JP2001520625A - Certain substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide Y1-specific ligands - Google Patents

Certain substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide Y1-specific ligands

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）化合物およびその医薬として適当な塩（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＴは、有機または無機の置換基であり、ｎは、１、２または３であり、ｍは、２、３または４であり、Ｒ1−Ｒ4は、水素または有機の置換基であり、また、Ｂは、窒素、炭素、硫黄または酸素である）を包含し、これら化合物とヒト神経ペプチドＹ１レセプターを結合させることによる、肥満症および過食症のような摂食障害ならびに本態性高血圧症およびうっ血性心不全のような心臓血管障害、の診断ならびに治療に有用である。 (57) The present invention relates to a compound of the formula (I) and a pharmaceutically suitable salt thereof, wherein W, X, Y, A and T are organic or inorganic substituents, and n is 1 , 2 or 3, m is 2, 3 or 4, R 1 -R 4 are hydrogen or an organic substituent, and B is nitrogen, carbon, sulfur or oxygen. And binding of these compounds to the human neuropeptide Y1 receptor for the diagnosis and treatment of eating disorders such as obesity and bulimia and cardiovascular disorders such as essential hypertension and congestive heart failure It is.

Description

【発明の詳細な説明】 ある種の置換ベンジルアミン誘導体：新種の神経ペプチドＹ１特異的リガンド 発明の背景 発明の分野 本発明は、ヒト神経ペプチドＹ１（ＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ１）(ＮＰＹ １)レセプターに選択的に結合するある種の置換ベンジルアミン誘導体に関する 。また、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発 明は、摂食障害およびある種の心臓血管疾病を治療するそのような化合物および 組成物の使用に関する。関連技術 １９８２年に初めて単離された神経ペプチドＹは、中枢および末梢神経に広く 分布し、脳および抹消神経の多くの生物効果に応答する。様々な動物での研究か ら、神経ペプチドＹ１レセプターの活性化は、血管収縮(Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３：３０７−３１８，１９８６；ＭｃＣ ａｕｌｅｙおよびＷｅｓｔｆａｌｌ，Ｊ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ ｅｒ．，２６１：８６３−８６８，１９９２；およびＧｒｕｎｄｅｍａｒら、Ｂ ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５：４５−５０，１９９２)、ならびに終 末行動の刺檄（ＦｌｏｏｄおよびＭｏｒｌｅｙ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１０：９６ ３−９６６，１９８９；ＬｅｉｂｏｗｉｔｚおよびＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ，１２：１２５１−１２６０，１９９１、ならびにＳｔａｎｌｅｙら 、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３：５８１−５８７，１９９２）に関することが、示さ れた。 ＧｒｕｎｄｅｍａｒおよびＨａｋａｎｓｏｎ，ＴｉＰＳ、１９９４年５月、第 １５巻、１５３−１５９は、動物では、神経ペプチドＹは、食物摂取の強力な刺 激剤であり、高血圧を招く血管収縮誘発剤でもある、と述べている。さらに、彼 らは、低レベルの神経ペプチドＹは食欲減退とも関連する、と指摘している。こ れらの報告は、このタンパク質の活性を阻害する化合物が動物の高血圧および食 欲を減するであろうことを、はっきりと示している。発明の要約 ＮＰＹ１レセプターと相互作用し、レセプターでの神経ペプチドの活性を阻害 する化合物は、例えば肥満症および過食症のような摂食障害、ならびに例えば高 血圧のようなある種の心臓血管疾病の治療に有用である。 本発明は、神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）レセプターと選択的に結合する新規 の式Ｉ化合物を提供する。そのような化合物は、肥満症および過食症のような摂 食障害、ならびに本態性高血圧症のようなある種の心臓血管疾病の治療に有用で ある。 また、本発明は、式Ｉ化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、このよう に、本発明は、摂食障害ならびにある種の心臓血管疾病の治療でのそのような化 合物および組成物の使用に関する。従って、本発明の広範囲の実施皿様は、式Ｉ 化合物 （式中； Ａｒは、アリール基であり、 Ｅは、硫黄、酸素、置換窒素原子、または一置換または二置換の炭素原子であ り； ｎは、１、２または３であり； ｍは、２、３または４であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直 鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の 炭素数１−６の低級アルコキシを示し； Ｒ1およびＲ2は、独立的に、水素、または直鎖あるいは枝分かれ鎖の１−６炭 素原子のアルキルを示し；また、 Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なり、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１− ６のアルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６のアルコキシを示す） に、関する。 これらの化合物は、ヒトＮＰＹ１レセプターの高選択性の部分的アゴニストま たはアンタゴニストであり、肥満症および過食症のような摂食障害、ならびに本 態性高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の心臓血管疾病の診断および 治療に有用である。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の代表的な置換ベンジルアミンを示している 発明の詳細な説明 本発明に包含される新規化合物は、一般式Ｉ （式中； Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシまたは直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低 級アルキルで一置換または二置換されていても良い、フェニル、２−、３−また は４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−ピリミジルか らなる群より選択されるのが望ましいアリール基であり； Ｂは、硫黄、酸素、Ｎ（Ｒ5）またはＮ（Ｒ5）（Ｒ6）であり； ｎは、１、２または３であり； ｍは、２，３または４であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直 鎖または分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、あるいは直鎖または分枝鎖の炭 素数１−６の低級アルコキシを示し； Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、水素または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数 １−６の低級アルキルを示し； Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１− ６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルコキシ を示し； Ｒ5は、直鎖または分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、フェニル、２−、 ３−あるいは４−ピリジル、またはフェニル、２−、３−あるいは４−ピリジル 直鎖または分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキルを示し；また、 ＡおよびＲ6は、同じまたは異なり、水素、ヒドロキシ、アミノ、直鎖あるい は分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、直鎖または分技鎖の炭素数１−６の低 級アルコキシ、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、フェノキシ、２−、 ３−または４−ピリジルオキシ、または−（ＣＨ2）p−Ａ’−（ＣＨ2）q−Ｂ’ を示す） によって、記載することができ、 上記の−（ＣＨ2）p−Ａ’−（ＣＨ2）q−Ｂ’の内、 ｐは、０−５であり； ｑは、１−５であり； Ａ’は、直接結合、酸素または硫黄であり；また、 Ｂ’は、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６のアルキル、直鎖あるいは 分枝鎖の炭素数１−６のアルコキシ、フェニル、２−、３−または４−ピリジル 、フェノキシ、２−、３−または４−ピリジルオキシ、カルボキシル、カルボア ル コキシ、カルボキサミド、モノ−あるいはジ−アルキルカルボキサミド、アミノ またはモノ−あるいはジ−アルキルアミノである。 式Ｉに従った望ましい化合物は、Ａｒが、所望であれば、置換フェニル、ピリ ミジニルまたはピリジルであり、Ｂが、所望であれば、フェニルまたはアルキル で置換された炭素であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ、ＴおよびＲ1−Ｒ4が、水素である、 それらの化合物である。特に、望ましい式Ｉ化合物は、Ａｒがフェニル、ピリミ ジニルまたはピリジルであり、Ｂが、所望であればフェニルあるいはアルキルで 置換された炭素であり、また、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ、ＴおよびＲ1、−Ｒ4が水素であ る、それらの化合物である。 また、本発明は、式ＩＡ化合物 （式中、 Ａｒは、フェニル、２−、３−あるいは４−ピリジル、２−または３−チエニ ル、２−、４−あるいは５−ピリミジルであり、そのそれぞれが所望であれば、 ハロゲン、ヒドロキシ、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキ ルで一置換または二置換されており； Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝 鎖の炭素数１−６の低級アルコキシを示し； Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なり、水素、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素 数１−６の低級アルキルを示し； Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なり、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１− ６の低級アルキル、または直鎖あるいは分技鎖の炭素数１−６のアルコキシを示 し；また、 Ｒ9は、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、フェニル を示す） に関する。 さらに、本発明は、式II化合物 （式中、 ＡおよびＸは、独立的に、アルコキシを示し；また、Ａｒは、フェニル、ピリ ミジニルまたはピリジルを示す）を包含する。 望ましい式II化合物は、ＸおよびＡがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、 またはブトキシであり、また、Ａｒがフェニル、ピリミジニルまたはピリジルを 示すそれら化合物である。 さらに、本発明は、式III化合物 （式中、ＸおよびＡは、独立的にアルコキシを示し、Ｒ7およびＲ8は異なり、水 素またはフッ素を示す）を含む。 さらに、本発明は、式ＩＶの化合物（式中、Ｘはヒドロキシを示し、また、Ａｒは、フェニル、ピリミジニルまたは ピリジルを示す）を包含する。 さらに、本発明は、式Ｖ化合物 （式中、Ｘはアルコキシを示し、また、Ａｒはフェニル、ピリミジニルまたはピ リジルを示す）をも包含する。 望ましい式Ｖ化合物は、Ｘがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはブト キシであり、また、Ａｒがフェニルを示すそれら化合物である。特に望ましい式 Ｖ化合物は、Ｘがメトキシメトキシまたはエトキシメトキシであるそれら化合物 である。 また、本発明は、式ＶＩ化合物（式中、Ｘはアルコキシを示し、Ｒ9はアルキルであり、また、Ａｒは、フェニ ル、ピリミジニルまたはピリジルを示す）を含む。 望ましい式ＶＩ化合物は、Ｘがメトキシ、エトキシ、イソプロピルまたはブト キシであり、Ｒ9がアルキルであり、また、Ａｒがフェニルを示す、それら化合 物である。特に、望ましい式ＶＩ化合物は、Ｘがメトキシ、エトキシ、イソプロ ポキシまたはブトキシであり、Ｒ9がメチルであり、また、Ａｒがフェニルを示 す、それらの化合物である。その他の特に望ましい式ＶＩ化合物は、Ｘがメトキ シメトキシまたはエトキシメトキシであり、Ｒ9がメチルであり、また、Ａｒが フェニルを示す、それら化合物である。 また、本発明は、式VII化合物 （式中、Ａｒは、所望であれば、置換フェニル、ピリミジニルまたはピリジルで ある）を包含する。 望ましい式VII化合物は、Ａｒがフェニル、ピリミジニルまたはピリジルを示 す、それら化合物である。 本発明の代表的化合物は、式Ｉ−VIIに包含され、これに限定されるわけでは ないが、図１およびそれらの医薬として適当な塩を含む。非毒性の医薬として適 当な塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエン スルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸ならびにその類似物のような酸の塩が含まれる 。当業者らは、広範囲の非毒性の医薬として適当な付加塩を認識するであろう。 また、本発明は、式ＶIII化合物 （式中、 Ａｒは、フェニル、２−、３−あるいは４−ピリジル、２−あるいは３−チエ ニル、２−、４−あるいは５−ピリミジルであり、そのそれぞれは、所望であれ ば、ハロゲン、ヒドロキシ、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級ア ルキルで一置換または二置換されており； Ａ、Ｘ、ＹおよびＴは、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直 鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の 炭素数１−６のアルコキシを示し；また、 Ｒ9は、水素、直鎖または分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキルまたはフェニ ルを示す） に関する。 また、本発明は、式Ｉ−ＶIII化合物のアシル化薬剤前駆体を包含する。当業 者らは、式Ｉによって包含される化合物の非毒性の医薬として適当な付加塩およ びアシル化薬剤前駆体の製造に用いることのできる様々な合成方法論を認識する であろう。 本発明は、シクロヘキサン環上の１，４−置換を持つ化合物の両ジアステレオ マーを包含する。即ち、本発明は、シス−およびトランス−の１，４−シクロヘ キサン両方を包含する。シクロヘキサン環上に１，４−置換を持つ本発明の望ま しい化合物は、ピペラジン環を形成する窒素原子およびシクロヘキサン環の４位 のアルキルまたはフェニル基が互いにシスの関係にある、それら化合物である。 それ故、そのような置換を持つ本発明の望ましい化合物は、シス−１−ピペラニ ジル−４−アルキルまたはフェニル−シクロヘキサンであるそれら化合物である 。 「アリール」または”Ａｒ”とは、単環（例えばフェニル）、複数環（例えば ビフェニル）、または少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環（例えば、１ ，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルまたはフェナント リル）、を持つ芳香族炭素環式基を意味し、所望であれば、例えば、ハロゲン、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級 アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシで置換されていな い、または置換されていることができる。 「アルキル」および「低級アルキル」とは、１−６炭素原子を持つ直鎖および 枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。 「低級アルコキシ」および「アルコキシ」とは、１−６の炭素原子を持つ直鎖 および枝分かれ鎖のアルコキシ基を意味する。 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 ２−、３−および４−ピリジルオキシとは、それぞれ、以下の式の基を意味す る。 本発明の化合物の医薬としての有用性は、ヒトＮＰＹ１レセプター活性につい ての以下のアッセイによって示される。ヒトＮＰＹ１レセプター結合活性についてのアッセイ 用いた方法は、Ｇｏｒｄｏｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５５：５０６− ５１３，１９９０、に記載の方法に類似している。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、ＡＴ ＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）より購入された。細胞は、１０％の子牛血清 および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を追加した、Ｌ−グルタミンおよび １１０ｍｇ／ｌのピルビン酸ナトリウムを含むＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾必須培地 （Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉａ ）（ＤＭＥＭ）中、３７℃、５％のＣＯ2に維持した。細胞が集密した場合、結 合アッセイは、２４穴のプレート（Ｆａｌｃｏｎ）で行った。穴の底の細胞を捨 てないように注意して、培地を吸い出し、カルシウムおよびマグネシウムを含む ０．５ｍｌのＤｕｌｂｅｃｃｏリン酸塩緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｐｈｏ ｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）(ＤＰＢＳ)をそれぞれの穴に 加えた。ＤＰＢＳを吸い出し、さらにＤＰＢＳのアリコートを加え、吸い出す。 アッセイを始めるために、０．５％ウシ血清アルブミン、０．１％バシトラシン および０．１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドを含む血清遊離ＤＭＥＭ を含む結合緩衝液を、それぞれの穴に加えた。細胞および結合緩衝液は、室温で ３０分間プレインキュベートし、その時点で、薬剤希釈物および［125Ｉ］ＰＹ Ｙ（ＮＥＮ−ＤｕＰｏｎｔ：５００００−７５０００ｃｐｍ〜５０ｐＭ）を加え て、最終容量が２５０μｌになるようにした。非特異的結合は、１ｍＭのＮＰＹ （ブタまたはヒト、Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で明らかにした。３ 時間、室温にインキュベーションの後、次いで、プレートを氷上に置き、穴を吸 い出す。細胞を０．５ｍｌの氷冷ＤＰＢＳで４−６回洗浄した。次いで、トリト ンＸ−１００の希釈溶液（１％）をそれぞれの穴に加えた。おおよそ１時間室温 においた後、それぞれの穴から、アリコートを１２ｘ７５ｍｍの試験管に移し、 ［125Ｉ］の量を、８０−８５％効率のガンマ計数器（Ｇｅｎｅｓｙｓ５０００ 、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で定量した。ＩＣ50 の値 は、非直線曲線適合プログラムＲＳ／１（ＢＢＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄ ｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）で計算した。本発明の化合物 についての結合特性を、表１に示す。 化合物１３、１８、２０および２９は、それらのヒトＮＰＹ１レセプターとの 結合能力ゆえに、本発明の特に望まし実施態様である。 一般式Ｉの化合物は、慣用の非毒性の薬品として適当なキャリアー、アジュバ ントおよびベヒクルを含む服用単位調合物として、吸入あるいは噴霧による経口 、局所、非経口または直腸経由で投与することができる。ここに用いられる非経 口と言う言葉には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術が 含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物およびその医薬として適当な担体を含む医 薬調合物が提供される。一つあるいはそれより多くの一般式１の化合物は、一つ あるいはそれより多くの非毒性の医薬として適当なキャリヤーおよび／または希 釈剤および／またはアジュバント、また、所望であればその他の活性成分と組み 合わせて存在しても良い。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適 当な形、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散粉 末または顆粒、エマルジョン、ハードあるいはソフトカプセル、またはシロップ またはエリキシル、であることができる。 経口使用予定の組成物は、医薬組成物を製造するための技術として既知の任意 の方法に従って製造することができ、そのような組成物は、医薬的に上品でかつ 口に合う製造物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む 群から選択された一つまたはそれより多くの薬剤を含むことができる。錠剤は、 錠剤の製造に適当な非毒性の医薬として適当な補助剤と混合した活性成分を合む 。 これらの補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤および 崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチ ンまたはアカシア；ならびに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸またはタルク；を含んでいて良い。錠剤は、コートされていなくても良い が、崩壊および胃腸管への吸収を遅らせる既知技術によってコートされていても 良く、それによって、より長期間にわたる持続作用が提供される。例えば、グリ セリルモノステレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を 用いることができる。 また、経口使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈物、例えば炭酸 カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されたハードゼラチンカプ セルとして、または活性成分が水または油媒介物、例えばピーナツ油、液体パラ フィンまたはオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルとして、存在する ことができる。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した補助剤と混合させた活性物質を含む 。そのような補助剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムが上げられ； 分散剤または湿潤剤には、自然発生のホスファチド、例えばレシチン、またはア ルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレ ート、またはエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合生成物、例え ばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトー ルモノオレエートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エス テルとエチレンオキシドの縮合生成物、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導 された部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソル ビタンモノオレエート、を上げることができる。また、水性懸濁液は、一つある いはそれより多くの防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ ベンゾエート、一つあるいはそれより多くの着色剤、一つあるいはそれより多く の香味剤、および一つあるいはそれより多くのスクロースまたはサッカリンのよ うな甘 味剤を含むことができる。 油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ 油、または液体パラフィンのような鉱油中に、活性成分を懸濁することによって 調合することができる。油性懸濁液は、濃厚化剤、例えばみつろう、硬質パラフ ィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記のような甘味剤、および 香味剤を加えて、味の良い経口製造物を提供することができる。これらの組成物 は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を付加することによって、保存することが できる。 水を付加することによる水性懸濁液の製造に適当な分散粉末および顆粒は、分 散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つあるいはそれより多くの防腐剤と混合した 活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記した それらによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色 剤もまた、存在して良い。 また、本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であっても良い。油層 は、植物油、例えばオリーブ油あるいは落花生油、または鉱油、例えば液体パラ フィンあるいはこれらの混合物であって良い。適当な乳化剤は、自然発生のゴム 、例えはアカシアゴムまたはトラガカントガム；自然発生のホスファチド、例え ば大豆、レシチンおよび脂肪酸およびヘキシトールより誘導されたエステルまた は部分エステル；無水物、例えばソルビタンモノオレエート；および前記の部分 エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビ タンモノオレエート；であって良い。また、乳濁液は、甘味剤および香味剤を含 むことができる。 シロップおよびエレキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースとともに、調合することができる。また 、そのような調合物は、粘滑薬、防腐剤および香味剤および着色剤を含むことが できる。医薬組成物は、無菌の注入可能な水性または油性の懸濁液の形であって 良い。この懸濁液は、上記のそれらに適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を 用いる既知技術に従って、調合することができる。また、無菌の注入可能な製造 物は、非毒性の非経口で受け入れうる希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタン ジ オールのような溶液中の、無菌の注入可能な溶液または懸濁液であることができ る。用いることのできる受け入れうるベヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲ ル溶液および等張の塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油は、 溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モ ノ−またはジ−グリセリドを含む任意の柔和な固定油を用いることができる。さ らに、オレイン酸のような脂肪酸は、注入可能な製造物内での使用が認められる 。 また、一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐薬の形で投与することもで きる。これらの組成物は、薬剤を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では 液体であり、それ故、直腸内で融解して薬剤を遊離するであろう、適当な無刺激 性賦形剤と混合することによって製造することができる。そのような物質は、コ コアバターおよびポリエチレングリコールである。 一般式Ｉの化合物は、無菌媒質内に非経口投与することができる。薬剤は、用 いられたベヒクルおよび縮合剤に依存して、ベヒクル中に懸濁するかまたは溶解 することができる。都合良いことに、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝化剤のよう なアジュバントは、ベヒクルに溶解することができる。 一日当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の服用レベルが、上に示 唆した状態の治療に有効である（一日当たり約０．５ｍｇから約７ｇ／患者）。 単一の服用形を製造するための担体物質と組み合わせることのできる活性成分の 量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。投与 単位形は、一般的には、約１ｍｇから約５００ｍｇの間の活性成分を含むであろ う。 しかしながら、任意の特定の患者のための具体的投与レベルは、用いられる具 体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、日常の飲食物、投与時間 、投与経路、および排泄速度、薬剤組み合わせ、および治療を行う特定の疾病の 病状を含む、様々な要素に依存することが、理解されるであろう。 本発明の化合物の製造方法を、スキームＩに示す。当業者らは、始発物質を変 更できること、およびさらなる段階を用いて本発明に包含される化合物を製造で きることを、認識するであろう。 スキームＩ 式中； Ａは、ＡｒＮまたはＡｒＣＨであり、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、または 直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキルで一置換あるいは二置換され ていて良い、フェニル、２、３または４ピリジル、２または３チエニル、２、４ または５ピリミジルであり； Ｂは、硫黄、酸素、ＮＲ5またはＣＲ5Ｒ6であり； ｎは、１、２または３であり； ｍは、２、３または４であり； Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔは、同じまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキ シ、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分 枝鎖の炭素数１−６の低級アルコキシを示し； Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なっており、水素または直鎖あるいは分枝鎖の 炭素数１−６の低級アルキルを示し； Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なっており、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素 数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アル コキシを示し； Ｒ5は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、フェニル、２、 ３または４ピリジル、またはフェニル、２、３または４ピリジルの直鎖あるいは 分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキルを示し； ＥおよびＲ6は、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、アミノ、直 鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数 １−６の低級アルコキシ、フェニル、２、３あるいは４ピリジル、フェニルオキ シ、２、３あるいは４ピリジルオキシ、または−（ＣＨ2）p−Ａ’−（ＣＨ2）q −Ｂ’（式中、ｐは０−５を示し、ｑは１−５を示し、かつＡ’は直接結合、酸 素または硫黄であり、またＢ’は水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低 級アルキル、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルコキシ、フェニル、 ２、３あるいは４ピリジル、フェニルオキシ、２，３または４ピリジルオキシ、 カルボキシル、カルボアルコキシ、非置換、モノ−あるいはジ−アルキルカルボ キサミド、アミノまたはモノ−あるいはジ−アルキルアミノである）をあらわす 。 さらに、本発明は、以下の実施例によって説明され、実施例に記載された具体 的方法および化合物への範囲または精神の内に本発明を限定するものと見なすべ きではない。実施例１ １−フェニルピペラジン（１１．３ｍｌ、１２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１００ｍ ｌの水に懸濁した。１０％のＨＣｌを用いて、ｐＨを３に調整する。シクロヘキ サノン（７．８ｍｌ、７．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＫＣＮ（５ｇ 、 ７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、１５時間、生成物が固体になるまで、室温 で攪拌した。生成物をろ過によって集め、水で洗浄し、次いで、エタノールから 再結晶すると、１４．５ｇの１−シアノ−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサンが、白色固体（収率７３％）で得られた、ｍｐ＝１３３ −１３５℃。実施例 II １−シアノ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−シクロヘキサン（ ３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、室温で、１０ｍｌのエーテル中に溶 解した。フェニルマグネシウムブロミド（４ｍｌの３Ｍエーテル溶液）を加え、 反応混合物を１５時間攪拌した。混合物を１０ｍｌのエーテルで希釈し、分離漏 斗に移し、１ｘ１０ｍｌの飽和ＮＨ4ＣＬ溶液で洗浄し、次いで、３ｘ１０ｍｌ の５％ＨＣｌ溶液で抽出した。酸性抽出物は、濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて塩基 化し、次いで、３ｘ１５ｍｌのエーテルで抽出した。有機抽出物は、シリカゲル パッドを通してろ過し、次いで、濃縮すると、２８０ｍｇの塩基を含まない所望 の化合物が白色固体（収率８０％）として得られた。この物質を、５ｍｌの酢酸 エチルに溶解した。ＨＣｌ（５ｍｌ）で飽和した酢酸エチルを加えた。溶液より 沈殿した１−フェニル−１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−シクロ ヘキサン二塩酸塩（化合物１）（８８ｍｇ）をろ過によって集め、酢酸エチルで 洗浄し、真空下で乾燥させた。実施例 III 以下の化合物は、実質上、実施例Ｉ−IIに記載の方法に従って、製造した： ａ） １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物２） ｂ） １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル］−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物３） ｃ） １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピリジニル）−ピペ ラジン−１−イル］−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物４） ｄ） １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−フルオロフェニル） −ピペラジン−１−イル］−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物５） ｅ） １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル） −ピペラジン−１−イル］−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物６） ｆ） １−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１ −イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物７） ｇ） １−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物８） ｈ） １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物９） ｉ） １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−フェニル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物１０、 トランス異性体：化合物１１） ｊ） １−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン− １−イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物１２） ｋ） １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性休：化合物１３、ト ランス異性体：化合物１４） ｌ） １−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物１５） ｍ） １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物１６） ｎ） １−（３，４−メテンジオキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラ ジン−１−イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物１７） ｏ） １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物１８、ト ランス異性体：化合物１９） ｐ） １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−エチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物２０、ト ランス異性体：化合物２１） ｑ） １−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−４−メチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物２ ２、トランス異性体：化合物２３） ｒ） １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−３−メチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物２４、ト ランス異性体：化合物２５） ｓ） １−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−シクロヘキサン 二塩酸塩（化合物２６） ｔ） ４−（３−エトキシフェニル）−４−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−テトラヒドロピラン 二塩酸塩（化合物２７） ｕ） ４−（３−エトキシフェニル）−４−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−テトラヒドロチオピラン 二塩酸塩（化合物２８） ｖ） １−（３−メトキシメトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）−４−メチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物 ２９、トランス異性体：化合物３０） ｗ） １−（３−エトキシメトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）−４−メチル−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物 ３１、トランス異性体：化合物３２） ｘ） １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メトキシ−シクロヘキサン 二塩酸塩（シス異性体：化合物３３、 トランス異性体：化合物３４） 本発明ならびにそれを作成し使用する様式およびプロセスは、関係する当業者 のどのような人もが同一物を作成し使用できるように、充分な、明瞭な、簡潔な 、また正確な言葉で、ここに記載されている。以下に、本発明の望ましい実施態 様を記載し、その変更態様は、クレイムに述べたように、本発明の精神または範 囲から離れることなく、その中で作りうることが、理解されるべきである。本発 明に関する明確なクレイムおよび発明の内容を特に指摘するために、以下のクレ イムでこの明細書を結ぶ。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Certain substituted benzylamine derivatives: a new class of neuropeptide Y1-specific ligands                                Background of the Invention Field of the invention   The present invention relates to human neuropeptide Y1 (Neuropeptide Y1) (NPY 1) Certain substituted benzylamine derivatives that selectively bind to receptors . The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing such compounds. In addition, Ming discloses such compounds that treat eating disorders and certain cardiovascular diseases and It relates to the use of the composition.Related technology   Neuropeptide Y, first isolated in 1982, is widely used in central and peripheral nerves. Distributes and responds to many biological effects of the brain and peripheral nerves. Research on various animals? The activation of the neuropeptide Y1 receptor is induced by vasoconstriction (Wahlestedt). Et al., Regul. Peptides, 13: 307-318, 1986; McC. auley and Westfall, J .; , Pharmacol. Exp. Th er. , 261: 863-868, 1992; and Grundmar et al., B. r. J. Pharmacol. 105: 45-50, 1992), and Empire of end action (Flood and Morley, Peptides, 10:96 3-966, 1989; Leibowitz and Alexander, Pep. tides, 12: 1251-1260, 1991, and Stanley et al. , Peptides, 13: 581-587, 1992). Was.   Grundemar and Hakanson, TiPS, May 1994, No. 15, 153-159, show that in animals, neuropeptide Y is a potent bark of food intake. It is a stimulant and a vasoconstrictor that causes hypertension. Furthermore, he Point out that low levels of neuropeptide Y are also associated with decreased appetite. This These reports indicate that compounds that inhibit the activity of this protein may cause hypertension and diet in animals. It clearly shows that it will reduce greed.Summary of the Invention   Interacts with the NPY1 receptor and inhibits neuropeptide activity at the receptor Compounds that cause such disorders are eating disorders such as obesity and bulimia, and Useful for the treatment of certain cardiovascular diseases such as blood pressure.   The present invention provides a novel peptide that selectively binds to a neuropeptide Y1 (NPY1) receptor. Provides a compound of formula I Such compounds may be used in the intake of obesity and bulimia. Useful for the treatment of eating disorders and certain cardiovascular diseases such as essential hypertension is there.   The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I. Furthermore, like this In addition, the present invention relates to such an application in the treatment of eating disorders as well as certain cardiovascular diseases. To the use of the compounds and compositions. Accordingly, a wide range of implementations of the present invention is represented by Formula I Compound (Where:   Ar is an aryl group,   E is sulfur, oxygen, a substituted nitrogen atom, or a mono- or disubstituted carbon atom R;   n is 1, 2 or 3;   m is 2, 3 or 4;   W, X, Y and T are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, A chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or a straight or branched A lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms;   R1And RTwoIs independently hydrogen or a linear or branched 1-6 carbon Represents an alkyl atom; and   RThreeAnd RFourAre the same or different and have 1-carbon atoms of hydrogen, straight chain or branched chain 6 represents an alkyl of 6 or a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms) In relation to.   These compounds are highly selective partial agonists of the human NPY1 receptor. Or antagonists, eating disorders such as obesity and bulimia, and Diagnosis and diagnosis of certain cardiovascular diseases such as essential hypertension and congestive heart failure Useful for treatment.                             BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   FIG. 1 shows a representative substituted benzylamine of the present invention.                             Detailed description of the invention   The novel compounds encompassed by the present invention have the general formula I (Where:   Ar is halogen, hydroxy or a linear or branched low carbon number of 1-6. Phenyl, 2-, 3- or optionally substituted mono- or di-substituted with Is 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl Aryl groups which are preferably selected from the group consisting of:   B is sulfur, oxygen, N (RFive) Or N (RFive) (R6) Is;   n is 1, 2 or 3;   m is 2, 3 or 4;   W, X, Y and T are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, Chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or straight or branched carbon A lower alkoxy having a prime number of 1-6;   R1And RTwoIs the same or different and is hydrogen or carbon number of straight or branched chain 1-6 lower alkyl;   RThreeAnd RFourAre the same or different and have 1-carbon atoms of hydrogen, straight chain or branched chain 6 lower alkyl or straight or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms Shows;   RFiveIs a linear or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, or phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl A straight-chain or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms;   A and R6Are the same or different and are hydrogen, hydroxy, amino, linear or Represents lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms of a branched chain, and lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms of a straight or branched chain. Lower alkoxy, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, phenoxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy, or-(CHTwo)p-A '-(CHTwo)q-B ' Indicates) Can be described by The above-(CHTwo)p-A '-(CHTwo)q-B '   p is 0-5;   q is 1-5;   A 'is a direct bond, oxygen or sulfur;   B 'is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, straight-chain or Branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl , Phenoxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy, carboxyl, carbohydrate Le Coxy, carboxamide, mono- or di-alkylcarboxamide, amino Or mono- or di-alkylamino.   Preferred compounds according to formula I are those in which Ar is substituted phenyl, pyri, if desired. And B is phenyl or alkyl, if desired. W, X, Y, A, T and R1-RFourIs hydrogen, These compounds. In particular, preferred compounds of formula I are those wherein Ar is phenyl, pyrimid B is phenyl or alkyl if desired. A substituted carbon, and W, X, Y, A, T and R1, -RFourIs hydrogen Are those compounds.   The present invention also provides a compound of formula IA (Where   Ar is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl Or 2-, 4- or 5-pyrimidyl, each of which is, if desired, Halogen, hydroxy, or linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms Mono- or disubstituted with   A, W, X, Y and T are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy Linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or linear or branched A lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the chain;   R1And RTwoAre the same or different and are hydrogen or straight or branched carbon A lower alkyl of the formulas 1-6;   RThreeAnd RFourAre the same or different and have 1-carbon atoms of hydrogen, straight chain or branched chain Represents lower alkyl of 6 or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms of a straight or branched chain. And also   R9Is hydrogen, linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl Indicates) About.   Further, the present invention provides a compound of formula II (Where   A and X independently represent alkoxy; and Ar is phenyl, pyri Represents midinyl or pyridyl).   Preferred Formula II compounds are those wherein X and A are methoxy, ethoxy, isopropoxy, Or butoxy, and Ar is phenyl, pyrimidinyl or pyridyl. These compounds are shown below.   Further, the present invention provides compounds of formula III (Wherein X and A independently represent alkoxy, and R7And R8Different from water Or fluorine or fluorine).   Further, the present invention provides compounds of formula IV(Wherein X represents hydroxy and Ar is phenyl, pyrimidinyl or Pyridyl).   Further, the present invention provides a compound of formula V (Wherein X represents alkoxy, and Ar represents phenyl, pyrimidinyl or Lysyl).   Preferred compounds of formula V are those wherein X is methoxy, ethoxy, isopropoxy or butyric. Xy and those compounds wherein Ar represents phenyl. Particularly desirable expressions V compounds are those compounds wherein X is methoxymethoxy or ethoxymethoxy It is.   The present invention also provides a compound of formula VI(Wherein X represents alkoxy, R9Is alkyl, and Ar is phenyl , Pyrimidinyl or pyridyl).   Preferred Formula VI compounds are those wherein X is methoxy, ethoxy, isopropyl or butyral. Kishi, and R9Is alkyl, and Ar represents phenyl. Things. In particular, preferred Formula VI compounds are those wherein X is methoxy, ethoxy, isopropyl Roxy or butoxy, R9Is methyl, and Ar represents phenyl And those compounds. Other particularly preferred Formula VI compounds are those wherein X is methoxy. Cyclomethoxy or ethoxymethoxy, R9Is methyl, and Ar is These compounds are phenyl.   The present invention also provides a compound of formula VII Wherein Ar is optionally substituted phenyl, pyrimidinyl or pyridyl Is included).   Preferred Formula VII compounds are those wherein Ar represents phenyl, pyrimidinyl or pyridyl. And these compounds.   Representative compounds of the present invention are encompassed by, but not limited to, Formulas I-VII. But not including FIG. 1 and their pharmaceutically suitable salts. Suitable for non-toxic drugs Suitable salts include hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfinic acid, formic acid, toluene Includes salts of acids such as sulfonic acid, hydroiodic acid, acetic acid and the like . Those skilled in the art will recognize a wide range of non-toxic pharmaceutically suitable addition salts.   The present invention also provides a compound of formula VIII (Where   Ar is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thi Nyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, each of which is optional. For example, halogen, hydroxy, or linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms Mono- or disubstituted by alkyl;   A, X, Y and T are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, A chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or a straight or branched Represents alkoxy having 1 to 6 carbon atoms;   R9Is hydrogen, linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenyl. Shows About.   The invention also includes acylated drug precursors of the compounds of Formulas I-VIII. Business They include non-toxic pharmaceutically suitable addition salts and salts of the compounds encompassed by Formula I. Recognition of Various Synthetic Methodologies That Can Be Used in the Production of Precursor-Acylated Drug Precursors Will.   The present invention relates to both diastereomers of compounds having 1,4-substitution on the cyclohexane ring. Mers. That is, the present invention relates to cis- and trans- Includes both xane. Desirability of the Invention Having 1,4-Substitution on the Cyclohexane Ring A new compound is a nitrogen atom forming a piperazine ring and a 4-position of a cyclohexane ring. Wherein the alkyl or phenyl groups are in a cis relationship with each other. Therefore, a desirable compound of the present invention having such a substitution is cis-1-piperani Those compounds which are jyl-4-alkyl or phenyl-cyclohexane .   “Aryl” or “Ar” refers to a single ring (eg, phenyl), multiple rings (eg, Biphenyl), or a plurality of fused rings wherein at least one is aromatic (eg, 1 , 2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl, anthryl or phenanthate Ril), having an aromatic carbocyclic group having, if desired, for example, halogen, Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, lower Unsubstituted by acyloxy, aryl, heteroaryl, and hydroxy Or can be substituted.   “Alkyl” and “lower alkyl” are straight-chain and 1-6 carbon atoms. It means a branched alkyl group.   "Lower alkoxy" and "alkoxy" are straight-chain with 1-6 carbon atoms And branched alkoxy groups.   "Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.   2-, 3- and 4-pyridyloxy each mean a group of the following formula: You.   The usefulness of the compound of the present invention as a medicament depends on the human NPY1 receptor activity. As shown by the following assays.Assay for human NPY1 receptor binding activity   The method used is described by Gordon et al. Neurochem. , 55: 506- 513, 1990. SK-N-MC cells are AT Purchased from CC (Rockville, MD). Cells are 10% calf serum And L-glutamine and 25 mM HEPES (pH 7.3) were added. Dulbecco's Modified Essential Medium with 110 mg / l Sodium Pyruvate (Dulbecco's modified essential media ) (DMEM) at 37 ° C, 5% COTwoMaintained. If cells are confluent, The binding assay was performed in 24-well plates (Falcon). Discard the cells at the bottom of the hole Be careful not to aspirate the medium and contain calcium and magnesium 0.5 ml of Dulbecco's phosphate buffer (Dulbecco's pho sphere buffered saline (DPBS) in each hole added. Aspirate DPBS and add an additional aliquot of DPBS and aspirate. To start the assay, 0.5% bovine serum albumin, 0.1% bacitracin And free serum DMEM containing 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride Binding buffer containing was added to each well. Cells and binding buffer are at room temperature Pre-incubate for 30 minutes, at which point the drug dilution and [125I] PY Y (NEN-DuPont: 50,000-75,000 cpm-50 pM) To a final volume of 250 μl. Non-specific binding is 1 mM NPY (Pig or human, Bachem California). 3 After incubation at room temperature for an hour, then place the plate on ice and Go out. The cells were washed 4-6 times with 0.5 ml ice cold DPBS. Then Trito A diluted solution of X-100 (1%) was added to each well. Approx. 1 hour at room temperature After placing, aliquots were transferred from each hole into 12 x 75 mm test tubes, [125I] in a gamma counter (Genesys 5000) with 80-85% efficiency. , Laboratories Technologies). IC50 ofvalue Is a non-linear curve fitting program RS / 1 (BBN Software Prod octs Corp, Cambridge, MA). Compound of the present invention Are shown in Table 1.  Compounds 13, 18, 20 and 29 have been shown to interact with their human NPY1 receptor. Because of the binding ability, it is a particularly preferred embodiment of the present invention.   Compounds of general formula I can be used as conventional non-toxic pharmaceutically suitable carriers, adjuvants Oral dosage form by inhalation or spray as a unit dosage containing It can be administered topically, parenterally or rectally. Non-trade used here The word mouth includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injections, or infusion techniques. included. Additionally, a medicament comprising a compound of general formula I and a pharmaceutically suitable carrier thereof. A drug formulation is provided. One or more compounds of general formula 1 Or more non-toxic pharmaceutically suitable carriers and / or diluents. Excipients and / or adjuvants and, if desired, other active ingredients It may exist together. Pharmaceutical compositions comprising a compound of general formula I are suitable for oral use. Proper form, for example, tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersion powders Powder or granule, emulsion, hard or soft capsule, or syrup Or elixir, can be.   Compositions intended for oral use can be any of those known in the art for making pharmaceutical compositions. Wherein the composition is pharmaceutically elegant and Contains sweeteners, flavors, coloring and preservatives to provide a palatable product It can include one or more agents selected from the group. Tablets Combine active ingredients with non-toxic pharmaceutically suitable adjuvants suitable for the manufacture of tablets . These adjuvants include, for example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, An inert diluent such as calcium or sodium phosphate; a granulating agent and Disintegrants such as corn starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin Or acacia; and lubricants such as magnesium stearate, stear Phosphoric acid or talc; Tablets need not be coated May be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract Well, it provides a longer lasting effect. For example, Time delay substances such as seryl monosterate or glyceryl distearate Can be used.   Formulations for oral use also include those in which the active ingredient is an inert solid diluent, such as carbonic acid. Hard gelatin capsules mixed with calcium, calcium phosphate or kaolin As a cell or when the active ingredient is a water or oil vehicle such as peanut oil, liquid paraffin Present as soft gelatin capsules mixed with fin or olive oil be able to.   Aqueous suspensions contain the active substances in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. . Such adjuvants include suspending agents, for example, sodium carboxymethyl cellulose. , Methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, sodium alginate Gum, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum; Dispersing or wetting agents include naturally occurring phosphatides, such as lecithin, or Condensation products of alkylene oxide and fatty acids, such as polyoxyethylene stearee Or the condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, such as For example, heptadecaethyleneoxycetanol or polyoxyethylene sorbitol Partial esters derived from fatty acids and hexitols, such as rumonooleate Condensation products of ter and ethylene oxide, derived from fatty acids and anhydrous hexitol Condensation product of a modified partial ester and ethylene oxide, such as polyethylene sol Bitane monooleate, can be raised. Also, there is one aqueous suspension Or more preservatives, such as ethyl, or n-propyl p-hydroxy Benzoate, one or more colorants, one or more Flavoring, and one or more sucrose or saccharin Una sweet Flavoring agents can be included.   Oily suspensions are vegetable oils, for example peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut By suspending the active ingredient in an oil or mineral oil such as liquid paraffin Can be compounded. Oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin. And cetyl alcohol. A sweetener as described above, and Flavoring agents can be added to provide a palatable oral product. These compositions Can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid it can.   Dispersed powders and granules suitable for the manufacture of an aqueous suspension by the addition of water are Mixed with powders or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives Provides active ingredients. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents have already been mentioned above. Illustrated by them. Additional excipients, such as sweetening, flavoring and coloring Agents may also be present.   Also, the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. Oil reservoir Is a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin. It may be a fin or a mixture thereof. Suitable emulsifiers are naturally occurring rubbers , Such as gum acacia or gum tragacanth; naturally occurring phosphatides, such as Soybeans, lecithin and esters derived from fatty acids and hexitols Is a partial ester; an anhydride such as sorbitan monooleate; Condensation products of esters and ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorby Tan monooleate; Emulsions also contain sweetening and flavoring agents. Can be taken.   Syrups and elixirs are sweeteners such as glycerol, propylene glycol. It can be formulated with cole, sorbitol or sucrose. Also , Such formulations may contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. it can. The pharmaceutical compositions are in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. good. This suspension may contain a suitable dispersing or wetting agent and suspending agent as described above. It can be formulated according to the known techniques used. Also sterile injectable manufacture The substance is a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as 1,3-butane The It can be a sterile injectable solution or suspension in a solution such as an oar You. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are It is conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, synthetic models Any soft fixed oil can be used, including no- or di-glycerides. Sa In addition, fatty acids such as oleic acid have found use in injectable products .   The compounds of general formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Wear. These compositions allow the drug to be solid at normal temperatures but at rectal temperatures. A suitable non-irritant that is liquid and therefore will melt in the rectum to release the drug It can be manufactured by mixing with an excipient. Such substances are Core butter and polyethylene glycol.   The compounds of general formula I can be administered parenterally in a sterile medium. The drug is for Suspended or dissolved in vehicle, depending on vehicle and condensing agent used can do. Advantageously, such as local anesthetics, preservatives and buffers Suitable adjuvants can be dissolved in the vehicle.   Dosage levels from about 0.1 mg to about 140 mg / kg body weight per day are indicated above. It is effective in treating incited conditions (about 0.5 mg to about 7 g per patient per day). Active ingredients that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form The amount will vary depending on the host treated and the particular mode of administration. Administration Dosage unit forms will generally contain between from about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient. U.   However, the specific dosage level for any particular patient will depend on the tool used. Activity of somatic compounds, age, weight, general health, sex, daily food and drink, administration time , Route of administration, and rate of excretion, drug combination, and It will be appreciated that it depends on various factors, including the condition.   A method for producing the compound of the present invention is shown in Scheme I. Those skilled in the art will modify the starting material. And the use of additional steps to prepare compounds encompassed by the present invention. You will recognize that you can.                                Scheme I   Where:   A is ArN or ArCH, wherein Ar is halogen, hydroxy, or Mono- or di-substituted by straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms Phenyl, 2,3 or 4 pyridyl, 2 or 3 thienyl, 2,4 Or 5 pyrimidyl;   B is sulfur, oxygen, NRFiveOr CRFiveR6Is;   n is 1, 2 or 3;   m is 2, 3 or 4;   W, X, Y, Z, and T are the same or different, and represent hydrogen, halogen, hydroxy, C, straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched A lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the branched chain;   R1And RTwoAre the same or different and are hydrogen or linear or branched A lower alkyl having 1-6 carbon atoms;   RThreeAnd RFourAre the same or different and represent hydrogen, straight or branched carbon A lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms of a straight or branched chain; Show koxy;   RFiveIs a linear or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms, phenyl, 2, 3 or 4 pyridyl, or phenyl, 2, 3 or 4 pyridyl linear or A branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms;   E and R6Are the same or different and represent hydrogen, hydroxyl, amino, Chain or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms, straight or branched carbon number 1-6 lower alkoxy, phenyl, 2, 3 or 4 pyridyl, phenyloxy 2, 3, or 4 pyridyloxy, or-(CHTwo)p-A '-(CHTwo)q -B '(wherein p represents 0-5, q represents 1-5, and A' is a direct bond, B 'is hydrogen, straight-chain or branched C1-C6 low carbon or sulfur; Lower alkyl, linear or branched lower alkoxy having 1-6 carbon atoms, phenyl, 2,3 or 4 pyridyl, phenyloxy, 2,3 or 4 pyridyloxy, Carboxyl, carboalkoxy, unsubstituted, mono- or di-alkylcarbo Oxamide, amino or mono- or di-alkylamino) .   Further, the present invention is described by the following examples, and the specific examples described in the examples are described. Should be considered as limiting the invention to the scope or spirit of the methods and compounds It is not.Example 1   1-phenylpiperazine (11.3 ml, 12 g, 75 mmol) in 100 m in water. The pH is adjusted to 3 using 10% HCl. Cyclohexene Sanone (7.8 ml, 7.4 g, 75 mmol) was added, followed by KCN (5 g , 75 mmol) are added. The mixture is allowed to stand at room temperature for 15 hours until the product is solid. With stirring. The product is collected by filtration, washed with water and then ethanol Upon recrystallization, 14.5 g of 1-cyano-1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -cyclohexane was obtained as a white solid (73% yield), mp = 133. -135 ° C.Example II   1-cyano-1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane ( 300 mg, 1.1 mmol) with NTwoAt room temperature in 10 ml of ether I understand. Phenylmagnesium bromide (4 ml of a 3M ether solution) was added, The reaction mixture was stirred for 15 hours. Dilute the mixture with 10 ml of ether and separate And transfer to 1 × 10 ml of saturated NHFourWash with CL solution, then 3x10ml Was extracted with a 5% HCl solution. The acidic extract is concentrated NHFourBase with OH solution And then extracted with 3 × 15 ml of ether. Organic extract is silica gel Filter through a pad and then concentrate to give 280 mg of the base-free desired Was obtained as a white solid (80% yield). Add 5 ml of acetic acid Dissolved in ethyl. Ethyl acetate saturated with HCl (5 ml) was added. From the solution Precipitated 1-phenyl-1- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -cyclo Hexane dihydrochloride (Compound 1) (88 mg) was collected by filtration and ethyl acetate. Washed and dried under vacuum.Example III   The following compounds were prepared essentially according to the methods described in Examples I-II:   a) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 2)   b) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-pyrimidinyl) -pi Perazin-1-yl] -cyclohexane dihydrochloride (Compound 3)   c) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-pyridinyl) -pipe Razin-1-yl] -cyclohexane dihydrochloride (compound 4)   d) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-fluorophenyl) -Piperazin-1-yl] -cyclohexane dihydrochloride (Compound 5)   e) 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (4-fluorophenyl) -Piperazin-1-yl] -cyclohexane dihydrochloride (Compound 6)   f) 1- (3-hydroxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1 -Yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 7)   g) 1- (3,5-dimethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine -1-yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 8)   h) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 9)   i) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -4-phenyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 10, Trans isomer: compound 11)   j) 1- (3-n-butoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine- 1-yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 12)   k) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -4-methyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomerism: compound 13, Lance isomer: compound 14)   l) 1- (4-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 15)   m) 1- (2-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 16)   n) 1- (3,4-methenedioxyphenyl) -1- (4-phenylpipera) Zin-1-yl) -cyclohexane dihydrochloride (Compound 17)   o) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -4-methyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 18, Lance isomer: Compound 19)   p) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -4-ethyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 20, Lance isomer: compound 21)   q) 1- (3-isopropoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine -1-yl) -4-methyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 2) 2, trans isomer: compound 23)   r) 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -3-methyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 24, Lance isomer: Compound 25)   s) 1- (3-benzyloxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine -1-yl) -cyclohexane dihydrochloride (compound 26)   t) 4- (3-ethoxyphenyl) -4- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -tetrahydropyran dihydrochloride (compound 27)   u) 4- (3-ethoxyphenyl) -4- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -tetrahydrothiopyran dihydrochloride (compound 28)   v) 1- (3-methoxymethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine 1-yl) -4-methyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 29, trans isomer: compound 30)   w) 1- (3-ethoxymethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine 1-yl) -4-methyl-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 31, trans isomer: compound 32)   x) 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazine-1- Yl) -4-methoxy-cyclohexane dihydrochloride (cis isomer: compound 33, Trans isomer: compound 34)   The present invention and the manner and processes by which it is made and used are described by those skilled in the Enough, clear, and concise so that anyone can create and use the same , And in exact terms, are described here. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention And variations thereof may vary from the spirit or scope of the invention as described in the claims. It is to be understood that it is possible to make in it without leaving the enclosure. Departure To particularly point out the obvious claims and the nature of the invention, Im tying this statement.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/12 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 295/02 295/02 Ａ 295/08 295/08 Ａ 309/06 309/06 317/58 317/58 335/02 335/02 (31)優先権主張番号 ０８／４８４，９７４ (32)優先日 平成７年６月７日(1995．6．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カイ，グォリン アメリカ合衆国コネチカット州06439，ギ ルフォード，グレイ・レッジ・ドライブ 38 (72)発明者 ハッチソン，アラン アメリカ合衆国コネチカット州06443，マ ディソン，バートレット・ドライブ 175──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/00 A61P 9/00 9/12 9/12 43/00 111 43/00 111 C07D 239/42 C07D 239/42 Z 295/02 295/02 A 295/08 295/08 A 309/06 309/06 317/58 317/58 335/02 335/02 (31) Priority claim number 08 / 484,974 (32 ) Priority date June 7, 1995 (June 7, 1995) (33) Priority country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB , GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), AM, AT, AU BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR , LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, U.S.A., UZ, VN (72) Inventor Kai, Guorin Graywich Drive, Guilford, Connecticut, United States 06439, 38 (72) Inventor Hutchison, Allan 06443, Connecticut, United States, Madison, Bartlett Drive 175

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式 ［式中； Ａｒは、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル 、２−、４−または５−ピリミジルであり、そのそれぞれは、所望であれば、ハ ロゲン、ヒドロキシ、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル で、一置換または二置換されており； Ｂは、硫酸、酸素、Ｎ（Ｒ5）またはＣ（Ｒ5）（Ｒ6）であり； ｎは、１、２または３であり； ｍは、２、３または４であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、同じまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキ シ、直鎖あついは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分 枝鎖の炭素数１−６の低級アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なっており、水素、または直鎖あるいは分枝鎖 の炭素数１−６の低級アルキルであり； Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なっており、水素、直鎖または分技鎖の炭素数 １−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルコ キシであり； Ｒ5は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、フェニル、２− 、３−あるいは４−ピリジル、またはフェニル、２−、３−あるいは４−ピリジ ル直鎖または分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキルであり；また、 ＡおよびＲ6は、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシ、アミノ、直鎖 あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の炭 素数１−６の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−あるいは４−ピリジル、フ ェノキシ、２−、３−あるいは４−ピリジルオキシ、または−（ＣＨ2）p−Ａ’ −（ＣＨ2）q−Ｂ’： （式中、ｐは０−５であり；ｑは１−５であり； Ａ’は、直接結合、酸素または硫黄であり； Ｂ’は、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または 直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルコキシ、フェニル、２−、３−あ るいは４−ピリジル、フェノキシ、２−、３−あるいは４−ピリジルオキシ、カ ルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、モノ−あるいはジ−アルキル カルボキサミド、アミノまたはモノ−あるいはジ−アルキルアミノである）であ る］ の化合物、またはその医薬として適当な塩。 ２． 式 （式中； Ａｒは、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル 、２−、４−または５−ピリミジルであり、そのそれぞれは、所望であれば、ハ ロゲン、ヒドロキシ、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル で、一置換または二置換されており； Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＴは、同じまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒド ロキシ、直鎖あついは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、または直鎖あるい は分枝鎖の炭素数１−６の低級アルコキシであり； Ｒ1およびＲ2は、同じまたは異なっており、水素、または直鎖あるいは分枝鎖 の炭素数１−６の低級アルキルであり； Ｒ3およびＲ4は、同じまたは異なっており、水素、直鎖または分枝鎖の炭素数 １−６の低級アルキル、または直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルコ キシであり； Ｒ9は、水素、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１−６の低級アルキル、またはフ ェニルである） の化合物。 ３． Ａが低級アルコキシである、請求項２記載の化合物。 ４． １−フェニル−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−シクロヘ キサンである、請求項１記載の化合物。 ５． １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 ６． １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジン−１−イル］−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 ７． １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピリジニル）−ピペ ラジン−１−イル］−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 ８． １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−フルオロフェニル） −ピペラジン−１−イル］−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 ９． １−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル） −ピペラジン−１−イル］−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １０． １−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１ −イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １１． １−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １２． １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １３． １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−フェニル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求項１ 記載の化合物。 １４． １−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン− １−イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １５． １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求項１記 載の化合物。 １６． １−（４−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １７． １−（２−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １８． １−（３，４−メテンジオキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラ ジン−１−イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 １９． １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求項１記 載の化合物。 ２０． １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−エチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求項１記 載の化合物。 ２１． １−（３−イソプロポキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−４−メチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求 項１記載の化合物。 ２２． １−（３−メトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−３−メチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求項１記 載の化合物。 ２３． １−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−シクロヘキサンである、請求項１記載の化合物。 ２４． ４−（３−エトキシフェニル）−４−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−テトラヒドロピランである、請求項１記載の化合物。 ２５． ４−（３−エトキシフェニル）−４−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−テトラヒドロチオピランである、請求項１記載の化合物。 ２６． １−（３−メトキシメトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）−４−メチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請 求項１記載の化合物。 ２７． １−（３−エトキシメトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）−４−メチル−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請 求項１記載の化合物。 ２８． １−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メトキシ−シクロヘキサンの両ジアステレオマーである、請求項１ 記載の化合物。[Claims] 1. formula Wherein Ar is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, each of which, if desired, is halogen, hydroxy B is mono- or di-substituted by linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms; B is sulfuric acid, oxygen, N (R 5 ) or C (R 5 ) (R 6 ) N is 1, 2 or 3; m is 2, 3 or 4; W, X, Y and T are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, linear or R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen or straight-chain lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms in a branched chain or lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in a branched chain; Or a branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms; R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or linear or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms; R 5 is linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, or phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl linear or branched A and R 6 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, amino, straight-chain or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms, or carbon chain or branched-chain 1-6 lower alkoxy, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, phenoxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy, or - (CH 2) p -A ' - (CH 2) q -B ' : Wherein p is 0-5; q is 1-5; A ′ is a direct bond, oxygen or sulfur; B ′ is hydrogen, a linear or branched carbon number 1- 6 lower alkyl, or lower or straight chain or lower chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, phenoxy, 2-, 3- or 4-pyridyloxy, carboxyl, carboxy Alkoxy, carboxamide, mono- or di-alkylcarboxamide, amino or mono- or di-alkylamino), or a pharmaceutically suitable salt thereof. 2. formula Wherein Ar is phenyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, each of which, if desired, is halogen, hydroxy A, W, X, Y and T are the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, or linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms and being mono- or di-substituted. R 1 and R 2 are the same or different, linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms or lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain; R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, linear or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms, or hydrogen or linear or branched lower alkyl having 1-6 carbon atoms. Alkyl, or linear or branched A lower alkoxy group having a carbon chain 1-6; R 9 is hydrogen, compounds of the straight or branched chain lower alkyl of 1-6 carbon atoms, or phenyl). 3. 3. The compound according to claim 2, wherein A is lower alkoxy. 4. The compound according to claim 1, which is 1-phenyl-1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 5. The compound according to claim 1, which is 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 6. The compound according to claim 1, which is 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-pyrimidinyl) -piperazin-1-yl] -cyclohexane. 7. The compound according to claim 1, which is 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-pyridinyl) -piperazin-1-yl] -cyclohexane. 8. The compound according to claim 1, which is 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (2-fluorophenyl) -piperazin-1-yl] -cyclohexane. 9. The compound according to claim 1, which is 1- (3-methoxyphenyl) -1- [4- (4-fluorophenyl) -piperazin-1-yl] -cyclohexane. 10. The compound according to claim 1, which is 1- (3-hydroxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 11. The compound according to claim 1, which is 1- (3,5-dimethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 12. The compound according to claim 1, which is 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 13. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-phenyl-cyclohexane. 14． The compound according to claim 1, which is 1- (3-n-butoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 15. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methyl-cyclohexane. 16. The compound according to claim 1, which is 1- (4-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 17． The compound according to claim 1, which is 1- (2-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 18. The compound according to claim 1, which is 1- (3,4-methenedioxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 19. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methyl-cyclohexane. 20. The compound according to claim 1, which is a diastereomer of 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-ethyl-cyclohexane. 21. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-isopropoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methyl-cyclohexane. 22. The compound according to claim 1, which is a diastereomer of 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -3-methyl-cyclohexane. 23. The compound according to claim 1, which is 1- (3-benzyloxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -cyclohexane. 24. The compound according to claim 1, which is 4- (3-ethoxyphenyl) -4- (4-phenylpiperazin-1-yl) -tetrahydropyran. 25. The compound according to claim 1, which is 4- (3-ethoxyphenyl) -4- (4-phenylpiperazin-1-yl) -tetrahydrothiopyran. 26. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-methoxymethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methyl-cyclohexane. 27. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-ethoxymethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methyl-cyclohexane. 28. The compound according to claim 1, which is both diastereomers of 1- (3-ethoxyphenyl) -1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4-methoxy-cyclohexane.
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