JP2001508395A

JP2001508395A - New cycloalkyl-substituted imidazole

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Publication number: JP2001508395A
Application number: JP52546597A
Authority: JP
Inventors: アダムズ，ジェリー・エル; ガリギパティ，ラビ・エス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-01-11
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 2001-06-26
Also published as: EP0883402A1; EP0883402A4; WO1997025047A1

Abstract

(57)【要約】新規１，４，５−置換イミダゾール化合物および治療において用いる組成物。 (57) [Summary] Novel 1,4,5-substituted imidazole compounds and compositions for use in therapy.

Description

【発明の詳細な説明】新規シクロアルキル置換イミダゾール本発明は、新規な一群のイミダゾール化合物、その製法、そのサイトカイン介在疾患の治療における使用、およびかかる療法において用いるための医薬組成物に関する。発明の背景インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[Dinarelloら、Rev．Infect ．Disease、6、51（1984）を参照のこと]。IL−1の無数にある公知の生物学的活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度の抑制が挙げられる。過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最新の証拠はまた、IL− 1活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている。 Dinarelloは、J．Clinical Immunology、5（5）287−297（1985）において、I L−1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、 IL−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである。過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性に対して二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を含む多くの疾患の媒介または悪化に関与する。 AIDSはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染する結果生じる。少なくとも３種のHIV、即ちHIV−1、HIV−2およびHIV−3が確認されている。HIV感染の結果、T−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を呈する。HIVがTリンパ球中に侵入するにはTリンパ球が活性化している必要がある。HIV−1、HIV−2などの他のウイルスはT細胞活性化後にTリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質発現および／または複製はこのようなT細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたTリンパ球がHIVに一旦感染すると、HIV遺伝子を発現させ、および／またはHIVを複製するために、Tリンパ球は活性化状態を維持し続けなければならない。モノカイン、特にTNFはTリンパ球活性化を維持するために一役買うことにより活性化T細胞介在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがって、HIVに感染した個体において、モノカイン、特にTNFの産生を阻害するなどのモノカイン活性の干渉は、T細胞活性化の維持を制限することを助け、それによりH IV感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果HIV感染により起こる免疫機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたHIV感染の維持に関与する。これらの細胞は、T細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは該細胞の活性化状態に依存する。〔Rosenbergら、The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol．57，(1989)を参照のこと〕。TNFなどのモノカインは単球および／またはマクロファージにおいてHIV複製を活性化することが立証されている[Poliら、Proc．Natl．Acad．Sci.、 87：782−784(1990)を参照のこと]。したがって、モノカイン産生または活性化の阻害はT細胞について述べたようにHIV進行を制限する助けとなる。 TNFはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役割にて関与している。インターロイキン−８（IL−8）は１９８７年に初めて同定され特質化された化学走性因子である。IL−8は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL−1 、TNFまたはリポ多糖類(LPS)により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモット、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−８には多くの異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質− １(NAP−１)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF）およびＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−8はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−８は、好中球、Tリンパ球および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発する。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac−１ (CD11b／CD18)の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の好中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加に伴う症状（好中球の炎症部位への走化性に関与している）はIL−8産生を抑制する化合物により好転する。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要かつ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、IL−1 、IL−6、比−8およびTNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物が必要とされている。発明の要約本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるCSBP／RK／p38キナーゼ介在疾患の治療法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明はまた、これを必要とする哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法およびサイトカイン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−1、IL−8またはTNF産生の阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。したがって、本発明は、式：［式中、 R₁,は、置換C_1-4アルコキシまたは置換C_1-4アルキルチオ基で置換され、加えてC_1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁₂、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたは５ないし７員環であって、酸素、硫黄またはNR₁₅ から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよいN−ヘテロサイクリル環で独立して置換されていてもよい４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリルであり； R₄は、１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフト−１− イルまたはナフト−２−イルであって、その置換基は、各々、４−フェニル、４ −ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イルの置換基については、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−C(Z)NR₇R₁₇、−C(Z)OR₁₆、−(CR₁ ₀ R₂₀)_vCOR₁₂、−SR₅、−SOR₅、−OR₁₂、ハロ−置換C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、−ZC(Z)R₁₂、−NR₁₀C(Z)R₁₆または−(CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀から、他の位置の置換については、ハロゲン、シアノ、−C(Z)NR₁₃R₁₄、−C(Z)OR₃、−(CR₁₀R₂₀)_m"COR₃ 、−S(O)_mR₃、−OR₃、ハロ−置換C_1-4アルキル、−C_1-4アルキル、−(CR₁₀R₂₀)_m" NR₁₀C(Z)R₃、−NR₁₀S(O)_m'R₈、−NR₁₀S(O)_m'NR₇R₁₇、−ZC(Z)R₃または−(CR₁₀ R₂₀)_m"NR₁₃R₁₄から独立して選択され；ｖは０、または１または２の整数であり；ｍは０、または１または２の整数であり；ｍ’は１または２の整数であり；ｍ”は０、または１ないし５の整数であり； R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4アルキルであり； R₂は、置換されていてもよいC_3-7シクロアルキルまたはC_3-7シクロアルキルC₁ _-10 アルキルであり； R₃は、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC_1-10アルキルまたはR₈であり； R₅は水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニルまたはNR₇R₁₇であって、−SR₅が−SNR₇R₁₇であり、−SOR₅が−SOHである場合を除く； R₇およびR₁₇は、各々、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択されるか、あるいはR₇およびR₁₇はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R₈は、C_1-10アルキル、ハロ−置換C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC₁ _-10 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-10アルキル、(CR₁₀R₂ ₀ )_nOR₁₁、(CR₁₀R₂₀)_nS(O)_mR₁₈、(CR₁₀R₂₀)_nNHS(O)₂R₁₈、(CR₁₀R₂₀)_nNR₁₃R₁₄であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよく；ｎは１ないし１０の整数であり； R₉は水素、−C(Z)R₁₁、置換されていてもよいC_1-10アルキル、S(O)₂R₁₈、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C_1-4アルキルであり； R₁₀およびＲ₂₀は、各々、独立して、水素またはC_1-4アルキルから選択され； R₁₁は水素またはR₁₈であり； R₁₂は水素またはR₁₆であり； R₁₃およびR₁₄は、各々、独立して、水素、置換されていてもよいC_1-4アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−C_1-4アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₉から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； R₁₅は水素、C_1-4アルキルまたはC(Z)−C_1-4アルキルであり； R₁₆はC_1-4アルキル、ハロ−置換C_1-4アルキルまたはC_3-7シクロアルキルであり； R₁₈はC_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、アリールC_1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−C_1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；およびＺは酸素または硫黄を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。発明の詳細な記載式（Ｉ）の新規化合物はさらにサイトカイン阻害または産生の抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関しても用いられる。特に、動物における治療または予防的処置に関するサイトカイン介在疾患として、本明細書において治療法の項目において記載するような疾患が包含されるが、特にウイルス性感染症が挙げられる。このようなウイルスの例は、レンチウイルス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスあるいはレトロウイルス感染症、例えばネコ免疫不全ウイルス(FIV) 、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症が包含されるが、これに限定されない。式（Ｉ）において、適当なR₁は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルおよび１−ベンズイミダゾリルであり、なかでも４−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４− キノリルが好ましい。置換４−ピリミジニルまたは置換４−ピリジル基がより好ましく、置換４−ピリミジニル環がもっとも好ましい。R₁は少なくとも１回C_1-4 アルコキシまたはC_1-4アルキルチオ基で置換されている。４−ピリジル誘導体の場合、R₁置換基の好ましい環置換は２−位にあるものであり、例えば２−メトキシ−４−ピリジルである。４−ピリミジニル環の好ましい環置換は２−位であり、例えば２−メトキシ−ピリミジニルである。適当には、C_1-4アルコキシまたはC_1-4アルキルチオ基は、アルキル鎖が、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ、例えばヒドロキシエチルオキシ;C_1-10アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、S(O)_mアルキル(ここで、ｍは０，１または２である)；アミノ、モノまたはジ置換アミノ、例えばNR₇ R₁₇基、すなわちtert−ブチルアミノエトキシ；あるいはR₇R₁₇はそれらが結合している窒素と一緒になって環化し、O／N／Sから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく；C_1-10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；あるいはハロ置換C_1-10アルキル、例えば、CF₃で置換されている。好ましくは、R₁置換基は、テトラブチルアミノエトキシまたはヒドロキシエトキシである。 R₁ヘテロアリール環についての適当な付加的な置換基は、C_1-4アルキル、ハロ、OH、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、C_1-4アルキルスルフィニル、CH₂OR₁ ₂ 、アミノ、モノおよびジ−C_1-6アルキル置換アミノ、N(R₁₀)C(O)R_cまたはN−ヘテロサイクリル環であって、５ないし７員環であり、所望により酸素、硫黄またはNR₁₅から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい環である。モノおよびジC_1-6アルキル置換基のアルキル基は、ハロ置換、例えばトリフルオロ−、すなわちトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。 R₁の任意の置換基がN(R₁₀)C(O)R_c（ここに、R_cは水素、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルC_1-4アルキルC_1-4 アルキルである場合、R_cは好ましくはC_1-6アルキルである）である場合；好ましくはR₁₀は水素である。R_c基、特にC_1-6アルキル基は、好ましくは１ないし３回置換されていてもよく、好ましくはハロゲン、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルのようにフッ素で置換されていてもよい。適当には、R₄はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イル、あるいはヘテロアリールであり、所望により１または２個の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、R₄はフェニルまたはナフチル環である。R₄が４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イルまたは６−ナフト−２−イル基である場合、R₄の適当な置換基は、各々、独立して、ハロゲン、−SR₅、−SOR₅ 、−OR₁₂、CF₃または−(CR₁₀R₂₀)_vNR₁₀R₂₀から選択される１または２個の置換基であり、これらの環で他の位置で置換されている場合、好ましい置換基は、ハロゲン、−S(O)_mR₃、−OR₃、CF₃、−(CR₁₀R₂₀)_m"NR₁₃R₁₄、−NR₁₀C(Z)R₃および −NR₁₀S(O)_m'R₈である。フェニルおよびナフト−１−イルの４−位およびナフト −２−イルの５−位での好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ、および−SR₅および−SOR₅（ここに、R₅は好ましくはC_1-2アルキル、より好ましくはメチルである）を包含し；このうちフルオロおよびクロロがより好ましく、最も好ましいのはフルオロである。フェニルおよびナフト−１−イル環の３ −位における好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロおよびクロロ；−OR₃ 、特にC_1-4アルコキシ；CF₃、NR₁₀R₂₀、例えばアミノ；−NR₁₀C(Z)R₈、特に−NH CO(C_1-10アルキル)；−NR₁₀S(O)_m'R₈、特に−NHSO₂(C_1-10アルキル)；ならびに−SR₃および−SOR₃（ここに、R₃は好ましくはC_1-2アルキル、より好ましくはメチルである）を包含する。フェニル環が二置換である場合、好ましくはこれは２個の独立したハロゲン基、例えばフルオロおよびクロロであり、好ましくはジクロロであり、より好ましくは３，４−位においてである。−OR₃および−Z C(Z)R₃基の両方が３−位にある場合、好ましくは、R₃として水素を挙げることもできる。好ましくは、R₄基は、非置換または置換フェニル基である。より好ましくは、 R₄はフェニルまたは４−位がフルオロで置換されているか、および／または３− 位がフルオロ、クロロ、C_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されているフェニルであるか、またはR₄は３,４−位が独立してクロロまたはフルオロ、より好ましくはクロロで二置換されているフェニルである。最も好ましくは、R₄は４−フルオロフェニルである。式（Ｉ）において、Ｚは酸素または硫黄、好ましくは酸素である。適当には、R₂は置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、または置換されていてもよいC_3-7シクロアルキルC_1-10アルキルである。好ましくは、R₂はC_3-7 シクロアルキルであり、そのうちのシクロアルキル基は、好ましくは、C_4-7環、より好ましくはC₄またはC₆環、最も好ましくはC₆環であり、該環は置換されていてもよい。 C_3-7シクロアルキル環は、１ないし３回独立して、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；C_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；S(O)_mアルキル（ここにｍは０、１または２である）、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；S(O)_mアリール；シアノ；ニトロ；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR₇R₁₇基[ここにR₇およびR₁₇ は式（Ｉ）における記載と同じであるか；またはR₇R₁₇はそれらが結合する窒素と一緒に環化して、酸素、硫黄またはNR₁₅（ここに、R₁₅は式（Ｉ）における記載と同じ）から選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成する]；(NR₁₀)C(O)Ｘ₁（ここに、R₁₀は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｘ₁ はC_1-4アルキル、アリールまたはアリールC_1-4アルキルである）；N(R₁₀)C(O) アリール；C_1-10アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；置換されていてもよいC_1-10アルキル[ここに置換基はハロゲン(例えばCF₃)、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR₇R₁₇基、S(O)_mアルキルおよびS(O)_mアリール(ここに、ｍは０、１または２である)]；置換されていてもよいC_1-10アルキレン、例えばエチレンまたはプロピレン；置換されていてもよいC_1-10アルキン、例えばアセチレン(エチニル)または１−プロピニル；C(O)OR₁₁(ここに、R₁₁は式（Ｉ）における記載と同じ)、例えば遊離酸またはメチルエステル誘導体；R_a基；−C(O)H；＝O；＝N− OR₁₁；−N(H)−OH（または窒素またはオキシム基上のその置換アルキルまたはアリール誘導体）；−N(OR_b)−C(O)−R_d；オキシラン；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル；置換されていてもよいアリールC_1-4アルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクルまたはヘテロサイクリックC_1-4アルキル、さらにはこれらのアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は、１または２回、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-10アルコキシ、S(O)_mアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR₇R₁₇基、アルキル、ハロ置換アルキルにより置換されていてもよい。適当には、R_aは式−O−(CH₂)_s−O−（ここに、ｓは１ないし３であり、好ましくはｓは２であって、１,３−ジオキシエチレン基を形成する）の１,３−ジオキシアルキレン基である。適当には、R_bは水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはC_1-10アルカノイル基である。適当には、R_dはNR₂₁R₂₂；アルキル_1-6；ハロ置換アルキル_1-6；ヒドロキシ置換アルキル_1-6；アルケニル_2-6；ハロゲン、アルキル_1-6、ハロ置換アルキル_1-6 、ヒドロキシルまたはアルコキシ_1-6で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。適当には、R₂₁はHまたはアルキル_1-6である。適当には、R₂₂はH、アルキル_1-6、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されたアルキル、またはハロ、シアノ、アルキル_1-12、アルコキシ_1-6、ハロ置換アルキル_1-6、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルからなる群より選択された１つにより置換されたフェニルであるか、またはR₂₁およびR₂₂はこれらが結合している窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、ここに環原子は、酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子により所望により置換されていてもよい。環は飽和であるかまたは１以上の不飽和結合を含有していてもよい。好ましくは、R_dはNR₂₁R₂ ₂ であり、より好ましくはR₂₁およびR₂₂は水素である。シクロヘキシル環上の好ましい環置換は、特にそれがC₅環である場合、４−位においてである。シクロヘキシル環がジ置換されている場合、これは好ましくは：［式中、R¹’およびR²’は、独立して、R₂について前記した任意の置換基である］におけるように４−位でジ置換されている。好ましくは、R¹’およびR²’は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルキニル、アリール、アリールアルキル、NR₇R₁₇およびN(R₁₀)C(O)R₁₁である。適当には、アルキルは、C_1-4アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル;NR₇R₁₇ およびNR₇R₁₇アルキル、例えばアミノ、メチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル；置換アルキル、例えばシアノメチル、シアノエチル、ニトロエチル、ピロリジニル；置換されていてもよいアルキニル、例えばプロピニルまたはエチニル；アリール、例えばフェニル；アリールアルキル、例えばベンジル；またはR¹’ およびR²’は一緒になってケト官能基である。本明細書において用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換C_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのC_1-10アルコキシ;S(O)_mアルキル(ここに、ｍは０、１または２である)、例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えば、NR₇R₁₇ 基を意味するか；または、R₇R₁₇がこれらが結合している窒素と一緒になって環化して、O／N／Sから選択される付加的なヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成してもよく；C_1-10アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換C_1-10アルキル、例えばCF₃；ハロ置換 C_1-10アルコキシ；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル（ここにこれらのアリール基は１ないし２回ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；C_1-10アルコキシ；S(O)_mアルキル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えばNR₇R₁₇基；アルキル、またはCF₃で置換されていてもよい）を意味する。適当な医薬上許容される塩は当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンで形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンが包含される。以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する：・「ハロ」または「ハロゲン」は、ハロゲン：塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含する。・「C_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が限定されていない場合、炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ− ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いた場合、好ましくは３ないし８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。・「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書において用いた場合、好ましくは５ないし８個の炭素原子を有する、少なくとも１個の結合を有する環状基を意味し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アルケニル」なる用語は、本明細書において用いた場合、あらゆる場合において、鎖長が限定されない限り２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない。・「アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。・「ヘテロアリール」(それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」などの組合せにおいて)は、限定されるものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミダゾールなどの、１個またはそれ以上の環が、N、OまたはSからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。・「ヘテロサイクリック」(それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」などの組合せにおいて)は、限定されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンなどの、１個またはそれ以上の環が、N、OまたはSからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員の環系を意味する。「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、特記しない限り、前記したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記のC _1-4 アルキルを意味する。・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドS(O)、「チオ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化されたS(O)₂基を意味する。・「アロイル」はC(O)Ａｒを意味する(ここに、Ａｒはフェニル、ナフチル、または前記したようなアリールアルキル誘導体であって、このような基はベンジルおよびフェネチルを包含するが、これに限定されない)。・「アルカノイル」はC(O)C_1-10アルキルを意味する(ここに、アルキルは前記したとおりである)。本発明の化合物は立体異性体、レジオ異性体またはジアステレオマーとして存在しうる。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有し、ラセミまたは光学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の例として、以下のものが挙げられる；５−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール；５−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾール；５−[２−(２−tert−ブチルアミノ)エトキシピリミジン−４−イル]−４−( ４−フルオロフェニル)−１−(４−オキソシクロヘキシル)イミダゾール；５−[２−(２−tert−ブチルアミノ)エトキシピリミジン−４−イル]−４−( ４−フルオロフェニル)−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾール；またはその医薬上許容される塩。式（Ｉ）の化合物は、その一部を以下のスキームＩないしXIにおいて説明する合成法を適用することにより得られる。これらのスキームに用いられる合成法は、適宜保護されている任意の置換基を利用して反応させ、本明細書において概要を示した反応と適合するように種々の異なるR₁、R₂およびR₄基を有する式（Ｉ）の生成化合物に適用できる。この場合、その後に脱保護し、一般に開示されている特性の化合物を得る。イミダゾール核が一旦確立されると、さらには式（Ｉ）の化合物を当該分野にて周知の官能基変換についての標準的技術を適用することにより調製することができる。例えば：触媒のシアン化金属、例えばNaCNおよびCH₃OH中のHNR₁₃R₁₄と共にまたはなしで加熱することにより−CO₂CH₃から−C(O)NR₁₃R₁₄を；例えば、ピリジン中のClC(O)R₃を用いて−OHから−OC(O)R₁₃を；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸を用いて−NHR₁₀から−NR₁₀−C(S)NR₁₃R₁₄を；クロロギ酸アルキルを用いて−NHR₆からNR₆C(O)OR₆を；イソシアネート、例えばHN＝C＝Oまたは R₁₀N＝C＝Oで処理して−NHR₁₀から−NR₁₀C(O)NR₁₃R₁₄を；ピリジン中のCl−C(O) R₃で処理して−NHR₁₀から−NR₁₀−C(O)R₈を；H₃NR₃ ⁺OAc^-を用いて、アルコール中で加熱することにより、−C(NR₁₃R₁₄)SR₃から−C(＝NR₁₀)NR₁₃R₁₄を；不活性溶媒、例えばアセトン中のR₆−Ｉを用いて−C(S)NR₁₃R₁₄から−C(NR₁₃R₁₄)SR₁₃ を；無水アルコール中で加熱することによりNH₂CNを用いて−C(＝NR₁₃R₁₄)−SR₃ から得られるHNR₁₃R₁₄C(＝NCN)−NR₁₃R₁₄を用いて−C(S)NH₂から、あるいは別法としてBrCNおよびEtOH中のNaOEtでの処理により−C(＝NH)−NR₁₃R₁₄から−C(S)N R₁₃R₁₄（ここに、R₁₃またはR₁₄は水素以外の基である）を；(R₈S)₂C＝NCNでの処理により−NHR₁₀から−NR₁₀C(＝NCN)SR₈を；ピリジン中で加熱することによりCl SO₂R₃で処理し−NHR₁₀から−NR₁₀SO₂R₃を；ローソン試薬[２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド]での処理により−NR₁₀C(O)R₈から−NR₁₀C(S)R₈を；無水トリフルオロメタンスルホン酸および塩基を用いて−NHR₆から−NR₁₀SO₂CF₃を得る(ここに、R₃、R₆、R₁₀、 R₁₃およびR₁₄は本明細書の式（Ｉ）における記載と同じ)。さらに別の態様において、本発明は構造式：（式中、ｐは０、または２であり；R₄は式（Ｉ）における記載と同じ、Ａｒは本明細書において記載したような置換されていてもよいアリールを意味する）で示される式（II）の化合物を提供する。適当には、ＡｒはC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシまたはハロで置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａｒはフェニルまたは４−メチルフェニル、すなわちトシル誘導体である。式(II)の化合物は、Ａｒがトシルであり、ｐが０または２であって、R₄が非置換フェニルでない場合に新規であると考えられる。 R₁、R₂およびR₄の前駆体は他のR₁、R₂およびR₄基とすることができ、これを官能基内部変換についての標準的技術を適用することにより相互変換できる。例えば、R₂がハロ置換C_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、適当なアジド塩と反応させることにより対応するC_1-10アルキルN₃に変換でき、その後所望により対応するC_1-10アルキルNH₂化合物に還元でき、次にこれをＸがハロ（例えばクロロ）であるR₁₈S(O)₂Ｘと反応させて、対応するC_1-10アルキルNHS(O)₂R₁₈化合物を得ることができる。別法として、R₂がハロ置換C_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を、アミンR₁₃ R₁₄NHと反応させ、対応するC_1-10アルキルNR₁₃R₁₄化合物を得ることができ、またはR₁₈SHのアルカリ金属塩と反応させて対応するC_1-10アルキルSR₁₈化合物を得ることができる。スキームＩスキームＩに関して、式（II）の化合物を、ｐが０または２であり、R₁、R₂およびR₄が本明細書において式（Ｉ）について定義した通りであるか、またはR₁、 R₂およびR₄基の前駆体であり、Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である式（III）の化合物と反応させ、その後要すればR₁、R₂およびR₄の前駆体をR₁、R₂ およびR₄に変換することにより、式（Ｉ）の化合物が適宜調製される。R₁CHOと反応して式（III）のイミンを形成するR₂NH₂は、R₂基が反応性官能基、例えば第一または第二アミン、アルコールまたはチオール化合物を含む場合、該基は適宜保護されていなければならないと考えられる。適当な保護基は、Protecting G roups in Organic Synthesis，GreenT.W.，Wiley Interscience，New York，198 1（この開示を出典明示により本発明の一部とする）において見られる。例えば、R₂が置換基として、ヘテロサイクリック環、例えばピペリジン環を含有する場合、窒素をｔ−Boc、CO₂R₁₈などの基、または置換アリールアルキル基で保護する。適当には、反応は、塩化メチレン、DMF、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、適当な塩基、例えば１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（DBU）またはグアニジン塩基、例えば１,５,７−トリアザ−ビシクロ［４.４.０］デク−５−エン（TB D）の存在下で、外界温度または冷却しながら（例えば、−５０℃ないし１０℃ ）あるいは加熱しながら行う。式（II）の中間体は非常に安定で、長期間保存可能であることが判明している。好ましくは、ｐは２である。ｐ＝２である式（II）の化合物と式（III）−スキームＩの化合物との反応は、ｐ＝０である場合よりも式（Ｉ）の化合物を一貫して高収率で付与する。加えて、ｐ＝２である式（II）の化合物の反応は環境的および経済的に一層魅力的である。ｐ＝０である場合、用いられる好ましい溶媒は塩化メチレンであり、これは大規模な処理工程では環境的に魅力がなく、好ましい塩基であるTBDも高価であり、本明細書においてさらに記載するような商業的に魅力的な合成方法（ｐ＝２）を用いた場合よりもいくぶん副生成物および不純物を生成する。記載のごとく、スキームＩは置換アリールチオメチルイソシアナイド（ｐ＝０の場合）のアニオンのイミンへの１,３−二極性付加環化を利用する。より詳細には、この反応は脱保護工程に用いるためのアミン塩基などの強塩基を必要とする。商業的に入手可能なTBDが好ましいが、ｔ−ブトキシド、Li⁺またはNa⁺あるいはK⁺ヘキサメチルジシルアジドもまた用いてもよい。塩化メチレンが好ましい溶媒であるが、他のハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムまたは四塩化炭素；エーテル、例えばTHF、DME、DMF、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル；ならびにアセトニトリル、トルエンまたはその混合物も用いることができる。反応は、ピリミジンのR₁基が関与する反応については約−２０℃ないし約４０℃、好ましくは約０℃ないし約２３℃、より好ましくは約０℃ないし約１０℃、最も好ましくは約４℃で行う。R₁基がピリジンである化合物の場合、温度および溶媒の両反応条件を変更すること、例えば温度を約−５０℃に下げるかまたは溶媒をTH Fに変更する必要であると考えられる。さらに先の方法において、式（IX）：［式中、Ｔ₁は水素であって、Ｔ₄はR₄は水素であるか、または別にＴ₁はR₁であって、Ｔ₄はHある(ここに、R₁、R₂およびR₄は前記と同じ)］で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）Ｔ₁が水素の場合は、ヘテロアリール環R₁Hの適当な誘導体と、環カップリング条件下でカップリングさせてヘテロアリール環R₁をイミダゾール核に５位でカップリングさせ；(ii)Ｔ₄が水素の場合は、アリール環R₄Hの適当な誘導体と、環カップリング条件下でカップリングさせてアリール環R₄をイミダゾール核に４位でカップリングさせることにより式 (Ｉ)の化合物を調製する。このようなアリール／ヘテロアリールカップリング反応は当業者には周知である。一般に、一成分のアニオンの有機金属合成等価物を第二成分の反応性誘導体と適当な触媒の存在下で結合させる。アニオン等価物は式（IX）のイミダゾール (この場合、アリール／ヘテロアリール化合物が反応性誘導体である)、あるいはアリール／ヘテロアリール（この場合、イミダゾールが反応性誘導体である）のいずれかから形成される。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体またはアリール／ヘテロアリール環は有機金属誘導体、例えば有機マグネシウム、有機亜鉛、有機スズおよびボロン酸誘導体を包含し、適当な反応性誘導体は、ブロモ、ヨード、フルオロスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート誘導体を包含する。適当な方法はＷＯ９１／１９４９７に記載されており、この開示を出典明示により本発明の一部とする。式（IX）の化合物の適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体を、ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロスルホネートまたはトリフレート誘導体と環カップリング触媒、例えばパラジウム（O）またはパラジウム（II ）触媒の存在下で、Kumadaらの方法（Tetrahedron Letters）22、5319（1981）にしたがって反応させる。適当なかかる触媒は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびPdCl₂［１,４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）− ブタン］を包含し、所望により塩化リチウムおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行う。加えて、ニッケル（II）触媒、例えばNi(II)Cl₂(１,２−ビフェニルホスフイノ)エタンなどを、Pridgenらの方法[J.Org.Chem.、1982、47、43 19]にしたがって、アリール環のカップリングに用いてもよい。適当な反応溶媒は、ヘキサメチルホスホルアミドを包含する。ヘテロアリール環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体は、４−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンおよび４−ヒドロキシピリジンのフルオロスルホネートおよびトリフレートエステルを包含する。同様に、アリール環がフェニルである場合の適当な誘導体は、ブロモ、フルオロスルホネート、トリフレートおよび、好ましくはヨード−誘導体を包含する。適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体は、式（XI）の化合物またはそのブロモ誘導体をアルキルリチウム化合物で処理して、各々、脱プロトン化またはトランスメタレーションにより対応するリチウム試薬を得る。ついで、このリチウム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛で処理して、対応する有機金属試薬を得る。式（XI）の化合物のトリアルキルスズ誘導体を、好ましくは１０％のヘキサメチルホスホルアミドを含有するテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、パラジウム（Ｏ）触媒などの適当なカップリング触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下で、Stille、J．Amer．Chem．Soc.、198 7、109、5478、米国特許第4719218号および第5002942号に記載された方法により、あるいは、所望によりトリエチルアミンなどの塩基を添加して、塩化リチウムの存在下でジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、パラジウム（II）触媒を用いてアリールまたはヘテロアリール環化合物のブロミド、フルオロスルホネート、トリフレート、または好ましくは、ヨージド誘導体で処理する。トリアルキルスズ誘導体は対応する式（IX）の化合物のテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中のｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムなどのリチウム化剤を用いた金属処理、または対応する式（IX）の化合物のブロモ誘導体のアルキルリチウムでの処理と、それぞれの場合にそれに続いてトリアルキルスズハライドでの処理により都合よく得られる。別法として、式（IX）の化合物のブロモ誘導体をテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下、前記と同様の条件下で適当なヘテロアリールまたはアリールトリアルキルスズ化合物で処理してもよい。ボロン酸誘導体も有用である。したがって、式（IX）の化合物の適当な誘導体、例えばブロモ、ヨード、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラキス−（トリフェニルホスフイン）パラジウムまたはPdCl₂［１,４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］などのパラジウム触媒の存在下、還流条件下で、ジメトキシエタンなどの溶媒中、ヘテロアリールまたはアリールボロン酸と反応させる(FischerおよびHavini ga、Rec Trav．Chim．Pays Bas、84、439、1965、Snieckus,V.、Tetrahedron Le tt.、29、2135、1988およびTerashima，M)、Chem．Pharm．Bull.、11、4755、19 85を参照のこと)。非水性条件、例えばDMFなどの溶媒も約１００℃の温度で、Pd (II)触媒の存在下で用いられる(Thompson W Jら、J Org Chem、49、5237、1984 を参照のこと)。マグネシウムまたはリチウム誘導体を、常法にしたがって、トリエチル、トリイソプロピルまたはトリブチルボレートなどのトリアルキルボレートエステルで処理することにより適当なボロン酸誘導体を調製することができる。このようなカップリング反応において、式（IX）の化合物に存在する官能基に関して注意すべきであることは容易に理解される。したがって、一般に、アミノおよび硫黄置換基は、非酸化または保護されていなければならない。式（IX）の化合物はイミダゾールであり、本明細書において式（Ｉ）の化合物の調製に関して既に記載されているいずれかの方法により得られる。特に、α− ハロ−ケトンまたは他の適宜活性化したケトンR₄COCH₂Hal（Ｔ₁が水素である式（IX）の化合物に関して）またはR₁COCH₂Hal（Ｔ₄が水素である式（IX）の化合物に関して）を、式：R₂NH−C＝NH（式中、R₂は式（Ｉ）における記載と同じ）のアミジンまたはその塩と、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えばクロロホルムなどの不活性溶媒中、適度な高温で、必要ならば、塩基などの適当な縮合剤の存在下で反応させる。適当なα−ハロ−ケトンの調製は、WO91／19497に記載されている。適当な反応性エステルは、低級アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例えばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸などの強有機酸のエステルを包含する。アミジンは好ましくは塩、適当には塩酸塩として用い、これを次に反応性エステルがクロロホルムなどの不活性有機溶媒中にあり、塩が水相中にある二相系を用い、これに２モル量の水性塩基の溶液を激しく攪拌しながらゆっくり添加し、系内にて遊離アミジンに変換してもよい。適当なアミジンは、常法により得られる。例えば、Garigipati R、Tetrahedron Letters、190、31、1989を参照のこと。式（Ｉ）の化合物はさらに、米国特許第4803279号、米国特許第4719218号および米国特許第5002942号に開示されている方法に従って、Ｔ₁が水素である式（IX ）の化合物をN−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し、その１,４−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得、この中間体を次に酸化的脱アシル化条件に付すことからなる方法により調製する(スキームII)。ヘテロアリール塩、例えばピリジニウム塩は、予め形成されるか、またはより好ましくは系内で置換カルボニルハライド（例えば、アシルハライド、アロイルハライド、アリールアルキルハロホルメートエステル、または好ましくは、アルキルハロホルメートエステル、例えばアセチルブロミド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロロホルメート、または好ましくはエチルクロロホルメート）を式（IX）の化合物のヘテロアリール化合物R₁Hまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中溶液（ヘテロアリール化合物が加えられてある）に添加することにより調製してもよい。適当な脱アシル化および酸化条件は、米国特許第4803 279号、米国特許第4719218号および米国特許第5002942号に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。適当な酸化系は、還流条件下、不活性溶媒または溶媒混合物、例えばデカリン、デカリンおよびジグリム、ｐ−シメン、キシレンまたはメシチレン中の硫黄、または好ましくは、乾燥空気または酸素下でｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。スキームII 以下のスキームIIIに示すようなさらに別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、式（X）の化合物を加熱またはオキシ塩化燐または五塩化燐などの環化剤を用いて処理することにより調製する(EngelおよびSteglich、Liebigs Ann Chem、 1978、1916およびStrzybnyら、J Org Chem、1963、28、3381を参照のこと)。式（X）の化合物は、例えば、対応するα−ケト−アミンを活性化ギ酸エステル誘導体、例えば対応する無水物で標準的アシル化条件下でアシル化し、続いてイミンをR₂NH₂で形成することにより得られる。アミノケトンはオキサミン化および還元により親ケトンから誘導され、必要なケトンを次にアリール(ヘテロアリール)酢酸エステルとR₁COＸ成分との縮合により得られるベータ−ケトエステルの脱カルボキシル化により調製する。スキームIII 以下に示すスキームIVにおいて、式（Ｉ）の化合物の調製にケトン（式XI）を用いる２つの異なる経路がある。４−メチル−キノリンなどのアルキルヘテロサイクルのアニオン（ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでの処理により調製）をN−アルキル−O−アルコキシベンズアミド、エステルあるいは同じ酸化状態の他の適宜活性化した誘導体に添加することにより、ヘテロサイクリックケトン（XI）を調製する。別法として、アニオンをベンズアルデヒドと縮合してアルコールを得、これを次に酸化してケトン（XI）にする。スキームIV 別の方法において、式（Ｉ）のN−置換化合物は、式（XII）： R₁CH₂NR₂COH （XII）（式中、R₁およびR₂は前記と同じ）のアミドのアニオンを：（ａ）式（XIII）： R₄CN （XIII）（式中、R₄は前記と同じ）のニトリル、または（ｂ）過剰の式（XIV）： R₄COHal （XIV）（式中、R₄は前記と同じ、Halはハロゲンである）のハロゲン化アシル、例えば塩化アシル、または対応する無水物で処理することにより、ビス−アシル化中間体を得、これを次に酢酸アンモニウムなどのアンモニア源で処理する。スキームV この方法の一の変形を前記スキームVに示す。第一アミン（R₂NH₂）を式： R₁CH₂Ｘのハロメチルヘテロサイクルで処理して第二アミンを得、これを次に標準的技術によりアミドに変換する。別法として、アミドはスキームVに示すように、ホルムアミドをR₁CH₂Ｘでアルキル化することにより調製される。このアミドをリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムビス−(トリメチルシリル) アミドなどの強アミド塩基で脱プロトン化し、つづいて過剰のアロイルクロリドを添加し、ビス−アシル化化合物を得、これを次に酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で加熱することにより閉環して、式（Ｉ）のイミダゾール化合物を得る。別法として、アミドのアニオンを置換アリールニトリルと反応させて、式（Ｉ）のイミダゾールを直接調製してもよい。以下の記載およびスキームでスキームＩにおいて既に記載した方法をさらに説明する。以下のスキームVIに示す種々のピリミジンアルデヒド誘導体６、７および８は、Bredereckらの方法（Chem．Ber．1964、97、3407）(この開示を出典明示により本発明の一部とする)の変法により調製できる。ついで、これらのピリミジンアルデヒドを本明細書においてさらに記載する合成における中間体として用いる。非保護アミノアルデヒド誘導体、例えば、８は、いくらか不安定とすることができる。スキームVIにて記載されているように、アセトリシス操作を用いてアルデヒド７をアセトアミド誘導体として単離し(化合物３が中間体４を介して７に変換される)、環付加反応にて用いるためにより安定した化合物とし、式( Ｉ)の化合物を製造する。かかる反応では一般的アセトリシス条件を利用し、その条件は当該分野における当業者に周知である。適当な条件が、例えば、実施例８３に例示されている。さらに詳細には、２−アミノピリミジンジアルコキシアセタールを触媒量の濃硫酸の存在下で無水酢酸と一緒に加熱し、同時にアミンをアセチル化し、アルコキシ基の一をアセトキシ基に変えるようにする反応条件を用いる。得られた化合物を、触媒量のアルコキシド塩および対応するアルコール溶媒、例えば、Na⁺メトキシドおよびメタノールを用いて脱アセチル化し、アルデヒドに変換する。別法として、まずアミンを無水酢酸でアセチル化し、ついでその後に濃硫酸を添加することにより変換を行うことで高収量で得ることができる。スキームVI イミンとトシルメチルイソニトリルの反応は、van Leusenにより初めて報告された(van Leusenら、J．Org．Chem.、1977、42、1153)。以下の条件が報告されている：ジメトキシエタン（DME）中tert−ブチルアミン(tBuNH₂)、MeOH中K₂CO₃ 、およびDME中NaH。これらの条件を各々再度実験してみて、低収率であることが判明した。アミンを変換し、ｔ−ブチルイミンを生成し、続いてイソシアナイドとの反応により１−ｔＢｕイミダゾールを生成することからなる第二経路も操作した。これは塩基として第一アミンを用いて起こりうる。第二アミンは、好ましくなく、用いてもよいが、イソニトリルをゆっくり分解する。反応を完了するために約３当量のアミンを必要とし、その結果約５０％の単離収率を得る。封鎖第二アミン（ジイソプロピルアミン）は使用可能であるが非常に遅く、一般的にあまり効率的でない。第三および芳香族アミン、例えばピリジン、およびトリエチルアミンの使用はある試験条件下では反応しないが、別の塩基タイプ、例えばDBU、および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）はゆっくりであるが、ある程度の収率をもたらし、本発明における使用に適している。以下のスキームVIIおよびVIIIにおいて示したように、スキームVIのピリミジンアルデヒドは第一アミンと縮合してイミンを生成し、これを適宜単離するかまたは系内にて所望のイソニトリルと種々の適当な塩基、および前記した溶媒の存在下で反応させて、R₂およびR₄が式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義した通りである５−(４−ピリミジニル)−イミダゾールを得ることができる。式（Ｉ）の化合物の一の好ましい製法を以下のスキームVIIにおいて示す。別の工程で調製かつ単離されたイミンは、タール状であることが多く、これは取り扱いが困難である。最終生成物の色相も黒色のままであることが多い。イミンを生成する収率は変化し、環境的にあまり許容できない溶媒、例えばCH₂Cl₂をその調製にしばしば用いた。ｐ＝２である反応は、反応を進行させるのに適当な塩基を必要とする。反応はイソニトリルを脱プロトン化するのに十分強い塩基を必要とする。適当な塩基は、アミン、カーボネート、水素化物、あるいはアルキルまたはアリールリチウム試薬；あるいはその混合物を包含する。塩基は、これに限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、第一および第二アミン、例えばｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、および他の非求核性塩基、例えばDBU、DMAPおよび１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(DAB CO)を包含する。本発明において用いられる適当な溶媒は、これに限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、MeCN、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ベンゼン、トルエン、DMEまたはEt0 Acを包含する。好ましくは、溶媒はDMF、DME、THFまたはMeCN、より好ましくはD MF である。生成物の単離は、一般に、水を添加し、生成物を純粋な化合物として濾過することによりなされる。混合物は非求核性であり、したがってイソニトリルの分解は起こらない。スキームVII 大規模な作業には好都合でないが、ｔ−ブチルアミンの代わりにNaHを、おそらくは２５℃より低い温度（THF中）でイソニトリルへ添加することが必要であろう。加えて、BuLiもまたトシルベンジルイソニトリルの−５０℃での脱プロトン化について有効な塩基であることが報告されている(DiSantoら、Synth．Commu n.、1995、25、795)。好ましい塩基に応じて、種々の温度条件を用いうる。例えば、tBuNH₂／DME、K₂ CO₃／DME、K₂CO₃／DMF、４０℃より高い温度で、収率は約２０％に低下するが、０℃と２５℃ではあまり差が期待できない。したがって、０℃より低い温度範囲および約８０℃より高い温度範囲も本発明の範囲に包含される。好ましくは、温度範囲は約０℃ないし約２５℃である。本発明の目的のために、室温は２５℃ と記載されているが、２０℃から３０℃まで変化しうると理解される。以下のスキームVIIIに示すように、イミンは好ましくは溶媒中系内で形成される。この好ましい合成は、ワンポット合成として起こる工程である。適当には、第一アミンを、実施例での二塩酸塩のように塩として用いる場合、反応物はイソニトリルの添加の前にさらに塩基、例えば炭酸カリウムを含んでいてもよい。また、ピペリジンの窒素は、以下に示すように保護する必要がある。反応条件、例えば溶媒、塩基、温度などはスキームVIIIにおいて示すような単離イミンについて既に説明し、議論したものと類似している。当業者は、ある状況下ではイミンの系内形成は脱水条件を必要とするか、または酸触媒を必要とするかは容易に理解できる。スキームVIII 式（Ｉ）の化合物の別の製法を以下のスキームVIIIaに示す。ピリミジンアルデヒド８の単離に伴う困難を避けるために、アセタール３を本明細書に記載したようにしてアルデヒド８に加水分解することが可能である。系内で形成されたアルデヒド８を、連続的に、第一アミン、酢酸エチルおよびNaHCO₃で処理して、対応するイミンを系内で形成させ、これを酢酸エチル中に抽出することができる。イソニトリル、カーボネート塩基およびDMFの添加により、５−(４−ピリミジニル)−イミダゾールが形成される(ここに、R₂およびR₄は式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義した通りである)。スキームVII、VIIIおよびVIIIaは、R₂にピペリジン環を用いて表されているが、これは単なる例示にすぎず、前記した適当ないずれのR₂を利用してもよい。スキームVIIIa 式（Ｉ）の化合物の好ましい製法はまた、例えば２−メチルチオピリミジンアルデヒド誘導体の使用により、ピリミジン（R₁基）上にS(O)_mアルキル基を導入する適当かつ信頼できる方法を提供し、この方法はさらに実施例の項において記載する。以下のスキームIX(Ｘ＝Ｓ−メチル)、化合物１において、最終生成物はまたすでに記載したように、さらに式（Ｉ）の化合物を調製するために前駆体として用いられる。この場合、メチルチオ基を酸化して、メチルスルフィニル基にし、これを付加的にさらに修飾して置換アミノ基にする。スキームIX 本発明の別の具体例は、以下のスキームXに示すように、２−チオメチルピリミジンアセタールを２−チオメチルピリミジンアルデヒドに新たに加水分解することである。種々の公知の反応条件、例えばギ酸を用いたアセタールのアルデヒドへの加水分解は、満足できる収率のアルデヒドを生成するものではないが、＜１３％を得た。好ましい合成法は、加熱条件下、好ましくは触媒量の硫酸の存在下で、溶媒としてAcOH（新しい）および濃硫酸の使用を含む。加熱条件は、高温では反応混合物が暗色化するので、温度が約６０ないし８５℃であり、好ましくは約７０℃ないし約８０℃である。反応完了後、混合物を略室温まで冷却し、酢酸を除去する。この方法の別法では、アセタールを３N HCl中４０℃で約１８時間加熱し、冷却し、重炭酸塩中和溶液をEtOAc中に抽出する。スキームX 式（Ｉ）の最終の２−アミノピリミジン−４−イルイミダゾール化合物、ならびに類似のピリジン含有化合物は、３種の方法：１）２−アミノピリミジンイミンとイソニトリルとの直接反応；２）２−アセトアミドピリミジンイミンとイソニトリルとの縮合、つづいてアセトアミド基の除去、および３）２−メチルチオピリミジン誘導体の対応するスルホキシドへの酸化、つづいて所望のアミンでの置換、のうちの１つの方法により調製できる。本発明のこれらのスキームは、例えば得られたR₂位について置換されていてもよいピペリジン基、またはR₄について４−フルオロフェニルについて示されているが、第一アミンについて調製できるならばいずれかの適当なR₂基またはR₄基をこのように添加してもよい。同様に、いずれかの適当なR₄をイソニトリル経路を介して添加できる。スキームＩにおいて式（II）の化合物は、Van Leusenらの方法（前掲）により調製できる。例えば、式（II）の化合物は、式（IV）の化合物−スキームＩ（式中、Ａｒ、R₄およびｐは前記と同意義である）の脱水により調製される。適当な脱水剤は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基、またはピリジンなどの類似塩基などの存在下での、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩加チオニル、ホスゲンまたは塩化トシルを包含する。適当な溶媒は、ジメトキシエーテル、テトラヒドロフランまたはハロゲン化溶媒、好ましくはTHFである。反応は、反応温度が−１０℃と０℃の間に保たれる場合に最も効率的である。より低い温度では、不完全な反応が起こり、より高い温度では、溶液が暗色になり、生成物の収率が低下する。式（IV）の化合物−スキームＩは、式（V）−スキームＩの化合物、R₄CHO（式中、R₄は前記と同意義である）を、ArS(O)_pHおよびホルムアミドと水を除去しながらまたは除去せずに、好ましくは脱水条件下で、常温または高温、例えば３０ ℃ないし１５０℃、好都合には還流温度で、所望により酸触媒の存在下で反応させることにより調製される。別法として、トリメチルシリルクロリドを酸触媒の代わりに用いることができる。酸触媒の例は、カンフル−１０−スルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または硫酸を包含する。式（II）のイソニトリルの調製についての最適法を以下にスキームXIにおいて説明する。スキームXI 置換アルデヒドのトシルベンジルホルムアミドへの変換は、アルデヒド（１− スキームXI）をｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはカンフルスルホン酸などの酸とともに；ホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸とともに［約６０℃ で約２４時間の反応条件下で］加熱することにより達成される。好ましくは、溶媒は用いない。反応は、DMF、DMSO、トルエン、アセトニトリル、または過剰のホルムアミドなどの溶媒を用いた場合、収率が低い(＜３０％)。６０℃より低い温度では一般に所望の生成物を産生しにくく、６０℃より高い温度では分解する生成物を産生するか、またはベンジル性ビス−ホルムアミド（２−スキームXI）を生じる。ＷＯ９５／０２５９１（Adamsら）により記載されている実施例２３（ａ）において、４−フルオロフェニルトシルメチルホルムアミド、式（IV）の化合物（スキームＩ）(式中、ｐ＝２である)が合成される。この方法は、本明細書に記載する方法と、次の条件、すなわち、純粋な、トルエンスルフィン酸ナトリウムを用いる点で異なり、この方法は、本明細書に記載するように、スルフィン酸を用い、非水性条件を用いうる本発明よりも加熱が不均一になり、収率が低く、再現性も低くなる。ＷＯ95／02591（Adamsら）の実施例２３（ｂ）に記載されているようなα−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−フルオロベンジルイソニトリルの調製条件は、生成物を抽出するための溶媒として塩化メチルおよび溶媒としてDMEを用いた。本発明はあまり高価でない溶媒、例えばTHFおよびEtOAcを抽出に用いることによりこの方法を改良するものである。アルコール、例えば１−プロパノールで再結晶することにより、さらに高い収率が得られるが、他のアルコール、例えばメタノール、エタノールおよびブタノールも許容できる。以前は、化合物はクロマトグラフィー技術およびさらなる精製に有害な溶媒を用いて部分的に精製された。本発明の他の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成法であって、ビスホルムアミド中間体（２−スキームXI）をｐ−トルエンスルフィン酸と反応させることにより達成される方法である。この好ましい経路において、アルデヒドからのビスホルムアミドの調製は、酸触媒を含む適当な溶媒中、アルデヒドをホルムアミドと共に加熱することにより行われる。適当な溶媒は、トルエン、アセトニトリル、DMFおよびDMSOまたはその混合物である。酸触媒は当該分野で周知のものであり、限定されないが、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および他の酸無水物を包含する。反応は、約２５℃ないし約１１０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で、約４ないし約５時間行われ、もっと長い反応時間も許容できる。生成物分解および低収率は、より高い温度(＞７０ ℃)、より長い反応時間で観察される。生成物の完全な変換には一般に反応混合物からの水の除去を必要とする。ビス−ホルムアミド誘導体をトシルベンジルホルムアミドに変換するための好ましい条件は、ビスホルムアミドを、酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸を含む適当な溶媒中に加熱することにより達成される。この反応において用いられる溶媒は、これに限定されないが、トルエン、およびアセトニトリルまたはその混合物を包含する。これらの溶媒とDMFまたはDMSOとの付加的な混合物も用いることができるが、低収率をもたらすかもしれない。温度は約３０℃ないし約１００℃の範囲である。４０℃より低い温度および６０℃より高い温度は、収率および反応速度が低下するので好ましくない。好ましくは、その範囲は約４０ないし６０℃であり、最も好ましくは約５０℃である。最適時間は約４ないし５時間であるが、より長くてもよい。好ましくは、用いられる酸は、これに限定されないが、トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸および塩化水素および他の酸無水物を包含する。最も好ましくは、ビスホルムアミドを、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化水素を含む、トルエン：アセトニトリル（１：１比）中で加熱する。本発明の別の具体例は、トシルベンジルホルムアミド化合物の合成についての好ましい合成経路であり、これはワンポット法を用いて行われる。この方法は、まずアルデヒドをビス−ホルムアミド誘導体に変換し、その後、ビスホルムアミド誘導体をトルエンスルフィン酸と反応させる。この操作は、最適化条件を単一の有効な方法と結合させる。このような方法で、＞９０％の高収率のアリールベンジルホルムアミドが得られる。好ましい反応条件は、好ましい溶媒、トルエン：アセトニトリル（好ましくは１：１の割合）中、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)などの触媒を用いる。TMS Clなどの試薬が好ましく、これはその中で生じた水と反応し、同時に塩化水素を生成して、反応に触媒作用を及ぼす。塩化水素およびｐ−トルエンスルホン酸の使用も好ましい。このように、本発明を使用する場合の３つの適当な反応条件は、１）塩化水素も生じる脱水剤、例えばTMSClの使用；または２）適当な脱水剤および適当な酸源、例えばカンフルスルホン酸、塩化水素またはトルエンスルホン酸（これに限定されない）の使用；および３）別の脱水条件、例えば水の共沸除去、および酸触媒およびｐ−トルエンスルフィン酸の使用を包含する。ｐが２である式（II）の化合物はさらに、強塩基の存在下で式（VI）−スキームＩの化合物（R₄CH₂NC）を式（VII）−スキームＩの化合物（ArSO₂L₁）(ここに R₄およびＡｒは前記と同じであり、Ｌ₁はハロ、例えばフルオロなどの脱離基である)と反応させることによっても調製できる。適当な強塩基は、これに限定されないが、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含する(van Leusenら、Tetrahedron Letters、Ｎｏ.23、2367−6 8(1972))。式（VI）−スキームＩの化合物は、式（VIII）−スキームＩの化合物（R₄CH₂N H₂）をギ酸アルキル（例えば、ギ酸エチル）と反応させて中間体アミドを得ることにより調製され、これは周知の脱水剤、例えば塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたはトシルクロリドなど（これに限定されない）とトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で反応させることにより所望のイソニトリルに変換できる。別法として、式（VIII）−スキームＩの化合物を、クロロホルムおよび水酸化ナトリウムと水性ジクロロメタン中、相間移動触媒下での反応により、式（VI） −スキームＩの化合物に変換する。式（III）−スキームＩの化合物は、式：R₁CHOの化合物を第一アミン：R₂NH₂ と反応させることにより調製する。式（VIII）−スキームＩのアミノ化合物は公知であり、対応するアルコール、オキシムまたはアミドから標準的官能基変換法を用いて調製できる。条件：ａ）ｉ．NH₂OHCl、Na₂CO₃、H₂O；ii．ラネーニッケル、H₂；ｂ）２−アミノピリミジニル−４−カルボキシアルデヒド、CH₂Cl₂；ｃ）４−フルオロフェニル−トリチオメチイソシアニド、TBD、CH₂Cl₂；ｄ）ｉ．HCl、H₂O；ii．Na₂CO₃ 、H₂O；ｅ）NH₂OH・HCl、Na₂CO₃、H₂O；ｆ）NaCNBH₃、MeOH；ｇ）KNCO、DMF、H₂ O、HOAc スキームXII １−スキームXIIなどのシクロアルカノン(ウィスコンシン州、ミルフォーキー、Aldrich Chemical Co.から入手可能)は還元的アミノ化の常法、例えばH₂O中ヒドロキシルアミンを用いてオキシム形成し、続いてオキシムを標準的条件、例えばH₂雰囲気中ラネーニッケルを用いた接触水素添加などによりアミンに還元することにより２−スキームXIIなどのシクロアルキルアミンに変換できる。得られたシクロアルキルアミン、例えば２−スキームXIIをアリールアルデヒド、例えば２−アミノピリミジニル−４−カルボキシアルデヒドと非ヒドロキシル性有機溶媒中で反応させて３−スキームXIIなどのイミンを形成する。アルデヒドのイミン形成に向かう活性化の程度に応じて、触媒酸（例えばトルエンスルホン酸）および脱水条件（例えば還流ベンゼン中での水の共沸蒸留）は必要または不要である。３−スキームXIIなどのイミンを、４−フルオロフェニルトリルチオメチルイソシアニドなどのイソニトリルと１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］ −デク−５−エン（TBD）などの塩基の存在下、CH₂Cl₂などの有機溶媒中で反応させることによりシクロアルキル基でアルキル化された１,４−ジアリールイミダゾールに変換する。このように、３−スキームXIIを５−スキームXIIに変換した。５−スキームXIIなどのシクロアルキルケタール置換イミダゾールを水性酸（例えば水性HCl）などで加水分解し、続いて塩基（例えば水性Na₂CO₃）で中和して、６−スキームVIなどのケトンを得る。６−スキームXIIをH₂O中ヒドロキシルアミンでオキシム７−スキームXIIに変換する。７−スキームXIIを、メタノール中ナトリウムシアノボロヒドリドでの還元によりヒドロキシルアミン８−スキームXIIに変換する。８−スキームXをAdamsらの方法(WO91／14674 1991年10月3 日公開)によりヒドロキシ尿素９−スキームXIIに変換する。スキームXIII 前記スキームにおいて、アルコール１０−スキームXIIIは６−スキームXIIIのケトンをNaBH₄などの適当な還元剤で還元することにより調製する。スキームXIV この化合物、アルコール１０−スキームXIIIおよび関連するアルコールはスキームXIV（前記）および以下のスキームXVに示すように自己の権利にて調製できる。スキームXV 以下の式XIにて、R₁は置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、R₂はOH、NH₂またはSHのいずれかであるか、あるいはR₁およびR₂は一緒になって、C_3-7シクロアルキル環、例えば、ピロリジンンまたはピペリジン環を形成することができる。このような化合物の代表例を以下のスキーム XVIで説明する。スキームXVI ケトン１は、いずれかの有機金属試薬（R₁Ｍ）と反応させ、対応するアルコール２（式中、R₁は水素または置換されていてもよいアルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキルなどの基であり得る）を得ることができる。アルコール２は、当業者に周知の古典的なリッター（ Ritter）反応を用いることにより、ネオペンチルアミン３に変換できる。アミン３はアシル化またはスルホニル化できる。ケトン１はジメチルスルホニウムメチリドおよびジメチルスルホキソニウムメチリドなどの試薬によりスピロオキシラン４に変換できる。オキシラン４は水酸化物、チオール酸塩、アミン、有機金属試薬（周知の有機銅または有機アルミニウム試薬等）などの多くの求核試薬で開環できる。スキームXVII ケトン１−スキームXVIIはさらに第一または第二アミンにより還元的アミノ化に付して、アミン６−スキームXVIIIを得る。R₁およびR₂はいずれのアルキルまたはアリール基でもあってもよく、R₁およびR₂ はさらに環の一部でもあり得る X＝O／S スキームXVIII ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素について用いられる適当な保護基は当業界で周知であり、多くの参考文献、例えばプロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グリーン、ティー・ダブリュー、ウィリー・インターサイエンス（Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene T.W.，W iley Interscience，New York，1981）に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えばアルキル鎖の可変結合によりメチルに結合したもの(CR₁₀R₂₀)_nを包含する。イミダゾール窒素保護基の適当な例は、テトラヒドロピラニルを包含する。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は公知の方法で、例えばこれを適当な溶媒の存在下で適量の酸で処理することにより得られる。治療法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これに限定されない）による過剰または未調整のサイトカイン産生により悪化または引き起こされる疾患の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−8およびTNFを抑制する能力を有し、したがって治療において用いることができる。I L−1、IL−6、IL−8およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。式（Ｉ）の化合物は、前炎症性タンパク質、例えばその他いろいろの名前、例えばプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−2）などとも呼ばれるCOX−2を阻害でき、したがって治療において用いることができる。これらのシクロオキシゲナーゼ(CO)経路の前炎症性脂質メディエイターは誘発性CO X−2酵素により産生される。したがってこれらのプロスタグランジンなどのアラキドン酸由来の生成物の原因となるCOX−2の調節は広範囲に及ぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。COX−1の発現は式（Ｉ）の化合物により影響を受けない。COX−2のこの選択的抑制は、COX−1の阻害に関連する潰瘍誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御効果に必須のプロスタグランジンを阻害する。このように、これらの前炎症性メディエイターの抑制はこれらの病態の多くの調節、軽減および緩和に有用である。これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みレセプターの感作、または浮腫に関与している。痛み管理のこの態様はしたがって神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、COX−2酵素の合成の抑制によりヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。したがって、本発明はCOX−2の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本発明はさらにCOX−2酵素の合成の阻害によりヒト、または他の哺乳動物における予防的治療法を提供する。したがって、本発明はサイトカイン介在疾患の治療法であって、サイトカインの干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファージなどによる過剰または未調整のIL−1、IL−8またはTNF産生により悪化するかまたは引き起こされる、このような哺乳動物における疾患の予防または治療に有用である。したがって、別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物における IL−1の産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のIL−1産生が疾患の増悪および／または発生に関与する多くの疾患がある。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、卒中、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応などの他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患；結核、アテローム硬化症、筋変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。最近では、IL−1活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関連することが証明されている。さらに別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物におけるTNFの産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、卒中、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収症、再潅流傷害、移稙片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に対して二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AI DS関連合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの疾患の媒介または増悪に関与する。式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはインビボでTNF産生を惹起するウイルス感染症の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TN Fを産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害化合物により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては、例えばHIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV )、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。したがって、さらに別の態様において、本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）にかかった哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物にTNF抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物はさらに、TNF産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置を受けるTNF介在疾患は前記のような病態を包含するが、特にウイルス性感染症である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれIL−1またはTNFなどによる過度のサイトカイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的疾患、例えば、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬および例えば日焼けなどの他の炎症を起こした皮膚の状態；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連した他の症状などの治療または予防において局所的に用いられる。式（Ｉ）の化合物はさらに、IL−8（インターロイキン−８、NAP）の産生を阻害することが判明している。したがって、さらに別の態様において、本発明はこれを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。過度または未調整のIL−8産生がその悪化および／または発生に関与する多くの病態がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸管疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患はすべて炎症性部位への好中球の化学走性が原因であるIL−8産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン(IL−1 、TNFおよびIL−6)とは対照的に、IL−8は好中球化学走性および活性化を促進する特性を有する。したがって、IL−8産生の阻害により、好中球浸潤が直接減少する。式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8またはTNF産生を抑制し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル以下に調整して、病態を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本発明に関するIL−1、IL−6、IL−8またはTNFの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml以上の遊離（細胞に結合していない）IL−1、IL−6、IL−8またはTNFのレベル；（ ii）いずれかの細胞結合IL−1、IL−6、IL−8またはTNF；または（iii）各々、I L−1、IL−6、IL−8またはTNFが産生される細胞または組織における基底レベル以上のIL−1、IL−6、IL−8またはTNFmRNAの存在からなる。式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にIL−1、IL−6、IL−8およびTNFの阻害物質であるとの発見は、本明細書において記載するインビトロアッセイにおける IL−1、IL−8およびTNF産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。本明細書において用いる場合、「IL−1（IL−6、IL−8またはTNF）の産生を阻害する」なる語は、ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞によるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）のインビボ放出を阻害することによる、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下に減少させること；ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダウンレギュレーションすること；ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8またはTNF）の直接合成を阻害することでダウンレギュレーションすること；またはｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン(IL−1、IL−6、IL−8またはTN F)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウンレギュレーションすることを意味する。本明細書において用いる「TNF介在疾患または病態」なる用語は、TNFが、TNF その物を産生するか、またはTNFが別のモノカイン、例えばIL−1、IL−6またはI L−8(これに限定されない)が放出されるようにすることで役割を果たすいずれのおよびあらゆる疾患を意味する。したがって、例えば、IL−1が主成分であり、その産生または作用がTNFに応答して悪化または分泌される疾患はTNFにより媒介される病態であると考えられる。本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞もまた、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１(IL−1)、インターロイキン−６(IL−6)、インターロイキン−８(IL−8)、細胞壊死因子−アルファ(TNF −α)および細胞壊死因子−ベータ(TNF−β)を包含するがこれに限定されない。本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過度または未調整サイトカイン産生により悪化するかまたは起こる病態を予防または治療するために患者に投与された場合、サイトカインのインビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる、式（Ｉ）の化合物の有効量を意味する。本明細書において用いる場合、「HIVに感染したヒトを治療するのに用いる、サイトカインの阻害」なる文中にいうサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現および／または複製および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に関連する問題、例えばカヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインを意味する。 TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘクチンともいう）と緊密な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的応答を惹起し、結合するので、TNF−αおよびTNF−βは共に本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「TNF」と称する。 MAPキナーゼ科の新しい要素であって、CSBP、ｐ３８またはRKとも称するものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規タンパク質キナーゼの二重ホスホリル化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって、刺激した種々の細胞系において観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害物質、式（Ｉ）の化合物は、CS BP／ｐ３８／RKキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害物質であることが確認されている。これらの阻害物質は、炎症性応答におけるシグナル化経路の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路がマクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖類の作用について規定できる。その後、サイトカイン阻害物質を次に抗炎症活性に関して多くの動物実験において試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために実験系はシクロオキシゲナーゼ阻害物質に対して比較的感受性でないものを選択した。阻害物質はこのような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目すべきは、コラーゲン誘発関節炎実験における有効性と内毒素ショック実験におけるTNF産生の阻害である。後者の研究において、TNFの血漿レベルの減少は内毒素ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎児長骨器官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も極めて重要である。Gris woldら、(1988)Arthritis Rheum．31:1406−1412;Badgerら、(1989)Circ.Shock2 7、51−61;Vottaら、(1994)in vitro.Bone 15、533−538;Leeら、（1993）Ｂ An n．N.Y．Acad．Sci.、696、149−170。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに公知の第二の治療的に活性な化合物と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、適宜、所望の調製物に、混合し、造粒および圧縮するか、または溶解することを含む。医薬上許容される担体また希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で公知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。式（Ｉ）の化合物は、局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が有意に血流に入らないようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。局所投与に適した処方は炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２重量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であってもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗである。本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油等の保湿剤を含んでもよい。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部塗布するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、ハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。得られた溶液をついで濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、ベンズアルコニウムクロリド(０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、経直腸内、経膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアゾルまたは計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形は、常法により調製される。式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０. １ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日に付き１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日に付き約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は常法により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日に付き投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。本発明を以下の生物学的実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら制限するものではない。生物学的実施例本発明の化合物のサイトカイン抑制効果を以下のインビトロ検定により測定した：インターロイキン−１（IL−1）ヒト末梢血単球を、Colottaら、J．Immunol、132、936（1984）の方法に従って、ボランティアドナー由来の新鮮な血液製剤、または血液銀行にあるバッフィーコートのいずれかから単離して精製する。これらの単球(１×１０⁶)を２４ウェルプレートに１ウェル当たり１−２ｘ１０⁶／ｍｌでプレートする。細胞を２時間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する約１時間前に試験化合物を細胞に添加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この間の最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。ついで、培養上清をSimo nら、J．Immunol.Methods、84、85（1985）の方法（IL−1の、Ａ23187イオノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系(EL−4)を刺激してIL−2を分泌する能力に基づく）またはLeeら、J．Immuno Therapy、6(1)、1−12（1990）の方法（ELISAアッセイ）のいずれかにより直ちにIL−1生物学的活性に関して検定する。腫瘍壊死因子（TNF）：ヒト末梢血単球を、Colottaら、J．Immunol、132、936（1984）の方法に従って、血液銀行にあるバッフィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいずれかから単離して精製する。単球を１×１０⁶細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェルマルチディッシュにプレートする。細胞を１時間付着させ、その後上清を吸引し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ）を含有する新鮮な培地(１ｍｌ、RPMI−1640、Whitaker Biomedical Produ cts，Whitaker，ＣＡ)を添加する。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範囲(化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培地中の最終溶媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールとなるようにする)の試験化合物の存在下または非存在下で４５分間インキュベートする。細菌性リポ多糖類(E.coli０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co.より入手)を添加し(１０ｍｌリン酸緩衝溶液中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時間３７℃で５％CO₂インキュベーター中でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞片を除去した。ついで、上清を放射性免疫検定またはELISA検定のいずれかを用いてＷＯ92／10190およびBeckerら、J Immunol、1991、147、4307により記載されているようにして、TNF活性について試験する。 IL−1およびTNF阻害活性は、式（Ｉ）の化合物のアラキドン酸代謝阻害を媒介する性質と相関するとは考えられない。さらに強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有する非ステロイド系抗炎症剤によるプロスタグランジンの産生および／またはロイコトリエン合成を阻害する能力は、化合物が必ずしも非毒性量でTNFまたはIL−1産生を阻害することを意味するものではない。インビボTNFアッセイ：前記したアッセイはインビトロアッセイであるが、式（Ｉ）の化合物をさらに以下に記載するようなインビボ系にて試験することもできる：（１）「Differentiation In Vivo of Classical Non−Steroidal Antii nflammatory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs and O ther Pharmacological Classes Using Mouse Tumour Necrosis Factor AlphaPro duction」、Griswoldら、Drugs Under Exp．and Clinical Res．XIX(6)，243−24 8(1993)；または（２）Boehmら、１−置換４−アリール−５−ピリジニルイミダゾール−低い５−リポオキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する一連の新規なサイトカイン抑制薬、Journal of Medicinal Chemistry 39，3929−3937(19 96)。インターロイキン−８（IL−8）：ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)(Cell Systems，Kirland，Wa)を１５％ウシ胎仔血清およびaFGFおよびヘパリンからなる１％CS−HBGFを補足した培地中で維持する。細胞を次にゲル化コート９６ウェルプレート中にプレート（２５０μｌ）する前に２０倍に希釈する。使用前に、培地を新しい培地（２００μｌ）と置換する。緩衝液または試験化合物（２５μｌ、１と１０μＭの間の濃度）を各ウエルに４ウェルずづ添加し、プレートを加湿インキュベーター中６時間３７℃で５％CO₂ 雰囲気下でインキュベートする。インキュベーション期間の最後に上清を除去し、R＆Dシステム（Minneapolis，MN）から入手したIL−8 ELISAキットを用いてIL −8濃度について試験する。すべてのデータを標準曲線に基づいて複数のサンプルの平均値（ｎｇ／ｍｌ）で示す。適当ならばＩＣ₅₀を非直線的回帰分析により得る。サイトカイン特異性結合タンパク質アッセイ放射性競合結合検定を開発し、構造活性研究のための高再現可能な一次スクリーンを得た。この検定は、サイトカイン源として新しく単離したヒト単球を用いる通常の生物検定およびこれを定量するELISA検定よりも多くの利点を提供する。アッセイがずっと簡易である以外に、該結合アッセイは生物検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイトカイン阻害剤結合アッセイをTHP.1細胞および放射標識化合物からの可溶性サイトソルフラクションを用いて開発した。特許出願番号USSN08／123175［Leeら、1993年9月出願、 USSN；Leeら、PCT94／10529（1994年9月16日出願）およびLeeら、Nature 300、n (72)、739−746（1994年12月）(その開示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする)は、サイトカイン特異性結合タンパク質（以下、CSBPという）と相互作用し、結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする方法を記載している。しかし、本発明の目的では、結合タンパク質は溶液中単離形態であるかまたは固定化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプレーシステム中または融合蛋白として組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法として、全細胞またはCSBPを含むサイトソルフラクションをスクリーニングプロトコルにおいて用いる。結合タンパク質の形態にかかわらず、化合物／結合タンパク質の複合体を形成するのに十分な条件下で複数の化合物を結合タンパク質と接触させ、前記複合体を形成、向上または干渉できる化合物を検出する。式（Ｉ）の代表的化合物である実施例５ないし１１の化合物は、すべてこの結合アッセイ検定において正の阻害活性を示した。 CSBPキナーゼアッセイこの検定は、以下の配列：KREL VEPLTPSGEAPNQALLR（残基６６１−６８１）を有する表皮成長因子レセプター（EGFR）−由来ペプチド（Ｔ６６９）における³² Pの[ａ−³²P]ATPからトレオニン残基へのCSBP−触媒転移を測定するものである。[Gallagherら、「ピリジニルイミダゾールによるストレス誘発性サイトカイン産生の調整：CSPBキナーゼの阻害」、BioOrganic＆Medicinal Chemistry、1996年出版を参考のこと)。キナーゼ反応（総体積３０ｕｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７.５；１０ｍＭＭｇＣｌ₂；１７０ｕＭＡＴＰ⁽¹⁾；１０ｕＭ Naオルトバナデート；０. ４ｍＭＴ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現精製CSBP２を含有する[Leeら、Nature 300、n(72)、739−746（1994年12月）を参照のこと]。化合物([６Ｘ]ストック⁽²⁾から５μｌ)を酵素およびペプチドとともに³²Ｐ／MgATPとの反応の開始前に２０分間氷上で予めインキュベートする。反応を３０℃で１０分間インキュベートし、１０ｕｌの０.３Ｍリン酸を添加することにより停止させる。³²P−標識ペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットすることによりホスホセルロース（Wattman、p81）フィルター上で分離する。フイルターを７５ｍＭリン酸で３回、続いてH₂Oで２回洗浄し、³²Ｐについて計数する。（１）ATPについてCSBPのＫｍを測定すると１７０μＭであった。したがって、化合物をATPのＫｍ値でスクリーンした。（２）化合物を通常DMSO中に溶かし、２５ｍＭ Hepes緩衝液で希釈して、DMSO の最終濃度を０.１７％にした。プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（PGHS−２）アッセイ：以下の検定は、LPS刺激ヒト単球におけるヒトPGHS−２タンパク質発現に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。方法：ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離によりバフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０⁶個／ウェルで接種し、１時間、１％ヒトAB血清、２０ｍＭＬ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ HEPESを補足したRPMIに付着させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。LPSを５０ｎｇ／ウェルで添加し(酵素発現を惹起させるため)、３７℃で一夜インキュベートした。上清を除去し、細胞を冷PBSで１回洗浄した。細胞を１００μｌの冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Tris／HCl(pH７.５)、１５０ｍＭ NaCl、１％ NP40、０.５％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％SDS、３００μｇ／ｍｌ DNAse、０.１％ TRITON Ｘ−100、１ｍＭ PMSF、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン）中に溶解させた。溶解物を遠心分離（１００００ｘｇで１０分間、４℃）して、細胞片を除去し、可溶性フラクションをSDS PAGE分析（１２％ゲル）に付した。ゲル上で分離したタンパク質を電気泳動手段で２時間６０ボルトでニトロセルロース膜上に移した。膜を１時間、５％脱脂粉乳でPBS／０.１％ Tween 20中で予め処理した。PBS／Tween緩衝液中で３回洗浄した後、PGHS−２に対して１：２０００希釈度のモノ特異性抗血清またはPGH s−１に対して１：１０００の希釈度の抗血清とともに１％BSAを含むPBS／Tween中１時間、連続して震盪しながらインキュベートした。膜を３回PBS／Tweenで洗浄し、つぎにウサギＩｇ(Amersha m)に対して１：３０００希釈度のホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ結合ロバ抗血清とともに１％BSAを含むPBS／Tween中で１時間連続して震盪しながらインキュベートした。膜を次にPBS／Tween中３回洗浄し、ECL免疫検出システム（A mersham）を用いて、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２の発現のレベルを検出した。結果：以下の化合物を試験し、活性（前記したアッセイにおいて記載したサイトカイン産生を抑制する強度と類似するランクオーダー強度でLPS誘発性PGHS−２タンパク質発現を阻害）であることが判明した：６−(４−フルオロフェニル)−２,３−ジヒドロ−５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾールおよびデキサメタゾン。数種の化合物を試験し、不活性（１０μＭまで）であることが判明した：２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６,７−ジヒドロ−（５H）−ピロロ［１,２−ａ］イミダゾール、ロリプラン、フェニドンおよびNDGA。試験したこれらの化合物のうちどれも、同様の実験においてPGHS−１またはｃ PLA₂タンパク質レベルを阻害しないことが判明した。合成例本発明を以下の単に例示的であって、本発明の範囲を制限しないと考えられる実施例により記載する。特記しないかぎり、すべての温度は摂氏で示し、すべての溶媒は入手できるかぎりの高い純度で、すべての反応はアルゴン雰囲気中無水条件下で行う。実施例において、すべての温度は摂氏温度（℃）である。特記しないかぎり、質量スペクトルは、高速原子衝撃を用いてVG Zab質量分光光度計で行った。¹ H−NMR（以下「NMR」と称する）スペクトルを２５０MHzでBruker AM250またはA m400分光光度計を用いて記録した。多重度は以下のように示した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒはブロードなシグナルを表す。Sat.は飽和溶液を意味し、eqは主要反応物に対する試薬のモル当量の比を示す。フラッシュクロマトグラフィーはMerck Silica gel 60（２３０−４００メッシュ）上で行う。実施例１１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［( ２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール（ａ）４−フルオロフェニル−トシルスルホノメチルホルムアミドｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム塩（３０ｇ）のH₂O（１００ｍＬ）中懸濁液に、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、続いて濃HCl（１５ｍＬ）を滴下した。５分間攪拌した後、有機相を除去し、水性相をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、ほぼ乾固するまで濃縮した。ヘキサンを添加し、遊離酸を濾過した。ｐ−トルエンスルフィン酸(２２ｇ、１４０.６ミリモル)、ｐ−フルオロベンズアルデヒド(２２ｍＬ、２０６ミリモル)、ホルムアミド（２０ｍＬ，５０３ミリモル）およびカンフルスルホン酸(４ｇ、１７.３ミリモル)を合し、６０℃で１８時間攪拌した。得られた固体を粉砕し、MeOH(３５ｍＬ)およびヘキサン（８２ｍＬ）の混合物と撹拌し、濾過した。固体をMeOH／ヘキサン（１：３、２００ｍｌ）中に再懸濁し、激しく攪拌して残存する塊を潰す。濾過して、標記化合物を得た(２７ｇ、収率６２％)。（ｂ）４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニドエチレングリコールジメチルエーテル（DME）(３２ｍＬ)中前記工程の化合物（２.０１ｇ、６.２５ミリモル）を−１０℃に冷却した。POCl₃（１.５２ｍＬ、１６.３ミリモル）を添加し、続いてＤＭＥ（３ｍＬ）中トリエチルアミン（４. ６ｍＬ、３２.６ミリモル）を内部温度を−５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を１時間にわたって徐々に加温し、H₂O中で冷却し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和水性NaHCO₃で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。得られた残渣を石油エーテルでトリチュレートし、濾過して、標記化合物を得た(１.７ｇ、収率９０％)。（ｃ）２−Ｎ−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド・ジメチルアセタールピルビンアルデヒドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）および N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４５９ミリモル）を一緒に１００℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却した。メタノール(３００ｍＬ)、チオ尿素（６９.６ｇ）およびナトリウムメトキシド（２３１ｍＬ、MeOH中２５ｗｔ％）を前記混合物に添加し、７０℃で２時間攪拌した。冷却後、ヨードメタン（１４４ｍＬ）を滴下し、混合物を３時間室温で攪拌した。EtOAcおよびH₂Oで希釈した後、有機相を分離し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮して、褐色油状の標記化合物を得た(７５.５ｇ、収率８２％)。（ｄ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド３Ｎ HCl（４５ｍＬ）中前記工程からの化合物（１０.０４ｇ、５５ミリモル）の混合物を４７℃で２４時間攪拌した。冷却後、EtOAcを添加し、続いて固体N aHCO₃を添加した。水性相をEtOAcで抽出した(４×１００ｍＬ)。有機相を合し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮して、黄色泡状の標記化合物を得た。（ｅ）１−アミノ−４−（１,３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（２７.６ｇ、１７７ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４９.２ｇ、７０８ミリモル）のH₂O（２５０ｍＬ）中混合物に、NaCO₃（４９.２ｇ、５４７ミリモル）を数回にわけて添加した。１時間攪拌後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄) 、濃縮して、４−（１，３−ジオキシシクロペンチル）−シクロヘキサノンオキシムを得た（２７.５ｇ、収率９０％）。オキシム(２７.５ｇ、１６１ミリモル)、ラネーニッケル（EtOH中懸濁液として約１３.５ｍＬ）およびEtOH（２００ｍＬ）を合し、５０ｐｓｉ H₂で４時間震盪した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、無色油状の標記化合物を得た(２３.６ｇ、収率９３％)。（ｆ）２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミン実施例１（ｄ）で調製した２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（９.５ｇ、６.９ミリモル）および前記工程からの１−アミノ−４−（１, ３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキサン（１０.８ｇ、６.９ミリモル）の混合物をDMF（１５０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。標記化合物を精製せずに用いた。（ｇ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）イミダゾール−４−(４− フルオロフェニル)−５−[(２−メチルチオ)ピリミジン−４−イル]イミダゾール０℃に冷却したDMF中前記実施例からの粗生成物に実施例１（ｂ）で調製した４−フルオロフェニル−トリルスルホノメチルイソシアニド（２６ｇ、９０ミリモル）およびK₂CO₃（１５.７ｇ、１１３.６ミリモル）を添加した。混合物を０ ℃で３時間攪拌し、徐々に室温に加温し、１８時間攪拌した。EtOAcを添加し、混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。H₂Oを濾液に添加し、有機相を分離し、乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。混合物をほぼ乾固するまで蒸発させ、濾過し、１：１EtOAc／ヘキサンで洗浄して、淡黄色結晶の標記化合物を得た。（ｈ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール０℃の前記工程からの化合物（０.２０ｇ、０.４８ミリモル）のTHF（２ｍＬ）およびMeOH（１ｍＬ）中溶液に、H₂O（２ｍＬ）中に溶解したオキソンモノペルスルフェート（０.３６ｇ、０.５６ミリモル）を添加した。混合物を０.５時間攪拌し、１０％NaOH中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Ｎa₂SO₄)、濃縮した。得られた残渣をEt₂Oでトリチュレートし、濾過して、白色固体の標記化合物を得た(０.０８９ｇ、収率４５％)。（ｉ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾールナトリウムメトキシド（５.１７ｍＬ、２２.６ミリモル、MeOH中２５ｗｔ％）を乾燥THF（３３ｍＬ）に添加し、続いて前記実施例からの化合物（５ｇ、１１. ３ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、EtOAcに積層し、H₂Oで希釈した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％MeOH／CH₂Cl₂）により精製した。得られた残渣を、Et OAc／ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、白色固体の標記化合物を得た( ３.５７ｇ、収率７７％)。（ｊ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５ −［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール前記工程からの化合物（１０.７３ｇ、２６.２３ミリモル）の３Ｎ HCl（１５０ｍＬ）中混合物を３６時間攪拌し、飽和水性Na₂CO₃で中和し、濾過した。固体を水で洗浄し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮して、白色結晶の標記化合物を得た。融点２１２−２１４℃。実施例２トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール実施例１（ｊ）の化合物（０.０９９ｇ、０.２７ミリモル）のMeOH／THF（１ｍＬ、１：１）中溶液に、NaBH₄溶液［１ｍＬ、０.１０ｇ NaBH₄、MeOH（２.５ｍＬ）および２５％MeOH中Na0Me（０.２ｍＬ）を合することにより調製した１Ｍ溶液］を添加した。１０分間攪拌後、混合物を飽和Na₂CO₃でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH／H₂Oから再結晶して、白色針状晶の標記化合物を得た( ０.０６３ｇ、収率６３％)。融点１８８−１９０℃。実施例３１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［( ２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾールａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール金属ナトリウム（０.１６１ｇ、０.７ミリモル）およびイソプロパノール（３０ｍＬ）の混合物を穏やかに加熱しながら金属ナトリウムが溶解するまで攪拌した。実施例１（ｈ）で調製した１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）− ４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン−４ −イル］イミダゾール（０.３ｇ、０.７ミリモル）のイソプロパノール（１０ml ）中懸濁液を添加し、混合物を２時間９０℃で攪拌した。混合物を冷却し、H₂O で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。 EtOH／H₂Oから結晶化して標記化合物を得た(０.１５ｇ、収率４９％)。ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− ［(２−イソプロポキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール前記工程からの化合物を用いる以外は実施例１（ｊ）の操作にしたがって、白色結晶の標記化合物を得た。融点１６１−１６３℃。実施例４１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２ −（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾールエチレングリコールを用いることおよび室温で３日間攪拌することを除いて、実施例３（ａ）の操作に従って、白色固体の標記化合物を得た。ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− ［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール前記工程からの化合物を用いることおよびその残渣をEtOAc／ヘキサンでトリチュレートすることを除いて、実施例１（ｊ）の操作に従い、白色固体の標記化合物を得た。融点２０３−２０５℃。実施例５１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− ［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール実施例４（ｂ）の化合物を用いることおよび残渣をEtOAcでトリチュレートすることを除いて、実施例２の操作に従って、標記化合物を得た。融点１９１−１９３℃。実施例６１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（[ ２−（２−tert−ブチルアミノ）エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾールａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（[２−(２−tert−ブチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾール NaH（０.１１ｇ、２.９２ミリモル、鉱油中６０％懸濁液）の乾燥THF（５ml）中懸濁液に、２−（Ｎ−tert−ブチルアミノ）エタノール（０.３４ｇ、２.９２ミリモル）を添加した。気体の発生が終わったら、乾燥THF（８ｍｌ）に懸濁させ、実施例１（ｈ）にて調製した１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル） −４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メチルスルホキシ)ピリミジン− ４−イル］イミダゾール（１.４６ミリモル）を添加し、混合物を０.５時間攪拌し、ついでH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濃縮した。残渣をEtOAc／ヘキサンでトリチュレートし、白色固体の標記化合物を得た。ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− ([２−(２−tert−ブチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−４−イル)イミダゾール前記工程からの化合物を用いることおよびEtOAc／ヘキサンで再結晶することを除いて実施例１（ｊ）の操作に従って、白色針状晶の標記化合物を得た。融点２３５−２３７℃。実施例７１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− ([２−(２−tert−ブチルアミノ)エトキシ]ピリミジン−４−イル)イミダゾール実施例６（ｂ）の化合物を用いることを除いて、実施例２の操作に従い、白色固体の標記化合物を得た。融点１６５−１７０℃。実施例８１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （[２−イソプロポキシ）ピリミジン−４−イル）イミダゾール実施例３（ｂ）の化合物を用いることを除いて、実施例２の操作に従い、標記化合物を得た。融点２０８−２１１℃。実施例９トランス−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−([２−(２−メトキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル)イミダゾールａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（[２−(２−メトキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾールメトキシエタノールを用いることを除いて、実施例６（ａ）の操作に従い、固体の標記化合物を得た。ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （[２−(２−メトキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾール前記工程からの化合物を用いることを除いて、実施例１（ｊ）の操作に従って、白色固体の標記化合物を得た。ｃ）トランス−１−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−（[２−(２−メトキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾール前記工程からの化合物を用いることを除いて、実施例２の操作に従い、標記化合物を得た。融点１８５−１８６℃。実施例１０１−［(４−ヒドロキシ)−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］−４−（４− フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾールａ）１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール水素化ナトリウム（０.０５ｇ、０.８８ミリモル）のDMSO（１ｍｌ）中混合物に、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド（０.２９ｇ、１.３ミリモル）を添加した。得られた混合物を１.５時間攪拌した後(気体の発生が終わったら)、乾燥THF（４ｍｌ）に懸濁させた実施例１（ｊ）からの１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン− ４−イル］イミダゾール（０.３２２ｇ、０.８８ミリモル）を添加し、混合物を４時間攪拌した。該混合物をH₂O中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(N a₂SO₄)、濃縮した。得られた残渣をEtOAc／ヘキサン（１：１）に懸濁させて濾過した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２％MeOH／CR₂Cl₂）により精製し、白色結晶の標記化合物を得た(０.１８ｇ、収率５３％)。ｂ）１−［(４−ヒドロキシ)−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［(２−メトキシ)ピリミジン−４−イル］イミダゾール前記工程からの化合物（０.１７８ｇ、０.４７ミリモル）を８８％ギ酸（６ml ）中で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（０.２６ｍｌ、１.８８ミリモル）を加え、混合物を１８時間攪拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−１０％MeOH／CH₂Cl₂）で精製した。生成物をEtOAc／ヘキサン（１：１）でトリチユレートし、EtOH／H₂Oから再結晶し、白色固体として標記化合物（０.０６５ｇ、収率３５％）を得た。融点２２５−２２６℃。実施例１１１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（[ ２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾールａ）１−（４−エチレンケタールシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（[２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾール２−ジメチルアミノエタノールを用いることを除いて、実施例６（ａ）の操作に従い、白色固体の標記化合物を得た。ｂ）１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （[２−（N,N−ジメチルアミノ）エトキシ]ピリミジン−４−イル）イミダゾール前記工程からの化合物を用いることを除いて、実施例１（ｊ）の操作に従い、白色針状晶の標記化合物を得た。融点８４−８６℃。限定されるものではないが、本明細書に記載の特許公報および特許出願を含め、すべての文献は、たとえ本明細書が十分に開示されており、個々の文献が特定して個別的にその出典明示により本明細書の一部とするとしても、出典明示により本明細書の一部とするものである。前記事項は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を完全に開示するものである。本明細書に詳細に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は前記事項を用いて本発明を最大限活用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION New cycloalkyl-substituted imidazole The present invention relates to a novel group of imidazole compounds, processes for their preparation, Use in the treatment of existing diseases and pharmaceutical compositions for use in such therapy About. Background of the Invention Interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) are Biological material produced by various cells such as clophages. IL-1 is Species thought to be important in other physiological conditions such as immune regulation and inflammation Have been demonstrated to mediate various biological activities [Dinarello et al., Rev. Infect . Disease, 6, 51 (1984)]. The myriad known biological activities of IL-1 Sexually, activation of T helper cells, fever, prostaglandin or collagena Stimulation of protease production, neutrophil chemotaxis, induction of acute phase proteins and iron concentration in plasma Suppression. Excessive or unregulated IL-1 production is often associated with disease progression and / or onset. There are many conditions. For example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, endotoxemia and Toxic shock syndrome, endotoxin-induced inflammatory response or inflammatory Other acute or chronic inflammatory conditions such as bowel disease; tuberculosis, atherosclerosis, muscle degeneration , Cachexia, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout, trauma Osteoarthritis, rubella arthritis and acute synovitis. The latest evidence also states that IL- One activity has been linked to diabetes and pancreatic beta cells. Dinarello, J.S. In Clinical Immunology, 5 (5) 287-297 (1985), I The biological activity attributable to L-1 is reported. Some of these effects are: It should be noted that others have described as an indirect effect of IL-1 . Excessive or unregulated TNF production can lead to rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, deformity Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions; sepsis, septic shock, within Toxic shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress syndrome, Cerebral malaria, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption disease, reperfusion injury Harm, graft-versus-host reaction, allograft rejection, influenza and other infectious diseases Fever and myalgias due to cachexia secondary to infection or malignancy, acquired Cachexia, AIDS, ARC (AIDS-related components) secondary to immunodeficiency syndrome (AIDS) Plex), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colitis or It is involved in mediating or exacerbating many diseases, including fever. AIDS results from the infection of T lymphocytes with the human immunodeficiency virus (HIV). Few At least three types of HIV have been identified, namely HIV-1, HIV-2 and HIV-3. HIV infection As a result, T-cell mediated immunity is impaired, and infected individuals have severe opportunistic infections and And / or present abnormal tumors. How HIV Invades T Lymphocytes T Lymphocytes Must be activated. Other viruses such as HIV-1, HIV-2 have T cell activity Infects T lymphocytes after transformation and expresses such viral proteins and / or Replication is mediated or maintained by such T cell activation. Activated T phosphorus Once a papule becomes infected with HIV, it expresses the HIV gene and / or replicates HIV In order to do so, T lymphocytes must remain activated. Monokai TNF, in particular TNF, plays a role in maintaining T lymphocyte activation by Involved in vesicle-mediated HIV protein expression and / or viral replication. Therefore In HIV-infected individuals, it inhibits the production of monokines, especially TNF. Interference with nokine activity helps limit the maintenance of T cell activation, thereby reducing H Immune mechanism caused by HIV infection is reduced by progression to uninfected cells infected by IV Progression of dysfunction is delayed or eliminated. Monocytes, macrophages, and Kupf Related cells, such as alpha cells and glial cells, are also involved in maintaining HIV infection. This These cells, like T cells, are targets for viral replication and Depends on the activation state of the cell. (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)] . Monokines such as TNF can replicate HIV in monocytes and / or macrophages. It has been demonstrated to be active [Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782-784 (1990)]. Therefore, monokine production or activation Inhibition helps limit HIV progression as described for T cells. TNF may also be used for cytomegalovirus (CMV), Other viral infections such as fluenza virus and herpes virus and their various roles Relatively involved. Interleukin-8 (IL-8) was first identified and characterized in 1987 It is a chemotactic factor. IL-8 is found in mononuclear cells, fibroblasts, endothelial cells and keratinocytes. Produced by several types of cells, including sites. Its production from endothelial cells is IL-1 , Induced by TNF or lipopolysaccharide (LPS). Human IL-8 is available in mice and guinea pigs. And has been shown to act on neutrophils in rats, rabbits and rabbits. IL-8 has many There are many different names. For example, neutrophil attractant / activating protein- 1 (NAP-1), monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF), neutrophil activator (NAF) And T cell lymphocyte chemotactic factor. IL-8 stimulates various functions in vitro. IL-8 is neutrophil, T lymphocyte And has been shown to have chemoattractant properties for basophils. in addition The substance releases histamine from basophils from both normal and atopic individuals. Induces lysozyme enzyme release and respiratory burst from neutrophils You. IL-8 can also be used on Mac-1 on neutrophils without synthesizing new proteins. Is known to increase the surface expression of (CD11b / CD18), which is favorable The attachment of the spheres to vascular endothelial cells may be increased. Many diseases are massive Characterized by neutrophil infiltration. Symptoms associated with increased IL-8 production (inflammation of neutrophils Which is involved in chemotaxis to the position) is improved by compounds that suppress IL-8 production. IL-1 and TNF affect a wide range of cells and tissues, and these cytokines In and other leukocytes from cytokines important in a wide range of conditions and symptoms? Is a critical inflammatory mediator. Inhibition of these cytokines can affect these diseases Useful for controlling, alleviating as well as alleviating many of the conditions. In this field, for therapeutic use, cytokine-suppressing anti-inflammatory drugs, ie, IL-1 Need a compound capable of inhibiting cytokines such as IL-6, ratio -8 and TNF Sa Have been. Summary of the Invention The present invention relates to novel compounds of formula (I) as well as compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable And a pharmaceutical composition comprising a diluent or carrier. The present invention also relates to CSBP / RK / p38 kinase-mediated A method of treating an illness comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of formula (I). And a method consisting of: The present invention also provides methods of inhibiting cytokines in mammals in need thereof. And a method for treating a cytokine-mediated disease, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I) A method comprising administering a compound of the formula: The present invention more particularly relates to IL-1, IL-8 or IL-8 in mammals in need thereof. Or a method of inhibiting TNF production, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I). Giving a method. Thus, the present invention provides a compound of the formula: [Where, R₁, Is the substitution C_1-4Alkoxy or substituted C_1-4Substituted with an alkylthio group, C_1-4Alkyl, halogen, hydroxyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkylthio , C_1-4Alkylsulfinyl, CH_TwoOR₁₂, Amino, mono and di-C_1-6Alkyl Substituted amino, N (R_Ten) C (O) R_cOr a 5- to 7-membered ring, oxygen, sulfur or NR_Fifteen N-heterocyclyl rings which may contain additional heteroatoms selected from 4-pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoxy, which may be independently substituted Norinyl, quinazolin-4-yl, 1-imidazolyl or 1-benzimidazo Lil; R_FourIs phenyl, naphth-1-, which may be substituted with one or two substituents Yl or naphth-2-yl, wherein the substituents are 4-phenyl, 4 -Substitution of naphth-1-yl, 5-naphth-2-yl or 6-naphth-2-yl For the group, halogen, cyano, nitro, -C (Z) NR₇R₁₇, −C (Z) OR₁₆, − (CR₁ ₀ R₂₀)_vCOR₁₂, −SR_Five, −SOR_Five, -OR₁₂, Halo-substituted C_1-4Alkyl, C_1-4Alkyl , −ZC (Z) R₁₂, -NR_TenC (Z) R₁₆Or-(CR_TenR₂₀)_vNR_TenR₂₀Replace other positions from For halogen, cyano, -C (Z) NR₁₃R₁₄, −C (Z) OR_Three, − (CR_TenR₂₀)_{m "}COR_Three , −S (O)_mR_Three, -OR_Three, Halo-substituted C_1-4Alkyl, -C_1-4Alkyl,-(CR_TenR₂₀)_{m "} NR_TenC (Z) R_Three, -NR_TenS (O)_{m '}R₈, -NR_TenS (O)_{m '}NR₇R₁₇, −ZC (Z) R_ThreeOr-(CR_Ten R₂₀)_{m "}NR₁₃R₁₄Independently selected from; v is 0, or an integer of 1 or 2; m is 0, or an integer of 1 or 2; m 'is an integer of 1 or 2; m ″ is 0 or an integer from 1 to 5; R_cIs hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, aryl, aryl C_1-4Al Kill, heteroaryl, heteroaryl C_1-4Alkyl, heterocyclyl or Heterocyclyl C_1-4Alkyl C_1-4Alkyl; R_TwoIs an optionally substituted C_3-7Cycloalkyl or C_3-7Cycloalkyl C₁ _-Ten Alkyl; R_ThreeIs heterocyclyl, heterocyclyl C_1-10Alkyl or R₈Is; R_FiveIs hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-4Alkenyl, C_2-4Alkynyl or NR₇R₁₇In What, -SR_FiveIs -SNR₇R₁₇And -SOR_FiveExcept where is -SOH; R₇And R₁₇Is each independently hydrogen or C_1-4Selected from alkyl Or R₇And R₁₇Together with the nitrogen to which they are bound Yellow or NR_Fifteen5 to 5 which may contain an additional hetero atom selected from Forming a 7-membered heterocyclic ring; R₈Is C_1-10Alkyl, halo-substituted C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10A Lucinyl, C_3-7Cycloalkyl, C_5-7Cycloalkenyl, aryl, aryl C₁ _-Ten Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C_1-10Alkyl, (CR_TenR_Two ₀ )_nOR₁₁, (CR_TenR₂₀)_nS (O)_mR₁₈, (CR_TenR₂₀)_nNHS (O)_TwoR₁₈, (CR_TenR₂₀)_nNR₁₃R₁₄In Where aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Kills may be substituted; n is an integer from 1 to 10; R₉Is hydrogen, -C (Z) R₁₁, An optionally substituted C_1-10Alkyl, S (O)_TwoR₁₈, Replace Optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C_1-4Alkyl Is; R_TenAnd R₂₀Is each independently hydrogen or C_1-4Selected from alkyl; R₁₁Is hydrogen or R₁₈Is; R₁₂Is hydrogen or R₁₆Is; R₁₃And R₁₄Are each independently hydrogen, optionally substituted C_1-4Alkyl Optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C_1-4A Alkyl, or together with the nitrogen to which they are attached, Elemental, sulfur or NR₉5 which may contain additional heteroatoms selected from Form a 7-membered heterocyclic ring; R_FifteenIs hydrogen, C_1-4Alkyl or C (Z) -C_1-4Alkyl; R₁₆Is C_1-4Alkyl, halo-substituted C_1-4Alkyl or C_3-7A cycloalkyl R; R₁₈Is C_1-10Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, a Reel C_1-10Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C_1-10Alkyl, Heteroaryl or heteroarylalkyl; and Z represents oxygen or sulfur] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Detailed description of the invention Novel compounds of formula (I) further require cytokine inhibition or suppression of production It is also used for veterinary treatment of non-human mammals. Especially in animals The term cytokine mediated disease for therapeutic or prophylactic treatment Diseases, such as those described in the section on therapy, but in particular viral Staining. Examples of such viruses are lentiviral infections, such as Equine infectious anemia virus, goat arthritis virus, visna virus, or maple Virus or retroviral infection, such as feline immunodeficiency virus (FIV) , Bovine immunodeficiency virus, or canine immunodeficiency virus or other retrovirus Infections, including, but not limited to. In formula (I), a suitable R₁Is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-quino Ryl, 6-isoquinolinyl, 4-quinazolinyl, 1-imidazolyl and 1- Zimidazolyl, among which 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl and 4-pyridinyl Quinolyl is preferred. A substituted 4-pyrimidinyl or substituted 4-pyridyl group is more preferred. Most preferably, a substituted 4-pyrimidinyl ring is most preferred. R₁Is at least once C_1-4 Alkoxy or C_1-4It is substituted with an alkylthio group. Of 4-pyridyl derivatives If R₁Preferred ring substitution for the substituent is at the 2-position, for example, 2-methoxy Ci-4-pyridyl. Preferred ring substitution on the 4-pyrimidinyl ring is at the 2-position For example, 2-methoxy-pyrimidinyl. Suitably, C_1-4Alkoxy or C_1-4An alkylthio group has an alkyl chain Gen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; hydroxy, such as hydroxy Ethyloxy; C_1-10Alkoxy, such as methoxymethoxy, S (O)_mAlkyl (here Where m is 0, 1 or 2); amino, mono- or disubstituted amino, such as NR₇ R₁₇Group, ie tert-butylaminoethoxy;₇R₁₇They combine Additional heteroatoms selected from O / N / S that cyclize with the nitrogen May form a 5- to 7-membered ring;_1-10Alkyl, cyclo Alkyl or cycloalkylalkyl groups such as methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, t-butyl, etc., or cyclopropylmethyl; or halo Replacement C_1-10Alkyl, for example CF_ThreeHas been replaced by Preferably, R₁The substituent is tetrabutylaminoethoxy or hydroxyethoxy. Kishi. R₁Suitable additional substituents for a heteroaryl ring include C_1-4Alkyl, halo , OH, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkylthio, C_1-4Alkylsulfinyl, CH_TwoOR₁ _Two , Amino, mono and di-C_1-6Alkyl-substituted amino, N (R_Ten) C (O) R_cOr N-he A telocyclyl ring, a 5- to 7-membered ring, optionally containing oxygen, sulfur or Is NR_FifteenA ring that may contain additional heteroatoms selected from Things and Di C_1-6The alkyl group of the alkyl substituent may be halo substituted, e.g., trifluoro-, That is, trifluoromethyl or trifluoroethyl. R₁Is optionally substituted with N (R_Ten) C (O) R_c(Where R_cIs hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Shi Chloroalkyl, aryl, aryl C_1-4Alkyl, heteroaryl, heteroaryl Rule C_1-4Alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl C_1-4Alkyl C_1-4 If alkyl_cIs preferably C_1-6Alkyl)); Preferably R_TenIs hydrogen. R_cGroup, especially C_1-6Preferably no alkyl group And may be substituted three times, preferably a halogen such as trifluoromethyl Or it may be substituted by fluorine like trifluoroethyl. Suitably, R_FourIs phenyl, naphth-1-yl or naphth-2-yl, or Is heteroaryl, optionally substituted with one or two substituents Good. More preferably, R_FourIs a phenyl or naphthyl ring. R_FourIs 4-pheny 4-naphth-1-yl, 5-naphth-2-yl or 6-naphth-2-yl If it is a group, R_FourSuitable substituents are each independently halogen, -SR_Five, −SOR_Five , -OR₁₂, CF_ThreeOr-(CR_TenR₂₀)_vNR_TenR₂₀One or two substitutions selected from And when these rings are substituted at other positions on these rings, preferred substituents are Rogen, -S (O)_mR_Three, -OR_Three, CF_Three, − (CR_TenR₂₀)_{m "}NR₁₃R₁₄, -NR_TenC (Z) R_Threeand −NR_TenS (O)_{m '}R₈It is. 4-position of phenyl and naphth-1-yl and naphtho Preferred substituents at the 5-position of -2-yl are halogen, especially fluoro and chloro. B and -SR_FiveAnd -SOR_Five(Where R_FiveIs preferably C_1-2Alkyl, better Preferably fluoromethyl), of which fluoro and chloro are more preferred Most preferred is fluoro. 3 of the phenyl and naphth-1-yl ring Preferred substituents at the-position are halogen, especially fluoro and chloro;_Three , Especially C_1-4Alkoxy; CF_Three, NR_TenR₂₀For example, amino; -NR_TenC (Z) R₈Especially -NH CO (C_1-10Alkyl); -NR_TenS (O)_{m '}R₈Especially -NHSO_Two(C_1-10Alkyl); Labini-SR_ThreeAnd -SOR_Three(Where R_ThreeIs preferably C_1-2Alkyl, more preferred Or methyl). When the phenyl ring is disubstituted, It is two independent halogen groups, such as fluoro and chloro, preferably Is dichloro, more preferably in the 3,4-position. −OR_ThreeAnd -Z C (Z) R_ThreeWhen both groups are in the 3-position, preferably R_ThreeAs hydrogen it can. Preferably, R_FourThe groups are unsubstituted or substituted phenyl groups. More preferably, R_FourIs phenyl or 4-substituted by fluoro and / or Position fluoro, chloro, C_1-4Alkoxy, methanesulfonamide or acetoate Phenyl substituted with a mid or R_FourIs independently closed at the 3,4-position Phenyl which is disubstituted with ro or fluoro, more preferably with chloro. Most preferably, R_FourIs 4-fluorophenyl. In formula (I), Z is oxygen or sulfur, preferably oxygen. Suitably, R_TwoIs optionally substituted C_3-7Cycloalkyl, or substituted May be C_3-7Cycloalkyl C_1-10Alkyl. Preferably, R_TwoIs C_3-7 Cycloalkyl, of which the cycloalkyl group is preferably C_4-7ring, More preferably C_FourOr C₆Ring, most preferably C₆A ring, wherein the ring is substituted You may. C_3-7A cycloalkyl ring is independently one to three times halogen, such as fluorine, Chlorine, bromine or iodine; hydroxy; C_1-10Alkoxy, such as methoxy or Is ethoxy; S (O)_mAlkyl (where m is 0, 1 or 2), for example methyl Luthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl; S (O)_mAryl; cyano Nitro; amino, mono- and disubstituted amino, eg, NR₇R₁₇Group [here R₇And R₁₇ Is the same as described in formula (I);₇R₁₇Are the Cyclized with hydrogen to form oxygen, sulfur or NR_Fifteen(Where R_FifteenIn formula (I) 5 to 7-membered ring which may contain an additional heteroatom selected from the same as described above) To form]; (NR_Ten) C (O) X₁(Where R_TenIs the same as described in formula (I), X₁ Is C_1-4Alkyl, aryl or aryl C_1-4Alkyl)); N (R_Ten) C (O) Aryl; C_1-10Alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Or t-butyl; optionally substituted C_1-10Alkyl [where the substituent is halogen (E.g. CF_Three), Hydroxy, nitro, cyano, amino, mono and disubstituted amino No, for example, NR₇R₁₇Group, S (O)_mAlkyl and S (O)_mAryl (where m is 0, 1 Or 2)]; C which may be substituted_1-10Alkylene, such as ethylene Or propylene; optionally substituted C_1-10Alkynes such as acetylene (ethyl Nyl) or 1-propynyl; C (O) OR₁₁(Where R₁₁Is as described in formula (I) The same), for example the free acid or methyl ester derivative; R_aGroup; -C (O) H; = O; = N- OR₁₁; -N (H) -OH (or its substituted alkyl or a nitrogen or oxime group); -N (OR_b) -C (O) -R_dOxiranes; optionally substituted ants Aryl, for example, phenyl; optionally substituted aryl C_1-4Alkyl, e.g. Or phenethyl; optionally substituted heterocycle or heterosa Iclic C_1-4Alkyl, and their aryl, arylalkyl, The cyclic and heterocyclic alkyl groups may be halogenated once or twice. , Hydroxy, C_1-10Alkoxy, S (O)_mAlkyl, cyano, nitro, amino, Mono and disubstituted aminos, such as NR₇R₁₇Group, alkyl, halo-substituted alkyl It may be substituted. Suitably, R_aIs the formula -O- (CH_Two)_s-O- (where s is 1 to 3, preferably Or s is 2, which forms a 1,3-dioxyethylene group) It is a silalkylene group. Suitably, R_bIs hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, aroyl or C_1-10Al It is a canoyl group. Suitably, R_dIs NR_{twenty one}R_{twenty two}; Alkyl_1-6; Halo-substituted alkyl_1-6; Hydroxy Exchanged alkyl_1-6Alkenyl_2-6; Halogen, alkyl_1-6, Halo-substituted alkyl_1-6 , Hydroxyl or alkoxy_1-6Aryl or phenyl optionally substituted with Is a teloaryl. Suitably, R_{twenty one}Is H or alkyl_1-6It is. Suitably, R_{twenty two}Is H, alkyl_1-6, Aryl, benzyl, heteroaryl, ha Alkyl substituted by logen or hydroxyl, or halo, cyano, a Lequil_1-12, Alkoxy_1-6, Halo-substituted alkyl_1-6, Alkylthio, alkyls Substituted by one selected from the group consisting of ruphonyl or alkylsulfinyl Is phenyl or R_{twenty one}And R_{twenty two}Is the same as the nitrogen to which they are attached. Forming a 5- to 7-membered ring wherein the ring atoms are oxygen, sulfur or nitrogen May be optionally substituted by a heteroatom selected from Ring is saturated Or may contain one or more unsaturated bonds. Preferably, R_dIs NR_{twenty one}R_Two _Two And more preferably R_{twenty one}And R_{twenty two}Is hydrogen. Preferred ring substitution on the cyclohexyl ring is_Five4-position if ring In. If the cyclohexyl ring is disubstituted, this is preferably: [Where R¹’And R^Two’Is independently R_TwoIs an optional substituent described above for ] At the 4-position. Preferably, R¹’And R^Two’Is water Hydrogen, hydroxy, alkyl, substituted alkyl, alkynyl which may be substituted, Aryl, arylalkyl, NR₇R₁₇And N (R_Ten) C (O) R₁₁It is. Suitably, Alkyl is C_1-4Alkyl, such as methyl, ethyl or isopropyl; NR₇R₁₇ And NR₇R₁₇Alkyl, such as amino, methylamino, aminomethyl, amino Tyl; substituted alkyl, for example, cyanomethyl, cyanoethyl, nitroethyl, pyro Lysinyl; optionally substituted alkynyl, such as propynyl or ethynyl Aryl, such as phenyl; arylalkyl, such as benzyl; or R¹’ And R^Two'Together is the keto functionality. As used herein, “optionally substituted” means “unsubstituted” unless otherwise specified. Halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; hydroxy; hydroxy Replacement C_1-10Alkyl; C such as methoxy or ethoxy_1-10Alkoxy; S (O)_mAl Ki (Where m is 0, 1 or 2), for example, methylthio, methylsulfinyl Or methylsulfonyl; amino, mono- and disubstituted amino, eg, NR₇R₁₇ Means a group; or R₇R₁₇Together with the nitrogen to which they are attached 5 to 7 which may contain additional heteroatoms selected from O / N / S May form a membered ring; C_1-10Alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etc. Or cyclopropylmethyl; halo-substituted C_1-10Alkyl, for example CF_Three; Halo substitution C_1-10Alkoxy; optionally substituted aryl, such as phenyl, or substituted Optionally substituted arylalkyl such as benzyl or phenethyl (where These aryl groups may be halogenated once or twice; hydroxy; Lequil; C_1-10Alkoxy; S (O)_mAlkyl; amino, mono- and di-substituted amino, For example, NR₇R₁₇Group; alkyl, or CF_ThreeMay be substituted). Suitable pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art and include hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, Citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, sari Includes basic salts of inorganic and organic acids such as tylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid. Include. In addition, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) also include, for example, When a contains a carboxy group, it may be formed with a pharmaceutically acceptable cation. . Suitable pharmaceutically acceptable cations are well known to those skilled in the art and include alkali, alkali Earth, ammonium and quaternary ammonium cations are included. The following terms, as used herein, mean the following: "Halo" or "halogen" is halogen: chlorine, fluorine, bromine and iodine Element. ・ "C_1-10`` Alkyl '' or `` alkyl '' means, if the chain length is not limited, Straight-chain and branched groups having 1 to 10 carbon atoms, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n- Includes, but is not limited to, pentyl and the like. The term "cycloalkyl", as used herein, preferably 3 A cyclic group having from 8 to 8 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentene , Cyclohexyl, and the like. The term "cycloalkenyl", as used herein, is preferably Represents a cyclic group having 5 to 8 carbon atoms and having at least one bond. Taste, including, but not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like. Absent. The term “alkenyl”, as used herein, in all cases In which a straight chain having 2 to 10 carbon atoms or a straight chain having 2 to 10 carbon atoms is used unless the chain length is limited. Means a branched group, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl- Including, but not limited to, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like. Not. -"Aryl" means phenyl and naphthyl. -"Heteroaryl" (alone or "heteroaryloxy" or " In combinations such as `` heteroarylalkyl '') But pyrrole, pyrazole, furan, thiophene, quinoline, isoquinoline, Nazolinyl, pyridine, pyrimidine, oxazole, thiazole, thiadiazo One or more such as triazole, triazole, imidazole or benzimidazole One or more rings are further selected from the group consisting of N, O or S A 5- to 10-membered aromatic ring system containing a heteroatom is meant. ・ "Heterocyclic" (alone or "heterocyclylalkyl") In combinations such as, but not limited to, pyrrolidine, piperidine , Piperazine, morpholine, tetrahydropyran or imidazolidine One or more rings are selected from the group consisting of N, O or S Is a saturated or partially unsaturated 4- to 10-membered heteroatom containing Means a ring system. “Aralkyl” or “heteroarylalkyl” or “heterocyclic” The term `` alkyl, '' as used herein, unless otherwise specified, The above C attached to a substituted aryl, heteroaryl or heterocyclic group _1-4 Means alkyl ・ "Sulfinyl" refers to oxide S (O) of the corresponding sulfide, "thio" The term means sulfide and the term "sulfonyl" refers to fully oxidized S (O)_TwoGroup Means “Aroyl” means C (O) Ar (where Ar is phenyl, naphthyl, Or an arylalkyl derivative as described above, wherein such group is benzyl And phenethyl). ・ "Alkanoyl" is C (O) C_1-10Alkyl, wherein alkyl is as defined above. As it did). The compounds of the present invention exist as stereoisomers, regioisomers or diastereomers. Can be. These compounds have one or more asymmetric carbon atoms and are racemic Or it can be in optically active form. All of these compounds are within the scope of the present invention. included. Examples of compounds of formula (I) include: 5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] -4- (4-fluoro (Rophenyl) -1- (4-oxocyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] -4- (4-fur (Orophenyl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-tert-butylamino) ethoxypyrimidin-4-yl] -4- ( 4-fluorophenyl) -1- (4-oxocyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-tert-butylamino) ethoxypyrimidin-4-yl] -4- ( 4-fluorophenyl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) imidazole; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compounds of formula (I) are described in part in Schemes I through XI below. It is obtained by applying a synthesis method. The synthetic method used in these schemes is The reaction is carried out by using any appropriately protected substituent, and is summarized in the present specification. A variety of different R to match the response₁, R_TwoAnd R_FourFormula (I) having a group Can be applied. In this case, then deprotect and release to the public To obtain a compound having the following characteristics. Once the imidazole nucleus has been established, the compound of formula (I) Applying standard techniques for functional group transformation of compounds of formula Can be prepared. For example: catalytic metal cyanide such as NaCN and CH_ThreeHNR in OH₁₃R₁₄Together -CO by heating with or without_TwoCH_ThreeTo -C (O) NR₁₃R₁₄For example, ClO (R)_ThreeFrom -OH to -OC (O) R₁₃To alkyl isothiocyanate Or -NHR using thiocyanic acid_TenTo -NR_Ten−C (S) NR₁₃R₁₄; Al chloroformate -NHR with kill₆To NR₆C (O) OR₆An isocyanate such as HN = C = O or R_TenProcess with N = C = O -NHR_TenTo -NR_TenC (O) NR₁₃R₁₄; Cl—C (O) in pyridine R_Three-NHR_TenTo -NR_Ten−C (O) R₈; H_ThreeNR_Three ⁺OAc^-Using alcohol Heating in -C (NR₁₃R₁₄) SR_ThreeTo -C (= NR_Ten) NR₁₃R₁₄; Inert R in a solvent such as acetone₆Using -I -C (S) NR₁₃R₁₄To -C (NR₁₃R₁₄) SR₁₃ By heating in anhydrous alcohol_Two-C (= NR₁₃R₁₄) −SR_Three HNR obtained from₁₃R₁₄C (= NCN) -NR₁₃R₁₄Using -C (S) NH_TwoFrom or otherwise By treatment with BrCN and NaOEt in EtOH as -C (= NH) -NR₁₃R₁₄To -C (S) N R₁₃R₁₄(Where R₁₃Or R₁₄Is a group other than hydrogen);₈S)_TwoC = Processing at NCN -NHR_TenTo -NR_TenC (= NCN) SR₈By heating in pyridine to form Cl SO_TwoR_Three-NHR_TenTo -NR_TenSO_TwoR_Three; Lawson's reagent [2,4-bis (4-meth (Xyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide] -NR_TenC (O) R₈To -NR_TenC (S) R₈; Anhydrous trifluoromethanesulfo -NHR with acid and base₆To -NR_TenSO_TwoCF_Three(Where R_Three, R₆, R_Ten, R₁₃And R₁₄Is the same as described in the formula (I) in the present specification). In yet another embodiment, the present invention provides a compound of the formula: (Where p is 0 or 2; R_FourIs the same as described in the formula (I), and Ar is Means an optionally substituted aryl as described in the specification) Provided is a compound of formula (II): Suitably, Ar is C_1-4Alkyl, C_1-4Al Phenyl which may be substituted with xy or halo. Preferably, Ar is Phenyl or 4-methylphenyl, a tosyl derivative. Formula (II) The compound is such that Ar is tosyl, p is 0 or 2, and R is_FourIs an unsubstituted phenyl If not, it is considered new. R₁, R_TwoAnd R_FourThe precursor of the other R₁, R_TwoAnd R_FourWhich can be based on Mutual conversion can be achieved by applying standard techniques for Noki internal conversion. example If R_TwoIs halo-substituted C_1-10Compounds of formula (I) which are alkyl are combined with a suitable azide salt The corresponding C by reacting_1-10Alkyl N_ThreeCan be converted to Corresponding C_1-10Alkyl NH_TwoThe compound can then be reduced to a halo (eg, B) R₁₈S (O)_TwoReact with X to form the corresponding C_1-10Alkyl NHS (O)_TwoR₁₈Compound Can be obtained. Alternatively, R_TwoIs halo-substituted C_1-10A compound of formula (I) which is alkyl is converted to an amine R₁₃ R₁₄Reaction with NH and corresponding C_1-10Alkyl NR₁₃R₁₄Compounds can be obtained, Or R₁₈The corresponding C by reacting with the alkali metal salt of SH_1-10Alkyl SR₁₈Compound Obtainable. Scheme I Referring to Scheme I, compounds of formula (II) can be prepared by converting p to 0 or 2 with R₁, R_TwoYou And R_FourIs as defined herein for formula (I), or R₁, R_TwoAnd R_FourIs a precursor of the group, wherein Ar is a phenyl group which may be substituted Reaction with the compound of (III), and then, if necessary, R₁, R_TwoAnd R_FourThe precursor of R₁, R_Two And R_FourThe compound of formula (I) is appropriately prepared by conversion into R₁CHO and R that reacts to form an imine of formula (III)_TwoNH_TwoIs R_TwoThe group is a reactive functional group, for example When containing a primary or secondary amine, alcohol or thiol compound, the group is suitable. It must be protected. A suitable protecting group is Protecting G roups in Organic Synthesis, GreenT.W., Wiley Interscience, New York, 198 1 (this disclosure is hereby incorporated by reference). For example , R_TwoContains a heterocyclic ring such as a piperidine ring as a substituent. If the nitrogen is t-Boc, CO_TwoR₁₈Or a substituted arylalkyl group. You. Suitably, the reaction comprises methylene chloride, DMF, tetrahydrofuran, toluene, In an inert solvent such as cetonitrile or dimethoxyethane, a suitable base, e.g. 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or guanidinium Bases such as 1,5,7-triaza-bicyclo [4.4.0] dec-5-ene (TB D) in the presence of ambient temperature or cooling (e.g., -50 C to 10 C) ) Or with heating. The intermediate of formula (II) is very stable and can be stored for a long time Has been found to work. Preferably, p is 2. Reaction of a compound of formula (II) with p = 2 with a compound of formula (III) -Scheme I , P = 0, to give the compound of formula (I) in a consistently higher yield. In addition Thus, the reaction of compounds of formula (II) where p = 2 is more environmentally and economically more attractive. is there. When p = 0, the preferred solvent used is methylene chloride, Is environmentally unattractive in large-scale processes, and the preferred base, TBD, is expensive Yes, commercially attractive synthetic methods (p = Produces some by-products and impurities than with 2). As described, Scheme I employs substituted arylthiomethyl isocyanides (p = 0 1,3) -Dipolar cycloaddition of the anion to the imine of the above case). More details This reaction requires a strong base, such as an amine base, to be used in the deprotection step. You. Commercially available TBD is preferred, but t-butoxide, Li⁺Or Na⁺is there Or K⁺Hexamethyldisyl azide may also be used. Methylene chloride is preferred Solvent but other halogenated solvents such as chloroform or carbon tetrachloride; For example, THF, DME, DMF, diethyl ether, t-butyl methyl ether As well as acetonitrile, toluene or mixtures thereof. reaction Is the pyrimidine R₁For reactions involving groups, about -20 ° C to about 40 ° C, preferably Preferably from about 0 ° C to about 23 ° C, more preferably from about 0 ° C to about 10 ° C, most preferably Preferably at about 4 ° C. R₁For compounds where the group is pyridine, the temperature and solvent Changing both reaction conditions, e.g. lowering the temperature to about -50 ° C or changing the solvent to TH It is considered necessary to change to F. In a still further method, formula (IX): [Where T is₁Is hydrogen and T_FourIs R_FourIs hydrogen or otherwise T₁Is R₁In What, T_FourIs H (where R₁, R_TwoAnd R_FourIs the same as above)] A suitable derivative of the compound represented by₁When is hydrogen, heteroaryl Le ring R₁Heterocoupling with an appropriate derivative of H under ring coupling conditions Aryl ring R₁At the 5-position to the imidazole nucleus; (ii) T_FourIs a place of hydrogen If the aryl ring R_FourCoupling with an appropriate derivative of H under ring coupling conditions Let the aryl ring R_FourIs coupled to the imidazole nucleus at position 4 to give the formula The compound of (I) is prepared. Such aryl / heteroaryl coupling reactions are well known to those skilled in the art. You. Generally, the organometallic synthetic equivalent of one component anion is converted to a reactive derivative of the second component. And in the presence of a suitable catalyst. The anion equivalent is an imidazole of formula (IX) (Where the aryl / heteroaryl compound is a reactive derivative), or Aryl / heteroaryl (where imidazole is the reactive derivative) It is formed from either. Thus, a suitable derivative of the compound of formula (IX) or Aryl / heteroaryl rings are organometallic derivatives such as organomagnesium, organic Suitable reactive derivatives include zinc, organotin and boronic acid derivatives, , Iodo, fluorosulfonate and trifluoromethanesulfonate derivatives Is included. A suitable method is described in WO 91/19497 and this disclosure Source It is expressly incorporated as a part of the present invention. Suitable organomagnesium and organozinc derivatives of the compounds of formula (IX) are Aryl or aryl ring halogen, fluorosulfonate or trifluoroacetone And a ring coupling catalyst such as palladium (O) or palladium (II ) Kumada et al. (Tetrahedron Letters) 22, 5319 (1981) in the presence of a catalyst. Reaction according to Suitable such catalysts are tetrakis- (triphenylphosphine). Sphine) palladium and PdCl_Two[1,4-bis- (diphenylphosphino)- Butane] and optionally a base such as lithium chloride and triethylamine. Perform in the presence of In addition, nickel (II) catalysts such as Ni (II) Cl_Two(1,2-Bif Phenylphosphino) ethane and the like according to the method of Pridn et al. [J. Org. Chem., 1982, 47, 43]. According to 19], it may be used for coupling of an aryl ring. Suitable reaction solvent Includes hexamethylphosphoramide. Heteroaryl ring is 4-pyridyl Where suitable derivatives are 4-bromo- and 4-iodo-pyridine and Fluorosulfonate and triflate esters of 4-hydroxypyridine Include. Similarly, a suitable derivative when the aryl ring is phenyl is bromo. , Fluorosulfonates, triflates and preferably iodo-derivatives Include. Suitable organomagnesium and organozinc derivatives include compounds of formula (XI) Or its bromo derivative is treated with an alkyl lithium compound, and The corresponding lithium reagent is obtained by oxidation or transmetallation. Then Treating this lithium intermediate with excess magnesium or zinc halide To obtain the corresponding organometallic reagent. The trialkyltin derivative of the compound of formula (XI) is preferably In an inert solvent such as tetrahydrofuran containing tyl phosphoramide, A suitable coupling catalyst such as a catalyst such as tetrakis- (triphe Nylphosphine)-in the presence of palladium, Stille, J .; Amer. Chem. Soc., 198 7, 109, 5478, by the methods described in U.S. Pat. Alternatively, if desired, a base such as triethylamine is added to form lithium chloride. Palladium (II) catalyst in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of for Bromide or fluorosulfonate of an aryl or heteroaryl ring compound , Triflate, or, preferably, an iodide derivative. Trialkyl Tin derivatives are etheric compounds of the corresponding compound of formula (IX) such as tetrahydrofuran Using a lithiating agent such as s-butyllithium or n-butyllithium in a solvent Metal treatment, or the corresponding alkyl lithi of the bromo derivative of the compound of formula (IX) Treatment in each case, followed in each case by a trialkyltin halide. Conveniently obtained by processing. Alternatively, the bromo derivative of the compound of formula (IX) is In the presence of a catalyst such as tetrakis- (triphenylphosphine) palladium, Suitable heteroaryl or aryltrialkyltin compounds under the same conditions as May be processed. Boronic acid derivatives are also useful. Accordingly, suitable derivatives of the compounds of formula (IX) For example, bromo, iodo, triflate or fluorosulfonate derivatives In the presence of a base such as sodium bicarbonate, tetrakis- (triphenylphosphine N) Palladium or PdCl_Two[1,4-bis- (diphenylphosphino) -butane And a solvent such as dimethoxyethane under reflux conditions in the presence of a palladium catalyst such as Medium, with a heteroaryl or arylboronic acid (Fischer and Havini ga, Rec Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965, Snieckus, V., Tetrahedron Le tt., 29, 2135, 1988 and Terashima, M), Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 19 85). Non-aqueous conditions, e.g., solvents such as DMF, at temperatures of about (II) used in the presence of a catalyst (Thompson W J et al., J Org Chem, 49, 5237, 1984 checking). The magnesium or lithium derivative is treated according to a conventional method. Trialkylborates such as triethyl, triisopropyl or tributylborate The appropriate boronic acid derivative can be prepared by treating with You. In such a coupling reaction, the functional group present in the compound of the formula (IX) It is easily understood that care should be taken with regard to this. Therefore, in general, amino And the sulfur substituents must be unoxidized or protected. The compound of formula (IX) is imidazole and herein is a compound of formula (I) Can be obtained by any of the methods already described for the preparation of In particular, α- Halo-ketone or other suitably activated ketone R_FourCOCH_TwoHal (T₁A formula in which is hydrogen (For compounds of (IX)) or R₁COCH_TwoHal (T_FourIs a compound of formula (IX) wherein is For the object), the formula: R_TwoNH-C = NH (where R_TwoIs the same as described in the formula (I)) Amidine or a salt thereof, and a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform In an inert solvent at a moderately high temperature and, if necessary, in the presence of a suitable condensing agent such as a base. To react. The preparation of suitable α-halo-ketones is described in WO 91/19497. You. Suitable reactive esters are lower alkane sulfonic acids or aryl sulfones Acids, for example esters of strong organic acids such as methane or p-toluenesulfonic acid. Include. Amidine is preferably used as a salt, suitably the hydrochloride, which is then reacted. When the reactive ester is in an inert organic solvent such as chloroform and the salt is in the aqueous phase, A 2 molar aqueous base solution was slowly added with vigorous stirring to this phase system. In addition, it may be converted to free amidine in the system. Suitable amidines can be obtained by standard methods can get. See, for example, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989 That. Compounds of formula (I) are further disclosed in U.S. Pat. No. 4,803,279, U.S. Pat. In accordance with the method disclosed in U.S. Pat.₁Is a compound of the formula (IX ) Is reacted with an N-acylheteroaryl salt to form a heteroaryl ring. An intermediate which binds to the midazole nucleus and exists as its 1,4-dihydro derivative This intermediate is then prepared by a process comprising subjecting it to oxidative deacylation conditions. (Scheme II). Heteroaryl salts such as pyridinium salts are preformed Or more preferably in a system with a substituted carbonyl halide (e.g., acylhala). Amides, aroyl halides, arylalkyl haloformate esters, or Preferably, alkyl haloformate esters such as acetyl bromide, benzo Il chloride, benzyl chloroformate, or preferably ethyl chloroformate A heteroaryl compound R of the compound of formula (IX)₁H or methylene chloride To any solution in an inert solvent (to which the heteroaryl compound has been added) And may be prepared by: Suitable deacylation and oxidation conditions are described in U.S. Pat. No. 279, U.S. Pat.No. 4,719,218 and U.S. Pat. The entirety of which is incorporated herein by reference. A suitable oxidation system is a reflux stream. Inert solvents or solvent mixtures, such as decalin, decalin and diglyme , P-cymene, sulfur in xylene or mesitylene, or preferably dry air Potassium t-butoxide in t-butanol under air or oxygen. Scheme II In yet another method, as shown in Scheme III below, a compound of formula (I) Can be obtained by heating the compound of formula (X) or by cyclizing a compound such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride. (Engel and Steglich, Liebigs Ann Chem, 1978, 1916 and Strzybny et al., J Org Chem, 1963, 28, 3381). formula The compound of the formula (X) can be used, for example, to convert the corresponding α-keto-amine into an activated formate Acylation under standard acylation conditions with a conductor, for example the corresponding anhydride, followed by imidation R_TwoNH_TwoIt is obtained by forming with. Amino ketones are oxaminated and Derived from the parent ketone by reduction, the required ketone is then replaced with an aryl (heteroaryl) R) acetate and R₁Of beta-ketoester obtained by condensation with COX component Prepared by decarboxylation. Scheme III In Scheme IV shown below, a ketone (Formula XI) is used to prepare a compound of Formula (I). There are two different routes to use. Alkyl heterosa such as 4-methyl-quinoline Cycle anion (by treatment with alkyllithium such as n-butyllithium) Preparation) with N-alkyl-O-alkoxybenzamide, ester or the same acid Addition to other appropriately activated derivatives Prepare ketone (XI). Alternatively, the anion can be condensed with benzaldehyde An alcohol is obtained, which is then oxidized to the ketone (XI). Scheme IV In another method, the N-substituted compound of formula (I) has the formula (XII): R₁CH_TwoNR_TwoCOH (XII) (Where R₁And R_TwoIs the same as defined above) (A) Formula (XIII): R_FourCN (XIII) (Where R_FourIs the same as above), or (B) excess formula (XIV): R_FourCOHal (XIV) (Where R_FourIs the same as above, and Hal is a halogen), for example, Acyl chloride or the corresponding anhydride To give a bis-acylated intermediate, which is then converted to ammonium acetate. Treat with ammonia source such as Scheme V One variation of this method is shown in Scheme V above. Primary amine (R_TwoNH_TwoThe formula: R₁CH_TwoTreatment with a halomethylheterocycle of X gives a secondary amine, which is then labeled. Convert to amide by standard techniques. Alternatively, the amide may be as shown in Scheme V To formamide₁CH_TwoPrepared by alkylating with X. This net With lithium diisopropylamide or sodium bis- (trimethylsilyl) Deprotonate with a strong amide base such as amide, followed by excess aroyl chloride To give the bis-acylated compound, which then contains ammonium acetate Ring closure by heating in acetic acid gives the imidazole compound of formula (I). Alternatively, the anion of the amide is reacted with a substituted aryl nitrile to form a compound of formula (I) May be prepared directly. The following description and scheme further illustrate the method already described in Scheme I. I will tell. Various pyrimidine aldehyde derivatives 6, 7 and And 8 are based on the method of Bredereck et al. (Chem. Ber. 1964, 97, 3407) (the disclosure of which is cited). (Incorporated as part of the present invention). Then these piri Midine aldehyde as an intermediate in the syntheses described further herein Used. Unprotected amino aldehyde derivatives, such as 8, make it somewhat unstable be able to. Using the acetolysis procedure as described in Scheme VI To isolate aldehyde 7 as an acetamido derivative (compound 3 To 7), to make the compound more stable for use in a cycloaddition reaction, The compound of I) is prepared. Such reactions utilize general acetolysis conditions, which are well known in the art. Well known to those skilled in the art. Suitable conditions are illustrated, for example, in Example 83. More specifically, a 2-aminopyrimidine dialkoxyacetal is treated with a catalytic amount of concentrated sulfuric acid. Heat with acetic anhydride in the presence of an acid while simultaneously acetylating the amine, Reaction conditions are used that change one of the groups to an acetoxy group. Compound obtained With a catalytic amount of an alkoxide salt and a corresponding alcohol solvent, such as Na⁺Met Deacetylation with oxide and methanol to convert to aldehyde. Alternative First, the amine is acetylated with acetic anhydride, and then concentrated sulfuric acid is added. By performing the conversion, a high yield can be obtained. Scheme VI The reaction of an imine with tosylmethylisonitrile was first reported by van Leusen. (Van Leusen et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1153). The following conditions are reported Tert-butylamine (tBuNH) in dimethoxyethane (DME)_Two), K in MeOH_TwoCO_Three , And NaH in DME. Experimenting each of these conditions again showed that the yield was low. found. Conversion of the amine to form t-butylimine, followed by isocyanide Also operates a second pathway consisting of producing 1-tBu imidazole by reaction with did. This can occur using a primary amine as the base. Secondary amines are preferred It degrades isonitrile slowly, although it may be used. Complete the reaction About 3 equivalents of amine are required for this, resulting in an isolated yield of about 50%. Seal Chain secondary amines (diisopropylamine) can be used but are very slow and generally Not very efficient. Tertiary and aromatic amines such as pyridine, and tri The use of ethylamine does not react under some test conditions, but does not react with other base types, such as DBU, and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are slow but It provides a degree of yield and is suitable for use in the present invention. As shown in Schemes VII and VIII below, the pyrimidine Condensation with primary amines produces imines, which can be isolated as appropriate. Or the presence of the desired isonitrile and various suitable bases, React in the presence, R_TwoAnd R_FourIs defined herein for compounds of formula (I) 5- (4-Pyrimidinyl) -imidazole as defined can be obtained. One preferred preparation of compounds of formula (I) is shown in Scheme VII below. Another The imine prepared and isolated in the step is often in the form of a tar, Difficult to handle. The hue of the final product often remains black. Imin The yields formed vary and environmentally unacceptable solvents such as CH_TwoCl_TwoThe Often used for preparation. Reactions where p = 2 require an appropriate base to drive the reaction. The reaction is Requires a strong enough base to deprotonate isonitrile. A suitable base is , Amines, carbonates, hydrides, or alkyl or aryl lithium Reagents; or mixtures thereof. The base may be, but is not limited to, carbonate Lium, sodium carbonate, primary and secondary amines such as t-butylamine, di Isopropylamine, morpholine, piperidine, pyrrolidine, and other non-nucleophilic Basic bases such as DBU, DMAP and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO). Suitable solvents used in the present invention include, but are not limited to, N, N-dimension. Tylformamide (DMF), MeCN, halogenated solvents such as methylene chloride or Loroform, tetrahydrofuran (THF), dimethyl sulfoxide (DMSO), alcohol Tools such as methanol or ethanol, benzene, toluene, DME or Et0 Ac. Preferably, the solvent is DMF, DME, THF or MeCN, more preferably DMF MF It is. Product isolation is generally accomplished by adding water and filtering the product as a pure compound. It is done by spending. The mixture is non-nucleophilic and therefore isonitrile Does not decompose. Scheme VII Although not convenient for large-scale work, NaH may be used instead of t-butylamine. It is necessary to add to isonitrile at temperatures below 25 ° C (in THF) Would. In addition, BuLi is also a deprototype of tosylbenzylisonitrile at -50 ° C. Have been reported to be effective bases for cyclization (DiSanto et al., Synth. Commu. n., 1995, 25, 795). Various temperature conditions can be used depending on the preferred base. For example, tBuNH_Two/ DME, K_Two CO_Three/ DME, K_TwoCO_Three/ DMF, at temperatures above 40 ° C., the yield drops to about 20% , 0 ° C and 25 ° C cannot be expected to make much difference. Therefore, a temperature range lower than 0 ° C. Surroundings and temperature ranges above about 80 ° C. are also within the scope of the invention. Preferably, The temperature range is from about 0 ° C to about 25 ° C. For the purposes of the present invention, room temperature is 25 ° C. But it is understood that it can vary from 20 ° C to 30 ° C. As shown in Scheme VIII below, the imine is preferably formed in a system in a solvent. You. This preferred synthesis is a step that occurs as a one-pot synthesis. Suitably, When the primary amine is used as a salt, such as the dihydrochloride salt in the examples, the reactants are Prior to the addition of the nitrile, it may further contain a base, for example potassium carbonate. Ma Also, the nitrogen of piperidine must be protected as shown below. Reaction conditions, examples For example, solvents, bases, temperatures, etc. are different for isolated imines as shown in Scheme VIII. Similar to those already described and discussed. Those skilled in the art will recognize that in certain circumstances imine It is easy to determine whether in-situ formation requires dehydration conditions or an acid catalyst. I can solve it. Scheme VIII Another method for preparing compounds of formula (I) is shown in Scheme VIIIa below. Pyrimidine al Acetal 3 was described herein to avoid difficulties associated with the isolation of Dehyde 8. Thus, it is possible to hydrolyze to aldehyde 8. A formed in the system The aldehyde 8 is continuously converted to primary amine, ethyl acetate and NaHCO3._ThreeProcess with The corresponding imine is formed in the system and can be extracted into ethyl acetate. By the addition of isonitrile, carbonate base and DMF, 5- (4-pyrimidini (I) -imidazole is formed (where R_TwoAnd R_FourRepresents the compound of formula (I) As defined herein). Schemes VII, VIII and VIIIa involve R_TwoIs represented using a piperidine ring , This is merely illustrative, and any suitable R_TwoMay be used. Scheme VIIIa Preferred processes for preparing compounds of formula (I) also include, for example, 2-methylthiopyrimidine Pyrimidine (R₁Base) on S (O)_mIntroduce alkyl group To provide a suitable and reliable method of implementing the method described in the Examples section. Put on. In Scheme IX below (X = S-methyl), compound 1, the final product is also As further described above, used as a precursor to prepare compounds of formula (I) Can be. In this case, the methylthio group is oxidized to a methylsulfinyl group, It is additionally further modified to a substituted amino group. Scheme IX Another embodiment of the present invention is directed to 2-thiomethylpyri as shown in Scheme X below. New hydrolysis of midin acetal to 2-thiomethylpyrimidinealdehyde That is. Various known reaction conditions, such as aldehyde formation of acetal using formic acid Hydrolysis to aldehydes does not produce a satisfactory yield of aldehyde, but < 13% was obtained. A preferred method of synthesis involves the presence of a preferably catalytic amount of sulfuric acid under heating conditions. Below include the use of AcOH (fresh) and concentrated sulfuric acid as solvents. Heating conditions are high temperature Temperature is about 60-85 ° C., since the reaction mixture darkens, Is from about 70 ° C to about 80 ° C. After completion of the reaction, the mixture is cooled to approximately room temperature, Remove the acid. In an alternative to this method, the acetal is dissolved in 3N HCl at 40 ° C. for about 18 hours. Heat, cool, and extract the bicarbonate neutralized solution into EtOAc. Scheme X The final 2-aminopyrimidin-4-ylimidazole compound of formula (I), And pyridine-containing compounds similar to those described in US Pat. Direct reaction of aniline with isonitrile; 2) 2-acetamidopyrimidineimine and isonitrile Condensation with nitrile, followed by removal of the acetamido group, and 3) 2-methylthio Oxidation of the pyrimidine derivative to the corresponding sulfoxide, followed by the desired amine And substitution. These schemes of the present invention are described, for example, in the resulting R_TwoEven if it is substituted for the position A good piperidine group, or R_FourIs shown for 4-fluorophenyl But any suitable R can be prepared for the primary amine._TwoGroup or R_FourBase You may add in this way. Similarly, any suitable R_FourThe isonitrile pathway Can be added via In Scheme I, the compound of formula (II) is prepared by the method of Van Leusen et al. Can be prepared. For example, a compound of formula (II) is a compound of formula (IV)-Scheme I (formula Medium, Ar, R_FourAnd p are as defined above). Suitable dehydrating agents include triethylamine or diisopropylethylamine. Phosphorous oxychloride in the presence of a suitable base or a similar base such as pyridine Oxalyl chloride, thionyl chloride, phosgene or tosyl chloride. suitable Suitable solvents are dimethoxy ether, tetrahydrofuran or halogenated solvents, preferably Preferred is THF. The reaction is carried out when the reaction temperature is kept between -10 ° C and 0 ° C. Most efficient. At lower temperatures, incomplete reactions occur and at higher temperatures The solution turns dark and the product yield decreases. Compounds of Formula (IV)-Scheme I are compounds of Formula (V)-Scheme I, R_FourCHO (expression Medium, R_FourIs as defined above), ArS (O)_pDo not remove H and formamide and water Without loosening or removal, preferably under dehydrating conditions, at ambient or elevated temperatures, for example 30 C. to 150.degree. C., conveniently at reflux temperature, optionally in the presence of an acid catalyst. It is prepared by allowing Alternatively, trimethylsilyl chloride can be It can be used instead. Examples of acid catalysts are camphor-10-sulfonic acid, acid, Includes p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride or sulfuric acid. The optimal method for the preparation of isonitriles of formula (II) is described below in Scheme XI. explain. Scheme XI Conversion of the substituted aldehyde to tosylbenzylformamide is accomplished by converting the aldehyde (1- Scheme XI) can be used to convert p-toluenesulfonic acid, formic acid or camphorsulfonic acid With acid; with formamide and p-toluenesulfinic acid [about 60 ° C. Under the reaction conditions for about 24 hours. Preferably, the No medium is used. The reaction is DMF, DMSO, toluene, acetonitrile, or excess Low yields (<30%) when using solvents such as formamide. Lower than 60 ° C At temperatures it is generally difficult to produce the desired product and at temperatures above 60 ° C. it decomposes Produce product or benzylic bis-formamide (2-Scheme XI) Is generated. Example 23 described by WO 95/02591 (Adams et al.) In (a), 4-fluorophenyltosylmethylformamide, a compound of formula (IV) A compound (Scheme I) (where p = 2) is synthesized. This method is described herein. And the following conditions: pure sodium toluenesulfinate This method differs from that of using sulphide as described herein. Acids, non-aqueous heating compared to the present invention, which can use non-aqueous conditions, yields lower Re The likelihood is low. Α- () as described in Example 23 (b) of WO 95/02591 (Adams et al.). The conditions for preparing (p-toluenesulfonyl) -4-fluorobenzylisonitrile are as follows: Methyl chloride and DME were used as solvents for extracting the product. The present invention uses less expensive solvents such as THF and EtOAc for extraction. It is an improvement of this method. Reconstituted with alcohol, such as 1-propanol Although higher yields are obtained by crystallization, other alcohols such as Knol, ethanol and butanol are also acceptable. Previously, compounds were chromatographed Partially purified using chromatography techniques and solvents harmful to further purification. Another embodiment of the present invention is a method for synthesizing a tosylbenzylformamide compound. Reacts the bisformamide intermediate (2-Scheme XI) with p-toluenesulfinic acid This is the method achieved by In this preferred route, Alde The preparation of bisformamide from the hide can be carried out in a suitable solvent containing an acid catalyst in the presence of the aldehyde. Is heated with formamide. Suitable solvents are toluene, Acetonitrile, DMF and DMSO or mixtures thereof. Acid catalysts are Well known and not limited to hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid, can Includes sulfonic acids and other anhydrides. The reaction is carried out at about 25 ° C. to about 11 ° C. Carried out at a temperature in the range of 0 ° C., preferably about 50 ° C., for about 4 to about 5 hours; Long reaction times are acceptable. Product decomposition and low yields are at higher temperatures (> 70 ° C), observed with longer reaction times. Reaction mixing is generally required for complete product conversion Requires removal of water from objects. Preferred for converting bis-formamide derivatives to tosylbenzylformamide Preferred conditions are bisformamide, acid catalyst and p-toluenesulfinic acid. This can be achieved by heating in a suitable solvent containing the compound. Used in this reaction Examples of solvents include, but are not limited to, toluene, and acetonitrile or a mixture thereof. And mixtures. Also use additional mixtures of these solvents with DMF or DMSO But may result in lower yields. The temperature is about 30 ° C to about 10 It is in the range of 0 ° C. Temperatures below 40 ° C. and above 60 ° C. And the reaction rate is undesirably reduced. Preferably, the range is from about 40 to 60 ° C., most preferably about 50 ° C. The optimal time is about 4-5 hours Yes, but may be longer. Preferably, the acid used is not limited to this But toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and hydrogen chloride and other acid anhydrides Things. Most preferably, bisformamide is converted to p-toluenesulfonic acid Heat in toluene: acetonitrile (1: 1 ratio) containing and hydrogen chloride. Another embodiment of the present invention is directed to a synthesis of a tosylbenzylformamide compound. A preferred synthetic route, which is performed using a one-pot method. This method First, the aldehyde is converted to a bis-formamide derivative, and then the bis-formamide Is reacted with toluenesulfinic acid. This operation uses a single optimization condition Combine with an effective method. In this way, high yields of> 90% aryl Ndylformamide is obtained. Preferred reaction conditions include a preferred solvent, toluene: acetonitrile (preferably (1: 1 ratio) using a catalyst such as trimethylsilyl chloride (TMSCl). TMS Preferred is a reagent such as Cl, which reacts with the water formed therein and at the same time converts hydrogen chloride. Produce and catalyze the reaction. Of hydrogen chloride and p-toluenesulfonic acid Use is also preferred. Thus, three suitable reaction conditions when using the present invention are: 1) use of a dehydrating agent which also produces hydrogen chloride, eg TMSCl; or 2) a suitable dehydrating agent And a suitable acid source such as camphorsulfonic acid, hydrogen chloride or toluenesulfo Use of, but not limited to, acid acids; and 3) alternative dehydration conditions, such as water azeotrope Removal and use of an acid catalyst and p-toluenesulfinic acid. Compounds of formula (II) in which p is 2 are further converted to compounds of formula (VI) Compound of mu I (R_FourCH_TwoNC) with a compound of formula (VII) -Scheme I (ArSO_TwoL₁)(here R_FourAnd Ar are the same as described above;₁Is a leaving group such as halo, for example fluoro ) Can also be prepared. Suitable strong bases are limited to this But not alkyl lithium, such as butyl lithium or lithium diisopro Pyramide (van Leusen et al., Tetrahedron Letters, No. 23, 2367-6). 8 (1972)). A compound of formula (VI) -Scheme I is a compound of formula (VIII) -Scheme I (R_FourCH_TwoN H_Two) With an alkyl formate (eg, ethyl formate) to give the intermediate amide. Which are well known dehydrating agents such as oxalyl chloride, oxychloride But not limited to trisyl chloride and triethylamine The desired isonitrile can be converted by reacting in the presence of a suitable base. Alternatively, the compound of formula (VIII) -Scheme I can be converted to chloroform and hydroxylated Reaction of sodium with aqueous dichloromethane in the presence of a phase-transfer catalyst gives the compound of formula (VI) -Convert to compounds of Scheme I. Compounds of formula (III) -Scheme I have the formula: R₁CHO compound with primary amine: R_TwoNH_Two And is prepared by reacting Amino compounds of formula (VIII) -Scheme I are known and have the corresponding alcohol, It can be prepared from the oxime or amide using standard functional group transformation methods. Conditions: a) i. NH_TwoOHCl, Na_TwoCO_Three, H_TwoO; ii. Raney nickel, H_TwoB) 2-amido Nopyrimidinyl-4-carboxaldehyde, CH_TwoCl_TwoC) 4-fluorophenyl Ru-trithiomethi isocyanide, TBD, CH_TwoCl_TwoD) i. HCl, H_TwoO; ii. Na_TwoCO_Three , H_TwoO; e) NH_TwoOH / HCl, Na_TwoCO_Three, H_TwoO; f) NaCNBH_Three, MeOH; g) KNCO, DMF, H_Two O, HOAc Scheme XII 1-Cycloalkanones such as Scheme XII (Milforky, Wisconsin) (Available from Aldrich Chemical Co.) is a conventional method for reductive amination, e.g., H_TwoO Medium Oxime formation with droxylamine followed by oxime under standard conditions, e.g. H_TwoReduction to amine by catalytic hydrogenation using Raney nickel in atmosphere Thus, it can be converted to a cycloalkylamine such as 2-scheme XII. Obtained Cycloalkylamines such as 2-Scheme XII are aryl aldehydes, e.g. 2-aminopyrimidinyl-4-carboxaldehyde and non-hydroxyl organic React in solvent to form imines such as 3-Scheme XII. Aldehyde A Depending on the degree of activation towards min formation, a catalytic acid (eg toluenesulfonic acid) And dehydration conditions (eg azeotropic distillation of water in refluxing benzene) are necessary or unnecessary is there. 3-imine such as Scheme XII is converted to 4-fluorophenyltolylthiomethy Isonitrile such as lisocyanide and 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] CH in the presence of a base such as dec-5-ene (TBD)_TwoCl_TwoReaction in organic solvents such as 1,4-diarylimyalkylated by a cycloalkyl group Convert to dazole. Thus, converting 3-Scheme XII to 5-Scheme XII Was. 5- Scheme XII or other cycloalkyl ketal-substituted imidazole is converted to an aqueous acid (Eg, aqueous HCl), followed by a base (eg, aqueous Na)._TwoCO_Three) To neutralize To give a ketone such as 6-Scheme VI. 6- Scheme H_TwoHydroxy in O Conversion to oxime 7-Scheme XII with amine. 7- Scheme XII Reduction with sodium cyanoborohydride in toluene affords hydroxylamine 8- To XII. 8-Scheme X was prepared according to the method of Adams et al. (WO 91/14674 Oct. 3, 1991) Hydroxyurea 9-Scheme XII. Scheme XIII In the above scheme, the alcohol 10-Scheme XIII is the 6-Scheme XIII NaBH ketone_FourIt is prepared by reduction with a suitable reducing agent such as Scheme XIV This compound, alcohol 10-Scheme XIII and related alcohols XIV (above) and as prepared in Scheme XV below. You. Scheme XV In equation XI below, R₁Is an optionally substituted alkyl, aryl or hetero An aryl group, R_TwoIs OH, NH_TwoOr SH, or R₁And And R_TwoAre together, C_3-7Cycloalkyl ring, for example pyrrolidine or pipe A lysine ring can be formed. The following scheme is a representative example of such a compound. Explained in XVI. Scheme XVI Ketone 1 can be any of the organometallic reagents (R₁M) and react with the corresponding alcohol R2 (where R₁Is hydrogen or an optionally substituted alkylaryl, aryl Can be groups such as alkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, etc. ) Can be obtained. Alcohol 2 is a classical liter (known to those skilled in the art) Ritter) can be converted to neopentylamine 3. Ami Can be acylated or sulfonylated. Ketone 1 is dimethylsulfonium Spirooxy with reagents such as tilide and dimethylsulfoxonium methylide Can be converted to Run 4. Oxirane 4 includes hydroxides, thiolates, amines, and organic gold. With many nucleophiles such as genus reagents (such as well-known organocopper or organoaluminum reagents) You can open the ring. Scheme XVII Ketone 1-Scheme XVII can be further reductively aminated with primary or secondary amines To give the amine 6-Scheme XVIII.R₁And R_TwoMay be any alkyl or aryl group, and R₁And R_Two Can also be part of a ring X = O / S Scheme XVIII Suitable protecting groups used for the hydroxyl group and the imidazole nitrogen are It is well known in the industry and has many references, such as Protecting Groups Organic Synthesis, Green, TW, Willie Y Interscience (Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., W iley Interscience, New York, 1981). Hydroxyl protecting group A suitable example of is a silyl ether such as t-butyldimethyl or t-butyldiethyl. Phenyl, and alkyl ethers, e.g., methyl, (CR_TenR₂₀)_nIs included. A suitable example of an imidazole nitrogen protecting group is Includes tetrahydropyranyl. The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) can be prepared by known methods, It is obtained by treating with an appropriate amount of an acid in the presence of an appropriate solvent. Treatment The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a human or other mammal. Such mammalian cells, such as monocytes and / or macrophages But not limited to excessive or unregulated cytokine production by In the manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of a disease Can be. Compounds of formula (I) are pro-inflammatory cytokines such as IL-1, IL-6, IL-8 and And has the ability to suppress TNF and can therefore be used in therapy. I L-1, IL-6, IL-8 and TNF affect a wide range of cells and tissues, These cytokines, as well as other leukocyte-derived cytokines, have a wide range of Is an important and critical inflammatory mediator of symptoms and symptoms. These pro-inflammatory rhinoceros Inhibition of tokines is useful in controlling, reducing, and alleviating many of these conditions. is there. Compounds of formula (I) may be proinflammatory proteins, such as various other names, e.g. For example, prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2) Can also inhibit COX-2 and can therefore be used in therapy. This Proinflammatory lipid mediators of these cyclooxygenase (CO) pathways are inducible CO Produced by the X-2 enzyme. Therefore, these prostaglandins and other Regulation of COX-2 responsible for products derived from chidonic acid is widespread in cells and tissues Important and critical mediator of inflammation affecting a wide range of conditions and symptoms It is. COX-1 expression is not affected by the compounds of formula (I). COX-2 Selective suppression reduces or eliminates the ulcer propensity associated with COX-1 inhibition, Inhibits prostaglandins essential for cytoprotective effects. Like this, this The suppression of their proinflammatory mediators modulates, alleviates and slows many of these conditions. Useful for sum. These inflammatory mediators, especially prostaglandins, For example, sensitization of pain receptors, or edema. This in pain management Embodiments thus include neuromuscular pain, headache, cancer pain, and arthritis pain. Formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in humans by inhibiting the synthesis of COX-2 enzyme. Or it is useful for prevention or treatment in other mammals. Accordingly, the present invention is a method of inhibiting the synthesis of COX-2, comprising the step of formulating an effective amount of formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Book The invention further provides for the inhibition of COX-2 enzyme synthesis in humans or other mammals. Provide prophylactic treatment. Accordingly, the present invention is a method of treating a cytokine mediated disease, comprising a cytokine An effective amount of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the interference of Providing a method comprising: In particular, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be a human or other mammal. Mammalian cells, such as, but not limited to, monocytes and / or macrophages Exacerbated by excessive or unregulated IL-1, IL-8 or TNF production Or to prevent or treat such diseases in mammals. It is for. Thus, in another aspect, the invention relates to a mammal in need thereof. A method of inhibiting the production of IL-1, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I) or Administering a pharmaceutically acceptable salt thereof. Excessive or unregulated IL-1 production is often associated with disease progression and / or development. There are many diseases. These diseases include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, stroke, Endotoxemia and / or toxic shock syndrome, inflammatory induced by endotoxin Other acute or chronic inflammatory diseases or inflammatory bowel diseases such as reactions; tuberculosis, atheros Sclerosis, muscle degeneration, multiple sclerosis, cachexia, bone resorption, psoriatic arthritis, writer Syndrome, rheumatoid arthritis, gout, traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovium Includes flame. Recently, IL-1 activity has been demonstrated in diabetes, pancreatic β-cells and Alzheimer's disease. -It has been proven to be associated with the disease. In yet another embodiment, the present invention relates to the use of TNF in a mammal in need thereof. A method for inhibiting production, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound of formula (I) or a medicament thereof. And administering an acceptable salt. Excessive or unregulated TNF production can lead to rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, deformity Osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis; sepsis, septic shock, endotoxin Shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress syndrome, stroke , Bone resorption such as cerebral malaria, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, osteoporosis Disease, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, influenza Fever and muscle pain due to infections, such as cachexia, secondary to infection or malignancy ー, cachexia secondary to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS, ARC (AI DS-related complications), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colitis, Or involved in the transmission or exacerbation of many diseases, including fever. The compounds of the formula (I) furthermore allow the virus to be up-regulated by TNF. Of viral infections that are susceptible to or cause TNF production in vivo It is also useful in therapy. Viruses relevant to the treatment of the present invention have a TN F, or by a TNF-inhibiting compound of formula (I), directly or It is sensitive to inhibition, such as indirectly decreasing replication. Such a ui Examples of the virus include HIV-1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalovirus (CMV ), Influenza, adenovirus and herpes group viruses, even if For example, herpes zoster and herpes simplex. But Thus, in yet another embodiment, the present invention particularly relates to human immunodeficiency virus (HIV) A method of treating a mammal suffering from such a disease, comprising administering to such a mammal an amount effective to inhibit TNF. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula (I) About. The compound of formula (I) may further comprise a non-human animal in need of suppression of TNF production. Can be used for medical treatment. Therapeutic or prophylactic treatment in animals TNF-mediated diseases to be affected include the above-mentioned conditions, but in particular viral infections It is. Examples of such viruses include, for example, equine infectious anemia virus, goat joint Lentiviral sensation, such as a flame virus, visna virus, or maedi virus Infections or retroviral infections, including but not limited to feline immunodeficiency Virus (FIV), bovine immunodeficiency virus or canine immunodeficiency virus or other Including, but not limited to, retroviral infections. Compounds of formula (I) may further comprise excess sites such as IL-1 or TNF, respectively. Local diseases mediated or exacerbated by cytokine production, such as inflammation Joints, eczema, psoriasis and other inflamed skin conditions such as sunburn Inflammatory symptoms of the eye including conjunctivitis; fever, pain and other symptoms associated with inflammation It is used topically in any treatment or prevention. The compounds of formula (I) further inhibit the production of IL-8 (interleukin-8, NAP). It has been found to harm. Accordingly, in yet another aspect, the present invention provides A method for inhibiting IL-8 production in a mammal in need thereof, comprising the steps of: Administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. About the method. Many cases where excessive or unregulated IL-8 production is involved in its deterioration and / or development There is a condition. These diseases include psoriasis, inflammatory bowel disease, asthma, heart and kidney Large amounts of neutrophils such as reperfusion injury, adult respiratory distress syndrome, thrombosis and glomerulonephritis Characterized by infiltration. These diseases are all neutrophil chemistries to inflammatory sites It is associated with increased IL-8 production due to chemotaxis. Other inflammatory cytokines (IL-1 IL-8 promotes neutrophil chemotaxis and activation, in contrast to TNF and IL-6) Has the characteristics Thus, inhibition of IL-8 production directly reduces neutrophil infiltration I do. The compounds of formula (I) produce cytokines, in particular IL-1, IL-6, IL-8 or TNF. And adjust it to normal levels, or possibly below normal levels And is administered in an amount sufficient to ameliorate or prevent the condition. For example, regarding the present invention Abnormal levels of IL-1, IL-6, IL-8 or TNF can be: (i) less than 1 picogram / ml On the level of free (not cell bound) IL-1, IL-6, IL-8 or TNF; ii) any cell-bound IL-1, IL-6, IL-8 or TNF; or (iii) each of I Basal levels in cells or tissues where L-1, IL-6, IL-8 or TNF is produced It consists of the presence of the above-mentioned IL-1, IL-6, IL-8 or TNF mRNA. Compounds of formula (I) inhibit cytokines, especially IL-1, IL-6, IL-8 and TNF The finding of a substance was made in the in vitro assay described herein. Based on the effect of the compound of formula (I) on IL-1, IL-8 and TNF production. As used herein, “prohibits the production of IL-1 (IL-6, IL-8 or TNF). The word "harm" a) For all cells including but not limited to monocytes or macrophages The release of cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 or TNF) in vivo Normal or normal excessive in vivo levels of cytokines in humans. Decrease below normal levels; b) At the genomic level, cytokines in humans (IL-1, IL-6, IL-8 or Downregulates excessive in vivo levels of TNF) to normal or below normal levels Ration; c) Direct cytokine (IL-1, IL-6, IL-8 or TNF) as post-translational event Down-regulating by inhibiting indirect synthesis; or d) At the translational level, cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 or TN) in humans F) Downregulation of excessive in vivo levels to normal or below normal levels Doing Means The term "TNF-mediated disease or condition" as used herein refers to TNF as TNF. Either produce the product or the TNF is replaced by another monokine, e.g., IL-1, IL-6 or I Any role that plays a role in ensuring that L-8 (but not limited to) is released And any disease. Thus, for example, IL-1 is the main component, Diseases whose production or action is exacerbated or secreted in response to TNF are mediated by TNF It is considered to be a pathological condition. As used herein, the term “cytokine” affects the function of a cell. Molecules that affect and modulate cell-cell interactions in the immune, inflammatory or hematopoietic response Means a secreted polypeptide. Which cells produce this cytokine Including but not limited to monokines and lymphokines Not done. For example, monokines are commonly found in mononuclear cells, such as macrophages and And / or secreted by monocytes. But many other Cells are also natural killer cells, fibroblasts, basophils, neutrophils, endothelial cells, brain Objects such as astrocytes, bone marrow stromal cells, epidermal keratinocytes and B-lymphocytes Produces Cain. Lymphokines are generally produced by lymphocytes. I U. Examples of cytokines include interleukin-1 (IL-1), interleukin-1 Kin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Cell Necrosis Factor-alpha (TNF -Α) and cell necrosis factor-beta (TNF-β). As used herein, “cytokine interference amount” or “cytokine The term "inhibition" is either exacerbated by excessive or unregulated cytokine production, or Is a cytokine when given to a patient to prevent or treat a condition that occurs A compound of formula (I) which reduces the in vivo level of Means an effective amount of As used herein, "used to treat a person infected with HIV, Cytokines in the context of "inhibition of cytokines" are defined as (a) the activation of T cell activation. Initiation and / or maintenance and / or activated T cell-mediated HIV gene expression and / or Or problems associated with replication and / or (b) cytokine-mediated disease, eg, Means cytokines involved in cachexia or muscle degeneration. TNF-β (also called lymphotoxin) is close to TNF-α (also called cachectin) Structural homology, each having the same biological TNF-α and TNF-β both elicit a response and bind to Therefore, unless otherwise specified herein, it is generically referred to as "TNF". Name. A new member of the MAP kinase family, also called CSBP, p38 or RK Has recently been separately identified in several laboratories. This new protein kinase Activation by double phosphorylation of e.g., physicochemical stress and lipopolysaccharide Or pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1 and tumor necrosis factor A wide range of stimuli, such as treatment with Has been speculated. The cytokine biosynthesis inhibitor of the present invention, a compound of the formula (I), comprises CS Confirmed to be a potent and selective inhibitor of BP / p38 / RK kinase activity ing. These inhibitors help identify signaling pathways in the inflammatory response become. In particular, for the first time, specific signal transduction pathways The effect of lipopolysaccharides on the production of lipopolysaccharide. The cytokine inhibitors were then used in many animal studies for anti-inflammatory activity. And tested. To elucidate the unique activity of cytokine inhibitors, Those that were relatively insensitive to rhoxygenase inhibitors were selected. Inhibitors Quality has shown significant activity in many such in vivo studies. Most notable Should be effective in collagen-induced arthritis experiments and in endotoxin shock experiments Inhibition of TNF production. In the latter study, a decrease in TNF plasma levels was due to endotoxin It is associated with survival and protection from shock-related deaths. Rat fetal long bone organ Compounds useful in inhibiting bone resorption in a government culture system are also very important. Gris wold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock2. 7, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993) B An n. N.Y. Acad. Sci., 696, 149-170. Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in therapy This is usually formulated into pharmaceutical compositions according to standard pharmaceutical practice. Therefore, The present invention further provides an effective and non-toxic amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Or a pharmaceutical composition comprising a diluent. Compound of formula (I), pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical composition containing the same Can be administered by any route commonly used for drug administration, e.g., oral, topical, parenteral or It is also conveniently administered by inhalation. The compound of formula (I) is a compound of formula (I) Conventional dosage forms prepared by combining with standard pharmaceutical carriers according to the usual methods It is administered in a state. The compounds of formula (I) are furthermore known as second therapeutically active compounds Can be administered in usual doses in combination with In these methods, the components are appropriately added to the desired components. Preparation includes mixing, granulating and compressing or dissolving. Pharmaceutical The form and characteristics of acceptable carriers or diluents depend on the amount of active ingredient to be combined, It is believed to depend on the route and other known factors. The carrier is compatible with the other ingredients in the formulation. Must be "acceptable" in the sense that it is not harmful to the consumer. The pharmaceutical carrier employed can be, for example, either a solid or liquid. Solid carrier Examples are lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, Acacia, magnesium stearate, stearic acid and the like. Examples of liquid carriers Is syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, the carrier or Diluents may be glyceryl monostearate or glyceryl diss known in the art. A retardant such as tearate may be included alone or with a wax. A wide variety of pharmaceutical forms can be used. Therefore, using a solid carrier The preparation may be tableted or hard gelatin capsules in powder or pellet form. It can be placed in a pushel or in the form of a troche or lozenge. The amount of solid carrier is It varies widely but preferably is from about 25 mg to about 1 g. Use liquid carrier If present, prepare syrup, emulsion, soft gelatin capsule, amp In the form of a sterile injectable liquid or non-aqueous liquid suspension such as a liquid. The compounds of formula (I) can be administered locally, ie by non-systemic administration. this is , A compound of formula (I) applied externally to the epidermis or to the oral cavity, and such Includes compound ear, eye and nose instillation, compound does not significantly enter bloodstream To do. In contrast, systemic administration is oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular Means Formulations suitable for topical administration are liquids or liquids suitable for penetration through the skin at the site of inflammation. Is a semi-liquid preparation, such as liniment, lotion, cream, ointment or pace And drops suitable for administration to the eye, ear or nose. Active ingredients For local administration, 0.001% to 10% w / w of the formulation, for example 1% to 2% by weight. % By weight. However, the amount is like 10% w / w of prescription But preferably less than 5% w / w, more preferably 0.1% to 1% w / w. w. The lotions of the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. Eyes The solution contains a sterile aqueous solution which may optionally contain a bactericide. Prepared by a similar method. Lotion or linimen for application to skin Is an agent that promotes drying and cooling of the skin, such as alcohol or acetone. And / or humectants such as glycerol or oils such as castor oil or peanut oil May be included. The cream, ointment or paste of the present invention is a semi-solid active ingredient for external application. Body prescription. These can be used alone or in the form of finely divided or powdered active ingredients. Are in the form of solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous fluids, and It is prepared by mixing with a leasing or non-greasy base. The base is charcoal Hydrogen hydrides, such as hard, soft or liquid paraffin, glycerol, mitsuro C, metal soaps; serous agents; almonds, corn, peanuts, castor oil or oil Oils of natural sources, such as wool oil; wool fat or its derivatives or stearic acid or Fatty acids such as oleic acid and the like, alcohols such as propylene glycol or May be included with the macrogel. The formulation is suitable surfactants, such as anions , Cationic or non-ionic surfactants, such as sorbitan esters or It may contain a polyoxyethylene derivative. Suspending agents such as natural gum, cellulo Derivatives or inorganic substances such as siliceous silica and other components such as lanoli May be blended. Drops of the invention may comprise a sterile aqueous or oily solution or suspension, and may contain an active ingredient. The components are preferably selected from fungicides and / or fungicides and / or other suitable preservatives. Or by dissolving in a suitable aqueous solution containing a surfactant. Profit The solution obtained is then clarified by filtration, transferred to a suitable container, which is sealed and Sterilize by autoclaving or maintaining at 98-100 ° C for half an hour To process. Alternatively, the solution can be sterilized by filtration and transferred to the container by aseptic technique. Is also good. Examples of fungicides or fungicides suitable for incorporation into drops are nitric acid or vinegar. Mercuric acid (0.002%), benzalkonium chloride (0.01%) and Chlorhexidine acetate (0.01%). Suitable solvents for the preparation of an oily solution are Includes lyserol, diluted alcohol and propylene glycol. The compounds of formula (I) may be administered parenterally, ie, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intranasally, directly. It is administered by enteral, vaginal or intraperitoneal administration. Submerged in subcutaneous and intramuscular forms Oral administration is generally preferred. Dosage forms suitable for such administration may be prepared by conventional methods. You. The compounds of formula (I) may further be administered by inhalation, ie, by intranasal or oral inhalation administration. Can also be administered. Injections suitable for such administration, such as aerosol or metered dose inhalers The dosage form is prepared by a conventional method. For any method of use disclosed herein with respect to the compounds of formula (I) Thus, the daily oral dose is preferably from about 0.1 to about 8 per kg of total body weight. 0 mg, preferably about 0.2 to 30 mg / kg, more preferably about 0.5 m g to 15 mg. The daily parenteral dose is about 0.1 / kg of total body weight About 80 mg, preferably about 0.2 to about 30 mg / kg, more preferably It is about 0.5 mg to 15 mg / kg. The daily topical dose is preferably about 0.5. 1 mg to 150 mg, 1 to 4 times a day, preferably 2 or Administer 3 times. The daily inhalation dose is preferably about 0.01 mg / kg per day. It is about 1 mg / kg. Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof The optimal amount and the interval between doses will depend on the nature and extent of the condition being treated, on the form of administration, on the route and on the route. And site, and the patient to be treated. It will be understood by those skilled in the art that the determination can be made. Also, the optimal treatment, namely , A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable agent thereof administered daily for a specified number of days The number of doses of the salt to be accepted can be confirmed by those skilled in the art using a routine treatment decision test. This will also be understood by those skilled in the art. The present invention will be described with reference to the following biological examples, which are merely illustrative. It is not intended to limit the scope of the present invention. Biological examples The cytokine suppressing effect of the compound of the present invention was measured by the following in vitro assay. Was: Interleukin-1 (IL-1) Human peripheral blood monocytes were obtained from Colotta et al. Immunol, 132, 936 (1984) Fresh blood products from volunteer donors, or -Isolate and purify from any of the coats. These monocytes (1 × 10⁶24) 1-2 x 10 per well in well plate⁶Plate / ml. 2 cells Let adhere for a period of time, after which non-adherent cells are removed by gentle washing. Re The test compound is added to the cells about 1 hour before the addition of the polysaccharide (50 ng / ml). , The culture is incubated for an additional 24 hours at 37 ° C. Finally, during the culture, Remove the clarification and clarify the cells and all tissue pieces. Then, the culture supernatant was n et al. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (IL-1, A23187 Ionoff Stimulates interleukin-2 producing cell line (EL-4) to secrete IL-2 J. Lee et al. Immuno Therapy, 6 (1), 1-12 (1990) Assay immediately for IL-1 biological activity by any of the methods (ELISA assay) You. Tumor necrosis factor (TNF): Human peripheral blood monocytes were obtained from Colotta et al. Immunol, 132, 936 (1984) The buffy coat or platelet pheresis residue from the blood bank And purified. 1 × 10 monocytes⁶24 at a density of cells / ml medium / well Plate well multi-dishes. Allow cells to attach for 1 hour, then remove supernatant Aspirate and add 1% fetal calf serum + penicillin and streptomycin (10 units / ml) of fresh medium (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Produ cts, Whitaker, CA). Cells are dosed in a dose range of 1 nM to 10 mM. The compound was dissolved in dimethyl sulfoxide / ethanol and the final solvent concentration in the medium Should be 0.5% dimethyl sulfoxide / 0.5% ethanol). Incubate for 45 minutes in the presence or absence of compound. Bacterial lipopolysaccharide (E. coli 055: B5 [LPS], obtained from Sigma Chemicals Co.). 100 ng / ml in phosphate buffered saline), and culture at 37 ° C. for 16-18 hours. 5% CO_TwoIncubate in incubator. Incubation period Finally, the culture supernatant is removed from the cells and centrifuged at 3000 rpm to remove cell debris. Removed. The supernatant is then used for either radioimmunoassay or ELISA assays. WO 92/10190 and described by Becker et al., J Immunol, 1991, 147, 4307. And test for TNF activity. IL-1 and TNF inhibitory activity mediates inhibition of arachidonic acid metabolism of compounds of formula (I) Is not expected to correlate with the nature of More powerful cyclooxygenase and And / or non-steroidal anti-inflammatory drug having lipoxygenase inhibitory activity The ability to inhibit prostaglandin production and / or leukotriene synthesis Also means that the compound necessarily inhibits TNF or IL-1 production at non-toxic amounts. Not. In vivo TNF assay: The above-described assay is an in vitro assay, but further comprises the compound of formula (I) It can also be tested in an in vivo system as described below: (1) "Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antii nflammatory Drugs from Cytokine Suppressive Antiinflammatory Drugs and O ther Pharmacological Classes Using Mouse Tumour Necrosis Factor AlphaPro duction ", Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX (6), 243-24 8 (1993); or (2) Boehm et al., 1-substituted 4-aryl-5-pyridinyl imidazole-low A series of new compounds having 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitory activity Regular cytokine inhibitor, Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (19 96). Interleukin-8 (IL-8): Human umbilical cord endothelial cells (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa.) Were subjected to 15% fetal bovine serum. And maintained in medium supplemented with 1% CS-HBGF consisting of aFGF and heparin. Prior to plating cells (250 μl) in gel-coated 96-well plates 20-fold dilution. Prior to use, replace the medium with fresh medium (200 μl). Buffer or test compound (25 μl, concentration between 1 and 10 μM) is added to each well 4 times. Add wells and plate in 5% CO 2 at 37 ° C. for 6 hours in a humidified incubator._Two Incubate under atmosphere. Remove the supernatant at the end of the incubation period. Using an IL-8 ELISA kit obtained from R & D Systems (Minneapolis, MN) Test for -8 concentration. All data can be converted to multiple The average value (ng / ml) of the sample is shown. IC if appropriate₅₀Nonlinear regression analysis Obtained by Cytokine-specific binding protein assay Developed a radioactive binding assay to provide highly reproducible primary screens for structure-activity studies I got it. This assay uses newly isolated human monocytes as a cytokine source. Offers many advantages over conventional bioassays and ELISA assays that quantify them . In addition to the simplicity of the assay, the binding assay is Has been confirmed to be correlated. Specific and reproducible cytokine inhibitor binding Combination assays were performed using soluble cytosol flux from THP.1 cells and radiolabeled compounds. Developed using Patent application number USSN08 / 123175 [Lee et al., Filed September 1993, USSN; Lee et al., PCT 94/10529 (filed September 16, 1994) and Lee et al., Nature 300, n. (72), 739-746 (December 1994) (the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. ) Is compatible with cytokine-specific binding protein (hereinafter referred to as CSBP). Describes a method for screening drugs to identify compounds that interact and bind. It is listed. However, for the purposes of the present invention, the binding protein is in isolated form in solution. Or immobilized form, or by genetic engineering It is expressed in the stem or as a fusion protein on the surface of the recombinant host cell. Alternative To screen cytosol fractions containing whole cells or CSBP Used in col. Compound / binding protein regardless of the form of the binding protein Connect multiple compounds to the binding protein under conditions sufficient to form To detect compounds that can form, enhance or interfere with the complex. All of the compounds of Examples 5 to 11 which are representative compounds of the formula (I) have this conclusion. Positive inhibitory activity was demonstrated in the combined assay assay. CSBP kinase assay This assay compares the following sequence: KREL VEPLTPSGEAPNQALLR (residues 661-681). Having epidermal growth factor receptor (EGFR) -derived peptide (T669)³² [A-³²Measures CSBP-catalyzed transfer of [P] ATP to threonine residue . [Gallagher et al., "Stress-Induced Cytokines by Pyridinyl Imidazole" Regulation of Production: Inhibition of CSPB Kinase ", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1996 See Publishing). Kinase reaction (30 ul total volume): 25 mM Hepes buffer, pH 7.5; 1 0 mM MgCl_Two; 170 uM ATP⁽¹⁾10 uM Na orthovanadate; Contains 4 mM T669 peptide; and 20-80 ng of yeast expressed purified CSBP2 [See Lee et al., Nature 300, n (72), 739-746 (December 1994)]. Compound Things ([6X] Stock⁽²⁾From 5μl) with enzyme and peptide³²With P / MgATP Preincubate on ice for 20 minutes before starting the reaction. Reaction at 30 ° C for 10 Incubate for 10 min and stop by adding 10 ul of 0.3 M phosphoric acid. Let³²The P-labeled peptide was homogenized by spotting a 30 μl reaction mixture. Separate on a spocellulose (Wattman, p81) filter. 75m filter M phosphoric acid three times, then H_TwoWash twice with O,³²Count for P. (1) The Km of CSBP measured for ATP was 170 μM. Therefore Compounds were screened at the Km value of ATP. (2) Compounds are usually dissolved in DMSO and diluted with 25 mM Hepes buffer to give DMSO To a final concentration of 0.17%. Prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2) assay: The following assay measures human PGHS-2 protein expression in LPS-stimulated human monocytes. A method for measuring the inhibitory effect of a compound of formula (I) is described. Methods: Human peripheral blood monocytes were centrifuged on Ficoll and Percoll gradients. Isolated from buffy coat. Cells were plated at 2 × 10 in a 24-well plate⁶Pieces / we For 1 hour, 1% human AB serum, 20 mM L-glutamine, penicillin -Attached to RPMI supplemented with streptomycin and 10 mM HEPES. Compound Were added at various concentrations and incubated at 37 ° C. for 10 minutes. LPS 50n g / well (to induce enzyme expression) and incubate overnight at 37 ° C. I did it. The supernatant was removed and the cells were washed once with cold PBS. Lyse cells 100 μl Solution buffer (50 mM Tris / HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1% NP40, 0.5 % Sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 300 μg / ml DNAse, 0.1 % TRITON X-100, 1 mM PMSF, 1 mM leupeptin, 1 mM pepstatin ). Lysate was centrifuged (10,000 xg for 10 minutes, 4 ° C) The cell debris was removed and the soluble fraction was subjected to SDS PAGE analysis (12% gel) . The proteins separated on the gel were electrophoresed for 2 hours at 60 volts in a nitrocell. Transferred onto roast membrane. Membrane for 1 hour in 5% nonfat dry milk in PBS / 0.1% Tween 20 Pre-processed. After washing three times in PBS / Tween buffer, 1: 2 against PGHS-2. 1: 1000 dilution against 000 dilution of monospecific antiserum or PGH s-1 1 hour in PBS / Tween with 1% BSA with antisera with continuous shaking Incubated. The membrane was washed three times with PBS / Tween and then rabbit Ig (Amersha m) Horseradish peroxidase conjugated 1: 3000 dilution In PBS / Tween containing 1% BSA together with antiserum, shake for 1 hour continuously Incubated. The membrane is then washed three times in PBS / Tween and the ECL immunodetection system (A mersham) using prostaglandin endoperoxide synthase-2 The level of expression was detected. Results: The following compounds were tested and tested for activity (sites described in the assay described above). LPS-induced PGHS-2 with a rank order intensity similar to that of inhibiting the production of Cain (Inhibits protein expression): 6- (4-fluorophenyl) -2,3-dihydro-5- (4-pyridinyl) imi Dazo [2,1-b] thiazole and dexamethasone. Several compounds were tested and found to be inactive (up to 10 μM): 2- (4-methylsulfinylphenyl) -3- (4-pyridyl) -6,7-di Hydro- (5H) -pyrrolo [1,2-a] imidazole, loripran, phenidone And NDGA. None of these compounds tested were PGHS-1 or c PLA_TwoIt was found not to inhibit protein levels. Synthesis example It is believed that the invention is merely exemplary in the following and does not limit the scope of the invention This will be described by way of examples. Unless otherwise specified, all temperatures are in degrees Celsius and Solvents are of the highest purity available and all reactions are anhydrous in an argon atmosphere Perform under conditions. In the examples, all temperatures are in degrees Celsius (° C). Unless otherwise noted, Mass spectra were performed on a VG Zab mass spectrometer using fast atom bombardment.¹ 1 H-NMR (hereinafter referred to as "NMR") spectrum at 250 MHz with Bruker AM250 or A Recorded using m400 spectrophotometer. The multiplicity was indicated as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, br is a broad signal Represents Sat. means a saturated solution, eq is the ratio of the molar equivalent of the reagent to the main reactant Is shown. Flash chromatography was performed on Merck Silica gel 60 (230-400 Sh) above. Example 1 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[( 2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole (A) 4-fluorophenyl-tosylsulfonomethylformamide H of p-toluenesulfinic acid sodium salt (30 g)_TwoO (100mL) suspended To the suspension was added methyl t-butyl ether (50 mL) followed by concentrated HCl (15 mL). mL) was added dropwise. After stirring for 5 minutes, the organic phase was removed and the aqueous phase was washed with methyl tert-butyl. Extracted with chill ether. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four), Concentrated to near dryness . Hexane was added and the free acid was filtered. p-Toluenesulfinic acid (22 g, 140.6 mmol), p-fluorobenzene Zaldehyde (22 mL, 206 mmol), formamide (20 mL, 503 ml) Rimole) and camphorsulfonic acid (4 g, 17.3 mmol) at 60 ° C. Stir for 18 hours. The solid obtained was triturated with MeOH (35 mL) and hexane (8 (2 mL) and filtered. The solid was washed with MeOH / hexane (1: 3, 200 ml) and vortex vigorously to crush the remaining mass. Filter to give the title compound Was obtained (27 g, yield 62%). (B) 4-fluorophenyl-tolylsulfonomethyl isocyanide Compound of the above step in ethylene glycol dimethyl ether (DME) (32 mL) (2.01 g, 6.25 mmol) was cooled to -10 <0> C. POCl_Three(1.52 mL, 16.3 mmol) was added, followed by triethylamine (4. (6 mL, 32.6 mmol) was added dropwise while maintaining the internal temperature below -5 ° C. Mixed The mixture was gradually warmed for 1 hour,_TwoCooled in O and extracted with EtOAc. Organic Phase saturated aqueous NaHCO_ThreeAnd dried (Na_TwoSO_Four) And concentrated. Petroleum obtained residue Trituration with ether and filtration gave the title compound (1.7 g, 90 yield). %). (C) 2-N-methylthiopyrimidine-4-carboxaldehyde dimethyla Cetal Pyruvaldehyde dimethyl acetal (60 mL, 459 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (60 mL, 459 mmol) Were stirred together at 100 ° C. for 18 hours. The mixture was cooled. Methanol (300 mL), thiourea (69.6 g) and sodium methoxy (231 mL, 25 wt% in MeOH) was added to the mixture and stirred at 70 ° C. for 2 hours. Stirred. After cooling, iodomethane (144 mL) was added dropwise and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours. Stirred. EtOAc and H_TwoAfter dilution with O, the organic phase was separated, dried (Na_TwoSO_Four), Dark This gave the title compound as a brown oil (75.5 g, 82% yield). (D) 2-methylthiopyrimidine-4-carboxaldehyde Compound from the above step (10.04 g, 55 mmol) in 3N HCl (45 mL) )) Was stirred at 47 ° C. for 24 hours. After cooling, EtOAc was added followed by solid N aHCO_ThreeWas added. The aqueous phase was extracted with EtOAc (4 × 100 mL). Combine the organic phases, Dry (Na_TwoSO_Four) And concentrated to give the title compound as a yellow foam. (E) 1-amino-4- (1,3-dioxycyclopentyl) cyclohexane 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (27.6 g, 177 mm Mol) and hydroxylamine hydrochloride (49.2 g, 708 mmol) in H_TwoO ( 250 mL) to the mixture_Three(49.2 g, 547 mmol) Was added. After stirring for 1 hour, the mixture was extracted with EtOAc. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four) And concentrated to give 4- (1,3-dioxycyclopentyl) -cyclohexanoneoxy. A shim was obtained (27.5 g, 90% yield). Oxime (27.5 g, 161 mmol), Raney nickel (as a suspension in EtOH) About 13.5 mL) and EtOH (200 mL) and combine at 50 psi H_TwoQuake for 4 hours Shaking. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to give the title compound as a colorless oil (23.6 g, 93% yield). (F) 2-methylthiopyrimidine-4-carboxaldehyde (4-ethyleneke Tarcyclohexyl) imine 2-methylthiopyrimidine-4-carboxyalde prepared in Example 1 (d) Hyd (9.5 g, 6.9 mmol) and the 1-amino-4- (1,1, 3-Dioxycyclopentyl) cyclohexane (10.8 g, 6.9 mmol) The mixture was stirred in DMF (150 mL) for 18 hours. Use the title compound without purification Was. (G) 1- (4-ethyleneketalcyclohexyl) imidazole-4- (4- Fluorophenyl) -5-[(2-methylthio) pyrimidin-4-yl] imidazo Le Prepared in Example 1 (b) for the crude product from the above example in DMF cooled to 0 ° C 4-fluorophenyl-tolylsulfonomethyl isocyanide (26 g, 90 mm Mol) and K_TwoCO_Three(15.7 g, 113.6 mmol) was added. Mix 0 The mixture was stirred at C for 3 hours, gradually warmed to room temperature, and stirred for 18 hours. EtOAc was added, The mixture was filtered and the solid was washed with EtOAc. H_TwoO is added to the filtrate and the organic phase is separated , Dried (Na_TwoSO_Four) And concentrated. The mixture is evaporated to near dryness, filtered and 1 Washed with 1: 1 EtOAc / hexane to give the title compound as pale yellow crystals. (H) 1- (4-ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophene Nyl) -5-[(2-methylsulfoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Compound (0.20 g, 0.48 mmol) from the previous step at 0 ° C. in THF (2 mL ) And MeOH (1 mL) in solution_TwoOxone monope dissolved in O (2 mL) Rusulfate (0.36 g, 0.56 mmol) was added. 0.5 hour mixture Stirred while stirring, poured into 10% NaOH and extracted with EtOAc. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four), Concentrated. Etch the resulting residue_TwoTriturate with O, filter and title white solid The compound was obtained (0.089 g, yield 45%). (I) 1- (4-ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophene Nyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Sodium methoxide (5.17 mL, 22.6 mmol, 25 wt% in MeOH) Was added to dry THF (33 mL) followed by the compound from the previous example (5 g, 11. 3 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, layered on EtOAc and H_TwoIn O Diluted. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four) And concentrated. Flash chromatography of the residue Fee (silica gel, 5% MeOH / CH_TwoCl_Two). The resulting residue is purified by Et Trituration with OAc / hexane (1: 1) gave the title compound as a white solid ( 3.57 g, 77% yield). (J) 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 -[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole The compound from the previous step (10.73 g, 26.23 mmol) in 3N HCl (15 (0 mL) was stirred for 36 hours and saturated aqueous Na_TwoCO_ThreeAnd filtered. solid Was washed with water and the aqueous mixture was extracted with EtOAc. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four),concentrated This gave the title compound as white crystals. 212-214 ° C. Example 2 Trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl Ru) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Example 1 (j) compound (0.099 g, 0.27 mmol) in MeOH / THF (1 mL, 1: 1) with NaBH_FourSolution [1 mL, 0.10 g NaBH_Four, MeOH (2.5 mL) and 25% Na0Me in MeOH (0.2 mL) Solution] was added. After stirring for 10 minutes, the mixture was washed with saturated Na_TwoCO_ThreeAnd quench the solvent Evaporated. Residue is MeOH / H_TwoRecrystallized from O to give the title compound as white needles ( 0.063 g, 63% yield). 188-190 ° C. Example 3 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[( 2-Isopropoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole a) 1- (4-Ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) ) -5-[(2-Isopropoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Metallic sodium (0.161 g, 0.7 mmol) and isopropanol (3 (0 mL) with gentle heating and stirring until the sodium metal is dissolved. Was. 1- (4-Ethylene ketal cyclohexyl)-prepared in Example 1 (h) 4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methylsulfoxy) pyrimidine-4 -Yl] imidazole (0.3 g, 0.7 mmol) in isopropanol (10 ml ) Was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. Cool the mixture and add H_TwoO And extracted with EtOAc. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four) And concentrated. EtOH / H_TwoCrystallization from O gave the title compound (0.15 g, 49% yield). b) 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [(2-Isopropoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole The procedure of Example 1 (j) was followed, except that the compound from the above step was used. The title compound was obtained as colored crystals. Melting point 161-163C. Example 4 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [2 -(2-Hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole a) 1- (4-Ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) ) -5- [2- (2-Hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] imidazo Rule Except for using ethylene glycol and stirring at room temperature for 3 days, According to the procedure of Example 3 (a), the title compound was obtained as a white solid. b) 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Using the compound from the previous step and triturating the residue with EtOAc / hexane Title the white solid according to the procedure of Example 1 (j), except for curting. Compound was obtained. 203-205 ° C. Example 5 1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [2- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Using the compound of Example 4 (b) and triturating the residue with EtOAc The title compound was obtained by following the procedure of Example 2, except for that. Melting point 191-1 93 ° C. Example 6 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-([ 2- (2-tert-butylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazo Le a) 1- (4-Ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) ) -5-([2- (2-tert-butylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl) Imidazole NaH (0.11 g, 2.92 mmol, 60% suspension in mineral oil) in dry THF (5 ml) 2- (N-tert-butylamino) ethanol (0.34 g, 2.92 g) Mmol). When gas evolution is over, suspend in dry THF (8 ml). 1- (4-ethylene ketal cyclohexyl) prepared in Example 1 (h) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methylsulfoxy) pyrimidine- 4-yl] imidazole (1.46 mmol) is added and the mixture is stirred for 0.5 h Then H_TwoDiluted with O and extracted with EtOAc. Dry the organic phase (Na_TwoSO_Four), Concentrated . The residue was triturated with EtOAc / hexane to give the title compound as a white solid. b) 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- ([2- (2-tert-butylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazole Using the compound from the previous step and recrystallizing with EtOAc / hexane By following the procedure of Example 1 (j) except for, the title compound was obtained as white needles. Melting point 235-237 ° C. Example 7 1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 ([2- (2-tert-butylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazole Following the procedure of Example 2 except for using the compound of Example 6 (b), white The title compound was obtained as a solid. 165-170 ° C. Example 8 1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 ([2-Isopropoxy) pyrimidin-4-yl) imidazole The procedure of Example 2 was followed, except that the compound of Example 3 (b) was used. The compound was obtained. 208-211 ° C. Example 9 Trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl Ru) -5-([2- (2-methoxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazole a) 1- (4-Ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) ) -5-([2- (2-Methoxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazo Le The procedure of Example 6 (a) was repeated, except that methoxyethanol was used. The title compound was obtained in the form of the compound. b) 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- ([2- (2-methoxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazole According to the procedure of Example 1 (j), except using the compound from the above step. This gave the title compound as a white solid. c) trans-1- (4-hydroxycyclohexyl) -4- (4-fluorophene) Nil) -5-([2- (2-methoxy) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazo Rule Following the procedure of Example 2 but using the compound from the previous step, Compound was obtained. Melting point 185-186 <0> C. Example 10 1-[(4-hydroxy) -4-hydroxymethylcyclohexyl] -4- (4- Fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazo Le a) 1- (4-oxiranylcyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imidazole Mixture of sodium hydride (0.05 g, 0.88 mmol) in DMSO (1 ml) Was added with trimethylsulfoxonium iodide (0.29 g, 1.3 mmol). Added. The resulting mixture was stirred for 1.5 hours (after gas evolution had ceased) and dried. 1- (4-oxocyclohexane from Example 1 (j) suspended in dry THF (4 ml) Xyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidine- 4-yl] imidazole (0.322 g, 0.88 mmol) was added and the mixture was Stir for 4 hours. The mixture is_TwoPoured into O and extracted with EtOAc. Dry the organic phase (N a_TwoSO_Four) And concentrated. The obtained residue was suspended in EtOAc / hexane (1: 1) and filtered. I have. Flash chromatography of the solid (silica gel 2% MeOH / CR_TwoCl_Two) To give the title compound as white crystals (0.18 g, 53% yield). b) 1-[(4-hydroxy) -4-hydroxymethylcyclohexyl] -4- ( 4-fluorophenyl) -5-[(2-methoxy) pyrimidin-4-yl] imida Zol The compound from the previous step (0.178 g, 0.47 mmol) was added to 88% formic acid (6 ml). ) For 1 hour. Concentrate the mixture, dissolve the residue in methanol (5 ml) Was. Triethylamine (0.26 ml, 1.88 mmol) was added and the mixture was cooled to 18 Stirred for hours and concentrated. The residue was subjected to flash chromatography (silica gel, 5 % -10% MeOH / CH_TwoCl_Two). The product was extracted with EtOAc / hexane (1: 1) Triturate, EtOH / H_TwoRecrystallized from O to give the title compound as a white solid (0.0 65 g, 35% yield). 225-226 ° C. Example 11 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5-([ 2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazole a) 1- (4-Ethyleneketalcyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) ) -5-([2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl ) Imidazole The procedure of Example 6 (a), except that 2-dimethylaminoethanol was used. To give the title compound as a white solid. b) 1- (4-oxocyclohexyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- ([2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] pyrimidin-4-yl) imidazo Le Following the procedure of Example 1 (j), except using the compound from the above step, The title compound was obtained as white needles. 84-86 ° C. Including, but not limited to, the patent gazettes and patent applications described herein. , All references, even if the specification is fully disclosed and individual references And may be individually incorporated herein by reference. Of the present specification. The foregoing is a complete disclosure of the invention, including preferred embodiments of the invention. is there. Modifications and improvements of the embodiments specifically disclosed herein are set forth in the following claims. Is within. Without further elaboration, those skilled in the art may, using the preceding description, utilize the present invention to its fullest extent. It can be used. Thus, the embodiments herein are merely examples It is not intended to limit the scope of the invention in any way. Exclusive The scope of the invention, which claims properties and priority, is as follows.

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Claims

[Claims] 1. formula: [Where, R₁, The substitution C_1-4Alkoxy or substituted C_1-4Substituted with an alkylthio group, plus C₁ _-Four Alkyl, halogen, hydroxyl, C_1-4Alkoxy, C_1-4Alkylthio, C₁ _-Four Alkylsulfinyl, CH_TwoOR₁₂, Amino, mono and di-C_1-6Alkyl substitution Amino, N (R_Ten) C (O) R_cOr a 5- to 7-membered ring, oxygen, sulfur or NR_FifteenOr Independent on N-heterocyclyl ring which may contain additional heteroatoms selected from 4-pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl optionally substituted Nil, quinazolin-4-yl, 1-imidazolyl or 1-benzimidazolyl Is; R_FourIs phenyl, naphth-1-, which may be substituted with one or two substituents Yl or naphth-2-yl, wherein the substituents are 4-phenyl, 4 -Substitution of naphth-1-yl, 5-naphth-2-yl or 6-naphth-2-yl For the group, halogen, cyano, nitro, -C (Z) NR₇R₁₇, −C (Z) OR₁₆, − (CR₁ ₀ R₂₀)_vCOR₁₂, −SR_Five, −SOR_Five, -OR₁₂, Halo-substituted C_1-4Alkyl, C_1-4Alkyl , −ZC (Z) R₁₂, -NR_TenC (Z) R₁₆Or-(CR_TenR₂₀)_vNR_TenR₂₀Replace other positions from For halogen, cyano, -C (Z) NR₁₃R₁₄, −C (Z) OR_Three, − (CR_TenR₂₀)_{m "}COR_Three , −S (O)_mR_Three, -OR_Three, Halo-substituted C_1-4Alkyl, -C_1-4Alkyl,-(CR_TenR₂₀)_{m "} NR_TenC (Z) R_Three, -NR_TenS (O)_{m '}R₈, -NR_TenS (O)_{m '}NR₇R₁₇, −ZC (Z) R_ThreeOr-(CR_Ten R₂₀)_{m "}NR₁₃R₁₄Independently selected from; v is 0, or an integer of 1 or 2; m is 0, or an integer of 1 or 2; m 'is an integer of 1 or 2; m ″ is 0 or an integer from 1 to 5; R_cIs hydrogen, C_1-6Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, aryl, aryl C_1-4Al Kill, heteroaryl, heteroaryl C_1-4Alkyl, heterocyclyl or Heterocyclyl C_1-4Alkyl C_1-4Alkyl; R_TwoIs an optionally substituted C_3-7Cycloalkyl or C_3-7Cycloalkyl C₁ _-Ten Alkyl; R_ThreeIs heterocyclyl, heterocyclyl C_1-10Alkyl or R₈Is; R_FiveIs hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-4Alkenyl, C_2-4Alkynyl or NR₇R₁₇In What, -SR_FiveIs -SNR₇R₁₇And -SOR_FiveExcept where is -SOH; R₇And R₁₇Is each independently hydrogen or C_1-4Selected from alkyl Or R₇And R₁₇Together with the nitrogen to which they are bound Yellow or NR_Fifteen5 to 5 which may contain an additional hetero atom selected from Forming a 7-membered heterocyclic ring; R₈Is C_1-10Alkyl, halo-substituted C_1-10Alkyl, C_2-10Alkenyl, C_2-10A Lucinyl, C_3-7Cycloalkyl, C_5-7Cycloalkenyl, aryl, aryl C₁ _-Ten Alkyl, heteroaryl, heteroaryl C_1-10Alkyl, (CR_TenR₂₀)_nOR₁₁ , (CR_TenR₂₀)_nS (O)_mR₁₈, (CR_TenR₂₀)_nNHS (O)_TwoR₁₈, (CR_TenR₂₀)_nNR₁₃R₁₄And this Here, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl is May be substituted; n is an integer from 1 to 10; R₉Is hydrogen, -C (Z) R₁₁, An optionally substituted C_1-10Alkyl, S (O)_TwoR₁₈, Replace Optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C_1-4Alkyl Is; R_TenAnd R₂₀Is each independently hydrogen or C_1-4Selected from alkyl; R₁₁Is hydrogen or R₁₈Is; R₁₂Is hydrogen or R₁₆Is; R₁₃And R₁₄Are each independently hydrogen, optionally substituted C_1-4Archi Aryl, optionally substituted aryl or optionally substituted aryl-C_1-4 Selected from alkyl or together with the nitrogen to which they are attached, Oxygen, sulfur or NR₉May contain additional heteroatoms selected from Forming a 5- to 7-membered heterocyclic ring; R_FifteenIs hydrogen, C_1-4Alkyl or C (Z) -C_1-4Alkyl; R₁₆Is C_1-4Alkyl, halo-substituted C_1-4Alkyl or C_3-7A cycloalkyl R; R₁₈Is C_1-10Alkyl, C_3-7Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, a Reel C_1-10Alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C_1-10Alkyl, Heteroaryl or heteroarylalkyl; and Z means oxygen or sulfur] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R₁Is a substituted 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl. object. 3. Substituent is substituted C_1-4The compound according to claim 2, which is alkoxy. 4. R_FourIs a phenyl which may be substituted. 5. Phenyl is halogen, -SR_Five, −S (O) R_Five, -OR₁₂, Halo-substituted C_1-4Al Kill or C_1-4Independently substituted one or more times by alkyl The compound according to claim 4, wherein 6. R_TwoIs optionally substituted C_FourOr C₆Cycloalkyl or substituted May be C_FourOr C₆Cycloalkyl C_1-42. The composition of claim 1, wherein the compound is selected from alkyl. Compound. 7. Cycloalkyl ring is halogen; hydroxy; C_1-10Alkoxy; S (O)_mC₁ _-Ten Alkyl (where m is 0, 1 or 2); amino; cyano, nitro ; NR₇R₁₇Group; C_1-10Alkyl; substituted alkyl (where the substituent is halogen, hydride Roxy, nitro, cyano, NR₇R₁₇, S (O)_mC_1-4Alkyl, C (O) OR₁₁Selected from -O- (CH_Two)_sO- (s is 1 to 3); -C (O) H; = O; = N-OR₁₁; -N ( R_Ten) -OH; -N (OR_b) -C (O) -R₆Optionally substituted aryl; or substituted Re Optionally arylalkyl; N (R_Ten) C (O) X₁; C (O) OR₁₁; Even if substituted Good alkylene; or optionally substituted C_1-10Depending on the alkynyl May be substituted three times independently; Where R_bIs hydrogen, a pharmaceutically acceptable cation, aroyl or C_1-10Arca A noyl group; R_dIs NR_{twenty one}R_{twenty two}; Alkyl_1-6; Halo-substituted alkyl_1-6; Hydroxy-substituted alkyl₁ _-6 Alkenyl_2-6; Halogen, alkyl_1-6, Halo-substituted alkyl_1-6, Hydroxy Sil or alkoxy_1-6Aryl or heteroaryl optionally substituted by Reel; R_{twenty one}Is hydrogen or alkyl_1-6Is; R_{twenty two}Is hydrogen, alkyl_1-6, Aryl, benzyl, heteroaryl, halogen Or alkyl substituted by hydroxyl or halo, cyano, alkyl_1-12 , Alkoxy_1-6, Halo-substituted alkyl_1-6, Alkylthio, alkylsulfoni Substituted by a member selected from the group consisting of Is phenyl; or R_{twenty one}And R_{twenty two}Together with the bound nitrogen Form a 5- to 7-membered ring, the ring atoms of which are selected from oxygen, sulfur or nitrogen Optionally substituted by a heteroatom; X₁Is C_1-4Alkyl, aryl or aryl C_1-4Alkyl; N (R_Ten) C (O) ant 7. The compound according to claim 6, which is 8. Optional substituents are hydroxy, aryl, arylalkyl, alkyl, Alkynyl, NR₇R₁₇, NR₇R₁₇C_1-6Alkyl, = O, = NOR₁₁, -NH (OH), -N (OH) -C (O) -NH_Two, Cyanoalkyl, nitroalkyl or -O- (CH_Two)_TwoO- A compound according to claim 7. 9. 5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] -4- (4- Fluorophenyl) -1- (4-oxocyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-hydroxyethoxy)] pyrimidin-4-yl) -4- (4- Fluorophenyl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-tert-butylamino) ethoxypyrimidin-4-yl] -4 -(4-Fluorophenyl) -1- (4-oxocyclohexyl) imidazole ; 5- [2- (2-tert-butylamino) ethoxypyrimidin-4-yl] -4 -(4-Fluorophenyl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) imidazo Tool; Or the compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. A compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical composition comprising: 11. A method of treating CSBP / RK / p38 kinase-mediated disease in a mammal, comprising: 10. The method according to claim 1, which is effective for a mammal in need of such treatment. A method comprising administering a compound of formula (I). 12. Mammal has psoriatic arthritis, Reiter's syndrome, rheumatoid arthritis, gout , Traumatic arthritis, rubella arthritis and acute synovitis, rheumatoid arthritis, rheumatoid Spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritic conditions, sepsis, septicemia Shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, Alzha Immer's disease, stroke, neurotrauma, asthma, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria, chronic lung Inflammation, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption, osteoporosis, restenosis, heart and Renal reperfusion injury, thrombosis, glomerulonephritis, diabetes, graft-versus-host reaction, allogeneic Transplant rejection, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, multiple sclerosis, muscle Degeneration, eczema, contact dermatitis, psoriasis, sunburn and conjunctivitis CSBP / RK / p38 12. The method of claim 11, wherein said method is suffering from a kinase-mediated disease. 13. 13. The disease condition is mediated by IL-1, IL-6, IL-8 or TNF. The described method. 14． 13. The cytokine-mediated condition is asthma, osteoporosis or arthritis. The described method. 15. A method of treating inflammation in a mammal, wherein the mammal is in need of such treatment. Administering to the substance an effective amount of a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 9. A method consisting of: 16. A method of treating osteoporosis in a mammal, the method comprising treating the osteoporosis in a mammal in need thereof. Administering to a milk animal an effective amount of a compound of formula (I) according to any of claims 1 to 9. The method that consists of doing. 17． Prostaglandin endoperoxide sinter in mammals A method for inhibiting the synthesis of ze-2 (PGHS-2), wherein the method requires the inhibition. A method comprising administering to an animal an effective amount of a compound of formula (I) according to claim 1. . 18. Inhibits PGHS-2 from edema, fever, hyperalgesia, neuromuscular pain, headache, cancer pain and 18. The method of claim 17, wherein is used in the prevention or therapeutic treatment of arthritis pain. 19. A process for preparing a compound of formula (I) according to claim 1, wherein the compound of formula (II): Wherein p is 0 or 2. With a compound of formula (III): And a compound sufficient to deprotonate the isonitrile group of formula (II) React with a strong base (where R₁, R_TwoAnd R_FourIs the same as the description in claim 1. Or R₁, R_TwoAnd R_FourAr is a precursor of a group in which Ar is an optionally substituted Nyl group), and if necessary, R₁, R_TwoAnd R_FourThe precursor of R₁, R_TwoAnd R_FourGroup Method consisting of converting to 20. 20. When p is 0, TBD is used as a base in the reaction. the method of. 21. In the reaction where p is 2, the base is an amine, a carbonate, a hydride, 20. The method of claim 19, wherein is a lithium alkyl or aryl reagent. 22. 20. The method of claim 19, wherein the imine of formula (III) is isolated prior to the reaction with formula (II). One Law. 23. An imine of formula (III) is formed in situ prior to reaction with formula (II). 9. The method according to 9. 24. Imine, formula: R₁CHO (where R₁Is the same as described in formula (I)) Rudehide, formula: R_TwoNH_Two(Where R_TwoIs the same as described in formula (I)) 24. The method according to claim 23, wherein the method is formed in a system by reacting with a compound. 25. 24. The method of claim 23, wherein the imine formation in the system utilizes dehydration conditions. 26. Solvent is N, N-dimethyl-formamide (DMF), halogenated solvent, tetra Hydrofuran (THF), dimethyl sulfoxide (DMSO), alcohol, benzene, 26. The method according to claim 25, which is Ruen or DME. 27. R which is an aldehyde₁CHO has the formula: [Where, X is NHR_aAnd X₁Is R in formula (I) according to claim 1₁Any place on the base Same as the description of substitution group] A pyrimidine aldehyde represented by the formula (I): 20. The method according to claim 19, wherein a salt is obtained. 28. Primary amine R_TwoNH_TwoIs C_3-7Cycloalkylamine, C_3-7Cycloalkyl C_1- _Ten 20. The method according to claim 19, which is an alkylamine, all of which may be substituted. Method. 29. R_TwoThe group is 4-hydroxycyclohexyl, 4-ketocyclohexyl, 4 -Oxiranylcyclohexyl, 4-methyl-4-hydroxycyclohexyl, 4-isopropyl-4-hydroxycyclohexyl, 4-pyrrolinindyl-cycl Lohexyl, 4-methyl-4-aminocyclohexyl, 4-methyl-4-aceto Amidocyclohexyl, 4-phenyl-4-hydroxycyclohexyl, 4- Benzyl-4-hydroxycyclohexyl, 1-propenyl-4-hydroxy, -Hydroxy-4-amino-cyclohexyl, 4-aminomethyl-4-hydroxy Cyclohexyl or 4- (1,3-dioxycyclopentyl) cyclohexyl 29. The method of claim 28, wherein 30. The compound is: 5- [2- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] -4- (4- Fluorophenyl) -1- (4-oxocyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-hydroxyethoxy)] pyrimidin-4-yl) -4- (4- Fluorophenyl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) imidazole; 5- [2- (2-tert-butylamino) ethoxypyrimidin-4-yl] -4 -(4-Fluorophenyl) -1- (4-oxocyclohexyl) imidazole ; 5- [2- (2-tert-butylamino) ethoxypyrimidin-4-yl] -4 -(4-Fluorophenyl) -1- (4-hydroxycyclohexyl) imidazo Tool; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.