JP2001509786A - A combination comprising VX478, zidovudine, and / or 1592U89 for use in treating HIV - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、3S−[3R*(1R*,2S*)]−[3[[(4−アミノフェニル)スルホニル](2−メチルプロピル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−1−フェニル−メチル)プロピル]カルバミン酸,テトラヒドロ−3−フラニルエステル(141W94)、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジドブジン)、および(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)の治療用組合わせであって、抗HIV活性を有するものに関する。本発明は、この組合わせを含む医薬組成物、およびヌクレオシドおよび/または非ヌクレオシド阻害剤に耐性を有するHIV突然変異体による感染などのHIV感染症の治療におけるそれらの使用にも関する。 (57) [Summary] The present invention relates to 3S- [3R * (1R * , 2S * )]-[3 [[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy- 1-phenyl-methyl) propyl] carbamic acid, tetrahydro-3-furanyl ester (141W94), 3'-azido-3'-deoxythymidine (zidovudine), and (1S, 4R) -cis-4- [2-amino -6- (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopentene-1-methanol (1592U89) having anti-HIV activity. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising this combination and their use in the treatment of HIV infection, such as infection by HIV mutants that are resistant to nucleoside and / or non-nucleoside inhibitors.
Description
【発明の詳細な説明】 HIVの治療に使用するためのVX478、ジドブジン、 および/または1592U89を含んでなる組合わせ 本発明は、3S−[3R*(1R*,2S*)]−[3[[(4−アミノフェニ ル)スルホニル](2−メチルプロピル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−1−フ ェニル−メチル)プロピル]カルバミン酸,テトラヒドロ−3−フラニルエステ ル((3S)−テトラヒドロ−3−フラニル=N−((1S,2R)−3−(4 −アミノ−N−イソブチルベンゼンスルホンアミド)−1−ベンジル−2−ヒド ロキシ−プロピル)カルバメート,4−アミノ−N−((2シン,3S)−2− ヒドロキシ−4−フェニル−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキ シカルボニルアミノ)−ブチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド, 141W94,VX−478)、3’−アジド−3’−デオキシチミジン(ジド ブジン)、および(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロ ピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノー ル(1592U89)の治療用組合わせであって、抗HIV活性を有するものに 関する。本発明は、この組合わせを含む医薬組成物、およびヌクレオシドおよび /または非ヌクレオシド阻害剤に耐性を有するHIV突然変異体による感染など のHIV感染症の治療におけるそれらの使用にも関する。 ジドブジンは、AIDS、AIDS関連合併症(ARC)、AIDS痴呆合併 症(ADC)のような関連の臨床症状などのHIV感染症の治療および/または 予防、および無症候性HIV感染症を有するまたは抗HIV抗体陽性の患者の治 療のための重要かつ有用な化学療法剤として十分に位置付けられている。ジドブ ジンで治療すると、HIVに感染した無症候性患者の無発病期間が長くなり、無 症候性患者の脂肪が遅くなる。 このような感染症および症状の治療にジドブジンが広く臨床使用されているこ とに続き、長期間の治療の後のある種の場合には、ウイルスがジドブジンに対し ある程度の耐性を発現し、従って薬剤に対する感受性を喪失することがあること が観察されている。 治療薬1592U89(欧州特許第EP0434450号明細書)は、HIV に対する強力な活性、低細胞毒性、およびADCのようなAIDSおよびHIV に関連した中枢神経系症状の治療に重要な脳への優れた浸透を示す有望な抗HI V化学療法剤の候補である。 4−アミノ−N−((2シン,3S)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−3− ((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−ブチル) −N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(141W94)は、HIVアスパ ルチルプロテアーゼ阻害活性を有するスルホンアミドである。141W94は、 HIV−1およびHIV−2ウイルスを阻害するのに特に適している。ウイルス の複製に本質的なウイルスによってコードされるプロテアーゼが、ウイルスタン パク質前駆体の処理に必要である。タンパク質前駆体の処理を妨害すると、感染 性ビリオンの形成が阻害される。従って、ウイルスプロテアーゼの阻害剤を用い て、慢性および急性のウイルス感染症を予防または治療することができる。 今日までのところ、HIV感染症の治療は、大部分がジドブジン、ジダノシン (ddl)、ザルシタビン(ddC)、およびスダブジン(d4T)のようなヌ クレオシド逆転写酵素阻害剤による単独治療によってきた。しかしながら、これ らの薬剤は、HIV耐性突然変異株の出現や毒性により、最終的には余り有効で なくなる。従って、新たな治療法が必要とされている。 ジドブジンとddCまたはddlとの組合わせは、HIVに感染した患者にお いて有望な結果を示している(New Eng.J.Med.,1992,329(9),581-587、お よびAIDSに関する国際会議プログラム抄録1993 9R,抄録US−B2 5−1)。しかしながら、同じ作用部位を有する薬剤は拮抗的または相加的であ ることが多いので、これらの結果は予想外のことである点に留意すべきである。 意外なことには、141W94、ジドブジンおよび1592U89を組合わせ ることによって相乗的抗HIV効果が得られることを見出だした。この薬剤の組 合わせを用いることによって、相乗的な抗ウイルス作用、一層完全なウイルスの 抑制、より長期間に亙る抑制が得られ、薬剤耐性HIV突然変異株の出現が限定 され、薬剤に関連した毒性を一層良好に管理することができることが、本発明の 特徴である。 本発明の一態様によれば、141W94またはその生理学的機能誘導体、ジド ブジンまたはその生理学的機能誘導体、および1592U89またはその生理学 的機能誘導体を含んでなる組合わせが提供される。 ジドブジンは、ケトまたはエノール互変異性形態で存在することができ、この ような互変異性形態の使用は本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。 1592U89は、通常は、相当する鏡像異性体を実質的に含まないものが提供 され、すなわち相当する鏡像異性体が僅かに約5%(重量/重量)であり、好ま しくは約2%(重量/重量)に過ぎず、特に1%(重量/重量)未満で含まれる 。 本明細書で用いる「生理学的機能誘導体」という用語は、141W94、ジド ブジン、または1592U89の任意の生理学的に許容可能な塩、エーテル、エ ステル、このエステルの塩、またはそれらの任意の溶媒和物およびそれらの生理 学的機能誘導体、または受容者に投与するときに、このような化合物またはその 抗ウイルス活性代謝物または残基を(直接または間接的に)提供することができ る任意の他の化合物を包含する。 本発明による好ましいエステルは、下記の群:(1)カルボン酸エステルであっ て、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル残基が、直鎖または分岐 鎖アルキル(例えば、メチル、n−プロピル、第三ブチル、またはn−ブチル) 、シクロアルキル、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラール キル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチ ル)、アリール(例えば、場合によってはハロゲン、C1 〜4アルキルまたはC1 〜4 アルコキシなどによって置換されたフェニル)、またはアミノから選択され るもの;(2)アルキル−またはアラールキルスルホニル(例えば、メタンスルホ ニル)のようなスルホン酸エステル;(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリ ルまたはL−イソロイシル);および(4)ホスホン酸エステルから独立して選択 される。このようなエステルでは、特に断らない限り、含まれる任意のアルキル 残基は、有利には1〜18個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子、更に好まし くは1〜4個の炭素原子を含む。このようなエステルに含まれる任意のシクロア ルキル残基は、有利には3〜6個の炭素原子を含む。このようなエステルに存在 する任意のアリール残基は、有利にはフェニル基を含んでなる。上記化合物のい ずれかに対する任意の表現は、その生理学的に許容可能な塩の表現も包含する。 特に好ましいエステルは、ジドブジンのモノ−、ジ−およびトリ−リン酸エス テル、または任意の他の化合物であって、ヒト被験者へ投与する際に、このモノ −、ジ−およびトリ−リン酸エステルを(直接または間接的に)提供することが できるものである。 1592U89の好ましい誘導体は、(−)カルボビールのトリ−リン酸エス テルである。 141W94、ジドブジンまたは1592U89の生理学的に許容可能な塩、 およびそれらの生理学的に許容可能な誘導体の例としては、アルカリ金属(例え ば、ナトリウム)、アルカリ土類(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよ びNX4 +(但し、XはC1 〜4アルキルである)のような適当な塩基から誘導 された塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学敵に許容可能な塩とし ては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、および コハク酸のような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸、および塩酸 、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸のような無機酸の塩が挙げられる。ヒド ロキシ基の化合物の生理学的に許容可能な塩としては、Na+、NH4 +、および NX4 +(但し、XはC1 〜4アルキルである)のような適当なカチオンと組合わせ た上記化合物のアニオンが挙げられる。 治療での使用には、141W94、ジドブジンおよび1592U89の塩は、 生理学的に許容可能なものであり、すなわちそれらは生理学的に許容可能な酸ま たは塩基から誘導された塩である。しかしながら、生理学的に許容可能ではない 酸または塩基の塩も、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製などにおい て使用することができる。生理学的に許容可能な酸または塩基から誘導されたか 否かに関わらず、総ての塩は、本発明の範囲内にある。 1592U89の好ましい塩は、コハク酸塩およびヘミ硫酸塩である。 141W94またはその生理学的機能誘導体、ジドブジンまたはその生理学的 機能誘導体、および1592U89またはその生理学的機能誘導体を含んでなる 組合わせは、以後は、本発明による組合わせと表すことがある。 本発明は、ヌクレオシド阻害剤、特にジドブジン、ラミブジン、dd1、dd cまたはd4T、またはそれらの組合わせ、およびネビラピン(B1−RG−5 87)、ロビリド(α−APA)およびデラブリジン(BHAP)のような非ヌ クレオシド阻害剤に耐性を有するHIV突然変異株の感染症などのHIV感染症 の治療に使用される本発明による組合わせも提供する。更に、本発明による組合 わせは、AIDS、およびAIDS関連合併症(ARC)、進行性の全身性リン パ節症(PGL)、カポージ肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、AIDS関連神 経学的症状、例えばAIDS痴呆合併症、多発性硬化症または熱帯性パラペレシ ス、および抗HIV抗体陽性およびHIV陽性症状、例えば無症候性患者におけ るこれらの症状のような関連症状の治療に特に有用である。 もう一つの態様によれば、本発明は、感染した動物、例えばヒトなどの哺乳動 物におけるHIV感染症の治療の方法であって、141W94、ジドブジンおよ び1592U89の組合わせ、またはその生理学的機能誘導体の治療上有効量で この動物を処理することを含んでなる方法を提供する。 本明細書で、治療という表現は、発病した感染症または症状の治療だけでなく 予防にも敷衍される。 組合わせの化合物は、同一のまたは異なる医薬処方物で同時に、または順次に 投与することができることが理解されるであろう。順次投与の場合には、第二お よび第三の活性成分の投与は、これらの活性成分の組合わせの相乗的治療効果が 失われてしまうほど遅れるべきではない。また、141W94、ジドブジン、お よび1592U89、またはそれらのいずれかの生理学的機能誘導体は、同時ま たは順次のいずれで投与されても、個々に、または複数で、またはそれらの任意 の組合わせで投与することもできる。141W94、ジドブジンおよび1592 U89は、好ましくは同時または順次に個別の医薬処方物で、最も好ましくは同 時に投与される。 本発明は、HIV感染症および上記に記載した関連の臨床症状の治療および/ または予防のため、それぞれジドブジンおよび1592U89と同時にまたは順 次に投与するための医薬の製造における141W94の使用も提供する。141 W94、ジドブジンまたは1592U89、またはそれらの任意の組合わせを上 記の医薬の製造に用いることもできることが理解されるであろう。 141W94、ジドブジンまたは1592U89、またはそれらの任意の生理 学的機能誘導体の組合わせの相乗効果は、例えば1〜20:1〜20:1〜10 (重量)、好ましくは1〜10:1〜10:1〜5(重量)、特に1〜3:1〜 3:1〜2(重量)の比率に亙って見られる。141W94:ジドブジン:15 92U89の好都合なヒトしては、1.5:1:1、2:1:1、3:1:1、 および4:1:1が挙げられる。 好都合なことには、それぞれの化合物は、単独で用いるときにそれが抗ウイル ス活性を示す量の組合わせで用いることができる。 抗HIV薬として有効であるのに要する141W94、ジドブジンおよび15 92U89の組合わせの量は、変化することができるのは当然であり、最終的に は医師の裁量によるものである。考えられる要因としては、投与の経路および処 方物の性質、動物の体重、年齢および一般的症状、および治療を行う疾患の性質 および重篤度が挙げられる。 一般に、ヒトに投与するための141W94の適当な投与量は、5〜100m g/kg体重/日の範囲であり、有利には8〜70mg/kg体重/日の範囲で あり、好ましくは8〜50mg/kg体重/日の範囲であることができる。 ジドブジンの適当な投与量は、3〜120mg/kg受容者体重/日の範囲で あり、好ましくは6〜90mg/kg体重/日の範囲であり、最も好ましくは1 0〜30mg/kg体重/日の範囲であることができる。 一般に、HIV注射の治療のためのヒトに投与される1592U89の適当な 投与量は、0.1〜100mg/kg受容者体重/日の範囲であり、好ましくは 0.5〜50mg/kg体重/日の範囲であり、最も好ましくは7〜30mg/ kg体重/日の範囲であることができる。 特に断らない限り、活性成分の総ての重量は、薬剤自身に換算して計算される 。141W94、ジドブジン、1592U89、またはそれらの任意の溶媒和物 の生理学的機能誘導体の場合には、数字は比例して増加する。所望な投与量は、 一日中に適当な間隔を置いて投与される1、2、3、4、5、6以上の小分け投 与 量として好ましく提供することができる。これらの小分け投与量は、例えば単位 投与形態当たり活性成分を例えば1〜1500mg、好ましくは5〜1000m g、最も好ましくは10〜700mg含む単位投与形態で投与することができる 。あるいは、受容者の症状により必要な場合には、投与量を連続輸液として投与 することができる。 活性成分と呼ぶことができる組合わせの成分は、動物、例えばヒトなどの哺乳 動物に通常のやり方で治療の目的で、投与することができる。 組合わせの活性成分を生の化合物として投与することが可能であるが、医薬処 方物としてそれらを提供するのが好ましい。本発明による医薬処方物は、本発明 による組合わせを1種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤、およ び場合によっては他の治療薬と共に含んでなる。(複数の)キャリヤーは、処方 の他の成分と適合性でありかつその受容者にとって有害でないという意味におい て許容可能なものでなければならない。組合わせの個々の成分を個別に投与する ときには、それらは一般にはそれぞれ医薬処方物として提供される。以後、処方 物という表現は、特に断らない限り、組合わせまたはその成分を含む処方物を表 す。 141W94、ジドブジンおよび1592U89、またはそれらの任意の生理 学的機能誘導体の組合わせは、単一投与形態での医薬処方物として好都合に提供 することができる。好都合な単位投与処方物は、それぞれ50mg〜3g、例え ば100mg〜2gの量の活性成分を含む。 同時または順次投与のための単位投与形態での任意の2種類活性成分を第三の 活性成分と組合わせることも可能であり、例えば、典型的な単位投与量は、14 1W94およびジドブジンをそれぞれ50mg〜3g、好ましくは141W94 およびジドブジンをそれぞれ100mg〜2g、または141W94および15 92U89をそれぞれ50〜3g、好ましくは141W94および1592U8 9をそれぞれ100mg〜2g含むことができる。 本発明のもう一つの特徴としては、141W94、ジドブジンおよび1592 U89またはそれらの任意の生理学的機能誘導体から選択される少なくとも2種 類の活性成分と、それらの薬学上許容可能なキャリヤーを含んでなる単位投与形 態が提供される。 141W94、ジドブジンおよび1592U89から選択される2種類の活性 化合物の投与は、好ましくは残りの第三の活性成分を投与する前段階として、本 発明の本質的部分である。141W94およびジドブジンの組合わせ、および1 41W94および1592U89が好ましい。 更に、上記の化合物を組合わせるときにも、相乗効果が見られることを見出だ した。 本発明のもう一つの特徴としては、141W94、ジドブジンおよび1592 U89から選択される2種類の化合物を含んでなる組合わせであって、2種類の 化合物がジドブジンおよび1592U89ではないものが提供される。141W 94および1592U89を含んでなる組合わせが好ましい。このような2個の 化合物の組合わせの成分の比率は、好都合には本発明の3個の組み合わせにおけ る関連化合物の比率と同じである。 医薬処方物は、単一包装、通常はブリスター・パックでの治療の全工程を含む 「患者パック(patient packs)」で患者に処方されることが多い。患者パックは 、従来の処方と比較して、薬剤師がバルク供給から医薬の患者供給量を小分けし て、患者が、通常は従来の処方では得られない常に患者パックに含まれた包装イ ンサートを入手できるという利点を有する。包装インサートの配合により、医師 の指示に患者が従いやすくなり、従って一般に更に良好な治療が行われることが 示された。 本発明の正確な使用に患者を指示する包装インサート内に含んでいる単一患者 パック、またはそれぞれの処方物の患者パックによる本発明の組合わせの投与は 、本発明の所望なもう一つの特徴であることが理解されるであろう。 本発明のもう一つの態様によれば、本発明の組合わせの少なくとも1種類の活 性成分141W94、ジドブジンまたは1592U89、および本発明の組合わ せの使用時の使用法を含んでいる情報インサートを含んでなる2成分または3成 分パックが提供される。 本発明のもう一つの態様によれば、個別投与に関連して141W94またはそ の生理学的機能誘導体を、ジドブジンまたはその生理学的機能誘導体、および1 592U89またはその生理学的機能誘導体の少なくとも1個と共に含んでなる 患者パックが提供される。 処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所(経皮、口腔および舌下など)、腟 内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および経皮)投与に適するものが挙げ られる。処方物は、好都合には、単位投与形態で提供することができ、また製薬 技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。このような方法は 、本発明のもう一つの特徴であり、活性成分を1種類以上の修飾成分を構成する キャリヤーと組合わせる段階を含んでいる。一般に、処方物は、活性成分を、液 体キャリヤーまたは微粉砕した固形キャリヤー、または両者と均一かつ緊密に組 合わせ、次いで必要ならば、生成物を成形することによって調製される。 経口投与に適した本発明の処方物は、カプセル、カプレット(caplets)、カシ ェ剤、または錠剤であって、それぞれ所定量の活性成分を含むような個別単位と して、粉末または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として 、または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供 することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供する こともできる。 錠剤は、場合によっては1種類以上の修飾成分と共に、圧縮または成形によっ て製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で、場合によっては結合剤( 例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤 、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、グリコール酸澱粉ナトリウム、架橋 ポビドン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤また は分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性形態の活性成分を圧縮す ることによって調製することができる。成形錠剤は、適当な装置中で、不活性な 液体希釈剤で加湿した粉末状化合物の混合物を成形することによって製造される 。錠剤は、場合によっては、コーティングまたは浅い刻み目を施すことができ、 またヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを、所望な放出曲線が得られるよ うに様々な比率で用いて、活性成分が徐放または制御放出されるように処方する こともできる。錠剤は、場合によっては、腸溶性コーティングを施して、胃以外 の消化管の部分で放出されるようにすることができる。 口に局所投与するのに適した処方物としては、風味付けした基剤、通常はスク ロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含んでなるロ ゼンジ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのよ うな不活性基剤に活性成分を含んでなる錠剤(pastilles)、および適当な液体キ ャリヤー中に活性成分を含んでなるうがい薬が挙げられる。直腸投与用の処方物 は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含んでなる適当な基剤を有する座薬と して提供することができる。 局所投与は、経皮イオン導入装置によって行うこともできる。 腟投与に適した処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト 、フォーム、または活性成分の他に適当であることが当該技術分野で知られてい るようなキャリヤーを含むスプレー処方物として提供することができる。 直腸投与に適した医薬処方物であって、キャリヤーが固形物であるものは、最 も好ましくは単位投与座薬として提供される。適当なキャリヤーとしては、カカ オ脂、および当該技術分野で一般に用いられている他の材料が挙げられる。座薬 は、活性な組合わせを、柔軟にしたまたは融解した(複数の)キャリヤーと混合 した後、金型で冷却し成形することによって好都合に生成させることができる。 非経口投与に適した処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処 方物を目的とする受容者の血液と等張性にする溶質を含むことができる水性およ び非水性の等張滅菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水 性および非水性の滅菌懸濁液、およびリポソーム、または化合物を血液成分また は1種類以上の器官に標的設定するようにデザインされた他の微粒子系が挙げら れる。これらの処方物は、単位投与または複数回投与の密封容器、例えばアンプ ルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に注射用水などの滅菌液体キ ャリヤーを加えるだけでよい凍結乾燥(lyophilized)条件で保管することができ る。即席の注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤か ら調製することができる。 好ましい単位投与処方物は、上記に引用した活性成分の一日投与量または一日 サブドース(daily sudose)を含むもの、またはその適当な画分である。 本発明の処方物は、上記に具体的に記載した成分の他に、目的とする処方物の 型に関して当該技術分野では通常の他の薬剤を配合することができ、例えば経口 投与に適したものとしては、甘味料、増粘剤、および風味料などの他の薬剤を配 合することができることを理解すべきである。 本発明の組合わせの化合物は、通常の方法で得ることができる。ジドブジンは 、例えば、米国特許第4,724,232号明細書に記載の方法で製造すること ができ、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される 。ジドブジンは、Aldrich Chemical Co.,ミルウォーキー,ワイオミング,米国 から入手することもできる。 141W94は、PCT出願WO94/05639号明細書に記載の方法によ って製造することができ、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明 細書に引用される。 1592U89は、欧州特許第EP0434450号明細書またはPCT出願 PCT/GB/4500225号明細書に記載の方法によって製造することがで き、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。 下記の実施例は、例示のためだけのものであり、本発明の範囲を制限しようと するものではない。「活性成分」は、141W94、ジドブジン、1592U8 9、またはそれらの複合体、または上記化合物のいずれかの生理学的機能誘導体 を表す。実施例1: 錠剤処方物 下記の処方物A、BおよびCを、成分をポビドンの溶液で湿式造粒した後、ス テアリン酸マグネシウムを加えて、圧縮することによって調製する。処方物A mg/錠 活性成分 250 ラクトース、英国薬局方 210 ポビドン、英国薬局方 15 グリコール酸澱粉ナトリウム 20 ステアリン酸マグネシウム 5 500処方物B mg/錠 活性成分 250 ラクトース、英国薬局方 150 Avicel PH 101 60 ポビドン、英国薬局方 15 グリコール酸澱粉ナトリウム 20 ステアリン酸マグネシウム 5 500処方物C mg/錠 活性成分 250 ラクトース、英国薬局方 200 澱粉 50 ポピドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 下記の処方物DおよびEを、混合成分の直接圧縮によって調製する。処方物E のラクトースは、直接圧縮型(Dairy Crest-"Zeparox")のものである。処方物D mg/錠 活性成分 250 予備ゼラチン化澱粉NF15 150 400処方物E mg/錠 活性成分 250 ラクトース、英国薬局方 150 Avicel 100 500処方物F(制御放出処方物) 処方物を、成分をポビドンの溶液で湿式造粒した後、ステアリン酸マグネシウ ムを加えて、圧縮することによって調製する。 mg/錠 活性成分 500 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 (Methocel K4M Premium) ラクトース、英国薬局方 53 ポビドン、英国薬局方 28 ステアリン酸マグネシウム 7 700 薬剤は、約6〜8時間に亙って放出され、12時間後に完了する。実施例2: カプセル処方物 処方物A カプセル処方物を、上記の実施例1の処方物Dの成分を混合し、2つの部分か らなる硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製する。処方物B(下記 )は、同様の方法で調製する。処方物B mg/カプセル 活性成分 250 ラクトース、英国薬局方 143 グリコール酸澱粉ナトリウム 25 ステアリン酸マグネシウム 2 420処方物C mg/カプセル 活性成分 250 Macrogel 4000、英国薬局方 350 600 処方物Cのカプセルは、Macrogel 4000,英国薬局方を融解し、活性成分を溶 融物に分散し、溶融物を2つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルに充填するこ とによって調製する。処方物D mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 処方物Dのカプセルは、活性成分をレシチンおよび落花生油に分散し、分散液 を軟質の弾性ゼラチンカプセルに充填することによって調製する。処方物E mg/カプセル 活性成分 150.0 ビタミンE TPGS 400.0 ポリエチレングリコール400 NF 200.5 プロピレングリコール、米国薬局方 39.5 ビタミンE TPGS(Eastman Chemical Co.から入手)4kgを50℃で加 熱して、液化した。液化したビタミンE TPGSに、50℃に加熱したポリエ チレングリコール400(PEG400)(低アルデヒド,<10ppm、Unio n CarbideまたはDow Chemical Co.から入手)を加えて混合し、均質な溶液を生 成させた。生成溶液を65℃まで加熱した。活性成分1.5kgを、ビタミンE TPGSおよびPEG400の液化溶液に溶解した。プロピレングリコール0. 395kgを室温で加えて混合し、均質な溶液を生成させた。溶液を28〜35 ℃までれいきゃくした。次に、溶液を脱気した。混合物を、好ましくは28〜3 5℃で、揮発分不含化合物を150mg充填重量で、カプセル充填装置を用いて サイズ12の長方形の白色不透明な軟質ゼラチンカプセルにカプセル封入した。 カプセルシェルを、一定の充填水分3〜6%およびシェル硬度7〜10ニュート ンになるまで乾燥し、適当な容器に入れた。処方物F(制御放出カプセル) 下記の制御放出カプセル処方物を、成分a、bおよびcを押し出し装置を用い て押出した後、押出し生成物を球状化し、乾燥することによって調製する。次に 、乾燥したペレットを放出制御膜(d)でコーティングし、2つの部分からなる 硬 質ゼラチンカプセルに充填する。 mg/カプセル (a) 活性成分 250 (b) 微晶質セルロース 125 (c) ラクトース、英国薬局方 125 (d) エチルセルロース 13 513実施例3: 注射用処方物 処方物A mg 活性成分 200 塩酸溶液0.1Mまたは水酸化ナトリウム 溶液0.1Mを適量加えて、pHを 4.0〜7.0 滅菌水、適量加えて、総量を 10ml 活性成分を水(35°〜40℃)のほとんどに溶解し、塩酸または水酸化ナト リウムを適量加えてpHを4.0〜7.0に調製する。次に、このバッチを水で 一定容積として、滅菌微孔性フィルターで濾過して、滅菌した10mlの琥珀色 ガラスバイアル(1型)に入れ、滅菌した蓋およびオーバーシールで密封する。処方物B 活性成分 125mg 滅菌した発熱性物質不含の、pH7リン酸 緩衝液を適量加えて、総量を 25ml実施例4: 筋肉内注射 活性成分 200mg ベンジルアルコール 0.10g Glycofurol 75 1.45g 注射用水を適量加えて、総量を 3.00ml 活性成分を、グリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを加えて 、溶解し、水を加えて3mlとする。次いで、混合物を滅菌した微孔性フィルタ ーで濾過して、滅菌した3mlの琥珀色ガラスバイアル(1型)に密封する。実施例5: シロップ 活性成分 250mg ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g フレーバー、Peach 17.42.3169 0.0125ml 精製水を適量加えて、総量を 5.00ml 活性成分を、グリセロールと精製水の大半の混合物に溶解する。次に、安息香 酸ナトリウムの水溶液を溶液に加えた後、ソルビトール溶液を加え、最後にフレ ーバーを加える。精製水で容積を一定量にし、十分に混合する。実施例6: 座薬 mg/カプセル座薬 活性成分 250 硬質脂肪、英国薬局方 (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770 2020 Witepsol H15の1/5を、45℃の最高温度の水蒸気ジャケットを取り付けた 平鍋で溶融する。活性成分を200μm篩で整粒し、カッティング・ヘッドを備 えたSilversonを用いて溶融基剤に混合しながら加え、滑かな分散液を得る。混 合物を45℃に保持しながら、Witepsol H15を懸濁液に加え、攪拌を行って均質 混合物となるようにする。全懸濁液を、連続攪拌を行いながら、250μmのス テンレス鋼製スクリーンを通過させ、45℃まで冷却する。38℃〜40℃の温 度で、混合物2.02gを適当な2mlのプラスチック金型に充填する。座薬を 室温まで冷却させる。実施例7:ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分 250 デキストロース無水物 380 ジャガイモ澱粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を、直接混合し、ペッサリーを、生成する混合物を直接圧縮により調 製する。生物学的試験結果 最高および最低血漿濃度 この検討で用いたマイクロモル濃度での最高および最低(trough)値は、臨床的 に測定した最高および最低結晶濃度から得た。これらの値は、単一薬剤としての それぞれの薬剤の治療投与量を用いるときに患者で得られる実際の最高濃度およ び最低濃度(トラフレベル)を反映することを意味していた。単独または組合わせでの抗ウイルス活性 抗−HIVアッセイ ヒトT細胞リンパ親和性ウイルス1型で形質転換した細胞 系MT4を成育させ、特に断らない限り、MT4細胞の成長を50%減少させる のに要する量の10倍(10×TCID50,2×104プラーク形成単位/細胞 )のHIV−1株3BまたはMN(Advanced Biotechnologies Inc.,コロンビ ア,メリーランド)を感染させた。模造品で感染した細胞も調製した。1時間イ ンキュベーションした後、細胞を96穴の皿に12×104個の細胞/ウェルで 採取した。ウェルは、各種の濃度のジドブジンと、141W94および1592 U89の最高および最低結晶濃度を含んでいた。感染したTリンパ芽球様細胞を 5日間インキュベーションして、HIV−1によって媒介される成長阻害を行っ た。次に、プレートを、5%Nonidet P-40(Sigma)/リン酸緩衝食塩水(PBS )28μlで処理し、60μlの試料を、フィルター底が付いた96穴プレート (Idexx Corp.)に移した。プレートを、それぞれのウェルにヨウ化プロピジウム を加えた自動分析装置(Idexx Screen Machine)に入れ、一連の洗浄を行い、生成 する蛍光(E)を測定した。蛍光は、細胞数と直接相関し、HIV−1によって 媒介される細胞障害効果(CPE)を定量することができることが示された。未 感染細胞は、0%CPEを有するものと決定し、感染した未処理細胞は100% CPEを有すると決定し。HIV−1によって誘導されるCPEの阻害率および IC95(95%阻害濃度)を測定した。 第1図は、141W94(0.1μM)、ジドブジン(0.06μM)および 1592U89(0.35μM)の組合わせを141W94、ジドブジンおよび 1592U89単独と比較した結果のグラフを示す。2つの組合わせ: 141W94および1592U89 3個のイン・ビトロでの投与量マトリックスを、HIV−1111B株で感染し たMT−2細胞を用いて調製した。タンパク質結合の効果を説明するために、1 0%ウシ胎児血清を含む組織培養液に、ヒト血清タンパク質α1酸性糖タンパク 質(1mg/ml)およびアルブミン(40mg/ml)を補足した。1592 U89および141W94についての3−D薬剤相互作用表面を、プログラムMa cSynergy IIを用いて構築した。Bliss Independenceゼロ対照モデルに関して分 析したところ、この組合わせは、相乗的であり、相乗作用の容量は100を超過 した(99%信頼性)。Greco et al.によって開発された薬剤相互作用の定量の ための方程式の完全なパラメーター形態を備えたデータの分析でも、相乗的であ ることを示していた。95%信頼区間を有するパラメーターを、下記に示す。 EC50は、半最大反応濃度である。「m」は、傾斜パラメーターである。αは 、相乗作用パラメーターである。0.0を含まない正および95%Clは、統計 学的に有意な相乗作用を示す。いずれの方法も、この組合わせが有意に相乗的で ある点で一致している。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION VX478, zidovudine for use in treating HIV; And / or a combination comprising 1592U89 The present invention relates to 3S- [3R*(1R*, 2S*)]-[3 [[(4-aminophenyl Ru) sulfonyl] (2-methylpropyl) -amino] -2-hydroxy-1-phenyl Enyl-methyl) propyl] carbamic acid, tetrahydro-3-furanylester ((3S) -tetrahydro-3-furanyl = N-((1S, 2R) -3- (4 -Amino-N-isobutylbenzenesulfonamido) -1-benzyl-2-hydrido Roxy-propyl) carbamate, 4-amino-N-((2 syn, 3S) -2- Hydroxy-4-phenyl-3-((S) -tetrahydrofuran-3-yloxy (Cyclocarbonylamino) -butyl) -N-isobutyl-benzenesulfonamide, 141W94, VX-478), 3'-azido-3'-deoxythymidine (zide Budin), and (1S, 4R) -cis-4- [2-amino-6- (cyclopro Pyramino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopentene-1-methano (1592U89) having anti-HIV activity Related. The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising this combination, and nucleosides and And / or infection by HIV mutants resistant to non-nucleoside inhibitors And their use in the treatment of HIV infections. Zidovudine is associated with AIDS, AIDS-related complications (ARC), and AIDS dementia Treatment of HIV infection, such as associated clinical symptoms such as disease (ADC) and / or Prevention and treatment of patients with asymptomatic HIV infection or positive for anti-HIV antibodies It is well positioned as an important and useful chemotherapeutic agent for treatment. Zidov When treated with gin, asymptomatic patients infected with HIV have a longer disease-free period, Symptomatic patients lose fat. The widespread clinical use of zidovudine in the treatment of such infections and conditions In some cases, after prolonged treatment, the virus may respond to zidovudine. Develops some degree of resistance and may therefore lose sensitivity to the drug Have been observed. Therapeutic agent 1592U89 (EP 0434450) describes HIV. Activity, low cytotoxicity, and AIDS and HIV such as ADC Promising anti-HI showing excellent brain penetration important for the treatment of central nervous system symptoms associated with V is a candidate for a chemotherapeutic agent. 4-amino-N-((2 syn, 3S) -2-hydroxy-4-phenyl-3- ((S) -tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino) -butyl) -N-isobutyl-benzenesulfonamide (141W94) is available from HIV Aspa. It is a sulfonamide having rutile protease inhibitory activity. 141W94 is Particularly suitable for inhibiting HIV-1 and HIV-2 viruses. Virus A virus-encoded protease that is essential for the replication of Necessary for processing of protein precursor. Interfering with the processing of protein precursors can lead to infection The formation of sex virions is inhibited. Therefore, using inhibitors of viral protease Thus, chronic and acute viral infections can be prevented or treated. To date, the treatment of HIV infection has largely consisted of zidovudine, didanosine (Ddl), zalcitabine (ddC), and sudavudine (d4T). Dependent on monotherapy with creoside reverse transcriptase inhibitors. However, this These drugs are ultimately less effective due to the emergence and toxicity of HIV-resistant mutants. Disappears. Therefore, new treatments are needed. The combination of zidovudine and ddC or ddl has been shown in patients infected with HIV. Have shown promising results (New Eng. J. Med., 1992, 329 (9), 581-587; Conference Program Abstracts on 1993 and AIDS, 1993 9R, Abstract US-B2 5-1). However, drugs with the same site of action are antagonistic or additive. It should be noted that these results are unexpected, as they are often the case. Surprisingly, 141W94, zidovudine and 1592U89 combined Was found to provide a synergistic anti-HIV effect. This pair of drugs By using synergism, a synergistic antiviral effect, a more complete viral Suppression, longer term suppression, limiting the emergence of drug-resistant HIV mutants And that better control of drug-related toxicity can be achieved. It is a feature. According to one aspect of the present invention, 141W94 or a physiologically functional derivative thereof, zid Budin or a physiologically functional derivative thereof, and 1592U89 or its physiology Combinations comprising a functional derivative are provided. Zidovudine can exist in keto or enol tautomeric forms, It will be appreciated that the use of such tautomeric forms is within the scope of the invention. 1592U89 is usually provided substantially free of the corresponding enantiomer. Ie, the corresponding enantiomer is only about 5% (w / w), Or less than about 2% (weight / weight), especially less than 1% (weight / weight) . As used herein, the term "physiologically functional derivative" refers to 141W94, zid. Budin, or any physiologically acceptable salt, ether, d Stels, salts of this ester, or any solvates thereof and their physiology When administered to a biologically functional derivative or recipient, such a compound or its compound Can provide (direct or indirect) antiviral active metabolites or residues And any other compound. Preferred esters according to the invention are the following group: (1) carboxylic esters. The non-carbonyl residue of the carboxylic acid portion of the ester group is linear or branched Chain alkyl (eg, methyl, n-propyl, tert-butyl, or n-butyl) , Cycloalkyl, alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl), aral Kill (eg, benzyl), aryloxyalkyl (eg, phenoxymethyi) ), Aryl (eg, optionally halogen, C1 ~FourAlkyl or C1 ~Four Phenyl substituted by alkoxy, etc.), or amino (2) alkyl- or aralkylsulfonyl (for example, methanesulfo (3) amino acid esters (for example, L-variate); Or L-isoleucyl); and (4) independently selected from phosphonates Is done. In such esters, any alkyl included, unless otherwise specified The residue is advantageously 1 to 18 carbon atoms, in particular 1 to 6 carbon atoms, more preferably Or 1 to 4 carbon atoms. Any cycloalkyl contained in such esters Alkyl residues advantageously contain 3 to 6 carbon atoms. Present in such esters The optional aryl residue advantageously comprises a phenyl group. Any of the above compounds Any expression for any includes its physiologically acceptable salt expression. Particularly preferred esters are the mono-, di- and tri-phosphates of zidovudine. Or any other compound that, when administered to a human subject, Providing (directly or indirectly)-, di- and tri-phosphate esters; You can do it. A preferred derivative of 1592U89 is the tri-phosphate ester of (-) carbovir. Tell. 141W94, a physiologically acceptable salt of zidovudine or 1592 U89, And examples of their physiologically acceptable derivatives include alkali metals (eg, Sodium), alkaline earths (eg magnesium), ammonium and And NXFour +(However, X is C1 ~FourDerived from a suitable base such as Salt. Physiologically acceptable salts of hydrogen or amino groups Acetic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, isethionic acid, lactobionic acid, and Organic carboxylic acids such as succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ben Organic sulfonic acids such as zensulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and hydrochloric acid , Sulfuric acid, phosphoric acid, and salts of inorganic acids such as sulfamic acid. Hid Physiologically acceptable salts of the compounds of the roxy group include Na+, NHFour +,and NXFour +(However, X is C1 ~FourIn combination with a suitable cation such as And anions of the above compounds. For therapeutic use, salts of 141W94, zidovudine and 1592U89 are: Are physiologically acceptable, that is, they are physiologically acceptable acids or Or a salt derived from a base. However, it is not physiologically acceptable Acid or base salts can also be present in the preparation or purification of physiologically acceptable compounds, for example. Can be used. Is it derived from a physiologically acceptable acid or base? All salts, whether or not, are within the scope of the present invention. Preferred salts of 1592U89 are succinate and hemisulphate. 141W94 or a physiologically functional derivative thereof, zidovudine or a physiological derivative thereof Comprising a functional derivative, and 1592 U89 or a physiological functional derivative thereof. Combinations may be referred to hereinafter as combinations according to the present invention. The invention relates to nucleoside inhibitors, in particular zidovudine, lamivudine, dd1, dd c or d4T, or a combination thereof, and nevirapine (B1-RG-5 87), non-nuclear compounds such as loviride (α-APA) and delabridine (BHAP). HIV infections, such as infections of HIV mutants that are resistant to creoside inhibitors Also provided is a combination according to the invention for use in the treatment of Further, the association according to the invention In addition, AIDS and AIDS-related complications (ARC), progressive systemic phosphorus Paposis (PGL), Kaposi's sarcoma, Idiopathic thrombocytopenic purpura, AIDS-related god Transformational symptoms, such as AIDS dementia complications, multiple sclerosis or tropical paraperesi And anti-HIV antibody positive and HIV positive symptoms, such as in asymptomatic patients It is particularly useful for treating related conditions such as these conditions. According to another embodiment, the present invention relates to a mammal, such as an infected animal, for example a human. A method of treating HIV infection in a product, comprising 141W94, zidovudine and And 1592U89, or a therapeutically effective amount of a physiologically functional derivative thereof. There is provided a method comprising treating the animal. As used herein, the term treatment refers not only to treating an infectious disease or condition that has developed, It is extended to prevention. The compounds of the combination may be administered simultaneously or sequentially in the same or different pharmaceutical formulations. It will be appreciated that it can be administered. In the case of sequential administration, the second The administration of the third and the third active ingredient will result in a synergistic therapeutic effect of the combination of these active ingredients. You should not be late enough to lose. In addition, 141W94, zidovudine, and And 1592U89, or any physiologically functional derivative thereof, were administered simultaneously. Administered sequentially or sequentially, individually or in multiples, or any of them. Can be administered in combination. 141W94, zidovudine and 1592 U89 is preferably a simultaneous or sequential separate pharmaceutical formulation, most preferably the same. Sometimes administered. The present invention relates to the treatment and / or treatment of HIV infection and related clinical conditions as described above. Or simultaneously or sequentially with zidovudine and 1592U89 for prevention Also provided is the use of 141W94 in the manufacture of a medicament for subsequent administration. 141 W94, zidovudine or 1592U89, or any combination thereof, It will be understood that they can also be used for the manufacture of the medicament described. 141W94, zidovudine or 1592U89, or any of their physiology The synergistic effect of the combination of biologically functional derivatives is, for example, 1-20: 1-20: 1-10 (Weight), preferably 1-10: 1 to 10: 1 to 5 (weight), particularly 1 to 3: 1 3: 1 to 2 (weight). 141W94: zidovudine: 15 For a convenient human of 92U89, 1.5: 1: 1, 2: 1: 1, 3: 1: 1, And 4: 1: 1. Advantageously, each compound, when used alone, is an antiviral Can be used in combination in an amount that exhibits activity. 141W94, zidovudine and 15 required to be effective as anti-HIV drugs Of course, the amount of the 92U89 combination can vary, and ultimately Is at the doctor's discretion. Possible factors include route of administration and treatment. Nature of the object, weight, age and general symptoms of the animal, and the nature of the disease being treated And severity. Generally, a suitable dose of 141W94 for human administration is 5-100 m g / kg body weight / day, advantageously in the range of 8 to 70 mg / kg body weight / day. And preferably in the range of 8-50 mg / kg body weight / day. Suitable dosages of zidovudine range from 3 to 120 mg / kg recipient body weight / day. Yes, preferably in the range of 6-90 mg / kg body weight / day, most preferably It can range from 0 to 30 mg / kg body weight / day. Generally, 1592 U89 suitable for administration to humans for the treatment of HIV injection The dosage ranges from 0.1 to 100 mg / kg recipient body weight / day, preferably 0.5-50 mg / kg body weight / day, most preferably 7-30 mg / kg body weight / day. kg body weight per day. Unless otherwise noted, all active ingredient weights are calculated relative to the drug itself . 141W94, zidovudine, 1592U89, or any solvate thereof In the case of the physiologically functional derivative of, the numbers increase proportionately. The desired dosage is One, two, three, four, five, six or more sub-doses administered at appropriate intervals throughout the day Giving It can be preferably provided as an amount. These sub-doses are, for example, units 1 to 1500 mg, preferably 5 to 1000 m, of active ingredient per dosage form g, most preferably from 10 to 700 mg in unit dosage form. . Alternatively, administer the dose as a continuous infusion if required by the recipient's symptoms can do. The combination of ingredients, which can be referred to as the active ingredient, is a mammal, e.g. The animal can be administered for therapeutic purposes in the usual manner. It is possible for the active ingredient to be administered as the raw compound in combination, Preferably they are provided as commodities. Pharmaceutical formulations according to the invention According to one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, and And optionally together with other therapeutic agents. The carrier (s) are prescribed In the sense that it is compatible with the other ingredients and is not harmful to its recipients Must be acceptable. Administer the individual components of the combination individually Sometimes, they are generally each provided as a pharmaceutical formulation. After that, prescription The expression product refers to a combination or formulation containing its components, unless otherwise specified. You. 141W94, zidovudine and 1592U89, or any of their physiology The combination of biologically functional derivatives is conveniently provided as a pharmaceutical formulation in a single dosage form can do. Advantageous unit dosage formulations are 50 mg to 3 g each, e.g. It contains active ingredients in amounts of, for example, 100 mg to 2 g. Any two active ingredients in unit dosage form for simultaneous or sequential administration can be combined with a third It is also possible to combine with the active ingredients, for example a typical unit dosage is 14 Each of 1W94 and zidovudine is 50 mg to 3 g, preferably 141W94. And zidovudine from 100 mg to 2 g, respectively, or 141W94 and 15 92U89 in 50 to 3 g each, preferably 141W94 and 1592U8 9 in amounts of 100 mg to 2 g each. Another feature of the invention is that 141W94, zidovudine and 1592 At least two selected from U89 or any physiologically functional derivative thereof Unit dosage form comprising a class of active ingredients and their pharmaceutically acceptable carriers State is provided. Two activities selected from 141W94, zidovudine and 1592U89 Administration of the compound is preferably as a step prior to administration of the remaining third active ingredient. It is an essential part of the invention. Combination of 141W94 and zidovudine, and 1 41W94 and 1592U89 are preferred. Furthermore, it was found that a synergistic effect was observed when the above compounds were combined. did. Another feature of the invention is that 141W94, zidovudine and 1592 A combination comprising two compounds selected from U89, wherein the two Compounds are provided wherein the compound is not zidovudine and 1592U89. 141W Combinations comprising 94 and 1592 U89 are preferred. Two such The proportions of the components of the combination of compounds are advantageously in the three combinations of the present invention. Of the related compounds. Pharmaceutical formulations include all steps of treatment in a single package, usually a blister pack Often prescribed to patients in "patient packs". Patient pack Compared to traditional prescriptions, pharmacists subdivide drug supply from bulk supply to patient The patient must always be able to use the package It has the advantage that an insert can be obtained. The physician can mix the packaging inserts Patients will be more likely to follow the instructions of Indicated. A single patient contained within a packaging insert that directs the patient for correct use of the invention Administration of the combination of the invention in packs or patient packs of the respective formulation It will be appreciated that this is another desirable feature of the present invention. According to another aspect of the present invention, at least one activity of the combination of the present invention. Active ingredient 141W94, zidovudine or 1592U89, and the combination of the present invention. A two-component or three-component composition comprising an information insert containing the use of A minute pack is provided. According to another aspect of the present invention, 141W94 or its associated with individual administration. A physiologically functional derivative of zidovudine or a physiologically functional derivative thereof; 592U89 or at least one of its physiologically functional derivatives. A patient pack is provided. Formulations include oral, rectal, nasal, topical (dermal, buccal and sublingual), vaginal Suitable for intra-or parenteral (subcutaneous, intramuscular, intravenous and transdermal) administration Can be The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and It can be prepared by any method known in the art. Such a method Another feature of the present invention is that the active ingredient constitutes one or more types of modifying ingredients. Includes combining with the carrier. In general, formulations include the active ingredient in a liquid form. Uniform and tight assembly with body carrier or finely divided solid carrier or both It is prepared by combining and then, if necessary, shaping the product. Formulations of the present invention suitable for oral administration include capsules, caplets, Tablets or tablets, each containing a predetermined amount of active ingredient and As a powder or granules, as an aqueous or non-aqueous liquid solution or suspension Or as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion can do. Active ingredient provided as a bolus, electuary or paste You can also. Tablets may be compressed or molded, optionally with one or more modifying ingredients. Can be manufactured. Compressed tablets may be prepared in suitable equipment, optionally with a binder ( For example, povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose), lubricant , Inert diluents, preservatives, disintegrants (eg sodium starch glycolate, cross-linking) Povidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactants Compresses the active ingredient in free-flowing form, such as a powder or granules, mixed with a dispersant. Can be prepared. Molded tablets may be prepared in an appropriate Manufactured by molding a mixture of powdered compounds moistened with a liquid diluent . Tablets can optionally be coated or shallowly scored, In addition, hydroxypropyl methylcellulose can be used to obtain a desired release curve. Formulated for sustained or controlled release of the active ingredient in various ratios You can also. Tablets may be provided with an enteric coating, Can be released in parts of the digestive tract. Formulations suitable for topical administration in the mouth include flavored bases, usually Loin and gum arabic or tragacanth containing active ingredients Such as Zenji, gelatin and glycerin, or sucrose and gum arabic Tablets containing the active ingredient in an inert base, such as a paste, and a suitable liquid Gargles comprising the active ingredient in carriers. Formulation for rectal administration Is a suppository having a suitable base comprising, for example, cocoa butter or salicylate. Can be provided. Topical administration can also be performed by a transdermal iontophoresis device. Formulations suitable for vaginal administration include pessaries, tampons, creams, gels and pastes , Foams, or active ingredients are known in the art to be suitable. Can be provided as a spray formulation containing such a carrier. Pharmaceutical formulations suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid are most preferred. Also preferably provided as unit dose suppositories. A suitable carrier is Kaka Fats and other materials commonly used in the art. suppository Mixes active combination with softened or molten carrier (s) After that, it can be conveniently produced by cooling and molding in a mold. Formulations suitable for parenteral administration include antioxidants, buffers, bacteriostats, and Aqueous solutions that can contain solutes that render the product isotonic with the blood of the intended recipient And non-aqueous isotonic sterile injectable solutions, and water which can contain suspending agents and thickening agents. Sterile aqueous and non-aqueous suspensions and liposomes, or compounds Include other particulate systems designed to target more than one organ It is. These formulations may be presented in unit-dose or multi-dose sealed containers, such as amplifiers. Bottles and vials, and provide a sterile liquid container, such as water for injection, immediately before use. The carrier can be stored under lyophilized conditions by simply adding a carrier. You. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be sterile powders, granules and tablets of the kind previously described. Can be prepared. Preferred unit dosage formulations are the daily doses or daily doses of the active ingredients cited above. A substance containing a subdose (daily sudose), or an appropriate fraction thereof. The formulation of the present invention comprises, in addition to the components specifically described above, Other agents common in the art with respect to type can be formulated, e.g., oral Suitable for administration include other agents such as sweeteners, thickeners, and flavoring agents. It should be understood that they can be combined. The compounds of the combination according to the invention can be obtained in a customary manner. Zidovudine For example, by the method described in US Pat. No. 4,724,232. And the contents of the above patent specification are cited herein as a part of the disclosure. . Zidovudine is available from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wyoming, USA It can also be obtained from. 141W94 is prepared according to the method described in PCT application WO 94/05639. The content of the above patent specification is hereby incorporated by reference as part of its disclosure. Quoted in the handbook. 1592U89 is described in EP 0 434 450 or PCT application It can be produced by the method described in PCT / GB / 4500225. The contents of the above patent specification are incorporated herein by reference as part of the disclosure thereof. The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention. It does not do. "Active ingredient" is 141W94, zidovudine, 1592U8 9, or a complex thereof, or a physiologically functional derivative of any of the above compounds RepresentsExample 1 Tablet Formulation Formulations A, B and C below were wet-granulated with a solution of povidone into ingredients followed by Prepared by adding and compressing magnesium stearate.Formulation A mg / tablet Active ingredient 250 Lactose, British Pharmacopoeia 210 Povidone, British Pharmacopoeia 15 Sodium starch glycolate 20 Magnesium stearate 5 500Formulation B mg / tablet Active ingredient 250 Lactose, British Pharmacopoeia 150 Avicel PH 101 60 Povidone, British Pharmacopoeia 15 Sodium starch glycolate 20 Magnesium stearate 5 500Formulation C mg / tablet Active ingredient 250 Lactose, British Pharmacopoeia 200 Starch 50 Popidone 5 Magnesium stearate 4 359 The following formulations D and E are prepared by direct compression of the mixed ingredients. Formulation E Lactose is of the direct compression type (Dairy Crest- "Zeparox").Formulation D mg / tablet Active ingredient 250 Pregelatinized starch NF15150 400Formulation E mg / tablet Active ingredient 250 Lactose, British Pharmacopoeia 150 Avicel100 500Formulation F (Controlled Release Formulation) The formulation is wet-granulated with a solution of povidone, followed by magnesium stearate. Prepared by adding and compressing. mg / tablet Active ingredient 500 Hydroxypropyl methylcellulose 112 (Methocel K4M Premium) Lactose, British Pharmacopoeia 53 Povidone, British Pharmacopoeia 28 Magnesium stearate 7 700 The drug is released over about 6-8 hours and is complete after 12 hours.Example 2: Capsule formulation Formulation A Mix the capsule formulation with the ingredients of Formulation D of Example 1 above and mix Prepared by filling into hard gelatin capsules. Formulation B (described below) Is prepared in a similar manner.Formulation B mg / capsule Active ingredient 250 Lactose, British Pharmacopoeia 143 Sodium starch glycolate 25 Magnesium stearate 2 420Formulation C mg / capsule Active ingredient 250 Macrogel 4000, British Pharmacopoeia350 600 Formula C capsules melt Macrogel 4000, British Pharmacopoeia and dissolve the active ingredient Dispersed in the melt and filling the melt into a two-part hard gelatin capsule. And prepared byFormulation D mg / capsule Active ingredient 250 Lecithin 100 Peanut oil100 450 Capsules of formulation D are prepared by dispersing the active ingredient in lecithin and peanut oil Is prepared by filling into soft elastic gelatin capsules.Formulation E mg / capsule Active ingredient 150.0 Vitamin E TPGS 400.0 Polyethylene glycol 400 NF 200.5 Propylene glycol, USP 39.5 Add 4 kg of Vitamin E TPGS (obtained from Eastman Chemical Co.) at 50 ° C. Heated and liquefied. Add liquefied vitamin E TPGS to the polyet Tylene glycol 400 (PEG400) (low aldehyde, <10 ppm, Unio n from Carbide or Dow Chemical Co.) and mix to form a homogeneous solution. Was completed. The resulting solution was heated to 65C. 1.5 kg of active ingredient, vitamin E It was dissolved in a liquefied solution of TPGS and PEG400. Propylene glycol 0. 395 kg was added and mixed at room temperature to form a homogeneous solution. Solution 28-35 C. Next, the solution was degassed. The mixture is preferably 28-3 At 5 ° C., 150 mg of the volatile-free compound at a filling weight of 150 mg using a capsule filling machine Encapsulated in a rectangular white opaque soft gelatin capsule of size 12. Capsule shell with constant filling moisture 3-6% and shell hardness 7-10 Newt And dried in a suitable container.Formulation F (Controlled Release Capsule) The following controlled release capsule formulation is prepared by extruding components a, b and c using an extruder. After extrusion by extrusion, the extruded product is prepared by spheroidization and drying. next The dried pellets are coated with a controlled release membrane (d) and consist of two parts Hard Quality gelatin capsules. mg / capsule (a) Active ingredient 250 (b) microcrystalline cellulose 125 (c) Lactose, British Pharmacopoeia 125 (d) Ethyl cellulose13 513Example 3: Formulation for injection Formulation A mg Active ingredient 200 0.1 M hydrochloric acid solution or sodium hydroxide An appropriate amount of 0.1 M solution was added to adjust the pH to 4.0 to 7.0. Add sterile water and an appropriate amount to make the total amount 10 ml Dissolve the active ingredient in most of water (35 ° -40 ° C) and add hydrochloric acid or sodium hydroxide The pH is adjusted to 4.0 to 7.0 by adding an appropriate amount of lithium. Then, this batch with water As a constant volume, filter through a sterile microporous filter and sterilize 10 ml of amber Place in a glass vial (type 1) and seal with a sterile lid and overseal.Formulation B Active ingredient 125mg Sterile, pyrogen-free, pH 7 phosphoric acid Add an appropriate amount of buffer to make a total volume of 25 ml.Example 4: Intramuscular injection Active ingredient 200mg Benzyl alcohol 0.10g Glycofurol 75 1.45g Add an appropriate amount of water for injection to make the total amount 3.00 ml. The active ingredient is dissolved in glycofurol. Next, add benzyl alcohol Dissolve and add water to make up to 3 ml. The mixture is then sterilized with a microporous filter. And sealed in a sterile 3 ml amber glass vial (type 1).Example 5: Syrup Active ingredient 250mg Sorbitol solution 1.50g Glycerol 2.00g Sodium benzoate 0.005g Flavor, Peach 17.42.3169 0.0125ml Add an appropriate amount of purified water to make the total amount 5.00 ml. The active ingredient is dissolved in most mixtures of glycerol and purified water. Next, Benzo After adding an aqueous solution of sodium citrate to the solution, add the sorbitol solution and finally Add the bar. Make up to volume with purified water and mix well.Example 6: Suppository mg / capsule suppository Active ingredient 250 Hard fat, British Pharmacopoeia (Witepsol H15-Dynamit Nobel)1770 2020 One fifth of Witepsol H15 was fitted with a steam jacket with a maximum temperature of 45 ° C Melt in a pan. The active ingredient is sized with a 200μm sieve and equipped with a cutting head. Using the obtained Silverson, add to the molten base with mixing to obtain a smooth dispersion. Mixed While keeping the mixture at 45 ° C, add Witepsol H15 to the suspension and stir to homogenize. Make a mixture. The whole suspension was stirred for 250 μm with continuous stirring. Pass through a stainless steel screen and cool to 45 ° C. 38 ° C to 40 ° C temperature At the end, 2.02 g of the mixture is filled into a suitable 2 ml plastic mold. Suppository Allow to cool to room temperature.Example 7: Pessary mg / pessary Active ingredient 250 Dextrose anhydrous 380 Potato starch 363 Magnesium stearate 7 1000 The above ingredients are directly mixed to form a pessary, and the resulting mixture is prepared by direct compression. To make.Biological test results Highest and lowest plasma concentrations The highest and lowest micromolar concentrations used in this study were Obtained from the highest and lowest crystal concentrations measured. These values are The actual maximum concentration that can be obtained in patients when using therapeutic doses of each drug and And the lowest concentration (trough level).Antiviral activity alone or in combination Anti-HIV assay Cells transformed with human T-cell lymphotropic virus type 1 Grow line MT4 and reduce MT4 cell growth by 50% unless otherwise noted 10 times the amount required for (10 x TCID50, 2 × 10FourPlaque-forming unit / cell ) HIV-1 strain 3B or MN (Advanced Biotechnologies Inc., Colombia) A, Maryland). Mock infected cells were also prepared. One hour After incubation, cells were placed in a 96-well dish at 12 × 10FourCells / well Collected. Wells contain various concentrations of zidovudine, 141W94 and 1592. It contained the highest and lowest crystal concentrations of U89. Infected T lymphoblastoid cells Incubation for 5 days to effect HIV-1 mediated growth inhibition Was. The plate was then plated with 5% Nonidet P-40 (Sigma) / phosphate buffered saline (PBS). ) Treat with 28 μl and transfer 60 μl of sample to 96 well plate with filter bottom (Idexx Corp.). Plate with propidium iodide in each well Into an automatic analyzer (Idexx Screen Machine) with the addition of Fluorescence (E) was measured. Fluorescence directly correlates with cell number, It has been shown that the mediated cytotoxic effect (CPE) can be quantified. Not yet Infected cells were determined to have 0% CPE and infected untreated cells were 100% Determined to have CPE. Inhibition rate of CPE induced by HIV-1 and IC95(95% inhibitory concentration) was measured. FIG. 1 shows 141W94 (0.1 μM), zidovudine (0.06 μM) and The combination of 1592U89 (0.35 μM) was combined with 141W94, zidovudine and 3 shows a graph of the result of comparison with 1592U89 alone.Two combinations: 141W94 and 1592U89 Three in vitro dose matrices were infected with the HIV-1111B strain. Prepared using MT-2 cells. To explain the effect of protein binding, Tissue culture containing 0% fetal calf serum contains human serum protein α.1Acid sugar protein Quality (1 mg / ml) and albumin (40 mg / ml). 1592 The 3-D drug interaction surface for U89 and 141W94 was Constructed using cSynergy II. Bliss Independence Analysis shows that this combination is synergistic, with a synergistic capacity of over 100 (99% reliability). Quantification of drug interactions developed by Greco et al. Analysis of data with the full parametric form of the equation for It was shown that. Parameters with 95% confidence intervals are shown below. EC50Is the half-maximal reaction concentration. “M” is the slope parameter. α is , Synergistic parameters. Positive and 95% Cl not including 0.0 are statistical It shows a chemically significant synergy. In both cases, this combination is significantly synergistic There is some agreement.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31:63) A61K 31:63) (A61K 31/7072 (A61K 31/7072 31:52) 31:52) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT ,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA, CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE ,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS, LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE ,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT, UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 デイビッド、ウォルター、バリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、チャ ペル、ヒル、サウス、レイクシォアー、ド ライブ、1810──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31:63) A61K 31:63) (A61K 31/7072 (A61K 31/7072 31:52) 31:52 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ) , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK , MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor David, Walter, Barry, North Carolina, USA, Chapel, Hill, South, Lakeshore, Drive, 1810
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