【発明の詳細な説明】
医薬組成物調製のためのピバガビンの使用
本発明は、不安抑鬱症の処置用医薬組成物を調製するためのピバガビンの使用
に関する。
ピバガビン、または４-(２,２-ジメチルプロパノール)酪酸は、血液脳関門を
通過できるＧＡＢＡの疎水性誘導体として、また高血圧および癲癇などの脳障害
に対する有効な医薬組成物を調製するための有力候補として、イタリア特許１
２０２ ４０２に記載されている。
しかしながら、この特許に記載された実験データは、ラットでの抗痙攣活性に
対する予備試験、より具体的には、ペンタトラゾールおよびビククリンにより誘
導される痙攣の阻害に対する試験についてのみである。
その後の研究は、主に、動物における抗痙攣活性を研究する目的のものであり
、様々な実験結果は、、ピバガビンが動物においてＧＡＢＡのプロドラッグとし
て働くことを示している[Galzigna L．et al.“Properties of two derivatives
of γ-aminobutyric acid（Gaba）capable of abolishing cardiazol-and bicu
culline-induced convulsion in the rat”，Archives Internationales de
“Different Action of two hydrophobic 4-amino-butyric acid derivatives o
n the whole animal and on isolated tissues”，Aggressologie 22:219-224，
(1981);Bianchi M．et al.“Pharmacokinetics and in vitro effects of a 4-A
mino butyric acid derivative with anticonvulsant action”，Pharmacology
27:237-240(1983)]。最近、マウスにおける抗鬱および不安緩解活性も研究さ
Neuroscienze Pisa，12-14 December(1996)]。
これらの文献から要約すると、動物におけるピバガビンの薬物毒性プロフィー
ルは、次の通りである：
−マウスおよびラットでは、インビボで実質的に毒性作用がなく；実際に、静脈
内経由でのＬＤ50は、マウスで１７５０mg/kgであるのに対し、ラットでは１
g/kgの腹膜内ルート投与量では何の毒性作用も観察されなかった；
−ラットでは皮下投与後３０分および心内投与後１０分でピーク濃度に到達し、
血液脳関門を通過できる；
−タンパク質分解酵素(アミダーゼ)により促進される加水分解によりインビトロ
でＧＡＢＡを放出する。この活性は、他の組織と比べて特に脳ホモジェネート
で顕著である；
−３０分前に痙攣薬を投与すると、筋電図トラックとして記録されるペンタトラ
ゾール(８０mg/kg)またはビククリン(２５mg/kg)による痙攣に拮抗する；
−マウスにおいて、ある種の抗鬱および不安緩解活性を示す；
−ウサギにおいて筋肉内ルートで投与すると、ストリキニンによって誘導される
脳波記録の変更に拮抗する。
ＧＡＢＡA受容体上には、ベンゾジアゼピン部位以外に、内因性神経刺激性ス
テロイド、プロゲステロンおよびデオキシコルチコステロン代謝物に関連する別
の調節部位があることを示す実験証拠も知られている[Gee K．W．et al．“A pu
tative receptor for neurosteroids on the GabaA receptor complex:the phar
macological properties and therapeutic potential of epalons”Crit．Rev．
Neurobiol．9:207-277，(1995)]。
これらの物質(即ち、内因性神経刺激性ステロイド、プロゲステロンおよびデ
オキシコルチコステロン代謝物)については、多くの著者らが、不安緩解性、睡
眠誘導性および認識活性化活性を示唆しており、これらの理論は、様々な動物モ
デルで示されたその活性により確認されている[Hogskilde S et al.,“Anticonv
ulsant properties of pregnanolone emulsion compared with althesin and th
iopentone”，Br．J．Anaesth．61:462-467，(1988);Belelli D．et al.,“Anti
convulsant profile of the progesterone metabolite 5α-pregnan-3-α-ol-20
-one”，Eur．J．Pharmacol．166:325-329.(1989);Crawley J．N．et al.,“Anx
iolytic activity of an endogenous adrenal steroid”，Brain Res．398:382-
385，(1986);Bitran D，et al.,
“Anxiolytic effects of 3α-hydroxy-5α[β]-pregnan-20-one:endogenous me
tabolites of progesterone that are active at the GabaA receptor”，Brain
Res．561:157-161，(1991);Wieland S．et al.,“Anxiolytic activity of the
progesterone metabolite 5α-pregnan-3α-ol-20-one”，Brain Res．565:263
-268，(1991);Diamond D．M．et al.,“The neurosteroid dehydroepiandroster
one sulphate（DHEAS）enhances hippocampal primed burst，but not long-ter
m，Potentiation”，Neurosci．Lett．202:204-208，(1996);Robel P．et al.,
“Neurosteroids:biosynthesis and function”，Crit．Rev．Neurobiol．9:383
-394，(1995);Li P．K．et al.,“Reversal of scopolamine induced amnesia i
n rats by the steroid sulfatase inhibitor estrone-3-0-Sulfamate”，Brain
Res．Cogn．BrainRes．2:251-254．(1995)]。
しかしながら、内因性神経刺激性ステロイドの治療的使用には、多くの不利点
がある。特に、処置が長引いた場合の不満足な許容性プロフィール[Iizuka H．e
t al.,“Clinical effects of cortisol synthesis inhibition on treatment-r
esistant depression”，Nihon-Shinkei-Seishin-Yakurigaku-Zasshi 16:33-36(
1996);Yu R．et al.,“Chronic neurosteroid treatment attenuates single ce
ll GabaA response and its potentiation by modulators in cortical neurons
”，Brain Res．706:160-162，(1996);Calixto E．et al.,“Allopregnanolone
potentiates a Gaba-withdrawal syndrome in the rat cerebral cortex”，Neu
rosci．Lett．195:73-76，(1995);Chen S．W．et al.,“The hyperphagic effec
t of 3 alpha-hydroxylated pregnane steroids in male rats”，Pharmacol．B
iochem．Behav．53:777-782，(1996)]および迅速な代謝による限定された効果[H
ogenkamp D．J．et al.,“Synthesis and in vitro activity of 3β-substitut
ed-3-α-hydroxypregnan-20-ones:allosteric modulators of the GabaA recept
or”，J．Med．Chem．40:61-72，(1997)]に関してである。
予想外になことに、ヒトにおいては、ピバガビンの薬理学的および生化学的プ
ロフィールは動物で知られているものとは実質的に異なることが分かった。実際
、それは実質的に非修飾形で尿中に排出される；癲癇患者のＥＥＧは修飾されて
い
ないため、抗痙攣活性がないことを示しており；不安抑鬱症状におけるその活性
は、予想していたよりもかなり著しいものである。更に、それは、動物において
、幾つかの内因性神経刺激性ステロイドの濃度を統計的有意に高める。そのため
、不安抑鬱症状の処置に有用であるが、望ましくない作用を導き得る抗痙攣活性
は実質的になく、代謝的にも安定であって治療効果持続時間を増大するような薬
剤プロフィールをもたらす。
従って、本発明の目的は、不安抑鬱症状処置用医薬組成物を調製するためのピ
バガビンの使用にある。
不安抑鬱症状の典型的な例は、ＤＳＭ ＩＶの診断基準に従い分類される気分
障害、不安異常、身体型異常および適応異常である[American Psychiatric Asso
ciation:Diagnostic and statistical manual of mental disorders．Ed．IV Wa
shington/American Psychiatric Association(1994)]。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、有効量のピバガビンと少なくとも１つの
医薬的に許容できる不活性成分とを含む適切な投薬形態で調製される。
適切な投薬形態の例には、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶
液およびシロップ；注射および遅延放出投与用の滅菌溶液がある。
投薬形態はまた、他の常用成分、例えば、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝剤、浸透圧調節用の塩、乳化剤、甘味料、着色料、香料などを含んでいてもよ
い。
特定の治療に必要であるならば、本発明の医薬組成物は、その同時投与が有用
であるような他の薬理学的有効成分を含むこともできる。
本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、例えば、処置される疾病の種類、疾
病の重篤度、患者の体重、投薬形態、選択した投与経路および１日当りの投与回
数などの既知の要因に応じて広範囲に変わる。しかしながら、最適量は、当業者
なら容易かつ日常的に決定できる。
典型的には、本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、５から２５０mg/kg/日
の投与レベルを確保するようにする。より好ましくは、１０から５０mg/kg/日で
ある。
本発明の医薬組成物の投薬形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む
製薬化学分野ではよく知られた技術を用いて調製できる。
下記の実施例は、本発明を更に例示説明するものであり、いずれにしても本発
明を限定するものではない。
Ｉ．ヒトでの薬物動態
ピバガビンを単回用量(９００mg)で１２人の患者(男性８人、女性４人)に経口
投与し、その尿を投与後２４時間で集めた。
集めた尿中の非修飾ピバガビン量を分光測光法でＨＰＬＣ分析により測定した
。得られた結果は、下記表１に示す。
II ．ラットでの生化学的研究
それぞれラット１０匹からなる４グループを、用量２００mg/kgで、１日に２
回腹膜内投与することによりピバガビンでの遅延性処置(４日)にかけた。すると
、大脳皮質において幾つかの神経性ステロイド、例えば、アロ-テトラ-ヒドロ-
デオキシコルチコステロン(ＴＨＤＯＣ)およびアロプレグナノロンの濃度の有意
かつ予想外の統計学的増加を示した。大脳性ステロイドは、大脳皮質のホモジェ
ネート中、Biggioによる方法[Biggio G．et al.,“Inhibition of Gabaergic tr
ansmission enhances neurosteroid concentrations in the rat brain”in The
Brain:Source and Target for sex steroid hormones-Eds．Genazzani A．R.，
Petraglia F．and Purdy R．H．(1996)]で測定した。
結果は表２に示す。
更に、同じ実験条件で投与したピバガビンは、急性ストレス原性刺激(フート
ショック(footshock))を受けやすい動物で誘導されるGabaA受容体の機能低下
に拮抗できることを示した。
このGabaA受容体の機能低下は、皮質および海馬における、[35Ｓ]t-ブチルビ
シクロ-ホスホロチオネート([35Ｓ]ＴＢＰＳ)の結合の有意な統計学的増加とし
て測定された(図１および２)[Yanli D．et al.,“House fly head Gaba-gated c
hloride channel：four putative insecticide binding sites differentiated
by [3H]EBOB and[35S]TBPS”，Pestic．Biochem．Physiol．47:98-112，(1993);
Biggio G．et al.,上記引用]。
III ．臨床研究
Ａ．癲癇
癲癇と診断された患者３人(男性１人、女性２人)を含む患者３３人(男性１４
人、女性１９人、年齢１９〜７８歳)の非均一集団で実施した予備研究は、ピバ
ガビンを用量４５０mgで１５日間静脈内経路で投与しても、癲癇患者のＥＥＧは
修飾されなかったことを示した。
Ｂ．不安抑鬱状態
閉経後不安抑鬱症状の女性患者１８６人を無作為にピバガビン(９００mg/日、
経口)またはプラシーボで９０日続けて二重盲検条件で処置した。臨床効果は、
ハミルトン抑鬱尺度(Hamilton Depression scale)[Hamilton M．“Development
of a rating scale for primary depressive illness”，Br．J．Soc．Clin．Ps
ychol．6:278-296(1967)]およびズング自己評価不安尺度(Zung self-evaluation
anxiety scale)[Zung W.W.K.“A rating instrument for anxiety disorders”
，Phychosomatics 12:271-279(1971)]で評価した。
すると、２つの処置グループ(ピバガビン対プラシーボ)の経過において両尺度
のポイントの相異があった(図３および４)。
不安抑鬱症状の老人病患者３０人のグループで実施した第２の研究から、ピバ
ガビン処置の臨床効果における上記データを確認した。これらの患者を無作為に
ピバガビン(９００mg/日、経口)またはプラシーボで９０日続けて二重盲検条件
で処置した。前述の研究と同じく、臨床効果は、ハミルトン抑鬱尺度およびズン
グ自己評価不安尺度で評価した(図５および６)。The present invention relates to the use of pivagabine for preparing a pharmaceutical composition for the treatment of anxiety-depressive disorder. Pivagabine, or 4- (2,2-dimethylpropanol) butyric acid, is a potential candidate for preparing hydrophobic pharmaceutical derivatives of GABA that can cross the blood-brain barrier and for preparing effective pharmaceutical compositions against brain disorders such as hypertension and epilepsy As described in Italian patent 1202 402. However, the experimental data described in this patent is only for preliminary studies on anticonvulsant activity in rats, more specifically for inhibition of convulsions induced by pentatrazole and bicuculline. Subsequent studies were primarily aimed at studying the anticonvulsant activity in animals, and various experimental results indicate that pivagabine acts as a prodrug of GABA in animals [Galzigna L. et al. et al. “Properties of two derivatives of γ-aminobutyric acid (Gaba) capable of abolishing cardiazol-and bicu culline-induced convulsion in the rat”, Archives Internationales de "Different Action of two hydrophobic 4-amino-butyric acid derivatives on the whole animal and on isolated tissues", Aggressologie 22: 219-224, (1981); et al. “Pharmacokinetics and in vitro effects of a 4-Amino butyric acid derivative with anticonvulsant action”, Pharmacology 27: 237-240 (1983)]. Recently, antidepressant and anxiolytic activity in mice has also been studied. Neuroscienze Pisa, 12-14 December (1996)]. In summary these references, drug toxicity profile of pivagabine is in an animal, as follows: - In mice and rats, in vivo substantially no toxic effects in; actually, LD 50 over the intravenous, No toxic effects were observed at 1 g / kg intraperitoneal route in rats compared to 1750 mg / kg in mice; 30 minutes after subcutaneous administration and 10 minutes after intracardiac administration in rats. Reaches peak concentration and can cross the blood-brain barrier; releases GABA in vitro by hydrolysis promoted by proteolytic enzymes (amidases). This activity is particularly pronounced in brain homogenates as compared to other tissues; -30 minutes before administration of convulsants, pentatrazol (80 mg / kg) or bicuculline (25 mg / kg) recorded as an electromyographic track. )); Exhibits some antidepressant and anxiolytic activity in mice;-antagonizes strykinin-induced alterations in electroencephalography when administered by the intramuscular route in rabbits. Experimental evidence is also known to indicate that, other than the benzodiazepine site, other regulatory sites on the GABA A receptor are associated with endogenous neurostimulatory steroids, progesterone and deoxycorticosterone metabolites [Gee K . W. et al. “A putative receptor for neurosteroids on the Gaba A receptor complex: the phar macological properties and therapeutic potential of epalons” Crit. Rev. Neurobiol. 9: 207-277, (1995)]. For these substances (i.e., endogenous neurostimulant steroids, progesterone and deoxycorticosterone metabolites), many authors have suggested anxiolytic, sleep-inducing and cognitive activating activities, Has been confirmed by its activity demonstrated in various animal models [Hogskilde S et al., “Anticonvulsant properties of pregnanolone emulsion compared with althesin and thiopentone”, Br. J. Anaesth. 61: 462-467, (1988); et al., “Anti convulsant profile of the progesterone metabolite 5α-pregnan-3-α-ol-20-one”, Eur. J. Pharmacol. 166: 325-329. (1989); N. et al., “Anxiolytic activity of an endogenous adrenal steroid”, Brain Res. 398: 382-385, (1986); Bitran D, et al., “Anxiolytic effects of 3α-hydroxy-5α [β] -pregnan-20-one: endogenous me tabolites of progesterone that are active at the Gaba A receptor” , Brain Res. 561: 157-161, (1991); et al., “Anxiolytic activity of the progesterone metabolite 5α-pregnan-3α-ol-20-one”, Brain Res. 565: 263-268, (1991); M. et al., “The neurosteroid dehydroepiandroster one sulphate (DHEAS) enhances hippocampal primed burst, but not long-term, Potentiation”, Neurosci. Lett. 202: 204-208, (1996); et al., “Neurosteroids: biosynthesis and function”, Crit. Rev. Neurobiol. 9: 383-394, (1995); K. et al., “Reversal of scopolamine induced amnesia in rats by the steroid sulfatase inhibitor estrone-3-0-Sulfamate”, Brain Res. Cogn. BrainRes. 2: 251-254. (1995)]. However, the therapeutic use of endogenous neurostimulatory steroids has many disadvantages. In particular, an unsatisfactory tolerability profile with prolonged treatment [Iizuka H. et al. et al., “Clinical effects of cortisol synthesis inhibition on treatment-resistant depression”, Nihon-Shinkei-Seishin-Yakurigaku-Zasshi 16: 33-36 (1996); Yu R. et al., “Chronic neurosteroid treatment attenuates single cell Gaba A response and its potentiation by modulators in cortical neurons”, Brain Res. 706: 160-162, (1996); et al., “Allopregnanolone potentiates a Gaba-withdrawal syndrome in the rat cerebral cortex”, Neu rosci. Lett. 195: 73-76, (1995); W. et al., “The hyperphagic efficiency of 3 alpha-hydroxylated pregnane steroids in male rats”, Pharmacol. B iochem. Behav. 53: 777-782, (1996)] and limited effects by rapid metabolism [Hogenkamp D. et al. J. et al., “Synthesis and in vitro activity of 3β-substitut ed-3-α-hydroxypregnan-20-ones: allosteric modulators of the GabaA receptor or”, J. Am. Med. Chem. 40: 61-72, (1997)]. Unexpectedly, it has been found that in humans the pharmacological and biochemical profile of pivagabine is substantially different from that known in animals. In fact, it is excreted in urine in a substantially unmodified form; the EEG of epileptic patients is unmodified, indicating no anticonvulsant activity; its activity in anxiety-depressive symptoms is expected. Much more remarkable. In addition, it statistically significantly increases the concentration of some endogenous neurostimulatory steroids in animals. Thus, while useful in treating anxiety-depressive symptoms, there is virtually no anticonvulsant activity that could lead to undesirable effects, resulting in a drug profile that is metabolically stable and increases the duration of therapeutic effect. Accordingly, an object of the present invention is the use of pivagabine for preparing a pharmaceutical composition for treating anxiety-depressive symptoms. Typical examples of anxiety-depressive symptoms are mood disorders, anxiety disorders, physical abnormalities and maladaptations classified according to the diagnostic criteria of DSM IV [American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Ed. IV Washington / American Psychiatric Association (1994)]. The pharmaceutical composition of the invention is preferably prepared in a suitable dosage form comprising an effective amount of pivagabine and at least one pharmaceutically acceptable inert ingredient. Examples of suitable dosage forms include tablets, capsules, coated tablets, granules, solutions and syrups for oral administration; sterile solutions for injection and delayed release administration. The dosage form may also contain other conventional ingredients such as preservatives, stabilizers, surfactants, buffers, salts for regulating osmotic pressure, emulsifiers, sweeteners, colorings, flavors and the like. If required for a particular treatment, the pharmaceutical composition of the invention may also contain other pharmacologically active ingredients whose simultaneous administration is useful. The amount of pivagabine in the pharmaceutical composition of the invention will depend on known factors such as, for example, the type of disease to be treated, the severity of the disease, the weight of the patient, the dosage form, the chosen route of administration and the number of doses per day. It varies widely depending on. However, optimal amounts can be readily and routinely determined by one skilled in the art. Typically, the amount of pivagabine in the pharmaceutical composition of the invention will be such as to ensure a dosage level of 5 to 250 mg / kg / day. More preferably, it is 10 to 50 mg / kg / day. Dosage forms of the pharmaceutical compositions of this invention can be prepared using techniques well known in the pharmaceutical chemistry arts, including mixing, granulating, compressing, dissolving, sterilizing, and the like. The following examples further illustrate the invention and do not limit the invention in any way. I. Pharmacokinetics in humans Pivagabine was orally administered in a single dose (900 mg) to 12 patients (8 males, 4 females) and the urine was collected 24 hours after administration. The amount of unmodified pivagabine in the collected urine was determined by HPLC analysis by spectrophotometry. The results obtained are shown in Table 1 below. II . Biochemical studies in rats Four groups of 10 rats each were subjected to delayed treatment with pivagabine (4 days) by intraperitoneal administration twice daily at a dose of 200 mg / kg. It then showed a significant and unexpected statistical increase in the concentration of some neurosteroids in the cerebral cortex, such as allo-tetra-hydro-deoxycorticosterone (THDOC) and allopregnanolone. Cerebral steroids can be obtained from the homogenates of the cerebral cortex by the method of Biggio [Biggio G. et al. et al., “Inhibition of Gabaergic transmission enhances neurosteroid concentrations in the rat brain” in The Brain: Source and Target for sex steroid hormones-Eds. Genazzani A. R., Petraglia F. and Purdy R. H. (1996)]. The results are shown in Table 2. Furthermore, pivagabine administered under the same experimental conditions was shown to be able to antagonize the reduced Gaba A receptor function induced in animals susceptible to acute stressogenic stimuli (footshock). This decrease in Gaba A receptor function was measured as a significant statistical increase in [ 35 S] t-butylbicyclo-phosphorothionate ([ 35 S] TBPS) binding in the cortex and hippocampus (FIG. 1 and 2) [Yanli D. et al., “House fly head Gaba-gated chloride channel: four putative insecticide binding sites differentiated by [ 3 H] EBOB and [35S] TBPS”, Pestic. Biochem. Physiol. 47: 98-112, (1993); et al., cited above]. III . Clinical studies A. Epilepsy A preliminary study conducted on a heterogeneous population of 33 patients (14 men, 19 women, ages 19-78), including three patients diagnosed with epilepsy (one male, two women), was conducted in a pivagabin Administered by the intravenous route at a dose of 450 mg for 15 days did not modify the EEG of epileptic patients. B. Anxiety-depressed state 186 female patients with postmenopausal anxiety-depressive symptoms were randomly treated with pivagabine (900 mg / day, po) or placebo for 90 consecutive days in a double-blind condition. Clinical efficacy was measured using the Hamilton Depression scale [Hamilton M. “Development of a rating scale for primary depressive illness”, Br. J. Soc. Clin. Ps ychol. 6: 278-296 (1967)] and the Zung self-evaluation anxiety scale (Zung WWK “A rating instrument for anxiety disorders”, Phychosomatics 12: 271-279 (1971)). There were differences in the points of both scales in the course of the two treatment groups (pivagabine versus placebo) (FIGS. 3 and 4). A second study, conducted in a group of 30 geriatric patients with anxiety-depressive symptoms, confirmed the above data on the clinical efficacy of pivagabine treatment. These patients were randomly treated with pivagabine (900 mg / day, po) or placebo for 90 consecutive days in a double-blind condition. As in the previous study, clinical efficacy was assessed with the Hamilton Depression Scale and the Zung Self-Evaluation Anxiety Scale (FIGS. 5 and 6).
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年４月１７日（１９９９．４．１７）
【補正内容】
ないため、抗痙攣活性がないことを示しており；不安抑鬱症状におけるその活性
は、予想していたよりもかなり著しいものである。更に、それは、動物において
、幾つかの内因性神経刺激性ステロイドの濃度を統計的有意に高める。そのため
、不安抑鬱症状の処置に有用であるが、望ましくない作用を導き得る抗痙攣活性
は実質的になく、代謝的にも安定であって治療効果持続時間を増大するような薬
剤プロフィールをもたらす。
従って、本発明の目的は、請求の範囲第１項に記載のピバガビンの使用にある
。
不安抑鬱症状の典型的な例は、ＤＳＭ ＩＶの診断基準に従い分類される気分
障害、不安異常、身体型異常および適応異常である[American Psychiatric Asso
ciation:Diagnostic and statistical manual of mental disorders．Ed．IV Wa
shington/American Psychiatric Association(1994)]。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、有効量のピバガビンと少なくとも１つの
医薬的に許容できる不活性成分とを含む適切な投薬形態で調製される。
適切な投薬形態の例には、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶
液およびシロップ；注射および遅延放出投与用の滅菌溶液がある。
投薬形態はまた、他の常用成分、例えば、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝剤、浸透圧調節用の塩、乳化剤、甘味料、着色料、香料などを含んでいてもよ
い。
特定の治療に必要であるならば、本発明の医薬組成物は、その同時投与が有用
であるような他の薬理学的有効成分を含むこともできる。
本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、例えば、処置される疾病の種類、疾
病の重篤度、患者の体重、投薬形態、選択した投与経路および１日当りの投与回
数などの既知の要因に応じて広範囲に変わる。しかしながら、最適量は、当業者
なら容易かつ日常的に決定できる。
典型的には、本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、５から２５０mg/kg/日
の投与レベルを確保するようにする。より好ましくは、１０から５０mg/kg/日で
ある。
本発明の医薬組成物の投薬形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む
請求の範囲
１．ヒトにおいて実質的に抗痙攣活性のない不安抑鬱症処置用医薬組成物を調製
するためのピバガビンの使用。
２．該不安抑鬱症が気分障害、不安異常、身体型異常および適応異常を含む、請
求の範囲第１項に記載のピバガビンの使用。
３．該医薬組成物が５から２５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバガ
ビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。
４．該医薬組成物が１０から１５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバ
ガビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。
５．該医薬組成物が１０から５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバガ
ビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act
[Submission date] April 17, 1999 (April 17, 1999)
[Correction contents]
No, indicating no anticonvulsant activity; its activity in anxiety-depressive symptoms
Is much more remarkable than expected. Furthermore, it is
Increases the concentration of some endogenous neurostimulatory steroids in a statistically significant manner. for that reason
Anticonvulsant activity, useful in treating anxiety-depressive symptoms, but can lead to undesirable effects
Are substantially non-metabolically stable drugs that increase the duration of the therapeutic effect
Produces a drug profile.
The object of the present invention is therefore the use of pivagabine according to claim 1.
.
A typical example of anxiety-depressive symptoms is mood classified according to the diagnostic criteria of DSM IV
Disability, anxiety, morphological and maladaptive [American Psychiatric Asso
ciation: Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Ed. IV Wa
shington / American Psychiatric Association (1994)].
The pharmaceutical composition of the invention preferably comprises an effective amount of pivagabine and at least one
It is prepared in a suitable dosage form comprising a pharmaceutically acceptable inert ingredient.
Examples of suitable dosage forms include tablets, capsules, coated tablets, granules, tablets and tablets for oral administration.
Solutions and syrups include sterile solutions for injection and delayed release administration.
The dosage form may also contain other conventional ingredients, such as preservatives, stabilizers, surfactants,
May contain aggressive agents, salts for controlling osmotic pressure, emulsifiers, sweeteners, coloring agents, flavors, etc.
No.
If required for a particular treatment, the pharmaceutical compositions of the invention are useful for their simultaneous administration.
Other pharmacologically active ingredients may be included.
The amount of pivagabine in the pharmaceutical composition of the present invention may be, for example,
Disease severity, patient weight, dosage form, selected route of administration and daily dose
It varies widely depending on known factors such as number. However, the optimal amount will depend on the skilled person.
Can be easily and routinely determined.
Typically, the amount of pivagabine in the pharmaceutical composition of the present invention is from 5 to 250 mg / kg / day.
Make sure that the dosage level is maintained. More preferably at 10 to 50 mg / kg / day
is there.
Dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include mixing, granulating, compressing, dissolving, sterilizing and the like.
The scope of the claims
1. Preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of anxiety and depression without substantial anticonvulsant activity in humans
Use of pivagabin to do.
2. The anxiety-depressive disorder includes mood disorders, anxiety abnormalities, physical abnormalities and maladaptations.
Use of pivagabine according to claim 1.
3. Pivaga wherein the pharmaceutical composition ensures a dosage level of from 5 to 250 mg / kg / day.
3. Use of pivagabine according to claims 1 or 2, comprising a bin quantity.
4. Piva such that the pharmaceutical composition ensures a dosage level of 10 to 150 mg / kg / day.
3. Use of pivagabine according to claims 1 or 2, comprising a gabine amount.
5. Pivaga wherein the pharmaceutical composition ensures a dosage level of 10 to 50 mg / kg / day.
3. Use of pivagabine according to claims 1 or 2, comprising a bin quantity.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，
ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ
，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，
ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ
Ｕ────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M
W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY)
, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU
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