JP2002005931A - がん原性のスクリーニング方法 - Google Patents
がん原性のスクリーニング方法Info
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- JP2002005931A JP2002005931A JP2000186141A JP2000186141A JP2002005931A JP 2002005931 A JP2002005931 A JP 2002005931A JP 2000186141 A JP2000186141 A JP 2000186141A JP 2000186141 A JP2000186141 A JP 2000186141A JP 2002005931 A JP2002005931 A JP 2002005931A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 短期間で且つ経済的に実施することができる
子宮及び乳腺に対するがん原性のスクリーニング方法の
提供。 【解決手段】 本発明は、（ａ）被験化合物を齧歯類の
新生児に投与した後その新生児の子宮及び／又は膣上皮
組織におけるアポトーシスを観察するか、或いは（ｂ）
被験化合物を齧歯類の乳児に投与した後その乳児の乳腺
組織におけるアポトーシスを観察することにより選択的
エストロゲン受容体調節剤のがん原性をスクリーニング
する方法を提供するものである。
子宮及び乳腺に対するがん原性のスクリーニング方法の
提供。 【解決手段】 本発明は、（ａ）被験化合物を齧歯類の
新生児に投与した後その新生児の子宮及び／又は膣上皮
組織におけるアポトーシスを観察するか、或いは（ｂ）
被験化合物を齧歯類の乳児に投与した後その乳児の乳腺
組織におけるアポトーシスを観察することにより選択的
エストロゲン受容体調節剤のがん原性をスクリーニング
する方法を提供するものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、選択的エストロゲ
ン受容体調節剤（Selective Estrogen ReceptorModulat
ors）（以下、ＳＥＲＭｓという）における子宮及び乳
腺に対するがん原性のスクリーニング方法に関する。
ン受容体調節剤（Selective Estrogen ReceptorModulat
ors）（以下、ＳＥＲＭｓという）における子宮及び乳
腺に対するがん原性のスクリーニング方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】婦人科癌、例えば乳癌や子宮内膜癌にお
いては、腫瘍組織中のエストロゲン受容体やエストロゲ
ン生合成酵素（アロマターゼ）活性が正常乳腺組織や正
常子宮内膜組織に比べて高く、これらの腫瘍の増大は、
内因性もしくは局所におけるエストロゲン活性の上昇と
密接に関連していると考えられている。このようなこと
から、婦人科癌に対して、エストロゲン標的組織におけ
るエストロゲン効果を調節する薬剤、いわゆるＳＥＲＭ
ｓを投与する試みや、内因性のエストロゲンレベルを低
下させるアロマターゼ阻害剤を投与する試み等がなされ
ている。また、更年期（後）の女性、子宮切除術を受け
た患者、生殖腺発育不全の患者等はエストロゲン類の不
足等により骨粗鬆症や更年期障害が起こりやすく、この
治療・予防のためにエストロゲン剤が広く使用されてい
るが、ＳＥＲＭｓの投与も骨粗鬆症や更年期障害の治療
・予防のために有効であると考えられている。
いては、腫瘍組織中のエストロゲン受容体やエストロゲ
ン生合成酵素（アロマターゼ）活性が正常乳腺組織や正
常子宮内膜組織に比べて高く、これらの腫瘍の増大は、
内因性もしくは局所におけるエストロゲン活性の上昇と
密接に関連していると考えられている。このようなこと
から、婦人科癌に対して、エストロゲン標的組織におけ
るエストロゲン効果を調節する薬剤、いわゆるＳＥＲＭ
ｓを投与する試みや、内因性のエストロゲンレベルを低
下させるアロマターゼ阻害剤を投与する試み等がなされ
ている。また、更年期（後）の女性、子宮切除術を受け
た患者、生殖腺発育不全の患者等はエストロゲン類の不
足等により骨粗鬆症や更年期障害が起こりやすく、この
治療・予防のためにエストロゲン剤が広く使用されてい
るが、ＳＥＲＭｓの投与も骨粗鬆症や更年期障害の治療
・予防のために有効であると考えられている。
【０００３】近年、ＳＥＲＭｓであるタモキシフェン及
びラロキシフェン等が乳癌あるいは骨粗鬆症の患者に対
して臨床的に応用され、その結果、タモキシフェン及び
ラロキシフェンがこれらの治療や予防を目的として広く
利用されるようになってきた。さらに、タモキシフェン
等を凌駕する薬剤の提供を目指して、種々の新規なＳＥ
ＲＭｓの研究や開発も活発に行われている。
びラロキシフェン等が乳癌あるいは骨粗鬆症の患者に対
して臨床的に応用され、その結果、タモキシフェン及び
ラロキシフェンがこれらの治療や予防を目的として広く
利用されるようになってきた。さらに、タモキシフェン
等を凌駕する薬剤の提供を目指して、種々の新規なＳＥ
ＲＭｓの研究や開発も活発に行われている。
【０００４】しかし、タモキシフェンを患者に投与した
場合、子宮における発癌頻度の上昇が見られたことが報
告され［例えば、J. Natl. Cancer Inst., Vol.86, pp.
527-537 (1994) 参照］、また、非臨床試験において、
タモキシフェン、トレミフェン及びラロキシフェンに、
子宮組織に対する増殖性作用があることが報告された
［例えば、Toxicol. Appl. Pharmacol., Vol.158, pp.2
4-32 (1999) 及び Regul. Toxicol. Pharmacol., Vol.2
5, pp.226-231 (1997) 参照］ため、ＳＥＲＭｓは、一
般的に、副作用として子宮内膜癌等を誘発する可能性が
あることが指摘されている。また、骨粗鬆症や更年期障
害の治療に用いられる１７β−エストラジオールをはじ
めとするエストロゲン剤についても、乳腺及び子宮にお
ける発癌の危険性が指摘されている［例えば、 JAMA, V
ol.283, pp.485-491 (2000) 参照］。従って、新規なＳ
ＥＲＭｓを創製、開発していく際には、該化合物がこの
ような副作用を有していないことを事前に確認しておく
必要がある。
場合、子宮における発癌頻度の上昇が見られたことが報
告され［例えば、J. Natl. Cancer Inst., Vol.86, pp.
527-537 (1994) 参照］、また、非臨床試験において、
タモキシフェン、トレミフェン及びラロキシフェンに、
子宮組織に対する増殖性作用があることが報告された
［例えば、Toxicol. Appl. Pharmacol., Vol.158, pp.2
4-32 (1999) 及び Regul. Toxicol. Pharmacol., Vol.2
5, pp.226-231 (1997) 参照］ため、ＳＥＲＭｓは、一
般的に、副作用として子宮内膜癌等を誘発する可能性が
あることが指摘されている。また、骨粗鬆症や更年期障
害の治療に用いられる１７β−エストラジオールをはじ
めとするエストロゲン剤についても、乳腺及び子宮にお
ける発癌の危険性が指摘されている［例えば、 JAMA, V
ol.283, pp.485-491 (2000) 参照］。従って、新規なＳ
ＥＲＭｓを創製、開発していく際には、該化合物がこの
ような副作用を有していないことを事前に確認しておく
必要がある。
【０００５】かかる子宮及び／又は乳腺に対するがん原
性のスクリーニング方法としては、現在、長期間（６ヶ
月以上）動物に薬物を反復投与し組織検査を行うがん原
性の試験法、薬物とＤＮＡの付加体形成能の検出による
遺伝子毒性の検出法（ＤＮＡ付加体アッセイ法）等が行
われている。しかしながら、これらのスクリーニング方
法は、例えば、長期間の薬物反復投与によるがん原性の
試験においては、多数の実験動物と長期間にわたる薬物
投与が必要であり、他方、ＤＮＡ付加体アッセイ法にお
いては、多量のアイソトープの使用とＤＮＡとの付加体
形成能の検出に必要な付加体の標準物質を合成する必要
がある等、経済的、時間的に見て決して好ましい方法と
はいえい。従って、短期間で結果が得られ且つ経済的に
有利な、子宮及び乳腺に対するがん原性のスクリーニン
グ方法が求められている。
性のスクリーニング方法としては、現在、長期間（６ヶ
月以上）動物に薬物を反復投与し組織検査を行うがん原
性の試験法、薬物とＤＮＡの付加体形成能の検出による
遺伝子毒性の検出法（ＤＮＡ付加体アッセイ法）等が行
われている。しかしながら、これらのスクリーニング方
法は、例えば、長期間の薬物反復投与によるがん原性の
試験においては、多数の実験動物と長期間にわたる薬物
投与が必要であり、他方、ＤＮＡ付加体アッセイ法にお
いては、多量のアイソトープの使用とＤＮＡとの付加体
形成能の検出に必要な付加体の標準物質を合成する必要
がある等、経済的、時間的に見て決して好ましい方法と
はいえい。従って、短期間で結果が得られ且つ経済的に
有利な、子宮及び乳腺に対するがん原性のスクリーニン
グ方法が求められている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＳＥ
ＲＭｓを創製、開発する際に必要とされる副作用の有無
のスクリーニング、すなわち、開発初期段階における子
宮及び乳腺に対するがん原性のスクリーニングを短期間
で且つ経済的に行う方法を提供することである。
ＲＭｓを創製、開発する際に必要とされる副作用の有無
のスクリーニング、すなわち、開発初期段階における子
宮及び乳腺に対するがん原性のスクリーニングを短期間
で且つ経済的に行う方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、エストロ
ゲン受容体に作用する化合物とアポトーシスの関係につ
いて鋭意研究を行った結果、今回、子宮及び乳腺に対し
てがん原性を有するか又はその疑いがもたれている化合
物と、がん原性を有しない化合物との間には、齧歯類の
新生児の子宮及び膣上皮組織や乳児の乳腺組織における
アポトーシスの発生に大きな違いがあることを見出し
た。すなわち、齧歯類の新生児又は乳児に子宮及び乳腺
に対してがん原性を有することが既に報告されている化
合物を投与した場合には、齧歯類の新生児の子宮及び膣
上皮組織や乳児の乳腺組織におけるアポトーシスは著し
く抑制されたが、一方、臨床において乳癌や子宮内膜癌
の危険性が低いとされ、むしろその治療に用いられてい
る化合物を投与した場合にはアポトーシスの発現に影響
を及ぼさないことが観察された。
ゲン受容体に作用する化合物とアポトーシスの関係につ
いて鋭意研究を行った結果、今回、子宮及び乳腺に対し
てがん原性を有するか又はその疑いがもたれている化合
物と、がん原性を有しない化合物との間には、齧歯類の
新生児の子宮及び膣上皮組織や乳児の乳腺組織における
アポトーシスの発生に大きな違いがあることを見出し
た。すなわち、齧歯類の新生児又は乳児に子宮及び乳腺
に対してがん原性を有することが既に報告されている化
合物を投与した場合には、齧歯類の新生児の子宮及び膣
上皮組織や乳児の乳腺組織におけるアポトーシスは著し
く抑制されたが、一方、臨床において乳癌や子宮内膜癌
の危険性が低いとされ、むしろその治療に用いられてい
る化合物を投与した場合にはアポトーシスの発現に影響
を及ぼさないことが観察された。
【０００８】しかして、本発明によれば、（ａ）被験化
合物を齧歯類の新生児に投与した後その新生児の子宮及
び／又は膣上皮組織におけるアポトーシスを観察する
か、或いは（ｂ）被験化合物を齧歯類の乳児に投与した
後その乳児の乳腺組織におけるアポトーシスを観察する
ことを特徴とするＳＥＲＭｓの子宮及び乳腺に対するが
ん原性のスクリーニング方法が提供される。
合物を齧歯類の新生児に投与した後その新生児の子宮及
び／又は膣上皮組織におけるアポトーシスを観察する
か、或いは（ｂ）被験化合物を齧歯類の乳児に投与した
後その乳児の乳腺組織におけるアポトーシスを観察する
ことを特徴とするＳＥＲＭｓの子宮及び乳腺に対するが
ん原性のスクリーニング方法が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明において被験化合物として
用いられる「ＳＥＲＭｓ」とは、抗エストロゲン作用を
主作用とするが部分的なエストロゲン作用をも併有して
いる化合物であって、エストロゲン受容体が存在してい
る組織の種類により、その発現する作用が異なる薬物を
意味する。ＳＥＲＭｓとしては、既に数多くの化合物が
創製され、開発されており、例えば、タモキシフェン、
ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、ドロロ
キシフェン等が既に乳癌、骨粗鬆症等の治療・予防に用
いられている。本発明のスクリーニング方法は、このよ
うな既知の化合物のみならず、今後創製されるであろう
新規化合物の開発初期段階におけるがん原性をスクリー
ニングする際に特に有利に用いることができる。
用いられる「ＳＥＲＭｓ」とは、抗エストロゲン作用を
主作用とするが部分的なエストロゲン作用をも併有して
いる化合物であって、エストロゲン受容体が存在してい
る組織の種類により、その発現する作用が異なる薬物を
意味する。ＳＥＲＭｓとしては、既に数多くの化合物が
創製され、開発されており、例えば、タモキシフェン、
ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、ドロロ
キシフェン等が既に乳癌、骨粗鬆症等の治療・予防に用
いられている。本発明のスクリーニング方法は、このよ
うな既知の化合物のみならず、今後創製されるであろう
新規化合物の開発初期段階におけるがん原性をスクリー
ニングする際に特に有利に用いることができる。
【００１０】本発明のスクリーニング方法において用い
ることのできる動物は、齧歯類の新生児又は齧歯類の乳
児である。ここで、齧歯類としては、マウス、ラット、
ハムスター等が挙げられるが、この中でも特にマウス及
びラットが好適である。
ることのできる動物は、齧歯類の新生児又は齧歯類の乳
児である。ここで、齧歯類としては、マウス、ラット、
ハムスター等が挙げられるが、この中でも特にマウス及
びラットが好適である。
【００１１】本発明で用いることのできる新生児として
は、一般に生後１週間以内、好ましくは生後０日から４
又は５日目までのものを挙げることができる。また、乳
児としては、一般に生後２〜４週間以内、好ましくは生
後２０日から２３日目までのものが適している。
は、一般に生後１週間以内、好ましくは生後０日から４
又は５日目までのものを挙げることができる。また、乳
児としては、一般に生後２〜４週間以内、好ましくは生
後２０日から２３日目までのものが適している。
【００１２】被験化合物の投与は、齧歯類が新生児又は
乳児である期間中に少なくとも１回行うことができ、好
ましくは、新生児の場合には、生後０〜５日目までの期
間、そして乳児の場合には、生後２０〜２３日目までの
期間中に少なくとも１回行うことができる。しかし、よ
り確実なスクリーニング結果を期待するためには、新生
児に対する場合には、生後０日目から始めて生後４又は
５日目まで毎日、乳児に対する場合には、生後２０日目
から始めて生後２３日目まで毎日、１日１回づつ被験化
合物を投与することが好ましい。
乳児である期間中に少なくとも１回行うことができ、好
ましくは、新生児の場合には、生後０〜５日目までの期
間、そして乳児の場合には、生後２０〜２３日目までの
期間中に少なくとも１回行うことができる。しかし、よ
り確実なスクリーニング結果を期待するためには、新生
児に対する場合には、生後０日目から始めて生後４又は
５日目まで毎日、乳児に対する場合には、生後２０日目
から始めて生後２３日目まで毎日、１日１回づつ被験化
合物を投与することが好ましい。
【００１３】被験化合物の投与は、通常、皮下投与によ
り行われるが、被験化合物の種類や実験動物の種類等に
応じて、胃ゾンデを用いた経口投与を採用することもで
きる。
り行われるが、被験化合物の種類や実験動物の種類等に
応じて、胃ゾンデを用いた経口投与を採用することもで
きる。
【００１４】アポトーシスの観察は、被験化合物の最終
投与の翌日（約２４時間後）に行うのが通常であるが、
実験者の判断等により、投与後約6時間から観察を行う
ことも可能である。
投与の翌日（約２４時間後）に行うのが通常であるが、
実験者の判断等により、投与後約6時間から観察を行う
ことも可能である。
【００１５】アポトーシスの観察方法としては、一般
に、タネル（ＴＵＮＥＬ）法、核染色（例えば、Ｈ.Ｅ.
染色、メチルグリン染色、ギムザ染色等）をほどこした
病理組織標本の観察、ゲノムＤＮＡの電気泳動による生
化学的検出法等が挙げられ、本発明においてはこれらの
いずれの観察方法を用いることも可能であるが、このう
ち、非常に小さな組織でのアポトーシスをより確実に検
出できるタネル法と、簡便にアポトーシスを推定できる
核染色病理組織標本による観察が好適である。
に、タネル（ＴＵＮＥＬ）法、核染色（例えば、Ｈ.Ｅ.
染色、メチルグリン染色、ギムザ染色等）をほどこした
病理組織標本の観察、ゲノムＤＮＡの電気泳動による生
化学的検出法等が挙げられ、本発明においてはこれらの
いずれの観察方法を用いることも可能であるが、このう
ち、非常に小さな組織でのアポトーシスをより確実に検
出できるタネル法と、簡便にアポトーシスを推定できる
核染色病理組織標本による観察が好適である。
【００１６】被験化合物を齧歯類の新生児や乳児に投与
しなかった場合、一般に、新生児の子宮及び／又は膣上
皮組織並びに乳児の乳腺組織にはアポトーシスが観察さ
れるが、子宮及び乳腺に対してがん原性を有する被験化
合物を投与したる場合、発癌の機序となる遺伝子毒性の
強いＤＮＡ付加体の形成を介してアポトーシスを調節す
る遺伝子の発現が影響を受けると推測され、その結果ア
ポトーシスの著しい抑制が観察される。一方、被験化合
物が子宮及び乳腺に対するがん原性のリスクをほとんど
有しない化合物である場合には、被験化合物を投与して
もこのようなＤＮＡ付加体の形成が生じないと推測さ
れ、溶媒のみ投与した対照群と同程度のアポトーシスが
観察される。
しなかった場合、一般に、新生児の子宮及び／又は膣上
皮組織並びに乳児の乳腺組織にはアポトーシスが観察さ
れるが、子宮及び乳腺に対してがん原性を有する被験化
合物を投与したる場合、発癌の機序となる遺伝子毒性の
強いＤＮＡ付加体の形成を介してアポトーシスを調節す
る遺伝子の発現が影響を受けると推測され、その結果ア
ポトーシスの著しい抑制が観察される。一方、被験化合
物が子宮及び乳腺に対するがん原性のリスクをほとんど
有しない化合物である場合には、被験化合物を投与して
もこのようなＤＮＡ付加体の形成が生じないと推測さ
れ、溶媒のみ投与した対照群と同程度のアポトーシスが
観察される。
【００１７】子宮組織、膣上皮組織又は乳腺組織のアポ
トーシスの観察において、アポトーシスの発現に抑制が
認められた場合、一般に、被験化合物は子宮及び乳腺に
対するがん原性を有する可能性が高いと判断され、特に
完全な抑制を示す場合、被験化合物は子宮及び乳腺に対
するがん原性を有すると判断される。一方、アポトーシ
スの出現に対照群と有意差が認められない場合、一般
に、被験化合物は子宮及び乳腺に対するがん原性を有し
ないと判断される。
トーシスの観察において、アポトーシスの発現に抑制が
認められた場合、一般に、被験化合物は子宮及び乳腺に
対するがん原性を有する可能性が高いと判断され、特に
完全な抑制を示す場合、被験化合物は子宮及び乳腺に対
するがん原性を有すると判断される。一方、アポトーシ
スの出現に対照群と有意差が認められない場合、一般
に、被験化合物は子宮及び乳腺に対するがん原性を有し
ないと判断される。
【００１８】アポトーシスの程度は、通常、新生児の子
宮及び膣上皮組織、乳児の乳腺組織の両者共に同じ傾向
を示すのでどれか一つの組織を観察するだけでもよい
が、被験化合物の投与期間や観察の時期等により組織の
感度に差が生じる可能性があるので、新生児における子
宮及び膣上皮組織の両方に加え乳児における乳腺組織の
計３つの組織についてアポトーシスの観察を行えばより
正確な判断が可能となる。
宮及び膣上皮組織、乳児の乳腺組織の両者共に同じ傾向
を示すのでどれか一つの組織を観察するだけでもよい
が、被験化合物の投与期間や観察の時期等により組織の
感度に差が生じる可能性があるので、新生児における子
宮及び膣上皮組織の両方に加え乳児における乳腺組織の
計３つの組織についてアポトーシスの観察を行えばより
正確な判断が可能となる。
【００１９】このように、本発明のスクリーニング方法
を用いれば、極めて簡便な操作で、短期間で、しかも安
価に、ＳＥＲＭｓの子宮及び乳腺に対するがん原性の有
無をスクリーニングすることができる。
を用いれば、極めて簡便な操作で、短期間で、しかも安
価に、ＳＥＲＭｓの子宮及び乳腺に対するがん原性の有
無をスクリーニングすることができる。
【００２０】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明する。
明する。
【００２１】なお、以下の試験において被験化合物とし
て用いたＴＺＥ−５３２３は、化学名が（６−ヒドロキ
シ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イ
ル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン塩酸塩の化合物である。 実施例１ （１）実験方法 被験化合物をゴマ油に縣濁し、マウス新生児（一群４〜
５匹）に生後０日目から４日目まで、1日1回皮下投与し
た。生後5日目（最終投与約24時間後）に氷冷麻酔下で
灌流固定を行い、新生児の子宮及び膣を摘出後、パラフ
ィン包埋を行い、組織検査用としてＨ.Ｅ.病理組織標本
及びアポトーシス検出用としてＴＵＮＥＬ染色標本を作
製した。
て用いたＴＺＥ−５３２３は、化学名が（６−ヒドロキ
シ−２−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］チエン−３−イ
ル）［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェ
ニル］メタノン塩酸塩の化合物である。 実施例１ （１）実験方法 被験化合物をゴマ油に縣濁し、マウス新生児（一群４〜
５匹）に生後０日目から４日目まで、1日1回皮下投与し
た。生後5日目（最終投与約24時間後）に氷冷麻酔下で
灌流固定を行い、新生児の子宮及び膣を摘出後、パラフ
ィン包埋を行い、組織検査用としてＨ.Ｅ.病理組織標本
及びアポトーシス検出用としてＴＵＮＥＬ染色標本を作
製した。
【００２２】なお、被験化合物としては、エストロゲン
剤であるジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）（５μ
ｇ／head）及び１７β−エストラジオール（２０μｇ／
head）並びに、ＳＥＲＭｓであるタモキシフェン（２０
μｇ／head）、ラロキシフェン（２０μｇ／head）及び
ＴＺＥ−５３２３（２０及び１００μｇ／head）を用
い、対照群にはゴマ油のみを用いた。 （２）実験結果 Ｈ.Ｅ.病理組織標本及びＴＵＮＥＬ染色標本の観察にお
いて、対照群の子宮及び膣上皮組織では高頻度でアポト
ーシスが観察された。また、ラロキシフェン及びＴＺＥ
−５３２３投与群でも対照群と同程度のアポトーシスの
出現が観察された。一方、ＤＥＳ、１７β−エストラジ
オール及びタモキシフェン投与群では、アポトーシスが
全く観察されなかったか、或いはごく稀にのみアポトー
シスが観察された。
剤であるジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）（５μ
ｇ／head）及び１７β−エストラジオール（２０μｇ／
head）並びに、ＳＥＲＭｓであるタモキシフェン（２０
μｇ／head）、ラロキシフェン（２０μｇ／head）及び
ＴＺＥ−５３２３（２０及び１００μｇ／head）を用
い、対照群にはゴマ油のみを用いた。 （２）実験結果 Ｈ.Ｅ.病理組織標本及びＴＵＮＥＬ染色標本の観察にお
いて、対照群の子宮及び膣上皮組織では高頻度でアポト
ーシスが観察された。また、ラロキシフェン及びＴＺＥ
−５３２３投与群でも対照群と同程度のアポトーシスの
出現が観察された。一方、ＤＥＳ、１７β−エストラジ
オール及びタモキシフェン投与群では、アポトーシスが
全く観察されなかったか、或いはごく稀にのみアポトー
シスが観察された。
【００２３】従って、臨床において子宮及び乳腺に対す
るがん原性が低いとされているラロキシフェン投与群で
は対照群と同程度のアポトーシスが観察されたのに対
し、子宮及び乳腺に対するがん原性が報告されているＤ
ＥＳ、１７β−エストラジオール及びタモキシフェン投
与群ではアポトーシスの顕著な抑制が観察された、とい
う事実から、新生児の子宮及び／又は膣上皮組織におけ
るアポトーシスと、子宮及び乳腺に対するがん原性の間
には相関関係があると結論づけられる。
るがん原性が低いとされているラロキシフェン投与群で
は対照群と同程度のアポトーシスが観察されたのに対
し、子宮及び乳腺に対するがん原性が報告されているＤ
ＥＳ、１７β−エストラジオール及びタモキシフェン投
与群ではアポトーシスの顕著な抑制が観察された、とい
う事実から、新生児の子宮及び／又は膣上皮組織におけ
るアポトーシスと、子宮及び乳腺に対するがん原性の間
には相関関係があると結論づけられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 2G045 AA24 AA26 AA40 BA14 BB25 CB01 CB02 CB17 CB26 DA13 FA16
Claims (5)
- 【請求項１】 （ａ）被験化合物を齧歯類の新生児に投
与した後その新生児の子宮及び／又は膣上皮組織におけ
るアポトーシスを観察するか、或いは（ｂ）被験化合物
を齧歯類の乳児に投与した後その乳児の乳腺組織におけ
るアポトーシスを観察することを特徴とする選択的エス
トロゲン受容体調節剤のがん原性のスクリーニング方
法。 - 【請求項２】 齧歯類がマウス又はラットである請求項
１に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３】 被験化合物の投与を、生後０〜５日目ま
での齧歯類の新生児に対して或いは生後２０〜２３日目
の齧歯類の乳児に対して、該期間中に少なくとも１回行
う請求項１又は２に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４】 被験化合物の投与を、新生児に対する場
合は生後０日目から始めて生後４又は５日目まで毎日、
乳児に対する場合は生後２０日目から始めて生後２３日
目まで毎日、１日１回行う請求項３に記載のスクリーニ
ング方法。 - 【請求項５】 タネル（ＴＵＮＥＬ）法及び／又は核染
色病理組織標本によりアポトーシスを観察する請求項１
〜４のいずれかに記載のスクリーニング方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000186141A JP2002005931A (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | がん原性のスクリーニング方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000186141A JP2002005931A (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | がん原性のスクリーニング方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002005931A true JP2002005931A (ja) | 2002-01-09 |
Family
ID=18686357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000186141A Pending JP2002005931A (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | がん原性のスクリーニング方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002005931A (ja) |
-
2000
- 2000-06-21 JP JP2000186141A patent/JP2002005931A/ja active Pending
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