JP2001519403A - デリバリーシステム - Google Patents
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- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
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- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
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Abstract
(57)【要約】
本発明はデリバリーシステムに関する。より詳細には、例えば薬物又は他の治療用あるいは診断用剤のような水不溶性物質をパッケージングし、ヒト又は動物体内への取り込みを促進する方法、及びそのようにパッケージされた物質に関する。水不溶性薬物又は他の治療用あるいは診断用剤の水溶性剤形は、水不溶性薬物又は他の治療用あるいは診断用剤が水混和性の両親媒性ポリマー内にパッケージされることで特徴付けられる。本発明は又、医薬の製造への両親媒性ポリマーの使用にも関する。
Description
【０００１】
本発明はデリバリーシステムに関する。より詳細には、本発明はヒト又は動物
体内への取り込みを促進するために、例えば薬物又はその他の治療用又は診断用
剤のような水不溶性物質をパッケージングする方法、及びそのようにパッケージ
ングされた物質に関する。本発明はさらに医薬品製造における両親媒性ポリマー
の利用にも関する。
体内への取り込みを促進するために、例えば薬物又はその他の治療用又は診断用
剤のような水不溶性物質をパッケージングする方法、及びそのようにパッケージ
ングされた物質に関する。本発明はさらに医薬品製造における両親媒性ポリマー
の利用にも関する。
【０００２】
薬物又はその他の治療、又は診断用剤としての可能性を持つ多くの天然及び人
造物質が、in vitro細胞培養及びそれに続くin vivoでの第1相臨床試験での水
不溶性を理由に、初期試験において排除される。
造物質が、in vitro細胞培養及びそれに続くin vivoでの第1相臨床試験での水
不溶性を理由に、初期試験において排除される。
【０００３】 現在行われている医薬品への水不溶性物質供給に関する試みの多くは、カプセ
ル化（活性物質の均一な放出には複雑な化学が関与するために理想的な解決法で
はない）、ミセル又は脂質様物質を用いた類似形態（活性物質毎に特別な処方を
必要とすること、そしてミセルが規則的に開放及び閉鎖する動的システムである
為に剤が事前に消失してしまうことから、理想的ではない）、又はジメチルスル
フォキシドのような水混合性溶媒（ヒトの代謝系へ溶媒を注射又は適用しなけれ
ばならないことから、望ましい解決法ではない）を利用している。
ル化（活性物質の均一な放出には複雑な化学が関与するために理想的な解決法で
はない）、ミセル又は脂質様物質を用いた類似形態（活性物質毎に特別な処方を
必要とすること、そしてミセルが規則的に開放及び閉鎖する動的システムである
為に剤が事前に消失してしまうことから、理想的ではない）、又はジメチルスル
フォキシドのような水混合性溶媒（ヒトの代謝系へ溶媒を注射又は適用しなけれ
ばならないことから、望ましい解決法ではない）を利用している。
【０００４】
本発明の目的は、水不溶性物質の水溶性剤形を作ることである。
【０００５】
本発明の一つの態様によれば、水不溶性薬物、又はその他の治療用あるいは診
断用剤が、水と混合可能な両親媒性ポリマー内に封入されることを特徴とする水
不溶性薬物又はその他の治療あるいは診断剤の水溶性形態が提供される。
断用剤が、水と混合可能な両親媒性ポリマー内に封入されることを特徴とする水
不溶性薬物又はその他の治療あるいは診断剤の水溶性形態が提供される。
【０００６】 薬物又はその他の治療用あるいは診断用剤は、水環境中において該ポリマーに
より規定される疎水性又は親油性ポケット、又はポケット群内部に取り込まれる
。
より規定される疎水性又は親油性ポケット、又はポケット群内部に取り込まれる
。
【０００７】 それ故、水性システムにおいて、水不溶性物質は、両親媒性ポリマーの疎水性
又は親油性ポケット又はポケット群（単数又は複数）に持ち込まれ、両親媒性ポ
リマー（従って、全システム）は水に溶解される。例えば細胞膜の場合、両親媒
性ポリマーはその大きさより細胞膜を通過できないが、その立体構造を変化させ
てその内容物、即ち水不溶性物質を細胞壁に放出することができる。
又は親油性ポケット又はポケット群（単数又は複数）に持ち込まれ、両親媒性ポ
リマー（従って、全システム）は水に溶解される。例えば細胞膜の場合、両親媒
性ポリマーはその大きさより細胞膜を通過できないが、その立体構造を変化させ
てその内容物、即ち水不溶性物質を細胞壁に放出することができる。
【０００８】 両親媒性ポリマーは、親水性モノマーと疎水性モノマーを含むコポリマーであ
ることが好ましい。
ることが好ましい。
【０００９】 両親媒性ポリマーの利点は、高分子を介し、薬物、又はその他の治療用あるい
は診断用剤の複数分子（多くは、約5〜20）を疎水性又は親油性ポケット内に持 ち込めることである。このことは、薬物又はその他の治療用あるいは診断用剤の
単位当たりに必要とされる両親媒性ポリマーは、他の担体に比べて少ないことを
意味する。
は診断用剤の複数分子（多くは、約5〜20）を疎水性又は親油性ポケット内に持 ち込めることである。このことは、薬物又はその他の治療用あるいは診断用剤の
単位当たりに必要とされる両親媒性ポリマーは、他の担体に比べて少ないことを
意味する。
【００１０】 両親媒性ポリマーの別の利点は、例えば抗体のような細胞又は組織特異的分子
を付することができることである。このような分子を付することは、両親媒性ポ
リマー内に含まれる薬物に関し標的手段を提供する。さらに、現在の治療用抗体
標的に関する大きな問題は、細胞上の抗原部位の数が比較的少ないために、細胞
に供給できる薬物又は他の治療用剤の最大濃度が限定されることである。両親媒
性ポリマーを標識することで、より高濃度の薬物又は他の治療用あるいは診断用
剤を細胞に供給することが可能であろう。例えば抗体に両親媒性ポリマーを結合
すれば、両親媒性ポリマーを担体に利用して腫瘍又はその他の細胞に抗体を提示
することができ、腫瘍又はその他の細胞を高濃度の水不溶性薬物の標的にするこ
とができる。
を付することができることである。このような分子を付することは、両親媒性ポ
リマー内に含まれる薬物に関し標的手段を提供する。さらに、現在の治療用抗体
標的に関する大きな問題は、細胞上の抗原部位の数が比較的少ないために、細胞
に供給できる薬物又は他の治療用剤の最大濃度が限定されることである。両親媒
性ポリマーを標識することで、より高濃度の薬物又は他の治療用あるいは診断用
剤を細胞に供給することが可能であろう。例えば抗体に両親媒性ポリマーを結合
すれば、両親媒性ポリマーを担体に利用して腫瘍又はその他の細胞に抗体を提示
することができ、腫瘍又はその他の細胞を高濃度の水不溶性薬物の標的にするこ
とができる。
【００１１】 両親媒性ポリマーの別の特徴はその電荷であり、即ち溶液内で電位勾配の影響
を受け流動できることである。従って、水環境中の該ポリマーの立体構造により
規定されたポケット又はポケット群内に運び込まれた薬物、又は他の治療用ある
いは診断用剤に関し、パッケージングされた薬物又は他の治療用、あるいは診断
用剤を電位勾配の影響下に組織を通過できることである。この能力は、電気勾配
を用いて分子を皮膚表面からより深い部位に移動させる技術において有益である
。
を受け流動できることである。従って、水環境中の該ポリマーの立体構造により
規定されたポケット又はポケット群内に運び込まれた薬物、又は他の治療用ある
いは診断用剤に関し、パッケージングされた薬物又は他の治療用、あるいは診断
用剤を電位勾配の影響下に組織を通過できることである。この能力は、電気勾配
を用いて分子を皮膚表面からより深い部位に移動させる技術において有益である
。
【００１２】 好適な両親媒性ポリマーには：少なくとも1の親水性基と少なくとも1の疎水基
を持ち、疎水基に対する親水基の割合が1：10〜10：1の範囲にあり、好ましくは
1：3〜3：1の範囲にあるポリマーである。
を持ち、疎水基に対する親水基の割合が1：10〜10：1の範囲にあり、好ましくは
1：3〜3：1の範囲にあるポリマーである。
【００１３】 より好ましくは、両親媒性ポリマーは親水性領域と疎水性領域を含みうる。ポ
リマーが疎水性／親水性が異なる領域を有することで、該ポリマーは水環境にお
いて疎水性域が一般に内側に、そして親水性域が一般に外側に存在する立体構造
を取るようになる。その結果、水不溶性薬物又は他の治療用あるいは診断用剤の
運搬に利用できる、疎水性又は親油性ポケット又はポケット群が形成される。
リマーが疎水性／親水性が異なる領域を有することで、該ポリマーは水環境にお
いて疎水性域が一般に内側に、そして親水性域が一般に外側に存在する立体構造
を取るようになる。その結果、水不溶性薬物又は他の治療用あるいは診断用剤の
運搬に利用できる、疎水性又は親油性ポケット又はポケット群が形成される。
【００１４】 疎水基又は疎水領域は、例えば分散力、パイ−パイ相互作用、及び／又は電荷
転移相互作用、及び／又はファン−デル−ワールス相互作用のような非結合性相
互作用を介して水不溶性薬物、又は他の治療用あるいは診断用剤と相互作用して
ポケット又はポケット内の組成物を安定化し、一方ポリマーの親水性基は組成物
を可溶化する。電荷転移相互作用が働く場合、電子供与体−受容体複合体が形成
される。
転移相互作用、及び／又はファン−デル−ワールス相互作用のような非結合性相
互作用を介して水不溶性薬物、又は他の治療用あるいは診断用剤と相互作用して
ポケット又はポケット内の組成物を安定化し、一方ポリマーの親水性基は組成物
を可溶化する。電荷転移相互作用が働く場合、電子供与体−受容体複合体が形成
される。
【００１５】 薬物又は他の治療用あるいは診断用剤の可溶化に好適なポリマー性構造体は以
下を含む： 式I：
下を含む： 式I：
【００１６】
【化４】
【００１７】 ［式中、 A及びBはCH2、NH、O、ケトン、エステル結合、アミド結合及びイミン結合よ
り選択され； n、m、p、r、s、tは独立に何れかの整数であり、このとき（n＋m＋p）v＋（
r＋s＋t）wが1〜1000の範囲（好ましくは1〜500）にあり、v／w比が0．1〜1の範
囲にあり； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； 各R置換基は、独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルケニル及びアルキニ
ルより選択することができ、好ましくはH又はCH3であり； R1置換基は、トルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナフタレ
ン、アントラセン、フェナントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトファン、
フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾール、キ
サンチン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールのような化合物から
誘導される芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は本質的に（in n
ature）親水性であり、例えば−OH、ヒドロキシメチルやヒドロキシエチルのよ うなヒドロキシアルキル；ポリオキシエチレン、ヒドロキシフェニル及びその誘
導体、ピロリジン誘導部分、ピリジン−N−オキサイド、ヒスチジンのN−オキサ
イド誘導体、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン；フェニルスルフォ
ネート、ナフタレンスルフォネート、イミダゾール、ナフタレンの水溶性塩誘導
体、アントラセン、フェナントレン、フェニル、カルバソール、キサンテン、ア
クリジン、プリン、ピリダジン、インドール、−COOH、Mがアルカリ金属イオン である−COOM、−SO3M；Xがハロゲン化イオンでありRが独立にH、アルキル及び ヒドロキシアルキルより選択される−NR2、−NR3Xであり； A及び／又はBがエーテル、ケトン、アミド、イミン又はエステル結合でない
場合、R1置換基及びR2置換基は独立にA及びB部分における置換基であってもよい
］の構造を有する化合物； 単位構造II：
り選択され； n、m、p、r、s、tは独立に何れかの整数であり、このとき（n＋m＋p）v＋（
r＋s＋t）wが1〜1000の範囲（好ましくは1〜500）にあり、v／w比が0．1〜1の範
囲にあり； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； 各R置換基は、独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルケニル及びアルキニ
ルより選択することができ、好ましくはH又はCH3であり； R1置換基は、トルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナフタレ
ン、アントラセン、フェナントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトファン、
フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾール、キ
サンチン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールのような化合物から
誘導される芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は本質的に（in n
ature）親水性であり、例えば−OH、ヒドロキシメチルやヒドロキシエチルのよ うなヒドロキシアルキル；ポリオキシエチレン、ヒドロキシフェニル及びその誘
導体、ピロリジン誘導部分、ピリジン−N−オキサイド、ヒスチジンのN−オキサ
イド誘導体、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン；フェニルスルフォ
ネート、ナフタレンスルフォネート、イミダゾール、ナフタレンの水溶性塩誘導
体、アントラセン、フェナントレン、フェニル、カルバソール、キサンテン、ア
クリジン、プリン、ピリダジン、インドール、−COOH、Mがアルカリ金属イオン である−COOM、−SO3M；Xがハロゲン化イオンでありRが独立にH、アルキル及び ヒドロキシアルキルより選択される−NR2、−NR3Xであり； A及び／又はBがエーテル、ケトン、アミド、イミン又はエステル結合でない
場合、R1置換基及びR2置換基は独立にA及びB部分における置換基であってもよい
］の構造を有する化合物； 単位構造II：
【００１８】
【化５】
【００１９】 ［式中、 C及びDはオリゴサッカイライド単位であり、このときオリゴサッカライド単
位は、ヘキソース、ペントース及びデオキシヘキソース残基より選択される残基
の10以下を含有する、O−グリコシド結合によるモノサッカライドの重縮合産物 を含み； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； R1置換基は、トルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナフタレ
ン、アントアセン、フェンアントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトファン
、フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾール、
キサンテン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールのような化合物か
ら誘導される芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は本質的に親水性
であり、例えば、には−OH、ヒドロキシメチルやヒドロキシエチルのようなヒド
ロキシアルキル；ポリオキシエチレン、ヒドロキシフェニル及びその誘導体、ピ
ロリジン誘導部分、ピリジン−N−オキサイド、ヒスチジンのN−オキサイド誘導
体、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン；フェニルスルフォネート、
ナフタレンスルフォネート、イミダゾール、ナフタレンの水溶性塩誘導体、アン
トラセン、フェナントレン、フェニル、カルバソールキサンテン、アクリジン、
プリン、ピリダジン、インドール、−COOH、Mがアルカリ金属イオンである−COO
M、−SO3M；Xがハロゲン化イオンでありRが独立にH、アルキル及びヒドロキシア
ルキルより選択される−NR2、−NR3Xである］の置換型ポリサッカライド；並び に 式III：
位は、ヘキソース、ペントース及びデオキシヘキソース残基より選択される残基
の10以下を含有する、O−グリコシド結合によるモノサッカライドの重縮合産物 を含み； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； R1置換基は、トルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナフタレ
ン、アントアセン、フェンアントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトファン
、フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾール、
キサンテン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールのような化合物か
ら誘導される芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は本質的に親水性
であり、例えば、には−OH、ヒドロキシメチルやヒドロキシエチルのようなヒド
ロキシアルキル；ポリオキシエチレン、ヒドロキシフェニル及びその誘導体、ピ
ロリジン誘導部分、ピリジン−N−オキサイド、ヒスチジンのN−オキサイド誘導
体、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン；フェニルスルフォネート、
ナフタレンスルフォネート、イミダゾール、ナフタレンの水溶性塩誘導体、アン
トラセン、フェナントレン、フェニル、カルバソールキサンテン、アクリジン、
プリン、ピリダジン、インドール、−COOH、Mがアルカリ金属イオンである−COO
M、−SO3M；Xがハロゲン化イオンでありRが独立にH、アルキル及びヒドロキシア
ルキルより選択される−NR2、−NR3Xである］の置換型ポリサッカライド；並び に 式III：
【００２０】
【化６】
【００２１】 ［式中、 E及びFは、フェニレン、ナフタレン、フェナントロリン、アントラセン、チ
オフェンのような2置換型芳香族部分であり； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； R1置換基は、トルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナフタレ
ン、アントアセン、フェンアントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトファン
、フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾール、
キサンテン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールのような化合物か
ら誘導される芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は本質的に親水性
であり、例えば、−OH、ヒドロキシメチルやヒドロキシエチルのようなヒドロキ
シアルキル；ポリオキシエチレン、ヒドロキシフェニル及びその誘導体、ピロリ
ジン誘導部分、ピリジン−N−オキサイド、ヒスチジンのN−オキサイド誘導体、
トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン；フェニルスルフォネート、ナフ
タレンスルフォネート、イミダゾール、ナフタレンの水溶性塩誘導体、アントラ
セン、フェナントレン、フェニル、カルバソールキサンテン、アクリジン、プリ
ン、ピリダジン、インドール、−COOH、Mがアルカリ金属イオンである−COOM、 −SO3M；Xがハロゲン化イオンでありRが独立にH、アルキル及びヒドロキシアル キルより選択される−NR2、−NR3Xである］の単位構造を有するポリマー。
オフェンのような2置換型芳香族部分であり； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； R1置換基は、トルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナフタレ
ン、アントアセン、フェンアントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトファン
、フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾール、
キサンテン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールのような化合物か
ら誘導される芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は本質的に親水性
であり、例えば、−OH、ヒドロキシメチルやヒドロキシエチルのようなヒドロキ
シアルキル；ポリオキシエチレン、ヒドロキシフェニル及びその誘導体、ピロリ
ジン誘導部分、ピリジン−N−オキサイド、ヒスチジンのN−オキサイド誘導体、
トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン；フェニルスルフォネート、ナフ
タレンスルフォネート、イミダゾール、ナフタレンの水溶性塩誘導体、アントラ
セン、フェナントレン、フェニル、カルバソールキサンテン、アクリジン、プリ
ン、ピリダジン、インドール、−COOH、Mがアルカリ金属イオンである−COOM、 −SO3M；Xがハロゲン化イオンでありRが独立にH、アルキル及びヒドロキシアル キルより選択される−NR2、−NR3Xである］の単位構造を有するポリマー。
【００２２】 両親媒性オリゴマー又はポリマーの分子量は500〜1，000，000Dの範囲にある ことが好ましく、さらに好ましくは1000〜500，000Dであり、最も好ましくは30 ，000〜150，000Dである。
【００２３】 上記両親媒性ポリマーはランダム重合体、グラフト重合体、又はブロック重合
体である。
体である。
【００２４】 両親媒性ポリマーは2種類以上のモノマーを、親水基と疎水基の割合が1：10〜
10：1の範囲；好ましくは1：3〜3：1の範囲で含むこともできる。
10：1の範囲；好ましくは1：3〜3：1の範囲で含むこともできる。
【００２５】 好ましい両親媒性ポリマーは次より選択される芳香族両親媒性ポリマーである
；ポリスチレンナトリウムスルフォネート−コ−ビニルナフタレン、ポリビニル
ピロリドン−コ−ビニルイミダゾール、及びポリナフタレンスルフォネート（TA
MOL（登録商標））。
；ポリスチレンナトリウムスルフォネート−コ−ビニルナフタレン、ポリビニル
ピロリドン−コ−ビニルイミダゾール、及びポリナフタレンスルフォネート（TA
MOL（登録商標））。
【００２６】 より好ましいコポリマーはポリスチレンナトリウムスルフォネート−コ−ビニ
ルナフタレンである。
ルナフタレンである。
【００２７】 さらに、ポリマーは部分的に中和されたポリエタクリン酸のような両親媒性を
持つホモポリマーも利用できる。
持つホモポリマーも利用できる。
【００２８】 さらに、薬物又は他の治療用あるいは診断用剤を溶解するのに好適な別の特別
なサッカライド群、天然型シクロデキストリンや修飾シクロデキストリンのよう
な環状ポリサッカライドがある。
なサッカライド群、天然型シクロデキストリンや修飾シクロデキストリンのよう
な環状ポリサッカライドがある。
【００２９】 本発明の別の態様によれば、医薬品の製造への両親媒性ポリマーの使用が提供
される。
される。
【００３０】 ある実施態様では、治療物質は吸入剤の中に利用されるものである。即ち、本
発明の両親媒性ポリマーは、喘息の治療に使用されるような吸入剤、噴霧剤等の
中にあって、治療物質を可溶化し、肺粘膜内層に治療物質を供給するための新規
賦形剤を提供できる。
発明の両親媒性ポリマーは、喘息の治療に使用されるような吸入剤、噴霧剤等の
中にあって、治療物質を可溶化し、肺粘膜内層に治療物質を供給するための新規
賦形剤を提供できる。
【００３１】 本発明の別の目的は、医薬品として利用できる水不溶性物質のパッケージング
方法を提供することである。
方法を提供することである。
【００３２】 本発明のこの態様によれば、水不溶性薬物又は他の治療用あるいは診断用剤を
、水に混合可能な両親媒性ポリマー中にパッケージングすることを含む該薬物又
は他の治療用あるいは診断用剤の可溶化方法が提供される。
、水に混合可能な両親媒性ポリマー中にパッケージングすることを含む該薬物又
は他の治療用あるいは診断用剤の可溶化方法が提供される。
【００３３】 薬物又は他の治療用あるいは診断用剤は、例えば以下の方法の一つを利用し、
水溶性医薬品又は診断用の手段としてパッケージできるだろう。
水溶性医薬品又は診断用の手段としてパッケージできるだろう。
【００３４】 水溶性医薬品の調製 水溶性医薬品を製造する工程は以下の段階を含む： a−薬物又は他の治療用あるいは診断用剤を水混和性有機物質内に溶解する； b−該ポリマーをH2Oに溶解する； c−該溶解済みポリマーを、前もって溶解された薬物又は他の治療用あるいは診 断用剤に加えるか、あるいはその逆にする d−ゆっくりと攪拌しながら希釈に必要な量の水を加える；そして e−随時、蒸発により水混和性有機物質を、そして凍結乾燥により水を除く。
【００３５】 水混和性有機物質は、その中に薬物又は他の治療用あるいは診断用剤が溶解す
る薬学的に許容されるいずれかの物質である。好適な材料は、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、n−プロパノール、アセトン、n−メチルピロリドン
及びジメチルフォルムアミドより選択される水に混合可能な有機溶媒であり、メ
タノール、エタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノールある いはアセトンが好ましい。
る薬学的に許容されるいずれかの物質である。好適な材料は、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、n−プロパノール、アセトン、n−メチルピロリドン
及びジメチルフォルムアミドより選択される水に混合可能な有機溶媒であり、メ
タノール、エタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノールある いはアセトンが好ましい。
【００３６】 液体剤形の水溶性医薬品の製造に関し特に好ましい水混和性材料は、式：R− （O−CH2−CH2）n−OH［式中、RはC8〜C22アルキルであり、nは2〜24の範囲であ
り、7が好ましい］の非イオン性界面活性剤である。
り、7が好ましい］の非イオン性界面活性剤である。
【００３７】 また、水溶性医薬品は以下からも調製できる： a）−溶液又はポリマー溶解物より合成する、又は b）−純粋固体として単離する。
【００３８】 a）水溶性医薬品の合成 液体からの合成では次の工程は次の段階を含む： i）薬物又は他の医療用あるいは診断用剤を、例えばジメチルスルホキシド（DMS
O）又はジメチルフォルムアミド（DMF）のような水混和性有機溶媒に溶解する。 ii）上記の役に固体ポリマー溶解液又は固体ポリマーを加え、そして iii）混合液を連続的に攪拌しながら十分量の水を加え必要な液体強度を得る。
O）又はジメチルフォルムアミド（DMF）のような水混和性有機溶媒に溶解する。 ii）上記の役に固体ポリマー溶解液又は固体ポリマーを加え、そして iii）混合液を連続的に攪拌しながら十分量の水を加え必要な液体強度を得る。
【００３９】 b）水溶性医薬品の単離 1−純個体としての医薬品の単離。治療用剤を含む両親媒性ポリマーの水溶液 を過剰のアセトンと混合する。2〜4時間で沈殿が形成され、これを吸引濾過によ
り単離し、真空乾燥にかける。得られた固体は必要に応じて水で再溶解できる。
り単離し、真空乾燥にかける。得られた固体は必要に応じて水で再溶解できる。
【００４０】 2−ポリマー溶解物からの合成は次の段階を含む：薬物又は他の治療用あるい は診断用剤を溶融ポリマー中に溶解し、30分間攪拌される。冷却後、得られた固
体を水に加え、水溶性治療用剤の水溶液を調製することができる。
体を水に加え、水溶性治療用剤の水溶液を調製することができる。
【００４１】 3−治療用剤と両親媒性ポリマーが共に加わった有機溶媒液を蒸発し、乾燥さ せる。得られた固体を水に溶解、必要に応じて濾過して治療用剤の水溶液を得る
。
。
【００４２】 本発明の両親媒性ポリマーは、多くの医療応用の可能性を提供し、1）これら は、例えば医薬活性物質の可能性を試験に利用でき、2）また、これらは可溶化 に特別な技術あるいは試薬を必要とする現行薬物の幾つかについて、別の供給方
法を提供できる。3）これらはまた不溶性治療分子の皮膚又は粘膜の通過に有用 であり、さらに4）これらは不溶性剤が癌特異的に局在化することを可能にし、 例えばフッ化ポリピリンはnmr分光法及び癌の画像化に利用できる。
法を提供できる。3）これらはまた不溶性治療分子の皮膚又は粘膜の通過に有用 であり、さらに4）これらは不溶性剤が癌特異的に局在化することを可能にし、 例えばフッ化ポリピリンはnmr分光法及び癌の画像化に利用できる。
【００４３】 さらに本発明を、実施例により記述するが、以下の例示組成物と試験データと
は参照ためのみに用いているに過ぎない。
は参照ためのみに用いているに過ぎない。
【００４４】
ガン細胞（Molt4）培養体への光化学感作物質の供給例 （i）水不溶性感作物質の水溶液の調製 典型的には0．3〜0．5gの両親媒性ポリマー、例えばポリスチレンナトリウム スルフォネートコビニルナフタレン、及び2−4mgの感作物質、例えば5、10、25 、20テトラキスフェニルポルフィリンを、約0．5mLのジメチルフォルムアミド中
に成分と共に約5分間、室温で攪拌しながら溶解した。ジメチルフォルムアミド を減圧下に蒸発して除いた。残査に1Lの蒸留水を加え、全体を24時間、暗所、約
50℃で攪拌した。その後、溶液を孔サイズ0．22μmのフィルター（Millipore） で濾過し、透明な液を得た。両親媒性ポリマー中の感作物質の正確な濃度を分析
し、決定した。典型的には、ポルフィリン感作物質について、濃度はソレー波長
約240nmでの紫外光／可視光測定により決定した。
に成分と共に約5分間、室温で攪拌しながら溶解した。ジメチルフォルムアミド を減圧下に蒸発して除いた。残査に1Lの蒸留水を加え、全体を24時間、暗所、約
50℃で攪拌した。その後、溶液を孔サイズ0．22μmのフィルター（Millipore） で濾過し、透明な液を得た。両親媒性ポリマー中の感作物質の正確な濃度を分析
し、決定した。典型的には、ポルフィリン感作物質について、濃度はソレー波長
約240nmでの紫外光／可視光測定により決定した。
【００４５】 （ii）細胞増殖培地の調製 細胞増殖培地は3種類調製した。各培地は、細胞増殖に必要な栄養素を含んで いる。最初の培地は感作物質又はポリマーを共に含ます、第2の培地はポリマー を含むが感作物質は含まず、第3の培地はポリマーと感作物質を共に含んだ。
【００４６】 フラスコ内に、PRMI（ローズウエルパークメモリアル研究所）組織培養培地；
ギブコ−BRL社製；通常のどの10倍の重炭酸ナトリウム液10mL（7．5％w／v、3mL
）、L−グルタミン（1mL；2mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（1mL；50
μmg／mL）、及び上記（i）で調製した感作液（85mL）を混合した。
ギブコ−BRL社製；通常のどの10倍の重炭酸ナトリウム液10mL（7．5％w／v、3mL
）、L−グルタミン（1mL；2mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（1mL；50
μmg／mL）、及び上記（i）で調製した感作液（85mL）を混合した。
【００４７】 得られた液を水酸化ナトリウム液（5M）を注意深く加え、pHを7．2に調整し、
最後にもう一度0．22μmフィルターで濾過した。得られた液を感作物質及びポリ
マー両方を含む増殖培地として、以下の実験に使用した。ポリマーのみ含む増殖
用培地は、感作物質を除く以外は上記同様に調製し、即ち感作物質液（85mL）の
代わりにポリマーは含むが感作物質は含まない蒸留水を同量加えた。感作物質も
ポリマーも含まない増殖培地の場合は、上記処方において感作物質液の代わりに
蒸留水（85mL）だけを用いた。
最後にもう一度0．22μmフィルターで濾過した。得られた液を感作物質及びポリ
マー両方を含む増殖培地として、以下の実験に使用した。ポリマーのみ含む増殖
用培地は、感作物質を除く以外は上記同様に調製し、即ち感作物質液（85mL）の
代わりにポリマーは含むが感作物質は含まない蒸留水を同量加えた。感作物質も
ポリマーも含まない増殖培地の場合は、上記処方において感作物質液の代わりに
蒸留水（85mL）だけを用いた。
【００４８】 （iii）両親媒性ポリマーにより水溶液中に捕捉された“水不溶性”感作物質 の効果に関する試験 この試験の為に3種類の液体を調製した。感作物質の各濃度について、次の3液
を調製した； （a）コントロール、感作物質及びポリマーを共に含まない増殖培地だけを含む もの； （b）ポリマーは含むが、感作物質は含まない増殖培地を含む液； （c）ポリマーと感作物質を含む増殖培地を含む液。
を調製した； （a）コントロール、感作物質及びポリマーを共に含まない増殖培地だけを含む もの； （b）ポリマーは含むが、感作物質は含まない増殖培地を含む液； （c）ポリマーと感作物質を含む増殖培地を含む液。
【００４９】 各増殖培地について、107〜108細胞／mLを含む懸濁液10mLを遠心分離し、その
細胞を上記増殖培地（45mL）のいずれかに再懸濁して以下3種類の細胞調製液を 得た：A、感作物質とポリマーを含む；B、感作物質もポリマーも含まない；C、 ポリマーを含むが、感作物質は含まない。血清（5mL）を各フラスコに加え、細 胞を37℃で24時間培養した。即ち培養中に、細胞の1組を感作物質とポリマーに 曝し、1セットはポリマーにも感作物質にも曝さず、第3組はポリマーには曝した
が、感作物質には曝さなかった。フラスコA、B、Cをインキュベーターから取り 出した。細胞数測定より、各増殖培地の細胞数の間に差は無いことが示された。
即ち、細胞増殖は感作物質又はポリマーにより阻害されなかった。感作物質及び
ポリマーAの両方を含むフラスコAの内容物をほぼ等量に2分割した（A1、A2）。 部分A1は保存した。部分A2は遠心して落とし、上清の液体培地を除いた；細胞を
3回ダルベッコ（Dulbecco）のリン酸緩衝生理食塩水（PBS；pH7）に再懸濁し、 洗浄し、再度遠心分離して落とした。本操作により細胞外面より感作物質及びポ
リマーを除去し、細胞内部の監査物質のみを残した。その量は、上記の如く可視
光の分光測定により決定できた。洗浄した細胞は、最終的に感作物質もポリマー
も含まない新しい増殖培地に再懸濁された。同様にして、フラスコBの内容物も2
等量部分（B1、B2）に分割された。B1は保存され、B2はA2同様にしてPBSで洗浄 され、その後ポリマーと感作物質を含まない新しい増殖培地中に再懸濁された。
フラスコCは2等量部分C1、C2に分割された。フラスコA1、A2、B1、B2、C1及びC2 の細胞生存率を調べた。
細胞を上記増殖培地（45mL）のいずれかに再懸濁して以下3種類の細胞調製液を 得た：A、感作物質とポリマーを含む；B、感作物質もポリマーも含まない；C、 ポリマーを含むが、感作物質は含まない。血清（5mL）を各フラスコに加え、細 胞を37℃で24時間培養した。即ち培養中に、細胞の1組を感作物質とポリマーに 曝し、1セットはポリマーにも感作物質にも曝さず、第3組はポリマーには曝した
が、感作物質には曝さなかった。フラスコA、B、Cをインキュベーターから取り 出した。細胞数測定より、各増殖培地の細胞数の間に差は無いことが示された。
即ち、細胞増殖は感作物質又はポリマーにより阻害されなかった。感作物質及び
ポリマーAの両方を含むフラスコAの内容物をほぼ等量に2分割した（A1、A2）。 部分A1は保存した。部分A2は遠心して落とし、上清の液体培地を除いた；細胞を
3回ダルベッコ（Dulbecco）のリン酸緩衝生理食塩水（PBS；pH7）に再懸濁し、 洗浄し、再度遠心分離して落とした。本操作により細胞外面より感作物質及びポ
リマーを除去し、細胞内部の監査物質のみを残した。その量は、上記の如く可視
光の分光測定により決定できた。洗浄した細胞は、最終的に感作物質もポリマー
も含まない新しい増殖培地に再懸濁された。同様にして、フラスコBの内容物も2
等量部分（B1、B2）に分割された。B1は保存され、B2はA2同様にしてPBSで洗浄 され、その後ポリマーと感作物質を含まない新しい増殖培地中に再懸濁された。
フラスコCは2等量部分C1、C2に分割された。フラスコA1、A2、B1、B2、C1及びC2 の細胞生存率を調べた。
【００５０】 照射実験では、フラスコA1、A2、B2及びC2の内容物に白色光を1時間照射した 。その後、更にコントロール（B1及びB1）を含む全ての細胞調製体を24時間培養
した。
した。
【００５１】 典型的照射実験の後、照射1時間直後と照射停止後24時間後に再度細胞密度を 測定し、細胞の生存率を調べた。典型的な結果を下表に示す。
【００５２】
【表１】表1．照射後及び24時間培養後の細胞の生存率を示す表 A1 A2 B2 C2 照射前の死細胞のパーセンテージa 4 3 3 5 照射直後の死細胞のパーセンテージb 51 47 5 8照射２４時間後の死細胞のパーセンテージc 100 100 4 6 a；これらの値は、光が無い状態で24時間培養した後の死細胞のパーセンテー ジを表す。b；これらの値は、白色光を1時間照射した直後の死細胞のパーセンテ
ージを表す。c；これらは、1時間照射後さらに24時間培養した後の死細胞のパー
センテージを表す。他の外的因子が作用していない典型的な細胞標本に関し、10
0細胞当たり5−10死細胞が認められることは極めて普通である。コントロールの
B1及びC1の死細胞の割合は5−8％に過ぎない。
ージを表す。c；これらは、1時間照射後さらに24時間培養した後の死細胞のパー
センテージを表す。他の外的因子が作用していない典型的な細胞標本に関し、10
0細胞当たり5−10死細胞が認められることは極めて普通である。コントロールの
B1及びC1の死細胞の割合は5−8％に過ぎない。
【００５３】 ガン細胞培養体への細胞毒性物質の供給例 細胞毒素の作用について試験する。
【００５４】 タキソールは強力な細胞毒素であるが、水又は血漿へ殆ど溶解しないためにそ
の応用は極めて困難である。in vitro又はin vivoでの使用に際しては、一般 にはジメチルスルホキシド（DMSO）又は複雑な市販医薬調製品に溶解される。本
記載の実験では、タキソールは、感作物質の代わりにタキソールが含まれる以外
は（i）の光感作物質に関する記載に正確に従い水性量親媒性ポリマー液の中に 取り込まれた。タキソール濃度は1〜8nMの範囲で変動した、これら担体液は“ポ
リマー”シリーズと呼んだ。同様に、同一濃度域のタキソール液を清浄なジメチ
ルスルホオキシド液を溶媒として調製した；これらの担体液は“DMSO”シリーズ
と呼ばれた。最後に、タキソールが1〜8nMの濃度域で含まれる市販の薬品調製体
のシリーズを利用した；これらの担体液は“市販品”シリーズと呼ばれた。次に
、両親媒性ポリマー液のみが利用され、タキソールが含まれていないコントロー
ルシリーズを利用した。これら4種類の液について、3種類のヒト由来in vitro 細胞株、即ちHELA（子宮癌に由来する外植体）、HRT−18（肺癌に由来する外植 体）及びMGHU−1（胆嚢癌に由来する外植体）を用いたクローン原性細胞生存ア ッセイを行い、その細胞毒性作用について比較した。結果を図1〜3に図示した。
の応用は極めて困難である。in vitro又はin vivoでの使用に際しては、一般 にはジメチルスルホキシド（DMSO）又は複雑な市販医薬調製品に溶解される。本
記載の実験では、タキソールは、感作物質の代わりにタキソールが含まれる以外
は（i）の光感作物質に関する記載に正確に従い水性量親媒性ポリマー液の中に 取り込まれた。タキソール濃度は1〜8nMの範囲で変動した、これら担体液は“ポ
リマー”シリーズと呼んだ。同様に、同一濃度域のタキソール液を清浄なジメチ
ルスルホオキシド液を溶媒として調製した；これらの担体液は“DMSO”シリーズ
と呼ばれた。最後に、タキソールが1〜8nMの濃度域で含まれる市販の薬品調製体
のシリーズを利用した；これらの担体液は“市販品”シリーズと呼ばれた。次に
、両親媒性ポリマー液のみが利用され、タキソールが含まれていないコントロー
ルシリーズを利用した。これら4種類の液について、3種類のヒト由来in vitro 細胞株、即ちHELA（子宮癌に由来する外植体）、HRT−18（肺癌に由来する外植 体）及びMGHU−1（胆嚢癌に由来する外植体）を用いたクローン原性細胞生存ア ッセイを行い、その細胞毒性作用について比較した。結果を図1〜3に図示した。
【００５５】 タキソールを含まないコントロールでは、細胞は正常に増殖した。市販品及び
DMSOシリーズでは、タキソール濃度が上昇するに従い、3種類のガン細胞株の生 存率は定常的に低下し、8mMでの生存分画はHELA及びHRT−18では約0．1〜0．01 となったが、MGHU−1細胞は初期分画は同じ1．0であったが、0．0005まで減少し
た。“市販”調製品は“DMSO”シリーズに比べ有効性が若干上であった。“ポリ
マー”シリーズは、いずれの細胞株についても殆ど市販品シリーズと同等であり
、これら水性両親媒性ポリマー液が市販品、又はDMSO調製品と同等の有効性を持
つことが示された。コントロールは、タキソールを含まない両親媒性ポリマーの
水溶液が細胞毒としては不活性であり、従ってタキソール有りの状態で観察され
た効果がタキソールに拠るものであり、担体に拠るものでないことが示された。
アッセイの結果は図に示した。
DMSOシリーズでは、タキソール濃度が上昇するに従い、3種類のガン細胞株の生 存率は定常的に低下し、8mMでの生存分画はHELA及びHRT−18では約0．1〜0．01 となったが、MGHU−1細胞は初期分画は同じ1．0であったが、0．0005まで減少し
た。“市販”調製品は“DMSO”シリーズに比べ有効性が若干上であった。“ポリ
マー”シリーズは、いずれの細胞株についても殆ど市販品シリーズと同等であり
、これら水性両親媒性ポリマー液が市販品、又はDMSO調製品と同等の有効性を持
つことが示された。コントロールは、タキソールを含まない両親媒性ポリマーの
水溶液が細胞毒としては不活性であり、従ってタキソール有りの状態で観察され
た効果がタキソールに拠るものであり、担体に拠るものでないことが示された。
アッセイの結果は図に示した。
【００５６】 同様の様式により、両親媒性ポリマーの水溶液に取り込まれた場合には、水不
溶性細胞毒物質アムサクリン（amsacrine）が上記細胞株に対し細胞毒性を発揮 することが示された。
溶性細胞毒物質アムサクリン（amsacrine）が上記細胞株に対し細胞毒性を発揮 することが示された。
【図１】 図1はHela細胞株におけるタキソール供給へのポリマーの影響を 例示している。
【図２】 図2は、HRT−18細胞株におけるタキソール供給へのポリマーの影
響を例示している。
響を例示している。
【図３】図3は、HGMU−1細胞株におけるタキソール供給へのポリマーの影響
を例示している。
を例示している。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月２７日（２０００．１２．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
【図３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィゲイレド，テルモ・ルイス・コウティ ンホ ポルトガル共和国3800 アヴェイロ，ユニ ヴァーシダーデ・デ・アヴェイロ，デパル トメント・デ・キミカ (72)発明者 セレンセン，アレクサンドラ・マリア・ポ カス・デ・サンタナ デンマーク王国2820 ゲントフテ，バイガ ーデ 115 ２テーホー，ヴァンゲーデ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA67 EE13 EE14 EE30 FF31 GG46 4C085 AA19 HH20 KA26 LL18
Claims (13)
- 【請求項１】 水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤が、水混和性
である両親媒性ポリマー内にパッケージングされていることを特徴とする、水不
溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項２】 水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤が、水環境中
のポリマーの立体構造により画定される疎水性若しくは親油性ポケットに取り込
まれている、請求項1記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水 可溶化剤形。 - 【請求項３】 両親媒性ポリマーが少なくとも1の親水基と少なくとも1の疎
水基とを有し、疎水基に対する親水基の割合が1：10〜10：1の範囲である、請求
項1又は2記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項４】 疎水基に対する親水基の割合が1：3〜3：1の範囲である、請
求項3記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項５】 ポリマーが1又はそれ以上の親水性モノマーと1又はそれ以上
の疎水性モノマーとを含むコポリマーである、請求項1〜4の何れかに記載の水不
溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項６】 水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤が、両親媒性
ポリマーのマクロ分子当たり5〜20分子取り込まれている、請求項1〜5の何れか に記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項７】 両親媒性ポリマーが下記の群から選択される、請求項1〜6の
何れかに記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形： 式I： 【化１】 ［式中、 A及びBはCH2、NH、O、ケトン、エステル結合、アミド結合及びイミン結合よ
り選択され； n、m、p、r、s、tは独立に何れかの整数であり、このとき（n＋m＋p）v＋（
r＋s＋t）wが1〜1000の範囲にあり、v／w比が0．1〜1の範囲にあり； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； 各R置換基は、独立にH、アルキル、ハロアルキル、アルケニル及びアルキニ
ルより選択することができ； R1置換基は芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は親水性であり； A及び／又はBがエーテル、ケトン、アミド、イミン又はエステル結合でない
場合、R1置換基及びR2置換基は独立にA及びB部分における置換基であってもよい
］の構造を有する化合物； 単位構造II： 【化２】 ［式中、 C及びDはオリゴサッカイライド単位であり、このときオリゴサッカライド単
位は、ヘキソース、ペントース及びデオキシヘキソース残基より選択される残基
の10以下を含有する、O−グリコシド結合によるモノサッカライドの重縮合産物 を含み； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； R1置換基は芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は親水性である］
の置換型ポリサッカライド；並びに 式III： 【化３】 ［式中、 E及びFは2置換型芳香族部分であり； q及びuの値は独立に1〜10の範囲にあり； R1置換基は芳香族炭化水素環を含む（部分的）疎水性部分より選択され； R2置換基は水溶性を与えるために選択され、従って置換基は親水性である］
の単位構造を有するポリマー。 - 【請求項８】 式I、II及びIIIにおいて、R1置換基の芳香族炭化水素環を含
む（部分的）疎水部分がトルエン、メチルスチレン、スチルベン、ピリジン、ナ
フタレン、アントラセン、フェナントレン、フェニル、ヒスチジン、トリプトフ
ァン、フェニルアラニン、チロシン、アルキルベンゼン、キシレン、カルバゾー
ル、キサンテン、アクリジン、プリン、ピリダジン及びインドールからなる群よ
り選択され；R2置換基が−OH、ヒドロキシアルキル；ポリオキシエチレン、ヒド
ロキシフェニル及びそれらの誘導体、ピロリジン誘導部分、ピリジン−N−オキ シド、ヒスチジンのN−オキシド誘導体、トリプトファン、フェニルアラニン、 チロシン；フェニルスルフォネート、ナフタレンスルフォネート、イミダゾール
、ナフタレン誘導体水溶性塩、アントラセン、フェナントレン、フェニル、カル
バソールキサンテン、アクリジン、プリン、ピリダジン、インドール、−COOH、
−COOM、−SO3M（Mはアルカリ金属イオンである）；−NR2、−NR3Xであり、この
ときXはハロゲン化イオンであり、Rは独立にH、アルキル及びヒドロキシアルキ ルより選択され；並びに式IIIにおいて、E及びFがフェニレン、ナフタレン、フ ェナントロリン、アントラセン及びチオフェンからなる群より選択される、請求
項7記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項９】 両親媒性ポリマーの分子量が30，000〜150，000Dである、請
求項1〜8の何れかに記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可
溶化剤形。 - 【請求項１０】 両親媒性ポリマーが、ランダム、グラフト又はブロックポ
リマーである、請求項1〜9の何れかに記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しく
は診断用剤の水可溶化剤形。 - 【請求項１１】 両親媒性ポリマーがポリスチレンナトリウムスルフォネー
ト−コ−ビニルナフタレン、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルイミダゾール、
ポリナフタレンスルフォネート（TAMOL（登録商標））；ポリスチレンナトリウ ムスルフォネート−コ−ビニルナフタレン；部分的に中和されたポリメタクリル
酸；天然シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンより選択される、請求
項1〜11の何れかに記載の水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤の水可 溶化剤形。 - 【請求項１２】 水不溶性薬物又は他の治療用若しくは診断用剤を水中で混
和性である両親媒性ポリマー内にパッケージングすることを含む、水不溶性薬物
又は他の治療用若しくは診断用剤を可溶化する方法。 - 【請求項１３】 医薬製造における両親媒性ポリマーの使用。
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|---|---|---|---|
| GBGB9721367.2A GB9721367D0 (en) | 1997-10-09 | 1997-10-09 | Delivery system |
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| PCT/GB1998/003046 WO1999018998A2 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-09 | Delivery system |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=10820252
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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