JP2001525866A

JP2001525866A - Chloride linker for solid-phase organic synthesis

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Publication number: JP2001525866A
Application number: JP54856198A
Authority: JP
Inventors: ガリギパティ，ラビ・エス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-05-08
Filing date: 1998-05-08
Publication date: 2001-12-11
Also published as: WO1998050438A1; EP0981554A1; CA2289719A1; EP0981554A4

Abstract

(57)【要約】本発明は固相化学に用いるためのリンカー、その製造およびリ使用方法に関する。該リンカーは、本質的に、置換されていてもよい塩化ベンジルを有するアルコキシ置換されたフェニル環を有する。適当な求核基を有する合成化合物を塩素原子と置き換え、支持担体に共有結合を形成させることができる。 (57) [Summary] The present invention relates to linkers for use in solid-phase chemistry, and methods for their production and reuse. The linker essentially has an alkoxy-substituted phenyl ring with an optionally substituted benzyl chloride. A synthetic compound having a suitable nucleophilic group can be replaced with a chlorine atom to form a covalent bond on the support.

Description

【発明の詳細な説明】固相有機合成のためのクロライドリンカー発明の分野本発明は固相化学において使用するための新規なリンカー、その製造およびリンカーの使用方法に関する。発明の背景種々の生物学的工程を効果的に調節することができる新規な化学的な基についての継続的な探索において、探索を行うための標準的な方法は、既に存在する化合物、例えば天然に存在する化合物または合成ライブラリーもしくはデータバンクに存在する化合物をスクリーニングすることである。既に存在する化学的な基の生物学的活性は、その基を、スクリーニングされる化学的な基のある特性を試験するように設計されたアッセイ、例えば、その基のある種の受容体部位に結合する能力を試験する受容体結合アッセイに適用することにより測定される。多数の無作為に選択された化合物を生物学的活性についてスクリーニングするのに要する時間および費用を減少させる試みにおいて、いくつかの手段が開発され、リード化合物を発見するための化合物のライブラリーが提供された。新規なリード構造物の探索には、分子多様性の化学的生成が主たる手段となっている。現在、特にペプチドおよびペプチドライブラリーを合成し、同定するための、多くの分子的に多様な化合物を化学的に生成する既知方法は、一般に、固相合成を用いるものである。例えば、いくらかのペプチドがなお樹脂に結合したままであり、配列決定することができるが、ある量のペプチドを樹脂から遊離させ、可溶形態にてアッセイできるように、ペプチドと樹脂の間を選択的に切断できるリンカーを得る方法を開示する、Leblらの、Int.J.Pept.Prot.Res.41:201（1993）；ポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂などの固体支持体上で直鎖ペプチドを合成する方法を開示する、Lamらの、Nature,354:82（1991）および（ＷＯ９２／０００９１）；９６−ウェルのマイクロタイタープレートのウェルの配列に対応するようにブロック上に配列されたポリスチレン誘導体のピン上でのペプチド合成を開示する、Geysenらの、J.Immunol.Meth.102:259（1987）；および可溶性ペプチドのプールを含む抗体または受容体結合配列を新たに決定する解決方法を開示する、Houghtenらの、Nature,354:84（1991）およびＷＯ９２／０９３００を参照のこと。技術的な考察は別として、リード化合物を作成するためのこれらすべての方法が有する主たる欠点は、リード化合物の品質にある。直鎖ペプチドは、歴史的に、医薬品を設計するには相対的に貧相なリード化合物であった。とりわけ、直鎖ペプチドを非ペプチドリード化合物に変換する合理的な方法はない。前記したように、ペプチド受容体に対する非ペプチドリード化合物を決定するために、ラージデータバンクの化合物をスクリーニングし、各化合物を個々に試験しなけらばならない。この点に関して、とりわけコンビナトリアルケミストリーおよび多段階同時合成（multiple simultaneous synthesis）またはパラレル合成において、固相合成を有機化合物の製造に適用することに関心が高まってきている。一般に、固相方法を制限する一つの原因は、有機分子を固相支持体に結合させるリンカーにある。使用が容易であり、ライブラリーの構成成分を遊離する条件が穏やかであるという理由から、Ｒｉｎｋリンカー(Rink,H.、Tetrahedron Lett.28:3787-3790( 1987))がいくつかの化学ライブラリーの合成に効果的に適用されている(Gordeev ,M.F.、Patel,D.V.およびGordon,E.M.、J.Org.Chem.61:924-928（1996）;Norman ,T.C.、Gray,N.S.、Koh,J.T.およびSchultz,P.G.、J.Am.Chem.Soc.p118：7430-7 431（1996）;Ward,Y.D.およびFarina,V.、Tetrahedron Lett.37:6993-6996（199 6）)。しかしながら、Ｒｉｎｋリンカーは、現在、アミドおよびカルボン酸の製造における使用に限定されている。従って、広範囲に及ぶ固相化学に有用なリンカーに対する要求がある。本明細書において、本発明者らは、とりわけアミン、アルコールおよびチオールを固体支持担体に結合させるための極めて一般的で実質的な方法を可能とする、クロライドリンカー、特にＲｉｎｋ−クロライドリンカーの製造を記載する。発明の要約本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｘは単結合またはＨＮＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_nであり；Ｒは水素または置換されていてもよいフェニル環であり；Ｚは水素もしくはアルコキシであるかまたは、Ｒが置換されていてもよいフェニル環である場合、Ｚと一緒に縮合環を形成してもよく、ここでＺは酸素または( ＣＨ₂)_mであり；Ｙは水素またはＣ_1-4アルコキシであり；ｎは１ないし６であり；およびｍは１または２を意味する］で示される新規な樹脂結合固相リンカーに関する。式（Ｉ）で示される樹脂結合固相リンカーを、以下、樹脂結合クロライドリンカーまたはクロライドリンカーと称する。これは現在の使用されるＲｉｎｋ−酸リンカーを有意に改良している。現在のところ、公知のＲｉｎｋ−酸リンカーの使用はアミドおよびカルボン酸の製造に限定されている。本発明の改良された式（Ｉ）のクロライドリンカーの使用は、この技術を広範な数の官能基結合に利用できるようにする。本発明のクロライドリンカーは、フェノールおよびチオフェノールを含む、アミン、アルコールおよびチオールの固体支持担体への結合を非常に一般的かつ実用的な方法にする。従って、本発明の別の態様は、固相合成において式（Ｉ）で示されるクロライドリンカーを用いる樹脂−結合合成により化合物を製造する方法にある。この方法は固相コンビナトリアルケミストリーまたは多段階同時合成（「パラレル合成」）の公知方法を用いてコア分子構造の周辺について設計される化合物のコンビナトリアルライブラリーの創製に適用できる。薬物治療に有用である可能性のある特定の物理学的特性を試験するために設計された生物学的検定において、このリンカーを用いて作成された化合物または化合物のライブラリーを試験できる。発明の詳細な記載「樹脂」、「固体支持担体」、「不活性樹脂」、「重合性樹脂」または「重合体樹脂支持体」なる語は、本明細書においてあるとすればすべて、ビーズ、ペレット、ディスク、キャピラリー、中空ファイバー、針、固体ファイバー、セルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ,Ｎ'-ビス-アクリロイルエチレンジアミンで架橋されていてもよいジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性重合体で被覆されたガラス粒子等、すなわち剛性または半剛性表面を有する物質などのビーズまたは他の固体支持担体を意味するのに用いられる。固体支持担体は、例えば、架橋ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール−ポリスチレン樹脂、およびそれ自体用いることができ、当業者に公知または明らかである他のいずれかの物質からなるのが適当である。本明細書のスキーム中、樹脂は、一部、濃淡を付した円で示す。「置換された樹脂結合のクロライド中間体」なる語は、本明細書にてあるとすればすべて、求核物質がクロライドリンカーを介して樹脂に結合するように、樹脂結合のクロライドリンカーを適当な求核物質と（リンカーのクロライドの置換体と）カップリングさせることで生成された中間体を意味するのに用いる。「付加的な合成化学」なる語は、本明細書にあるとすればすべて、求核物質をポリマー樹脂から切断する前に、置換された樹脂結合のクロライド中間体に対してなされる化学反応を意味するのに用いられ、ここでその化学反応はクロライドリンカーと和合的であって、かつ非反応性であり、求核物質の誘導体を製造するのに用いることができる。置換された樹脂結合のクロライド中間体上でなされる付加的な合成化学が、誘導化求核物質を切断する前になされることは当業者であれば理解されよう。求核物質／クロライド結合と不和合的である、すなわち完全に誘導化する前に、求核物質をクロライドリンカーから切断させる化学反応は、本発明の方法に用いることができる付加的な合成化学には含まれない。「樹脂結合合成」および「固相合成」なる語は、本明細書において、互換的に、単一の分子／化合物かまたは分子的に多様な化合物のライブラリーのいずれかを製造するために用いられる一連の化学反応を意味するのに用いられ、ここで化学反応は結合、とりわけ式（Ｉ）におけるようなクロライド結合を介してポリマー樹脂に結合する化合物に対してなされる。「置換されていてもよいフェニル環」なる語は、本明細書中、あるとすればすべて、オルトまたはパラ位で０ないし２個の電子供与基で置換されたフェニル環を意味するのに用いる。電子供与基、例えば炭素数１−６のアルコキシ基、好ましくはメトキシの意味するところは当業者には理解できよう。式（Ｉ）の化合物の場合、種々の具体例は以下のとおりである。Ｘは、適当には、単結合またはＨＮＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_nであり、ここでｎは１ないし６、好ましくは１ないし４である。Ｒは、適当には、水素、置換されていてもよいフェニル環である。Ｒは好ましくは水素またはジメトキシフェニルである。Ｚは、適当には、水素もしくはＣ_1-4アルコキシ、好ましくはメトキシであるかまたは、Ｒが置換されていてもよいフェニル環である場合、Ｚと一緒に縮合環を形成してもよく、ここでＺは酸素または(ＣＨ₂)_mであり、ここでｍは１または２である。Ｙは、適当には、水素またはＣ_1-4アルコキシ、好ましくは水素またはメトキシである。固体支持担体上での化学的合成は、小型有機分子のコンビナトリアルライブラリーの作成における基礎となっている。すなわち、リンカー技法を介して出発物資を固体支持担体に結合させる信頼性のある一般的な方法が、成功したいずれの固相合成法よりも優れている。かかるリンカー技法はまた、反応生成物の構造を傷つけることなく、比較的穏やかな反応条件下で反応生成物を容易に切断しやすいものでなくてはならない。使用が容易であり、ライブラリーの構成成分を固体支持担体から放出させるための条件が穏やかであるという理由から、この式（Ｉ）の樹脂結合したクロライドリンカー、特にＲｉｎｋリンカーが、ある化学ライブラリーの合成に効果的に使用されてきた。しかしながらＲｉｎｋ技法は、現在、アミドおよびカルボン酸の製造に限定されている。本明細書において、本発明者らは、樹脂結合したクロライドリンカーの製造および有用性を記載する。このリンカーは、アミン、アルコールおよびチオールの固体支持担体への結合、これらの樹脂結合の化合物の誘導化およびトリフルオロ酢酸を用いる樹脂からの実際的な放出に関する極めて一般的かつ実用的な方法を可能とするものである。概して、式（Ｉ）で示される樹脂結合したクロライドリンカーをスキーム１に従って作ることができる。市販されているケトン出発物質を周知の方法で樹脂とカップリングさせて１-スキーム１を得る。適当な市販の金属水素化物、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中のＮａＢＨ₄（ホウ水素化ナトリウム）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）またはＬｉＢＨ₄（ホウ水素化リチウム）、好ましくはＬｉＢＨ₄を用いて樹脂結合したケトン１-スキーム１を還元する。スキーム１スキーム１に従ってケトンをアルコールに還元した後、スキーム２に従って樹脂結合したアルコールリンカーを樹脂結合したクロライドリンカーに変換する。スキーム２スキーム２における変換は、ＴＨＦ中、トリフェニルフォスフィンおよび適当な塩素化剤、好ましくはヘキサクロロエタンを用いて行う。スキーム１および２は、以下に示すＳｉｅｂｅｒリンカー(P.Sieber、Tetrahe dron Lett.,28:2107（1988））；Ｗａｎｇリンカー(S.S.Wang、J.Am.Chem.Soc.1 328(1973));およびＨＡＬリンカー(G.Breipohl、J.Knolle、R.Geiger、Tetrahed ron Lett.,28:5647（1987）)などの公知固相リンカーから式（Ｉ）で示される樹脂結合したクロライドリンカーを製造するのに適用できる。Ｓｉｅｂｅｒリンカー：Ｗａｎｇリンカー：ＨＡＬリンカー：Ｒａｍａｇｅスベロンリンカー：Ｒｉｎｋ−クロライドリンカーを用いる具体例を以下のスキーム３に記載する。樹脂結合したＲｉｎｋ酸リンカーをトリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタンと反応させることにより、樹脂結合したＲｉｎｋ−酸リンカー１-スキーム３を本発明の樹脂結合したＲｉｎｋ−クロライド樹脂２-スキーム３に変換した。こうして得られた２-スキーム３は室温で数日間安定であり、活性をなんら損失することなく使用することができる。スキーム３穏やかな反応条件下で、２-スキーム３を種々の求核物質（「Ｎｕ」）と簡単に反応させることができる（以下のスキーム４および表Ｉを参照のこと）。本明細書に記載する求核物質は市販されているかまたは公知方法を用いて製造することができる。スキーム４Ｒｉｎｋ−クロライドは一級および二級アミン、アニリン、アルコール、フェノール、チオール、チオフェノールならびにカルボン酸と効率的に反応する。そのカップリングは、通常、不活性環境下、室温で１８-２６時間、Hunig塩基の存在下、ジクロロエタン中で行う。カップリング効率度をＭＳＡＮＭＲでモニター観察し、ついでジクロロメタン中３−５％ＴＦＡを用いて生成物を樹脂から切断する。リガンドの樹脂からの放出は、残りの樹脂のＭＡＳＮＭＲにより明らかにされるように３０分以内に完了する。表Iから明らかなように、カップリングは一般的であり、効率が高い。樹脂からの切断は容易であるが、小型分子ライブラリーの構築に一般に用いられる広範な化学反応を行うのに十分安定である。いくつかの例をスキーム５に示す。スキーム５置換された樹脂結合のクロライド中間体を作成した後、ＴＦＡで切断する前に、求核物質のコアを誘導するために、その中間体に付加的な合成化学を行ってもよいことが解るであろう。従って、本発明の別の態様は、（ａ）樹脂結合したリンカーを式（Ｉ）：［式中、Ｘは単結合またはＨＮＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_nであり；Ｒは水素または置換されていてもよいフェニル環であり；Ｚは水素もしくはアルコキシであるかまたは、Ｒが置換されていてもよいフェニル環である場合、Ｚと一緒に縮合環を形成してもよく、ここでＺは酸素または( ＣＨ₂)_mであり；Ｙは水素またはＣ_1-4アルコキシであり；ｎは１ないし６であり；およびｍは１または２を意味する］で示される樹脂結合のクロライドリンカーに変換し；（ｂ）適当な条件下で樹脂結合のクロライドリンカーを適当な求核物質とカップリングさせ、置換された樹脂結合のクロライド中間体を得；および（ｃ）付加的な合成化学を置換された樹脂結合のクロライド中間体に対して行い、樹脂結合の誘導化求核物質を得る；工程からなる樹脂結合の合成法により化合物を合成する方法である。樹脂結合の誘導化求核物質を貯蔵および／またはさらなる誘導化のために樹脂に結合させたままとすることができ、または約３から５％ＴＦＡを用いて樹脂から切断してもよい。さらに詳細には、本発明は、樹脂結合の合成法による化合物の合成方法であって、（ａ）樹脂結合したＲｉｎｋ−酸リンカーを、式：［式中、Ｘは単結合またはＨＮＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_nであり；Ｒは水素または置換されていてもよいフェニル環であり；Ｚは水素もしくはアルコキシであるかまたは、Ｒが置換されていてもよいフェニル環である場合、Ｚと一緒に縮合環を形成してもよく、ここでＺは酸素または( ＣＨ₂)_mであり；Ｙは水素またはＣ_1-4アルコキシであり；ｎは１ないし６であり；およびｍは１または２を意味する］で示される樹脂結合したＲｉｎｋ−クロライドリンカーに変換し；（ｂ）適当な条件下で樹脂結合したＲｉｎｋ−クロライドリンカーを適当な求核物質とカップリングさせて、置換された樹脂結合したＲｉｎｋ−クロライド中間体を得；（ｃ）付加的な合成化学を置換された樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライド中間体に対して実施して樹脂結合した誘導化求核物質を得る；工程からなる方法に関する。また、樹脂結合した誘導化求核物質を貯蔵および／またはさらなる誘導化のために樹脂に結合させたままとしてもよく、または約３から５％ＴＦＡを用いて樹脂から切断してもよい。さらに別の態様では、本発明は、樹脂結合の合成法による分子的に多様な化合物のラィブラリーを合成する方法であって、（ａ）樹脂結合したリンカーを、式（Ｉ）：［式中、Ｘは単結合またはＨＮＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_nであり；Ｒは水素または置換されていてもよいフェニル環であり；Ｚは水素もしくはアルコキシであるかまたは、Ｒが置換されていてもよいフェニル環である場合、Ｚと一緒に縮合環を形成してもよく、ここでＺは酸素または( ＣＨ₂)_mであり；Ｙは水素またはＣ_1-4アルコキシであり；ｎは１ないし６であり；およびｍは１または２を意味する］で示される樹脂結合したクロライドリンカーに変換し；（ｂ）適当な条件下で樹脂結合のクロライドリンカーを適当な求核物質とカップリングさせ、置換された樹脂結合のクロライド中間体を得；（ｃ）所望によりその置換された樹脂結合のクロライド中間体を複数の部分に分割し；（ｄ）付加的な合成化学を置換された樹脂結合のクロライド中間体に対して行い、樹脂結合した誘導化求核物質を得；および（ｅ）所望によりその部分を再び組み合わせてもよい；工程からなる方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、樹脂結合の合成法により、分子的に多様な化合物のライブラリーを合成する方法であって、（ａ）樹脂結合したＲｉｎｋ−酸リンカーを、式：で示される樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライドリンカーに変換し；（ｂ）適当な条件下で樹脂結合したＲｉｎｋ−クロライドリンカーを適当な求核物質とカップリングさせて、置換された樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライド中間体を得；（ｃ）該置換された樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライド中間体を複数の部分に分割してもよい；（ｄ）付加的な合成化学を置換された樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライド中間体に対して実施して樹脂結合した誘導化求核物質を得；および（ｅ）所望によりその部分を再び組み合わせてもよい；工程からなる方法に関する。本明細書の開示に基づいて、本発明のライブラリーを創製するのに多くの可能性のある合成法があることが当業者には理解できよう。例えば、スプリットおよび混合技法またはパラレル合成技法を用いてライブラリーを作成することができる。その合成法のいずれかより作成したライブラリーは分子的に多様であり、同時に作成できる。本明細書に記載するクロライドリンカーを用いて、ライブラリーをポリマー樹脂上に調製する。例えば、誘導化すべき化合物（適当な求核物質）をクロライドリンカーを介してポリマー樹脂に結合させ、置換された樹脂結合のクロライド中間体を得る。一つの具体例では、樹脂結合のクロライド中間体を試薬混合物と反応させることで置換基（複数でも可）を修飾する。別の具体例では、樹脂結合したクロライド中間体のアリコートを、その各々が樹脂結合した求核物質のコア上の一の位置を修飾するであろう個々の試薬と反応させ、ついで得られた生成物を一緒に混合して誘導化した樹脂結合の中間体のライブラリーを形成する。ついで、付加的な合成化学により形成された中間体を分割し、再び組み合わせる工程を繰り返すことにより、このライブラリーをさらに誘導化してもよい。本発明のライブラリーを本明細書に従って作成する場合、各ポリマー支持担体が、置換された樹脂結合のクロライド中間体に対してなされた付加的な合成化学により形成された単一の種を担持することは当業者に明らかであろう。所望により樹脂結合したクロライド中間体を部分的に分割および再び組み合わせてもよい工程が、コンビナトリアル合成により得られる樹脂結合の求核物質上の誘導化を変えることを目的とするのは当業者には明らかであろう。もちろん、合成経路の間のいずれの点でも樹脂結合した求核物質中間体を部分的に分割できることは当業者には明らかであろう。その経路の間のいずれの点でも部分的に再び組み合わせることができ、またはもっと誘導化する必要がある場合、さらに繰り返すことができる。従って、製造される最終生成物のライブラリーに必要な多様性の種類に応じて、部分的に分割し、付加的な合成化学を行い、部分的に再び組み合わせる工程を、各々、１回以上行ってもよいことは当業者に明らかである。本発明により、樹脂結合したクロライド中間体に対して付加的な合成化学を行い、分子的に多様な化合物のライブラリーを創製した後、化合物を分離し、当業者に公知の慣用的な分析技術により、例えば赤外線分光測定法または質量分光測定法により特性化できる。樹脂に結合したままで化合物を特性化するか、または前記した条件を用いて樹脂から切断し、次いで分析してもよい。加えて、ライブラリーの化合物のアレイを、一部、樹脂に結合させたままで、ライブラリーの化合物のアレイを、一部、樹脂から切断し、特性化し、分析してもよい。実施例Ｒｉｎｋ−クロライド（２-スキーム３）の製造樹脂結合したＲｉｎｋ−酸、１-スキーム３（１.０ｇ、１.６ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中懸濁液に、トリフェニルホスフィン（２.３２ｇ、８.８ミリモル）およびヘキサクロロエタン（２.１３ｇ、８.８ミリモル）を加えた。反応混合物を一定のアルゴン流で６時間かきまぜた。樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライド、２-スキーム３を濾過し、ＴＨＦおよびアセトンで洗浄した。塩素分析およびＭＡＳＮＭＲ（δ５.８５でのＣＨ(ＯＨ)のシグナルが完全に消失する）により反応が完了したことを確認した。塩素分析は、化学量論的な塩素の量を示した。Ｒｉｎｋ−クロライドと種々の求核物質との反応２-スキーム３（０.９６ｇ、１.６ミリモル）のジクロロエタン（２５ｍｌ）中懸濁液に、Hunig塩基（１ｍｌ）および必要な求核物質（１０ミリモル）を加えた。反応混合物を一定のアルゴン流で６-１２時間かきまぜた。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、ＭｅＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ＥｔＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨで洗浄した。ＭＡＳＮＭＲ、ＩＲまたは元素分析により反応が完了したことを確認した。元素分析は、塩素が存在せず、適当な化合物についての化学量論量の窒素または硫黄を示した。Ｒｉｎｋ−結合リガンドからの切断個々のビーズとして、または大量の置換された樹脂結合のＲｉｎｋ−クロライド部に３％ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。３０分間切断を行い、ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／１：１で抽出して生成物を単離した。その化合物を出発物質（求核物質）の標体と比較して表Ｉのすべての切断生成物を同定した。上の記載は、その好ましい態様を含め、本発明を十分に開示するものである。本明細書中に具体的に開示された態様の修飾および改良は以下の請求の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は上の記載を用いて本発明を最大限利用することができると考えられる。従って、いずれの実施例も単なる例示を意図するものであって、何ら本発明の範囲を限定するものではない。独占権または特権を請求する本発明の具体例を以下に規定する。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel linkers for use in solid-phase chemistry, their preparation and methods of using the linkers. BACKGROUND OF THE INVENTION In the ongoing search for novel chemical groups that can effectively modulate various biological processes, standard methods for conducting searches are based on compounds that already exist, such as natural compounds. Screening of compounds present in a synthetic library or databank. The biological activity of a chemical group that is already present can be measured by assaying the group for certain properties of the chemical group being screened, for example, at certain receptor sites of the group. It is measured by applying to a receptor binding assay to test its ability to bind. In an effort to reduce the time and expense required to screen large numbers of randomly selected compounds for biological activity, several tools have been developed to provide libraries of compounds to find lead compounds Was done. Chemical discovery of molecular diversity is the primary means of searching for new lead structures. At present, known methods for chemically producing many molecularly diverse compounds, especially for the synthesis and identification of peptides and peptide libraries, generally use solid-phase synthesis. For example, some peptides may still be bound to the resin and can be sequenced, but the choice between peptide and resin should be such that some amount of peptide is released from the resin and assayed in soluble form. 41: 201 (1993); Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41: 201 (1993); Synthesize linear peptides on a solid support such as polystyrene or polyacrylamide resin. Lam et al., Nature, 354: 82 (1991) and (WO92 / 00091); a polystyrene derivative arranged on a block to correspond to the arrangement of the wells of a 96-well microtiter plate. Geysen et al., J. Immunol. Meth. 102: 259 (1987), which discloses on-pin peptide synthesis; and a solution for newly determining antibody or receptor binding sequences comprising a pool of soluble peptides. See Houghten et al., Nature, 354: 84 (1991) and WO 92/09300, which disclose methods of resolution. Aside from technical considerations, a major drawback of all these methods for making lead compounds is the quality of the lead compound. Linear peptides have historically been a relatively poor lead for drug design. In particular, there is no rational method for converting a linear peptide into a non-peptide lead compound. As described above, in order to determine non-peptide leads for peptide receptors, compounds in the Large Data Bank must be screened and each compound tested individually. In this regard, there is increasing interest in applying solid phase synthesis to the production of organic compounds, especially in combinatorial chemistry and multiple simultaneous synthesis or parallel synthesis. In general, one source of limiting the solid phase method is the linker that attaches the organic molecule to the solid support. The Rink linker (Rink, H., Tetrahedron Lett. 28: 3787-3790 (1987)) has been used for several chemical libraries because of its ease of use and mild conditions for liberating library components. (Gordeev, MF, Patel, DV and Gordon, EM, J. Org. Chem. 61: 924-928 (1996); Norman, TC, Gray, NS, Koh, JT and Schultz, PG, J. Am. Chem. Soc. P118: 7430-7431 (1996); Ward, YD and Farina, V., Tetrahedron Lett. 37: 6993-6996 (1996)). However, Rink linkers are currently limited to use in the production of amides and carboxylic acids. Thus, there is a need for a linker that is useful for a wide range of solid phase chemistry. Herein, we describe the preparation of chloride linkers, especially Rink-chloride linkers, which allows, among other things, very common and substantial methods for attaching amines, alcohols and thiols to solid support carriers. Describe. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a compound of formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is from 1 to 6; and m represents 1 or 2.] The resin-bound solid-phase linker represented by the formula (I) is hereinafter referred to as a resin-bound chloride linker or a chloride linker. This is a significant improvement over the currently used Rink-acid linker. At present, the use of known Rink-acid linkers is limited to the production of amides and carboxylic acids. The use of the improved chloride linkers of formula (I) of the present invention makes this technology available for a wide range of functional group attachments. The chloride linkers of the present invention make the attachment of amines, alcohols and thiols, including phenols and thiophenols, to solid support carriers a very general and practical method. Accordingly, another aspect of the present invention is a method for producing a compound by resin-bonded synthesis using a chloride linker of formula (I) in solid phase synthesis. This method can be applied to the creation of combinatorial libraries of compounds designed around the core molecular structure using known methods of solid phase combinatorial chemistry or multi-step simultaneous synthesis ("parallel synthesis"). Compounds or libraries of compounds created using this linker can be tested in biological assays designed to test for certain physical properties that may be useful in drug therapy. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The terms `` resin '', `` solid support carrier '', `` inert resin '', `` polymerizable resin '' or `` polymer resin support '', if any in this specification, bead, Pellets, discs, capillaries, hollow fibers, needles, solid fibers, cellulose beads, porous glass beads, silica gel, graft copolymer beads, polyacrylamide beads, latex beads, cross-linked with N, N'-bis-acryloylethylenediamine Used to mean beads or other solid supports such as dimethylacrylamide beads, glass particles coated with a hydrophobic polymer, etc., ie, materials having a rigid or semi-rigid surface. The solid support carrier can be, for example, a cross-linked polystyrene resin, a polyethylene glycol-polystyrene resin, and can itself be used, and suitably comprises any other material known or apparent to those skilled in the art. In the scheme of the present specification, the resin is partially indicated by a shaded circle. The term "substituted resin-bound chloride intermediate" is used herein to refer to any suitable resin-bound chloride linker such that the nucleophile is attached to the resin via the chloride linker. Used to denote the intermediate produced by coupling with a nucleophile (with a chloride substitute for the linker). The term "additional synthetic chemistry," as used herein, refers to the chemical reaction that occurs on a substituted resin-bound chloride intermediate prior to cleavage of the nucleophile from the polymer resin. Used to mean where the chemical reaction is compatible with the chloride linker and is non-reactive and can be used to make derivatives of nucleophiles. Those skilled in the art will appreciate that the additional synthetic chemistry performed on the substituted resin-bound chloride intermediate is performed prior to cleaving the derivatized nucleophile. Chemistry that is incompatible with the nucleophile / chloride bond, ie, cleaves the nucleophile from the chloride linker prior to complete derivatization, is an additional synthetic chemistry that can be used in the methods of the present invention. Is not included. The terms “resin-bound synthesis” and “solid phase synthesis” are used interchangeably herein to produce either a single molecule / compound or a library of molecularly diverse compounds. Is used to mean a series of chemical reactions, wherein the chemical reactions are performed on a compound that is attached to the polymer resin via a bond, especially a chloride bond as in formula (I). The term "optionally substituted phenyl ring" is used herein to mean a phenyl ring, if any, substituted in the ortho or para position with 0 to 2 electron donating groups. . The meaning of an electron donating group, for example an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methoxy, will be understood by those skilled in the art. For the compound of formula (I), various specific examples are as follows. X is suitably a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n , where n is 1 to 6, preferably 1 to 4. R is suitably hydrogen or an optionally substituted phenyl ring. R is preferably hydrogen or dimethoxyphenyl. Z is suitably hydrogen or C _1-4 alkoxy, preferably methoxy, or may form a fused ring with Z when R is a phenyl ring which may be substituted; Where Z is oxygen or (CH ₂ ) _m , where m is 1 or 2. Y is suitably hydrogen or C _1-4 alkoxy, preferably hydrogen or methoxy. Chemical synthesis on solid supports has been the basis for the generation of combinatorial libraries of small organic molecules. That is, a reliable general method of attaching the starting material to the solid support via the linker technique is superior to any successful solid phase synthesis method. Such a linker technique must also be readily cleavable under relatively mild reaction conditions without damaging the structure of the reaction product. Due to the ease of use and the mild conditions for releasing the components of the library from the solid support, the resin-bound chloride linker of formula (I), especially the Rink linker, may be used in certain chemical libraries. Has been used effectively in the synthesis of However, the Rink technique is currently limited to the production of amides and carboxylic acids. Herein, we describe the preparation and utility of resin-bound chloride linkers. This linker allows for a very common and practical method of attaching amines, alcohols and thiols to solid support carriers, derivatizing these resin-bound compounds and practically releasing them from resins using trifluoroacetic acid. It is assumed that. Generally, resin-bound chloride linkers of formula (I) can be made according to Scheme 1. The commercially available ketone starting material is coupled to the resin in a known manner to give 1-Scheme 1. Suitable commercially available metal hydrides, for example THF NaBH ₄ (sodium borohydride) in (tetrahydrofuran), LA H (lithium aluminum hydride) or LiBH ₄ (lithium borohydride), preferably using LiBH ₄ resin The coupled ketone 1-Scheme 1 is reduced. Scheme 1 After reducing the ketone to alcohol according to Scheme 1, the resin-bound alcohol linker is converted to a resin-bound chloride linker according to Scheme 2. Scheme 2 The conversion in Scheme 2 is carried out in THF with triphenylphosphine and a suitable chlorinating agent, preferably hexachloroethane. Schemes 1 and 2 use the following Sieber linkers (P. Sieber, Tetrahedron Lett., 28: 2107 (1988)); Wang linkers (SSWang, J. Am. Chem. Soc. 1 328 (1973)); For preparing a resin-bound chloride linker of formula (I) from a known solid-phase linker such as a HAL linker (G. Breipohl, J. Knoll, R. Geiger, Tetrahedron Lett., 28: 5647 (1987)). Applicable to Sieber linker: Wang linker: HAL linker: Ramage Sberon linker: A specific example using a Rink-chloride linker is described in Scheme 3 below. The resin-bound Rink-acid linker 1-Scheme 3 was converted to the resin-bound Rink-chloride resin 2-Scheme 3 of the present invention by reacting the resin-bound Rink acid linker with triphenylphosphine and hexachloroethane. The 2-scheme 3 thus obtained is stable for several days at room temperature and can be used without any loss of activity. Scheme 3 Under mild reaction conditions, 2-Scheme 3 can be easily reacted with various nucleophiles ("Nu") (see Scheme 4 and Table I below). The nucleophiles described herein are commercially available or can be prepared using known methods. Scheme 4 Rink-chloride reacts efficiently with primary and secondary amines, anilines, alcohols, phenols, thiols, thiophenols and carboxylic acids. The coupling is usually performed in dichloroethane in the presence of Hunig's base in an inert environment at room temperature for 18-26 hours. The coupling efficiency is monitored by MSANMR and the product is cleaved from the resin using 3-5% TFA in dichloromethane. Release of the ligand from the resin is complete within 30 minutes as revealed by MASNMR of the remaining resin. As is evident from Table I, the coupling is general and efficient. Cleavage from the resin is easy, but stable enough to perform a wide range of chemical reactions commonly used to construct small molecule libraries. Some examples are shown in Scheme 5. Scheme 5 It can be seen that after making the substituted resin-bound chloride intermediate, and prior to cleavage with TFA, the intermediate may be subjected to additional synthetic chemistry to derive the nucleophile core. There will be. Accordingly, another aspect of the present invention is to provide (a) a resin-bonded linker of formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is 1 to 6; and m represents 1 or 2.]; and (b) coupling the resin-bonded chloride linker with a suitable nucleophile under appropriate conditions. Ring to obtain a substituted resin-bound chloride intermediate; and (c) performing additional synthetic chemistry on the substituted resin-bound chloride intermediate to obtain a resin-bound derivatized nucleophile; Process of resin bonding A method of synthesizing a compound forming method. Derivatization of Resin Binding The nucleophile can remain bound to the resin for storage and / or further derivatization, or may be cleaved from the resin using about 3-5% TFA. More specifically, the present invention is a method of synthesizing a compound by a method of synthesizing a resin, comprising: Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is from 1 to 6; and m represents 1 or 2.]; (b) converting the resin-bonded Rink-chloride linker under suitable conditions to a suitable linker; Coupling with nuclear material to obtain a substituted resin-bound Rink-chloride intermediate; (c) performing additional synthetic chemistry on the substituted resin-bound Rink-chloride intermediate I Obtaining a derivatized nucleophiles; method of consisting of steps. Also, the resin-bound derivatized nucleophile may remain bound to the resin for storage and / or further derivatization, or may be cleaved from the resin using about 3-5% TFA. In yet another aspect, the invention is a method of synthesizing a library of molecularly diverse compounds by a method of synthesizing a resin, comprising: (a) converting the resin-bonded linker to a compound of formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is 1 to 6; and m represents 1 or 2.]; and (b) coupling the resin-bound chloride linker with a suitable nucleophile under suitable conditions. Ring to obtain a substituted resin-bound chloride intermediate; (c) optionally splitting the substituted resin-bound chloride intermediate into portions; (d) additional synthetic chemistry substituted Resin-bound chloride Performed for between bodies, the derivatized nucleophile that the resin bound obtained; relates to a method comprising the step; of and (e) optionally may be combined that part again. More specifically, the present invention is a method of synthesizing a library of molecularly diverse compounds by a resin-bound synthesis method, comprising: (a) providing a resin-bound Rink-acid linker having the formula: (B) coupling the resin-bound Rink-chloride linker with a suitable nucleophile under suitable conditions to give the substituted resin-bound Rink-chloride (C) dividing the substituted resin-bound Rink-chloride intermediate into a plurality of moieties; (d) adding additional synthetic chemistry to the substituted resin-bound Rink-chloride intermediate. Performing on the body to obtain the resin-bound derivatized nucleophile; and (e) optionally recombining the moieties. Based on the disclosure herein, one skilled in the art will recognize that there are many potential synthetic methods for creating the libraries of the present invention. For example, libraries can be created using split and mixed or parallel synthesis techniques. Libraries created by any of the synthetic methods are molecularly diverse and can be created simultaneously. Libraries are prepared on a polymer resin using the chloride linkers described herein. For example, the compound to be derivatized (a suitable nucleophile) is attached to the polymer resin via a chloride linker to yield a substituted resin-bound chloride intermediate. In one embodiment, the substituent (s) are modified by reacting a resin-bound chloride intermediate with a reagent mixture. In another embodiment, aliquots of the resin-bound chloride intermediate are reacted with individual reagents, each of which will modify one position on the resin-bound nucleophile core, and the resulting product The materials are mixed together to form a library of derivatized resin-bound intermediates. This library may then be further derivatized by repeating the steps of splitting and recombining intermediates formed by additional synthetic chemistry. When the libraries of the present invention are made according to the present specification, each polymer support carries a single species formed by the additional synthetic chemistry made to the substituted resin-bound chloride intermediate. That will be apparent to those skilled in the art. It is understood by those skilled in the art that the step of optionally resolving and recombining the resin-bound chloride intermediate is intended to alter the derivatization on the nucleophile of the resin-bound obtained by combinatorial synthesis. It will be obvious. Of course, it will be apparent to those skilled in the art that the resin-bound nucleophile intermediate can be partially resolved at any point during the synthetic route. Any point during the path can be partially recombined, or can be further repeated if more derivation is needed. Thus, depending on the type of diversity required for the library of end products to be produced, the steps of partially splitting, performing additional synthetic chemistry, and partially recombining are each performed one or more times. It will be apparent to those skilled in the art that this may be the case. In accordance with the present invention, additional synthetic chemistry is performed on the resin-bound chloride intermediate to create a library of molecularly diverse compounds, then separate the compounds and use conventional analytical techniques known to those skilled in the art. Can be characterized, for example, by infrared or mass spectrometry. The compound may be characterized while remaining bound to the resin, or may be cleaved from the resin using the conditions described above and then analyzed. In addition, an array of library compounds may be partially cut from the resin, characterized and analyzed while the array of library compounds is partially bound to the resin. EXAMPLE Preparation of Rink-chloride (2-Scheme 3) A suspension of resin-bound Rink-acid, 1-Scheme 3 (1.0 g, 1.6 mmol) in THF (25 ml) was added to triphenylphosphine ( 2.32 g (8.8 mmol) and hexachloroethane (2.13 g, 8.8 mmol) were added. The reaction mixture was stirred with a constant stream of argon for 6 hours. The resin-bound Rink-chloride, 2-Scheme 3 was filtered and washed with THF and acetone. Chlorine analysis and MASNMR (complete disappearance of the CH ( OH) signal at δ 5.85) confirmed that the reaction was complete. Chlorine analysis indicated a stoichiometric amount of chlorine. Reaction of Link-chloride with various nucleophiles 2- To a suspension of Scheme 3 (0.96 g, 1.6 mmol) in dichloroethane (25 ml) was added Hunig's base (1 ml) and the required nucleophile (10 Mmol). The reaction mixture was stirred with a constant stream of argon for 6-12 hours. The resin was filtered and washed dichloromethane, MeOH, H ₂ O, EtOH, in CH ₂ Cl ₂ and MeOH. MASNMR, IR or elemental analysis confirmed that the reaction was complete. Elemental analysis showed no chlorine and a stoichiometric amount of nitrogen or sulfur for the appropriate compound. Cleavage from Rink-binding ligand 3% THF / CH ₂ Cl ₂ was added as individual beads or to the bulk of the displaced resin-bound Rink-chloride moiety. Cleavage was performed for 30 minutes and the product was isolated by extraction with MeOH: MeCN / 1: 1. The compound was compared to the starting material (nucleophile) reference to identify all cleavage products in Table I. The above description fully discloses the invention including preferred embodiments thereof. Modifications and improvements of the embodiments specifically disclosed herein are within the scope of the following claims. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent. Therefore, any of the examples is intended only for exemplification, and does not limit the scope of the present invention in any way. Specific examples of the invention for claiming exclusive rights or privileges are set forth below.

Claims

[Claims] 1. Formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is from 1 to 6; and m represents 1 or 2.] . 2. A method of synthesizing a compound by a resin-bonded synthesis method, comprising: (a) connecting a resin-bonded linker to a compound of the formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is 1 to 6; and m represents 1 or 2.]; and (b) coupling the resin-bonded chloride linker with a suitable nucleophile under appropriate conditions. Ring to obtain a substituted resin-bound chloride intermediate; and (c) performing additional synthetic chemistry on the substituted resin-bound chloride intermediate to obtain a resin-bound derivatized nucleophile; A method consisting of steps. 3. 3. The method of claim 2, further comprising the step of cleaving the derivatized nucleophile from the substituted resin-bound chloride intermediate. 4. A method of synthesizing a compound by a resin-bonded synthesis method, comprising: (a) connecting a resin-bonded linker to a compound of the formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is 1 to 6; and m represents 1 or 2.]; and (b) coupling the resin-bonded chloride linker with a suitable nucleophile under appropriate conditions. (C) performing additional synthetic chemistry on the substituted resin-bound chloride intermediate to obtain the resin-bound derivatized nucleophile; d) Resin-bound derivatized nucleophile Method comprising the step of cutting quality. 5. A method for preparing a library of various compounds by a resin-bound synthesis method, comprising: (a) connecting a resin-bound linker to a compound of formula (I): Wherein X is a single bond or HNC (O) (CH ₂ ) _n ; R is hydrogen or an optionally substituted phenyl ring; Z is hydrogen or alkoxy or R is substituted An optionally substituted phenyl ring, may form a condensed ring with Z, wherein Z is oxygen or (CH ₂ ) _m ; Y is hydrogen or C _1-4 alkoxy; n Is 1 to 6; and m represents 1 or 2.]; and (b) coupling the resin-bound chloride linker with a suitable nucleophile under suitable conditions. Ring to obtain a substituted resin-bound Rink-chloride intermediate; (c) the substituted resin-bound chloride intermediate may be split into multiple parts; (d) additional synthetic chemistry The displaced resin bond Ride performed on intermediates, the derivatized nucleophile that the resin bound obtained; process comprising the steps; of and (e) optionally may be combined that part again. 6. 6. The method of claim 5, wherein (c) dividing the portion, (d) performing additional synthetic chemistry, and (e) recombining the portion are performed one or more times. 7. The method of claim 5, wherein the derivatized nucleophile is cleaved from the resin-bound Rink-chloride intermediate by reacting with about 3-5% TFA.