JP2001512440A - Organisms and methods for testosterone replacement in women with testosterone deficiency symptoms - Google Patents

Organisms and methods for testosterone replacement in women with testosterone deficiency symptoms

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JP2001512440A JP53484798A JP53484798A JP2001512440A JP 2001512440 A JP2001512440 A JP 2001512440A JP 53484798 A JP53484798 A JP 53484798A JP 53484798 A JP53484798 A JP 53484798A JP 2001512440 A JP2001512440 A JP 2001512440A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、テストステロンのようなアンドロゲンステロイドを、アンドロゲンステロイドの補充を必要とする女性に有効量提供するための組成物および方法を提供する。   (57) [Summary] The present invention provides compositions and methods for providing an androgenic steroid, such as testosterone, in an effective amount to a woman in need of androgen steroid supplementation.

Description

【発明の詳細な説明】 テストステロンの欠乏症状を持つ女性のテストステロン補充のための 組成物および方法関連出願のクロス・リファレンス 本明細書は、合衆国仮明細書６０／０３７，４７３（１９９７年２月７日出願 ）；合衆国仮明細書６０／０３９，７１７（１９９７年２月１２日出願）；およ び、合衆国仮明細書６０／０４６，６４２（１９９７年５月１６日出願）の恩典 を請求する。発明の背景 自然のまたは卵巣不全あるいは損失（例えば、子宮摘出、外科的卵巣摘出また は化学療法の二期症候）の結果としてのいずれかで閉経した女性は、テストステ ロン欠乏症を発病することが多く、望ましくない影響を与える。 上記故、テストステロンの欠乏症状を示す女性が、生理的テストステロンレベ ルを回復し、性的健康および活動の復帰を促進し、幸福感を増進し、心臓血管お よび冠状動脈の健康を促進し、筋緊張を最大にし、そして骨の損失を阻害する様 に、補充量のアンドロゲンステロイドを摂取することを可能にするであろうそれ らを投与するための組成物および方法を提供することが望ましいであろう。これ らの要望を達成するために、本発明を作成する。発明の要約 本発明は、閉経および／または自然な加齢による、または子宮摘出あるいは卵 巣不全（例えば化学療法による）、または副腎不全の結果としての、全血清テス トステロンまたは遊離テストステロンレベルが最適より少ないか、あるいは正常 な生理レベルより有意に低い女性のような、アンドロゲンステロイドの補充を必 要とする女性にアンドロゲンステロイドを有効量提供するための組成物および方 法に関する。 一つの実施態様では、医薬として許容しうるキャリヤー中に有効量のアンドロ ゲンステロイドを含む局所用組成物を、テストステロン欠乏症状に打ち勝つかま たは改善するに充分な期間、性器粘膜に適用する。 また、本発明は、テストステロンの補充を必要とする女性にアンドロゲンステ ロイドを有効量、漸進的に提供する方法であって、最初に、血清血液レベル（「 全テストステロン」）または性ホルモン結合グロブリンに結合していない血清遊 離テストステロン（「遊離テストステロン」）によって測定されるような生理範 囲内にテストステロンレベルを持っていくために充分な期間、医薬として許容し うるキャリヤー中の有効量のアンドロゲンステロイドを性器粘膜に適用すること による、前記の提供方法に関する。ひとたび、テストステロンレベルが生理範囲 内になったならば、性器粘膜への局所適用を、より低量のアンドロゲンステロイ ドの、経口、経皮または非経口投与に置き換えて、望ましい生理範囲内にテスト ステロンレベルを維持するた。 確かに、アンドロゲンステロイド補充の必要性は、テストステロンの欠乏症状 のモニタリングに基づいて、医者またはその他のヘルスケア専門家によって決定 されるべきである。すべての女性が、同じ症状を示すわけではなく、テストステ ロンレベルは生理的範囲内であっても、その他の因子に基づいて、テストステロ ン欠乏症と診断される可能性もある。そのような症状には、制限するつもりはな いが、性的要求の包括的損失、乳首およびクリトリスの性的刺激に対する感受性 の減少、オルガズムの喚起能力および許容力の減少、生命力および健康感の減少 、および、筋緊張の喪失が、含まれるであろう。また、ある女性は、恥毛の薄毛 化および損失、エストロゲンに反応を示さない性器萎縮、乾燥しもろくなった頭 髪、および乾燥した皮膚の様な、その他の症状に気づく。その他の症状には、症 例が少ないが、シェーグレン症候群に苦しむ患者での心臓血管および冠状動脈の 疾患ならびにドライアイが含まれる。 従って、女性患者に対するテストステロン補充は、適用、投与量および治療期 間の様式を処方する医者による診断に基づくことが、絶対に必要ではないとして も、非常に望ましい。 合衆国特許第５，４６０，８２０号に示されているように、通常は、一日当た り約５０−５００μｇのテストステロンを経皮投与すると、約１５−８０ｎｇ／ ｄｌの血清血液レベルの維持に、十分である。他方、メチルテストステロンの毎 日の投与量は、経口で投与した場合、約１００−８００μｇ（即ち、０．１０− ０．８０ｍｇ／日）であると示唆される。 本発明の文脈内で用いられる場合、用語「アドレナリンステロイド」、「テス トステロン剤」または「テストステロン」（一般的に用いられる場合）は、文脈 内で理解されねばならず、一般的には、女性のテストステロンの欠乏症状を軽減 する機能を果たす任意のアンドロゲンステロイドを包含することを意味している 。天然のテストステロン、テストステロンエステル、メチルテストステロン、メ チルテストステロンエステル、アンドロステンジオン、アンドレノステロン、デ ヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロン、 １７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、デヒドロテストステ ロン、オキシメトロン、スタンゾロール、エチルエステレノール、オキサンドロ ロン、ボラステロンおよびメステロロンからなる群より選択されるメンバーは、 アンドロゲンステロイドの典型である。この群の内、テストステロン、メチルテ ストステロンおよびそのエステルが好ましい。代表的エステルには、テストステ ロンおよびメチルテストステロンのプロピオネート、フェニルアセテート、エナ ンテートおよびシピオネートエステルが含まれる。 血液またはその他の体液の分析によって測定された血清または全体のテストス テロンあるいは遊離テストステロンは、一般的に天然型テストステロンと呼ばれ るであろう。生理的テストステロン範囲の上記投与量および知見に基付いて、当 業者らは、投与するそれぞれのアドレナリンステロイドまたはテストステロン剤 の量を、容易に決定することができる。重要なことは、テストステロン剤の投与 量が、モニターされる欠乏症に打ち勝つに充分でなくてはならず、多すぎる投与 量を投与することなく治療されるべきことである。しかしながら、本発明の目的 は、投与された如何なる女性のテストステロンレベルをもその女性の正常な生理 範囲内にする、テストステロン欠乏症の治療方法を提供することであり、正確な 投与量は、その患者にとっての生理的標準を得ることほど、結果として重要では ない。 高すぎるテストステロン投与量、または長すぎる投与期間の適用は、テストス テロンの過剰症状、即ち、過敏性、陰核拡大、顔面毛の増加および声の低音化、 として、表れる可能性がある。本発明に含まれるガイドラインに従えば、そのよ うな徴候は現れないであろう、そして、患者および処方医は、望ましくない副作 用を過度に気にすべきではない。 性器粘膜はアンドロゲンステロイドを容易に吸収するので、その領域内へのテ ストステロン補充の開始は、性器の活力化を迅速に提供し、ならびに、その他の 領域へのテストステロンの系統的配達を提供する。性器組織は、局所的テストス テロンの適用によってより健康になるので、血液循環を改善し、そしてテストス テロンレセプターは、性的感受性および満足感の増加をそれに伴って充分に提供 するようになる。通常、その結果、健康および自意識の感覚が生ずる。 性器粘膜への局所適用の組成物の混合物は、様々な形、例えば、溶液、エマル ジョン、クリーム、ゲル、軟膏、パスタおよびその類似物であることができる。 一般的には、テストステロンまたはその他のアンドロゲンステロイドの濃度は、 組成物の重量当たり約０．０１−２．５％、好ましくは約０．１−１．０％の濃 度を持つであろう。用いられるキャリヤーは、テストステロン用溶媒、またはテ ストステロンを均一に溶解または縣濁することのできるベヒクルであろう。 「医薬として許容しうるキャリヤー」は、アンドロゲンステロイドならびにエ ンハンサーおよび／または溶媒のような任意のその他の成分を、任意のその他の 添加物と一緒に、単一または相分離流体の状態で含む、ベヒクルまたはキャリヤ ーを意味する。「流体」は、固体ではないが、変化しうる粘性の程度および状態 で存在することができる組成物を意味する。キャリヤー自体は、溶媒として提供 することができ、また、溶媒または共溶媒を加えることもできる。キャリヤーは 、水または有機物を基にすることができ、適当にゲル化または増粘化された液体 または溶媒の混合物を含むこともできる。言い換えれば、そのようなキャリヤー には、制限するつもりはないが、溶液、縣濁液、エマルジョン、ゲル、軟膏、ク リーム、泥膏、または、テストステロンあるいはその他のアンドロゲンステロイ ドおよび所望の任意のエンハンサー、溶媒あるいはその他の添加物の外側への拡 散を許す任意のその他の類似の状態、を含むことができる。連続層を形成するそ のようなキャリヤーは、望ましい組み合わせで、親水性から疎水性に変化させる ことができる。水以外の典型的不活性成分には、限定するわけではないが、ポリ プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、石油 、ポリビニルピロリドン、鉱油、シリコーン油、エチレン−ビニルアセテートポ リマー、または、水、Ｃ2−Ｃ8低級アルコールあるいは適当な溶媒に可溶なその 他の低分子量ポリマーが、含まれる。 キャリヤーに加えて、組成物は、溶媒（または溶媒類）および吸収エンハンサ ー（またはエンハンサー類）を含むことができる。また、組成物は、所望であれ ば、防腐剤、芳香および／または安定化剤を含むこともできる。典型的には、ア ンドロゲンステロイドは、天然のテストステロン、メチルテストステロン、およ び、テストステロンまたはメチルテストステロンポロピオネート、シピオネート あるいはエナンテートのようなテストステロンのエステル形で存在する。 適当なエンハンサーには、この技術分野で慣用的に用いられているそれらが含 まれる。これらの代表例は、Ｃ8−Ｃ18脂肪酸、Ｃ8−Ｃ18脂肪酸のＣ1−Ｃ8エス テル、Ｃ8−Ｃ18脂肪アルコール、ソルビン酸エステルおよび塩、脂肪酸のグリ セロールエステル、α−ヒドロキシ酸のＣ7−Ｃ22脂肪酸エステル、ならびに、 上記の任意の混合物である。エンハンサーは、任意の機能量で存在することがで き、一般的には、約０．０１と３０の間の重量％の量で存在するであろう。 また、ある溶媒は、溶媒およびエンハンサーの両方として提供することができ る。これらの典型は、Ｃ2−Ｃ7アルコール、Ｃ3またはＣ4ジオール、エトキシジ グリコール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシクロヘ プタン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリドンおよびその類似物である。エンハンサーと共に、溶媒も任意の機能量で 存在することができる。ある種の溶媒は、キャリヤーベヒクルとして、事実上、 機能することができるので、「有効量」を用いることのできる状態を除いて、溶 媒の量を制限することは、如何なる数量範囲でも実用的ではない。 濃厚化剤、ガム、芳香剤、安定化剤、アンドロゲンステロイドの溶解性を増加 させる薬剤（例えばシクロデキストリン等）のようなその他の添加剤およびその 類似物もまた、組成物内に取り入れることができる。 吸収エンハンサーまたはエンハンサー類は、性器粘膜細胞または周囲の皮膚内 へのその取り込みを可能にするかまたは強化することによって、アンドロゲンス テロイドをより容易に利用できるようにする。このことは、性器粘膜または皮膚 への配達および用いられたアンドロゲンステロイドの吸収を容易にする。 典型的には、局所用組成物は、約０．０１％から約２．５％のテストステロン を含み、望ましい効果を作り出すに適当なこの範囲内で任意の濃度を含むことが できる。望ましい効果を達成できる最低の濃度が好ましい。この点に関しては、 約０．０５％から約１％のテストステロンを含む組成物が好ましい。 本発明はテストステロン、メチルテストステロンおよびそのエステルの利用を 包含するが、エストロゲンと一緒に投与する場合、またはエステラジオールレベ ルを可能な限り低く維持することが好ましい場合は、メチルテストステロンを用 いると有益であろう。テストステロンは少量でもエステラジオールに転換される 可能性があるのに対して、メチルテストステロンは、原位置でエストラジオール に芳香族化される傾向がない。メチルテストステロンの使用は、例えば、乳癌の ための化学療法による卵巣の機能不全の結果としてテストステロン欠乏症を発症 した女性、およびエストロゲンレベルをできる限り低く保つ必要性のある女性に 、特に有効である。以下の実施例は、主にメチルテストステロンの使用について 説明しているが、しかしながら、その他のアンドロゲンステロイドを用いて望ま しい結果をもたらすことができる場合、発明を制限するつもりはないが、より注 意深くモニターする必要があるであろう。 以下の実施例１−１５２例示した実施態様では、投与量が０．２５−０．５ｍ ｇのメチルテストステロン／０．１ｍｌの経粘膜クリームを用いる。言い換えれ ば、局所製造物中のメチルテストステロンの濃度は、０．２５−０．５重量％の 間である。特定の女性に最も適当な濃度は、（例えば、濃度を変化させ、その結 果得られた性器萎縮および性的感受性への効果を評価することによって）経験に 基づいて決定することができる。 テストステロン欠乏の一つまたはそれより多くの症状の存在が確認された場合 の本発明の遂行にあたっては、患者は医者によってモニターされているので、メ チルテストステロンのようなアンドロゲンステロイドを適当な濃度で含む組成物 を、充分な量でそして充分な時間、性器粘膜に適用すると、性器萎縮が減少し、 テストステロン欠乏症状が減少する。典型的には、このことは、約１週間から３ ヶ月で、最も典型的には約３から９週間で、変化するであろう。続いて、テスト ステロン血液レベルを生理的範囲に保つために、局所性器投与を減らし、そして メチルテストステロンのような低投与量のアンドロゲンステロイドを経口、経皮 または非経口で投与することによって、局所性器組成物を使用することによって 得られた恩恵を維持するに充分な量を補充する。好ましくは、メチルテストステ ロンの経口投与量は、一日当たり０．１ｍｇ−０．８ｍｇ／日の範囲であり、そ して、テストステロンの経皮投与量は、合衆国特許第５，４６０，８２０号に示 されているように、テストステロンとして一日当たり０．０５−０．５ｍｇの範 囲内である。 メチルテストステロンとしての経皮あるいは非経口投与量、またはテストステ ロンとしての経口あるいは非経口投与量は、若干の調整が必要であろう。しかし ながら、如何なる投与形態でも、約０．０１−１．０ｍｇ／日のテストステロン またはメチルテストステロンの一般的投与量の範囲が適当であるはずなので、上 記のテストステロンおよびメチルテストステロンについての全体的範囲がかなり 重なることは、注目に値する。しかしこの範囲は、その相対的効能およびバイオ アベイラビリティによって、任意の与えられたアンドロゲンステロイドについて 、変化させることができる。それ故、正確な量への鍵は、機能性のそれである。 ０．０１−１．０ｍｇ／日のテストステロンまたはメチルテストステロンと等価 な任意のアンドロゲン投与量が効果的であるはずである。 本明細書に記載されているように、本発明の組成物は、性器粘膜の健康ならび に陰核および膣の性的感受性を改良することができ、そしてテストステロンレベ ルが改良されたことによる全身へのその他の恩恵をも達成することのできる手段 を提供する。発明の好ましい実施態様の詳細な説明 記載した以下の組成物は、性器、特に性器粘膜および隣接する皮膚への局所投 与のためのものである。組成物は、医薬として許容しうるキャリヤーと組み合わ せた、上記のようなテストステロンの補充に適したアンドロゲンステロイドを含 む。一つより多くのアンドロゲンステロイドまたはテストステロンの形を、（例 えば、それらの効力を変化させることのできる形を提供するために）単一組成物 中に含むことができる。上記のテストステロン、メチルテストステロンおよびそ れらのエステルは、好ましいアンドロゲンステロイド剤である。 本発明の組成物を作成するために市販のキャリヤーを用いることができるが、 また、性器粘膜または皮膚にテストステロンを配達するために特別に設計された キャリヤーを用いることもできる。例えば、Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｃｏｍ ｐｏｕｎｄｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｉｎｃ．（”Ｐ ＣＣＡ”）から入手可能で、ＰＬＯゲルまたはプルロニックレシチンオルガノゲ ル(pluronic Lecithin Organogel)と呼ばれるような、クリームベースを用いる ことができる。ＰＣＣＡベースには、大豆の粒状レシチン；ポロキサマー(Polox amar)４０７，ＮＦ；イソプロピルパルミテート、ＮＦ；精製水、ＵＳＰ；アル コール、ＵＳＰ；ソルビン酸、ＮＦ；およびソルビン酸カリウム、ＮＦ：が含ま れる。 代わりに、”ファルマバン(Pharmavan)クリーム”と呼ばれ、ｔｈｅ Ａｐｏ ｔｈｅｒｅｃａｒｙ（Ｋｅｅｎｅ，ＮＨ）から入手可能なクリームベースを、以 下の実施例１−１４に用いている。ファルマバン(Pharmavan)クリームには、； セチルアルコールＮＦ（１．０％）：ステアリン酸、ＮＦ（１６．０％）；イソ プロピルミリステート（５．０％）；ポリオキシル４０ステアレートＮＦ（１． ０％）；ステアリルアルコールＮＦ（１．０％）；ソルビン酸カリウム（０．１ ％）および蒸留水（１００．０％）：が含まれる。クリームベースは、セチルア ルコールＮＦ、ステアリン酸ＮＦ、イソプロピルミリステート、ポリオキシル４ ０ステアレートＮＦ、およびステアリルアルコールＮＦを合わせ、そして得られ た混合物を７５℃に加熱することによって、作り出される。ソルビン酸カリウム を、７５％の蒸留水に溶解し、７５℃に加熱し、そしてキサンテンガムをこのソ ルビン酸カリウム／蒸留水混合物内に分散させる。成分の混合物二つを、好まし くは、ソルビン酸カリウム／水／キサンテンガム混合物をセチルアルコール含有 混合物に加えることによって、合わせる。（上記の成分のすべてを含む）得られ た混合物をホモジナイズし、均一な濃度および組織が得られるまで、低速で混合 した。必要であれば、ｐＨを、４．０−５．５の範囲に、好ましくは約４．５と 約５．０の間のｐＨに、調整する。さらに蒸留水を充分に加え、そして均一な濃 度になるまで混合する。得られた混合物を、（例えば、２４時間または望ましい 濃度のクリームが作られるに充分な時間）まっすぐ立てておく。メチルテストス テロン局所クリームは、メチルテストステロン、エトキシジグリコールおよび上 記のファルマバン(Pharmavan)クリームを合わせることによって作成される。例 えば、０．５ｍｇメチルテストステロン／０．１ｍｌクリームを含むメチルテス トステロン局所クリームは、０．１５Ｏｍｇメチルテストステロン、１０．０ｍ ｌエトキシジグリコールおよびファルマバン(Pharmavan)クリーム３０．０ｍｌ を合わせることによって、作成することができる。 本発明の方法では、アンドロゲンステロイド含有組成物を性器粘膜に、有効量 （性器粘膜の健康を改善し、そして局部のテストステロンレセプターにテストス テロンを供給するに充分な量）を、局所適用する。組成物内のメチルテストステ ロンのようなテストステロンが吸収され、その結果全身レベルが上昇し、そして それに付随した利益（例えば、生命エネルギーの回復、性的リピドー、オルガズ ムの能力およびオルガズムの強度、乳首への性的刺激への感受性、筋緊張の改善 、皮膚および毛髪の水分の改善、骨沈さの増加、赤血球細胞生成の刺激ならびに 気分および健康感の改良）を生ずる。局所用組成物は、望ましい効果を得るため に、充分な日数（例えば、１週間から３ヶ月、一般的には３−９週間）の間、一 日に一回またはそれより多数回、適用される。充分な効果が局所性器適用を通し て得られた場合、局所性器適用を減らすか、または中断し、そして、局所適用の 結果として達成される効果を維持するに充分な血液のテストステロンレベルを維 持するために、適当な低投与量の同一または異なるアンドロゲンステロイドでの 経口または経皮補充を始める。例えば、性器粘膜への適用を中断し、低投与量の テストステロンを経口、経皮、または非経口で、望ましい血液レベルを維持する ために充分な量、投与することができる。代わりに、性器粘膜への適用を、レベ ルまたは頻度を減らして（例えば、最初に用いた組成物より少ないアンドロゲン ステロイドを含む組成物を用いて、またはより少ない頻度で組成物を適用して） 、一つまたはそれより多くの形態のテストステロンの経口、経皮、非経口投与と 組み合わせて、継続することもできる。一般的には、メチルテストステロンは、 約０．１０ｍｇ−約０．８０ｍｇ／日の投与量を、経口で投与され：投与量は、 個々の女性の必要性に従って調整されるであろう。実施例１−１４の特定の実施 態様では、投与量は、約０．３ｍｇ−約０．６ｍｇ／日であろう。メチルテスト ステロンカプセル（例えば、０．０５ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．２５ｍｇ、また は０．５０ｍｇのメチルテストステロンを含むカプセル）を投与することができ る。経口メチルテストステロンの投与量を、毎日単一回の投与量で、またはより 少ない量を２回あるいはそれより多くに分けて、摂取することができる。 テストステロン欠乏症の医者の決定に基づく以下のケースの研究では、本発明 によるテストステロン補充を用いて得られた結果を例示している。適用された組 成物（即ち、メチルテストステロン、エトキシオキシジグリコールおよびファル ナバン(Pharmavan)クリームは、上記のように混合された。実施例１ 患者Ａは、３年前に子宮摘出された４１歳の女性である。彼女は最大で５ポン ドの重さの巨大な子宮類線維種筋腫を持っていた。卵巣は除去されなかった。彼 女は、外科手術以前は非常に性的に活発な女性で、男性とのすばらしい関係に満 足していたと自身で述べていた。外科手術後は、性的に「何も感じない」と嘆い ていた。頭髪のある程度の損失に気づいていたが、恥毛に大きな変化はなかった 。一般的な生命力を失い、そして性的感覚、喜びおよびリビドの欠落について非 常に悩んでいると、訴えた。 彼女の全血清テストステロンは、３．０ｎｇ／ｄｌ（正常範囲１５−８０ｎｇ ／ｄｌ）で事実上計測できない程であり、血清遊離テストステロンもまた、０． １６ｎｇ／ｄｌ（正常範囲１．０−２．０ｐｇ／ｍｌ）でごくわずかであった。 血清エステラジオールは、１２５ｐｇ／ｍｌで正常範囲内であった。甲状腺ホル モン測定でも、正常範囲内であった。 患者Ａは、局所メチルテストステロンクリーム０．２５％、０．１ｍｌを、入 浴後毎晩、性器粘膜に適用する治療を受け、そして４日後には、性器の性的感受 性および刺激時の喜びがかなり改善されたことに気付いた。３週間後、彼女は、 性的活力が回復し、彼女は「再び好調だ」と、述べた。実施例２ 患者Ｂは、３年前、５０歳の時に、月経期間が停止した５３歳の女性である。 彼女は、激怒感、物忘れ、集中できない、エネルギーの無さ、と言ったような人 格の変化を訴え、そして性的感情が全く感じられないために最も悩んでいた。彼 女の性的感情は、数年間で、幾分か衰えてきた。彼女が、非常に健康で性的にも 感じやすいと感じたのは４０歳ぐらいの時だったと報告した。彼女は、以前、夫 と非常によい性的関係を楽しんでいたが、現在では性的興味が全くなくなった。 彼女は、エストロゲンを約１年前３−４ヶ月間摂取していたが、将来起こる可能 性のある乳癌の危険性について不安になったためにそれをやめたと、述べた。１ ｎｇで、幾分かのカルシウム沈着が認められたが、針生検では、癌については陰 性であった。患者Ｂは、のぼせ、および不眠を訴えた。 患者Ｂの全血清テストステロンは、１４．８ｎｇ／ｄｌと低く；血清遊離テス トステロンでは、０．３８ｐｇ／ｍｌであった。彼女の血清エステラジオールは 、６．２８ｐｇ／ｍｌであり、これは月経閉止期の範囲内である。甲状腺ホルモ ンのレベルは正常範囲内であった。 彼女は、メチルテストステロン局所クリーム０．２５％を一日当たり０．１ｍ ｌの性器粘膜への適用を開始した。この適用の６週間後、患者Ｂは非常によく眠 れるようになり、のぼせも少なくなり、気分がより良くなり、性欲および性的快 感が明らかに改善した。実施例３ 患者Ｃは、陰核および膣の感受性の減少、リビドの低下ならびに性交疼痛症を 訴える３９歳の女性である。過去１年間、彼女もまた気分が憂鬱になり、エネル ギーレベルも極めて低かった。初潮は１３歳で始ったが、周期は規則的ではなか った。 血清テストステロンは、１４．０ｎｇ／ｄｌと低く、血清遊離テストステロン も０．３ｐｇ／ｍｌと低かった。甲状腺ホルモンレベルは、正常範囲内であった 。 彼女は、プレマリン(Premarin)０．９ｍｇ、および子宮内膜の適当な脱落を確 保するために、それぞれの月の最初１０日間、毎日微粉化したプロゲステロン２ ００ｍｇの投与を開始した。６週間後、ある程度の改善が感じられたが、性欲が 改善されたとは感じなかった。局所メチルテストステロン０．２５％を毎日０． １ｍｌを用いて性器粘膜への適用を始めた。次回来訪時、６週間後、彼女は、気 分が良く、エネルギーも良く、性欲も著しく改善したと報告した。性交時も痛み がなく、現在の状態を非常に喜んでいた。実施例４ 患者Ｄは、エストロゲン治療を受けたことのない６０歳の女性で、エネルギー および性欲減退を訴え、専門的アドバイスを求めてきた。彼女の最終月経は、約 ５０歳であった。おおよそ５１歳の頃から、性交渉を持たなくなった。彼女は膣 乾燥症であった。 研究室での評価で、彼女は、閉経期に相当する、非常に高いＦＳＨ、６６．６ ＭＩＵ／ｍｌを持つことが分かった。血清エステラジオールは、＜２０ｐｇ／ｍ ｌであった。血清テストステロンは、１２ｎｇ／ｄｌであった。遊離テストステ ロンレベルは、０．７４ｐｇ／ｍｌであった。 エステラジオールレベルが低いため、彼女の場合、毎日プレマリンを０．９ｍ ｇ、微粉化したプロゲステロン２００ｍｇを毎日、それぞれの月の最初１０日間 の周期で、開始した。６週間後、この適用をよく寛受したが、性的エネルギーの 改善は認められなかった。そこで、局所メチルテストステロン０．２５％を毎日 ０．１ｍｌ用いて、性器粘膜適用を開始した。６週間後、彼女は性的感受性およ び歓びが増し、性的リビドが改善したと報告した。実施例５ 患者Ｅは、３８歳の時、卵巣嚢胞および重度の子宮内膜炎のため、全子宮摘出 および左右卵管卵巣摘除を受けた、４６歳の女性である。その後、彼女は、Ｃｌ ｉｍａｒａパッチ０．１ｍｇを施された。エストロゲン治療時、彼女は、重い吐 き気を伴う偏頭痛を、週一度、発症した。これらの症状は、Ｉｍｉｔｒｅｘ ２ ５ｍｇで治療された。彼女は、著しい性欲の減退を訴えるようになってきた。 ホルモン評価では、彼女の血清エステラジオールは、４４ｐｇ／ｍｌ、血清全 テストステロンは、１０．３ｎｇ／ｄｌと低く、そして遊離テストステロンは、 ＜０．１５ｐｇ／ｍｌと非常に低かった。甲状腺機能測定では、ＤＨＥＡ−Ｓは 、１０９ｍｃｇ／ｄｌで彼女の年齢の正常範囲内であった。 彼女は、局所メチルテストステロン０．２５％を毎日０．１ｍｌ、性器粘膜適 用で、開始した。６週間後、リビドが改善し、よく眠れるようになり、そして偏 頭痛も少なくなったと、彼女は報告した。リビドは、テストステロンを、一日当 たり１．０ｍｌから、１．５ｍｌまでわずかに上昇させることによってさらに改 善した。実施例６ 患者Ｆは、月経周期の異常、重度の子宮内膜症、および性交時の痛みのため、 ５年前に子宮摘出および左右卵管卵巣摘除を受けた４０歳の女性である。外科手 術前、彼女は、活発な性生活を楽しみ、良好な性交を行っていたが、子宮内膜症 により性交に痛みを伴うようになった。外科手術後、彼女はプレマリン０．６２ ５ｍｇを毎日施された。来訪前２年間、彼女は性的リビドおよび活力の完全な消 失に悩んでいた。その前年から、彼女は、不眠および頻繁な頭痛の問題が増加し ていた。彼女の体重は過去５年間で３０−４０ｌｂｓ増加し、以前にもまして非 常に不活発になった。 血清エステラジオールは、１８６ｐｇ／ｍｌであり、全テストステロンは、１ ８ｎｇ／ｄｌで低いが正常であり、遊離のテストステロンは、１．０５ｐｇ／ｍ ｌで、正常範囲の下限値であった。甲状腺機能測定は、正常範囲内であった。 患者は、メチルテストステロン０．２５％クリームを毎日０．１ｍｌ、性器粘 膜適用を始めた。８週間後の来訪時、彼女は喜んで、性的感受性および欲望が増 し、エネルギーおよび睡眠が良くなったと報告した。運動を始め、筋緊張が改善 され４ポンド体重が減少したと報告した。実施例７ 患者Ｇは、２８日毎の周期でまだ規則的に月経のある４１歳の女性であるが、 性的リビドが失われたと言い、恥毛のほとんどがなくなったことに非常に悩んで いた。ティーンエージャーの時から持っていた偏頭痛がより問題になってきた。 彼女は筋肉が弱くなったと言い、また２０−２５ポンド体重が増し、活カレベル の著しい衰えに気付いていた。また、集中力にも問題があった。 ホルモン評価では、ＦＳＨがわずかに上昇し、血清エステラジオール６９．９ ｐｇ／ｍｌ、別の機会では４６．２ｐｇ／ｍｌであり、両方とも幾分か低いが、 全く閉経期レベルというわけではなかった。彼女の血清テストステロンは、１． ９ｎｇ／ｄｌと極めて低く、遊離テストステロンは、０．７９ｐｇ／ｍｌと低か った。 周閉経期状態を安定化するために、プレマリン０．９ｍｇを毎日、次に０．２ ５％メチルテストステロンクリーム０．１ｍｌを加え、毎日性器粘膜適用を、開 始した。８週間後、彼女は、性的リビドが改善し、偏頭痛が少なくなり、そして 総括的活力が良くなった、と報告した。実施例８ 患者Ｈは、大きな子宮筋腫のため、４年前に子宮摘出および左右の卵管卵巣摘 除を受けてから、性的リビドおよび歓びのひどい減退および喪失に苦しんでいる 、４３歳の女性である。彼女は、オーゲン(Ogen)およびエストラデルム(Estrade rm)を含む、様々なエストロゲン製造物で治療を受けた。彼女は、アンドロゲン インプラントが有効であるかどうかを確かめるために、一度アンドロゲンインプ ラントを試みたことがある。しかし彼女は、気分またはリビドが改善されたとは 感じず、（多分テストステロンの血液レベルが高すぎることから）動揺を感じた 。彼女は、ゾロフト(zoloft)、デシレル(Desyrel)、パルネート(Parnate)、ウェ ルブトリン(Wellbutrin)、アナフラニル(Anafranil)、プロザック(Prozac)、リ チウム、リタリン(Ritalin)、リスペリドン(Risperidon)、およびＥＴＣを含む 、多様な抗うつ剤で、主なうつ病の治療を受けた。 血清エストラジオールは、３８．６ｐｇ／ｍｌであり、全テストステロンレベ ルは、４．９ｎｇ／ｄｌと低く、遊離テストステロンは、０．２４ｐｇ／ｍｌで あった。甲状腺ホルモンレベルは、正常範囲内であった。記載のエストラデルム ０．１ｍｇによるエステラジオールの増加は、結果として抑うつ性をある程度 、改善した。６週間後、彼女は、メシルテストステロンの局所クリーム０．２５ ％を０．１ｍｌ、毎日の局所粘膜適用を開始した。６週間後、患者は、活力が増 し、そして性的感受性およびリビドが改善したと報告した。実施例９ 患者Ｉは、４０歳の時に乳癌と診断され、化学療法で治療を受けた経歴を持つ 、４８歳の女性である。癌は、エステラジオールレセプター（−）であり、プロ ゲステロン（＋）であることが分かった。化学療法後、彼女は閉経し、リビドが 衰えた。また、活力の衰え、そして抑うつ症状の増加に気付いた。彼女は、毎日 ゾロフト ５０ｍｇを摂取し、Ｅｓｔｒａｃｅ膣クリームを週に一度用いていた 。 血清エステラジオールは、２９ｐｇ／ｍｌと非常に低かった。非常に興味深い ことに、血清および遊離のテストステロンレベルはそれぞれ３３ｎｇ／ｄｌおよ び１．７ｐｇ／ｍｌと正常範囲内にあった。甲状腺ホルモンレベル、プロラクチ ンおよびＤＨＥＡ−Ｓの評価は、正常範囲内にあった。 彼女のエステラジオールレベルが低い（エストラゲンはテストステロンレセプ ターの生成を刺激する）ためにテストステロンレセプターが欠乏しており、高レ ベルのテストステロンがこの欠乏を部分的に打ち負かしているのではないかと考 えて、メチルテストステロンクリーム０．２５％を性器粘膜に毎日０．１ｍｌ使 用した。６週間後、彼女は、性的感覚およびリビドが戻り、気分が明らかに改善 されたと報告した。実施例１０ 患者Ｊは、エチニルエステラジオールおよびノルエチンドロンを含む避妊薬（ Ｎｏｒｉｎｙｌ）を摂取している５０歳の周閉経期の女性である。経口避妊薬開 始前、彼女は、幾分かほてりを体験していた。経口避妊薬を摂取している間、性 欲が減少した。彼女は性交に痛みを感じ、恥毛が幾分か損なわれたと感じていた 。 研究室の評価では、全テストステロンを測定できず、血清遊離テストステロン も事実上認められない（０．２５ｐｇ／ｍｌ）ことが示された。 経口避妊薬を中断し、プレマリンを０．９ｍｇ／日、メチルテストステロン０ ．２５％の局所クリーム０．１ｍｌ／日を性器粘膜に適用した。８週間後の来訪 時には、痛みのない性交を楽しみ、より強い性的歓びおよび性的リビドの有意な 改善に満足していることが分かった。３ヶ月後の来訪時には、恥毛が正常な量お よび質に戻っていることが分かった。実施例１１ 患者Ｋは、寝汗および膣乾燥に苦しみ始めた４２歳の時から、ホルモン置換療 法を受けている５５歳の女性である。相談時、彼女は、エストラデルム ０．０ ５ｍｇを週二回、用いていた。彼女は、長年の間、軽い抑うつ症という問題を抱 えていたが、閉経に伴いそれが悪化した。彼女は、過去７年間、毎日Ｐｒｏｚａ ｃ２０ｍｇを摂取していた。彼女は、８年より長い間、リビドに乏しかった。 血清エステラジオールは４７．３ｐｇ／ｍｌであり、血清の全テストステロン は２０ｎｇ／ｄｌより少なく、遊離テストステロンは、０．４８ｐｇ／ｍｌで非 常に低かった。血清Ｔ３、Ｔ４、遊離Ｔ４およびＴＳＨレベルは、正常範囲内で あった。 エストラデルム投与量を週二回０．１ｍｇに増やした。６週間後、彼女は、膣 乾燥がわずかに改善したことに気付いたが、性的リビドまたは感受性は改善され なかった。そこで、メチノレテストステロン０．２５％クリーム、０．１ｍｌ／ 日の性器粘膜適用を開始した。６週間後、彼女は、性的感受性が改善されリビド が回復したと報告した。また、彼女は、性交時の膣潤滑が著しく改善されたと感 じた。実施例１２ 患者Ｌは、活力の低下、気分の問題、および抑うつ症を訴えている、５０歳の 女性である。彼女は、過去３−４年間、毎日ウェルブトリン３００ｍｇを摂取し てきた。彼女の性欲は低く、オルガズムを持つことができなかった。性的活力は 、過去十年以上にわたり、徐々に減少してきた。若かりし頃、彼女は非常に活発 に性生活を楽しんでいた。彼女は未だ、約３週間毎の月経周期を、わずかに残し ていた。 研究室での評価により、ＦＳＨが３３．０ｍｌＵ／ｍｌと高く、血清エステラ ジオール１が３９．０ｐｇ／ｍｌであることが分かった。血清の全テストステロ ンは２７ｎｇ／ｄｌであったが、遊離テストステロンは０．３４ｐｇ／ｍｌと非 常に低かった。 彼女は、局所メチルテストステロン０．５％、０．１ｍｌ／日の性器粘膜適用 を開始した。３週間後、彼女は、リビドがわずかに上昇したのみであった。プレ マリン ０．９ｍｇを追加して６週間以内に、彼女の性欲は非常に良くなり、気 分も改善された。実施例１３ 患者Ｍは、２年前、フィブロイドのために左右の卵管卵巣摘除を含む全子宮摘 出を受けた、４８歳の女性である。手術後、彼女は、プレマリン ０．６２５ｍ ｇを投与された。嗜眠および抑うつを訴え、投与量を毎日０．９ｍｇに増やした 。その後、約１年前、彼女が乳癌の危険性について懸念し始めたため、投与量を ０．６２５ｍｇに減らした。手術後すぐ、彼女は、性欲および性機能の減退に気 付いた。彼女はオルガズムを感じることができない。 ホルモン評価では、血清エステラジオールが７５ｐｇ／ｍｌであり、血清の全 テストステロンは１１．６ｎｇ／ｄｌと低く、そして血清遊離テストステロンは ０．２ｐｇ／ｍｌで実質上、無かった。 患者は、メチルテストステロン０．２５％クリーム、毎日０．１ｍｌの性器粘 膜適用を開始した。６週間後の来訪時、彼女は、性的感受性が戻り、性的リビド およびオルガズムの能力が著しく改善したと報告した。また、総括的活力の著し い改善も感じていた。実施例１４ 患者Ｎは、４５歳の時、気分の変化および活力の低下を感じ始めた、５７歳の 女性である。また、その時、ひどい月経出血が始まり、筋腫があり、子宮切除が 必要であった。４７歳の時、左右卵管卵巣摘除および全子宮摘出を行った。外科 手術後、気分がすぐれず、性欲が著しく減退した。彼女は、オルガズムを感じる ことができない。彼女は、精神科医に送られ、ナルディル(Nardil)、ゾロフトお よびプロザックのトリサイクルで治療を行ったが、気分および性機能に明らかな 改善は認められなかった。６ヶ月間、プレマリン ０．６２５ｍｇで毎日治療し 、次いで、毎日１．２５ｍｇに増やした。彼女が体液停滞、頭痛を発症し、抑う つ症が続いたため、エストロゲン治療を中断した。活力が非常に低下し、不眠、 寝入ること、および早朝の目覚めの難しさを訴えた。 研究室での試験では、血清エステラジオールが＜２０ｐｇ／ｍｌであり、全血 清テストステロンが２１ｎｇ／ｍｌ、血清遊離テストステロンが０．７７ｐｇ／ ｍｌであることが分かった。甲状腺機能測定は、すべて正常範囲内であった。血 清コレステロールは、３２９ｍｇ／ｄｌと高く、トリグリセリドは３９４ｍｇ／ ｄｌであった。 彼女は、毎日Ｅｓｔｒａｃｅ １．０ｍｇを開始し、良く寛受したので、その 後、毎日２．０ｍｇに増やした。彼女は、気分および全身活力が幾分か改善され たと感じたが、性機能は改善しなかった。次に、メチルテストステロン０．２５ ％クリーム、毎日０．１ｍｌを性器粘膜に適用した。６週間後の来訪時、彼女は 、著しく良くなったと感じ、性的感受性および歓びが戻り、リビドおよびオルガ ズムの能力が改善された。その後、気分および活力も良くなった。実施例１５ 患者Ｏは、１年前に最後の月経期を迎えた５１歳の女性である。彼女は、４７ 歳の時、出血の少ない不規則な月経期があった。彼女は、数ヶ月間以上にわたっ て、性的リビドおよび全身活力の損失を経験した。彼女は恥毛が著しく減少し、 唇の弛緩を感じた。頭髪が乾燥しちぎれた。１８ヶ月前、彼女は、プレマリン ０．６２５ｍｇ、およびそれぞれの月の内１０日間のサイクルで、プロベラ(Pro bera)を１０ｍｇ摂取した。彼女は、「単調（ｆｌａｔｎｅｓｓ）」感および興 味の欠如感を訴え、そして乳首または膣の性的興奮を経験したことがなかった。 研究室での試験では、全テストステロンが検出範囲より少なく、遊離テストス テロンは、０．１ｐｇ／ｍｌと低かった。エストラテス(Estrates)Ｈ．Ｓ．の使 用を試みたが、動揺を感じ、不眠になった。 彼女は、ワセリン中のテストステロンプロピオネート２％を少量、日に一回性 器粘膜に適用することによって治療を受けた。２ヶ月後、彼女は性的感受性およ び歓び、ならびに性的リビドおよび性力エネルギーの回復を経験し始めた。４ヶ 月後、彼女の恥毛は正常な量および質に戻った。この時点では、血清テストステ ロンが生理レベルより明らかに高くなった。局所製造物を中断して、経口メチル テストステロン０．２５ｍｇ／日に変えたが、リビド、性的歓びの能力および健 康な感覚は維持された。 以下の実施例は、本発明を説明する様々な組成物および治療適用を示している。 ３つの医薬キャリヤーを、例として示す。キャリヤーＡは、実施例１−１４に 用いられた上記のＰｈａｒｍｖａｎクリームキャリヤーである。キャリヤーＢは 、１．５％ｗのヒドロキシプロピルセルロースでゲル化され、そしてエンハンサ ーとして約２．５％ｗのオレイン酸エステルグリセロールを含む、エタノール／ 水／グリセリン（５０；２０；３０）を含むゲルベースである。キャリヤーＣは 、エンハンサーとして２％イソプロピルパルミテートを含む石油ベースである。 経口錠剤Ａは、不活性なラクトース／ステアリン酸マグネシウム／微小結晶セ ルロースキャリヤー内に特定量のメチルテストステロンを含む糖衣錠である。経 口錠剤Ｂは、ステアリン酸カルシウム／コーンスターチキャリヤー内に特定量の フルオキシメステロンを含むプレス錠である。注射溶液Ａは、ベンジルベンゾエ ートによって安定化された綿実油／ベンジルアルコール溶液内に均一に含まれた テストステロンシピオネートエステルである。経皮パッチＡは、１００μｇ／日 のテストステロンを配達するために調合された、合衆国特許第５．４６０．８２ ０号に記載のマトリックスパッチである。 女性に１つまたはそれより多くのテストステロン欠乏症状が診断された後、指 定された局所用組成物を日に一回またはそれより多数回、テストステロン欠乏症 状を和らげるに充分な期間、性器粘膜に適用する。必要な場合、局所治療を、示 した組成物および／または投与量を用いた、経口、経皮または非経口の維持組成 物の投与に切り替える。実施例１６ 局所用組成物：キャリヤーＢ中の０．２％ｗ．天然テストステロン 維持 ：経皮パッチＡ実施例１７ 局所用組成物：キャリヤーＣ中の０．１５％ｗ．微粉化テストステロンプロピ オ ネート 維持 ：週当たり注射溶液Ａ中の０．５ｍｇテストステロンシピオネート を投与実施例１８ 局所用組成物：キャリヤーＡ中の０．３％ｗ．テストステロン 維持 ：１日当たり経口錠剤Ｂとしての０．２ｍｇフルオキシメステロン を投与実施例１９ 局所用組成物：キャリヤーＣ中の０．１５％ｗ．テストステロンエナンテート実施例２０ 局所用組成物：キャリヤーＡ中の０．０５％ｗ．テストステロンエナンテート 維持 ：経皮パッチＡ実施例２１ 局所用組成物：キャリヤーＢ中の０．１５％ｗ．デヒドロエピアンドロステロ ン 維持 ：経口錠剤Ｂとして一日当たり０．１ｍｇのデヒドロエピアンドロ ステロンを投与実施例２２ 局所用組成物：キャリヤーＣ中の０．２％ｗ．テストステロン 維持 ：経口錠剤Ａとして一日当たり０．２ｍｇのメチルテストステロン を投与実施例２３ 局所用組成物：キャリヤーＡ中の０．１％ｗ．メチルテストステロン 維持 ：経皮パッチＡ実施例２４ 局所用組成物：キャリヤーＢ中の０．１２％の比率５０／５０のテストステロ ンおよびテストステロンプロピオネート 維持 ：経口錠剤Ｂとして一日当たり０．２ｍｇのフルオキシメステロ ンを投与 これらの実施例は、用いることのできる適用のみを示すことを意図している。 好ましくは、それぞれの適用は、患者の必要性に合わせて特製されるであろう。 実施例は、主に、補充の必要性の決定に基いて必要な補充を提供するためのアン ドロゲンステロイドの配達に関するものなので、そのような投与は、エストロゲ ンおよび／またはエストロゲンとプロゲスチン組成物の投与と一致するであろう 。 上記に加えて、医薬として許容しうるキャリヤー中の有効量のテストステロン の性器適用によるテストステロンの補充は、動脈拡張を強化することができ、血 管内皮に有効な炭水化物代謝に有効である、と考えられる。テストステロンレベ ルが正常範囲内になった女性へのテストステロンの性器局所適用は、心臓血管保 護効果を持つことができる。 当業者らは、本明細書中に記載の発明の具体的実施態様の多数の等価物を認め るか、または日常実験以上のことをしなくても確認することができるであろう。 そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含するつもりである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Compositions and methods for testosterone replacement in women with testosterone deficiency symptoms Cross Reference of Related Applications This specification is related to US Provisional Specification 60 / 037,473 (filed February 7, 1997); US Provisional Specification 60 / 039,717 (filed February 12, 1997); and US Provisional Specification 60. / 046,642 (filed May 16, 1997). Background of the Invention Women who have menopause, either naturally or as a result of ovarian failure or loss (eg, hysterectomy, surgical ovariectomy, or second-line symptoms of chemotherapy), often develop testosterone deficiency and have undesired effects. give. Thus, women exhibiting testosterone deficiency symptoms can restore physiological testosterone levels, promote sexual health and reinstatement of activity, enhance well-being, promote cardiovascular and coronary artery health, and increase muscle tone. It would be desirable to provide compositions and methods for administering those that would allow supplemental amounts of androgenic steroids to be taken so as to maximize and inhibit bone loss. To achieve these needs, the present invention is made. Summary of the Invention The present invention relates to a method for determining whether total serum or free testosterone levels are less than optimal or normal due to menopause and / or natural aging or as a result of hysterectomy or ovarian failure (eg, due to chemotherapy), or adrenal insufficiency. Compositions and methods for providing an effective amount of an androgenic steroid to a woman in need of androgen steroid replacement, such as a woman significantly below normal physiological levels. In one embodiment, a topical composition comprising an effective amount of an androgenic steroid in a pharmaceutically acceptable carrier is applied to the genital mucosa for a period of time sufficient to overcome or ameliorate the symptoms of testosterone deficiency. The present invention also provides a method of progressively providing an effective amount of an androgenic steroid to a woman in need of testosterone replacement, comprising first binding serum blood levels ("total testosterone") or sex hormone binding globulin. An effective amount of an androgenic steroid in a pharmaceutically acceptable carrier is administered to the genital mucosa for a period sufficient to bring testosterone levels within the physiological range as measured by unreacted serum free testosterone ("free testosterone"). The present invention relates to the above-mentioned providing method by applying the method. Once testosterone levels are within the physiological range, the topical application to the genital mucosa can be replaced by lower, oral, transdermal or parenteral administration of androgenic steroids to bring testosterone levels within the desired physiological range. To keep. Indeed, the need for androgenic steroid replacement should be determined by a physician or other health care professional based on monitoring testosterone deficiency symptoms. Not all women exhibit the same symptoms, and even though testosterone levels are within the physiological range, testosterone deficiency may be diagnosed based on other factors. Such symptoms are not intended to be limiting, but include a general loss of sexual demand, decreased nipple and clitoris susceptibility to sexual stimulation, reduced ability to evocate orgasm and reduced ability to live, and reduced vitality and well-being. And loss of muscle tone will be included. Some women also notice other symptoms, such as thinning and loss of pubic hair, genital atrophy not responding to estrogen, dry and brittle hair, and dry skin. Other symptoms include cardiovascular and coronary artery disease and dry eye in a few cases but suffering from Sjogren's syndrome. Thus, testosterone supplementation for female patients is highly desirable, if not absolutely necessary, based on a diagnosis by a physician prescribing the application, dosage and mode of treatment. As shown in US Pat. No. 5,460,820, transdermal administration of about 50-500 μg testosterone per day is usually not sufficient to maintain serum blood levels of about 15-80 ng / dl. is there. On the other hand, the daily dose of methyltestosterone when administered orally is suggested to be about 100-800 μg (ie, 0.10-0.80 mg / day). As used within the context of the present invention, the terms "adrenergic steroid", "testosterone agent" or "testosterone" (as commonly used) must be understood within the context and, in general, It is meant to include any androgenic steroid that serves to reduce the symptoms of testosterone deficiency. Natural testosterone, testosterone ester, methyltestosterone, methyltestosterone ester, androstenedione, andrenosterone, dehydroepiandrosterone, fluoxymesterone, methandrostenolone, 17α-methylnortestosterone, norethandrolone, dehydrotestosterone, oxy A member selected from the group consisting of metron, stanzalol, ethylesterenol, oxandrolone, bolasterone and mesterolone is typical of androgenic steroids. Of this group, testosterone, methyltestosterone and its esters are preferred. Representative esters include the propionate, phenylacetate, enanthate and cypionate esters of testosterone and methyltestosterone. Serum or whole or free testosterone measured by analysis of blood or other body fluids will generally be referred to as native testosterone. Based on the above dosages and knowledge of the physiological testosterone range, one skilled in the art can readily determine the amount of each adrenergic steroid or testosterone agent to administer. Importantly, the dose of testosterone must be sufficient to overcome the deficiency being monitored and should be treated without administering too high a dose. However, it is an object of the present invention to provide a method of treating testosterone deficiency that brings the testosterone level of any woman administered within the normal physiologic range of the woman, and the precise dosage will be As a result, obtaining a physiological standard is not as important. Application of testosterone doses that are too high, or administration periods that are too long, may manifest as testosterone over-symptoms, i.e., irritability, clitoral enlargement, increased facial hair, and reduced voice tone. According to the guidelines contained in the present invention, such symptoms will not appear and patients and prescribing physicians should not be overly concerned about unwanted side effects. Since the genital mucosa readily absorbs androgenic steroids, initiation of testosterone supplementation into the area provides rapid genital vitality as well as systematic delivery of testosterone to other areas. As genital tissue is made healthier by the application of topical testosterone, it improves blood circulation and the testosterone receptor becomes well-provided with increased sexual sensitivity and satisfaction. Usually, this results in a feeling of health and self-consciousness. The mixture of compositions for topical application to the genital mucosa can be in various forms, for example, solutions, emulsions, creams, gels, ointments, pastas and the like. Generally, the concentration of testosterone or other androgenic steroid will have a concentration of about 0.01-2.5%, preferably about 0.1-1.0%, by weight of the composition. The carrier used will be a solvent for testosterone, or a vehicle capable of uniformly dissolving or suspending testosterone. A "pharmaceutically acceptable carrier" is a vehicle comprising a androgenic steroid and any other ingredients, such as enhancers and / or solvents, together with any other additives, in a single or phase separated fluid. Or means carrier. "Fluid" means a composition that is not a solid but can exist in variable degrees and states of viscosity. The carrier itself can be provided as a solvent, or a solvent or co-solvent can be added. The carrier can be water or organic based, and can include a mixture of suitably gelled or thickened liquids or solvents. In other words, such carriers include, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, gels, ointments, creams, plasters, or testosterone or other androgenic steroids and any desired enhancers, solvents. Alternatively, any other similar condition that allows the outside diffusion of other additives can be included. Such carriers forming a continuous layer can be changed from hydrophilic to hydrophobic in any desired combination. Typical inert ingredients other than water include, but are not limited to, polypropylene glycol, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, petroleum, polyvinylpyrrolidone, mineral oil, silicone oil, ethylene-vinyl acetate polymer, or water, C Two -C 8 Lower alcohols or other low molecular weight polymers soluble in suitable solvents are included. In addition to the carrier, the composition can include a solvent (or solvents) and an absorption enhancer (or enhancers). The composition can also include preservatives, fragrances and / or stabilizers, if desired. Typically, the androgenic steroid exists in the natural form of testosterone, methyltestosterone, and an ester form of testosterone such as testosterone or methyltestosterone polopionate, cypionate or enanthate. Suitable enhancers include those commonly used in the art. Typical examples of these are C 8 -C 18 Fatty acids, C 8 -C 18 Fatty acid C 1 -C 8 Ester, C 8 -C 18 Fatty alcohols, sorbic acid esters and salts, glycerol esters of fatty acids, α-hydroxy acids C 7 -C twenty two Fatty acid esters, as well as any mixture of the above. The enhancer can be present in any functional amount, and will generally be present in an amount between about 0.01 and 30% by weight. Also, certain solvents can be provided as both solvents and enhancers. Typical of these are C Two -C 7 Alcohol, C Three Or C Four Diol, ethoxydiglycol, DMSO, DMF, DMA, 1-n-dodecyl-cyclazacycloheptan-2-one, N-methyl-pyrrolidone, N- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone and the like. Along with the enhancer, a solvent can also be present in any functional amount. Certain solvents can effectively function as carrier vehicles, so limiting the amount of solvent except in situations where an "effective amount" can be used is not practical for any range of quantities. Absent. Other additives such as thickeners, gums, fragrances, stabilizers, agents that increase the solubility of androgenic steroids (eg, cyclodextrins and the like) and the like can also be incorporated into the compositions. . Absorption enhancers or enhancers make androgen steroids more readily available by allowing or enhancing their uptake into genital mucosal cells or surrounding skin. This facilitates delivery to the genital mucosa or skin and absorption of the used androgenic steroid. Typically, topical compositions will contain from about 0.01% to about 2.5% testosterone, and can contain any concentration within this range appropriate to produce the desired effect. The lowest concentration that can achieve the desired effect is preferred. In this regard, compositions containing about 0.05% to about 1% testosterone are preferred. Although the present invention encompasses the use of testosterone, methyltestosterone and its esters, it is beneficial to use methyltestosterone when co-administered with estrogens or when it is desirable to keep the esteradiol levels as low as possible. Would. Testosterone can be converted to estradiol in small amounts, whereas methyltestosterone does not tend to be in situ aromatized to estradiol. The use of methyltestosterone is particularly effective in women who have developed testosterone deficiency as a result of ovarian dysfunction due to, for example, chemotherapy for breast cancer, and in women who need to keep estrogen levels as low as possible. The following examples primarily describe the use of methyltestosterone; however, if other androgenic steroids can produce the desired results, they are not intended to limit the invention but should be monitored more closely Would need to. In the embodiment illustrated below in Examples 1-152, a dose of 0.25-0.5 mg methyltestosterone / 0.1 ml transmucosal cream is used. In other words, the concentration of methyltestosterone in the topical product is between 0.25-0.5% by weight. The most appropriate concentration for a particular woman can be determined empirically (eg, by varying the concentration and assessing the resulting effect on genital atrophy and sexual susceptibility). In practicing the present invention when the presence of one or more symptoms of testosterone deficiency has been confirmed, the patient will be monitored by a physician, and will therefore contain an androgenic steroid such as methyltestosterone at an appropriate concentration. When applied to the genital mucosa in sufficient quantities and for a sufficient amount of time, genital atrophy is reduced and testosterone deficiency symptoms are reduced. Typically, this will vary from about 1 week to 3 months, most typically from about 3 to 9 weeks. Subsequently, to maintain testosterone blood levels in the physiological range, local genital administration is reduced, and low-dose androgenic steroids such as methyltestosterone are administered orally, dermally, or parenterally, resulting in local genital composition. Replenish in an amount sufficient to maintain the benefits obtained by using the item. Preferably, the oral dose of methyltestosterone is in the range of 0.1 mg-0.8 mg / day per day, and the transdermal dose of testosterone is indicated in US Pat. No. 5,460,820. Testosterone is in the range of 0.05-0.5 mg per day. Transdermal or parenteral dosages as methyltestosterone, or oral or parenteral dosages as testosterone, may require some adjustment. However, the general dosage range of about 0.01-1.0 mg / day of testosterone or methyltestosterone should be appropriate for any dosage form, so the overall ranges for testosterone and methyltestosterone described above overlap considerably. That is worth noting. However, this range can be varied for any given androgenic steroid, depending on its relative potency and bioavailability. Therefore, the key to the exact amount is that of functionality. Any androgen dose equivalent to 0.01-1.0 mg / day of testosterone or methyltestosterone should be effective. As described herein, the compositions of the present invention can improve genital mucosal health and clitoral and vaginal sexual susceptibility, and improve systemic levels due to improved testosterone levels. Provides a means by which other benefits can also be achieved. DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS OF THE INVENTION The following compositions described are for topical administration to the genitals, especially the genital mucosa and adjacent skin. The composition comprises an androgenic steroid suitable for supplementation of testosterone as described above in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. More than one androgenic steroid or testosterone form can be included in a single composition (eg, to provide a form that can alter their potency). Testosterone, methyltestosterone and their esters as described above are preferred androgenic steroids. Commercially available carriers can be used to make the compositions of the present invention, but carriers specifically designed to deliver testosterone to the genital mucosa or skin can also be used. For example, Professional Com pounding Centers of American, Inc. A cream base, such as that available from ("PCCA") and referred to as PLO gel or pluronic lecithin organogel, can be used. The PCCA base includes soy granular lecithin; Poloxamer 407, NF; isopropyl palmitate, NF; purified water, USP; alcohol, USP; sorbic acid, NF; and potassium sorbate, NF. Instead, a cream base called "Pharmavan Cream", available from the Apo thecaryary (Keene, NH), is used in Examples 1-14 below. For Pharmavan cream: Cetyl alcohol NF (1.0%): stearic acid, NF (16.0%); isopropyl myristate (5.0%); Polyoxyl 40 stearate NF (1.0) %); Stearyl alcohol NF (1.0%); potassium sorbate (0.1%) and distilled water (100.0%). A cream base is created by combining cetyl alcohol NF, NF stearic acid, isopropyl myristate, polyoxyl 40 stearate NF, and stearyl alcohol NF, and heating the resulting mixture to 75 ° C. Dissolve potassium sorbate in 75% distilled water, heat to 75 ° C., and disperse the xanthene gum in the potassium sorbate / distilled water mixture. The two mixtures of the components are combined, preferably by adding the potassium sorbate / water / xanthen gum mixture to the cetyl alcohol-containing mixture. The resulting mixture (containing all of the above components) was homogenized and mixed at low speed until a uniform concentration and tissue was obtained. If necessary, adjust the pH to the range of 4.0-5.5, preferably to a pH between about 4.5 and about 5.0. Add enough distilled water and mix until a uniform concentration is achieved. The resulting mixture is allowed to stand upright (eg, for 24 hours or for a time sufficient to produce the desired concentration of the cream). Methyltestosterone topical cream is made by combining methyltestosterone, ethoxydiglycol and the Pharmavan cream described above. For example, a methyltestosterone topical cream containing 0.5 mg methyltestosterone / 0.1 ml cream is made by combining 0.150 mg methyltestosterone, 10.0 ml ethoxydiglycol and 30.0 ml Pharmavan cream. be able to. In the method of the present invention, the androgen steroid-containing composition is applied topically to the genital mucosa in an effective amount (an amount sufficient to improve genital mucosal health and provide testosterone to the local testosterone receptor). Testosterone, such as methyltestosterone, in the composition is absorbed, resulting in increased systemic levels and associated benefits (e.g., recovery of life energy, sexual lipids, orgasmic capacity and orgasm intensity, Sensitization to sexual stimulation, improved muscle tone, improved skin and hair moisture, increased bone sedimentation, stimulated red blood cell production and improved mood and well-being. The topical composition is applied once or more times a day for a sufficient number of days (eg, one to three months, generally three to nine weeks) to achieve the desired effect. You. If sufficient effect is obtained through topical genital application, reduce or interrupt local genital application and maintain sufficient blood testosterone levels to maintain the effect achieved as a result of local application. Begin oral or transdermal supplementation with an appropriate low dose of the same or a different androgenic steroid. For example, application to the genital mucosa can be discontinued and a low dose of testosterone administered orally, transdermally, or parenterally, in an amount sufficient to maintain the desired blood level. Alternatively, the application to the genital mucosa may be reduced in level or frequency (e.g., using a composition comprising less androgenic steroid than the composition originally used, or applying the composition less frequently) It can also be continued in combination with oral, transdermal, parenteral administration of one or more forms of testosterone. Generally, methyltestosterone is administered orally at a dosage of about 0.10 mg to about 0.80 mg / day: the dosage will be adjusted according to the needs of the individual woman. In certain embodiments of Examples 1-14, the dosage will be from about 0.3 mg to about 0.6 mg / day. A methyltestosterone capsule (eg, a capsule containing 0.05 mg, 0.10 mg, 0.25 mg, or 0.50 mg of methyltestosterone) can be administered. The dose of oral methyltestosterone can be taken in a single dose daily or in smaller doses in two or more doses. The following case studies based on the physician's decision for testosterone deficiency illustrate the results obtained using testosterone supplementation according to the present invention. The applied composition (ie, methyltestosterone, ethoxyoxydiglycol and Pharmavan cream) was mixed as described above. Example 1 Patient A is a 41 year old woman who had a hysterectomy three years ago. She had a huge fibroid fibroid fibroid weighing up to 5 pounds. The ovaries were not removed. She said she was a very sexually active woman before the surgery and was satisfied with her wonderful relationship with men. After the surgery, she sexually lamented "I don't feel anything." He noticed some loss of hair, but there was no major change in pubic hair. He complained of losing general vitality and being very worried about lack of sexual sensation, pleasure and libido. Her total serum testosterone was virtually unmeasurable at 3.0 ng / dl (normal range 15-80 ng / dl), and serum free testosterone was also found at 0. It was negligible at 16 ng / dl (normal range: 1.0-2.0 pg / ml). Serum esteradiol was within the normal range at 125 pg / ml. Thyroid hormone measurements were also within normal limits. Patient A was treated with topical methyltestosterone cream 0.25%, 0.1 ml applied to the genital mucosa every night after bathing, and 4 days later the genital sexual sensitivity and pleasure during stimulation was significantly improved I noticed that it was done. Three weeks later, she said that sexual activity had rebounded and she was "again good." Example 2 Patient B is a 53 year old woman whose menstrual period stopped 3 years ago at the age of 50. She complained of personality changes, such as rage, forgetfulness, inability to concentrate, lack of energy, and was most worried because she had no sexual feelings. Her sexual feelings have diminished somewhat over the years. She reported that she was about 40 when she felt very healthy and sexually sensitive. She had previously enjoyed a very good sexual relationship with her husband, but has now lost her sexual interest at all. She said she had been taking estrogen about a year ago for 3-4 months, but had stopped taking it because she was concerned about the potential risk of breast cancer in the future. At 1 ng, there was some calcification, but needle biopsy was negative for cancer. Patient B complained of hot flashes and insomnia. Patient B total serum testosterone was as low as 14.8 ng / dl; serum free testosterone was 0.38 pg / ml. Her serum esteradiol is 6.28 pg / ml, which is within the period of menopause. Thyroid hormone levels were within the normal range. She started applying 0.25% methyltestosterone topical cream to the genital mucosa at 0.1 ml per day. Six weeks after this application, patient B became very sleepy, had less hot flashes, became better mood, and apparently improved libido and sexual pleasure. Example 3 Patient C is a 39 year old woman complaining of reduced clitoral and vaginal sensitivity, reduced libido, and dyspareunia. Over the past year she has also been depressed and has very low energy levels. Menarche began at the age of 13, but the cycle was not regular. Serum testosterone was as low as 14.0 ng / dl and serum free testosterone was as low as 0.3 pg / ml. Thyroid hormone levels were within the normal range. She began to administer 0.9 mg of Premarin and 200 mg of micronised progesterone daily for the first 10 days of each month to ensure proper shedding of the endometrium. Six weeks later, some improvement was felt, but no improvement in libido was felt. Topical methyl testosterone 0.25% daily. Application to the genital mucosa was started using 1 ml. On her next visit, six weeks later, she reported that she was feeling better, more energetic, and had significantly improved libido. She had no pain during intercourse and was very pleased with her current condition. Example 4 Patient D is a 60-year-old woman who has never received estrogen treatment, has complained of reduced energy and libido, and has sought professional advice. Her last menstruation was about 50 years old. From around the age of 51, she no longer had sex. She had xerostomia. Laboratory evaluation showed that she had a very high FSH, 66.6 MIU / ml, corresponding to menopause. Serum esteradiol was <20 pg / ml. Serum testosterone was 12 ng / dl. Free testosterone level was 0.74 pg / ml. Due to the low levels of Estelladiol, she started with 0.9 mg premarin daily and 200 mg micronized progesterone daily, in the first 10 days of each month. After 6 weeks, the application was well tolerated, but no improvement in sexual energy was noted. Therefore, genital mucosal application was started using 0.15% of daily methyltestosterone 0.15%. Six weeks later she reported increased sexual sensitivity and pleasure and improved sexual libido. Example 5 Patient E is a 46-year-old woman who underwent a total hysterectomy and a right and left fallopian salpingectomy at the age of 38 due to ovarian cysts and severe endometritis. She was then given 0.1 mg of Cimara patch. During estrogen treatment, she developed a weekly migraine with severe nausea. These symptoms were treated with Immitrex 25 mg. She has come to complain of a marked decline in libido. On hormonal evaluation, her serum esteradiol was as low as 44 pg / ml, serum total testosterone as low as 10.3 ng / dl, and free testosterone as very low as <0.15 pg / ml. In thyroid function measurements, DHEA-S was within the normal range for her age at 109 mcg / dl. She started with topical methyltestosterone 0.25% daily, 0.1 ml, genital mucosal application. Six weeks later she reported that her libido had improved, she slept better, and she had less migraine. Libid further improved by raising testosterone slightly from 1.0 ml per day to 1.5 ml. Example 6 Patient F is a 40-year-old woman who underwent a hysterectomy and left and right salpingo-oophorectomy 5 years ago due to abnormal menstrual cycle, severe endometriosis, and pain during intercourse. Before the surgery, she enjoyed active sexual life and had good intercourse, but endometriosis became painful. After surgery, she received 0.625 mg premarin daily. For the past two years she has suffered from sexual libido and complete loss of vitality. Since the previous year, she had increased problems with insomnia and frequent headaches. Her weight has increased by 30-40 lbs in the last five years and has become much less active than before. Serum esteradiol was 186 pg / ml, total testosterone was low but normal at 18 ng / dl, and free testosterone was 1.05 pg / ml, the lower end of the normal range. Thyroid function measurements were within the normal range. The patient started applying genital mucosa 0.1 ml of methyltestosterone 0.25% cream daily. Eight weeks later, on a visit, she was delighted and reported increased sexual sensitivity and desire, improved energy and sleep. He began exercising and reported that his tone had improved and he had lost four pounds. Example 7 Patient G, a 41-year-old woman who still has regular menstruation on a 28-day cycle, said she had lost her sexual libido and was very worried that her pubic hair had almost disappeared. The migraines I have had since I was a teenager have become more of a problem. She said she had weakened her muscles, gained 20-25 pounds in weight, and noticed a noticeable decline in live energy levels. There was also a problem with concentration. Hormonal assessment showed a slight increase in FSH, 69.9 pg / ml for serum oestelladiol and 46.2 pg / ml for another occasion, both somewhat lower, but not at all menopausal levels. . Her serum testosterone: It was extremely low at 9 ng / dl and free testosterone was as low as 0.79 pg / ml. To stabilize the perimenopausal state, 0.9 mg of premarin was added daily and then 0.1 ml of 0.25% methyltestosterone cream and daily genital mucosal application was started. Eight weeks later she reported that her sexual libido had improved, her migraines had decreased, and her overall vitality had improved. Example 8 Patient H is a 43-year-old woman who has suffered a severe decline and loss of sexual libido and joy since she had undergone a hysterectomy and left and right salpingo-oophorectomy four years ago due to a large fibroid. She has been treated with various estrogen products, including Ogen and Estraderm. She has once tried an androgen implant to see if it works. However, she did not feel any improvement in mood or libidity, and felt upset (perhaps because testosterone blood levels were too high). She includes zoloft, Desyrel, Parnate, Wellbutrin, Anafranil, Prozac, Lithium, Ritalin, Risperidon, and ETC. Treated major depression with a variety of antidepressants. Serum estradiol was 38.6 pg / ml, total testosterone levels were as low as 4.9 ng / dl, and free testosterone was 0.24 pg / ml. Thyroid hormone levels were within the normal range. Increasing oestelladiol with 0.1 mg of the described estraderm resulted in some improvement in depression. Six weeks later, she began daily topical mucosal application of 0.1 ml of 0.25% mesyltestosterone topical cream. Six weeks later, the patient reported increased vitality and improved sexual sensitivity and libido. Example 9 Patient I is a 48-year-old woman who had been diagnosed with breast cancer at the age of 40 and had been treated with chemotherapy. The cancer was found to be the esteradiol receptor (-) and progesterone (+). After chemotherapy, she had menopause and her libido had diminished. He also noticed a decline in vitality and an increase in depressive symptoms. She had taken Zoloft 50 mg daily and used Estrace vaginal cream once a week. Serum esteradiol was as low as 29 pg / ml. Interestingly, serum and free testosterone levels were within the normal range of 33 ng / dl and 1.7 pg / ml, respectively. Assessment of thyroid hormone levels, prolactin and DHEA-S were within normal limits. Given that her testosterone receptor deficiency was due to her low esteradiol levels (estrogen stimulates testosterone receptor production), and that high levels of testosterone may partially overcome this deficiency, 0.1 ml of methyltestosterone cream was applied daily to the genital mucosa. Six weeks later she reported that her sexual sensations and libido had returned and her mood was clearly improved. Example 10 Patient J is a 50-year-old perimenopausal woman taking contraceptives (Norinyl) including ethinylesteradiol and norethindrone. Before starting birth control pills, she had experienced some hot flashes. While taking oral contraceptives, libido decreased. She felt pain in intercourse and felt her pubic hair was somewhat impaired. Laboratory evaluation showed that total testosterone could not be measured and that serum free testosterone was virtually absent (0.25 pg / ml). The oral contraceptive was discontinued, premarin was administered at 0.9 mg / day, methyltestosterone 0. 0.1 ml / day of a 25% topical cream was applied to the genital mucosa. Eight weeks later, upon visiting, she found that she enjoyed painless intercourse and was satisfied with stronger sexual pleasure and significant improvement in sexual libido. Upon visiting three months later, pubic hair was found to have returned to normal quantity and quality. Example 11 Patient K is a 55 year old female who has been on hormone replacement therapy since the age of 42, when she began to suffer from night sweats and vaginal dryness. At the time of the consultation, she was using estraderm 0.05 mg twice a week. For many years she had had the problem of mild depression, which worsened with menopause. She has been taking Proza c 20 mg daily for the past 7 years. She was poor in libido for more than eight years. Serum esteradiol was 47.3 pg / ml, serum total testosterone was less than 20 ng / dl, and free testosterone was very low at 0.48 pg / ml. Serum T3, T4, free T4 and TSH levels were within the normal range. The estraderm dose was increased to 0.1 mg twice weekly. Six weeks later, she noticed a slight improvement in vaginal dryness, but no improvement in sexual libido or sensitivity. Therefore, application of methinoletestosterone 0.25% cream, 0.1 ml / day to genital mucosa was started. Six weeks later she reported that her sexual sensitivity had improved and her libido had recovered. She also felt significantly improved vaginal lubrication during intercourse. Example 12 Patient L is a 50-year-old woman complaining of reduced vitality, mood problems, and depression. She has been taking 300 mg of wellbutrin daily for the last 3-4 years. Her libido was low and she could not have orgasm. Sexual vigor has declined gradually over the past decade. When she was young, she was very active in sexual life. She still had a slight menstrual cycle about every three weeks. Laboratory evaluations have shown that FSH is as high as 33.0 ml U / ml and serum esteradiol 1 is 39.0 pg / ml. Serum total testosterone was 27 ng / dl, whereas free testosterone was very low at 0.34 pg / ml. She initiated topical methyltestosterone 0.5%, 0.1 ml / day genital mucosal application. Three weeks later she had only a slight increase in libido. Within 6 weeks of adding 0.9 mg of premarin her libido had improved significantly and her mood improved. Example 13 Patient M is a 48 year old woman who had undergone a total hysterectomy including left and right fallopian oophorectomy for fibroid two years ago. After surgery, she received 0.625 mg of premarin. Complaining of lethargy and depression, the dose was increased to 0.9 mg daily. Then, about a year ago, she began to worry about the risk of breast cancer, so she reduced the dose to 0.625 mg. Shortly after surgery, she noticed a decrease in libido and sexual function. She can't feel orgasm. In hormonal evaluations, serum esteradiol was 75 pg / ml, serum total testosterone was as low as 11.6 ng / dl, and serum free testosterone was virtually absent at 0.2 pg / ml. The patient initiated a genital mucosal application of 0.1 ml of methyltestosterone 0.25% cream daily. On a visit six weeks later, she reported that her sexual sensitivities had returned and her sexual libido and orgasmic abilities had improved significantly. I also felt a marked improvement in overall vitality. Example 14 Patient N is a 57-year-old woman who began to feel mood changes and decreased vitality at the age of 45. He also had severe menstrual bleeding, fibroids, and required hysterectomy. At the age of 47, left and right fallopian tube oophorectomy and total hysterectomy were performed. After surgery, she did not feel well and had a marked decline in libido. She cannot feel orgasm. She was sent to a psychiatrist and treated with a tricycle of Nardil, Zoloft and Prozac, with no apparent improvement in mood and sexual function. For 6 months, treated daily with 0.625 mg premarin, then increased to 1.25 mg daily. Estrogen treatment was discontinued because she developed fluid retention, a headache, and continued depression. He had very low energy, complaining of insomnia, falling asleep, and difficulty waking up early in the morning. Laboratory tests have shown that serum esteradiol is <20 pg / ml, total serum testosterone is 21 ng / ml and serum free testosterone is 0.77 pg / ml. Thyroid function measurements were all within normal limits. Serum cholesterol was as high as 329 mg / dl and triglyceride was 394 mg / dl. She started Estrace 1.0 mg daily and was well tolerated, after which she increased to 2.0 mg daily. She felt that her mood and general vitality had improved somewhat, but her sexual function did not. Next, methyltestosterone 0.25% cream, 0.1 ml daily, was applied to the genital mucosa. At the visit six weeks later, she felt significantly better, had returned to sexual sensitivity and joy, and had improved libido and orgasm abilities. Since then, my mood and vitality have improved. Example 15 Patient O is a 51-year-old woman who reached her last menstrual period one year ago. At the age of 47, she had an irregular menstrual period with little bleeding. She has experienced sexual libido and loss of general vitality for more than several months. She had noticeably reduced pubic hair and loosened lips. My hair was dry and torn. Eighteen months ago she received 0.625 mg of premarin and 10 mg of Pro bera on a 10-day cycle each month. She complained of "flatness" and lack of interest, and had never experienced nipple or vaginal sexual arousal. In laboratory tests, total testosterone was below the detection range and free testosterone was as low as 0.1 pg / ml. Estrates H. S. I tried to use but felt upset and fell asleep. She was treated by applying a small amount of testosterone propionate 2% in petrolatum to the genital mucosa once daily. Two months later, she began to experience sexual sensitivity and pleasure, as well as a return of sexual libido and sexual energy. After four months, her pubic hair returned to normal quantity and quality. At this point, serum testosterone was clearly above physiological levels. The topical product was discontinued and changed to oral methyltestosterone 0.25 mg / day, but the libido, sexual performance and health sensation were maintained. The following examples illustrate various compositions and therapeutic applications that illustrate the invention. Three pharmaceutical carriers are shown by way of example. Carrier A is the Pharmvan cream carrier described above used in Examples 1-14. Carrier B is a gel base containing ethanol / water / glycerin (50; 20; 30), gelled with 1.5% w hydroxypropylcellulose and containing about 2.5% w oleate glycerol as enhancer It is. Carrier C is petroleum based with 2% isopropyl palmitate as enhancer. Oral tablet A is a sugar-coated tablet containing a specified amount of methyltestosterone in an inert lactose / magnesium stearate / microcrystalline cellulose carrier. Oral tablet B is a pressed tablet containing a specific amount of fluoxymesterone in a calcium stearate / corn starch carrier. Injection solution A is a testosterone cypionate ester uniformly contained in a cottonseed oil / benzyl alcohol solution stabilized by benzyl benzoate. Transdermal patch A is a matrix patch described in US Patent No. 5.460.20 formulated to deliver 100 μg / day testosterone. After one or more testosterone deficiency symptoms have been diagnosed in a woman, the designated topical composition is applied to the genital mucosa once or more times a day for a period sufficient to relieve the testosterone deficiency symptoms I do. If necessary, the topical treatment is switched to administration of an oral, transdermal or parenteral maintenance composition using the indicated composition and / or dosage. Example 16 Topical composition: 0.2% w. Natural testosterone maintenance: transdermal patch A Example 17 Topical composition: 0.15% w. Maintenance of micronized testosterone propionate: Administration of 0.5 mg testosterone cypionate in injection solution A per week Example 18 Topical composition: 0.3% w. Testosterone maintenance: 0.2 mg fluoxymesterone as oral tablet B administered daily Example 19 Topical composition: 0.15% w. Testosterone enanthate Example 20 Topical composition: 0.05% w. Testosterone enanthate maintenance: transdermal patch A Example 21 Topical composition: 0.15% w. Dehydroepiandrosterone maintenance: 0.1 mg of dehydroepiandrosterone per day administered as oral tablet B Example 22 Topical composition: 0.2% w. Testosterone maintenance: 0.2 mg of methyltestosterone per day as oral tablet A Example 23 Topical composition: 0.1% w. Methyltestosterone maintenance: transdermal patch A Example 24 Topical composition: 0.12% in carrier B 50/50 testosterone and testosterone propionate Maintenance: Oral tablet B administered 0.2 mg of fluoxymesterone per day These examples Is intended to indicate only those applications that can be used. Preferably, each application will be tailored to the needs of the patient. Since the examples are primarily concerned with the delivery of androgenic steroids to provide the necessary replenishment based on the determination of the need for replenishment, such administration may involve administration of estrogen and / or an estrogen and progestin composition. Will match. In addition to the above, supplementation of testosterone by genital application of an effective amount of testosterone in a pharmaceutically acceptable carrier may enhance arterial dilatation and is believed to be effective for effective carbohydrate metabolism on the vascular endothelium. . Topical genital application of testosterone to women with testosterone levels within the normal range can have cardiovascular protective effects. Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents of the specific embodiments of the invention described herein. Such equivalents are intended to be encompassed by the following claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5685 Ａ６１Ｋ 31/5685 Ａ６１Ｐ 5/26 Ａ６１Ｐ 5/26 15/00 15/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ６０／０４６，６４２ (32)優先日 平成９年５月16日(1997．5．16) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/5685 A61K 31/5685 A61P 5/26 A61P 5/26 15/00 15/00 43/00 111 43 / 00 111 (31) Priority claim number 60 / 046,642 (32) Priority date May 16, 1997 (May 16, 1997) (33) Priority claim country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, R , TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE , GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 医薬として許容しうるキャリヤー中に均一に含まれる約０．０１％か ら約２．５％のアンドロゲンステロイドを含む、局所適用組成物。 ２． 前記の医薬として許容しうるキャリヤーが、溶液、縣濁液、エマルジ ョン、ゲル、軟膏、クリームおよび泥膏からなる群より選択された一員である、 請求項１記載の組成物。 ３． さらに、少なくともエンハンサーおよび溶媒からなる群より選択され た少なくとも一員を含む、請求項２記載の組成物。 ４． エンハンサーおよび溶媒の両方を含む、請求項３記載の組成物。 ５． 前記溶媒が、Ｃ2−Ｃ7アルコール、Ｃ3またはＣ4のジオール、エトキ シジグリコール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１−ｎ−ドデシル−シクラザシク ロヘプタン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル ）ピロリドンおよびそれらの混合物からなる群より選択された一員である、請求 項４記載の組成物。 ６． エンハンサーが、Ｃ8−Ｃ18脂肪酸、Ｃ1−Ｃ8の脂肪酸エステル、Ｃ8 −Ｃ18の脂肪アルコール、ソルビン酸エステルおよび塩、脂肪酸のグリセロール エステル、Ｃ7−Ｃ22のα−ヒドロキシ酸の脂肪酸エステルおよびその混合物か らなる群より選択された一員である、請求項５記載の組成物。 ７． アンドロゲンステロイドが、天然のテストステロン、テストステロン エステル、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アンドレノステロン 、デヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロ ン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、デヒドロテスト ステロン、オキシメトロン、スタンゾロロール、エチルエステレノール、オキサ ンドロロン、ボラステロンおよびメステロロンからなる群より選択された一員で ある、請求項５記載の組成物。 ８． アンドロゲンステロイドが、テストステロン、メチルテストステロン およびそのエステルからなる群より選択された一員である、請求項７記載の組成 物。 ９． アンドロゲンステロイドがメチルテストステロンである、請求項８記 載の組成物。 １０． アンドロゲンステロイドが、テストステロンおよびテストステロンエ ステルからなる群より選択された一員である、請求項８記載の組成物。 １１． テストステロンの補充を必要とする女性にアンドロゲンステロイドを 提供する方法であって、医薬として許容しうるキャリヤー中の約０．０１％から 約２．５％のアンドロゲンステロイドを、女性の性器粘膜に局所投与することを 含む、上記方法。 １２． 前記の医薬として許容しうるキャリヤーが、溶液、縣濁液、エマルジ ョン、ゲル、軟膏、クリームおよび泥膏からなる群より選択された一員である、 請求項１１記載の方法。 １３． アンドロゲンステロイドが、天然のテストステロン、テストステロン エステル、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アンドレノステロン 、デヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロ ン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、デヒドロテスト ステロン、オキシメトロン、スタンゾロール、、エチルエステレノール、オキサ ンドロロン、ボラステロンおよびメステロロンからなる群より選択された一員で ある、請求項１２記載の方法。 １４． アンドロゲンステロイドが、テストステロン、メチルテストステロン およびそのエステルからなる群より選択された一員である、請求項１３記載の方 法。 １５． アンドロゲンステロイドがメチルテストステロンである、請求項１４ 記載の方法。 １６． アンドロゲンステロイドが、テストステロンおよびテストステロンエ ステルからなる群より選択された一員である、請求項１４記載の方法。 １７． クリーム基剤中に約０．０１％から約２．５％のアンドロゲンステロ イドを含む組成物を、女性の性器粘膜に適用することを含む、女性の性器萎縮を 低下させる方法。 １８． アンドロゲンステロイドがメチルテストステロンである、請求項１７ 記載の方法。 １９． メチルテストステロンが、約０．１％から約０．２５％の濃度で存在 する、請求項１８記載の方法。 ２０． 医薬として許容しうるキャリヤー中の約０．０１％から約２．５％の アンドロゲンステロイドを含む組成物を、女性の性器粘膜に局所投与することを 含む、女性の心臓血管の健康を改善するための方法。 ２１． テストステロンの補充を必要とする女性にアンドロゲンステロイドを 提供する方法であって、 （１）（ａ）血清テストステロンレベル、 （ｂ）グロブリンと結合していない血清遊離テストステロン、 （ｃ）性的欲求の損失、 （ｄ）乳房および性器の性的刺激に対する感受性の減少、 （ｅ）オルガズムに到達する能力の減少、 （ｆ）性的エネルギーおよび健康感の減少、 （ｇ）筋緊張の喪失、 （ｈ）恥毛の薄毛化または消失 （ｉ）エストロゲン補充に応答しない性器萎縮、 （ｊ）乾燥肌および乾燥しちぎれやすい頭髪の存在； からなる群より選択された一つ以上のパラメーターの専門的な健康ケアによ るモニターによって証明されるような、前記女性のテストステロン補充の必要性 を決定し、 （２）医薬として許容しうるキャリヤー内に均一に含まれる有効量のアンドロ ゲンステロイドを含む局所適用組成物を提供し、そして、 （３）有効量の前記の組成物を、一つ以上のモニターされたパラメーターが望 ましい生理状態に戻るに充分な期間、前記女性の性器粘膜に局所投与する： 段階を含む、前記のアンドロゲンステロイドの提供方法。 ２２． モニターされるパラメーターが血清テストステロンレベルである、請 求項２１記載の方法。 ２３． 前記の望ましい生理状態が１５−８０ｎｇ／ｄｌの血清テストステロ ンレベルである、請求項２２記載の方法。 ２４． モニターされるパラメーターがグロブリンと結合していない血清の遊 離テストステロンである、請求項２１記載の方法。 ２５． 前記の望ましい生理状態が０．７−２．０ｐｇ／ｍｌのグロブリンと 結合していない遊離のテストステロンである、請求項２４記載の方法。 ２６． アンドロゲンステロイドが、天然のテストステロン、テストステロン エステル、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アンドレノステロン 、デヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロ ン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、デヒドロテスト ステロン、オキシメトロン、スタンゾロロール、エチルエステレノール、オキサ ンドロロン、ボラステロンおよびメステロロンからなる群より選択された一員で ある、請求項２１記載の方法。 ２７． アンドロゲンステロイドが、テストステロン、メチルテストステロン およびそのエステルからなる群より選択される一員である、請求項２６記載の方 法。 ２８． アンドロゲンステロイドがメチルテストステロンである、請求項２７ 記載の方法。 ２９． アンドロゲンステロイドがテストステロンおよびテストステロンエス テルから選択された一員である、請求項２７記載の方法。 ３０． アンドロゲンステロイドがテストステロンである、請求項２９記載の 方法。 ３１． テストステロンの補充を必要とする女性にアンドロゲンステロイドを 漸進的に提供する方法であって、 （１）医薬として許容しうるキャリヤー中に均一に含まれた有効量のアンドロ ゲンステロイドを含む組成物を、女性の要求に適したテストステロンレベルを提 供するために充分な期間、女性の性器粘膜に局所投与し； （２）前記の局所性器投与を中断し；そして （３）テストステロンレベルを維持するに充分な有効量のアンドロゲンステロ イドを前記女性に経口、経皮または非経口で投与する： 段階を含む、前記のアンドロゲンステロイド提供方法。 ３２． 前記のテストステロンレベルが血清のテストステロンレベルである、 請求項３１記載の方法。 ３３． 前記の血清テストステロンレベルが１５−８０ｎｇ／ｄｌである、請 求項３２記載の方法。 ３４． 前記のテストステロンレベルが、グロブリンと結合していない血清の 遊離テストステロンである、請求項３１記載の方法。 ３５． グロブリンと結合していない前記の血清遊離テストステロンが０．７ −２．０ｐｇ／ｍｌである、請求項３３記載の方法。 ３６． アンドロゲンステロイドが、天然のテストステロン、テストステロン エステル、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アンドレノステロン 、デヒドロエピアンドロステロン、フルオキシメステロン、メタンドロステノロ ン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン、デヒドロテスト ステロン、オキシメトロン、スタノゾロール、エチルエステレノール、オキサン ドロロン、ボラステロンおよびメステロロンからなる群より選択された一員であ る、請求項３１記載の方法。 ３７． アンドロゲンステロイドが、テストステロン、メチルテストステロン およびそのエステルからなる群より選択された一員である、請求項３６記載の方 法。 ３８． アンドロゲンステロイドがメチルテストステロンである、請求項３７ 記載の方法。 ３９． アンドロゲンステロイドが、テストステロンおよびテストステロンエ ステルからなる群より選択される一員である、請求項３７記載の方法。 ４０． アンドロゲンステロイドがテストステロンである、請求項３９記載の 方法。 ４１． 段階（１）ではアンドロゲンステロイドが、局所適用のための前記キ ャリヤー中に約０．０１と２．５％の間の濃度で存在し、そして、段階（３）で は、約０．２５−０．８ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項３６記載の方法 。 ４２． アンドロゲンステロイドがメチルテストステロンである、請求項４１ 記載の方法。 ４３． 局所適用のためのキャリヤーがクリームである、請求項４２記載の方 法。 ４４． 段階（３）でのメチルテストステロン投与量が経口で投与される、請 求項４３記載の方法。 ４５． アンドロゲンステロイドがテストステロンまたはそのエステルである 、請求項４１記載の方法。 ４６． 段階（３）での投与が非経口で投与される、請求項４５記載の方法。 ４７． 段階（３）での投与が経皮で投与される、請求項４５記載の方法。[Claims]     1. About 0.01% homogeneously contained in a pharmaceutically acceptable carrier A topical composition comprising about 2.5% androgenic steroids.     2. The pharmaceutically acceptable carrier may be a solution, a suspension, an emulsion, A member selected from the group consisting of solution, gel, ointment, cream and plaster, The composition of claim 1.     3. In addition, at least selected from the group consisting of enhancers and solvents The composition of claim 2, comprising at least one member.     4. 4. The composition of claim 3, comprising both an enhancer and a solvent.     5. The solvent is CTwo-C7Alcohol, CThreeOr CFourDiol, ethoxy Sidi glycol, DMSO, DMF, DMA, 1-n-dodecyl-cyclazic Roheptan-2-one, N-methyl-pyrrolidone, N- (2-hydroxyethyl ) Is a member selected from the group consisting of pyrrolidone and mixtures thereof Item 6. The composition according to Item 4.     6. Enhancer is C8-C18Fatty acids, C1-C8Fatty acid ester of C8 -C18Fatty alcohols, sorbates and salts, fatty acids of glycerol Ester, C7-Ctwenty twoFatty acid esters of α-hydroxy acids and their mixtures? The composition of claim 5, wherein the composition is a member selected from the group consisting of:     7. Androgenic steroids, natural testosterone, testosterone Esters, methyltestosterone, androstenedione, andrenosterone , Dehydroepiandrosterone, fluoxymesterone, methandrostenolo , 17α-methylnortestosterone, noretandrolone, dehydrotest Sterone, oxymetholone, stanzololol, ethylesterenol, oxa A member selected from the group consisting of nandrolone, bolosterone and mesterolone 6. The composition according to claim 5, wherein the composition is present.     8. Androgenic steroids, testosterone, methyltestosterone The composition according to claim 7, wherein the composition is a member selected from the group consisting of: object.     9. 9. The androgenic steroid is methyltestosterone. Composition.   10. Androgenic steroids are used in testosterone and testosterone 9. The composition according to claim 8, wherein the composition is a member selected from the group consisting of stells.   11. Androgenic steroids for women in need of testosterone replacement Providing from about 0.01% in a pharmaceutically acceptable carrier. About 2.5% of androgen steroids are topically administered to female genital mucosa Including the above method.   12. The pharmaceutically acceptable carrier may be a solution, a suspension, an emulsion, A member selected from the group consisting of solution, gel, ointment, cream and plaster, The method of claim 11.   13. Androgenic steroids, natural testosterone, testosterone Esters, methyltestosterone, androstenedione, andrenosterone , Dehydroepiandrosterone, fluoxymesterone, methandrostenolo , 17α-methylnortestosterone, noretandrolone, dehydrotest Sterone, oxymetholone, stanolol, ethyl esterenole, oxa A member selected from the group consisting of nandrolone, bolosterone and mesterolone 13. The method of claim 12, wherein the method comprises:   14． Androgenic steroids, testosterone, methyltestosterone 14. The method of claim 13, wherein the member is a member selected from the group consisting of: Law.   15. 15. The androgenic steroid is methyltestosterone. The described method.   16. Androgenic steroids are used in testosterone and testosterone 15. The method of claim 14, wherein the member is a member selected from the group consisting of a stell.   17． About 0.01% to about 2.5% androgenstero in the cream base Genital atrophy in women, including applying a composition comprising the idoid to the female genital mucosa How to lower.   18. 18. The androgenic steroid is methyltestosterone. The described method.   19. Methyltestosterone is present at a concentration of about 0.1% to about 0.25% 19. The method of claim 18, wherein   20. About 0.01% to about 2.5% of a pharmaceutically acceptable carrier; Topical administration of a composition comprising an androgenic steroid to the female genital mucosa Methods for improving the cardiovascular health of women, including.   21. Androgenic steroids for women in need of testosterone replacement A method of providing,   (1) (a) serum testosterone level,         (B) serum free testosterone not bound to globulin,         (C) loss of sexual desire;         (D) reduced sensitivity of the breast and genitals to sexual stimulation;         (E) reduced ability to reach orgasm,         (F) reduced sexual energy and wellness;         (G) loss of muscle tone,         (H) Thinning or disappearing pubic hair         (I) genital atrophy not responding to estrogen replacement,         (J) the presence of dry skin and dry and fragile hair;     One or more parameters selected from the group consisting of The need for testosterone replacement in the woman as evidenced by a monitor And determine   (2) An effective amount of andro uniformly contained in a pharmaceutically acceptable carrier.     Providing a topical composition comprising a gensteroid; and   (3) providing an effective amount of the composition described above with one or more monitored parameters;   Administer topically to the female genital mucosa for a period sufficient to return to a favorable physiological condition: A method for providing an androgenic steroid, comprising the steps of:   22. The parameter monitored is serum testosterone level. 22. The method of claim 21.   23. Serum testosterone wherein said desirable physiological condition is 15-80 ng / dl 23. The method of claim 22, wherein the method is   24. The parameter monitored is the migration of serum not bound to globulin. 22. The method of claim 21, wherein the test is isolated testosterone.   25. The preferred physiological condition is 0.7-2.0 pg / ml globulin. 25. The method of claim 24, wherein the free testosterone is unbound.   26. Androgenic steroids, natural testosterone, testosterone Esters, methyltestosterone, androstenedione, andrenosterone , Dehydroepiandrosterone, fluoxymesterone, methandrostenolo , 17α-methylnortestosterone, noretandrolone, dehydrotest Sterone, oxymetholone, stanzololol, ethylesterenol, oxa A member selected from the group consisting of nandrolone, bolosterone and mesterolone 22. The method of claim 21, wherein the method comprises:   27. Androgenic steroids, testosterone, methyltestosterone 27. The method of claim 26, wherein the member is a member selected from the group consisting of: Law.   28. 28. The androgenic steroid is methyltestosterone. The described method.   29. Androgenic steroids are testosterone and testosterone S 28. The method of claim 27, wherein the member is a member selected from tell.   30. 30. The androgen steroid is testosterone according to claim 29. Method.   31. Androgenic steroids for women in need of testosterone replacement A method of providing progressively,   (1) An effective amount of andro uniformly contained in a pharmaceutically acceptable carrier Compositions containing gensteroids provide testosterone levels that meet the needs of women. Topically applied to the female genital mucosa for a period sufficient to provide;   (2) discontinuing said local genital administration; and   (3) an effective amount of androgenstero to maintain testosterone levels; Administer the id to the woman orally, dermally or parenterally: The method for providing an androgenic steroid, comprising the steps of:   32. The testosterone level is serum testosterone level, The method of claim 31.   33. Wherein the serum testosterone level is 15-80 ng / dl; 33. The method of claim 32.   34. The testosterone level of serum not bound to globulin is 32. The method of claim 31, which is free testosterone.   35. 0.7 serum free testosterone not bound to globulin 34. The method of claim 33, wherein the method is -2.0 pg / ml.   36. Androgenic steroids, natural testosterone, testosterone Esters, methyltestosterone, androstenedione, andrenosterone , Dehydroepiandrosterone, fluoxymesterone, methandrostenolo , 17α-methylnortestosterone, noretandrolone, dehydrotest Sterone, oxymetholone, stanozolol, ethylesterenol, oxane A member selected from the group consisting of drolone, bolosterone, and mesterolone 32. The method of claim 31, wherein   37. Androgenic steroids, testosterone, methyltestosterone 37. The method of claim 36, wherein the member is a member selected from the group consisting of: Law.   38. 38. The androgenic steroid is methyltestosterone. The described method.   39. Androgenic steroids are used in testosterone and testosterone 38. The method of claim 37, wherein the member is a member selected from the group consisting of a stell.   40. 40. The androgenic steroid is testosterone, according to claim 39. Method.   41. In step (1), an androgenic steroid is applied to the key for topical application. Present in the carrier at a concentration between about 0.01 and 2.5% and in step (3) 37. The method of claim 36, wherein said is administered at a dose of about 0.25-0.8 mg / day. .   42. 42. The androgenic steroid is methyltestosterone. The described method.   43. 43. The method of claim 42, wherein the carrier for topical application is a cream. Law.   44. The methyltestosterone dose in step (3) is administered orally. 44. The method of claim 43.   45. Androgenic steroid is testosterone or its ester 42. The method of claim 41.   46. 46. The method of claim 45, wherein the administration in step (3) is administered parenterally.   47. 46. The method of claim 45, wherein the administration in step (3) is administered transdermally.
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