【発明の詳細な説明】
吸収性を高めたアセチルサリチル酸含有経皮吸収治療システム
本発明は、本質的に活性成分および水分に対して不透過性の裏当て層、活性成
分貯蔵部、および必要に応じて、再び取り外すことが可能な保護層を備えたアセ
チルサリチル酸含有経皮吸収治療システムに関する。
経皮吸収治療システム(TTS)は、多くの疾患の医学的治療のために既に市
販されている。
理論上、活性成分アセチルサリチル酸は、ヒトの皮膚を透過することができ、
したがって好適な活性成分となり得ることも公知である。これまで、ロジャー(
Rougier et al.)らは、アセチルサリチル酸が生体吸収される速度の皮膚の選択
された部位に対する依存性(かなり低い)を報告している(ジャーナル オブ
ファーマスーティカル サイエンス(J.Pharm.Sci.176,451-454,1987))
。
アセチルサリチル酸は、高い治療指数を有する比較的安全な医薬物質である。
それは、非常に高用量(1g/1日を超える)では、抗不整脈薬として、中用量(
250〜500mg)では、解熱剤/鎮痛剤として、また、低用量(30〜15
0mg/1日)では、血小板凝集阻害薬として使用される。アセチルサリチル酸
は、低温(約139℃)で溶解し、その温度で顕著な揮発性を示す物質である。
不安定なエステル基のために、アセチルサリチル酸は、加水分解やエステル交
換反応の影響を受けやすい。そのため、例えば、エステル交換反応または加水分
解反応において、水、アルコールおよびエステル類を可能な対(partner)で除去
すること、酢酸もしくは無水酢酸を添加すること、またはpHを2〜3に調整す
ること等、多くの安定化の方法がこれまで考えられてきた。米国特許第4,228,16
2号明細書も安定化用の溶媒としてジメチルイソソルビドを開示している。
アセチルサリチル酸を含有する薬学的効果のある経皮吸収治療システムの開発
における大きな障害は、治療のために必要な1日用量の高さに比べて活性成分の
皮膚からの透過性が低いことである。そのため、アゾン、カルボン酸エステル、
表面活性物質等の多くの透過促進剤が添加物としてこれまで提案されている。
米国特許第5,164,416号明細書も、アセチルサリチル酸のための透過促進剤と
して、リモネンを示しているが、その使用は、刺激可能性のあるアルカリ添加物
を同時に添加する場合に限定されている。さらに、この教示によれば、アセチル
サリチル酸が透過される速度は、まだ十分高いとは言えない。
驚くべきことに、今般、リモネン(limonene)とジメチルイソソルビド(dimethy
lisosorbide)を特定の比率の量で組み合わせて添加すれば、アセチルサリチル酸
の皮膚からの透過性が大きく改善されることがわかった。これは予測されていな
かったことである。
したがって、最初に述べた本発明の経皮吸収治療システムは、本質的に、その
活性成分活性領域(activeingredient-activeregion)にリモネンとジメチルイソ
ソルビドを50:50(g/g)以上の混合比で含有することを特徴とする。
前記問題に対するこの解決法は驚くべきものである。なぜなら、当業者は、良
好な溶媒である基剤によって、より良好な生物学的利用能をもつ薬用形態を達成
できるからである。尚、リモネンは、ジメチルイソソルビドを添加しても、アセ
チルサリチル酸に対する溶解性は非常に低い。
本発明の特別な特徴を請求の範囲および以下の明細書で明らかにする。
本発明の原理は、マトリックスシステムならびに貯蔵部/薄膜システムにおい
て利用できる。また、基剤であるアセチルサリチル酸、リモネンおよびジメチル
イソソルビドを皮膚に供給するのに好適な剤型である限り、ポリマー類、樹脂類
およびその他の可能な添加物を添加してもかまわない。
最も簡単には、特徴となる3つの開始物質のすべてを基剤のポリマー溶液に溶
解または分散させることが可能である。また、その混合物を、通常はシリコン処
理した治療用シートである好適な基板上に塗布し、その後、必要に応じて加熱し
て、溶媒含有物を蒸発させ、後に経皮吸収治療システムの裏側部分となる他のシ
ートで被覆することが可能である。そのような積層体を求める形状(円形、楕円
等)の平らな構造に切断することによって、経皮吸収治療システムを得る。
しかしながら、さらに別の態様によれば、活性成分を分散もしくは溶解させた
形態で含有する皮膚側の層と、リモネンおよびジメチルイソソルビドを望ましい
混合比で含有する皮膚と反対側の第2の層からなる2層マトリックスを形成する
ことができる。しかしながら、これらのデザインの変形は、当業者にとって公知
のシステムの多くの可能な概念中の最も単純なものにすぎない。したがって、2
層より多くの層を備えたマトリックスシステムも当然可能である。また、必要に
応じて、さらに活性成分を備えることもできる。
本発明によるシステムとして好適な基剤であるポリマー類としては、特に、ア
クリレートポリマー、スチレン/ジエンコポリマー類、シリコンポリマー類、ポ
リイソブチレンと好適な熱可塑性樹脂との混合物が挙げられる。ここには、すべ
てを挙げてはいないが、本発明の原理の適用可能性を広く示している。
リモネンとジメチルイソソルビドの混合比は、特に、50:50〜99:1、
好ましくは85:15〜95:5、特に90:10であることが好ましい。さら
に、アセチルサリチル酸の濃度とほぼ同じリモネン含有物を含むことが可能であ
り、また有用である。実施例1
微粒化したアセチルサリチル酸20g、リモネン30gおよびジメチルイソソ
ルビド1gを、600gのアクリレートコポリマー溶液(固体含有量:50%g
/g)中に溶解または分散させる。
前記組成物を、シリコン処理したポリエステルシート(厚さ100μm)上に
塗布し、単位面積当たりの重量が150g/m2の層にする。10時間空気中で
室温で保存することによって、穏やかな条件のもとで乾燥させる。このようにし
て得られたマトリックスに別のシート(厚さ15μmのポリエステルシート)を
重ねて積層体にし、パンチを用いて20cm2の円形に切り抜く。
こうして、望ましい治療効果を生み出すために、シリコン処理したポリエステ
ルシートから取り外して直ぐ皮膚に直接貼付することができる経皮吸収治療シス
テムが得られる。実施例2
1)微粒化したアセチルサリチル酸20gを、160gのアクリレートコポリ
マー溶液(固体含有量:50%(g/g))中に分散させる。前記組成物を、シ
リコン処理したポリエステルシート(厚さ100μm)上に塗布し、単位面積当
たりの重量が52g/m2の層にする。10時間空気中で室温で保存することに
よって乾燥させる。このようにして得られたマトリックスに別のシート(厚さ1
5μmのポリエステルシート)を重ねて積層体にする。
2)微粒化したアセチルサリチル酸20gを、160gのアクリレートコポリ
マー溶液(固体含有量:50%(g/g))中に分散させる。前記組成物を、シ
リコン処理したポリエステルシート(厚さ100μm)上に塗布し、単位面積当
たりの重量が93g/m2の層にする。10時間空気中で室温で保存することに
よって乾燥させる。
2.54cm2の円盤形の布(綿)を(2)の積層体の接着剤部分に塗布する。
室温で5時間攪拌し、続いて濾過することによって、アセチルサリチル酸で飽和
された、10%(g/g)のジメチルイソソルビドと90%(g/g)のリモネ
ンとの混合物8.5mgを前記円盤形の布に滴下する。(1)の積層体と円盤形
の布の接着剤側を層(2)で被覆し、その結果、ポリエステルシート(15μm
)、52g/m2アセチルサリチル酸含有ポリアクリレート、ドープ処理された円
盤形の布2.54cm2および93g/m2のアセチルサリチル酸含有ポリアクリレ
ートからなるサンドイッチ構造を形成し、次にその接着剤側を、滑らかな作用(a
bhesive action)を有する、シリコン処理されたポリエステル保護シートで被覆
する。
円盤形の布が中央に位置するように、この積層体を7.10cm2の円形に切断
する。切除したラットの皮膚に塗布して、生体外での透過性を測定する。
48時間後のアセチルサリチル酸の平均透過量は、632.6μg/cm2であ
った。実施例3(実施例2との比較例)
層1および2は、実施例2と同様にして製造する。
2.54cm2の円盤形の布(綿)を(2)の積層体の接着剤部分に塗布する。
室温で5時間攪拌し、続いて濾過することによってアセチルサリチル酸で飽和さ
れた8.5gの純粋なジメチルイソソルビドを前記円盤形の布に滴下する。(1
)の積層体と円盤形の布を実施例2と同様にして切断し、7.10cm2の試験布
を作成する。切除したラットの皮膚での透過性の測定も同様に行った。
48時間後のアセチルサリチル酸の平均透過量は、130.4μg/cm2であ
った。実施例4(実施例2との比較例)
層1および2は、実施例2と同様にして製造する。
2.54cm2の円盤形の布(綿)を(2)の積層体の接着剤部分に塗布する。
常温で5時間攪拌し、続いて濾過することによってアセチルサリチル酸で飽和さ
れた8.5gの純粋なリモネンを前記円盤形の布に滴下する。(1)の積層体と
円盤形の布を実施例2と同様にして切断し、7.10cm2の試験布を作成する。
、切除されたラットの皮膚での透過性の測定も同様に行った。
48時間後のアセチルサリチル酸の平均透過性は、253.3μg/cm2であ
った。実施例5(実施例2との比較)
層1および2は、実施例2と同様にして製造する。
2.54cm2の円盤形の布(綿)を(2)の積層体の接着剤部分に塗布する。
媒体の滴下は行わない。(1)の積層体と円盤形の布を実施例2と同様に切断し
、7.10cm2の試験布を作成する。切除されたラットの皮膚での透過性の測定
も同様に行った。
48時間後のアセチルサリチル酸の平均透過量は、52.9μg/cm2であっ
た。
実施例2〜5の透過性の比較から、本発明のシステムがすぐれていることが明
らかである。The present invention relates to a transdermal therapeutic system containing acetylsalicylic acid with enhanced absorbability. The present invention provides a backing layer, an active ingredient reservoir, and a storage medium that are essentially impermeable to active ingredients and moisture. Accordingly, the present invention relates to an acetylsalicylic acid-containing transdermal therapeutic system having a protective layer that can be removed again. Transdermal therapeutic systems (TTS) are already commercially available for medical treatment of many diseases. It is also known that, in theory, the active ingredient acetylsalicylic acid can penetrate human skin and thus be a suitable active ingredient. So far, Rougier et al. Have reported (substantially low) dependence of the rate at which acetylsalicylic acid is bioabsorbed on selected sites of the skin (Journal of Pharmaceutical Sciences (J. Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987)). Acetylsalicylic acid is a relatively safe drug substance with a high therapeutic index. It is very anti-arrhythmic at high doses (> 1 g / day), antipyretic / analgesic at medium doses (250-500 mg) and at low doses (30-150 mg / day). , Used as a platelet aggregation inhibitor. Acetylsalicylic acid is a substance that dissolves at low temperatures (about 139 ° C.) and exhibits significant volatility at that temperature. Because of the unstable ester groups, acetylsalicylic acid is susceptible to hydrolysis and transesterification. Thus, for example, in a transesterification or hydrolysis reaction, removal of water, alcohols and esters in possible partners, addition of acetic acid or acetic anhydride, or adjustment of the pH to 2-3. Many stabilization methods have been considered. U.S. Pat. No. 4,228,162 also discloses dimethylisosorbide as a stabilizing solvent. A major obstacle in the development of pharmaceutically effective transdermal therapeutic systems containing acetylsalicylic acid is the low permeability of the active ingredient from the skin compared to the high daily dose required for treatment. . For this reason, many permeation enhancers such as azone, carboxylic acid esters, and surface active substances have been proposed as additives. U.S. Pat. No. 5,164,416 also shows limonene as a permeation enhancer for acetylsalicylic acid, but its use is limited to the simultaneous addition of potentially irritating alkali additives. Furthermore, according to this teaching, the rate at which acetylsalicylic acid permeates is not yet sufficiently high. Surprisingly, it has now been found that the combined addition of limonene and dimethy lisosorbide in specific proportions greatly improves the permeability of acetylsalicylic acid from the skin. This was unexpected. Therefore, the first-mentioned transdermal therapeutic system of the present invention essentially contains limonene and dimethyl isosorbide in a mixing ratio of 50:50 (g / g) or more in its active ingredient-active region. It is characterized by doing. This solution to the above problem is surprising. Because a person skilled in the art can achieve a medicinal form with better bioavailability by using a base that is a good solvent. Note that limonene has a very low solubility in acetylsalicylic acid even when dimethyl isosorbide is added. Particular features of the invention are set forth in the claims and the following description. The principles of the present invention can be used in matrix systems as well as reservoir / thin film systems. In addition, polymers, resins and other possible additives may be added as long as the dosage form is suitable for supplying the bases acetylsalicylic acid, limonene and dimethylisosorbide to the skin. Most simply, it is possible to dissolve or disperse all three characteristic starting materials in the base polymer solution. Also, the mixture is applied to a suitable substrate, usually a siliconized therapeutic sheet, and then, if necessary, heated to evaporate the solvent content and later to the backside of the transdermal therapeutic system. It is possible to cover with other sheets that By cutting such a laminate into a flat structure of the desired shape (circular, oval, etc.), a transdermal therapeutic system is obtained. However, according to yet another aspect, it comprises a skin-side layer containing the active ingredient in dispersed or dissolved form and a second layer opposite the skin containing limonene and dimethylisosorbide in the desired mixing ratio. A two-layer matrix can be formed. However, these design variants are but the simplest of many possible concepts of systems known to those skilled in the art. Thus, matrix systems with more than two layers are of course also possible. Further, if necessary, an active ingredient can be further provided. Suitable base polymers for the system according to the invention include, in particular, acrylate polymers, styrene / diene copolymers, silicone polymers, mixtures of polyisobutylene with suitable thermoplastics. This is not an exhaustive list, but broadly illustrates the applicability of the principles of the present invention. The mixing ratio of limonene and dimethyl isosorbide is preferably from 50:50 to 99: 1, more preferably from 85:15 to 95: 5, especially preferably 90:10. In addition, it is possible and useful to include limonene-containing material at about the same concentration as acetylsalicylic acid. Example 1 20 g of micronized acetylsalicylic acid, 30 g of limonene and 1 g of dimethyl isosorbide are dissolved or dispersed in 600 g of an acrylate copolymer solution (solids content: 50% g / g). The composition is applied on a siliconized polyester sheet (100 μm thick) to form a layer having a weight per unit area of 150 g / m 2 . Dry under mild conditions by storing at room temperature in air for 10 hours. Another sheet (a polyester sheet having a thickness of 15 μm) is overlaid on the matrix thus obtained to form a laminate, which is cut into a circular shape of 20 cm 2 using a punch. Thus, a transdermal therapeutic system is provided that can be removed from the siliconized polyester sheet and applied directly to the skin to produce the desired therapeutic effect. Example 2 1) 20 g of micronized acetylsalicylic acid are dispersed in 160 g of an acrylate copolymer solution (solid content: 50% (g / g)). The composition is applied on a siliconized polyester sheet (100 μm thick) to form a layer having a weight per unit area of 52 g / m 2 . Dry by storing at room temperature in air for 10 hours. Another sheet (a 15 μm-thick polyester sheet) is stacked on the matrix thus obtained to form a laminate. 2) Disperse 20 g of micronized acetylsalicylic acid in 160 g of acrylate copolymer solution (solids content: 50% (g / g)). The composition is applied on a siliconized polyester sheet (100 μm thick) to form a layer having a weight per unit area of 93 g / m 2 . Dry by storing at room temperature in air for 10 hours. A 2.54 cm 2 disk-shaped cloth (cotton) is applied to the adhesive portion of the laminate of (2). By stirring at room temperature for 5 hours, followed by filtration, 8.5 mg of a mixture of 10% (g / g) dimethylisosorbide and 90% (g / g) limonene, saturated with acetylsalicylic acid, was added to the disc. Drip on a shaped cloth. The adhesive side of the laminate of (1) and the disc-shaped cloth is coated with a layer (2), resulting in a polyester sheet (15 μm), a polyacrylate containing 52 g / m 2 acetylsalicylic acid, a doped disc-shaped Cloth 2.54 cm 2 and 93 g / m 2 of acetylsalicylic acid-containing polyacrylate sandwich structure, the adhesive side of which is treated with a bhesive action, siliconized polyester protective sheet Cover with. The laminate is cut into circles of 7.10 cm 2 such that the disc-shaped cloth is located in the center. It is applied to the excised rat skin and the permeability in vitro is measured. The average permeation amount of acetylsalicylic acid after 48 hours was 632.6 μg / cm 2 . Example 3 (Comparative Example with Example 2) Layers 1 and 2 are manufactured in the same manner as in Example 2. A 2.54 cm 2 disk-shaped cloth (cotton) is applied to the adhesive portion of the laminate of (2). Stir at room temperature for 5 hours, then add 8.5 g of pure dimethylisosorbide saturated with acetylsalicylic acid by filtration to the disc-shaped cloth. The laminate (1) and the disk-shaped cloth are cut in the same manner as in Example 2 to prepare a test cloth of 7.10 cm 2 . Permeability measurements on excised rat skin were similarly performed. The average permeation amount of acetylsalicylic acid after 48 hours was 130.4 μg / cm 2 . Example 4 (Comparative Example with Example 2) Layers 1 and 2 are manufactured in the same manner as in Example 2. A 2.54 cm 2 disk-shaped cloth (cotton) is applied to the adhesive portion of the laminate of (2). Stir at room temperature for 5 hours, then add 8.5 g of pure limonene saturated with acetylsalicylic acid by filtration to the disc-shaped cloth. The laminate of (1) and the disc-shaped cloth are cut in the same manner as in Example 2 to prepare a test cloth of 7.10 cm 2 . The measurement of the permeability of the excised rat skin was performed in the same manner. The average permeability of acetylsalicylic acid after 48 hours was 253.3 μg / cm 2 . Example 5 (Comparison with Example 2) Layers 1 and 2 are manufactured in the same manner as in Example 2. A 2.54 cm 2 disk-shaped cloth (cotton) is applied to the adhesive portion of the laminate of (2). No medium is dropped. The laminate of (1) and the disc-shaped cloth are cut in the same manner as in Example 2 to prepare a test cloth of 7.10 cm 2 . Permeability measurements on excised rat skin were performed similarly. The average permeation amount of acetylsalicylic acid after 48 hours was 52.9 μg / cm 2 . From the comparison of the permeability of Examples 2 to 5, it is clear that the system of the present invention is superior.
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フロントページの続き
(72)発明者 キンデル、ハインリッヒ
ドイツ、デー 56581 エールシャイド
フリーデアヴェーグ 5
(72)発明者 マーフィー、テレサ、マリア
イギリス、エヌピー44 3ピーエックス
グェント、クムブラン、サウスヴィル、ホ
ワイト ブルーク ウェイ 3────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(72) Kinder and Heinrich, inventors
Germany, Day 56581 Alescheid
Frieda Aweg 5
(72) Inventors Murphy, Teresa, Maria
UK, NP44 3PEX
Ghent, Cumbrant, Southville, E
Wight Brooke Way 3