JP2002138070A - METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACYIVE beta-AMINO ACID ESTER - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACYIVE beta-AMINO ACID ESTERInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性β−アミ
ノ酸エステルの製造方法に関する。詳しくは、β−アミ
ノ酸エステルのジアステレオマー混合物を含む溶液に酸
を加えることにより、単一のジアステレオマーを酸付加
塩として得ることを特徴とする光学活性β−アミノ酸エ
ステルの製造方法に関する。光学活性β−アミノ酸エス
テルは、薬理活性物質である光学活性β−アミノ酸およ
びその誘導体、β−ラクタム等の合成中間体として有用
である。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing an optically active β-amino acid ester. More specifically, the present invention relates to a method for producing an optically active β-amino acid ester, characterized in that a single diastereomer is obtained as an acid addition salt by adding an acid to a solution containing a mixture of diastereomers of β-amino acid ester. Optically active β-amino acid esters are useful as synthetic intermediates for optically active β-amino acids and their derivatives, β-lactams and the like, which are pharmacologically active substances.
【０００２】[0002]
【従来の技術】光学活性β−アミノ酸エステルの環化物
であるアルキルオキシアミノフラノン誘導体は、リュウ
マチ様関節剤として薬効が期待されているインターロイ
キン−１−β変換酵素阻害物質の合成中間体として有用
であることが知られており、ＷＯ９９／０３８５２号公
報には、その製造ルートが記載されている。その中で、
ジアステレオマー分離の工程としては、下記に示すよう
なアミノフラノン誘導体のジアステレオマー混合物を酸
付加塩にして、単一のジアステレオマーを単離精製する
方法が記載されている。2. Description of the Related Art An alkyloxyaminofuranone derivative, which is a cyclized product of an optically active β-amino acid ester, is useful as an intermediate for synthesizing an interleukin-1-β converting enzyme inhibitor, which is expected to be effective as a rheumatoid arthritis agent. The production route is described in WO99 / 03852. inside that,
As the diastereomer separation step, there is described a method of isolating and purifying a single diastereomer by converting a diastereomer mixture of an aminofuranone derivative into an acid addition salt as shown below.
【０００３】[0003]
【化３】 Embedded image
【０００４】また、アルコキシアミノフラノン誘導体及
び光学活性β−アミノ酸エステル類の製造方法として、
Tetrahedron Asymmetry,Vol2,No8,779-780(1991)には、
下記に示すような方法が記載されている。Further, as a method for producing an alkoxyaminofuranone derivative and an optically active β-amino acid ester,
Tetrahedron Asymmetry, Vol 2, No 8, 779-780 (1991)
A method as described below is described.
【０００５】[0005]
【化４】 Embedded image
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記１
番目の方法は、アミノフラノン誘導体のジアステレオマ
ー混合物を酸付加塩にして、単一のジアステレオマーの
単離精製する方法であるが、ジアステレオマー混合物中
に含まれる単一のジアステレオマーを酸付加塩として単
離する場合の収率は、２７％と低く、工業的な方法とし
ては問題がある上に、最終工程に近いところでのジアス
テレオマー分離は、工業的な観点から見ると、コストが
高くなるため、より上流で分離工程を行うのが好まし
い。SUMMARY OF THE INVENTION However, the above 1)
In the second method, a diastereomeric mixture of aminofuranone derivatives is converted to an acid addition salt to isolate and purify a single diastereomer. The yield in the case of isolating as an acid addition salt is as low as 27%, which is problematic as an industrial method, and the diastereomer separation near the final step is difficult from an industrial viewpoint. Therefore, it is preferable to carry out the separation step further upstream because the cost increases.
【０００７】一方、上記２番目の方法では、原料のメン
チルオキシフラノン誘導体の合成が光反応を用いるため
工業的に製造が難しい事と、この方法で合成されたβ−
アミノ酸エステルの収率も低く、工業的に実用的でな
い。従って、公知の製造ルートをもとに目的とする光学
活性アルキルオキシアミノフラノン誘導体を工業的に製
造するのは問題があるため、本発明者らは、光学活性ア
ルキルオキシアミノフラノン誘導体を工業的に製造する
ための効率的な製造ルートOn the other hand, in the second method, the production of the raw material menthyloxyfuranone derivative uses a photoreaction, which makes industrial production difficult.
The yield of amino acid esters is also low and is not industrially practical. Therefore, there is a problem in industrially producing an objective optically active alkyloxyaminofuranone derivative based on a known production route. Efficient manufacturing route for manufacturing
【０００８】[0008]
【化５】 Embedded image
【０００９】を検討中であったが、この場合において
も、工業的な観点から見ると、コストが高くなるため、
製造ルート中のより上流で分離工程を行うことが望まれ
るものである。However, in this case, the cost is high from an industrial point of view.
It is desirable to perform the separation step further upstream in the manufacturing route.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、鋭意検討した結果、閉環前の化合物で
あるβ−アミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を
含む溶液と酸とを接触させることにより、単一のジアス
テレオマーを酸付加塩として析出させることができ、こ
れにより簡便に高収率で光学活性なβ−アミノ酸エステ
ルを製造できることを見いだし、本発明を完成するに至
った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, they have found that a solution containing a diastereomer mixture of β-amino acid ester which is a compound before ring closure is brought into contact with an acid. By doing so, a single diastereomer can be precipitated as an acid addition salt, and it has been found that this makes it possible to easily produce an optically active β-amino acid ester in a high yield, thereby completing the present invention. .
【００１１】すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（１）That is, the gist of the present invention is represented by the following general formula (1)
【００１２】[0012]
【化６】 Embedded image
【００１３】（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して
置換されていても良いアルキル基を示し、Ｒ3は及びＲ4
は、それぞれ独立して置換されていても良いアルキル基
又はアリール基である。但し、Ｒ3とＲ4は同じ基ではな
い。）で表されるβ−アミノ酸エステルのジアステレオ
マー混合物を含む溶液と酸とを接触させることにより、
単一のジアステレオマーを酸付加塩として析出させるこ
とを特徴とする光学活性β−アミノ酸エステルの製造方
法及び上記一般式（１）で示され、ジアステレオマー過
剰率が９３％以上である光学活性β−アミノ酸エステル
の酸付加塩に存する。(Wherein, R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted alkyl group, and R 3 and R 4
Is an alkyl group or an aryl group which may be independently substituted. However, R 3 and R 4 are not the same group. By contacting a solution containing a mixture of diastereomers of a β-amino acid ester represented by
A method for producing an optically active β-amino acid ester, which comprises precipitating a single diastereomer as an acid addition salt, and an optical system represented by the above general formula (1), wherein the diastereomeric excess is 93% or more. The active β-amino acid ester is present in acid addition salts.
【００１４】[0014]
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の方法は、β−アミノ酸エステルのジアステレオ
マー混合物を含む溶液と酸とを接触させることにより、
単一のジアステレオマーを酸付加塩として得るものであ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The method of the present invention comprises contacting a solution containing a mixture of diastereomers of β-amino acid esters with an acid,
A single diastereomer is obtained as an acid addition salt.
【００１５】（β−アミノ酸エステル）本発明に用いら
れる式（１）のβ−アミノ酸エステルは、公知の方法で
合成しても構わないが、例えば、下記一般式（２）(Β-amino acid ester) The β-amino acid ester of the formula (1) used in the present invention may be synthesized by a known method. For example, the following general formula (2)
【００１６】[0016]
【化７】 Embedded image
【００１７】（式中、Ｒ1、Ｒ2は、一般式（１）と同義
である）で表される化合物とＣＨ3ＣＯ2Ｒ2とを縮合さ
せ、下記一般式（３）(Wherein R 1 and R 2 have the same meanings as in the general formula (1)) and CH 3 CO 2 R 2 are condensed to give a compound represented by the following general formula (3)
【００１８】[0018]
【化８】 Embedded image
【００１９】で表される化合物を得た後、さらに下記一
般式（４）After obtaining the compound represented by the general formula (4),
【００２０】[0020]
【化９】 Embedded image
【００２１】で表されるアミンを脱水縮合して得られる
下記一般式（５）The amine represented by the following general formula (5) obtained by dehydration condensation
【００２２】[0022]
【化１０】 Embedded image
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、一般式
（１）と同義である）で表される化合物を還元すること
により得ることも出来る。ここで上記式中、Ｒ1及びＲ2
はそれぞれ同一でも異なっていても良く、ハロゲン原
子、アルコキシ基及びアリール基等の反応に不活性な置
換基で置換されていても良い直鎖、分岐または環状のア
ルキル基であり、その炭素数は１〜１０までが好まし
い。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙
げられる。このうちメチル基、エチル基が好ましい。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (1)). Here, in the above formula, R 1 and R 2
May be the same or different, and each represents a linear, branched or cyclic alkyl group which may be substituted with a substituent inert to a reaction such as a halogen atom, an alkoxy group and an aryl group, and has a carbon number of It is preferably from 1 to 10. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a benzyl group, and a phenylethyl group. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferred.
【００２４】Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基及びアリール基等の反応に不活性
な置換基で置換されていても良い直鎖、分岐または環状
のアルキル基、又はハロゲン原子、アルコキシ基、アル
キル基及びアリール基等の反応に不活性な置換基で置換
されていても良いアリール基である。但し、Ｒ3とＲ4は
同じ基ではない。R 3 and R 4 are each independently a straight-chain, branched or cyclic alkyl group which may be substituted with a substituent inert to a reaction such as a halogen atom, an alkoxy group and an aryl group; An aryl group which may be substituted with a substituent inert to a reaction such as a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group and an aryl group. However, R 3 and R 4 are not the same group.
【００２５】上記中、Ｒ3Ｒ4ＣＨで表されるアミノ基の
置換基の具体例としては、フェネチル基、ナフチルエチ
ル基等が挙げられる。この中でも、工業的に入手が容易
な光学活性フェネチルアミンより誘導される光学活性な
フェネチル基が特に好ましい。さらに、アミノ基のα位
の炭素上の光学活性中心の立体配置を変えることによ
り、β−アミノ酸エステル（１）の３位の炭素上の立体
配置が逆のジアステレオマーも容易に単離できる。In the above, specific examples of the substituent of the amino group represented by R 3 R 4 CH include a phenethyl group and a naphthylethyl group. Among these, an optically active phenethyl group derived from an optically active phenethylamine which is industrially easily available is particularly preferred. Furthermore, by changing the configuration of the optically active center on the carbon at the α-position of the amino group, diastereomers having the opposite configuration on the carbon at the 3-position of β-amino acid ester (1) can be easily isolated. .
【００２６】また、β−アミノ酸エステルは、カラムク
ロマトグラフィー、蒸留などで精製した物でも、粗生成
物のままでも構わず、さらにジアステレオマーの混合比
率も任意のもので構わない。 （酸）本発明に用いられる酸は、特に限定されないが、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素
類；硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタ
ンスルホン酸、ペンタンスルホン酸、ヘキサンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１
−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等
のスルホン酸類；リン酸、ポリリン酸等のリン酸類；蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、モノクロ
ロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸等の
カルボン酸類等の各種無機酸及び有機酸が挙げられる。
これらの中でも、安価で入手可能であり、且つ生成する
酸付加塩の結晶性が良い等の理由で無機酸又は有機スル
ホン酸等の強酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン
酸が好ましい。The β-amino acid ester may be purified by column chromatography, distillation or the like, or may be a crude product, and the mixing ratio of diastereomers may be arbitrary. (Acid) The acid used in the present invention is not particularly limited,
Hydrogen halides such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid; sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, butanesulfonic acid, pentanesulfonic acid, hexanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 1
Sulfonic acids such as naphthalenesulfonic acid and 2-naphthalenesulfonic acid; phosphoric acids such as phosphoric acid and polyphosphoric acid; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, and benzoic acid. Various inorganic acids such as acids and organic acids are exemplified.
Among these, a strong acid such as an inorganic acid or an organic sulfonic acid is preferable because it is available at a low price and the crystallinity of the generated acid addition salt is good, and p-toluenesulfonic acid is particularly preferable.
【００２７】酸の使用量はβ−アミノ酸エステル、酸の
種類、溶媒の組み合わせによって最適値が異なるが、ｐ
−トルエンスルホン酸を用いた場合、通常、β−アミノ
酸エステル（１）に対して、０．１〜５モル倍量、好ま
しくは０．５〜１．５モル倍量の範囲である。 （溶媒）本発明に用いられる溶媒は、β−アミノ酸エス
テル（１）と使用する酸を溶解するものであれば、特に
限定されないが、通常は非プロトン性の溶媒が用いられ
る。このような溶媒の具体例としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン
等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソ
ブチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸ｎ
−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエ
ステル類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられ
る。またこれらの溶媒は、単独でも２つ以上の混合物と
して使用しても良い。このうち、エーテル類が好まし
く、中でも、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルエチルエーテルが特に好ましい。The optimum amount of the acid varies depending on the combination of the β-amino acid ester, the type of the acid and the solvent.
When -toluenesulfonic acid is used, it is usually in the range of 0.1 to 5 times, preferably 0.5 to 1.5 times the molar amount of β-amino acid ester (1). (Solvent) The solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it can dissolve the β-amino acid ester (1) and the acid to be used, but usually an aprotic solvent is used. Specific examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and 1,2-dichlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; dichloromethane, chloroform, and the like. , 2-dichloroethane and other halogenated hydrocarbons; diethyl ether, di-n-propyl ether,
Diisopropyl ether, di-n-butyl ether, t
ethers such as tert-butyl methyl ether, tert-butyl ethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and isobutyl methyl ketone; ethyl acetate and acetic acid n
Esters such as -propyl, isopropyl acetate and n-butyl acetate; and nitriles such as acetonitrile. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more. Among them, ethers are preferable, and among them, di-n-propyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ter
t-Butyl ethyl ether is particularly preferred.
【００２８】溶媒の使用量は、β−アミノ酸エステル
（１）と酸が溶解し、且つ攪拌可能な量があれば良い。
通常は、β−アミノ酸エステル（１）に対して、１〜１
００重量倍量が用いられ、好ましくは２〜３０重量倍量
である。 （酸付加塩の生成条件）酸付加塩は、反応器にβ−アミ
ノ酸エステル（１）、溶媒を仕込み、好ましくは、攪拌
下で酸を加え、所定の温度で所定の時間反応させること
により得られる。またこの操作とは逆に酸に対して、β
−アミノ酸エステル（１）を加えても良い。The solvent may be used in such an amount that the β-amino acid ester (1) and the acid can be dissolved and the amount can be stirred.
Usually, 1 to 1 relative to β-amino acid ester (1)
A 00-fold weight is used, preferably 2 to 30-fold weight. (Conditions for Formation of Acid Addition Salt) The acid addition salt is obtained by charging a β-amino acid ester (1) and a solvent into a reactor, preferably adding an acid under stirring, and reacting at a predetermined temperature for a predetermined time. Can be Conversely, β
-An amino acid ester (1) may be added.
【００２９】反応温度については、通常、−７８℃〜２
００℃、好ましくは−２０℃〜１２０℃、特に好ましく
は０〜５０℃の範囲であり、反応時間については、β−
アミノ酸エステル酸（１）、溶媒の種類により異なる
が、通常１０分から１２時間の間であり、また反応圧力
については、通常、常圧であるが、必要に応じて、常圧
下でも減圧下でも差し支えない。なお、反応は空気中で
行っても、窒素等の不活性ガス中で行っても良い。The reaction temperature is usually from -78 ° C to 2
00 ° C, preferably -20 ° C to 120 ° C, particularly preferably 0 to 50 ° C.
The amino acid ester acid (1) varies depending on the type of the solvent, but is usually from 10 minutes to 12 hours. The reaction pressure is usually at normal pressure, but may be at normal pressure or under reduced pressure, if necessary. Absent. The reaction may be performed in air or in an inert gas such as nitrogen.
【００３０】（酸付加塩の単離方法）上記酸付加塩は、
生成反応の進行とともに析出するが、その後必要に応じ
て、反応液をそのまま冷却するか、あるいは反応溶液
に、例えばヘプタン等の炭化水素系溶媒のような酸付加
塩に対する貧溶媒を添加しても良い。得られる結晶をろ
過することにより、酸付加塩を結晶として単離すること
ができる。また得られた酸付加塩は、再結晶、再沈殿等
の方法によって、さらに精製し高純度の付加塩を得るこ
ともできる。(Method for Isolating Acid Addition Salt)
Precipitation occurs with the progress of the production reaction.However, if necessary, the reaction solution may be cooled as it is, or a poor solvent for an acid addition salt such as a hydrocarbon solvent such as heptane may be added to the reaction solution. good. By filtering the obtained crystals, the acid addition salt can be isolated as crystals. Further, the obtained acid addition salt can be further purified by a method such as recrystallization and reprecipitation to obtain a high-purity addition salt.
【００３１】本方法により得られる光学活性β−アミノ
酸エステル類は、少なくともジアステレオマー過剰率
（ｄ．ｅ．）が８５％以上、とりわけ９３％以上、さら
には、９５％以上のものである。又、本方法により得ら
れる光学活性β−アミノ酸エステルの酸付加塩は、平均
粒径が１０〜５００μｍ、特には５０〜３００μｍであ
り、工業的に取り扱い易いものである。The optically active β-amino acid ester obtained by the present method has at least a diastereomeric excess (de) of 85% or more, especially 93% or more, and more preferably 95% or more. The acid addition salt of the optically active β-amino acid ester obtained by the present method has an average particle size of 10 to 500 μm, particularly 50 to 300 μm, and is industrially easy to handle.
【００３２】[0032]
【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、実施
例に限定されるものではない。 （実施例１）４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−１
−フェニルエチル］アミノブタン酸エチルのジアステレ
オマー混合物 ８６５ｍｇ（３Ｓ：３Ｒ＝６４：３６）
を２５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４．０ｍ
Ｌに溶かした後、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物 ５
０８ｍｇを加えた。そのまま３０分間攪拌すると白色結
晶が析出した。さらに０〜５℃まで冷却して３０分間攪
拌した。この白色結晶を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル ４．０ｍＬで洗浄、減圧下で乾燥を行い、
（３Ｓ）−４，４−ジエトキシ−３−［（１Ｒ）−１−
フェニルエチル］アミノブタン酸エチル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩 ７２２ｍｇ（化学純度９５％、混合物中
に含まれる３Ｓ体に対して、収率８１％）を得た。ＨＰ
ＬＣでジアステレオマー過剰率を分析すると、得られた
３Ｓ体は９８％ｄ．ｅ．であることが分かった。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples unless it exceeds the gist thereof. (Example 1) 4,4-diethoxy-3-[(1R) -1
865 mg (3S: 3R = 64: 36) of a diastereomer mixture of ethyl [-phenylethyl] aminobutanoate
At 25 ° C. with tert-butyl methyl ether 4.0 m
L, and then dissolved in p-toluenesulfonic acid monohydrate 5
08 mg was added. After stirring for 30 minutes as it was, white crystals precipitated. The mixture was further cooled to 0 to 5 ° C and stirred for 30 minutes. The white crystals were filtered, washed with 4.0 mL of tert-butyl methyl ether, and dried under reduced pressure.
(3S) -4,4-diethoxy-3-[(1R) -1-
There was obtained 722 mg of ethyl [phenylethyl] aminobutanoate / p-toluenesulfonate (chemical purity: 95%, yield: 81% based on the 3S form contained in the mixture). HP
Analysis of the diastereomeric excess by LC revealed that the 3S form obtained was 98% d. e. It turned out to be.
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．
３６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１
７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１
７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４４
〜３．６８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７．７
８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ，１
Ｈ），９．５０（ｂｒ，１Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.11
(T, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J =
6.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz,
3H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.
36 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 6.6, 1
7.4 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J = 5.1, 1
7.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.44
~ 3.68 (m, 4H), 4.12 (q, J = 7.2H
z, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (d, J
= 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1H)
z, 2H), 7.30-7.60 (m, 5H), 7.7.
8 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05 (br, 1
H), 9.50 (br, 1H)
【００３４】[0034]
【発明の効果】本発明によれば、医薬中間体として有用
であるβ−アミノ酸エステルを簡便且つ高純度、高収率
で製造することができる。According to the present invention, a β-amino acid ester useful as a pharmaceutical intermediate can be easily produced with high purity and high yield.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 春日 優三 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 邑上 健 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC83 AD30 BC31 BE01 BE02 BE03 BE04 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Yuzo Kasuga 1000, Kamoshidacho, Aoba-ku, Aoba-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture Inside the Mitsubishi Chemical Research Laboratory (72) Inventor Ken Ken Uegami 1000, Kamoshida-cho, Aoba-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Address Mitsubishi Chemical Corporation Yokohama Research Laboratory F-term (reference) 4H006 AA01 AA02 AB84 AC83 AD30 BC31 BE01 BE02 BE03 BE04
Claims (5)
てもよいアルキル基を示し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独
立して置換されていてもよいアルキル基又はアリール基
である。但し、Ｒ3とＲ4は同じ基ではない。）で表され
るβ−アミノ酸エステルのジアステレオマー混合物を含
む溶液と酸とを接触させることにより、単一のジアステ
レオマーを酸付加塩として析出させることを特徴とする
光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法。[Claim 1] The following general formula (1) (In the formula, R 1 and R 2 each independently represent an optionally substituted alkyl group, and R 3 and R 4 each independently represent an optionally substituted alkyl group or an aryl group. Wherein R 3 and R 4 are not the same group) by contacting a solution containing a mixture of diastereomers of β-amino acid ester represented by A process for producing an optically active β-amino acid ester, characterized in that it is precipitated as
とを特徴とする請求項１に記載の製造方法。2. The method according to claim 1, wherein the acid is an inorganic acid or an organic sulfonic acid.
を特徴とする請求項１に記載の製造方法。3. The method according to claim 1, wherein the acid is p-toluenesulfonic acid.
ー混合物１モルに対して、酸を０．５〜１．５モル使用
することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の
製造方法。4. The process according to claim 1, wherein the acid is used in an amount of 0.5 to 1.5 mol per 1 mol of the diastereomer mixture of β-amino acid ester. .
光学活性β−アミノ酸エステルの酸付加塩。5. The following general formula (1): And an acid addition salt of an optically active β-amino acid ester having a diastereomer excess of 93% or more.
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-
2000
- 2000-10-31 JP JP2000333047A patent/JP2002138070A/en active Pending
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|---|---|---|---|---|
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