JP2001506642A - 糖尿病合併症の処置のための２−（２−モルホリノフェニル）グアニジン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立してＨまたはメチルである式（Ｉ） ［式中、Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立してＨまたはメチルである］で示される化合物またはその薬剤学的に認容性の塩（例えば１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グアニジンフマル酸塩）は、進行したグリコシル化最終生成物の形成を阻害するのに使用し、糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎障害、神経障害および網膜症の処置および／または予防に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病合併症の処置のための２−（２− モルホリノフェニル）グアニジン誘導体の使用 本発明は、進行したグリコシル化の最終生成物の形成を阻害する方法に関する 。 本発明によれば、治療上の有効量の式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立してＨまたはメチルである］で示される化合物ま たはその薬剤学的に認容性の塩を、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と一緒 に、その必要のあるヒトに投与することからなる、進行したグリコシル化の最終 生成物の形成を阻害する方法を提供する。 式Ｉの化合物は、薬剤学的に認容性の酸との塩として存在していてよい。この ような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩 、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋）− 酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物］、コハク酸 塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸 との塩を含む。式Ｉの化合物およびその塩は、溶媒化合物（例えば水和物）の形 で存在していてよい。 式Ｉの特別な化合物およびその塩は、１つ以上の結晶形で存在していてよく、 本発明は各結晶形およびその混合物を含む。式Ｉの特別な化合物およびその塩は 、溶媒化合物、例えば水和物の形で存在していてもよく、本発明は各溶媒化合物 およびその混合物を含む。 式Ｉの好ましい化合物は、１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル ）グアニジンまたはその塩、有利にフマル酸塩である。 式Ｉの化合物、例えば１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グ アニジンおよびその塩の製造および血糖降下薬としての使用は、英国特許第２２ ２６５６２号明細書に記載されている。この刊行物には、高血糖症の処置におけ る式Ｉの化合物の有用性を支持するデータが開示されている。 進行したグリコシル化の最終生成物（Advanced glycosylation end-products; ＡＧＥｓ）は、タンパク質架橋の前駆体である。ＡＧＥｓの形成は、高められた 血糖値を有する人々、例えば欠陥的グルコース耐性、インスリン依存性糖尿病ま たは非インスリン依存性糖尿病を有する人々に、加速された速度で起こる。この 加速された速度は、慢性の高血糖症によるものである。ＡＧＥｓの蓄積は、糖尿 病に随伴される長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎障害、神経障害お よび網膜症の一因となる。従って、そのような人々では加速されたＡＧＥ形成を 避けることが望ましい。 ところで、意外なことに、式Ｉの化合物がＡＧＥｓの形成を阻害し、ひいては 糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎障害、神経障 害および網膜症の予防および処置への有用性を有することが見出された。 従って、本発明は、糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテローム性動脈 硬化、腎障害、神経障害および網膜症の処置および／または予防法を提供し、そ の際、 治療上の有効量の式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立してＨまたはメチルである］で示される化合物ま たはその薬剤学的に認容性の塩を、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と一緒 に、その必要のあるヒトに投与することにより特徴付けられる。 式Ｉの化合物は、任意の、公知の薬剤学的剤形で投与されることができる。投 与すべき化合物の量は、患者の年齢、容態の重症度および患者の既往病歴に依存 し、かつ、常に、投与する内科医の健全な裁量内にあ るが、しかし一般に投与すべき化合物の投与量は、１日当たり遊離塩基等量１０ ｍｇ〜３ｇ、有利に１００ｍｇ〜１ｇの範囲内で、１またはそれ以上の投与量で 与えられる。 経口剤形は、本発明の使用に好ましい組成物であり、これらは、例えば錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤および水性懸濁剤または油性懸濁剤のような投 与のための公知の薬剤学的な形である。これらの組成物の製造に使用される賦形 剤は、薬剤師の技術において公知の賦形剤である。錠剤は、活性成分の混合物と 充填剤、例えばラクトースまたはリン酸カルシウム；潤滑剤、例えばステアリン 酸マグネシウム；結合剤、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースまたはポリビニルピロリドンおよび当業者に公知の他の任意の成分 から製造され、公知方法により混合物を打錠することができる。錠剤は、所望の 場合には、公知方法を使用して、および例えばフタル酸ヒドロキシピロピルメチ ルセルロースを用いて腸溶コーティングを含んでいてもよい賦形剤を使用して被 覆してもよい。錠剤は、本発明の化合物の徐放性を獲得するように当業者に公知 の方法で処方してもよい。このような錠剤は、所望の場合に、公知方法により、 例えば酢酸フタル酸セルロースを使用することにより腸溶コーティングを備えて いてもよい。同様に、添加される賦形剤もしくは賦形剤なしで活性成分を含有す るカプセル剤、例えば硬質または軟質のゼラチンカプセル剤は、公知方法により 製造されることができ、所望の場合には、公知方法で腸溶コーティングを備えて いてもよい。カプセル剤の含有量は、活性成分の徐放性を獲得するように公知方 法を用いて処方されてもよい。錠剤およびカプセル剤は、通常、それぞれ、活性 化合物４０〜５００ｍｇを含有することができる。 経口投与の他の剤形は、例えば、非毒性懸濁剤、例えばカルボキシメチルセル ロースナトリウムの存在での水性媒体中に活性化合物を含有する水性懸濁剤およ び適当な植物油、例えば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁剤を含 む。活性化合物は、顆粒剤と付加的な賦形剤もしくは賦形剤なしで処方されるこ とができる。顆粒剤は、患者により直接に摂取されてもよいし、または摂取前に 適当な液体担体（例えば水）に添加してもよい。顆粒剤は、液体媒体中の分散を 促進するために、崩壊剤、例えば、酸と炭酸塩または重炭酸塩から形成された発 泡性対物質(an effervescent couple)を含有していてよい。 式Ｉの治療上の活性化合物は、活性化合物が口粘膜を通して投与されるように 、患者が口に保持する組成物に処方されることができる。 直腸投与に適した剤形は、直腸投与、例えばカカオ脂またはポリエチレングリ コール基剤を有する坐剤のための公知の薬剤学的な形である。 腸管外投与に適した剤形は、腸管外投与、例えば適当な溶剤中の滅菌懸濁液ま たは滅菌溶液のための公知の薬剤学的な形である。 局所投与のための剤形は、本発明の薬理学的に活性な化合物が、化合物を経皮 投与するために皮膚と接触して保持されるようにして分散されているマトリクス を含有していてよい。適した経皮組成物は、薬剤学的活性化合物と、局所賦形剤 、例えば鉱油、ワセリンおよび／またはろう、例えばパラフィンろうもしくは蜜 ろうを、有効な経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシドまたはプロピレングリ コールと混合することにより製造されることができる。選択的に、活性化合物は 、薬剤学的に認容性のクリーム、ゲルまたは軟膏基剤中に分散されることができ る。局所処方剤中に含有される活性化合物の量は、治療上の有効量の化合物が局 所処方剤が皮膚に向けられる期間の間に送達されるようにすべきである。 式Ｉの治療上の活性化合物は、エーロゾル剤として患者に口または鼻腔中へ分 散される組成物に処方されてよい。このようなエーロゾル剤は、ポンプパックか ら、または揮発性噴射剤を含有する加圧パックから投与されることができる。 本発明の方法に使用される式Ｉの治療上の活性化合物は、外部源から、例えば 静脈内注入により、または体内に配置される化合物源から、連続的な注入により 投与されることができる。内部源は、例えば浸透により連続的に放出される、浸 出すべき化合物を含有する埋没レザバー、および（ａ）例えば遊離塩基または他 の僅かに水溶性の誘導体の形の液体、例えば浸出すべき化合物の油性懸濁液また は（ｂ）埋め込まれた支持体の形、例えば合成樹脂またはろう質材料の形の、浸 出すべき化合物の固体であってもよい埋没物を含む。支持体は、全ての化合物を 含有する単一の物体または送達すべき化合物の一部を含有する、一連のそれぞれ の幾つかの物体であってよい。内部源に存在する活性化合物の量は、治療上の有 効量の化合物が、長期に亘って送達されるようにすべきである。 幾つかの処方剤において、例えば流体エネルギーミル粉砕により得られるよう な、極めて小さな粒度の粒子の形で本発明の化合物を使用するのは有用でありう る。 本発明の組成物において、活性化合物は、所望の場合に、相容性の、薬理学的 に活性な他の成分と組み合わせてもよい。 更に、本発明は、進行したグリコシル化最終生成物の形成を阻害する薬剤の製 造における式Ｉの化合物の使用を提供する。また、本発明は、糖尿病に随伴され る長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎障害、神経障害および網膜症の 予防および／または処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供 する。 別の態様において、更に、本発明は、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と 一緒に式Ｉの化合物を含有する、進行したグリコシル化最終生成物の形成を阻害 する薬剤学的組成物を提供する。 また、本発明は、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と一緒に式Ｉの化合物 を含有する、糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎 障害、神経障害および網膜症の処置および／または予防のための薬剤学的組成物 を提供する。 ＡＧＥｓの形成の阻害における式Ｉの化合物の有用性は、次の試験により説明 される。 この方法は、Brownlee他，Science 1986;232:1629〜1632の方法を基礎として いる。リン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ７．４（５００ｍＭ）中のウシ血清アルブミ ン（ＢＳＡ）（１００ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液を製造し、ＦｅＣｌ₂（１０ ０μＭ）を含有するかもしくは含有せずに恒温保持した。アミノグアニジンＨＣ ｌ（２００ｍＭ）、メトホルミン（２００ｍＭ）または１，１−ジメチル−２− （２−モルホリノフェニル）グアニジン（２００ｍＭ）を、Ｄ−グルコース（２ ００ｍＭ）と一緒にＦｅＣｌ₂を含有する溶液に添加した。 ＢＳＡ（１００ｍｇ／ｍｌ）およびＮａＢＨ₃ＣＮ（２０ｍＭ）を含有するリ ン酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ７ ．４（５００ｍＭ）中の放射能標識グルコースを３７℃で一晩恒温保持すること により反応性汚染物質を除去した後、直ちに［Ｕ−¹⁴Ｃ］−Ｄ−グルコース(６ ．１２μＣｉ、比活性１．４１ｍＣｉ／ミリモル；New England Nuclear)を各グ ルコース含有反応生成物に添加し、次いで試料をセントリコン（Centricon）１ ０カラムおよびバイオラド(Bio-Rad)ＡＧ５０Ｘ８カラムを通過させることによ り精製した放射能標識グルコースを回収した。アジ化ナトリウム（３ｍＭ）を反 応生成物に添加し、次いで０．４５μｍろ紙を用いて濾過滅菌した。反応生成物 を暗所で３７℃で恒温保持し、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1984;81:583〜587 に記載されている方法によりフォトン・テクノロジー・インターナショナル(Pho ton Technology International)社の蛍光分析計を用いて、特別な進行したグリ コシル化生成物の蛍光を測定するために、規定時間でアリコート（１００μｌ） を採取した。 ３個の同じアリコート（５０μｌ）を、タンパク質の結合したグリコースの測 定のために各時点で採取した。タンパク質を１０％トリクロロ酢酸で一晩に亘っ て沈澱させ、遠心分離し、ついで５％トリクロロ酢酸で３回洗浄し、その後トリ ・カルブ(Tri-carb)２１００ＴＲ液体シンチレーションカウンター中でカウント 加えてタンパク質分析試薬(Pierce)を用いて三重反復 分析した。 グルコースの不在で、ＢＳＡ（１００ｍｇ／ｍｌ）は、約３．５×１０⁵／ｍ ｇタンパク質の一定の蛍光を有する。グルコースと一緒の恒温保持０．５週間後 に、ＢＳＡの蛍光は、進行したグリコシル化生成物（ＡＧＥｓ）の形成を示す、 時間に依存するようにして増大した。蛍光の強度の約６０％の増大は、２週間の 時点で見られた。しかしながら、アミノグアニジンＨＣｌ（２００ｍＭ）の存在 で、進行したグリコシル化生成物形成の完全な阻害は明白であった。１，１−ジ メチル−２−（２−モルホリノフェニル）グアニジン（２００ｍＭ）は、ＡＧＥ ｓの形成の著しい阻害の原因となるのに対し、メトホルミン（２００ｍＭ）は、 恒温保持１週間後にＡＧＥ形成を刺激することは明らかである（図１参照）。 酸沈澱性タンパク質への全［¹⁴Ｃ］−グルコース組み込みにより測定される、 アマドリ(Amadori)生成物として公知のタンパク質の結合したグルコース生成物 は、ＢＳＡがグルコースと共に恒温保持される場合に、時間に依存するようにし て増大した（図２）。アミノグアニジンＨＣｌ、メトホルミンおよび１，１−ジ メチル−２−（２−モルホリノフェニル）グアニジンは全てアマドリ(Amadori) 生成物の形成を阻害し、その際、１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェ ニル）グアニジンが一般に最大の阻害を示した。 図１において、（１）はリン酸ナトリウム緩衝剤５００ｍＭ単独で恒温保持し たＢＳＡ １００ｍｇ／ｍｌを表し、（２）は緩衝剤に加えてＦｅＣｌ₂１００ μＭを表し、（３）は緩衝剤に加えてＦｅＣｌ₂、Ｄ−グルコース２００ｍＭを 表し、（４）緩衝剤に加えてＦｅＣｌ₂、Ｄ−グルコース２００ｍＭ、アミノグ アニジンＨＣｌ ２００ｍＭを表し、（５）緩衝剤に加えてＦｅＣｌ₂、Ｄ−グ ルコース２００ｍＭ、メトホルミン２００ｍＭを表し、（６）はＦｅＣｌ₂、Ｄ −グルコース２００ｍＭ、１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル） −グアニジン２００ｍＭを表す。選択された時間間隔で、アリコートを除去し、 進行したグリコシル化生成物の蛍光およびタンパク質含有量を測定した。結果は 、平均（ｎ＝３）±ＳＤとして表現されている。 図２において、（１）はリン酸ナトリウム緩衝剤５００ｍＭ単独で恒温保持し たＤ−グルコース ２００ｍｇ／ｍｌを表し、（２）は緩衝剤に加えてＦｅＣｌ₂ １００μＭ、Ｄ−グルコース２００ｍＭ中で恒温保持したＢＳＡ １００ｍｇ ／ｍｌを表し、（３）緩衝剤に加えて、ＦｅＣｌ₂、Ｄ−グルコース２００ｍＭ およびアミジノグアニジンＨＣｌ ２００ｍＭを表し、（４）緩衝剤に加えて、 ＦｅＣｌ₂、Ｄ−グルコース２００ｍＭおよびメトホルミン２００ｍＭを表し、 （５）緩衝剤に加えて、ＦｅＣｌ₂、Ｄ−グルコース２００ｍＭお よび１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グアニジン２００ｍＭ を表す。選択された時間間隔で、アリコートを除去し、タンパク質の結合したグ ルコースおよびタンパク質含有量を測定した。結果を平均（ｎ＝３）±ＳＤとし て表現されている。 これらのデータは、進行したグリコシル化最終生成物の形成を阻害する、式Ｉ の化合物の有用性の証拠を提供し、糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテ ローム性動脈硬化、腎障害、神経障害および網膜症の処置および／または予防へ のその使用を支持する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ロバート ブライアン ジョーンズ イギリス国 エヌジー１ １ジーエフ ノ ッティンガムシャー ノッティンガム ペ ニーフット ストリート アール３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 進行したグリコシル化最終生成物の形成を阻害する方法において、治療上 の有効量の式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＨまたはメチルである］で示される化合物ま たは薬剤学的に認容性の塩を、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と一緒に、 その必要のあるヒトに投与することを特徴とする、進行したグリコシル化最終生 成物の形成を阻害する方法。 ２． 糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎障害、 神経障害および網膜症の処置および／または予防する方法において、治療上の有 効量の式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＨまたはメチルである]で示される化合物ま たはその薬剤学的に認容性の塩を、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と 一緒に、その必要のあるヒトに投与することを特徴とする、糖尿病に随伴される 長期合併症の処置および／または予防する方法。 ３． 式Ｉの化合物が１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グア ニジンまたはその薬剤学的に認容性の塩である、請求項１または２記載の方法。 ４． 式Ｉの化合物が１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グア ニジンフマル酸塩である、請求項１または２記載の方法。 ５． 式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＨまたはメチルである］で示される化合物ま たはその薬剤学的に認容性の塩の、進行したグリコシル化最終生成物の形成を阻 害する薬剤の製造における使用。 ６． 式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＨまたはメチルで ある］で示される化合物またはその薬剤学的に認容性の塩の、糖尿病に随伴され る長期合併症、例えばアテローム性動脈硬化、腎障害、神経障害および網膜症の 処置および／または予防のための薬剤の製造における使用。 ７． 式Ｉの化合物が１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グア ニジンまたはその薬剤学的に認容性の塩である、請求項５または６記載の使用。 ８． 式Ｉの化合物が１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グア ニジンフマル酸塩である、請求項５または６記載の使用。 ９． 進行したグリコシル化最終生成物の形成するための薬剤学的組成物におい て、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と一緒に、治療上の有効量の式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＨまたはメチルを表す］で示される化合物ま たはその薬剤学的に認容性の塩からなることを特徴とする、進行したグリコシル 化最終生成物の形成するための薬剤学的組成物。 １０． 糖尿病に随伴される長期合併症、例えばアテ ローム性動脈硬化、腎障害、神経障害および網膜症の処置および／または予防の ための薬剤学的組成物において、薬剤学的に認容性の希釈剤または担体と一緒に 、治療上の有効量の式Ｉ ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＨまたはメチルを表す］で示される化合物ま たはその薬剤学的に認容性の塩からなることを特徴とする、糖尿病に随伴される 長期合併症の処置および／または予防のための薬剤学的組成物。 １１． 式Ｉの化合物が1，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グ アニジンまたはその薬剤学的に認容性の塩である、請求項９または１０記載の薬 剤学的組成物。 １２． 式Ｉの化合物が１，１−ジメチル−２−（２−モルホリノフェニル）グ アニジンフマル酸塩である、請求項９または１０記載の薬剤学的組成物。