【発明の詳細な説明】
抗癌剤としての２，４−ジアミノピリミジン化合物
本発明はｒａｓ突然変異に関連するある種の癌の治療における、２，４−ジア
ミノピリミジン化合物の使用に関する。
葉酸拮抗剤、例えばメトトレキセートは、長年にわたって抗腫瘍剤として使用
されており、１９５４年にはメトプリン（式Ａの化合物、ここにおいて、Ｒ1=Ｃ
ｌ、Ｒ2=Ｃｌ、Ｒ3=Ｍｅ）が臨床試験にはいった。
この薬剤には重度の毒性が伴うためさらなる評価には至らなかったが、ピリメ
タミン（式Ａ、ここにおいて、Ｒ1=Ｃｌ、Ｒ2=Ｈ、Ｒ3=Ｅｔ）の使用が探査され
、抗菌剤及び抗マラリア剤として固有の種選択性を持つ、ジアミノピリミジン化
合物が開発された。
ＷＯ８８／０４２９３（ＵＳ４９９２４４４）はメトプリンと同等若しくはそ
れ以上にジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）を阻害し、比較的毒性の低いこ
の種の化合物について開示している。これらの化合物は、腫瘍、乾癬、並びに、
細菌性、マラリア性、及びトリパノソーマ性感染の治療に役立つ抗増殖剤として
の関心から記載され、ＤＨＦＲ阻害により作用することが言及されている。
これらの化合物のうち若干は、また、アジド置換ピリミジン誘導体に関係す
るＷＯ８４／０４７４６において、中間体として開示されている。ＷＯ９４／０
２４６９は他の関連化合物を開示しており、ここにおいて、Ｒ2が−Ｎ＝Ｎ−Ｎ
Ｒ8Ｒ9のものは、特にＡＩＤＳ付随感染の治療における使用が目的である。
本発明者らは、今回、これらジアミノピリミジン化合物群が、腫瘍のＤＨＦＲ
阻害活性とは独立に、変異型−ｒａｓに関連した腫瘍に対する活性を有するとい
う点に関して、以前には確認されていなかった特性を持つことを明らかにした。
Ｒａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、及びＲａｂタンパク質はＧＴＰアーゼモノマーの大
きな一群を形成している。Ｒａｓタンパク質は原形質膜の細胞質側に埋め込まれ
ており、受容体であるチロシンキナーゼから細胞核に信号を伝え、細胞分裂若し
くは分化を刺激する。
これらＲａｓタンパク質はｒａｓ遺伝子によって作られ、その変異体は細胞分
裂及び分化のこのコントロールを破壊することにより癌を促進する。人間の癌の
約３０％が変異型−ｒａｓ遺伝子を含むと考えられている。Ｆ． ＭｃＣｏｒｍ
ｉｃｋによるこのメカニズムに関する総説は、’Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ
ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’ （Ｒ.
Ａ． Ｗｅｉｎｂｅｒｇ編集、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）出版）の１２５−１４５ページに記
載されている。このメカニズムの生化学に関するさらに詳細な記述は、'Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ’（著者Ａｌｂｅｒｔ
ｓら、第３版（１９９４）、Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｉｎｃ．
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ出版） ７６３−７６７及び１２７
６−１２８９ページに記載されている。他の関連文献については下記参照；Ｆｅ
ｉｇ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉ
ｎｓｔｉｔｕｔｅ（１９９３）Ｖｏｌ ８５． Ｎｏ １６；１２６６−１２６
８； Ｆｅｉｇ ａｎｄ Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｎ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９
４） １８：５０８−９；Ｍａｒｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）Ｖｏｌ
２６０：１５８８−９０； Ｐｒｅｔｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （１９
９３）Ｖｏｌ ８５ Ｎｏ ２４：２００４−２００７； 及びＦｅａｒｏｎ
．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅ （１９９３）Ｖｏｌ ８５ Ｎｏ ２４：１９７８−１０８０。
先行技術は前述の２，４−ジアミノピリミジン化合物の活性をそのジヒドロ葉
酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害活性に由来するとし、特に中枢神経系の悪性腫
瘍の治療、並びに、抗乾癬剤、抗菌剤、及び抗マラリア剤として使用することを
推奨した。リンパ球性白血病Ｐ３８８及びＬ１２１０、黒色黒色腫
(melanotic melanoma)Ｂ１６、大腸３８．ＴＬＸ５リンパ腫、Ｗ３１２９骨髄腫
、ウォーカー２５６及びＭ５０７６細網細胞肉腫を含む、多種のマウス腫瘍細胞
系に対する活性が実証された。
本発明者らは今回、これらの化合物が、ＤＨＦＲ阻害活性の活性とは独立に、
変異型−ｒａｓ癌細胞、特に非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬ）、大腸癌、及び膵臓癌
の細胞に対して特異的な活性を持つことを決定した。このような活性は変異型ｒ
ａｓ癌が存在することが推測されるか、若しくは確認された時に特別に使用され
る。
このように本発明の第一の側面は、一般式（Ｉ）；
［式（Ｉ）において
Ｒ1、Ｒ2は独立に選択されるアミノ基であり；
Ｒ3はＣ1-6のアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ4はアルコキシ、アルアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン及びアミノ
の中から選択され；そして
Ｒ5はニトロ、アミノ、アジド、又は基−Ｎ＝Ｘ−ＮＲ6Ｒ7から選択され
、ここにおいてＲ6及びＲ7は独立にＣ1-6アルキル若しくはアルアルキルである
か、又はそれらが結合している窒素原子とともに複素環を形成する、但し、Ｒ6
及びＲ7の一方若しくは双方又は複素環は、少なくとも一つの酸素原子若し
くは硫黄原子を結合するか若しくは含む、または結合しそして含む、そしてＸは
Ｎ若しくはＣＨ若しくはＣＲ9である、
あるいはＲ4及びＲ5はそれらが結合しているベンゼン環とともに式（ＩＩ）（式（ＩＩ）においてXはＮ、ＣＨ、若しくはＣＲ9であり、Ｒ8はC1-6アルキル
またはアルアルキルである）
を形成するか
あるいはＲ4及びＲ5はそれらが結合しているベンゼン環とともに式（ＩＩＩ）
：
（式（ＩＩＩ）で、Ｒ9はアリル若しくはアルアルキルである）
を形成する］
で表される化合物、あるいはその塩若しくはＮ−酸化物の、
癌に関連する変異型−ｒａｓ遺伝子の治療用薬剤の製造のための使用を提供す
る。
より好ましくは、Ｒ4及びＲ5がそれらが結合するベンゼン環とともに式（ＩＩ
）または（ＩＩＩ）の基を形成するとき、その基は式（ＩＶ）または（Ｖ）であ
る： 式（Ｉ）の化合物がその製造において使用されうる特に好ましい薬剤は、非小
肺細胞（ＮＳＣＬ）、大腸、及び膵臓癌から選択された癌に関連する変異型−ｒ
ａｓ遺伝子の治療のためのものであるが、しかし変異型−ｒａｓに関連する癌の
他の形態もこのような化合物で治療可能なことがいずれ理解されるであろう。
本発明の使用にあたって特に好ましい化合物は、式（ＶＩ）：
［ここにおいて、Ｒ1，Ｒ2，及びＲ3は式（Ｉ）で定義された通りであり；
Ｒ10及びＲ11はハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アジド若しくは基−
Ｎ＝Ｘ−ＮＲ6Ｒ7から選択されるか、あるいはそれらが結合しているベンゼン環
とともに式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の基を形成する；
但しR10及びＲ11の一方がハロアルキル及びハロから選択される場合、もう一方
はアミノ、ニトロ、アジド、若しくは基−Ｎ＝Ｘ−ＮＲ6Ｒ7から選択される］で
表される化合物、あるいはその塩、若しくはＮ−酸化物である。
上記の式（Ｉ）から（ＶＩ）のすべてにおいてアミノという単語は、一級、二
級、三級、及び四級アミノ基を含むが、好ましい基は無置換、一または二置換の
アミノ基であり、これらの中には複素環の一部を形成するアミノ基も含まれてお
り、特に３から７の炭素、窒素、硫黄、及び/又は酸素原子からなる環、あるい
は上記−ＮＲ6Ｒ7で定義されたように、より好ましくは炭素及び窒素原子のみか
らなる環である。アミノ基は一般に１つ若しくは２つのアルキルまたはアルアル
キル基により置換されており、ここで、アルキル基若しくは部は好ましくは１−
６炭素原子を含む。
Ｒ1及びＲ2は好ましくは無置換の一級アミノ基あるいはＣ1-4アルキル基で置
換された二級若しくは三級のアミノ基である。
ここにおいてＲ4，Ｒ5、Ｒ10，若しくはＲ11のうちの一つ又はそれ以上がアミ
ノ基であり、下記の基が特に興味深い：Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノ、Ｃ6-10アルアルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルＣ6-10アルアルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ6-10アルアルキルアミノ。
すべての上記基は置換されてもよく；例として、ハロゲン、若しくはＣ1-4ア
ルキル、特に塩素によるものである。基がベンゼン環を含むとき、例えばアルア
ルキルアミノ基であるが、この環は１回以上、好ましくは１又は２回、置換され
てよく、もっとも好ましくはハロゲン、例えばクロロで置換されてもよい。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ10，及びＲ11における特に好ましいアミノ基は、−ＮＨＣＨ3，
−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨ（ｎＣ4Ｈ9）、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＮＨＣＨ2
フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2フェニル、−Ｎ（ＣＨ2フェニル）2，Ｎ（Ｃ2Ｈ5
）ＣＨ2フェニル、及び−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）フェニルから選択される。
アリール環上の置換基は適切にはハロゲン、Ｃ1-6アルキル若しくはハロアル
キル、Ｃ2-6アルケニル若しくはハロアルケニル、Ｃ1-6アルコキシ若しくはハロ
アルコキシ、ニトロ、若しくは−ＣＯ2Ｒ12であり、ここにおいてＲ12は水素、
Ｃ1-6アルキル、若しくはＣ1-6アルコキシアルキルである。これらのフェニル基
の４位を−ＣＯＮＨＣＨ3置換すると、抗ｒａｓ−活性の損失を招くと考えられ
るので好ましくないことが明らかとなった。しかし、ハロ、例えばクロ
ロ、特に３，４−ジクロロ置換は最高の活性を示し、例として、実施例の化合物
１を参照されたい。
このように、基がアルアルキルとして明示されているとき、それらは好ましく
はベンゼン環に結合したＣ1-4アルキレン基、例えば、フェニルメチル、２−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、若しくは４−フェニルブチルである。基
がハロアルキルと明示されているとき、それは好ましくはトリフルオロメチルで
ある。
Ｒ4がアルコキシ基であるとき、好ましくはＣ1-6アルコキシ基、ＯＣＨ3、Ｏ
Ｃ2Ｈ5及び特に好ましくはＯ−ｎＣ4 Ｈ9である。
基Ｒ3は好ましくはＣ1-6アルキルで、好ましくはメチル若しくはエチルである
。
もっとも好ましい基Ｒ10は−ＮＲ12Ｒ13のような１若しくは２置換アミノ基で
あり、ここで、Ｒ12は水素原子若しくはＣ1-4アルキルであり、Ｒ13はアルアル
キル、もっとも好ましくは無置換若しくはハロ置換アルアルキルであり、さらに
もっとも好ましくはＲ10は−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−
（３，４−ジクロロフェニル），−ＮＨ−ＣＨ2フェニル若しくは−ＮＨ−ＣＨ2
−（３，４−ジクロロフエニル）である。
Ｒ5及びＲ11はアジドもよい活性を導くが、もっとも好ましくはニトロである
。Ｒ10及びＲ11の一方がニトロ、もう一方がハロゲン、特にクロロである時、活
性は位置に関わらず良好である。同様な位置に独立な活性はアジドにも期待でき
る。
本発明に記述されているように、製造に使用される化合物はすべて、既存の方
法で得ることができ、ここに記述されている実施例はすべて既知化合物である。
ＷＯ８８／０４２９３（ＵＳ４９９２４４４）に記載されている化合物は、本製
造で使用するための特別な化合物としてここでは引用されており、ＷＯ９４／０
２４６９及びＷＯ８４／０４４６においてと同様、それらは上で開示された式に
含まれる。本発明の使用にあたり化合物を得るための調製法の詳細は上記特許書
類と以下の文献に記載されている：Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ：２２６７；Ｇ
ｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ．Ｃｈｅｍ ３
２：２４６８−２４７４；Ｇｒｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ（１９９０） Ａｎｔｉ
−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ５：２１０−２１１。
本発明における第二の側面は、上記式（Ｉ）若しくは式（ＶＩ）に記載の化合
物の、効果的な投与量を患者に投与することを含む、好ましくはＮＳＣＬ，大腸
、若しくは膵臓の変異型−ｒａｓに関連する癌患者の治療方法を提供する。
本発明の製造若しくは方法において使用されるこれらの化合物の量は、もちろ
ん、治療されるべき癌の種類及び個々の症例によって異なるであろう。投薬の形
態及び投与の経路は、上記の国際出願公開とその関連文献においてより深く考察
されており、例えば塩のような形態が投与に適している（例えばＷＯ９４／０２
４６９６−９ページ参照）。対応するＵＳ出願であるＵＳ４９９２４４４及び継
続出願第０８／３７４５０８号は、その目的及び本発明の方法において使用する
ための化合物調製を教示するために、参考文献として本明細書中に援用される。
このような化合物の投薬は簡便には、下記の実施例で示される、ｒａｓ及び野生
型癌細胞に対して明示される相対的な効能に照らし合わせて評価しても良い。
本発明を、ここで、以下の非制限的な実施例を参照しながら更に例証する。本
発明の範囲に含まれるさらなる態様はこれらに照らして当業者に生じ得る。
実施例
多くの既知ＤＨＦＲ阻害化合物をＮＣＩインビトロ抗癌薬発見審査（ＩＮ Ｖ
ｉｔｒｏ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｃｒｅｅ
ｎ）を用いて、抗腫瘍活性のスクリーニングのために選択した。これは詳しくは
多くの文献に記載されているが、特にＢｏｙｄ ａｎｄ Ｐａｕｌ；Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）３４：９１−１０９を
参照されたい。これらの化合物は下記の表１に式（ＶＩ）のＲ1からＲ11の置換
基に従ってまとめてある。表１のＥｔはエチルを表す。
簡単には、スクリーニングはある化合物の細胞系全体への効果を吸光度変化に
よって測定し、パーセント成長、成長阻害（ＧＩ）、及びＬＣ50の変化として解
釈する。
非小細胞肺癌系にはＡ ５４９／ＡＴＣＣ，ＥＫＶＸ，ＨＯＰ−６２，ＨＯＰ
−９２，ＮＣＩ−Ｈ２２６，ＮＣＩ−Ｈ２３，ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ，ＮＣＩ−Ｈ
４６０，ＮＣＩ−Ｈ５２２が包含される。大腸癌細胞系はＣＯＬＯ−２０５，Ｈ
ＣＣ−２９９８，ＨＣＴ−１１６，ＨＣＴ−１５，ＨＴ−２９，ＫＭ−１２，及
びＳＷ−６２０を包含する。
スクリーニングの結果を解析すると、抗ｒａｓ−変異型播種細胞効力が、ＮＳ
ＣＬ及び大腸ｒａｓ−型の両方に対して与える効果の正の相関の基準として、上
記表１の化合物１から１３は下記表２に示されたピアソン係数を与える。この表
における結果はＬｏｇ濃度−４Ｍにおけるものである。これらの相関は全５９の
細胞系審査に対して同じ濃度で０．３以下の値を比較する。
本発明の使用に当たっての化合物の抗−ｒａｓ活性は、さらに、個々のｒａｓ
対野生型（ｗｔ）細胞の効力が表３に、膵臓ｒａｓ系に対する活性が表４に示さ
れている。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
2,4-diaminopyrimidine compounds as anticancer agents
The present invention relates to the use of 2,4-dias in the treatment of certain cancers associated with the ras mutation.
It relates to the use of minopyrimidine compounds.
Antifolates, such as methotrexate, have been used as antitumor agents for many years
In 1954, methoprine (a compound of formula A, wherein R1= C
l, RTwo= Cl, RThree= Me) entered the clinical trial.
The drug was severely toxic and could not be evaluated further.
Tamine (Formula A, where R1= Cl, RTwo= H, RThree= Et) is explored
Diaminopyrimidines with intrinsic species selectivity as antibacterial and antimalarial agents
The compound was developed.
WO88 / 04293 (US4992444) is equivalent to or
In addition, it inhibits dihydrofolate reductase (DHFR) and has relatively low toxicity.
Are disclosed. These compounds are useful in tumors, psoriasis, and
Useful as an antiproliferative agent for the treatment of bacterial, malarial, and trypanosomal infections
And noted that it acts by DHFR inhibition.
Some of these compounds are also related to azido-substituted pyrimidine derivatives.
WO 84/04746 as an intermediate. WO94 / 0
2469 discloses other related compounds, wherein RTwoIs -N = N-N
R8R9Are of particular use for the treatment of AIDS-associated infections.
The present inventors have now determined that these diaminopyrimidine compound groups can be used in tumor DHFR
Independent of inhibitory activity, it has activity against tumors associated with mutant-ras
In this regard, it has revealed characteristics that have not been previously identified.
Ras, Rho, Rac, and Rab proteins are large GTPase monomers.
Form a group. Ras protein is embedded in the cytoplasmic side of the plasma membrane
Signal from the receptor tyrosine kinase to the cell nucleus,
To stimulate differentiation.
These Ras proteins are made by the ras gene, and the mutants
Promoting cancer by destroying this control of cleavage and differentiation. Human cancer
It is believed that about 30% contains the mutant-ras gene. F. McCorm
A review of this mechanism by Ick can be found in 'Oncogenes and
the Molecular Origins of Cancer '(R.
A. Edited by Weinberg, Cold Spring Harbor La
(published by the National Press, 1989)).
It is listed. A more detailed description of the biochemistry of this mechanism can be found in 'Mol
ecological Biology of the Cell '(author Albert
s et al., Third Edition (1994), Garland Publishing Inc.
New York and London) 763-767 and 127
It is described on page 6-1289. See below for other relevant references; Fe
ig. , Journal of the National Cancer I
nstate (1993) Vol 85. No 16; 1266-126
8; Feig and Schaffhausen. , Nature (199
4) 18: 508-9; Mars, Science (1993) Vol.
260: 1588-90; Pretlow et al. , Journal
of the National Cancer Institute (19
93) Vol 85 No 24: 2004-2007; and Fearon
. , Journal of the National Cancer Ins
title (1993) Vol 85 No 24: 1978-1080.
The prior art describes the activity of the aforementioned 2,4-diaminopyrimidine compounds on their dihydro leaves.
Derived from acid reductase (DHFR) inhibitory activity, especially malignant tumors of the central nervous system
Treatment of ulcers and use as anti-psoriatic, antibacterial and antimalarial agents
Recommended. Lymphocytic leukemias P388 and L1210, melanoma
(melanotic melanoma) B16, large intestine 38. TLX5 lymphoma, W3129 myeloma
Types of mouse tumor cells, including Walker 256 and M5076 reticulocyte sarcoma
Activity on the system was demonstrated.
We now show that these compounds are independent of DHFR inhibitory activity,
Mutant-ras cancer cells, especially non-small cell lung cancer (NSCL), colon cancer, and pancreatic cancer
Has specific activity on the cells. Such activity is due to the mutant r
specially used when it is assumed or confirmed that as cancer is present
You.
Thus, the first aspect of the present invention is a compound represented by the general formula (I):
[In the formula (I)
R1, RTwoIs an independently selected amino group;
RThreeIs C1-6Alkyl or haloalkyl;
RFourIs alkoxy, alkoxy, haloalkyl, halogen and amino
Selected from; and
RFiveIs nitro, amino, azide, or a group -N = X-NR6R7Selected from
, Where R6And R7Is independently C1-6Is alkyl or aralkyl
Or forms a heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are attached, provided that R6
And R7One or both or a heterocycle has at least one oxygen atom
Or binds or contains, or binds and contains, a sulfur atom, and X is
N or CH or CR9Is,
Or RFourAnd RFiveTogether with the benzene ring to which they are attached have the formula (II)(In the formula (II), X is N, CH, or CR9And R8Is C1-6Alkyl
Or aralkyl)
Form
Or RFourAnd RFiveIs, together with the benzene ring to which they are attached, of formula (III)
:
(In the formula (III), R9Is allyl or aralkyl)
Form)
Or a salt or N-oxide thereof represented by
Provided is use of a mutant-ras gene associated with cancer for the manufacture of a therapeutic drug.
You.
More preferably, RFourAnd RFiveTogether with the benzene ring to which they are attached have the formula (II)
) Or (III), when forming a group of formula (IV) or (V)
RU: Particularly preferred agents in which the compounds of formula (I) may be used in their preparation are non-small
Mutant-r associated with a cancer selected from lung cells (NSCL), colon and pancreatic cancer
for the treatment of the as gene, but for cancers associated with mutant-ras
It will be appreciated that other forms may be treated with such compounds.
Particularly preferred compounds for use in the present invention are those of formula (VI):
[Where R1, RTwo, And RThreeIs as defined in formula (I);
RTenAnd R11Is a haloalkyl, halogen, amino, nitro, azide or group-
N = X-NR6R7Or a benzene ring to which they are attached
Together form a group of formula (IV) or (V);
Where RTenAnd R11When one is selected from haloalkyl and halo, the other is
Is amino, nitro, azide, or a group -N = X-NR6R7Selected from]
It is a compound represented, or a salt thereof, or an N-oxide.
In all of the above formulas (I) to (VI) the word amino is primary, secondary,
Preferred groups include unsubstituted, mono- or di-substituted, including tertiary, tertiary, and quaternary amino groups.
Amino groups, and these include amino groups that form part of the heterocyclic ring.
Especially a ring consisting of 3 to 7 carbon, nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms, or
Is the above -NR6R7More preferably, only carbon and nitrogen atoms, as defined in
It is a ring consisting of Amino groups are generally one or two alkyl or
A substituted or unsubstituted alkyl group or moiety.
Contains 6 carbon atoms.
R1And RTwoIs preferably an unsubstituted primary amino group or C1-4Replace with alkyl group
A substituted secondary or tertiary amino group.
Where RFour, RFive, RTenOr R11One or more of the
And the following groups are of particular interest: C1-4Alkylamino, di-C1-4Archi
Luamino, C6-10Aralkylamino, C1-4Alkyl C6-10Aralkylami
No, Di-C6-10Aralkylamino.
All the above groups may be substituted; for example, halogen, or C1-4A
By water, especially chlorine. When the group contains a benzene ring, e.g.
A ring, wherein this ring is substituted one or more times, preferably once or twice.
And most preferably may be substituted by halogen, such as chloro.
RFour, RFive, RTen, And R11A particularly preferred amino group in is -NHCHThree,
-NHCTwoHFive, -NH (nCFourH9), -NHCHTwoCHTwoPhenyl, -NHCHTwo
Phenyl, -N (CHThree) CHTwoPhenyl, -N (CHTwoPhenyl)Two, N (CTwoHFive
) CHTwoPhenyl, and -NHCH (CHThree) Selected from phenyl.
The substituents on the aryl ring are suitably halogen, C1-6Alkyl or haloal
Kill, C2-6Alkenyl or haloalkenyl, C1-6Alkoxy or halo
Alkoxy, nitro, or -COTwoR12Where R12Is hydrogen,
C1-6Alkyl or C1-6Alkoxyalkyl. These phenyl groups
At position 4 is -CONHCHThreeSubstitution is thought to result in loss of anti-ras activity
Therefore, it became clear that it was not preferable. But halo, for example black
B, especially the 3,4-dichloro substitution shows the highest activity, for example, the compounds of the examples
See No. 1.
Thus, when groups are specified as aralkyl, they are preferably
Is C bonded to the benzene ring1-4Alkylene groups such as phenylmethyl, 2-phenyl
Phenylethyl, 3-phenylpropyl, or 4-phenylbutyl. Group
When is specified as haloalkyl, it is preferably trifluoromethyl
is there.
RFourIs preferably an alkoxy group,1-6Alkoxy group, OCHThree, O
CTwoHFiveAnd particularly preferably On-nCFour H9It is.
Group RThreeIs preferably C1-6Alkyl, preferably methyl or ethyl
.
Most preferred group RTenIs -NR12R13A mono- or disubstituted amino group such as
Yes, where R12Is a hydrogen atom or C1-4Alkyl, R13Is al al
Kill, most preferably unsubstituted or halo-substituted aralkyl;
Most preferably RTenIs -N (CHThree) CHTwoPhenyl, -N (CHThree) CHTwo−
(3,4-dichlorophenyl), -NH-CHTwoPhenyl or -NH-CHTwo
— (3,4-dichlorophenyl).
RFiveAnd R11Azide also leads to good activity, most preferably nitro
. RTenAnd R11When one is nitro and the other is halogen, especially chloro,
Sex is good regardless of position. Azide can be expected to have independent activity at similar positions
You.
As described in the present invention, all compounds used in the production
All examples described herein are known compounds.
Compounds described in WO88 / 04293 (US4992444) are manufactured by
It is cited here as a special compound for use in the production of
As in 2469 and WO 84/0446, they have the formula disclosed above.
included. The details of the preparation method for obtaining the compounds for use in the present invention are described in the above-mentioned patents.
And Griffin et al (1985) J.
. Chem. Soc. , Perkin Trans. I: 2267; G
riffin et al (1989) J. Am. Medicinal. Chem 3
2: 2468-2474; Griffin et al (1990) Anti.
-Cancer Drug Design, 5: 210-211.
A second aspect of the present invention is a compound represented by the above formula (I) or (VI).
NSCL, including administering an effective dose of the substance to the patient, preferably the colon
Or a method for treating a cancer patient associated with pancreatic mutant-ras.
The amounts of these compounds used in the production or method of the present invention
It will depend on the type of cancer to be treated and the individual case. Dosage form
Conditions and routes of administration are discussed in greater detail in the above-mentioned published international application and its related literature.
And is suitable for administration, for example in the form of a salt (eg WO 94/02).
4696-9). The corresponding US application US4992444 and
The following application 08/374508 is used for that purpose and in the method of the present invention.
Which are incorporated herein by reference to teach the preparation of the compounds.
Dosing of such compounds is conveniently done in ras and wild, as shown in the Examples below.
The evaluation may be performed in view of the relative efficacy specified for the type cancer cells.
The invention will now be further illustrated with reference to the following non-limiting examples. Book
Further embodiments falling within the scope of the invention may occur to those skilled in the art in light of these.
Example
Many known DHFR inhibitory compounds were screened for NCI in vitro anticancer drug discovery (INV
intro Anticancer Drug Discovery Screen
n) was used to screen for antitumor activity. This is detailed
Although described in many documents, in particular, Boyd and Paul; Drug
Development Research (1995) 34: 91-109.
Please refer to. These compounds are represented in Table 1 below by the R of formula (VI)1To R11Replace
Grouped according to group. Et in Table 1 represents ethyl.
Briefly, screening involves converting a compound's effect on the entire cell line into a change in absorbance.
Measured as percent growth, growth inhibition (GI), and LC50Solution as change of
Excuse me.
Non-small cell lung cancer lines include A549 / ATCC, EKVX, HOP-62, HOP
-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H
460, NCI-H522. Colorectal cancer cell line is COLO-205, H
CC-2998, HCT-116, HCT-15, HT-29, KM-12, and
And SW-620.
When the results of the screening were analyzed, the potency of the anti-ras-mutant seeded cells was NS
As a measure of the positive correlation of effects on both CL and colon ras-type,
Compounds 1 to 13 in Table 1 give the Pearson coefficients shown in Table 2 below. This table
Are results at a Log concentration of -4M. These correlations are
Compare values below 0.3 at the same concentration for cell line screening.
The anti-ras activity of the compounds for use in the present invention may further be determined by the individual ras
The potency of wild-type (wt) cells is shown in Table 3 and the activity on pancreatic ras line is shown in Table 4.
Have been.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ
，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 グリフィン，ロジャー・ジョン
イギリス国ノーサンバーランド エヌイー
61・３エスジー，モーペス，ランカスタ
ー・パーク，セント・レナーズ・ウォーク
６
【要約の続き】
──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Griffin, Roger John Northumberland, England NE 61.3 ESG, Morpeth, Lancaster Park, St Leonards Walk 6 [Continued Summary]