【発明の詳細な説明】
親油性化合物の投与のための親油性二成分系 技術分野
本発明は、経口ならびに局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局部（ｌｏｃａｌ）および
他の投与経路に好適な、親油性医薬化合物を含有する医薬組成物に関する。本発
明は特に、親水相、および１種またはそれ以上の界面活性剤を含んで成るが、親
油相は有さないシクロスポリンの二成分製剤に関する。発明の背景
高度に親油性の医薬化合物は、製剤化における大きな目標である。哺乳動物消
化管の含有物を含む水性媒体中における低溶解性の故に、それらは、経口投与ま
たは経膜的吸収を必要とする他の経路によって投与された場合に、低いかまたは
変化性の生物学的利用能を有する場合が多い。そのような医薬化合物の例は、免
疫抑制薬シクロスポリンおよびＦＫ５０６（タクロリマス）（ｔａｃｒｏｌｉｍ
ｕｓ）；プロテアーゼインヒビター、例えばリトナヴィール（ｒｉｔｏｎａｖｉ
ｒ）；中枢神経系薬、例えばチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）；および抗炎症
薬、
例えばジリュートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）および他の５−リポキシゲナーゼイン
ヒビターを包含する。
親油性化合物を製剤化する１つの方法は、それらを、水と混合した際にエマル
ジョンを形成するグリセリド担体と合わせることである。エマルジョンは、例え
ば、Ｃａｖａｎａｋの米国特許第４３８８３０７号に記載されており、それの商
業的な例
ル化核油（ｋｅｒｎｅｌ ｏｉｌ））、オリーブ油およびアルコールを、１００
ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する化合物シクロスポリンＡと一緒に含んで成る。Ｃａ
ｖａｎａｋは、そのようなグリセリド担体が、溶液からの薬剤の沈殿のような物
理的安定性の問題を解決するのに有用であり、より高い血漿濃度を可能にする場
合もあることを示唆している。
最近、親油性化合物の好ましいビヒクルは、水性媒体に曝露された場合に、攪
拌を殆どまたは全く必要とせずに微細な水中油滴型エマルジョンを形成するいわ
ゆる「自己乳化薬剤送達系」であることが示されている。自己乳化特性は、その
ような薬剤を、硬質ゼラチンまたは軟質弾性カプセルのような濃縮
形態で投与することを可能にし、消化管において微細エマルジョンが形成される
と考えられる。さらに、自己乳化製剤は、経口投与された場合に、医薬化合物の
吸収の速度および程度の両方を向上させ、血漿濃度プロフィールにおける変化を
減少させることが示唆されている（Ｓ．Ａ．Ｃｈａｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
９（１）：８７〜９３（１９９２）、およ
びＮ．Ｈ．Ｓｈａｈら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ
１０６：１５〜２３（１９９４）を参照）。さら
に、自己乳化予備濃縮物と水性媒体とを合わせることによって製造されるエマル
ジョンは、それらの小さい液滴直径の故に、従来のエマルジョンと比較した場合
に、向上した物理的安定性を有する。
以前に開示されている自己乳化系は、（ｉ）中鎖トリグリセリドとノニオン界
面活性剤との混合物、（ｉｉ）植物油と、部分グリセリド、例えば、ポリグリコ
ール化グリセリドまたは中鎖モノ−およびジグリセリドとの混合物、あるいは（
ｉｉｉ）植物油と、ノニオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０またはＰ
ＥＧ−２５グリセリルトリオレエートとの混合物を、
親油性薬剤と組み合わせたものを包含する。前記ＳＡＮＤＩＭ
性であることを特徴とする。しかしながら、これらは、溶媒が容易に逸出するゼ
ラチンカプセルに充填するようなある種の使用に適さないようにしてしまう相当
な量の可溶化剤またはエタノールのような溶媒をさらに含有する。
この欠点を解決する自己乳化製剤が、Ｈａｕｅｒらの米国特許第５３４２６２
５号に開示されている。これらの製剤において、シクロスポリンの「ミクロエマ
ルジョン予備濃縮物」が、（Ｉ）親水相、（ＩＩ）親油相、および（ＩＩＩ）界
面活性剤、ならびに任意の増粘剤、酸化防止剤または他の賦形剤と、薬剤とを合
わせることによって形成される。遺憾なことに、これらの三成分製剤の複雑さが
、それらを高価なものとし、製造を困難なものにしている。
従って、前記の三成分系より容易に製造できる、シクロスポリンのような親油
性薬剤の製剤が必要とされている。Ｋｕｒｉｈａｒａらは、米国特許第４９９０
３３７号において、中鎖、Ｃ6〜Ｃ10、モノ−およびジグリセリドを含んで成る
シクロスポリン含有製剤を開示している。しかし、物理的安定性、所望
の薬物動態および／または製造容易性の好ましい組み合わせを付与する他の製剤
が必要とされている。発明の要旨
驚くべきことに、単一の親油相および界面活性剤（または界面活性剤の混合物
）を含んで成る賦形剤の簡単な二成分系を使用することによって、シクロスポリ
ンのような親油性化合物の投与に関連する多くの問題が解決されることが見い出
された。特に、本発明は、シクロスポリン化合物を、親油相および界面活性剤と
の組み合わせにおいて含有するが、親水性溶媒は含有しない医薬組成物を提供す
る。そのような二成分製剤は新規であり、さらに、本発明のシクロスポリン含有
製剤は、安定であり、製造が容易であり、それらの薬物動態特性によって商業的
に魅力のあるものである。
本明細書において使用される「二成分系」、「二成分組成物」、および「賦形
剤の二成分系」という用語は、親水性溶媒または賦形剤（例えば、水）の不存在
において、１種類またはそれ以上の有効成分の他に、少なくとも１種類の親油性
溶媒および少なくとも１種類の界面活性剤を含有する製剤および組成物を包含す
る。例えば、極少量の水を含有する凍結乾燥製剤は、本明
細書において使用される二成分組成物とは見なされない。
本発明の医薬組成物を製造するために、本発明の二成分系が、シクロスポリン
化合物のような親油性有効成分と組み合わされる。本明細書において使用される
「シクロスポリン」という用語は、１種またはそれ以上のシクロスポリン、特に
、引用によりここに援用するＨａｒｒｉらの米国特許第４１１７１１８号に記載
されるシクロスポリンＡを意味する。
所望であれば、先行技術の三成分賦形剤系を使用する組成物に生物学的に等価
の本発明の二成分組成物を選択することができる；即ち、等量の有効成分を含有
するそのような二成分および三成分組成物を、同等の試験対象に別々に投与した
際に、三成分組成物によるのとほぼ同量の有効成分が、本発明の組成物によって
試験対象の血流に送達される。送達される薬剤の量（または、他の薬物動態特性
）は、当分野における既知の方法、例えば、最大血漿濃度（Ｃmax）、最大血漿
濃度に達するまでの投与後の時間（Ｔmax）、および時間経過における血漿濃度
の積分または時間推移（ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｏｒｔｉｍｅ−ｃｏｕｒｓ
ｅ）（曲線下の領域、またはＡＵＣ）によって測定することができる。
前記のように、本発明の二成分系は、親油相、および１種類またはそれ以上の
界面活性剤を含んで成る。特に指定されない限り、「親油成分」または「親油性
溶媒」という用語は、脂肪または脂質に対して親和性を有する医薬的に許容され
る溶媒、担体、賦形剤、または希釈剤を意味する。「親油相」という用語は、親
油性である組成物の一部を意味し、その相は、単一成分であっても成分の混合物
であってもよい。
本明細書において使用される「界面活性剤」という用語は、１種またはそれ以
上の界面活性剤を含んで成る本発明の組成物の一部分を意味する。界面活性剤は
、既知の医薬的に許容されるどのような界面活性剤であってもよく、ノニオン、
アニオン、およびカチオン界面活性剤を包含する。単一の界面活性剤、または界
面活性剤の混合物を使用することができる。
特に指定されない限り、全てのパーセンテージは、医薬組成物の全重量に基づ
く重量％である。発明の詳細な説明
本発明の二成分組成物において、親油相は、シクロスポリン化合物を溶解させ
ることができる１種またはそれ以上の既知の医薬的に許容される親油性溶媒また
は賦形剤を含んで成る。好
適な種類の親油性溶媒は、例えば、グリセロールの脂肪酸エステル；プロピレン
グリコールの脂肪酸エステル；植物油；鉱油；および、アセチル化モノ−および
ジグリセリド；を包含する。好ましい溶媒は、プロピレングリコールの脂肪酸エ
ステル、ならびに、グリセロールのＣ12およびそれより長鎖の脂肪酸エステルを
包含する。
本発明の組成物に有用な、特定の親油相成分は、限定されないが、プロピレン
グリコール・モノ−および／またはジカプリレート／カプレート；プロピレング
リコール・モノ−および
Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ,Ｗｅｓｔｗｏｏｄ,Ｎｅｗ Ｊ
ｅｒｓｅｙから入手可能）；植物油；トウモロコシ油；胡麻油；紅花油；ピーナ
ッツ油；オリーブ油；綿実油；グリセリルモノステアレート；グリセリルカプリ
レート／カプレート
ｒａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏから入手可能）；グリセリル・モノ
−、ジ−、および／またはトリオレエート（例えば、
ら入手可能）；カプリル／カプリントリグリセリド（例えば、
から入手可能）；および分別ココナッツ油、例えば、Ｈｕｌｓ，Ｌｔｄ．（Ｗｏ
ｌｖｅｒｔｏｎ Ｍｉｌｌ Ｓ．，ＵＫ）から
品；を包含する。これらのうち、グリセリルカプリレート／カ
１種またはそれ以上の親油性溶媒を含んで成る親油相は、一般に、医薬組成物
の約１０重量％〜９０重量％を構成する。正確な割合は、使用される１種または
それ以上の親油性溶媒の性質、存在する有効成分の量、投与形態、ならびに当分
野の専門者に既知の他の要因によって変化する。親油相は、好ましくは、本発明
の医薬組成物の約２０重量％〜８５重量％、より好ましくは約４０重量％〜６０
重量％を構成する。
本発明の二成分系は、前記親油相と共に、少なくとも１種類の界面活性剤も含
んで成る。理論に縛られるわけではないが、界面活性剤は、胃腸液のような水性
媒体と接触した際に、有効成分の溶解度を増加させることによって、ミセル系ま
たはミクロ懸濁液（ｍｉｃｒｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の形成を補助す
ると考えられる。このミセルまたはミクロ懸濁液系に存在する粒子の大きさは、
ミクロン未満（マイクロメートル未満）であり、時間と共に変化し得る。ノニオ
ン、アニオン、カチオン界面活性剤、およびそれらの混合物を包含する既知の医
薬的に許容される界面活性剤を使用することができる。これらのうち、ノニオン
界面活性剤が好ましく、特に好ましいのは、（ｉ）親水性／親油性バランス（Ｈ
ＬＢ）が１０またはそれ以上の界面活性剤、または（ｉｉ）合わせた場合に、１
０またはそれ以上の最終ＨＬＢを示す界面活性剤の混合物である。
好適な界面活性剤の例は、限定されないが、ヒマシ油のような天然または水素
化植物油のポリオキシエチレン誘導体；脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタン
エステル、例えば、モノ−、ジ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリ
ル、ならびにオレイルエステル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー；アルキル／ジアルキル硫酸塩、
スルホン酸塩、またはスルホ琥珀酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム；燐脂質、例え
ばレシチン；天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエス
テル交換反応生成物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリトリ
トール脂肪酸エステル；およびポリアルキレングリコールエーテル等を包含する
。界面活性剤は、単一で、または組み合わせにおいて、使用することができる。
医薬的に許容されるどのような界面活性剤でも本発明の二成分系に使用するこ
とができるが、特定の界面活性剤が好ましい。これらは、ポリオキシエチレンヒ
マシ油誘導体、例えば、ポリ
（両方ともＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．から入手可能）としても既知のポリオキシエチ
レン−グリセロール−トリリシノレエート；ポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノオレエート
（全てＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａ
ｒｅから入手可能）；ポリグリセリルエステル、
Ｍ1944 ＣＳポリオキシエチル化核油（ｋｅｒｎｅｌ ｏｉｌ）（Ｇａｔｔｅｆ
ｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）を包含する。
前記のうち、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が特に好ま
ＲＨ４０が最も好ましい。本発明の組成物中のこの種類の界面活性剤の割合が、
約１０重量％を超えて増加し、水またはジュースで製剤を希釈した場合に、得ら
れるミクロエマルジョンまたはミセル溶液の粒度が減少する。例えば、約１０重
量％の界面活性剤濃度において、希釈製剤の粒度は一般に約１２０ｎｍ未満であ
り；約３０重量％の濃度において、粒度は一般に約１００ｎｍ未満であり；約５
０重量％の濃度において、粒度は一般に約５０ｎｍ未満である。
界面活性成分は一般に、組成物の約５重量％〜９０重量％を構成する。好まし
くは、界面活性剤が組成物の約１０重量％〜６０重量％、より好ましくは約３０
重量％〜５０重量％を構成する。
有効成分、例えばシクロスポリンは、通常、組成物の約０．０１重量％〜５０
重量％の量において存在する。本発明の
好ましい実施態様においては、有効成分が、約５重量％〜１５重量％、特に好ま
しくは約１０重量％の量において存在する。当然のことであるが、当業者は、組
成物に存在する有効性分の量が、投与形態、患者の体格および状態ならびにその
他の要因を包含する特定の条件によって、変化することを理解するであろう。
所望であれば、本発明の組成物が、他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、
充填剤、希釈剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤、抗細菌剤または抗菌剤のような
防腐剤などをさらに含有することができる。そのような添加剤が存在する場合、
それらは一般に組成物の約０．０１重量％〜１０重量％を構成する。
本発明の医薬組成物は、当分野において既知の方法によって投与することがで
きる。そのような方法は、限定されないが、本発明の組成物と、水、ミルクまた
はジュースのような水性媒体とを混合することによって形成される懸濁剤の経口
投与；本発明の組成物が直接的に封入された軟質弾性または硬質ゼラチンカプセ
ルの形態において；静脈、筋肉、腹膜、胸骨、皮下、および関節注射または点滴
を包含する非経口投与；または、軟膏、滴剤、または経皮パッチのような局所投
与；を包含する。
肺および眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与を目的とする局所製剤は、本発
明の組成物から直接的に製造されるか、または本発明の適切な組成物と水性希釈
剤とを合わせることによって製造される懸濁液またはミクロ懸濁液から製造され
る。そのような局所製剤は、例えば、有効成分のコンシステンシー（ｃｏｎｓｉ
ｓｔｅｎｃｙ）または吸収速度を改質するために、必要とされる追加の賦形剤を
含有することができる。
本発明の組成物の製造において、完全な溶解を確実にするために、前記成分を
混合または軽い攪拌によってどのような順序で混合してもよい。必要であれば、
混合物を少し温めて、液化または溶解を補助することもできる。製剤の全成分が
周囲温度（約２５℃〜３５℃）において液体である場合は、それらを加熱せずに
合わせることができる。
本発明の医薬組成物および製剤は、所望される治療効果を付与するのに必要と
される、充分な量において、および充分な時間にわたって、投与される。治療的
に有効な特定の投与レベルは、治療される特定の症状、障害の程度、特定の有効
成分の活性、使用される特定の製剤、投与の時間および方法、治療期間、ならび
に医学分野において既知の他の要因を含む多くの要因に
依存する。
単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない下記実施例
を参照することによって、本発明がより深く理解されるであろう。
親油相の１種類またはそれ以上の成分を適切な容易器に入れ、約４０℃〜４５
℃の温度に加熱し、均一になるまで混合することによって、各組成物を製造した
。１種類またはそれ以上の界面活性剤を、必要であれば予め溶融させ、連続的に
混合しながら加え、その間にわって温度を約４０℃〜４５℃に維持した。次に、
温度を約４０℃〜４５℃に維持しながら有効成分を加え、連続的に攪拌した。生
成物を適切な容器に移し、冷却した。
下記表は、実施例製剤を使用した種々の生成物の化学同定を示す。表１ 本発明の二成分組成物を例示するために、前記手順および賦形剤を使用して、
実施例１〜２７を製造した。実施例２８は、界面活性剤の不存在において親油性
溶媒を含んで成る製剤の比較例として製造した。実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 実施例１１ 実施例１２ 実施例１３ 実施例１４ 実施例１５ 実施例１６ 実施例１７ 実施例１８ 実施例１９ 実施例２０ 実施例２１ 実施例２２ 実施例２３ 実施例２４ 実施例２５ 実施例２６ 実施例２７ 実施例２８ 本発明の組成物の経口生物学的利用能を、絶食したビーグル犬において下記の
ように評価した。
実施例１〜１９の組成物、ならびに市販のシクロスポリン製
される際に、各イヌに５０ｍｇ／ｋｇのシクロスポリンが送達される量において
、硬質およ軟質ゼラチンカプセルに封入した。血中濃度データを、各イヌにおい
て５ｍｇ／ｋｇ投与量に標準化した。軟質弾性カプセルをヒートシールし、全て
のカプセルを検査して漏れの不存在を確認した。
６匹のイヌを絶食させ、次に、ｔ＝０において、１種類の封入組成物を投与し
た。投与後１５、３０、６０および９０分において、ならびに２、４、６、９、
１２、１５および２４時間において、血液サンプルを採取し、シクロスポリンの
血中濃度に関して分析した。このデータから、最大血清濃度（Ｃmax）、最大血
清濃度に達するまでの投与からの時間（Ｔmax）、および全存在（曲線下の領域
、またはＡＵＣ）、ならびに各々の標準偏差が算出され、下記表２に示される。表２ イヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後の、シクロスポリンの血中濃度 ±２９５．１ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣが４８３７．７±
に関しては、Ｃmaxが１１９６．６±３４８．３ｎｇ／ｍｌであり、ＡＵＣが６
０４９．１±９７１．１ｎｇ・時／ｍＬであった。
前記の詳細な説明および実施例は、例示的なものに過ぎず、請求の範囲および
その同等物によってのみ規定される本発明の範囲を限定するものであると理解す
べきではない。開示されている実施態様に対する種々の変更および改質が、当業
者に明らかであり、本発明の意図および範囲を逸脱することなく、そのような変
更および改質を加えることができると考えられる。 Lipophilic two-component Technical Field The present invention for the administration of the Detailed Description of the Invention] Lipophilic compounds may be administered orally as well as topically (topical), in a suitable local (local) and other routes of administration, lipophilic pharmaceutical compounds And a pharmaceutical composition comprising: The invention particularly relates to a two-component formulation of cyclosporin comprising a hydrophilic phase and one or more surfactants, but without a lipophilic phase. BACKGROUND OF THE INVENTION Highly lipophilic pharmaceutical compounds are a major goal in formulation. Due to their low solubility in aqueous media containing the contents of the mammalian gastrointestinal tract, they are poorly or variable when administered orally or by other routes requiring transmembrane absorption. Often have scientific availability. Examples of such pharmaceutical compounds are the immunosuppressive drugs cyclosporine and FK506 (tacrolimus); protease inhibitors such as ritonavir; central nervous system drugs such as tiagabine; and anti-inflammatory drugs; For example, include zileuton and other 5-lipoxygenase inhibitors. One way to formulate lipophilic compounds is to combine them with a glyceride carrier that forms an emulsion when mixed with water. Emulsions are described, for example, in U.S. Pat. No. 4,388,307 to Cavanak, a commercial example thereof. (Kernel oil), olive oil and alcohol together with the compound cyclosporin A present at a concentration of 100 mg / mL. Cavanak suggests that such glyceride carriers are useful in solving physical stability problems such as drug precipitation from solution and may allow for higher plasma concentrations. ing. Recently, the preferred vehicle for lipophilic compounds can be a so-called "self-emulsifying drug delivery system" that forms a fine oil-in-water emulsion with little or no agitation when exposed to an aqueous medium. It is shown. The self-emulsifying properties allow such agents to be administered in a concentrated form, such as hard gelatin or soft elastic capsules, which are believed to form a fine emulsion in the gastrointestinal tract. In addition, self-emulsifying formulations have been suggested to improve both the rate and extent of absorption of pharmaceutical compounds and reduce changes in plasma concentration profiles when administered orally (SA Charman et al., Supra). Pharmac eutical Research 9 (1): see 15-23 (1994)): 87 to 93 (1992), and N.H.Shah et, International Journal of Pharmaceutics 106. Further, emulsions produced by combining the self-emulsifying preconcentrate with the aqueous medium have improved physical stability when compared to conventional emulsions due to their small droplet diameter. Previously disclosed self-emulsifying systems comprise (i) a mixture of a medium chain triglyceride and a nonionic surfactant, (ii) a vegetable oil and a partial glyceride, such as a polyglycolized glyceride or medium chain mono- and diglycerides. And mixtures of (iii) vegetable oils with nonionic surfactants such as polysorbate 80 or PEG-25 glyceryl trioleate in combination with lipophilic drugs. The Sandim Sexual characteristics. However, they also contain significant amounts of solubilizers or solvents such as ethanol, which render them unsuitable for certain uses, such as filling into gelatin capsules where the solvent escapes easily. A self-emulsifying formulation that overcomes this drawback is disclosed in US Pat. No. 5,534,225 to Hauer et al. In these formulations, the "microemulsion pre-concentrate" of cyclosporine comprises (I) a hydrophilic phase, (II) a lipophilic phase, and (III) a surfactant, and any thickeners, antioxidants or other It is formed by combining an excipient and a drug. Unfortunately, the complexity of these three-component formulations makes them expensive and difficult to manufacture. Accordingly, there is a need for formulations of lipophilic drugs, such as cyclosporine, that can be more easily manufactured than the three-component systems described above. Kurihara et al., In US Patent No. 4990 337 No., medium chain, C 6 -C 10, mono - discloses cyclosporin-containing preparation comprising and diglycerides. However, there is a need for other formulations that provide a preferred combination of physical stability, desired pharmacokinetics and / or ease of manufacture. SUMMARY OF THE INVENTION Surprisingly, by using a simple two-component system of excipients comprising a single lipophilic phase and a surfactant (or a mixture of surfactants), a parent such as cyclosporin is obtained. Many problems associated with the administration of oleaginous compounds have been found to be solved. In particular, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a cyclosporin compound in combination with a lipophilic phase and a surfactant, but without a hydrophilic solvent. Such two-component formulations are novel, and furthermore, the cyclosporine-containing formulations of the present invention are stable, easy to manufacture and commercially attractive due to their pharmacokinetic properties. The terms "binary system", "binary composition", and "binary system of excipients" as used herein are defined in the absence of a hydrophilic solvent or excipient (eg, water). Formulations and compositions containing, in addition to one or more active ingredients, at least one lipophilic solvent and at least one surfactant. For example, a lyophilized formulation containing very little water is not considered a two-component composition as used herein. To make the pharmaceutical compositions of the present invention, the two-component systems of the present invention are combined with a lipophilic active ingredient such as a cyclosporin compound. As used herein, the term "cyclosporin" refers to one or more cyclosporins, particularly cyclosporin A as described in Harri et al., US Pat. No. 4,117,118, which is incorporated herein by reference. If desired, a two-component composition of the invention can be selected that is bioequivalent to a composition using a prior art three-component excipient system; that is, containing an equal amount of active ingredient. When such two- and three-component compositions are separately administered to an equivalent test subject, approximately the same amount of active ingredient as with the three-component composition is obtained by the composition of the present invention in the bloodstream of the test subject. Delivered to The amount of drug delivered (or other pharmacokinetic properties) can be determined by methods known in the art, for example, maximum plasma concentration (C max ), time after administration until maximum plasma concentration is reached (T max ), And the plasma concentration over time or the integral or time-course (area under the curve, or AUC). As mentioned above, the binary system of the present invention comprises a lipophilic phase and one or more surfactants. Unless otherwise specified, the term "lipophilic component" or "lipophilic solvent" means a pharmaceutically acceptable solvent, carrier, excipient, or diluent that has an affinity for fats or lipids. . The term "lipophilic phase" means a part of the composition that is lipophilic, which phase may be a single component or a mixture of components. As used herein, the term "surfactant" means a portion of a composition of the present invention that comprises one or more surfactants. The surfactant can be any known pharmaceutically acceptable surfactant, including nonionic, anionic, and cationic surfactants. A single surfactant or a mixture of surfactants can be used. Unless otherwise specified, all percentages are percentages by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In the two-component composition of the present invention, the lipophilic phase comprises one or more known pharmaceutically acceptable lipophilic solvents or excipients capable of dissolving the cyclosporin compound. Consists of Suitable types of lipophilic solvents include, for example, fatty acid esters of glycerol; fatty acid esters of propylene glycol; vegetable oils; mineral oils; and acetylated mono- and diglycerides. Preferred solvents include, fatty acid esters of propylene glycol, as well as C 12 and their more fatty acid esters of long chain glycerol. Certain lipophilic phase components useful in the compositions of the present invention include, but are not limited to, propylene glycol mono- and / or dicaprylate / caprate; propylene glycol mono- and Gattefosse Corporation, available from Westwood, New Jersey); vegetable oil; corn oil; sesame oil; safflower oil; peanut oil; olive oil; cottonseed oil; glyceryl monostearate; glyceryl caprylate / caprate glyceryl mono-, di-, and / or trioleate (e.g., available from Ration, Columbus, Ohio); Capryl / Capric Liglycerides (eg, And fractionated coconut oils, such as Huls, Ltd. (Wolverton Mill S., UK) Article; Of these, glyceryl caprylate / cap The lipophilic phase, comprising one or more lipophilic solvents, generally comprises from about 10% to 90% by weight of the pharmaceutical composition. Exact proportions will vary depending on the nature of the one or more lipophilic solvents used, the amount of active ingredient present, the mode of administration, and other factors known to those skilled in the art. The lipophilic phase preferably comprises from about 20% to 85%, more preferably from about 40% to 60%, by weight of the pharmaceutical composition of the present invention. The two-component system of the present invention also comprises at least one surfactant together with the lipophilic phase. Without being bound by theory, surfactants form a micellar system or microsuspension by increasing the solubility of the active ingredient when contacted with an aqueous medium such as gastrointestinal fluid. It is thought to assist. The size of the particles present in the micelle or microsuspension system is submicron (submicrometer) and can change over time. Known pharmaceutically acceptable surfactants can be used, including nonionic, anionic, cationic surfactants, and mixtures thereof. Of these, nonionic surfactants are preferred, and particularly preferred are (i) surfactants having a hydrophilic / lipophilic balance (HLB) of 10 or more, or 10 when combined (ii). Or a mixture of surfactants exhibiting a higher final HLB. Examples of suitable surfactants include, but are not limited to, polyoxyethylene derivatives of natural or hydrogenated vegetable oils such as castor oil; polyoxyethylene sorbitan esters of fatty acids, eg, mono-, di- and tri-lauryl, palmityl , Stearyl, and oleyl esters; polyoxyethylene fatty acid esters; polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers; alkyl / dialkyl sulfates, sulfonates, or sulfosuccinates; sodium lauryl sulfate; phospholipids, such as lecithin; Transesterification products of triglycerides and polyalkylene polyols; sorbitan fatty acid esters; pentaerythritol fatty acid esters; and polyalkylene glycol ethers. Surfactants can be used alone or in combination. Although any pharmaceutically acceptable surfactant can be used in the two-component systems of the present invention, certain surfactants are preferred. These are polyoxyethylene castor oil derivatives, such as poly Polyoxyethylene-glycerol-triricinoleate, also known as (both available from BASF Corp.); mono-fatty acid esters of polyoxyethylene (20) sorbitan, such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (All available from ICI Surfactants, Wilmington, Delaware); polyglyceryl esters, M1944 CS polyoxyethylated kernel oil (available from Gattef Osse Corporation). Among the above, polyoxyethylene castor oil derivatives are particularly preferred. RH40 is most preferred. The proportion of this type of surfactant in the composition of the present invention increases by more than about 10% by weight, and the particle size of the resulting microemulsion or micellar solution decreases when the formulation is diluted with water or juice. . For example, at a surfactant concentration of about 10% by weight, the particle size of the diluted formulation is generally less than about 120 nm; at a concentration of about 30% by weight, the particle size is generally less than about 100 nm; at a concentration of about 50% by weight. , The particle size is generally less than about 50 nm. The surfactant component generally comprises from about 5% to 90% by weight of the composition. Preferably, the surfactant comprises from about 10% to 60%, more preferably from about 30% to 50%, by weight of the composition. The active ingredient, eg, cyclosporine, is usually present in an amount from about 0.01% to 50% by weight of the composition. In a preferred embodiment of the invention, the active ingredients are present in an amount of about 5% to 15% by weight, particularly preferably about 10% by weight. Of course, those skilled in the art will appreciate that the amount of an effective component present in a composition will vary depending on the particular conditions, including the mode of administration, the size and condition of the patient, and other factors. There will be. If desired, the compositions of the present invention may be incorporated into other pharmaceutically acceptable excipients, such as fillers, diluents, flavoring agents, coloring agents, antioxidants, antibacterial or antibacterial agents. A preservative or the like. When such additives are present, they generally comprise from about 0.01% to 10% by weight of the composition. The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered by methods known in the art. Such methods include, but are not limited to, oral administration of a suspension formed by mixing a composition of the present invention with an aqueous medium such as water, milk or juice; Parenterally, including intravenously, intramuscularly, peritoneally, sternum, subcutaneous, and articular injections or infusions; or as ointments, drops, or transdermal patches Local administration. Topical formulations intended for administration to the skin or mucous membranes, including the lung and eye surfaces, are prepared directly from the compositions of the present invention or combine the appropriate compositions of the present invention with an aqueous diluent. Produced from the suspension or microsuspension produced by the process. Such topical formulations may contain additional excipients, as required, for example, to modify the consistency or rate of absorption of the active ingredient. In preparing the compositions of the present invention, the components may be mixed in any order by mixing or light agitation to ensure complete dissolution. If necessary, the mixture can be warmed slightly to aid liquefaction or dissolution. If all components of the formulation are liquid at ambient temperature (about 25 ° C. to 35 ° C.), they can be combined without heating. The pharmaceutical compositions and formulations of the present invention are administered in a sufficient amount and for a sufficient time as required to confer the desired therapeutic effect. The particular dosage level that is therapeutically effective is known in the art for the particular condition being treated, the degree of the disorder, the activity of the particular active ingredient, the particular formulation used, the time and method of administration, the duration of treatment, and the medical field. Depends on many factors, including other factors. The invention will be better understood by reference to the following examples, which are merely illustrative and do not limit the scope of the invention. Each composition was prepared by placing one or more components of the lipophilic phase in a suitable reservoir, heating to a temperature of about 40 ° C to 45 ° C, and mixing until homogeneous. One or more surfactants were pre-melted, if necessary, and added with continuous mixing, while maintaining the temperature at about 40 ° C to 45 ° C. Next, the active ingredient was added while maintaining the temperature at about 40 ° C to 45 ° C, and the mixture was continuously stirred. The product was transferred to a suitable container and cooled. The table below shows the chemical identification of various products using the example formulations. Table 1 Examples 1-27 were prepared using the above procedures and excipients to illustrate the two-component compositions of the present invention. Example 28 was prepared as a comparative example of a formulation comprising a lipophilic solvent in the absence of a surfactant. Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 Example 11 Example 12 Example 13 Example 14 Example 15 Example 16 Example 17 Example 18 Example 19 Example 20 Example 21 Example 22 Example 23 Example 24 Example 25 Example 26 Example 27 Example 28 The oral bioavailability of the compositions of the present invention was evaluated in fasted Beagle dogs as follows. Compositions of Examples 1 to 19, as well as commercially available cyclosporine In doing so, each dog was encapsulated in hard and soft gelatin capsules in an amount to deliver 50 mg / kg of cyclosporine. Blood concentration data was normalized to a 5 mg / kg dose in each dog. The soft elastic capsules were heat sealed and all capsules were inspected for the absence of leaks. Six dogs were fasted and then at t = 0, administered one encapsulation composition. At 15, 30, 60 and 90 minutes post-dose and at 2, 4, 6, 9, 12, 15, and 24 hours blood samples were taken and analyzed for cyclosporin blood levels. From this data, the maximum serum concentration (C max ), the time from administration to reach the maximum serum concentration (T max ), and the total presence (area under the curve, or AUC), and the respective standard deviation, were calculated. It is shown in Table 2 below. Table 2 Blood concentration of cyclosporin after oral administration of 5 mg / kg to dogs ± 295.1 ng / mL with an AUC of 4837.7 ± For, the C max was 1196.6 ± 348.3 ng / ml and the AUC was 649.1 ± 971.1 ng · h / mL. The foregoing detailed description and examples are illustrative only and should not be taken as limiting the scope of the invention, which is defined solely by the claims and their equivalents. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art and it is contemplated that such changes and modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention.
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02
(72)発明者 コンスタンチナイデス，パネイオテイス・
ペリクレオス
アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー
ニー、バークシヤー・コート・95
(72)発明者 ガオ，ロン
アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パー
ク・シテイ、グリーンリーフ・コート・ナ
ンバー・201・4255
(72)発明者 カウル，デイリツプ
アメリカ合衆国、イリノイ・60064、ガー
ニー、バツキンガム・ドライブ・4334
(72)発明者 リパリ，ジヨン・エム
アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53406、
ラシーン、アポロ・ドライブ・6600
(72)発明者 メイザー，テレンス・ビー
アメリカ合衆国、オハイオ・43068、レイ
ノルズバーグ、ラウンデレイ・ロード・ノ
ース・6897
(72)発明者 マツクチエスニー−ハリス，リーサ・エル
アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー
ノン・ヒルズ、ランカスター・プレイス・
105──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 37/06 A61K 37/02 (72) Inventor Constantinides, Paneio Teis pericleos United States, Illinois 60031, Gar Knee, Berkshire Court 95 (72) Inventor Gao, Ron United States of America, Illinois 60085, Park City, Greenleaf Court Number 201 4255 (72) Inventor Cowl, Deerip United States of America, Illinois 60064 Gurney, Buckingham Drive 4334 (72) Inventor Lipari, Jillon M. United States 53406, Wisconsin, Racine, Apollo Drive 6600 (72) Inventor Mazor, Terence Beer States, Ohio 43068, Ray Noruzubagu, Raunderei load node on vinegar 6897 (72) inventor Matsukuchiesuni - Harris, Liisa El United States, Illinois 60061, Vernon Hills, Lancaster Place 105