【発明の詳細な説明】
成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
技術分野
本発明は、新規の誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関する。
背景技術
この分野においては、従来、例えば下記の一般式で示される化合物が知られて
いる。
発明の開示
本発明は新規の誘導体に関する。特に、成長ホルモン放出促進活性のような薬
理活性を有する新規の誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、該新規の
誘導体またはその塩の製造方法、該新規の誘導体またはそれらの医薬として許容
しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物、該新規の誘導体またはそれらの
医薬として許容しうる塩の医薬としての使用に関する。
従って、本発明の目的は成長ホルモン放出促進活性のような薬理活性を有する
有益な新規誘導体および医薬として許容しうる塩を提供することである。
本発明の別の目的は該新規の誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩の
製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は該新規の誘導体またはそれらの医薬として許容しうる
塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は該新規誘導体またはその医薬として許容しうる塩を
ヒト及び動物の成長ホルモンの放出活性を促進する医薬としての用途を提供する
。これらは、α２又はβ３アドレナリン作用性アゴニストと組み合わせて肥満の
、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症の、インスリン様成長因子１と組み
合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎不全、精神分裂症、睡眠障害、骨格
異形成症、うつ症、アルツハイマー病、肺機能不全、高インスリン血症、潰瘍、
関節炎、心機能不全、老人の体力回復、ＡＬＳ、成人における成長ホルモン不足
、小児における成長ホルモン不足を含む生理的低身長、ターナー症候群、子宮内
成長遅延、カヘキシーと癌やエイズによる蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激
及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力の改善等の治療にも有用である。
本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）によって示すことができる。
（式中、Ｒ1は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基あるいは、
式：−Ｙ−ＮＨＲ4で示される基、
（式中Ｒ4は水素またはアミノ保護基であり、Ｙは低級アルキレン基または
シクロ（低級）アルキレン基である。）
Ｒ2はシアノ基であり、Ｒ3はアリール基；
Ｒ2はエステル化されたカルボキシ基であり、Ｒ3はアル（低級）アルキル基；ま
たはＲ2とＲ3は互いに結合して、
（式中、Ｒ5はアシル基である。）
を形成し、
Ａは−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは２、３または４）、ビニレン基またはブテニレ
ン基、
Ｘは結合または低級アルキレン基および
本発明の目的化合物（Ｉ）である新規の誘導体は次の方法により製造できる。
製造法１製造法２製造法３製造法４（式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ａ，ＸおよびＹはそれぞれ前と同じであり、
Ａ1はビニレン基またはブテニレン基および
Ａ2はエチレン基またはテトラメチレン基である。）
化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、例え
ば無機酸との付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、
有機酸との付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩など）などのような酸付加塩、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩
、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）は不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾
何異性体などの立体異性体を含むことがあるか、そのような異性体またはその混
合物は本発明の範囲に含まれる。
出発化合物（II）および（IV）またはその塩は後述の製造例において記載した
方法または慣用の方法によって製造することができる。
本明細書の上記および以下の記載において、本発明の範囲内に含まれる種々の
定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。
「低級」とは、他に指示しない限り、１から６個の炭素原子、好ましくは１か
ら４個の炭素原子を意味する。
「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジもし
くはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル
基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキ
シカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリ
ールオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチ
ルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の、適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基、等
のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換基を有する
または非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベン
ズヒドリル、トリチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級）ア
ルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。
好適な「アシル基」としては、カルバモイル、脂肪族アシルおよび芳香環また
は複素環を含むアシル基が挙げられる。
このアシル基例えば有機カルボン酸、有機炭酸、有機硫酸、有機スルホン酸、
そしてカルボン酸から誘導される。
好適な該アシルは次のように例示できる。
カルバモイル；
低級または高級アルカノル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２、２−ジメチルプロパノ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、
アンデカノイル、ドデカノイル、トリダカノイル、テトラデカノイル、ペンタデ
カノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカ
ノイル、イコサノイル等）、低級または高級シクロアルキルカルボニル基（例え
ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボ
ニル、シクロヘキシルカルボニル等）、低級または高級アルカネスホニル基（例
えばメタンスルホニル、エタンスルホニル等）、低級または高級アルコキシスル
ホニル基（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニル等）の脂肪族アシル
基等；
アロイル基（例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、アル（低級）
アルカノイル基（例えばフェニル（低級）アルカノイル等）の芳香アシル基等が
挙げられる。
上記に挙げられたアシル部分については１から５の同じ、もしくは異なる好適
な置換基、例えばハロゲン基（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、低級
アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、保護されたヒド
ロキシ基、保護されたカルボキシ基、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低
級）アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基（例えばＮ、Ｎ−ジメチ
アミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチ
ルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル
−Ｎ−ブチルアミノ等）等が挙げられる。
好適な「アリール基」としてはフェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメ
ニル、ナフチル等が挙げられ、その中で好ましいものはＣ6−Ｃ10のアリール基
で、最も好ましいものはフェニル基である。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例としては、例えばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等が挙げられる。
好適な「アル（低級）アルキル基」としては、トリチル、ベンズヒドリル、ベ
ンジル、フェニチル等が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン、メチルト
リメチレン、ジメチルメチレンなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖の低級アルキレンが挙げられる
好適な「シクロ（低級）アルキレン基」としてはシクロプロピレン、シクロペ
ンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられる
目的化合物の好ましい実施態様は以下のとおりである。
であり、
Ｒ1は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基または、
式：−Ｙ−ＮＨＲ4で示される基
［式中、Ｒ4は水素またはアシル基（例えば低級アルコキシカルボニル基等）、
そしてＹは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。］
Ｘは結合または低級アルキレン基および
［式中Ｒ5はアシル基（例えばアルカンスルホニル基等）、
目的化合物（Ｉ）の製造法について、以下、詳細に説明する。
製造法１
目的化合物（１）またはその塩は、化合物（II）またはカルボキシ基における
その反応性誘導体またはその塩を化合物（III）またはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造できる。
出発化合物（II）またはその塩は新規であり、後述の製造例またはその類似の
方法によって製造できる。
化合物（II）のカルボキシ基の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物
、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な
例としては酸塩化物；酸アジド；、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル
燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアキル燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、（低級）アルカンスルホン酸（例えば
メタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無
水物；対称無水酸、イミダゾ−ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール
、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3
）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル
、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；もしくはＮ−ヒドロキシ化
合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）のエステル等を挙げることが
できる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じてこれら
の中から適宜選択することができる。
化合物（II）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩（
例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）等のような塩基性塩、および化合
物（１）について例示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（III
）とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって生成されるシ
ッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（III）とビス（ト
リメチルシリル）アセドアミド、モノ（トリメチルシリル）アセドアミド、ビス
（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物との反応によって生成される誘導体
；化合物（III）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を
挙げることができる。
化合物（III）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に例示
したものが挙げられる
反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等
の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行うこ
とができる。これらの溶媒中、親水性溶媒は、水との混合物として使用すること
もできる。
この反応で、化合物（II）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反
応は慣用の縮合剤の存在下で行うことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボ
ジイミド類またはその塩（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ’−（４−ジ一エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ
’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ’−（３−ジーメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩
酸塩）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ジフェニル
燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
）塩化ホスフィン等；Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルビス−（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜
リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（
塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニル燐酸アジド；塩化チオニル；塩化オキ
サリル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロ
ピル等）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオ
キサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム
ヒドロキシド・分子内塩；ベンソトリアゾル−１−イルーオキシ−トリス−（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフロロ燐酸塩；１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン
、クロロ蟻酸 トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製される
いわゆるビルスマイヤ−試薬；等を挙げることができる。
本反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン
Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機または有機の塩基の存在下で行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は
行われる。
製造法２
保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。
出発化合物（１ａ）またはその塩は製造法１によって製造することができる。
化合物（１ａ）と（１ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に例示したものを
挙げることができる。
この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法により行われる。
加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行うのが好ましい。
好適な塩基としては例えばアルカリ金属（例えはナトリウム、カリウム等）、ア
ルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化
物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン（例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等のような
無機および有機の塩基を挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素
、臭化水素、フッ化水素等）、および酸付加塩化合物（例えばピリジン塩酸塩等
）を挙げることができる。
トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等のようなルイ
ス酸を使用した脱離は、陽イオン捕捉剤（例えばアニソール、フェノール等）の
存在下で行うのが好ましい。
反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応
に悪影響を及ぼさないその他いかなる溶媒中でも反応を行うことができる。液体
の塩基または酸も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温または加温下で反応は行
われる。
脱離反応に応用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられ
る。
化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等
）または金属化合物（例えは塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸
（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えは白金触媒（例
えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジ
ウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケ
ル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例
えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）
等を挙げることができる。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、または
それらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である
場合には、それらもまた溶媒として使用することもできる。さらに接触還元に使
用される好適な溶媒としては、は上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはそれらの混合物を挙げること
ができる。
この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温
下で反応が行われる。
製造法３
化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を還元反応に付
すことにより製造できる。
化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩は、化合物（Ｉ）について例示され
たものを挙げることができる。
この反応は前記製造法２と同様にして行うことができる。
製造法４
目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）もしくはアミノ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と、化合物（Ｖ）もしくはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩を反応させることによって製造ができる。
出発化合物（IV）またはその塩は新規であり、後述の製造例またはそれに類似
した方法によって製造できる。
化合物（IV）とその反応性誘導体の好適な塩として化合物（Ｉ）について例示
したものを挙げることができる。
化合物（Ｖ）とその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等のような塩基塩および化合物（
Ｉ）について例示した酸付加塩を挙げることができる。
この反応は上記製造法１と同様の方法によって行われる。
上記製造法で得られた化合物は、紛砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、
または再沈殿等の常用により単離、精製することができる。
この様にして得られた目的化合物（Ｉ）は、慣用の方法でその塩に変えることが
できる。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩は、溶媒和［例えば包接
化合物（例えば水和物等）］を含む。
目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は優れた薬理学的活性、
例えばヒト及び動物の成長ホルモンの放出の促進活性を有することが期待され、
そしてこれらを医薬品として使用することによりα２又はβ３アドレナリン作用
性アゴニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症
の、インスリン様成長因子１と組み合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎
不全、精神分裂症、睡眠障害、骨格異形成症、うつ症、アルツハイマー病、肺機
能不全、高インスリン血症、潰瘍、関節炎、心機能不全、老人の体力回復、ＡＬ
Ｓ、成人における成長ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足を含む生理
的低身長、ターナー症候群、子宮内成長遅延、カヘキシーと癌やエイズによ
る蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力
の改善等の治療にも有用である。
本発明の目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的化合物の薬
理試験結果を以下に示す。
試験例：成長ホルモン放出の促進活性
（１）試験方法
雄性ウイスタータット（６週）をエーテルで麻酔した。血液試料０．６ｍｌを
試験化合物注入前及び注入５分後に集めた。試験化合物は生理食塩水に溶解し、
静脈内に投与した。ラット成長ホルモンはＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）によ
って血清で測定した。
（２）試験化合物
（ａ）２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン
−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（クロマン−３-
イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩
試験結果
治療用または予防用として、この発明の目的化合物（１）およびその医薬とし
て許容しうるその塩は慣用の医薬製剤の形で、経口、非経口投与または外用に適
した有機または無機の固体状または液体賦形剤のような慣用の医薬として許容し
得る担体と混合して慣用の医薬製剤の形で使用される。必要であれば、上記製剤
に安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、緩衡液またはその他一般に使用
される添加剤を含有させてもよい。
有効成分は通常、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）の単位投与量で１日１〜４回投与してもよい
。しかし上記投与量は、患者の年令、体重および状態または投与方法によって増
減してもよい。
以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。
製造例１
水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン（２５．５ｍｌ）の０．９８
Ｍ溶液を、２，３−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（２．１８ｇ）のトルエン（２２ｍｌ）の攪拌溶液に−７０℃〜−５０℃で大
気圧の窒素ガス中で、３０分間以上かけて、滴下して、加える。得られた混合物
を同温度で２時間攪拌し、一夜室温で放置し、氷冷却下、攪拌下で、１Ｎ塩酸（
１００ｍｌ）に、３０分間以上かけて、滴下して、加える。有機層を分取し、２
０％の酒石酸塩カリウムナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−酢酸エチルの混
液で溶出して、２、３−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル−４−メタノー
ル（９４２ｍｇ）を無色油状物として得る。
ＩＲ（フィルム）：３０００ｃｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（１Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２１−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），
６．９２−７．１９（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：１５９（Ｍ+−ＯＨ）．
製造例２
２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピニル−４−メタノール（０．９０ｇ）
および塩化チオニル（１．１２ｍｌ）の塩化メチレン（１８ｍｌ）溶液を一夜室
温で攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を
水(3回）と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、
４−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン（１．０９ｇ）を
褐色油状物として得る。
ＩＲ（フィルム）：１６００，１５６５，１２６０，１２３５ｃｍ-1．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3）δ：２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．
１３−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８９−７．１９（４
Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：１５９（Ｍ+−Ｃ１）
製造例３
Ｎ−ベンザルグリシンメチルエステル（１．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（
５ｍｌ）溶液を攪拌したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（７ｍｌ）中懸濁液に−７０℃で滴下して加え、４−クロロメチル
−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（５ｍｌ）溶液を同じ温度で滴下して加える。得られた混合物を同じ温度で２
時間攪拌する。さらに、Ｎ−ベンザルグリシンメチルエステル（１．１８ｇ）お
よびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５ｇ）を、同じ温度で加え、その
混合物を同じ温度で１時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルと食塩水と
の間て分配する。有機層を分取し、水(3回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、２−（ベンジリデンアミノ）−３−（２
，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸メチル（２．
０８ｇ）を粗褐色油状物として得る。
ＩＲ（フィルム）：１７２５，１６３５ｃｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．
７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３．６，５．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．４２（３Ｈ，
ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．８６−７．８８（９Ｈ，ｍ），８．２２（１
Ｈ，ｓ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：３３６（Ｍ+＋１）．
製造例４
２−（ベンジリデンアミノ）−３−(2，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン
−４−イル）プロピオン酸メチル（２．０８ｇ）と硫酸水素カリウム（２．５３
ｇ）の水（２０ｍｌ）中混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ１０に調整し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチル中４Ｎ塩酸
で処理し、ジエチルエーテルで洗浄し、２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−
１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（０．６８ｇ）
を黄色紛末として得る。
ＩＲ（フィルム）：２５５０−２７００，１７５０，１２２５ｃｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ），４．２５（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．０１（２
Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．６１（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２４８（Ｍ+＋１）．
製造例５
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４１０
ｍｇ）を２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イ
ル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（６００ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−α−メチルアラニン（４９４ｍｇ）、および１−ヒドロキシベントリア
ゾール（３５７ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中混合物に室
温で加え、得られた混合物を同じ温度で一夜攪拌する。反応混合物を酢酸メチル
と水の間で分配する。有機層を水（２回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーで精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混液で溶出して、２−［［２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１−１−オキシエチ
ル］アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プ
ロピオン酸メチル（７６３ｍｇ）を無色無定型紛末として得る。
ＩＲ（フィルム）：３３３０，１７３０，１７１０，１６６０ｃｍ-1．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ3）δ：１．４１（１２Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，
ｓ），２．５０−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０７−４
．３２（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ）
，６．８７−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ+＋１），３３３．
製造例６
２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−
１−オキソエチル］アミノ］−３−（２，３−ジビドロ−１−ベンズオキセピン
−４−イル）プロピオン酸メチル（７５０ｍｇ）および水酸化リチウム（６２ｍ
ｇ）の水（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を一夜攪拌し、
減圧下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸との間で分配する。
有機層を水と食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１−オキシエチル］アミノ］−３−（２，
３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（７６４ｍｇ）
を無色粉末として得る。
ＩＲ（フィルム）：３３３０，１７２０，１７００，１６３０ｃｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）
，１．４４（３Ｈ，ｓ），２．６−２．９５（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０
（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）６．１７（
１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ
）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ+＋１），３１９．
製造例７
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンメチルエステル（６６．４ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（６６０ｍｌ）の攪拌溶液に、−７０℃で大気圧の窒素雰囲気下、
一滴ずつリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６７．３ｍｌ，１．０Ｍ
のテトラヒドロフラン中溶液）を加え、−７０℃で１時間攪拌する。反応混合物
をカニュレ管で４−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン（
５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５１０ｍｇ）中の攪拌溶液に−７０℃で移す。
移した後、反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を５℃まで冷
却し、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液（７００ｍｇ）で冷却する。得られた混合物
を１．５時間室温で攪拌する。テトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶
液を酢酸エチルで洗浄し、有機層を２Ｎ塩酸水溶液で再抽出する。水層を合
わせ、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を集め、トルエンで洗浄し
、減圧下で乾燥し、２−アミノ−３−（２，３ジヒドロ−１−ベンズオキセピン
−４−イル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（６９．０ｇ）をベーシュ粉末として
得る。
製造例８
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５２．
１２ｍｌ）を２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４
−イル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（６７．５ｇ）、１−ヒドロキシベントリ
アゾール（３８．６ｇ）と酢酸（１５．０ｍｇ）の混合物に５℃で攪拌下で加え
る。加えた後、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌する。不溶物質を濾別し
、濾液の溶媒を留去し残渣を得て、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を
分取し、水、（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）及び食塩水（２
回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の留去し、２−アセチル
アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオ
ン酸メチル（６４．６５ｇ）を黄色粉末として得る。
ｍ．ｐ．；８２．０〜８３．０℃
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７４９．１，１６４１．１，１５３５．１，１４９０
．７ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７７（４Ｈ，
ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７４−４
．８５（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１３
（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（２Ｈ，
ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２９０（Ｍ+＋１）
製造例９
２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−
イル）プロピオン酸メチル（６４ｇ）の１，４−ジオキサン（６５０ｍｌ）中攪
拌溶液に、水酸化リチウム（９．２８ｇ）の水（１７０ｍｌ）溶液を４℃で加え
、反応混合物を４０℃まで加温し、一夜攪拌する。ジオキサンを留去し、残存
の水溶液を酢酸エチルで洗浄する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で再抽
出する。水層を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、ｐＨを濃塩酸で１．０に調節する
。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を集め、水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の留去によって、２−アセチルアミノ−３
−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロビオン酸（５７
．４ｇ）を白色粉末として得る。
ｍ．ｐ．；１６５．０〜１６６．０℃
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２７．９，１６０８．３，１５６５．９，１５４０
．８，１４９０．７ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．６７（４
Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ）
，６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８４−７．１７（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．６（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７６（Ｍ+＋１）
製造例１０
２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン４−イ
ル）プロピオン酸（４０ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｇ）と水
（２００ｍｇ）の混合物で溶解し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８．０に調整する。得
られた混合物を３７℃まで加温し、その混合物に塩化コバルト（II）６水和物（
２００ｍｇ）及びアシラーゼ（アシラーゼアマノ、２．０ｇ）を加える。反応混
合物をｐＨ７．５まで調節した後、温度を３℃Ｃにて維持し２４時間攪拌する。
得られた混合物に不溶物質が消えるまで水を加え、ｐＨは濃塩酸で１．９に調整
し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで再
抽出する。有機層と水層をそれぞれ合わせる。
有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶液の留去によって、粗（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２，３−
ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（１４．８ｇ）を泡
状物として得る。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエンで２回
共沸する。残渣を集め、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥し、水で溶解する。得
られた溶液をピリジンでｐＨ５．６に調整する。沈殿物を濾過によって集め、水
で洗浄し、高真空下で乾燥し、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，３ジヒドロ−
１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（９．５ｇ）を得る。分析標本
を水からの再結晶により得る。
ｍ．ｐ．；２４０℃（分解）
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６００．６，１５１７．７，１４９２．６，１４４２
．５，１４０９．７ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；２．６４−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚおよび９．３Ｈｚ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ
），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．
３３（２Ｈ，ｍ）
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ+＋１）
元素分析： 計算値Ｃ13Ｈ15ＮＯ3・１／２Ｈ2Ｏとして
Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．７８
実測値 Ｃ，６４．１７；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．７１
製造例１１
光学的に純粋な（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（１７．５ｇ）を製造例１０と実
質的に同じ酵素分割の方法によりその粗製物から泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１４．１，１６１９．９，１５５４．３，１４９０
．７，１４４０．６，１４１５．５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．８５（４Ｈ，
ｍ），４．０６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．８１（１Ｈ，ｍ），６
．１５（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８０−６．
９７（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７６（Ｍ+＋１）
製造例１２
（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−４−イル）−プロピオン酸（１５．０ｇ）の２Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍｌ
）中懸濁液を還流下で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ
ルで２回洗浄、減圧下で濃縮する。残渣をトルエンで２回共沸し、濾過で集め、
トルエンとエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥する。得られた物質を水（２
００ｍｌ）で溶解し、ピリジンでｐＨ５．４に調整する。沈殿物を濾過によって
集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−
ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（６．９１ｇ）を白
色紛末として得る。分析試料を水から再結晶によって得る。
ｍ．ｐ．；２３６℃（分解）
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６００．６，１５１７．７，１４９２．６，１４４２
．５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；２．６４−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ−４．９Ｈｚおよび９．３Ｈｚ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ
），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．
３３（２Ｈ，ｍ）
（＋）ＡＰＣＩ／ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ+＋１）
元素分析： 計算値Ｃ13Ｈ15ＮＯ3・１／２Ｈ2Ｏ として
Ｃ，６４．４５；Ｈ ６．６６；Ｎ，５．７８
実測値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．７３
製造例１３
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−
４−イル）−プロピオン酸（４．０ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナ
ート（３．６ｇ）の水（４０ｍｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）中の攪拌混合
物に、室温でトリエチルアミン（２．６３ｍｌ）を加える。２２時間攪拌し、溶
媒を減圧下除去する。残渣を水で溶解し、酢酸エチルを加える。得られた混合物
を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２．０に調整する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶
液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、（２Ｒ）
−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ
−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（５．７ｇ）を泡状物として
得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１６，３，１６０６．４，１５６７．８，１５１３
．８，１４９２．６，１４４２．５，１４０２．０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．９０（４Ｈ，
ｍ）４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．
００（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９０−
７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ）
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１）
製造例１４
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１
ｍｌ）を（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（
２．３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（１．４４
ｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸
塩（１．３７ｇ）および１−ヒドロキシベントリアゾール（７００ｍｇ）の塩化
メチレン（５０ｍｌ）中の攪拌混合物を５℃で加える。反応混合物の温度を室温
まで上げ、４時間攪拌する。溶媒を留去し残渣を得て、酢酸エチルと水との間で
分配する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶液（２回）、食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（２回）とで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒の留去によって、１’−［（２Ｒ）−２−「（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロ
ピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン
］（２．５ｇ）を泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０６．１，１６４１．１，１６０２．６，１４９
０．７，１４５０．２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．３６および１．４０（９Ｈ
（１：１），２×ｓ），１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．
９０（５Ｈ，ｍ）２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×ｓ），３．１
０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７９および３．８２（２Ｈ（１：１，２×ｓ）
，３．９０−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８
０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８および
６．２５（１Ｈ（１：１），２×ｓ），６．３９，６．４３および６．８３−７
．４２（８Ｈ，ｍ）
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ+−ＣＯ2ＢｕT＋１），５２６（Ｍ+
−Ｃ（ＣＨ3）3＋１），５８２（Ｍ+＋１）
製造例１５
１’−［（２Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（
２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−メ
タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１．９ｇ）をメ
タノールで溶解し、１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ，５０％湿った）を加
える。得られた混合物を室温、大気圧の水素雰囲気下で攪拌する。４時間後、解
媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（２３０−４０
０メッシュ）を用いたクロマトグラフィで精製し、トルエンと酢酸エチル（６：
１）との混合物で溶出して、２つの化合物；より極性のない化合物の１’−［（
２Ｒ）−２−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオ
ニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（
５５０ｍｇ）を泡状物として、そしてより極性のある化合物の１’−［（２Ｒ）
−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−
１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン］（６７０ｍ
ｇ）を泡状物として得る。
１’−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［
（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］
プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０２．８，１６３９．２，１４８４．９，１４５
０．２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４１および１．４２（９Ｈ
（１：１），２×ｓ），１．６０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０
（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．
６５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４
．８５（２Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９０−７．
５０（８Ｈ，ｍ）
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），５８４（Ｍ+＋
１）
１’−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［
（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］
プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０６．７，１６４１．１，１６０６．４，１４８
６．８，１４５０．２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）（回転異性体混合物）δ；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５
５−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ
，ｓ），３．６０−４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．４５−
４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０−７．５０（８Ｈ，ｍ）
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），５８４（Ｍ+＋
１）
製造例１６
１’−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−
［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル
）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ
リジン］（５２０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（
６９０μｌ）を加え、５時間室温で攪拌する。溶媒を留去し残渣を得て、酢酸
エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ
）−２，４，３，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピ
オニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
（３３０ｍｇ）を泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１６３９．２，１６０２．６，１４８３．０，１４５
４．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)(回転異性体混合物）δ；１．４０−２．２０（９Ｈ，ｍ）
，２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ）２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５
（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（１Ｈ，
m)，４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+＋１）
製造例１７
１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−１−メタンスルホニ
ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様にして泡状
物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６３３．４，１４８１．１，１４５４．１１３４６．
１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４０−２．３５（９Ｈ，ｍ
），２．５５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ）３．４０−３．６
０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（５Ｈ，ｍ）４．５０−４．７５（１Ｈ，
ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+＋１）
製造例１８
（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，３
−ジヒドロ−１−ベンスオキセピン−４−イル）−プロピオン酸を製造例１３と
同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１８．６，１６０８．３，１５６７．８，１４９４
．６ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．９０（４Ｈ，
ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ）５．
００（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９０−
７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），
製造例１９
１’−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−
（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−
メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１４と
同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）１７０６．７，１６４１．１，１６０２．６１５６９．
８，１４８８．８，１４５２．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．３６および１．４０（９Ｈ
（１：１），２×ｓ），１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．９０
（５Ｈ，ｍ），２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×ｓ），３．１０
−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７９および３．８２（２Ｈ（１：１），２×ｓ）
，３．９０−４．００（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８
０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８および
６．２５（１Ｈ（１：１），２×s)，６．39，６．43および６．８３−７．４２
（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），５２６（Ｍ+
−Ｃ（ＣＨ3）3＋１），５８２（Ｍ+＋１）．
製造例２０
１’−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−
［（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル
］プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ
ペリジン］をより極性の少ない化合物として、および１’−［（２Ｓ）−２−［
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−１−メタ
ンスルホニルスピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］をより極性の多い
化合物として製造例１５と同様にして得る。
１’−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４Ｒ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピ
オニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０６．７，１６４１．１，１６０２．６，１４８
８．８，１４５０．２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４１および１．４２（９Ｈ
（１：１），２×ｓ），１．６０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０
（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．
６５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４
．８５（２Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０−７．
５０（８Ｈ，ｍ），
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），５８４（Ｍ+＋
１）
１’−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４Ｓ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピ
オニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０４．８，１６４１．１，１４８６．８，１４５
２．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５
５−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．２０（４Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ
，ｓ），３．６０−４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．４５−
４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３２
（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９０−７．５０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），５８４（Ｍ+＋
１）
製造例２１
１’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］−プロピオニル］−１−メタンスルホ
ニルスピロ［インドリン−３，４’−ピベリジン］を製造例１６と同様にして泡
状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０４．８，１６３９．２，１４８３．０，１４５
２．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)(回転異性体混合物）δ；１．４０−２．２０（９Ｈ，ｍ）
，２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３
５（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（１Ｈ
，ｍ），４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+＋１）
製造例２２
１’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］ブロピオニル］−１−メタンスルホニ
ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様にして泡状
物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）：１６３７．３，１４８３．０，１４５４．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４０−２．３５（９Ｈ，ｍ
），２．５５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．
６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．５０−４．７５（１
Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+＋１）
製造例２３
１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリシン］を製造例１６と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１６３７．３，１５６９．８，１４８１．１，１４５
６．０ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．５０−３．００（９Ｈ，ｍ
），２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×Ｓ），３．１０−３．３０
（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（１Ｈ，
ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４３および６．８０−７．４０（
８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ+＋１）
製造例２４
１’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−
３，４’−ピペリシン］を製造例１６と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１６３５．３，１５６９．８，１４８１．１，１４５
６．０ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．５０−３．００（９Ｈ，ｍ
），２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×ｓ），３．１０−３．３０
（１Ｈ，ｍ），３．６５−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（１Ｈ，
ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４３および６．８０−７．４０（
８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ+＋１）．
製造例２５
３−ベンジル−１−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピ
ペリジン−３−カルボン酸エチルを３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エ
チル・塩酸塩を１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ
ン］塩酸塩として用いる以外は製造例１４と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１４．４，１６４５．０，１４９０．７，
１４５４．１，１４４２．５ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．０５−１．８０（１６Ｈ，
ｍ），２．００−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．００−５．６０（８Ｈ，ｍ），６
．０５−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４６３（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋２，５０７（Ｍ+−
Ｃ（ＣＨ3）3＋２），５６３（Ｍ+＋１）．
製造例２６
１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−４−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチ
ルを製造例１６と同様にして油状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ニート）；１７２４．１，１６４３．１，１４９０．７，１４５４
．１，１４４２．５ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．１２−１．２１（３Ｈ，ｍ
），１．３５−３．７０（１２Ｈ，ｍ），３．８０−４．７０（７Ｈ，ｍ），６
．１０−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．２５（９Ｈ，ｍ）．（＋）ＡＰ
ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４６３（Ｍ+＋１）．
製造例２７
２−アミノ−３−（ベンフラン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩を製造例７
と同様にして白色粉末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７３６，１６４３，１４８９，１４５２，１４０８，
１２２３，１１９７，１１６９ｃｍ-1 1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ；３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．６６（４Ｈ，ｍ
）
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２０６（Ｍ+＋１）．
製造例２８
３−（ベンフラン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピオン酸を製造例１３と同様にして白色粉末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７３６，１６８６，１５３７，１２５０，
１１６９ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；１．４６（９Ｈ，ｓ），３．００−３．３０
（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）
，６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６
０（２Ｈ，ｍ），１２．７７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
製造例２９
１’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ベンフラン−２−
イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−
ピペリジン］を製造例１４と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７０８，１６３９，１５１２，１４５６，１３５０，
１２５２，１１６１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４０−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．６０−
３．３０（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１５
（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．６０（２Ｈ，
ｍ），６．００−７．６０（９Ｈ，ｍ）
製造例３０
１’−［２−アミノ−３−（ベンフラン−２−イル）プロピオニル］−１−メ
タンスルホニルスピロー［インドリン−３，４’ピペリジン］を製造例１６と同
様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７３２，１６３７，１４７７，１４５６，１３４６
，１２５２，１１５９ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．６０−３
．３０（７Ｈ，ｍ），３．７０−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（
１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．２５−７．６０（９Ｈ，ｍ
）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４５４（Ｍ+＋１）．
製造例３１
２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）エ
タノールを製造例４７と同様にして油状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ニート）；２９３５，２８７１，１７３６，１４８５，１４４６，
１２３６，１０５１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．６０−１．９５（４Ｈ，ｍ）２．０９−２．
３５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（３
Ｈ，ｍ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ）
．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１９３（Ｍ+＋１）．
製造例３２
２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）メ
タンスルホナートを２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−イル）エタノールから慣用の方法によって泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９５２，１４９０，１４５０，１３４６，１３３４
，１２３６，１１６６ｃｍ-1 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．７０−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．９４（３
Ｈ，ｓ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ）
，３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３
０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．２１（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７１（Ｍ+＋１）．
製造例３３
５−（２−ヨードエチル）−２，３，４，５，−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピンを２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−
イル）メタンスルホナートから慣用の方法によって油状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ニート）；１７１６，１６９８，１６８３，１６５３，１５５９，
１５４０，１５０８，１４５６ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．７０−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．８４−３
．１７（３Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ），４
．３０−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２２（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３０３（Ｍ+＋１）
製造例３４
２−アセチルアミノ−２−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエステルを５−（２−ヨー
ドエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンから慣用の
方法によって白色固体として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；３２５７，１７５３，１７４１，１６４３，１５４７，
１４８７，１３７３，１２３４，１２０７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．１１−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．４０−２
．３０（１１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０
（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（１Ｈ，
ｍ），５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．２０（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３９２（Ｍ+＋１）．
製造例３５
２−アセチルアミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン−５−イル）酪酸を２−アセチルアミノ−２−［２−（２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエ
ステルから慣用の方法によって白色固体として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；３０２０，１７３２，１７１８，１６７０，１５４１，
１５２２，１４８９，１２１５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０−２．３０（１１Ｈ，ｍ），２．７９（
１Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２５−４．
４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．７，１３．１Ｈｚ），６．９４−７．１７（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２９２（Ｍ+＋１）．
製造例３６
２−アミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
５−イル）酪酸・塩酸塩を２−アセチルアミノ−４−（２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸から慣用の方法によって白色固
体として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；３４１５，２９３３，１７５１，１５３１，１４８７，
１４４８，１２３６，１２１７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．５０−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．７５−２
．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．８５−４
．００（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０２（
２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２５０（Ｍ+＋１）．
製造例３７
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸を２−アミノ−４−（２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸・塩酸塩から慣用
の方法によって泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；３５６６，１７１６，１６９８，１５５８，１５４０
，１４５６，１１６５，１０５５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．３０（８
Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ）
，４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．９
４−７．２０（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２５０（Ｍ+−ＣＯ2 tＢｕ＋２）．
製造例３８
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３
４ｍｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸（４７０ｍｇ）、１−メ
タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（４３６ｍ
ｇ）およびヒドロキシベントリアゾール（１６２ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）中混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合物
を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得る。
トリフルオロ酢酸（２ｍｇ）を残渣の塩化メチレン（２０ｍｇ）溶液に室温で
加え、得られた混合物を同温で一夜攪拌する。
反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液との間で分配する。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−４−（２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）ブチリル］−１−メタン
スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（５３０ｍｇ）を泡状
物として得る。
ＩＲ（フィルム）；２９３１，１６４１，１４８７，１４６０，１３４８，１２
３６，１１６１，１０４７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３０−３．２０（１８Ｈ，ｍ），３．４０−
４．１０（５Ｈ，ｍ），４．２０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５
（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４９８（Ｍ+＋１）．
製造例３９
３−（メタンスルホニルオキシメチル）クロマンを（クロマン−３−イル）メ
タノールから慣用の方法によって白色粉末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３９，１４９３，１４５８，１３４８，１２２７，
１１７３，１１２４ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；２．４９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９４−３
．２（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．２７（４Ｈ，ｍ），６．８０−６．９１（２
Ｈ，ｍ），７．０４−７．１５（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２４３（Ｍ+＋１）．
製造例４０
３−（ヨードメチル）クロマン（４．３ｇ）を３−（メタンスルホニルオキシ
メチル）クロマンから慣用の方法によって油状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ニート）；２３２２，１５０８，１４８９，１４５６，１２４６，
１２２５，１１８４ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１６．４，５．５Ｈｚ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３
３（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（２Ｈ
，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７４（Ｍ+＋１）．
製造例４１
２−アセチルアミノ−２−［（クロマン−３−イル）メチル］マロン酸ジエチ
ルエステルを３−（ヨードメチル）クロマンから慣用の方法によって白色固体と
して得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７５６，１７４１，１６８２，１６６８，１６５４，
１５０８，１４９０，１３７１，１２２６ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２２−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．９５−２
．０８（５Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（
１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ），４．０６−
４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｂ
ｒ−ｓ），６．７５−７．１１（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３６４（Ｍ+＋１）．
製造例４２
２−アセチルアミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸を２−アセチ
ルアミノ−２−［（クロマン−３−イル）メチル］マロン酸ジエチルエステルか
ら慣用の方法によって油状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ニート）；３３３２，１７０７，１６１９，１５６２，１４８９，
１４５４，１２２６ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．７５−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３
Ｈ，ｓ），２．９０−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ）
，４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．３
７−６．４１（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．０４（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２６４（Ｍ+＋１）．
製造例４３
２−アミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸・塩酸塩を２−アセチ
ルアミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸から慣用の方法によって白
色固体として得る。
1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ；１．８４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．２
８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ），３．０
２（１，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．８９−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．８２−７．１７（４Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２２２（Ｍ+＋１）．
製造例４４
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（クロマン−３−イル）プロ
ピオン酸を２−アミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩から慣
用の方法によって油状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ニート）；２９７８，１７４９，１６６６，１６６０，１５３５，
１３６９，１２９６，１２２８，１１６５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．９３（２
Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ）
，２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１
１−４．２６（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．
１２（４Ｈ，ｍ）．
製造例４５
１’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（クロマン−３−イ
ル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ
ペリジン］を製造例１４と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９３１，１７１１，１６４１，１４９１，１４５６
，１３５０，１２２８，１１６１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．５
２−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．
８０（２Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．０４−
３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６１−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．５５−４．８１
（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．７８−７．４２（８Ｈ，
ｍ）．
製造例４６
１’−［２−アミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオニル］−１−メタ
ンスホニルスピロー［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様
にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９２５，１６４１，１４９０，１４７９，１４４４
，１３４６，１２２６，１１５９，１１１７ｃｍ−１．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４５−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．４９−２
．９０（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ）
，３．８０−４．２９（５Ｈ，ｍ），４．５７−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．６
７−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
製造例４７
水素化リチウムアルミニウム（１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）中懸濁液に２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（４ｇ）を０℃、大気圧の窒素雰囲気下で注意深く加える。２時間室温で攪拌
した後、反応混合物に水（１．３６ｍｌ）４Ｎ−水素化ナトリウム水溶液（１．
３６ｍｌ）、水（２．７ｍｌ）と硫酸マグネシウムを順次に加える。不溶物質を
濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、（２，３，４，５，−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）メタノール（２．５７ｇ）を得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．７
０−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ
．ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４
１（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ
，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１７９（Ｍ+＋１）．
製造例４８
塩化オキサリル（１．５ｍｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にジメチルス
ルホキシド（２．３５ｍｌ）、（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−４−イル）メタノール（２．５７ｍｌ）とトリエチルアミン（１０ｍ
ｌ）を順次に−７０℃、大気圧の窒素雰囲気下で一滴ずつ加える。反応混合物を
室温まであげ、沈殿物を濾過して除去する。濾液を濃縮し残渣を得て、酢酸エチ
ルで溶解し、水、１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を得て、
シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチルのｎ−
ヘキサン中で溶出し、２，３，４，５−ラトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
４−カルブアルデヒド（１．９７ｇ）を得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；２．０６−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２
．６１（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（
１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．２６（４Ｈ，ｍ
），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
製造例４９
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルブアルデヒ
ド（１．９ｇ）、シアン化ナトリウム（１．５８ｇ）と炭酸アンモニウム（１０
．１ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物中攪拌懸濁液を１
８時間還流する。メタノールを減圧下で留去し、残留物を０℃で放置し、３時間
攪拌する。不溶物質を濾過で集め、水で洗浄し、乾燥し、５−（２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−
ジオン（１．２ｇ）を固形物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７５３，１７２６，１７１４，１４５２，１４１５，
１３２１，１１９４ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；１．９０−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．３６
−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，
ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７
．１３（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）．
製造例５０
５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズオキセピン−４−イル）イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン（１．２ｇ）を水素化カルシウム（１ｇ）の水（２０
ｍｌ）中懸濁液で封管で６時間１３０℃で加水分解する。不溶物質を濾過で除去
する。濾液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３ｇ）、トリエチルア
ミン（２ｍｌ）と１．４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間室
温で攪拌する。溶媒を留去し残渣を得て、１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性にし、酢酸エ
チルで２回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）酢酸（１．７８ｇ）を油状物として
得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７７−２．２１（２
Ｈ，ｍ），２．４４−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．７０（１Ｈ，ｍ）
，４．１１−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．１
５−５．２３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１８（４Ｈ，ｍ）．
製造例５１
１’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）アセチル］−１−メタンスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１４と同様にして
泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９３３，１７１０，１６３９，１６３１，１４７９
，１４５９，１２２６，１０４７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．９４（６
Ｈ，ｍ），２．７５−３．２６（８Ｈ，ｍ），３．７４−４．６８（７Ｈ，ｍ）
，５．４２−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
製造例５２
１’−［２−アミノ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン−４−イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９２３，１７３０，１６４１，１６３１，１４７９
，１４６２，１３４６，１２２６，１１５９ｃｍ-1．1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．５７−２
．８５（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．１０（２Ｈ，ｍ）
，３．８４−４．０７（５Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，
ｍ），６．９３−７．４１（８Ｈ，ｍ）．
製造例５３
２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル（
２．２０ｇ）の１Ｎ水素化ナトリウム水溶液（１２．１ｍｌ）とメタノール（３
３ｍｌ）中エマルジョンを１９時間室温下で攪拌し、１Ｎ塩酸（１３．１ｍｌ）
と混合する。得られた混合物の溶媒を減圧下で留去する。残渣を酢酸エチルと食
塩水との間で分配する。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去する。残余の固形物をｎ−ヘキサンで洗浄し２，３−
ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸（１．７８ｇ）を無色粉末と
して得る；ｍｐ１６８−１６９℃．
ＩＲ（ヌジョール）；１６５５，１２６５ｃｍ-1．
-1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；２．９９（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ）
，６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７
２（１Ｈ，ｓ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１７３（Ｍ+−ＯＨ）．
製造例５４
２，３，−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸（２．７１ｇ）
［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］
ルテニウム（II）アセタート（７８ｍｇ）とメタノール（７１ｍｌ）の混合物を
水素の雰囲気下５０ａｔｍの圧力で１６時間５０℃で加熱する。反応混合物を通
常の方法で処理し、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−４−カルボン酸（２．７４ｇ）を粗粉末として得て、ｎ−ヘキサン一酢酸
エチルから再結晶する。沈殿物（０．９４ｇ）を濾別し、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
で溶出）で精製し、固形物（１．５４ｇ）を得て（Ｒ）−１−フェニルエチルア
ミン（８２５ｍｇ）のクロロホルム溶液で溶解する。得られた溶液の溶
媒を減圧下で留去し、残渣をエタノールから再結晶し（Ｒ）−１−フェニルエチ
ルアミン／（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４
−カルボキシラート（１．５８ｇ）を無色結晶として得て、酢酸エチルと１Ｎ塩
酸との間で分配する。有機層を食塩水て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去し（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−４−カルボン酸（０．９２ｇ）を無色粉末として得る。
ＩＲ（ヌジョール）；１７２５，１６８５，１２４５，１２２０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；２．０２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２
．７８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（
１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ
），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
製造例５５
ホウ素−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍテトラヒドロフラン（８．９ｍｌ
）溶液を（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−
カルボン酸（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）攪拌溶液に大気
圧の窒素雰囲気下で氷冷下２０分間以上かけて一滴ずつ加える。得られた混合物
を同じ条件で２時間攪拌し、一夜室温下で放置する。水を攪拌した反応混合物に
氷冷下で１滴ずつ加え、混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
、（Ｓ）−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル
）メタノール（０．８２ｇ）を粗固形物として得る。
ＩＲ（ヌジョール）；３２００，１２２０ｃｍ-1． 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
；１．５８（１Ｈ，ｓ），１．６９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０
５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．７Ｈｚ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（１Ｈ，
ｍ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１６１（Ｍ+−ＯＨ）．
製造例５６
トリエチルアミン（６３０ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を（Ｓ）
−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンスオキセピン−４−イル）メタノ
ール（０．７４ｇ）と塩化メタンスルホニル（５７１ｍｇ）の塩化メチレン（７
．５ｍｌ）溶液を一滴ずつ氷冷下で１０分間以上かけて加え、混合物を同温で４
時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、塩化メチレンて抽出する。抽出
物を順次食塩水、飽和炭素水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィー（トルエン−酢酸エチルで溶出）で精製し、（Ｓ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イルメタンスルホナート（１．０
２ｇ）を薄い黄色油状物として得る。
ＩＲ（ヌジョール）；１３４５，１２２０，１１６５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．８２−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．８０−２
．８５（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），４．１５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２７−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．９５−
７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２５７（Ｍ+＋１），１６１（Ｍ+−ＯＭｓ）．
製造例５７
アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（２．４９ｇ）をナトリウム（２６２
ｍｇ）のエタノール（６．７ｍｌ）溶液と（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン−４−イルメタンスルホン酸（９７８ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（５．５ｍｌ）溶液に一滴ずつ攪拌しながら室温で加える。得られ
た混合物を還流下で２２時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去する
。残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィー（トルエン酢酸エチルで溶出）で精製し、２−アセチルア
ミノ−２−［２−（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−４−イル）メチル］マロン酸ジエチルエステル（４３６ｍｇ）を
油状物として得る。
ＩＲ（フィルム）；３３７０（ｂｒ），３３００（ｂｒ），１７４０（ｂｒ），
１６７０（ｂｒ）ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２１−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．６２−１
．８４（３Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．７８（４Ｈ，ｍ）
，３．６５−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．３３（５Ｈ，ｍ），６．８
５−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３７８（Ｍ+＋１）．
製造例５８
２−アセチルアミノ−２−［２−（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）メチル］マロン酸ジエチルエステル（４２０ｍ
ｇ）と水酸化カリウム（１２５ｍｇ）のエタノール（２．１ｍｌ）と水（２．１
ｍｌ）の溶液を４時間還流し、室温まで冷却する。反応混合物を塩酸で酸性にし
、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去し、２−アセチルアミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（２１７
ｍｇ）を原油状物として得る。
ＩＲ（フィルム）；３３００（ｂｒ），１７２０（ｂｒ），１６５５−１６１５
（ｂｒ），１２２５（ｂｒ）ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．６０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．０３（３
Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．２５
（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ），６
．１２−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０８−
７．１８（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７８（Ｍ+＋１）．
製造例５９
２−アセチルアミノ−３−(（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（２０１ｍｇ）と１Ｎ塩酸（２．
０ｍｌ）の混合物を還流下で攪拌し室温まで冷却する。反応混合物の溶媒を減圧
下で留去する。粉末の残渣をジエチルエステルで洗浄し、２−アミノ−３−（（
Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロ
ピオン酸・塩酸塩（１６０ｍｇ）を無色粉末として得る；ｍｐ１９１−２０５℃
（分解）．
ＩＲ（ヌジョール）；２６００（ｂｒ），１７５５，１７４５，１７３０ｃｍ-1
．
1ＨＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；１．６２−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．６１
−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．１３−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７
．１０−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．４１（３Ｈ，ｂｒ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３６（Ｍ+＋１）．
製造例６０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４０ｍｇ）のアセトン（０．５ｍｌ
）溶液に２−アミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−４−イル）プロピオン酸・塩酸塩（１３４ｍｇ）とトリメチルア
ミン（１５０ｍｇ）のアセトン（１．５ｍｌ）溶液と水（１．５ｍｌ）の溶液を
氷冷下で攪拌下、滴下して加え、得られた混合物を室温で１５時間攪拌する。反
応混合物の溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５ｍｌ）−０．１Ｎ塩酸（１０ｍ
ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−４−イル）プロピオン酸（１６８ｍｇ）を無色で無定形の粉末として得る。
ＩＲ（フィルム）；２３２０，２５５０，１７００，１２２５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４３および１．４４（９Ｈ，各々ｓ），１．
５７−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ）３．６５−３．
８５（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８９
（１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９３−７．０１（２Ｈ，ｍ），７
．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ）．
製造例６１
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
（１２０ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（（Ｒ）−２
，３，４，５，−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン
酸（１５１ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］塩酸塩（１２６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６３ｍｇ）と１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ）の塩化メチレン（３．９ｍｌ）中の混合
物を室温で加え、得られた混合物を一夜同温で攪拌する。反応混合物を水、−０
．１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、１’−［２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４，５テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピ
ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２００ｍｇ）を無色の粉末として得
る：ｍｐ８８−９０℃.
ＩＲ（ヌジョール）；３３７０，３２８０，１６９０，１６３０，１３４０，１
１５５ｃｍ-1.
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４０，１．４２および１．４５（９Ｈ，各々
ｓ），１．３５−２．２５（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．３０（４Ｈ，ｍ），２
．９２（３Ｈ，ｓ），３．６０−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ）
，４．８１（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３０（７Ｈ，
ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５８４（Ｍ+＋１），４８４（Ｍ−Ｂｏｃ＋２
）
製造例６２
１’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（（Ｒ）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］
−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１５９
ｍｇ）と４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（３．２ｍｌ）中混合物を氷冷下で１時間、
室温下で２時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸
ナトリウム水溶液て分配する。有機層を分取し、食塩水て洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し１’−［２−アミノ−３−（（Ｒ）−２，
３，４，５，−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル
］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１２
６ｍｇ）を無色の粉末として得る；ｍｐ７５．５−９９℃．ＩＲ（ヌジョール）
；３３５０（ｂｒ），１６２０，１３４０，１２１５，１１５５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３
．３０（４Ｈ，ｍ），２．９２および２．９３（３Ｈ，各々ｓ），３．４８およ
び３．７５−４．３５（６Ｈ，各々 ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９６−
７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ+＋１）．
製造例６３
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ベンズオキセピン−４−カ
ルボン酸エチルエステル（４６８ｍｇ）、［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）−１，１−’ビナフチル］ルテニウム（II）クロリド、トリエチ
ルアミン錯体（１：１）（８．４ｍｇ）、Ｄ−ショウノウスルホン酸（９．３ｍ
ｇ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）を水素雰囲気下９０ａｔｍの圧力で５０℃で９
０時間加熱する。反応混合物を通常の方法で処理し（４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸
エチルエステル（２５６ｍｇ）を粉末として得る；ｍｐ６７−６９．５℃．
ＩＲ（ヌジョール）；３４８０，１７２０，１２２５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２
０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ
，ｂｒ ｓ），３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．０
７−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ）
．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２１９（Ｍ+−ＯＨ）．
製造例６４
無水酢酸（８４ｍｇ）を一滴ずつ（４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル
（１３０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）とピリジン（６５ｍｇ
）のテトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）攪拌容液に氷冷下で加え、得られた混合
物を同温で２１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を１Ｎ
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−アセトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエス
テル（１４５ｍｇ）を無色油状物として得る。
ＩＲ（フィルム）；１７４５，１７２０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１
１（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ
，ｍ），３．９８−４．２３（４Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２１９（Ｍ+−ＯＡｃ）．
製造例６５
（４Ｓ，５Ｒ）−５−アセトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル（１２２ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ
（１２０ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下４．６ａｔｍ室
温で１７時間攪拌し、濾過する。濾液の溶媒を減圧下で留去し、残渣（１０８ｍ
ｇ）をシリカゲル（２．２ｇ）を用いたクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エ
チルで溶出）で精製し（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ）を無色油状物
として得る。
ＩＲ（フィルム）；１７３０，１２２５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１
３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．６Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，
９．５Ｈｚ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ），４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ
），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ； ２２１（Ｍ+＋１），１７５（Ｍ+−ＯＥｔ）
．
製造例６６
（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カル
ボン酸エチルエステル（６６ｍｇ）と水酸化リチウム（１４ｍｇ）のエタノール
（０．７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）と水（０．８６ｍｌ）の溶
液を室温で５０分間攪拌し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
する。抽出した水溶液をジエチルエテールで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで２回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
し、（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カ
ルボン酸（５９ｍｇ）を無色紛末として得る；
ｍｐ９５．５−９８℃．
ＩＲ（フィルム）；１７３０，１６９０，１２５０，１２２０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；２．０４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２
．７８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（
１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ
），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（８９ｍｇ）を２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブドキシカルボニルアミノ）−２，２
−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（２００ｍｇ）１−メタンスルホニルス
ピロー［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（１４５ｍｇ）と１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ
ｌ）中の混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合
物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水（２回）と食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
を用いたクロマトグラフイ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製しＮ−
［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン
−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２
−メチルプロパンアミド（２５５ｍｇ）を薄い黄色い泡状物として得る。
ＩＲ（フィルム）：３３８０，３２８０，１７００，１６２５，１３４０，１１
５５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．４６（３Ｈ，ｓ），１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．７６（５
Ｈ，ｍ），２．８８および２．９０（３Ｈ，各々ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），
３．７６−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．２８および４．５７（２Ｈ，ｍ），４．
８６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６．１７および６．２４（１Ｈ
，各々ｓ），６．８１−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：６６７（Ｍ+＋１），５６７．
実施例２
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド（１００ｍｇ）の４Ｎ塩酸の酢酸エチル
（２ｍｌ）中、酢酸エチル（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中懸濁液を室温で
９時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルから紛末にし、紛末
をジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［イ
ンドリン−３，４’ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−
ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド・塩酸塩（８０ｍｇ）を薄い黄色の紛末として得る；ｍｐ１７
５℃．
ＩＲ（フィルム）：３３５０，３２１０，２７５０−２５００，１６７０，１６
２５，１３４５，１１６０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４５および１．４９（３Ｈ，各々 ｓ），１
．５８および１．６１（３Ｈ，各々ｓ），１．７９（４Ｈ，ｍ），２．６−２．
８（５Ｈ，ｍ），２．９５および２．９７（３Ｈ，各々ｓ），３．９１（２Ｈ，
ｍ），４．０７−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ
，ｂｒｓ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．２４および６．２８（１Ｈ，各々ｓ）
，６．８８−７．３６（８Ｈ，ｍ）．
実施例３
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド（１３０ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の
酢酸エチル（５ｍｌ），、メタノール（５ｍｌ）とアセトン（５ｍｌ）中の混合
物を大気圧の水素雰囲気下室温で８時間攪拌し、濾過する。濾液の溶媒を減圧下
で留去し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４，
’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（１３２ｍｇ）を無色の
泡状物として得る。
ＩＲ（フィルム）：３３８０，３３００，１７００，１６３５，
１３４０，１１５５ｃｍ-1．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８−２．２（２４Ｈ，ｍ），２．６５−
２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８５−５．１５（９Ｈ，ｍ
），６．９３−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：６６９（Ｍ+＋１）．
実施例４
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（１２２ｍｇ）、４Ｎ塩酸の酢酸
エチル（１ｍｌ）中と酢酸エチル（３ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、減圧
下で溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し２−アミノ−Ｎ−［１−
［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’
−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン−４−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（９４ｍｇ）
を無色の紛末として得る。
ｍ．ｐ １６０℃．
ＩＲ（フィルム）：３３７０，３２５０，２９３０−２５７０，１６７０，１６
２５，１３４５，１１５５ｃｍ-1 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５−２．２（１５Ｈ，ｍ），２．７７（２
Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１−４．６（８Ｈ，ｍ），５
．０４（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５６９（Ｍ+＋１）．
実施例５
Ｎ−［１−［（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）カルボニル］−２
−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを２−［
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１−
オキシエチル］アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４
−イル）プロピオン酸と４−シアノ−４−フェニルピペリジン・塩酸塩から実施
例１と同様にして得る。
無色の粉末：ｍｐ ８４−８９℃（ｎ−ヘキサンから）．
ＩＲ（フィルム）：３４００，３２８０，１７００，１６３５ｃｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
，１．６５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．８（３Ｈ，ｍ），３．０−
３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５
（３Ｈ，ｍ），４．７−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．２２（１Ｈ，ｍ
），６．１８および６．２１（１Ｈ，各々 ｓ），６．８５−７．５６（１１Ｈ
，ｍ）．（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５８７（Ｍ+＋１），５３１，４８７
．
実施例６
２−アミノ−Ｎ−［１−［（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）カル
ボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル
］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩をＮ−［１−［（４−シアノ−４−フェ
ニルピペリジニル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］
−２−メチルプロパンアミドから実施例４と同様にして得る。
無色の紛末：ｍｐ １５４−１６８℃（ｄｅｃ．）（ジエチルエーテルから）．
ＩＲ（フィルム）：３４００−３１００，２７３０，２５５０，２２００，１６
６０，１６２０ｃｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．４３および１．４９（３Ｈ，各々ｓ），１
．５８（３Ｈ，ｓ），１．６５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．８（３
Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（１Ｈ，ｍ）
，４．１−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８（１Ｈ，ｍ），５．１５−
５．２５（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．９７（２Ｈ，ｍ
），７．０３−
７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５１（５Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ+＋１）．
実施例７
２−アミノ−Ｎ−［１−［（４−シアノ−４−フェニルピペリジル）カルボ
ニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イ
ル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を２−アミノ−Ｎ−［１−［
（４−シアノ−４−フェニルピペリジル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒド
ロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・
塩酸塩から実施例３と同様にして得る。
無色の紛末：ｍｐ １３９−１５０℃．ＩＲ（フィルム）：３３８０−３２００
，２６５０，２５６０，２５２０，２２３０，１６６０，１６２５，１２２０ｃ
ｍ-1．
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５５，１．５８，１．５９および１．６２
（６Ｈ，各々 ｓ），１．７−２．２５（９Ｈ，ｍ），２．７−３．１５（３Ｈ
，ｍ），３．４−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．７５（４Ｈ，ｍ），４．９
５−５．１（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５５
（５Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ+＋１）．
実施例８
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド・塩酸塩
（１７９ｍｇ）を１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−１−
メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（３００ｍｌ）
，、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキニカルボニル−α−メチルアラニン（１４５ｍｇ）と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）
中混合物に５℃で攪拌しながら加える。反応混合物を４時間、５℃で攪拌した後
、減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分
取し、０．１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩
水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し
、トルエンと酢酸エチル（順次に、５：１，３：１，１：１および１：２（ｖ／
ｖ））の混合物で溶出して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルス
ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−
［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル
］エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプ
ロパンアミド（２９０ｍｇ）を泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１２．５，１６３９．２，１４８８．８，１４５
２．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４
２−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６０−２．３５（９Ｈ，ｍ），２．６０−２．
９０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（１Ｈ，ｍ），
３．７０−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．４５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８５
（１Ｈ，ｓ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．４５（８Ｈ，
ｍ）
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），６６９．１（
Ｍ+＋１）
実施例９
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（２６０ｍ
ｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸の酢酸エチル（４ｍｌ）中を加え、
２時間室温で攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、３回酢酸エチルで共沸し紛
末を得る。紛末を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−［（１Ｒ）
−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］
−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド・塩酸塩（２１０ｍｇ）を得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７０．０，１６３１．５，１５２７．３，１４８１
．１，１４６１．８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ，
ｍ），２．６０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３
．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８８−
７．４０（８Ｈ，ｍ）
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+＋１）
元素分析：計算値Ｃ30Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ・５／２Ｈ2Ｏとして
Ｃ，５５．４２；Ｈ，７．１３；Ｎ，８．６２
実測値：５５．４６；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．５８
実施例１０
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８
と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１２．５，１６３９．２，１４８８．８，１４５
２．４，１３４９．９ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．４０（２４Ｈ，
ｍ），２．５５−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５０−４
．２０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ
−ｓ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），６６９（Ｍ+＋
１）
実施例１１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミ
ノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色紛末として
得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７０．０，１６３１．５，１５２９．３，１４８１
．１，１４５９．８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ，
ｍ），２．６０−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），５
．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+＋１）
元素分析． 計算値Ｃ30Ｈ41ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ・１１／４Ｈ2Ｏとして
Ｃ，５５．０３；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．５６．
実測値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．５４．
実施例１２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８
と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１４．４，１６３９．２，１４８８．８，１４５
４．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４
２−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６０−２．３５（９Ｈ，ｍ），２．６０−２．
９０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（１Ｈ，ｍ），
３．７０−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．４５−４．７０Ｈ，ｍ），４．８５（１
Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．４５（８Ｈ，ｍ）
．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍｆ−ＣＯ2Ｂｕt＋１），６６９（Ｍ+
＋１）
実施例１３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様として白色紛末として得
る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７２．０，１６３３．４，１５２５．４，１４８１
．１，１４５７．９ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ，
ｍ），２．６０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３
．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８８−
７．４０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+＋１）
元素分析：計算値Ｃ30Ｈ41Ｃ１Ｎ4Ｏ5Ｓ・９／８Ｈ2Ｏ，
Ｃ，５７．６１；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．９６
実測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．６２
実施例１４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８
と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１２．５，１６３９．２，１４８８．８，１４５
４．１ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．４０（２４Ｈ，
ｍ），２．５５−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５０−４
．２０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ）
，５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），６６９（Ｍ+
＋１）
実施例１５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様として白色紛末として得
る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７２．０，１６３１．５，１５２７．３，１４８３
．０，１４５９．８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ，
ｍ），２．６０−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），５
．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+＋１）
元素分析：計算値Ｃ30Ｈ41Ｃ１Ｎ4Ｏ5Ｓ・２３／１６Ｈ2Ｏ，
Ｃ，５７．１０；Ｈ，７．００；Ｎ，８．８０
実測値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，７．１０；Ｎ，８．３９
実施例１６
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８と同様にして泡状物とし
て得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１４．４，１６３９．２，１４８８．８，１４５
４．１ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．３５−２．４０（１９Ｈ，
ｍ），２．４５−２．８５（５Ｈ，ｍ），２．８８および２．９０（３Ｈ（１：
１）．２×ｓ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ
，ｍ），３．９５−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．
５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．０５−５．２５（１
Ｈ，m)，６．１７および６．２４（１Ｈ（１：１），２×ｓ），６．３６，６．
４０および６．８５−７．４２（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），６６７（Ｍ+＋
１）．
実施例１７
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色紛末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７２．０，１６３１．５，１５２３．５，１４８１
．ｌｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．０１（１０Ｈ，
ｍ），２．５０−３．００（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３
．８０−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０−
５．３０（１Ｈ，ｍ），６．２４および６．２８（１Ｈ（１：１），２×Ｓ），
６．６５−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ+＋１）．
元素分析：計算値Ｃ30Ｈ39Ｃ１Ｎ4Ｏ5Ｓ・１1/2Ｈ2Ｏとして
Ｃ，５７．１８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．８９．
実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，６．８３；Ｎ，８．５３．
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例８と同様にして泡状物として
得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１６．３，１６３９．２，１５６７．８，１４８
８．８，１４５２．１ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．３５−２．４０（１９Ｈ，
ｍ），２．４５−２．８５（５Ｈ，ｍ），２．８８および２．９０（３Ｈ（１：
１），２×ｓ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ
，ｍ），３．９５−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），
４．８６（１Ｈ，ｓ），５．０５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．１７および６．
２４（１Ｈ（１：１），２×Ｓ），６．３６，６．４０および６．８５−７．４
２（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ+−ＣＯ2Ｂｕt＋１），６６７（Ｍ+＋
１）．
実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色紛末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７３．９，１６３１．５，１５２３．５，１４８１
．１ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．０１（１０Ｈ，
ｍ），２．５０−３．００（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３
．８０−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０−
５．３０（１Ｈ，ｍ），６．２４および６．２８（１Ｈ（１：１），２×ｓ），
６．６５−７．４０（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ+＋１）．
元素分析：計算値Ｃ30Ｈ39Ｃ１Ｎ4Ｏ5Ｓ・１1/2Ｈ2Ｏとして
Ｃ，５７．１８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．８９．
実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．４９．
実施例２０
３−ベンジル−１−［（２Ｒ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−２−メチルプロピオニルアミノ）］−３−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エ
チルを実施例８と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２０．２，１６７３．９，１６４３．１，１４９０
．７，１４５４．１，１４４４，４ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．０５−１．８０（２２Ｈ，
ｍ），２．００−３．７０（８Ｈ，ｍ），３．９０−５．３０（８Ｈ，ｍ），６
．０５−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９２（Ｍ+−Ｃ（ＣＨ3）3＋２），６４８（
Ｍ+＋２）．
実施例２１
３−ベンジル−１−［（２Ｒ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−２−メチルプロピオニルアミノ）］−３−（２，３−ジヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エ
チル（２８０ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）で溶解し、１０％パラジウム−炭
素（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で大気圧の水素雰囲気下で攪拌
する。５時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、３−ベンジ
ル−１−｛（２Ｒ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−
２−メチルプロピニルアミノ）｝−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチ
ル（２７０ｍｇ）を泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２０．２，１６７３．９，１６４３．１，１４９０
．７，１４５４．１ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．０５−２．２０（２７Ｈ，
ｍ），２．３０−５．４０（１４Ｈ，ｍ），６．８０−７．４０（９Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９４（Ｍ+−Ｃ（ＣＨ3）3＋２），６５０（
Ｍ+＋１）．
実施例２２
１−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−
（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−３−
ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩を実施例９と同様にして白
色紛末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２４．１，１６７５．８，１６３３．４，１５６９
．８，１５４４．７，１５１７．７，１４９０．７，１４５４．１，１４４４．
４ｃｍ-1．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体混合物）δ；１．１０−３．４０（２１Ｈ，
ｍ），３．６０−５．４０（７Ｈ，ｍ），６．０５−６．３０（１Ｈ，ｍ），６
．８０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５４８（Ｍ+＋１）．
元素分析：計算値Ｃ32Ｈ42Ｃ１Ｎ3Ｏ5・１1/2Ｈ2Ｏとして
： Ｃ，６２．８９；Ｈ，７．４２；Ｎ，６．８８．
実測値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，７．４５；Ｎ，６．７３．実施例２３
１−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピニルアミノ）−３−（
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニ
ル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩を実施例９と同
様にして白色紛末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２６．０，１６７３．９，１６３１．５，１６０４
．５，１５８１．３，１５４６．６，１５１７．７，１４９０．７，１４５４．
１，１４４４．４ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．０５−５．３０（３１Ｈ，
ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５５０（Ｍ+＋１）．
元素分析：計算値Ｃ32Ｈ44Ｃ１Ｎ3Ｏ5・１3/4Ｈ2Ｏとして
：Ｃ，６２．２２；Ｈ，７．７５；Ｎ，６．８０．
実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，７．８０ Ｎ，６．６７．
実施例２４
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル
］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実
施例８と同様にして白色紛末として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７２２，１７１２，１４５４，１３４８，１２５１
，１１６１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３８−２．００（１９Ｈ，ｍ），２．６０−
３．３０（７Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０
（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．
３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１０−７．６０（９Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６４０（Ｍ+＋１）．
実施例２５
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル
］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白
色紛末として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６３３，１５２０，１４７７，１４５６，１３４４，
１２５２，１１５９ｃｍ-1．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５３９（Ｍ+＋１）．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（パーシャル）δ；１．４０−２．００（１０Ｈ，ｍ
），２．７０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．
４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．３０−７
．７０（９Ｈ，ｍ）．
実施例２６
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
２−イル）エチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプ
ロパンアミドを製造例２４と同様にして泡状物として得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．３９−２．３０（２１Ｈ，ｍ），２．７５−
３．５０（７Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０
（１Ｈ，ｍ），４．５０−５．４５（４Ｈ，ｍ），６．７０−７．４２（８Ｈ，
ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６４１（Ｍ+＋１）．
実施例２７
Ｎ−［１−［１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ
ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２
−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９
と同様にして白色固形物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３１，１６７８，１６３０，１５２９，１４５６，
１３４４，１２４０，１１５７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．６０−２．３１（１２Ｈ，ｍ），２．８０−
３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．７０
（５Ｈ，ｍ），５．１０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．６９−７．４０（８Ｈ，
ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５４１（Ｍ+＋１）．
実施例２８
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
（３０１ｍｇ）を１’−［２−アミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−イル）ブタノイル］−１−メタンスルホニルスピロ
［インドリン−３，４’−ピペリジン］（５２０ｍｇ），、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−α−メチルアラニン（２３８ｍｇ）と、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１６５ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で加え、得
られた混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル
と水との間で分配する。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（
ｎ−ベクサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、活性画分を減圧下で濃縮し、泡状
物を得る。
この物質の４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で攪拌し
、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルから紛末にし、紛末をジエチルエ
ーテルで洗浄し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−（２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）プロピル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド・塩酸塩（４６６ｍｇ）を白色固形物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３３，１６３１，１５２２，１４８１，１３４６，
１２３２，１１５９，１０４７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．４０−２．３０（１８Ｈ，ｍ），２．７０−
３．４０（６Ｈ，ｍ），３．４５−４．００（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．６０
（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４０（８Ｈ，
ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５８３（Ｍ+＋１）．
実施例２９
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（クロマン−３−イル）エチル］−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例
８と同様にして泡状物として得る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；３３９４，３３８８，１７２０，１７１２，１６４１
，１４９１，１４５６，１３４８，１２５０，１１６１ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４２−１．６１（５Ｈ，ｍ），１．６９−１
．９１（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４６−３．２５（
７Ｈ，ｍ），３．６３−４．２４（５Ｈ，ｍ），４．４２
−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１６（２Ｈ，ｍ），６．６６−７．４
１（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６５５（Ｍ+＋１）．
実施例３０
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（クロマン−３−イル）エチル］−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色固
形物として得る。
ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９２７，１６３３，１５２５，１４９１，１４６２，
１３４６，１２２８，１１５９，１１１７ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．５７−２．１０（１２Ｈ，ｍ），２．８０−
３．２４（７Ｈ，ｍ），３．８４−４．２２（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．４８
（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．６６−７．４０（８Ｈ，
ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５５５（Ｍ+＋１）．
実施例３１
Ｎ−［［１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４
−イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例８と同様にして泡状物として得
る。
ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９３５，１７２２，１７１４，１６４１，１６３１
，１４５９，１３５０，１１６０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．４３（９Ｈ，s)，１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．５６−２．０４（
７Ｈ，ｍ），２．２０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．２６（８Ｈ，ｍ
），３．７７−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．
６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．９５−７
．４１（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６７９（Ｍ+＋１）．
実施例３２
Ｎ−［［１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４
−イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）］エチル−２−メチルプロパンアミド・塩酸
塩を実施例９と同様にして白色紛末として得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．４９−２．３１（１３Ｈ，ｍ），２．７１−
３．５４（７Ｈ，ｍ），３．７４−４．５８（５Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２
（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３９（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９２（Ｍ+＋１）．
実施例３３
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（８５ｍｇ）を、１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル−１−メタンスルホ
ニルスピロー［インドリン−３，４’−ピペリジン］（７４．２ｍｇ）、１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−４−カルボン酸（７４．２ｍｇ）とヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（４６．８ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｇ）中攪
拌混合物に加える。４時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルと水との間で分配する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーで精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離する。活性画分を合わ
せ、減圧下で濃縮して泡状物を得る。この物質の４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５
ｍｌ）中溶液を４時間室温で攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチル
で３回共沸し紛末を得る。紛末を集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥
し、アゼチジン−３−カルボン酸［１−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１−メタンスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］）−１’−イル］エチルア
ミド・塩酸塩を白色固形物とし
て得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）（パーシャル）δ；１．５０−２．２０（９Ｈ，ｍ）
，２．６０−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．６０−４．６５（１０Ｈ，ｍ），４．
９０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ+＋１）．
実施例３４
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（８５ｍｇ）を１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスル
ホニルスピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１４０ｍｇ）、１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソニペコチック酸（６５．９ｍｇ）オヨビ
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．９ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）の
攪拌混合物に加える。４時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーを用いて精
製しｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離する。活性画分を合わせ、減圧下
で濃縮し泡状物として得る。この物質の４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５ｍｌ）溶
液を２時間室温で攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルで３回共沸
し、減圧下で乾燥し、ピペリジン−４−カルボン酸［１−［（２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）−メチル］−２−オキソ−２
−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’
−イル）］エチルアミド・塩酸塩を白色固形物として得る。
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｓ；５９５（Ｍ+＋１）．
実施例３５
Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ
リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（（Ｒ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例９と同
様にして得る。
無色の紛末；ｍｐ７５℃（分解）．
ＩＲ（ヌジョール）；３３７０，３２８０，１７００，１６２５，１３４０，１
１５０ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．２０−２．３０（２４Ｈ，ｍ），２．６０−
３．３０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５５−４．３５（５Ｈ，ｍ
），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８５および４．９０（１Ｈ，各々ｓ），５．０
６（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ−
７．９Ｈｚ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６６９（Ｍ+＋１），５６９（Ｍ+−Ｂｏｃ＋２
）．
実施例３６
２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３
，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（（Ｒ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−メチル
プロパンアミド・塩酸塩を実施例１０と同様にして得る。
無色の紛末；ｍｐ１６９℃（分解）．
ＩＲ（ヌジョール）；３４００−３１００，２７５０−２５５０，１６６５，１
６２０，１３４０，１１５５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５６−２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．６５−
３．４０（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．６５−４．３５（５Ｈ，ｍ
），４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．２９（７Ｈ
，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ+＋１）．
元素分析．計算値Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｓ−ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏとして
：Ｃ，５７．４９；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．９４．
実測値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．５１．
実施例３７
３−ベンジル−１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
メチルプロピオニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン
−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチルを実施例１と同
様にして得る。
無色の紛末（ｎ−ヘキサンで洗浄する）．
ＩＲ（ヌジョール）；３４００，３３１０，１７２５，１７０５，１６７０，１
６３５，１６１５ｃｍ-1．
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；１．０５−１．８０（２２Ｈ，ｍ），２．００−
３．７０（８Ｈ，ｍ），３．９０−５．３０（８Ｈ，ｍ），６．０５−６．２０
（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６４８（Ｍ+＋１）．
実施例３８
１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオ
ニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−べンズオキセピン−４−イル）プ
ロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルを実施例９と同
様にして得る。
薄い緑の紛末（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから紛末にする）；ｍｐ１０９
℃（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）；３３６０（ｂｒ），２７５０−２５５０，１７２０，１６
７０，１６２５ｃｍ-1．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５４８（Ｍ+＋１）．
実施例３９
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４
’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−１−アミノーシクロプロ
パン−カルボキシアミド・塩酸塩を実施例２８と同様にして得る。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．２５−２．２０（１３Ｈ，ｍ），２．６５−
３．４５（７Ｈ，ｍ），３．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），５．００−５．２０
（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ+＋１）．
実施例４０
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，
４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−１−アミノ−シクロペ
ンタン−カルボキシアミド・塩酸塩を実施例２８と同様にして得る。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ；１．５５−２．５０（１７Ｈ，ｍ），２．６０−
３．４５（７Ｈ，ｍ），３．５５−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５
（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）．
（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９５（Ｍ+＋１）．DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Benzoxepin derivatives enhance growth hormone release.
Technical field
The present invention relates to novel derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
Background art
In this field, conventionally, for example, compounds represented by the following general formula have been known.
I have.
Disclosure of the invention
The present invention relates to novel derivatives. In particular, drugs like growth hormone release promoting activity
Novel derivatives having physiological activity and their pharmaceutically acceptable salts,
Method for producing derivative or salt thereof, novel derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
Pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, the novel derivatives or their derivatives
It relates to the use of a pharmaceutically acceptable salt as a medicament.
Therefore, an object of the present invention is to have pharmacological activities such as growth hormone release promoting activity.
It is to provide valuable new derivatives and pharmaceutically acceptable salts.
Another object of the present invention is to provide the novel derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
It is to provide a manufacturing method.
A further object of the invention is the novel derivatives or their pharmaceutically acceptable
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a salt as an active ingredient.
Still another object of the present invention is to provide the novel derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
To provide a use as a medicine for promoting the release activity of human and animal growth hormone
. These may be combined with α2 or β3 adrenergic agonists to
Combines with insulin-like growth factor 1 in osteoporosis in combination with parathyroid hormone
In addition, nitrogen waste catabolic effect of growth delay, renal failure, schizophrenia, sleep disorder, skeleton
Dysplasia, depression, Alzheimer's disease, lung dysfunction, hyperinsulinemia, ulcer,
Arthritis, cardiac dysfunction, physical fitness of the elderly, ALS, growth hormone deficiency in adults
Short stature, including growth hormone deficiency in children, Turner syndrome, in utero
Growth retardation, protein reduction due to cachexia and cancer or AIDS, and also stimulation of the immune system
It is also useful for treatment of trauma, promotion of fracture repair, and improvement of muscle strength.
The target compound of the present invention can be represented by the following general formula (I).
(Where R1Is a 3-azetidinyl group, a 4-piperidyl group, or
Formula: -Y-NHRFourA group represented by
(Where RFourIs hydrogen or an amino protecting group; Y is a lower alkylene group or
It is a cyclo (lower) alkylene group. )
RTwoIs a cyano group, and RThreeIs an aryl group;
RTwoIs an esterified carboxy group;ThreeIs an ar (lower) alkyl group;
Or RTwoAnd RThreeCombine with each other,
(Where RFiveIs an acyl group. )
To form
A is-(CHTwo)n-(Wherein n is 2, 3 or 4), a vinylene group or butenylene
Group,
X is a bond or a lower alkylene group;
The novel derivative as the target compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
Manufacturing method 1Manufacturing method 2Manufacturing method 3Manufacturing method 4(Where R1, RTwo, RThree, A, X and Y are the same as before, respectively.
A1Is a vinylene or butenylene group and
ATwoIs an ethylene group or a tetramethylene group. )
The pharmaceutically acceptable salts of compound (I) are conventional non-toxic salts, for example,
Addition salts with inorganic acids (e.g., hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, etc.),
Addition salts with organic acids (eg, formate, acetate, trifluoroacetate, maleic acid
Salt, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfone
Acid addition salts, such as acid salts, etc., salts with amino acids (eg, aspartate)
, Glutamate, etc.).
The target compound (I) is an optical isomer and a compound based on an asymmetric carbon atom and a double bond.
How many stereoisomers such as isomers may be contained, or such isomers or a mixture thereof
Compounds are included in the scope of the present invention.
The starting compounds (II) and (IV) or salts thereof were described in the following Preparation Examples
It can be manufactured by a method or a conventional method.
In the above and following description of this specification, various
Preferred examples and descriptions of the definitions are described in detail below.
"Lower" means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise indicated.
Mean 4 carbon atoms.
As the "amino protecting group", for example, formyl, acetyl, propionyl, piva
Loyl, lower alkanoyl groups such as hexanoyl, for example, chloroacetyl, bromo
Acetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, etc.
Tri) halo (lower) alkanoyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxy
Carbonyl, propoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, t-pentylo
Lower alkoxycarbonyl groups such as xycarbonyl and hexyloxycarbonyl,
Carbamoyl groups, for example, benzoyl, toluoyl, aroyl groups such as naphthoyl,
Al (lower) alkanoyl such as phenylacetyl and phenylpropionyl
Groups, for example, aryloxy such as phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.
Alicarbonyl groups such as phenoxyacetyl and phenoxypropionyl
Oxy (lower) alkanoyl groups such as phenylglyoxyloyl, naphthy
Aryl glyoxyloyl groups such as lugyloxyloyl, for example benzyloxyca
Rubonyl, phenethyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl
Al (lower) alkoxycarbonyl group which may have a suitable substituent, such as
Having a substituent such as benzylidene, hydroxybenzylidene, etc.
Or unsubstituted alk (lower) alkylidene groups such as benzyl, phenethyl, ben
Mono (or di or tri) phenyl (lower) amino such as zhydryl and trityl
Al (lower) alkyl groups such as alkyl groups.
Suitable "acyl groups" include carbamoyl, aliphatic acyl and aromatic rings or
Is an acyl group containing a heterocyclic ring.
This acyl group such as organic carboxylic acid, organic carbonic acid, organic sulfuric acid, organic sulfonic acid,
It is derived from carboxylic acids.
A suitable acyl can be exemplified as follows.
Carbamoyl;
Lower or higher alkanol groups (eg formyl, acetyl, propanoyl, butyl)
Tanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropano
Yl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl,
Andecanoyl, dodecanoyl, tridacanoyl, tetradecanoyl, pentade
Canoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octadecanoyl, nonadeca
Noyl, icosanoyl, etc.), lower or higher cycloalkylcarbonyl groups (eg,
For example, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbo
Nil, cyclohexylcarbonyl, etc.), lower or higher alkanesphonyl groups (eg
Methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), lower or higher alkoxysul
Aliphatic acyl of honyl group (for example, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, etc.)
Groups;
Aroyl group (for example, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.), al (lower)
Aromatic acyl groups such as alkanoyl groups (eg, phenyl (lower) alkanoyl, etc.)
No.
For the acyl moieties listed above, one to five of the same or different suitable
Substituents such as halogen groups (eg fluorine, chlorine, bromine or iodine), lower
Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
Tyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), lower alkoxy groups (e.g.
Si, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pliers
Loxy, hexyloxy, etc.), hydroxy, carboxy, protected
Loxy group, protected carboxy group, mono (or di or tri) halo (low
Class) alkyl group, N, N-di (lower) alkylamino group (eg, N, N-dimethyl
Amino, N, N-diethylamino, N, N-dipropylamino, N, N-dibuty
Ruamino, N, N-dipentylamino, N, N-dihexylamino, N-methyl
—N-butylamino and the like).
Suitable "aryl groups" include phenyl, tolyl, xylyl, mesityl,
Nyl, naphthyl, etc., of which preferred are C.6-CTenAryl group
The most preferred is a phenyl group.
Suitable examples of the ester portion of the esterified carboxy group include, for example,
Tyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester,
Tyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, pentyl S
Ter, hexyl ester, 1-cyclopropylethyl ester and the like.
Suitable “ar (lower) alkyl groups” include trityl, benzhydryl, and benzyl.
And phenyl.
Suitable "lower alkylene groups" include methylene, ethylene, propylene,
Limethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene, methyl
Straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as limethylene, dimethylmethylene, etc.
Branched lower alkylene
Preferred "cyclo (lower) alkylene groups" include cyclopropylene, cyclope
Nethylene and cyclohexylene
Preferred embodiments of the target compound are as follows.
And
R1Is a 3-azetidinyl group, a 4-piperidyl group, or
Formula: -Y-NHRFourGroup represented by
[Wherein, RFourIs hydrogen or an acyl group (eg, a lower alkoxycarbonyl group, etc.);
Y is a lower alkylene group or a cyclo (lower) alkylene group. ]
X is a bond or a lower alkylene group;
[Where RFiveRepresents an acyl group (eg, an alkanesulfonyl group),
The method for producing the target compound (I) will be described in detail below.
Manufacturing method 1
The target compound (1) or a salt thereof is a compound (II) or a carboxy group.
The reactive derivative or a salt thereof is reacted with the compound (III) or its counterpart at the amino group.
It can be produced by reacting with a reactive derivative or a salt thereof.
The starting compound (II) or a salt thereof is novel and is described in the following Preparation Example or a compound similar thereto.
It can be manufactured by a method.
Suitable reactive derivatives of the carboxy group of the compound (II) include acid halides
, Acid anhydride, active amide, active ester and the like. Suitable for reactive derivatives
Examples include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids (eg, dialkyl phosphoric acid, phenyl
Phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphoric acid,
Sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, alkyl carbonate, (lower) alkanesulfonic acid (for example,
Methanesulfonic acid, etc.), aliphatic carboxylic acids (eg, acetic acid, propionic acid, butyric acid,
Isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutyric acid, trichloro
Mixed acid with acids such as acetic acid) or aromatic carboxylic acids (such as benzoic acid)
Water; symmetric anhydride, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole
Amides with triazoles or triazoles; active esters (eg
Anomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CHThree
)TwoN+= CH-] ester, vinyl ester, propargyl ester, p-di
Trophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl
Ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester
, Mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioes
Ter, p-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, carboxyl
Cimethylthioester, pyranyl ester, pyridyl ester,
Peridyl ester, 8-quinolyl thioester, etc.); or N-hydroxylation
Compounds (e.g., N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1
H) -Pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide
, 1-hydroxy-1H-benzotriazole and the like).
it can. Depending on the type of compound (II) used, these reactive derivatives
Can be selected as appropriate.
Suitable salts of compound (II) and its reactive derivative include alkali metal salts (
For example, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (for example, calcium
Salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, organic base salts (eg, trimethylamido).
Salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine
Basic salts such as salts, N, N'-dibenzylethylenediamine) and the like;
The acid addition salts exemplified for the product (1) can be mentioned.
Suitable reactive derivatives at the amino group of compound (III) include compounds (III)
) And carbonyl compounds such as aldehydes and ketones
Base-type imino or its enamine-type tautomer; compound (III) and bis (t)
Trimethylsilyl) acedamide, mono (trimethylsilyl) acedamide, bis
Derivatives formed by reaction with silyl compounds such as (trimethylsilyl) urea
A derivative or the like formed by reacting compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene;
Can be mentioned.
Suitable salts of compound (III) and its reactive derivative are exemplified by compound (I)
What was done
The reaction is usually carried out with water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), acetone
, Dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride,
Tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc.
In conventional solvents or any other organic solvents that do not adversely affect the reaction.
Can be. Among these solvents, hydrophilic solvents must be used as a mixture with water.
Can also.
When compound (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof in this reaction,
The reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent.
Diimides or salts thereof (e.g., N, N'-dicyclohexylcarbodiimide,
N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl
Sil-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N
'-Diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-
Ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or a salt thereof
Acid salt), N, N'-carbonylbis- (2-methylimidazole); diphenyl
Azide phosphate, cyanide diethylphosphate, bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)
) Phosphine chloride and the like; N, N-carbonyldiimidazole, N, N'-carboni
Rubis- (2-methylimidazole); ketenimine compounds (for example, pentamethi
Lenketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexyi
Ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1-chloroethylene;
Trialkyl phosphate; polyethyl phosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (
Phosphoryl chloride); Phosphorus trichloride; Diphenyl phosphoric acid azide; Thionyl chloride;
Salyl; lower alkyl haloformate (eg, ethyl chloroformate, isoprochloro chloroformate)
Pill, etc.); triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisio
Xazolium salt; 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium
Hydroxide, inner salt; benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (di
Methylamino) phosphonium hexafluorophosphate; 1-hydroxybenzotria
Sol, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-be
Nzotriazole; N, N'-dimethylformamide, thionyl chloride, phosgene
Prepared by reaction with trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc.
A so-called Vilsmeier reagent;
The reaction is also performed with alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine,
gin
N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine
And the like, in the presence of an inorganic or organic base such as
Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually performed under cooling, room temperature, or heating.
Done.
Manufacturing method 2
It can be produced by subjecting the protecting group to an elimination reaction.
The starting compound (1a) or a salt thereof can be produced by the production method 1.
Suitable salts of the compounds (1a) and (1b) include those exemplified for the compound (I).
Can be mentioned.
This reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
The hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid containing a Lewis acid.
Suitable bases include, for example, alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.),
Lucari earth metals (eg magnesium, calcium, etc.), hydroxylation of those metals
Substances or carbonates or bicarbonates, hydrazine, trialkylamines (eg
For example, trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, 1,5-diazabicycle
B [4.3.0] -Non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2]
Butane, such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like.
Mention may be made of inorganic and organic bases.
Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichlorovinegar
Acid, trifluoroacetic acid, etc.), inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride)
, Hydrogen bromide, hydrogen fluoride, etc.) and acid addition salt compounds (eg, pyridine hydrochloride, etc.)
).
Louis such as trihaloacetic acid (eg, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.)
Desorption using succinic acid involves the removal of a cation scavenger (eg, anisole, phenol, etc.).
It is preferably carried out in the presence.
The reaction is usually carried out with water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), methyl chloride, etc.
Len, diethyl ether, dioxane, chloroform, tetrachloromethane,
In a solvent such as trahydrofuran or ethyl acetate or a mixture thereof, or in a reaction
The reaction can be performed in any other solvent that does not adversely affect the reaction. liquid
Bases or acids can also be used as solvents.
The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling, room temperature or heating.
Will be
Reduction methods applicable to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
You.
Suitable reducing agents used for chemical reduction include metals (eg, tin, zinc, iron, etc.).
) Or metal compounds (eg chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic or inorganic acids
(For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluene sulfone
Acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
Suitable catalysts used for catalytic reduction include conventional catalysts, such as platinum catalysts (eg,
For example, platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.
Catalysts (eg palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium
-Carbon, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium-carbonate
), Nickel catalysts (eg, reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel)
), Cobalt catalyst (eg, reduced cobalt, Raney cobalt, etc.), iron catalyst (eg,
For example, reduced iron, Raney iron, etc.), copper catalyst (eg, reduced copper, Raney copper, Ullman copper, etc.)
And the like.
Reduction is usually carried out with water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethyl.
Conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as formamide, acetone, or
It takes place in a mixture thereof. The above-mentioned acid used for chemical reduction is liquid
If so, they can also be used as solvents. Further use for catalytic reduction
Suitable solvents to be used include, in addition to the above-mentioned solvents, diethyl ether and dioxane.
List common solvents such as sun, tetrahydrofuran, or mixtures thereof
Can be.
The reaction temperature of this reaction is not particularly limited, but is usually under cooling, room temperature, or heating.
The reaction takes place below.
Manufacturing method 3
Compound (Id) or a salt thereof is subjected to reduction reaction of compound (Ic) or a salt thereof.
Can be manufactured.
Suitable salts of compounds (Ic) and (Id) are exemplified for compound (I)
Can be mentioned.
This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 2.
Manufacturing method 4
The target compound (I) or a salt thereof is a compound (IV) or a compound having an amino group.
And a salt thereof with the compound (V) or the carboxy group.
By reacting a reactive derivative thereof or a salt thereof.
The starting compound (IV) or a salt thereof is novel and has the following Preparation Examples or similar
It can be manufactured by the following method.
Illustrative of compound (I) as a suitable salt of compound (IV) and its reactive derivative
Can be mentioned.
Suitable salts of compound (V) and its reactive derivative include alkali metal salts (eg,
Sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt,
Magnesium salt), ammonium salt, organic base salt (eg, trimethylamine salt)
, Triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt,
Base salts and compounds such as N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like (
The acid addition salts exemplified for I) can be mentioned.
This reaction is carried out in the same manner as in Production Method 1 described above.
Compound obtained by the above production method, crushing, recrystallization, column chromatography,
Alternatively, it can be isolated and purified by ordinary use such as reprecipitation.
The target compound (I) thus obtained can be converted into its salt by a conventional method.
it can.
The target compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are solvated [for example, clathrate
Compound (for example, hydrate etc.)].
The target compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent pharmacological activity,
For example, it is expected to have the activity of promoting the release of growth hormone in humans and animals,
And by using these as medicines, α2 or β3 adrenergic action
Obesity in combination with a sex agonist, osteoporosis in combination with parathyroid hormone
Growth retardation of nitrogen waste catabolism in combination with insulin-like growth factor 1
Insufficiency, schizophrenia, sleep disorder, skeletal dysplasia, depression, Alzheimer's disease, lung machine
Dysfunction, hyperinsulinemia, ulcer, arthritis, cardiac dysfunction, recovery of physical strength of the elderly, AL
S, physiology including growth hormone deficiency in adults, growth hormone deficiency in children
Short stature, Turner syndrome, intrauterine growth retardation, cachexia and cancer or AIDS
Protein reduction and also stimulation of the immune system and promotion of trauma treatment or fracture repair, muscle strength
It is also useful for treatment such as improvement of
In order to show the usefulness of the target compound (I) of the present invention, a representative compound of the present invention
The results of the physical test are shown below.
Test example: Growth hormone release promoting activity
(1) Test method
Male Wistarstat (6 weeks) was anesthetized with ether. 0.6 ml of blood sample
Collected before test compound injection and 5 minutes after injection. The test compound is dissolved in physiological saline,
It was administered intravenously. Rat growth hormone is measured by RIA (radioimmunoassay).
Was measured in serum.
(2) Test compound
(A) 2-amino-N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline]
-3,4'-Piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (chroman-3-
Yl) ethyl] -2-methylpropanamide hydrochloride
Test results
The compound (1) of the present invention and a medicament thereof for therapeutic or prophylactic use.
And its salts are suitable for oral, parenteral or external use in the form of conventional pharmaceutical preparations.
Conventional pharmaceutically acceptable organic or inorganic solid or liquid excipients
It is used in the form of conventional pharmaceutical preparations by mixing with the resulting carrier. If necessary, the above formulation
Auxiliaries such as stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffer solutions or other commonly used
May be contained.
The active ingredient is usually 0.001 mg / kg to 100 mg / kg (preferably 0.1 mg / kg).
01 mg / kg to 50 mg / kg) may be administered 1 to 4 times a day.
. However, the above dosages may increase depending on the age, weight and condition of the patient or the method of administration.
May be reduced.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Examples.
Production Example 1
0.98 of n-hexane (25.5 ml) of diisobutylaluminum hydride
M solution with 2,3-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carboxylate
(2.18 g) in a stirred solution of toluene (22 ml) at -70 ° C to -50 ° C.
It is added dropwise over 30 minutes in nitrogen gas at atmospheric pressure. The resulting mixture
Was stirred at the same temperature for 2 hours, allowed to stand at room temperature overnight, and cooled with ice and stirred with 1N hydrochloric acid (
100 ml) over 30 minutes. Separate the organic layer and add 2
0% potassium sodium tartrate aqueous solution, sodium bicarbonate aqueous solution and food
Wash with brine, dry over magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. Residue
The product was purified by chromatography using Rica gel and mixed with toluene-ethyl acetate.
Eluted with 2,3-tetrahydro-1-benzoxepinyl-4-methanol
(942 mg) as a colorless oil.
IR (film): 3000cm-1.
1H NMR (CDClThree) Δ: 1.64 (1H, s), 2.68 (2H, t,
J = 4.7 Hz), 4.21-4.30 (4H, m), 6.38 (1H, s),
6.92-7.19 (4H, m).
(+) APCI MS m / z: 159 (M+-OH).
Production Example 2
2,3-dihydro-1-benzoxepinyl-4-methanol (0.90 g)
And thionyl chloride (1.12 ml) in methylene chloride (18 ml) overnight
Stir at warm and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue is extracted with ethyl acetate. Extract
Wash with water (3 times) and brine, dry over magnesium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure,
4-Chloromethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin (1.09 g)
Obtained as a brown oil.
IR (film): 1600, 1565, 1260, 1235 cm-1.11 H NMR (CDCIThree3.) δ: 2.79 (2H, t, J = 4.5 Hz);
13-4.31 (4H, m), 6.45 (1H, s), 6.89-7.19 (4
H, m).
(+) APCI MS m / z: 159 (M+-C1)
Production Example 3
N-benzalglycine methyl ester (1.18 g) in tetrahydrofuran (
5 ml) tetrahedral solution of potassium tert-butoxide (0.75 g)
4-Chloromethyl was added dropwise to the suspension in hydrofuran (7 ml) at -70 ° C.
Of tetrahydrofuran of 2,3-dihydro-1-benzoxepin (1.08 g)
Solution (5 ml) is added dropwise at the same temperature. The resulting mixture is heated at the same temperature for 2 hours.
Stir for hours. Further, N-benzalglycine methyl ester (1.18 g) and
And potassium tert-butoxide (0.75 g) were added at the same temperature.
The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and brine.
Distribute between. Separate the organic layer, wash with water (3 times) and brine, and add magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure to give 2- (benzylideneamino) -3- (2
Methyl 3,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionate (2.
08g) as a crude brown oil.
IR (film): 1725, 1635 cm-1.
1H NMR (CDClThree) Δ: 2.65 (2H, t, J = 4.8 Hz);
75 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 2.93 (1H, dd, J =
13.6, 5.2 Hz), 3.75 (3H, s), 4.06-4.42 (3H,
m), 6.19 (1H, s), 6.86-7.88 (9H, m), 8.22 (1
H, s).
(+) APCI MS m / z: 336 (M++1).
Production Example 4
2- (benzylideneamino) -3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin
-4-yl) methyl propionate (2.08 g) and potassium hydrogensulfate (2.53 g)
g) in water (20 ml) was stirred at room temperature overnight, p.
Adjust to H10 and extract twice with ethyl acetate. Combine the extracts and add sulfuric acid
After drying with gnesium, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 4N hydrochloric acid in ethyl acetate
, Washed with diethyl ether, and treated with 2-amino-3- (2,3-dihydro-
1-Benzoxepin-4-yl) methyl propionate hydrochloride (0.68 g)
As yellow powder.
IR (film): 2550-2700, 1750, 1225 cm-1.
1H NMR (CDClThree) Δ: 2.60 (2H, m), 2.72 (1H, d,
J = 7.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 4.7H)
z), 4.25 (1H, m), 6.28 (1H, s), 6.87-7.01 (2
H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 8.61 (2H, m).
(+) APCI MS m / z: 248 (M++1).
Production Example 5
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (410
mg) of 2-amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-i.
M) methyl propionate hydrochloride (600 mg), N-tert-butoxycal
Bonyl-α-methylalanine (494 mg), and 1-hydroxy bentria
To a mixture of sol (357 mg) in N, N-dimethylformamide (6 ml)
The mixture is stirred overnight at the same temperature. The reaction mixture is methyl acetate
And water. The organic layer is washed with water (twice) and brine, and then washed with magnesium sulfate.
And the solvent is distilled off under reduced pressure. Chromatograph the residue using silica gel
And purified by elution with a mixture of n-hexane-ethyl acetate to give 2-[[2- (t
tert-butoxycarbonylamino) -2,2-dimethyl-1--1-oxyethyl
[Amino] -3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) p
Methyl lopionate (763 mg) is obtained as a colorless amorphous powder.
IR (film): 3330, 1730, 1710, 1660 cm-1.
1H NMR (CDCIThree) Δ: 1.41 (12H, s), 1.45 (3H,
s), 2.50-2.77 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.07-4.
. 32 (2H, m), 4.72-4.84 (2H, m), 6.12 (1H, s)
, 6.87-6.96 (2H, m), 7.04-7.13 (2H, m).
(+) APCI MS m / z: 433 (M++1), 333.
Production Example 6
2-[[2- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-dimethyl-
1-oxoethyl] amino] -3- (2,3-dividro-1-benzoxepin
-4-yl) methyl propionate (750 mg) and lithium hydroxide (62 m
g) in water (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) was stirred overnight,
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is partitioned between ethyl acetate and 0.1N hydrochloric acid.
The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
Leave. The residue was washed with n-hexane and 2-[[2- (tert-butoxyl)
Bonylamino) -2,2-dimethyl-1-oxyethyl] amino] -3- (2,
3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (764 mg)
As a colorless powder.
IR (film): 3330, 1720, 1700, 1630 cm-1.
1H NMR (CDClThree) Δ: 1.37 (3H, s), 1.39 (9H, s)
, 1.44 (3H, s), 2.6-2.95 (4H, m), 4.06-4.20.
(2H, m), 4.76 (1H, m), 4.90 (1H, brs) 6.17 (
1H, s), 6.89-6.97 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m
).
(+) APCI MS m / z: 419 (M++1), 319.
Production Example 7
Tetra of N- (diphenylmethylene) glycine methyl ester (66.4 g)
A stirred solution of hydrofuran (660 ml) was added at -70 ° C under a nitrogen atmosphere at atmospheric pressure.
Lithium bis (trimethylsilyl) amide (267.3 ml, 1.0 M
In tetrahydrofuran) and stirred at -70 ° C for 1 hour. Reaction mixture
In a cannula tube with 4-chloromethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin (
Transfer to a stirred solution of 51 g) of tetrahydrofuran (510 mg) at -70 ° C.
After transfer, warm the reaction mixture to room temperature and stir overnight. Cool the reaction mixture to 5 ° C
Cool and cool the reaction mixture with 2N aqueous hydrochloric acid (700 mg). The resulting mixture
Is stirred at room temperature for 1.5 hours. After distilling off tetrahydrofuran, the resulting aqueous solution
The liquid is washed with ethyl acetate, and the organic layer is re-extracted with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. Combine aqueous layers
Wash with ethyl acetate and concentrate under reduced pressure. Collect the residue, wash with toluene
And dried under reduced pressure to give 2-amino-3- (2,3 dihydro-1-benzoxepin.
-4-yl) methyl propionate hydrochloride (69.0 g) as a base powder
obtain.
Production Example 8
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (52.
12 ml) with 2-amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4).
-Yl) methyl propionate hydrochloride (67.5 g), 1-hydroxyventri
It was added to a mixture of azole (38.6 g) and acetic acid (15.0 mg) at 5 ° C. with stirring.
You. After the addition, the reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Filter off insoluble material
The filtrate is evaporated to give a residue, which is partitioned between ethyl acetate and water. Organic layer
Separated, water, (2 times), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 times) and saline (2 times)
) And dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent, 2-acetyl
Amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propio
Obtain methyl nitrate (64.65 g) as a yellow powder.
m. p. 82.0-83.0 ° C
FT IR (KBr); 1749.1, 1641.1, 1535.1, 1490
. 7cm-1
NMR (CDClThree) Δ; 1.99 (3H, s), 2.54-2.77 (4H,
m), 3.73 (3H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 4.74-4
. 85 (1H, m), 6.03 (1H, br-d, J = 7.8 Hz), 6.13
(1H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.07-7.15 (2H,
m).
(+) APCI MS m / z; 290 (M++1)
Production Example 9
2-acetylamino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-
Il) Methyl propionate (64 g) in 1,4-dioxane (650 ml)
A solution of lithium hydroxide (9.28 g) in water (170 ml) was added to the stirred solution at 4 ° C.
Warm the reaction mixture to 40 ° C. and stir overnight. Dioxane is distilled off and remains
Is washed with ethyl acetate. Re-extract the organic layer with 1N aqueous sodium hydroxide
Put out. Combine the aqueous layers, wash with ethyl acetate and adjust the pH to 1.0 with concentrated hydrochloric acid
. The resulting solution is partitioned between ethyl acetate and water. Collect the organic layers, wash with water
And dried over magnesium sulfate. By distilling off the solvent, 2-acetylamino-3
-(2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (57
. 4 g) are obtained as a white powder.
m. p. 165.0-166.0 ° C
FT IR (KBr); 1727.9, 1608.3, 1565.9, 1540
. 8,1490.7cm-1
NMR (DMSO-d6) Δ; 1.81 (3H, s), 2.38-2.67 (4
H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, m)
, 6.18 (1H, s), 6.84-7.17 (4H, m), 8.15 (1H, s).
d, J = 8.1 Hz), 12.6 (IH, br-s)
(+) APCI MS m / z; 276 (M++1)
Production Example 10
2-acetylamino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin 4-i
L) Propionic acid (40 g) was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (160 mg) and water.
(200 mg) and adjusted to pH 8.0 with 1N aqueous hydrochloric acid. Profit
The resulting mixture was warmed to 37 ° C. and the mixture was added with cobalt (II) chloride hexahydrate (
200 mg) and acylase (Acylase Amano, 2.0 g). Reaction mixture
After adjusting the mixture to pH 7.5, the temperature is maintained at 3 ° C. and stirred for 24 hours.
Water is added to the obtained mixture until insoluble substances disappear, and the pH is adjusted to 1.9 with concentrated hydrochloric acid.
And partition between ethyl acetate and water. Separate the organic layer and re-evaporate the aqueous layer with ethyl acetate.
Extract. Combine the organic and aqueous layers, respectively.
Wash the organic layer with 1N aqueous hydrochloric acid, water and brine, and dry over magnesium sulfate
I do. Evaporation of the solution gave crude (2R) -2-acetylamino-3- (2,3-
Dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (14.8 g) was foamed.
Obtain as a product. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, and twice with toluene.
Azeotropic. The residue is collected, washed with toluene, dried under reduced pressure and dissolved in water. Profit
The solution obtained is adjusted to pH 5.6 with pyridine. The precipitate is collected by filtration and
And dried under high vacuum to give (2S) -2-amino-3- (2,3 dihydro-
1-Benzoxepin-4-yl) propionic acid (9.5 g) is obtained. Analytical specimen
Are obtained by recrystallization from water.
m. p. 240 ° C (decomposition)
FT IR (KBr); 1600.6, 1517.7, 1492.6, 1442
. 5,1409.7cm-1
NMR (DMSO-d6) Δ; 2.64-2.94 (4H, m), 3.95 (1
H, dd, J = 4.9 Hz and 9.3 Hz), 4.28-4.33 (2H, m
), 6.38 (1H, s), 6.99-7.15 (2H, m), 7.20-7.
33 (2H, m)
(+) APCI MS m / z; 234 (M++1)
Elemental analysis: Calculated value C13HFifteenNOThree・ 1 / 2HTwoAs O
C, 64.45; H, 6.66; N, 5.78.
Found: C, 64.17; H, 6.63; N, 5.71.
Production Example 11
Optically pure (2R) -2-acetylamino-3- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) propionic acid (17.5 g) was prepared as in Production Example 10.
It is obtained as a foam from the crude by the same qualitative method of enzymatic resolution.
FT IR (KBr); 1714.1, 1619.9, 1554.3, 1490
. 7,1440.6,1415.5cm-1
NMR (CDClThree) Δ; 1.99 (3H, s), 2.51-2.85 (4H,
m), 4.06-4.28 (2H, m), 4.69-4.81 (1H, m), 6
. 15 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80-6.
97 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 276 (M++1)
Production Example 12
(2R) -2-acetylamino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxe
Pin-4-yl) -propionic acid (15.0 g) in 2N aqueous hydrochloric acid (150 ml)
) Is heated under reflux for 4 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and add ethyl acetate.
And twice concentrated under reduced pressure. The residue was azeotroped twice with toluene and collected by filtration,
Wash with toluene and ethyl ether and dry under reduced pressure. The obtained substance was added to water (2
00 ml) and adjust to pH 5.4 with pyridine. Precipitate by filtration
Collect, wash with water, dry under high vacuum and (2R) -2-amino-3- (2,3-
Dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (6.91 g) was added to white
Obtain as color powder. An analytical sample is obtained by recrystallization from water.
m. p. 236 ° C (decomposition)
FT IR (KBr); 1600.6, 1517.7, 1492.6, 1442
. 5cm-1
NMR (DMSO-d6) Δ; 2.64-2.94 (4H, m), 3.95 (1
H, dd, J-4.9 Hz and 9.3 Hz), 4.28-4.33 (2H, m
), 6.38 (1H, s), 6.99-7.15 (2H, m), 7.20-7.
33 (2H, m)
(+) APCI / MS m / z; 234 (M++1)
Elemental analysis: Calculated value C13HFifteenNOThree・ 1 / 2HTwoAs O
C, 64.45; H 6.66; N, 5.78.
Found: C, 64.58; H, 6.63; N, 5.73.
Production Example 13
(2R) -2-amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-
4-yl) -propionic acid (4.0 g) and di-tert-butyl dicarbonate
Stirring (3.6 g) in water (40 ml) and dioxane (40 ml)
To the product is added triethylamine (2.63 ml) at room temperature. Stir for 22 hours and dissolve
The medium is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in water and ethyl acetate is added. The resulting mixture
Is adjusted to pH 2.0 with 2N aqueous hydrochloric acid. Separate the organic layer and add 0.1N aqueous hydrochloric acid
Wash with liquid and brine and dry over magnesium sulfate. The solvent is distilled off and (2R)
-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (2,3-dihydro
-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (5.7 g) as a foam
obtain.
FT IR (KBr); 1716,3,1606.4,1567.8,1513
. 8,1492.6,1442.5,1402.0cm-1
NMR (CDClThree) Δ; 1.38 (9H, s), 2.40-2.90 (4H,
m) 4.15-4.30 (2H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.
00 (1H, br-d, J = 7.4 Hz), 6.18 (1H, s), 6.90-
7.00 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m)
(+) APCI MS m / z; 234 (M+-COTwoBut+1)
Production Example 14
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (1.1
ml) with (2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (
2.3-Dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (1.44
g), 1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] hydrochloride
Salification of salt (1.37 g) and 1-hydroxybentriazole (700 mg)
A stirred mixture in methylene (50 ml) is added at 5 ° C. Reaction mixture temperature to room temperature
And stir for 4 hours. The solvent was distilled off to obtain a residue, which was then added between ethyl acetate and water.
Distribute. The organic layer was separated, and 0.1N hydrochloric acid aqueous solution (twice), brine, saturated carbonated water
The extract is washed successively with an aqueous sodium hydrogen chloride solution (twice) and dried over magnesium sulfate. Dissolution
By distilling off the medium, 1 '-[(2R) -2-"(tert-butoxycarbonyl
) Amino] -3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) pro
Pionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine
(2.5 g) as a foam.
FT IR (film); 1706.1, 1641.1, 1602.6, 149
0.7,1450.2cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.36 and 1.40 (9H
(1: 1), 2 × s), 1.60-2.00 (4H, m), 2.35-2.
90 (5H, m) 2.88 and 2.91 (3H (1: 1), 2 × s), 3.1
0-3.35 (1H, m), 3.79 and 3.82 (2H (1: 1,2 × s)
, 3.90-4.40 (3H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.8
0-5.00 (1H, m), 5.30-5.50 (1H, m), 6.18 and
6.25 (1H (1: 1), 2 * s), 6.39, 6.43 and 6.83-7.
. 42 (8H, m)
(+) APCI MS m / z; 482 (M+-COTwoBuT+1), 526 (M+
-C (CHThree)Three+1), 582 (M++1)
Production Example 15
1 '-[(2R) -2- [tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (
2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl] -1-me
Tansulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] (1.9 g) was obtained.
Dissolve in ethanol and add 10% palladium on carbon (400 mg, 50% wet).
I can. The resulting mixture is stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and atmospheric pressure. 4 hours later, solution
The medium is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was silica gel (230-40)
Purification by chromatography using 0 mesh), toluene and ethyl acetate (6:
Eluting with the mixture with 1), two compounds; the less polar compound 1 '-[(
2R) -2-2 [(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-[(4S)
-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propio
Nil] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] (
550 mg) as a foam and the more polar compound 1 '-[(2R)
-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-[(4R) -2,3
, 4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propionyl]-
1-methanesulfonylspiro (indoline-3,4'-piperidine) (670 m
g) is obtained as a foam.
1 '-[(2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- [
(4S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl]
Propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperi
gin]
FT IR (film); 1702.8, 1639.2, 1484.9, 145
0.2cm-1
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.41 and 1.42 (9H
(1: 1), 2 × s), 1.60-2.30 (9H, m), 2.60-2.90
(3H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.40 (1H, m), 3.
65-4.10 (4H, m), 4.15-4.40 (1H, m), 4.45-4
. 85 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.90-7.
50 (8H, m)
(+) FAB MS m / z; 484 (M+-COTwoBut+1), 584 (M++
1)
1 '-[(2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- [
(4R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl]
Propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperi
gin]
FT IR (film); 1706.7, 1641.1, 1606.4, 148
6.8,1450.2cm-1
NMR (CDCLThree) (Rotamer mixture) δ; 1.45 (9H, s), 1.5
5-2.20 (9H, m), 2.60-3.20 (4H, m), 2.92 (3H
, S), 3.60-4.20 (3H, m), 3.83 (2H, s), 4.45-
4.65 (1H, m), 4.65-4.95 (1H, m), 5.32 (1H, d
, J = 8.8 Hz), 6.90-7.50 (8H, m)
(+) FAB MS m / z; 484 (M+-COTwoBut+1), 584 (M++
1)
Production Example 16
1 '-[(2R) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-
[(4S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl
) Propionyl] -1-methanesulfonylspiro (indoline-3,4'-pipe
Lysine] (520 mg) in methylene chloride (10 ml).
690 μl) and stir at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off to obtain a residue.
Dissolve in ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and add magnesium sulfate.
Dry with um. The solvent was distilled off and 1 '-[(2R) -2-amino-3-[(4S
) -2,4,3,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propyl
Onyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine]
(330 mg) as a foam.
FT IR (film); 1639.2, 1602.6, 1483.0, 145
4.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.40-2.20 (9H, m)
, 2.60-2.90 (3H, m) 2.93 (3H, s), 3.05-3.35.
(1H, m), 3.70-4.00 (5H, m), 4.10-4.35 (1H,
m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.85-7.45 (8H, m)
(+) FAB MS m / z; 484 (M++1)
Production Example 17
1 '-[(2R) -2-amino-3-[(4R) -2,3,4,5-tetrahi
Dro-1-benzoxepin-4-yl] propionyl] -1-methanesulfoni
Ruspiro [indoline-3,4'-piperidine] was foamed in the same manner as in Preparation Example 16.
Get as things.
FT IR (KBr); 1633.4, 1481.1, 1454.1113346.
1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.40-2.35 (9H, m
), 2.55-3.10 (4H, m), 2.92 (3H, s) 3.40-3.6.
0 (1H, m), 3.70-4.20 (5H, m) 4.50-4.75 (1H,
m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 484 (M++1)
Production Example 18
(2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (2,3
-Dihydro-1-bensoxepin-4-yl) -propionic acid as in Production Example 13
It is obtained in the same manner as a foam.
FT IR (KBr); 1718.6, 1608.3, 1567.8, 1494
. 6cm-1
NMR (CDClThree) Δ; 1.38 (9H, s), 2.40-2.90 (4H,
m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.40-4.60 (1H, m) 5.
00 (1H, br-d, J = 7.4 Hz), 6.18 (1H, s), 6.90-
7.00 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 234 (M+-COTwoBut+1),
Production Example 19
1 '-[(2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-
(2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl] -1-
Methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] was prepared as in Production Example 14.
It is obtained in the same manner as a foam.
FT IR (film) 1706.7, 1641.1, 1602.661569.
8,1488.8,1452.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.36 and 1.40 (9H
(1: 1), 2 × s), 1.60-2.00 (4H, m), 2.35-2.90
(5H, m), 2.88 and 2.91 (3H (1: 1), 2 × s), 3.10.
-3.35 (1H, m), 3.79 and 3.82 (2H (1: 1), 2 * s)
, 3.90-4.00 (3H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.8
0-5.00 (1H, m), 5.30-5.50 (1H, m), 6.18 and
6.25 (1H (1: 1), 2 * s), 6.39, 6.43 and 6.83-7.42.
(8H, m).
(+) APCI MS m / z; 482 (M+-COTwoBut+1), 526 (M+
-C (CHThree)Three+1), 582 (M++1).
Production Example 20
1 '-[(2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-
[(4R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl
] Propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pi]
Peridine] as a less polar compound and 1 '-[(2S) -2- [
(Tert-butoxycarbonyl) amino] -3-[(4S) -2,3,4,5
-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propionyl] -1-meta
Sulfonylspiro- [indoline-3,4'-piperidine] is more polar
It is obtained in the same manner as in Production Example 15 as a compound.
1 '-[(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-[(4R
) -2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propyl
Onyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine]
.
FT IR (film); 1706.7, 1641.1, 1602.6, 148
8.8,1450.2cm-1
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.41 and 1.42 (9H
(1: 1), 2 × s), 1.60-2.30 (9H, m), 2.60-2.90
(3H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.40 (1H, m), 3.
65-4.10 (4H, m), 4.15-4.40 (1H, m), 4.45-4
. 85 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90-7.
50 (8H, m),
(+) FAB MS m / z; 484 (M+-COTwoBut+1), 584 (M++
1)
1 '-[(2S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-[(4S
) -2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propyl
Onyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine]
.
FT IR (film); 1704.8, 1641.1, 1486.8, 145
2.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.45 (9H, s), 1.5
5-2.20 (9H, m), 2.60-3.20 (4H, s), 2.92 (3H
, S), 3.60-4.20 (3H, m), 3.83 (2H, s), 4.45-
4.65 (1H, m), 4.65-4.95 (1H, m), 5.32
(1H, br-d, J = 5.3 Hz), 6.90-7.50 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 484 (M+-COTwoBut+1), 584 (M++
1)
Production Example 21
1 '-[(2S) -2-amino-3-[(4R) -2,3,4,5-tetrahi
Dro-1-benzoxepin-4-yl] -propionyl] -1-methanesulfo
Nylspiro [indoline-3,4'-piveridine] was foamed in the same manner as in Production Example 16.
Obtain as a product.
FT IR (film); 1704.8, 1639.2, 1483.0, 145
2.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.40-2.20 (9H, m)
, 2.60-2.90 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.05-3.3.
5 (1H, m), 3.70-4.00 (5H, m), 4.10-4.35 (1H
, M), 4.50-4.80 (1H, m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 484 (M++1)
Production Example 22
1 '-[(2S) -2-amino-3-[(4S) -2,3,4,5-tetrahi
Dro-1-benzoxepin-4-yl] propionyl] -1-methanesulfonate
Ruspiro [indoline-3,4'-piperidine] was foamed in the same manner as in Preparation Example 16.
Get as things.
FT IR (film): 1637.3, 1483.0, 1454.1 cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.40-2.35 (9H, m
), 2.55-3.10 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.40-3.
60 (1H, m), 3.70-4.20 (5H, m), 4.50-4.75 (1
H, m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 484 (M++1)
Production Example 23
1 '-[(2R) -2-amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxe
Pin-4-yl) propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-
3,4'-pipericin] in the same manner as in Production Example 16 to obtain a foam.
FT IR (film); 1637.3, 1569.8, 1481.1, 145
6.0cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.50-3.00 (9H, m
), 2.88 and 2.91 (3H (1: 1), 2 * S), 3.10-3.30.
(1H, m), 3.65-4.40 (6H, m), 4.45-4.75 (1H, m)
m), 6.27 (1H, s), 6.38-6.43 and 6.80-7.40 (
8H, m).
(+) FAB MS m / z; 482 (M++1)
Production Example 24
1 '-[(2S) -2-amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxe
Pin-4-yl) propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-
3,4'-pipericin] in the same manner as in Production Example 16 to obtain a foam.
FT IR (film); 1635.3, 1569.8, 1481.1, 145
6.0cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.50-3.00 (9H, m
), 2.88 and 2.91 (3H (1: 1), 2 * s), 3.10-3.30.
(1H, m), 3.65-4.40 (6H, m), 4.45-4.75 (1H, m)
m), 6.27 (1H, s), 6.38-6.43 and 6.80-7.40 (
8H, m).
(+) FAB MS m / z; 482 (M++1).
Production Example 25
3-benzyl-1-[(2R) -2-tert-butoxycarbonylamino-
3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl] pi
Ethyl peridine-3-carboxylate is converted to 3-benzylpiperidine-3-carboxylate.
Cyl-hydrochloride was converted to 1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidi
[N] is obtained as a foam in the same manner as in Production Example 14 except that it is used as a hydrochloride.
FT IR (KBr); 1714.4, 1645.0, 1490.7,
1454.1, 1442.5 cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.05-1.80 (16H,
m), 2.00-3.70 (8H, m), 4.00-5.60 (8H, m), 6
. 05-6.25 (1H, m), 6.80-7.30 (9H, m).
(+) APCI MS m / z; 463 (M+-COTwoBut+2,507 (M+−
C (CHThree)Three+2), 563 (M++1).
Production Example 26
1-[(2R) -2-amino-3- (2,3-dihydro-1-benzoxepi
N-4-yl) propionyl] -3-benzylpiperidine-3-carboxylate
In the same manner as in Preparation Example 16 as an oil.
FT IR (neat); 1724.1, 1643.1, 1490.7, 1454
. 1,1442.5cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.12-1.21 (3H, m
), 1.35-3.70 (12H, m), 3.80-4.70 (7H, m), 6
. 10-6.25 (1H, m), 6.10-6.25 (9H, m). (+) AP
CI MS m / z; 463 (M++1).
Production Example 27
Production Example 7 of 2-amino-3- (benfuran-2-yl) propionic acid / hydrochloride
To give a white powder.
FT IR (KBr); 1736, 1643, 1489, 1452, 1408,
1223, 1197, 1169cm-1 1HNMR (DTwoO) δ; 3.47-3.56 (2H, m), 4.34 (1H,
t, J = 5.5 Hz, 6.79 (1H, s), 7.26-7.66 (4H, m
)
(+) APCI MS m / z; 206 (M++1).
Production Example 28
3- (benfuran-2-yl) -2-tert-butoxycarbonylaminop
Lopionic acid is obtained as a white powder in the same manner as in Production Example 13.
FT IR (KBr); 1736, 1686, 1537, 1250,
1169cm-1.
1HNMR (DMSO-d6) Δ; 1.46 (9H, s), 3.00-3.30.
(2H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 6.13 (1H, br-s)
, 6.63 (1H, s), 7.15-7.27 (2H, m), 7.47-7.6.
0 (2H, m), 12.77 (1H, br-s).
Production Example 29
1 '-[2-tert-butoxycarbonylamino-3- (benfuran-2-
Yl) propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-
Piperidine] is obtained as a foam in the same manner as in Production Example 14.
FT IR (KBr); 1708, 1639, 1512, 1456, 1350,
1252,1161cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.40-2.00 (13H, m), 2.60-
3.30 (6H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.00-4.15
(1H, m), 4.20-4.70 (2H, m), 5.00-5.60 (2H,
m), 6.00-7.60 (9H, m)
Production Example 30
1 '-[2-amino-3- (benfuran-2-yl) propionyl] -1-me
Tansulfonyl spiro [indoline-3,4'piperidine] was prepared as in Production Example 16.
As a foam.
FT IR (film); 1732, 1637, 1477, 1456, 1346
, 1252, 1159cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.40-2.20 (4H, m), 2.60-3
. 30 (7H, m), 3.70-4.10 (3H, m), 4.20-4.45 (
1H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 6.25-7.60 (9H, m
).
(+) APCI MS m / z; 454 (M++1).
Production Example 31
2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl) e
Tanol is obtained as oil as in Preparation Example 47.
FT IR (neat); 2935, 2871, 1736, 1485, 1446,
1236,1051cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.60-1.95 (4H, m) 2.09-2.
35 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.40-3.70 (3
H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 6.90-7.20 (4H, m)
.
(+) APCI MS m / z; 193 (M++1).
Production Example 32
2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl) me
Tansulfonate is converted to 2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepi
N-5-yl) Obtained as a foam from ethanol by conventional methods.
FT IR (film); 2952, 1490, 1450, 1346, 1334
, 1236,1166cm-1 1HNMR (CDClThree) Δ; 1.70-2.44 (6H, m), 2.94 (3
H, s), 3.00-3.15 (1H, m), 3.55-3.68 (1H, m)
, 3.90-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.3
0-4.45 (1H, m), 6.96-7.21 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 271 (M++1).
Production Example 33
5- (2-iodoethyl) -2,3,4,5, -tetrahydro-1-benzo
Xepin was converted to 2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5
Yl) Obtained as an oil from methanesulfonate by conventional methods.
FT IR (neat); 1716, 1698, 1683, 1653, 1559,
1540, 1508, 1456cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.70-2.55 (6H, m), 2.84-3.
. 17 (3H, m), 3.60 (1H, dt, J = 1.8, 11.6 Hz), 4
. 30-4.39 (1H, m), 6.95-7.22 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 303 (M++1)
Production Example 34
2-acetylamino-2- [2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-ben)
Zoxepin-5-yl) ethyl] malonic acid diethyl ester was converted to 5- (2-io
Ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
Obtained as a white solid by the method.
FT IR (KBr); 3257, 1753, 1741, 1643, 1547,
1487, 1373, 1234, 1207 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.11-1.34 (6H, m), 1.40-2.
. 30 (11H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.50-3.70
(1H, m), 4.08-4.40 (4H, m), 4.50-4.70 (1H, m)
m), 5.90-6.05 (1H, m), 6.77-7.20 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 392 (M++1).
Production Example 35
2-acetylamino-4- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxy
Sepin-5-yl) butyric acid is converted to 2-acetylamino-2- [2- (2,3,4,5-
Tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl) ethyl] malonate diethyl ester
Obtained from stell by conventional methods as a white solid.
FT IR (KBr); 3020, 1732, 1718, 1670, 1541,
1522, 1489, 1215cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ: 1.30-2.30 (11H, m), 2.79 (
1H, br-s), 3.62 (1H, t, J = 11.5 Hz), 4.25-4.
40 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 6.10 (1H, dd,
J = 7.7, 13.1 Hz), 6.94-7.17 (4H, m).
(+) APCI MS m / z: 292 (M++1).
Production Example 36
2-amino-4- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-
5-yl) butyric acid / hydrochloride is converted to 2-acetylamino-4- (2,3,4,5-tetra
White solid was obtained from hydro-1-benzoxepin-5-yl) butyric acid by a conventional method.
Get as a body.
FT IR (KBr); 3415, 2933, 1751, 1531, 1487,
1448, 1236, 1217 cm-1.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.50-2.40 (8H, m), 2.75-2.
. 90 (1H, m), 3.60 (1H, t, J = 11.8 Hz), 3.85-4
. 00 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 6.90-7.02 (
2H, m), 7.09-7.17 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 250 (M++1).
Production Example 37
2-tert-butoxycarbonylamino-4- (2,3,4,5-tetrahi
Dro-1-benzoxepin-5-yl) butyric acid is converted to 2-amino-4- (2,3,4
, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl) butyric acid hydrochloride
To obtain a foam.
FT IR (film); 3566, 1716, 1698, 1558, 1540
, 1456, 1165, 1055cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.44 (9H, s), 1.60-2.30 (8
H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m)
, 4.20-4.40 (2H, m), 4.90-5.05 (1H, m), 6.9
4-7.20 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 250 (M+-COTwo tBu + 2).
Production Example 38
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (0.3
4 ml) was added to 2-tert-butoxycarbonylamino-4- (2,3,4,5-
Tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl) butyric acid (470 mg), 1-meth
Tansulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] hydrochloride (436m
g) and hydroxybentriazole (162 mg) in methylene chloride (20 m
l) Add to the medium mixture at room temperature and stir the resulting mixture overnight at the same temperature. Reaction mixture
Is partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is separated, washed with water and brine,
Dry over magnesium acid and evaporate the solvent under reduced pressure to give a residue.
Trifluoroacetic acid (2 mg) was added to a solution of the residue in methylene chloride (20 mg) at room temperature.
The resulting mixture is stirred overnight at the same temperature.
The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added.
Partition between solution. Separate the organic layer, wash with water and brine, and add magnesium sulfate
The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1 '-[2-amino-4- (2,3,4,4
5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl) butyryl] -1-methane
Sulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] (530 mg) was foamed.
Get as things.
IR (film); 2931, 1641, 1487, 1460, 1348, 12
36,1161,1047cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.30-3.20 (18H, m), 3.40-
4.10 (5H, m), 4.20-4.70 (2H, m), 6.85-7.45
(8H, m).
(+) APCI MS m / z; 498 (M++1).
Production Example 39
3- (Methanesulfonyloxymethyl) chroman is converted to (chroman-3-yl) methan.
Obtained as a white powder from tanol by conventional methods.
FT IR (KBr); 2939, 1493, 1458, 1348, 1227,
1173,1124cm-1.
1HNMR (CDClThree) [Delta]; 2.49-2.71 (2H, m), 2.94-3.
. 2 (4H, m), 4.03-4.27 (4H, m), 6.80-6.91 (2
H, m), 7.04-7.15 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 243 (M++1).
Production Example 40
3- (Iodomethyl) chroman (4.3 g) was added to 3- (methanesulfonyloxy
Obtained as an oil from methyl) chroman by conventional methods.
FT IR (neat); 2322, 1508, 1489, 1456, 1246,
1225,1184cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 2.26-2.34 (1H, m), 2.64 (1
H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J =
16.4, 5.5 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 4.25-4.3
3 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.04-7.14 (2H
, M).
(+) APCI MS m / z; 274 (M++1).
Production Example 41
2-acetylamino-2-[(chroman-3-yl) methyl] malonic acid diethyl
Ester from 3- (iodomethyl) chroman as a white solid by conventional methods.
Get it.
FT IR (KBr); 1756, 1741, 1682, 1668, 1654,
1508, 1490, 1371, 1226cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.22-1.34 (6H, m), 1.95-2.
. 08 (5H, m), 2.36-2.55 (3H, m), 2.70-2.74 (
1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 10.6, 9.3 Hz), 4.06-
4.14 (1H, m), 4.20-4.33 (4H, m), 6.47 (1H, b
rs), 6.75-7.11 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 364 (M++1).
Production Example 42
2-acetylamino-3- (chroman-3-yl) propionic acid is converted to 2-acetyl
Ruamino-2-[(chroman-3-yl) methyl] malonic acid diethyl ester
Obtained as an oil by a conventional method.
FT IR (neat); 3332, 1707, 1619, 1562, 1489,
1454, 1226cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.75-1.77 (1H, m), 2.05 (3
H, s), 2.90-3.96 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m)
, 4.07-4.18 (1H, m), 4.55-4.58 (2H, m), 6.3.
7-6.41 (1H, m), 6.77-7.04 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 264 (M++1).
Production Example 43
2-amino-3- (chroman-3-yl) propionic acid hydrochloride was converted to 2-acetyl
White from ruamino-3- (chroman-3-yl) propionic acid by conventional methods.
Obtained as a colored solid.
1HNMR (DTwoO) [delta]; 1.84-2.06 (2H, m), 2.26-2.2.
8 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 3.0
2 (1, d, J = 16.4 Hz), 3.89-4.11 (2H, m), 4.25
(1H, d, J = 10.9 Hz), 6.82-7.17 (4H, m).
(+) APCI MS m / z; 222 (M++1).
Production Example 44
2-tert-butoxycarbonylamino-3- (chroman-3-yl) pro
Pionic acid is conventionally prepared from 2-amino-3- (chroman-3-yl) propionate hydrochloride.
As an oil by the procedure described above.
FT IR (neat); 2978, 1749, 1666, 1660, 1535,
1369, 1296, 1228, 1165 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.44 (9H, s), 1.66-1.93 (2
H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.45-2.60 (1H, m)
, 2.93-3.01 (1H, m), 3.71-3.87 (1H, m), 4.1
1-4.26 (2H, m), 5.00-5.03 (1H, m), 6.77-7.
12 (4H, m).
Production Example 45
1 '-[2-tert-butoxycarbonylamino-3- (chroman-3-i
L) propionyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pi
Peridine] is obtained as a foam in the same manner as in Production Example 14.
FT IR (film); 2931, 1711, 1641, 1491, 1456
, 1350, 1228, 1161 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.45 (9H, d, J = 2.3 Hz), 1.5
2-1.95 (6H, m), 2.24-2.26 (1H, m), 2.42-2.
80 (2H, m), 2.91 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.04-
3.27 (2H, m), 3.61-4.35 (5H, m), 4.55-4.81
(2H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 6.78-7.42 (8H, m)
m).
Production Example 46
1 '-[2-Amino-3- (chroman-3-yl) propionyl] -1-meta
Preparation of sulfonyl spiro [indoline-3,4'-piperidine] as in Production Example 16
To give a foam.
FT IR (film); 2925, 1641, 1490, 1479, 1444
, 1346, 1226, 1159, 1117 cm-1.
1HNMR (CDClThree) [Delta]; 1.45-2.04 (6H, m), 2.49-2.
. 90 (5H, m), 2.91 (3H, s), 3.00-3.06 (2H, m)
, 3.80-4.29 (5H, m), 4.57-4.59 (1H, m), 6.6.
7-7.41 (8H, m).
Production Example 47
Lithium aluminum hydride (1.36 g) in tetrahydrofuran (100 m
l) Add 2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylate to the suspension in
(4 g) is carefully added under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. and atmospheric pressure. Stir at room temperature for 2 hours
After that, water (1.36 ml) aqueous 4N-sodium hydride solution (1.
36 ml), water (2.7 ml) and magnesium sulfate are added sequentially. Insoluble matter
The mixture was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (2,3,4,5-tetrahydro-1).
-Benzoxepin-4-yl) methanol (2.57 g) is obtained.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.47 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.7
0-2.04 (3H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 3.58 (2H
. t, J = 5.5 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 4.31-4.4
1 (1H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.09-7.18 (2H
, M).
(+) APCI MS m / z; 179 (M++1).
Production Example 48
To a solution of oxalyl chloride (1.5 ml) in methylene chloride (50 ml) was added dimethyls
Rufoxide (2.35 ml), (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzio
Xepin-4-yl) methanol (2.57 ml) and triethylamine (10 m
1) is added dropwise at -70 ° C. and under a nitrogen atmosphere at atmospheric pressure. The reaction mixture
Raise to room temperature and remove the precipitate by filtration. The filtrate was concentrated to give a residue,
Water, 1N aqueous hydrochloric acid, saline, and saturated aqueous sodium bicarbonate.
Wash sequentially with brine and dry over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain a residue,
Purified by chromatography on silica gel, 10% ethyl acetate n-
Eluted in hexane and eluted with 2,3,4,5-latrahydro-1-benzoxepin-
4-carbaldehyde (1.97 g) is obtained.
1HNMR (CDClThree) [Delta]; 2.06-2.22 (2H, m), 2.48-2.
. 61 (1H, m), 2.92-3.15 (2H, m), 3.76-3.88 (
1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 6.98-7.26 (4H, m
), 9.76 (1H, s).
Production Example 49
2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carbaldehyde
(1.9 g), sodium cyanide (1.58 g) and ammonium carbonate (10 g).
. 1 g) of a stirred suspension in a mixture of methanol (40 ml) and water (40 ml).
Reflux for 8 hours. The methanol is distilled off under reduced pressure and the residue is left at 0 ° C. for 3 hours
Stir. The insoluble material was collected by filtration, washed with water, dried and 5- (2,3,4,5
-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) imidazolidin-2,4-
Dione (1.2 g) is obtained as a solid.
FT IR (KBr); 1753, 1726, 1714, 1452, 1415,
1321,1194cm-1.
1HNMR (DMSO-d6) Δ; 1.90-1.93 (3H, m), 2.36.
-2.43 (1H, m), 2.69-2.82 (1H, m), 3.60 (1H, m)
m), 4.11 (1H, m), 4.33-4.40 (1H, m), 6.90-7
. 13 (4H, m), 8.09 (1H, s), 10.73 (1H, s).
Production Example 50
5- (2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepin-4-yl) imida
Zolidine-2,4-dione (1.2 g) was added to calcium hydride (1 g) in water (20 g).
The suspension in (ml) is hydrolyzed at 130 ° C. in a sealed tube for 6 hours. Remove insoluble substances by filtration
I do. Di-tert-butyl dicarbonate (1.3 g) was added to the filtrate.
Min (2 ml) and 1.4-dioxane (30 ml) were added and the mixture was kept in the room for 18 hours.
Stir at warm. The solvent was distilled off to give a residue, which was acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid,
Extract twice with chill. Combine the extracts, dry over magnesium sulfate and dissolve in vacuo.
The solvent was distilled off and tert-butoxycarbonylamino- (2,3,4,5-tetra
Hydro-1-benzoxepin-4-yl) acetic acid (1.78 g) as an oil
obtain.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.46 (9H, s), 1.77-2.21 (2
H, m), 2.44-2.83 (2H, m), 3.37-3.70 (1H, m)
, 4.11-4.30 (2H, m), 4.38-4.79 (1H, m), 5.1
5-5.23 (1H, m), 6.95-7.18 (4H, m).
Production Example 51
1 '-[2-tert-butoxycarbonylamino-3- (2,3,4,5-
Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) acetyl] -1-methanesul
Honylspiro [indoline-3,4'-piperidine] was prepared in the same manner as in Production Example 14.
Obtained as a foam.
FT IR (film); 2933, 1710, 1639, 1631, 1479
, 1459, 1226, 1047 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.45 (9H, s), 1.49-1.94 (6
H, m), 2.75-3.26 (8H, m), 3.74-4.68 (7H, m)
, 5.42-5.52 (1H, m), 6.94-7.41 (8H, m).
Production Example 52
1 '-[2-amino-3- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxy
Sepin-4-yl) acetyl] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3
, 4'-piperidine] in the same manner as in Preparation Example 16 as a foam.
FT IR (film); 2923, 1730, 1641, 1631, 1479
, 1462,1346,1226,1159cm-1.1HNMR (CDClThree) Δ; 1.45-2.05 (6H, m), 2.57-2
. 85 (5H, m), 2.91 (3H, s), 2.92-3.10 (2H, m)
, 3.84-4.07 (5H, m), 4.38 (1H, m), 4.69 (1H,
m), 6.93-7.41 (8H, m).
Production Example 53
2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester (
2.20 g) of a 1N aqueous solution of sodium hydride (12.1 ml) and methanol (3.
3 ml) was stirred at room temperature for 19 hours and 1N hydrochloric acid (13.1 ml) was added.
Mix with. The solvent of the resulting mixture is distilled off under reduced pressure. Eat the residue with ethyl acetate
Partition with brine. The organic layer is separated, washed with brine, and dried over sodium sulfate.
Dry and evaporate the solvent under reduced pressure. The remaining solid was washed with n-hexane and washed with 2,3-
Dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (1.78 g) was obtained as a colorless powder.
Mp 168-169 ° C.
IR (Nujol); 1655, 1265cm-1.
-1HNMR (CDClThree) Δ; 2.99 (2H, m), 4.30 (2H, m)
, 6.97-7.08 (2H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.7
2 (1H, s).
(+) APCI MS m / z; 173 (M+-OH).
Production Example 54
2,3, -dihydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid (2.71 g)
[(S) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl]
A mixture of ruthenium (II) acetate (78 mg) and methanol (71 ml)
Heat at 50 ° C. for 16 hours in a hydrogen atmosphere at a pressure of 50 atm. Through the reaction mixture
Treated by a conventional method, and treated with (S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxe.
Pin-4-carboxylic acid (2.74 g) was obtained as a crude powder, and n-hexane monoacetic acid was obtained.
Recrystallize from ethyl. The precipitate (0.94 g) is filtered off and the solvent is distilled off under reduced pressure
You. The residue was chromatographed on silica gel (chloroform-methanol
To give a solid (1.54 g) to give (R) -1-phenylethyl alcohol.
Dissolve in a solution of min (825 mg) in chloroform. Dissolution of the resulting solution
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give (R) -1-phenylethyl.
Ruamine / (S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4
-Carboxylate (1.58 g) as colorless crystals, ethyl acetate and 1N salt
Partition with acid. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and
The solvent was distilled off under (S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepi.
4-carboxylic acid (0.92 g) is obtained as a colorless powder.
IR (Nujol); 1725, 1885, 1245, 1220 cm-1.
1HNMR (CDClThree) [Delta]; 2.02-2.30 (2H, m), 2.64-2.
. 78 (1H, m), 2.99-3.22 (2H, m), 3.75-3.88 (
1H, m), 4.26-4.37 (1H, m), 6.96-7.05 (2H, m)
), 7.12-7.21 (2H, m).
Production Example 55
1.0M tetrahydrofuran of boron-tetrahydrofuran complex (8.9 ml
) The solution was treated with (S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-
A stirred solution of carboxylic acid (860 mg) in tetrahydrofuran (4.5 ml) was added to the atmosphere.
It is added dropwise over 20 minutes under ice-cooling under a nitrogen atmosphere of high pressure. The resulting mixture
Is stirred under the same conditions for 2 hours and left overnight at room temperature. Water to the stirred reaction mixture
Under ice-cooling, the mixture is added dropwise and the mixture is extracted with methylene chloride. Saturated carbonated water with extract
Wash with aqueous sodium bicarbonate, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure.
, (S)-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl
) Methanol (0.82 g) is obtained as a crude solid.
IR (Nujol); 3200, 1220cm-1.1HNMR (CDClThree) Δ
1.58 (1H, s), 1.69-1.91 (2H, m), 1.95-2.0
5 (1H, m), 2.68-2.89 (2H, m), 3.63 (2H, d, J =
9.7 Hz), 3.68-3.81 (1H, m), 4.30-4.42 (1H,
m), 6.93-7.02 (2H, m), 7.09-7.18 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 161 (M+-OH).
Production Example 56
A solution of triethylamine (630 mg) in methylene chloride (2.5 ml) was added to (S)
-(2,3,4,5-tetrahydro-1-bensoxepin-4-yl) methano
(0.74 g) and methanesulfonyl chloride (571 mg) in methylene chloride (7
. 5 ml) solution is added dropwise over 10 minutes under ice-cooling and the mixture is added at the same temperature for 4 minutes.
Stir for hours. The reaction mixture is treated with 1N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. Extraction
The product was washed successively with brine, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and brine, and treated with magnesium sulfate.
Dry over sodium and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel.
Purification by chromatography (eluted with toluene-ethyl acetate), (S) -2,3,4,5
-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-ylmethanesulfonate (1.0
2 g) are obtained as a pale yellow oil.
IR (Nujol); 1345, 1220, 1165 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.82-2.18 (3H, m), 2.80-2
. 85 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.72 (1H, m), 4.15
(2H, d, J = 6.8 Hz), 4.27-4.38 (1H, m), 6.95-
7.03 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 257 (M++1), 161 (M+-OMs).
Production Example 57
Acetaminomalonic acid diethyl ester (2.49 g) was converted to sodium (262
mg) in ethanol (6.7 ml) and (S) -2,3,4,5-tetrahydride
B-Tetra of 1-benzoxepin-4-ylmethanesulfonic acid (978 mg)
Add dropwise to the hydrofuran (5.5 ml) solution with stirring at room temperature. Obtained
The mixture is stirred under reflux for 22 hours, cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure
. The residue is partitioned between ethyl acetate and water. Separate the organic layer, wash with brine,
Dry over magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. Using silica gel for the residue
Chromatography (eluted with toluene and ethyl acetate).
Mino-2- [2- (R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepi
N-4-yl) methyl] malonic acid diethyl ester (436 mg)
Obtained as an oil.
IR (film); 3370 (br), 3300 (br), 1740 (br),
1670 (br) cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.21-1.34 (6H, m), 1.62-1
. 84 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.33-2.78 (4H, m)
, 3.65-3.76 (1H, m), 4.14-4.33 (5H, m), 6.8.
5-7.30 (5H, m).
(+) APCI MS m / z; 378 (M++1).
Production Example 58
2-acetylamino-2- [2- (R) -2,3,4,5-tetrahydro-1
-Benzoxepin-4-yl) methyl] malonic acid diethyl ester (420 m
g), potassium hydroxide (125 mg) in ethanol (2.1 ml) and water (2.1
ml) is refluxed for 4 hours and cooled to room temperature. Acidify the reaction mixture with hydrochloric acid
, Extracted with ethyl acetate. Wash the extract with water and brine and dry over magnesium sulfate
After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-acetylamino-3-((R) -2,3,4).
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) propionic acid (217
mg) as a crude oil.
IR (film); 3300 (br), 1720 (br), 1655-1615
(Br), 1225 (br) cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.60-2.15 (5H, m), 2.03 (3
H, s), 2.65-2.85 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.25
(1H, m), 4.63-4.77 (1H, m), 5.11 (1H, br), 6
. 12-6.24 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.08-
7.18 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 278 (M++1).
Production Example 59
2-acetylamino-3-((R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-be
Ndoxepin-4-yl) propionic acid (201 mg) and 1N hydrochloric acid (2.
0 ml) is stirred under reflux and cooled to room temperature. The solvent in the reaction mixture was reduced in pressure.
Distill underneath. The residue of the powder was washed with diethyl ester, and 2-amino-3-(((
R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) pro
Obtain pionic acid hydrochloride (160 mg) as a colorless powder;
(Disassembly).
IR (Nujol); 2600 (br), 1755, 1745, 1730 cm-1
.
1HNMR (D6-DMSO) [delta]; 1.62-2.05 (5H, m), 2.61.
-2.84 (2H, m), 3.63-3.80 (1H, m), 3.95 (1H,
m), 4.13-4.26 (1H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7
. 10-7.24 (2H, m), 8.41 (3H, br).
(+) APCI MS m / z; 236 (M++1).
Production Example 60
Di-tert-butyl dicarbonate (140 mg) in acetone (0.5 ml)
)) Add 2-amino-3-((R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-ben) to the solution.
Zoxepin-4-yl) propionic acid hydrochloride (134 mg) and trimethyla
A solution of min (150 mg) in acetone (1.5 ml) and water (1.5 ml)
The mixture is added dropwise with stirring under ice-cooling, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Anti
The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was water (5 ml) -0.1 N hydrochloric acid (10 m
Dilute with 1) and extract with ethyl acetate. The extract is washed with water and saline,
After drying with cesium, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-tert-butoxycarbonyl.
Amino-3-((R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
-4-yl) propionic acid (168 mg) is obtained as a colorless, amorphous powder.
IR (film); 2320, 2550, 1700, 1225 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.43 and 1.44 (9H, s each);
57-2.15 (5H, m), 2.65-2.85 (2H, m) 3.65-3.
85 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.89
(1H, m), 5.91 (1H, br), 6.93-7.01 (2H, m), 7
. 09-7.18 (2H, m).
Production Example 61
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
(120 mg) in 2-tert-butoxycarbonylamino-3-((R) -2
, 3,4,5, -Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) propion
Acid (151 mg), 1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe
Lysine] hydrochloride (126 mg), N-methylmorpholine (63 mg) and 1-hydrido
Mixing Roxybenzotriazole (62mg) in methylene chloride (3.9ml)
Is added at room temperature and the resulting mixture is stirred overnight at the same temperature. The reaction mixture was washed with water, -0.
. Wash sequentially with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium carbonate solution and brine,
Dry over sodium and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel.
Purified by chromatography (eluted with n-hexane-ethyl acetate) and purified with 1 '-[2-ter
t-butoxycarbonylamino-3-((R) -2,3,4,5 tetrahydro-
1-benzoxepin-4-yl) propionyl] -1-methanesulfonylspi
B [Indoline-3,4'-piperidine] (200 mg) as a colorless powder.
: Mp88-90 ° C.
IR (Nujol); 3370, 3280, 1690, 1630, 1340, 1
155cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.40, 1.42 and 1.45 (9H, each
s), 1.35-2.25 (9H, m), 2.60-3.30 (4H, m), 2
. 92 (3H, s), 3.60-4.35 (5H, m), 4.62 (1H, m)
, 4.81 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.90-7.30 (7H,
m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(+) APCI MS m / z; 584 (M++1), 484 (M-Boc + 2
)
Production Example 62
1 '-[2-tert-butoxycarbonylamino-3-((R) -2,3,
4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl]
-1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] (159
mg) and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (3.2 ml) under ice cooling for 1 hour.
The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate and saturated
Partition with aqueous sodium solution. The organic layer was separated, washed with brine, and dried over magnesium sulfate.
And dried under reduced pressure to remove the solvent and to remove 1 '-[2-amino-3-((R) -2,
3,4,5, -tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl
] -1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] (12
6 mg) as a colorless powder; mp 75.5-99 ° C. IR (Nujol)
3350 (br), 1620, 1340, 1215, 1155 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.20-2.30 (9H, m), 2.60-3
. 30 (4H, m), 2.92 and 2.93 (3H, each s), 3.48 and
And 3.75-4.35 (6H, m each), 4.65 (1H, m), 6.96-
7.30 (7H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(+) APCI MS m / z; 484 (M++1).
Production Example 63
2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1-benzoxepin-4-ca
Rubonic acid ethyl ester (468 mg), [(S) -2,2'-bis (diphenyl
Ruphosphino) -1,1-'binaphthyl] ruthenium (II) chloride, triethyl
Luamine complex (1: 1) (8.4 mg), D-camphorsulfonic acid (9.3 m)
g) and methylene chloride (10 ml) under a hydrogen atmosphere at a pressure of 90 atm at 50 ° C.
Heat for 0 hours. The reaction mixture is worked up in the usual way (4S, 5R) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-5-hydroxy-1-benzoxepin-4-carboxylic acid
Ethyl ester (256 mg) is obtained as a powder; mp 67-69.5 ° C.
IR (Nujol); 3480, 1720, 1225 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.2
0-2.30 (2H, m), 2.80-2.91 (1H, m), 3.04 (1H
, Brs), 3.79-3.91 (1H, m), 4.17 (2H,
d, J = 7.1 Hz), 4.22-4.33 (1H, m), 5.18 (1H, d)
, J = 8.5 Hz), 7.0 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.0
7-7.27 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz)
.
(+) APCI MS m / z; 219 (M+-OH).
Production Example 64
Acetic anhydride (84 mg) was added dropwise to (4S, 5R) -2,3,4,5-tetrahydrofuran.
Dro-5-hydroxy-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester
(130 mg), 4-dimethylaminopyridine (1 mg) and pyridine (65 mg
) Was added to a stirred solution of tetrahydrofuran (1.3 ml) under ice-cooling, and the resulting mixture was added.
Stir the material at the same temperature for 21 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the extract was
Wash sequentially with hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and add magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and (4S, 5R) -5-acetoxy-2,
3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-carboxylic acid ethyles
Tell (145 mg) is obtained as a colorless oil.
IR (film): 1745, 1720 cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1
1 (3H, s), 2.25-2.36 (2H, m), 3.04-3.15 (1H
, M), 3.98-4.23 (4H, m), 6.32 (1H, d, J = 7.6H).
z), 6.98-7.09 (2H, m), 7.18-7.29 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 219 (M+-OAc).
Production Example 65
(4S, 5R) -5-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-ben
Zuxepin-4-carboxylic acid ethyl ester (122 mg) and 10% Pd / C
(120 mg) in ethyl acetate (4 ml) under a hydrogen atmosphere in a 4.6 atm room
Stir at warm for 17 hours and filter. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue (108 m
g) was chromatographed on silica gel (2.2 g) (toluene-acetic acid
(4L) -2,3,4,5-tetrahydro-1
-Benzoxepin-4-carboxylic acid ethyl ester (76 mg) as a colorless oil
Get as.
IR (film); 1730, 1225cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1
3-2.25 (2H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 3.00 (1H
, Dd, J = 14.2, 2.6 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 14.2,
9.5 Hz), 3.75-3.88 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7)
. 1Hz), 4.25-4.37 (1H, m), 6.94-7.03 (2H, m
), 7.10-7.19 (2H, m).
(+) APCI MS m / z; 221 (M++1), 175 (M+-OEt)
.
Production Example 66
(4R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-cal
Ethanol of boronic acid ethyl ester (66mg) and lithium hydroxide (14mg)
(0.7 ml), a solution of tetrahydrofuran (0.7 ml) and water (0.86 ml)
Stir the solution at room temperature for 50 minutes and extract the reaction mixture with saturated aqueous sodium bicarbonate
I do. The extracted aqueous solution was washed with diethyl ether, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with acetic acid.
Extract twice with ethyl. The extract is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure
And (4R) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-ca
Obtain rubonic acid (59 mg) as a colorless powder;
mp 95.5-98 ° C.
IR (film); 1730, 1690, 1250, 1220 cm-1.
1HNMR (CDClThree) [Delta]; 2.04-2.30 (2H, m), 2.64-2.
. 78 (1H, m), 2.99-3.22 (2H, m), 3.75-3.88 (
1H, m), 4.26-4.37 (1H, m), 6.96-7.05 (2H, m)
), 7.12-7.21 (2H, m).
Example 1
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
(89 mg) in 2-[[2- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2.
-Dimethyl-1-oxoethyl] amino] -3- (2,3-dihydro-1-ben
Zoxepin-4-yl) propionic acid (200 mg) 1-methanesulfonyls
Pillow [indoline-3,4'-piperidine] hydrochloride (145 mg) and 1-hydr
Roxybenzotriazole (78 mg) in N, N-dimethylformamide (4 m
l) The mixture in l) is added at room temperature and the resulting mixture is stirred overnight at the same temperature. Reaction mixing
Partition the material between ethyl acetate and water. Separate the organic layer and use water (twice) and brine
Wash, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. Silica gel residue
Was purified by chromatography (eluted with n-hexane-ethyl acetate) using N-
[1-[(1-Methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine]]
-1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1-benzoxepin
-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2
-Methylpropanamide (255 mg) is obtained as a pale yellow foam.
IR (film): 3380, 3280, 1700, 1625, 1340, 11
55cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ: 1.37 (3H, s), 1.45 (9H, s),
1.46 (3H, s), 1.6-1.8 (4H, m), 2.57-2.76 (5
H, m), 2.88 and 2.90 (3H, s each), 3.20 (1H, m),
3.76-4.18 (4H, m), 4.28 and 4.57 (2H, m), 4.
86 (1H, brs), 5.17 (1H, m), 6.17 and 6.24 (1H
, Each s), 6.81-7.42 (8H, m).
(+) APCI MS m / z: 667 (M++1), 567.
Example 2
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1-benzio
Xepin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycarbonyl) amido
No] -2-Methylpropanamide (100 mg) in 4N hydrochloric acid in ethyl acetate
(2 ml) in ethyl acetate (5 ml) and methanol (1 ml) at room temperature
Stir for 9 hours and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue is pulverized from ethyl acetate.
Is washed with diethyl ether, and N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [i]
Ndrin-3,4'piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-
Dihydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-amino-2-methyl
Obtain lupropanamide hydrochloride (80 mg) as a pale yellow powder; mp17
5 ° C.
IR (film): 3350, 3210, 2750-2500, 1670, 16
25,1345,1160cm-1.
1HNMR (CDThreeOD) δ: 1.45 and 1.49 (3H, each s), 1
. 58 and 1.61 (3H, s each), 1.79 (4H, m), 2.6-2.
8 (5H, m), 2.95 and 2.97 (3H, each s), 3.91 (2H,
m), 4.07-4.21 (4H, m), 4.5 (1H, m), 4.86 (1H
, Brs), 5.19 (1H, m), 6.24 and 6.28 (1H, each s).
, 6.88-7.36 (8H, m).
Example 3
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1-benzio
Xepin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycarbonyl) amido
No] -2-methylpropanamide (130 mg) and 10% Pd / C (catalytic amount)
Ethyl acetate (5 ml), mixed in methanol (5 ml) and acetone (5 ml)
Stir at room temperature under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure for 8 hours and filter. Solvent of filtrate under reduced pressure
To remove N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4,
'-Piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3,4,5-tetra
Hydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-but
Xycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide (132 mg)
Obtained as a foam.
IR (film): 3380, 3300, 1700, 1635,
1340, 1155cm-1.1H NMR (CDClThree) Δ: 1.38-2.2 (24H, m), 2.65-
2.85 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.85-5.15 (9H, m
), 6.93-7.42 (8H, m).
(+) APCI MS m / z: 669 (M++1).
Example 4
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3,4,5-tetrahydro-
1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycal
Bonyl) amino] -2-methylpropanamide (122 mg), acetic acid in 4N hydrochloric acid
A mixture of ethyl acetate (1 ml) and ethyl acetate (3 ml) was stirred at room temperature overnight,
The solvent is distilled off underneath. The residue was washed with diethyl ether and 2-amino-N- [1-
[(1-Methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] -1 '
-Yl) carbonyl] -2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxy
Sepin-4-yl) ethyl] -2-methylpropanamide hydrochloride (94 mg)
As a colorless powder.
m. p 160 ° C.
IR (film): 3370, 3250, 2930-2570, 1670, 16
25,1345,1155cm-1 1H NMR (CDThreeOD) [delta]: 1.5-2.2 (15H, m), 2.77 (2
H, m), 2.97-3.00 (3H, m), 3.1-4.6 (8H, m), 5
. 04 (1H, m), 6.88-7.40 (8H, m).
(+) APCI MS m / z: 569 (M++1).
Example 5
N- [1-[(4-cyano-4-phenylpiperidinyl) carbonyl] -2
-(2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-[(
tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide is 2- [
[2- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-dimethyl-1-
Oxyethyl] amino] -3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4
-Yl) Propionic acid and 4-cyano-4-phenylpiperidine hydrochloride
Obtained as in Example 1.
Colorless powder: mp 84-89 ° C (from n-hexane).
IR (film): 3400, 3280, 1700, 1635 cm-1.
1H NMR (CDClThree) Δ: 1.40 (6H, s), 1.45 (9H, s)
, 1.65-2.25 (4H, m), 2.55-2.8 (3H, m), 3.0-
3.15 (1H, m), 3.45-3.65 (1H, m), 4.05-4.35
(3H, m), 4.7-4.85 (2H, m), 5.14-5.22 (1H, m
), 6.18 and 6.21 (1H, each s), 6.85-7.56 (11H
, M). (+) APCI MS m / z: 587 (M++1), 531,487
.
Example 6
2-amino-N- [1-[(4-cyano-4-phenylpiperidinyl) cal
Bonyl] -2- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl
] -2-Methylpropanamide hydrochloride is converted to N- [1-[(4-cyano-4-fe
Nylpiperidinyl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1-benzoxe
Pin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]
Obtained in the same manner as in Example 4 from 2-methylpropanamide.
Colorless powder: mp 154-168 ° C (dec.) (From diethyl ether).
IR (film): 3400-3100, 2730, 2550, 2200, 16
60,1620cm-1.
1H NMR (CDThreeOD) δ: 1.43 and 1.49 (3H, each s), 1
. 58 (3H, s), 1.65-2.25 (4H, m), 2.55-2.8 (3
H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.45-3.65 (1H, m)
, 4.1-4.35 (3H, m), 4.65-4.8 (1H, m), 5.15-
5.25 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.81-6.97 (2H, m
), 7.03-
7.16 (2H, m), 7.30-7.51 (5H, m).
(+) APCI MS m / z: 487 (M++1).
Example 7
2-amino-N- [1-[(4-cyano-4-phenylpiperidyl) carbo
Nyl] -2- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-i
E) ethyl] -2-methylpropanamide hydrochloride is converted to 2-amino-N- [1- [
(4-cyano-4-phenylpiperidyl) carbonyl] -2- (2,3-dihydrido
B-1-Benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-methylpropanamide.
Obtained in the same manner as in Example 3 from the hydrochloride.
Colorless powder: mp 139-150 ° C. IR (film): 3380-3200
, 2650, 2560, 2520, 2230, 1660, 1625, 1220c
m-1.
1H NMR (CDThreeOD) δ: 1.55, 1.58, 1.59 and 1.62
(6H, each s), 1.7-2.25 (9H, m), 2.7-3.15 (3H
, M), 3.4-4.0 (1H, m), 4.1-4.75 (4H, m), 4.9
5-5.1 (1H, m), 6.85-7.25 (4H, m), 7.4-7.55
(5H, m).
(+) APCI MS m / z: 489 (M++1).
Example 8
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
(179 mg) was added to 1 '-[(2R) -2-amino-3-[(4S) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] propionyl] -1-
Methanesulfonyl spiro [indoline-3,4'-piperidine] (300 ml)
,, N-tert-butokinicarbonyl-α-methylalanine (145 mg) and
1-Hydroxybenzotriazole (101 mg) in methylene chloride (20 ml)
Add to the medium mixture at 5 ° C. with stirring. After stirring the reaction mixture for 4 hours at 5 ° C.
The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is partitioned between ethyl acetate and water. Separate the organic layer
0.1N aqueous hydrochloric acid, brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine
Wash sequentially with water (twice) and dry over magnesium sulfate
You. The solvent was evaporated to give a residue, which was purified by chromatography on silica gel.
, Toluene and ethyl acetate (5: 1, 3: 1, 1: 1 and 1: 2 (v /
v)) and eluted with N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonyls).
Pyro [indoline-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-
[(4S) -2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl
] Ethyl] -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylp
Lopanamide (290 mg) is obtained as a foam.
FT IR (film); 1712.5, 1639.2, 1488.8, 145
2.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.38 (9H, s), 1.4
2-1.48 (6H, m), 1.60-2.35 (9H, m), 2.60-2.
90 (3H, m), 2.92 (3H, s), 3.05-3.35 (1H, m),
3.70-4.35 (5H, m), 4.45-4.70 (1H, m), 4.85
(1H, s), 4.95-5.10 (1H, m), 6.90-7.45 (8H,
m)
(+) FAB MS m / z; 569 (M+-COTwoBut+1), 669.1 (
M++1)
Example 9
N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4S) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-[(t
ert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide (260 m
g) in ethyl acetate (4 ml) was added 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (4 ml),
Stir at room temperature for 2 hours. The solvent in the reaction mixture is distilled off, and the mixture is azeotropically distilled three times with ethyl acetate to give
Get the end. The powder was collected, washed with ethyl acetate, dried under reduced pressure, and N-[(1R)
-1-[(1-Methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine]
-1'-yl) carbonyl] -2-[(4S) -2,3,4,5-tetrahydro
-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-amino-2-methylpropa
Amide hydrochloride (210 mg) is obtained.
FT IR (KBr); 1670.0, 1631.5, 1527.3, 1481
. 1,1461.8cm-1
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) [delta]; 1.50-2.20 (15H,
m), 2.60-3.00 (6H, m), 3.10-3.55 (1H, m), 3
. 60-4.60 (6H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 6.88-
7.40 (8H, m)
(+) FAB MS m / z; 569 (M++1)
Elemental analysis: calculated value C30H41ClNFourOFiveS / 5 / 2HTwoAs O
C, 55.42; H, 7.13; N, 8.62.
Found: 55.46; H, 7.04; N, 8.58.
Example 10
N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4R) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-[(t
tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide according to Example 8
And obtained as a foam.
FT IR (film); 1712.5, 1639.2, 1488.8, 145
2.4,1349.9cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.42-2.40 (24H,
m), 2.55-3.20 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.50-4
. 20 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 4.90 (1H, br)
-S), 5.00-5.20 (1H, m), 6.85-7.45 (8H, m)
(+) FAB MS m / z; 569 (M+-COTwoBut+1), 669 (M++
1)
Example 11
N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4R) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-amido
No-2-methylpropanamide hydrochloride was obtained as a white powder in the same manner as in Example 9.
obtain.
FT IR (KBr); 1670.0, 1631.5, 1529.3, 1481
. 1,1459.8cm-1
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) [delta]; 1.50-2.20 (15H,
m), 2.60-3.40 (7H, m), 3.60-4.60 (6H, m), 5
. 00-5.20 (1H, m), 6.88-7.40 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 569 (M++1)
Elemental analysis. Calculated value C30H41ClNFourOFiveS ・ 11 / 4HTwoAs O
C, 55.03; H, 7.16; N, 8.56.
Found: C, 54.91; H, 7.04; N, 8.54.
Example 12
N-[(1S) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4R) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-[(t
tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide according to Example 8
And obtained as a foam.
FT IR (film); 1714.4, 1639.2, 1488.8, 145
4.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.38 (9H, s), 1.4
2-1.48 (6H, m), 1.60-2.35 (9H, m), 2.60-2.
90 (3H, m), 2.92 (3H, s), 3.05-3.35 (1H, m),
3.70-4.35 (5H, m), 4.45-4.70H, m), 4.85 (1
H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.90-7.45 (8H, m)
.
(+) FAB MS m / z; 569 (Mf-COTwoBut+1), 669 (M+
+1)
Example 13
N-[(1S) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4R) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-amino
-2-Methylpropanamide hydrochloride was obtained as a white powder in the same manner as in Example 9.
You.
FT IR (KBr); 1672.0, 1633.4, 1525.4, 1481
. 1,1457.9cm-1
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) [delta]; 1.50-2.20 (15H,
m), 2.60-3.00 (6H, m), 3.10-3.55 (1H, m), 3
. 60-4.60 (6H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 6.88-
7.40 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 569 (M++1)
Elemental analysis: calculated value C30H41C1NFourOFiveS.9 / 8HTwoO,
C, 57.61; H, 6.97; N, 8.96.
Found: C, 57.86; H, 7.18; N, 8.62.
Example 14
N-[(1S) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4S) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-[(t
tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide according to Example 8
And obtained as a foam.
FT IR (film); 1712.5, 1639.2, 1488.8, 145
4.1cm-1
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.42-2.40 (24H,
m), 2.55-3.20 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.50-4
. 20 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 4.90 (1H, s)
, 5.00-5.20 (1H, m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 569 (M+-COTwoBut+1), 669 (M+
+1)
Example 15
N-[(1S) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-[(4S) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl] ethyl] -2-amino
-2-Methylpropanamide hydrochloride was obtained as a white powder in the same manner as in Example 9.
You.
FT IR (KBr); 1672.0, 1631.5, 1527.3, 1483
. 0,1459.8cm-1
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) [delta]; 1.50-2.20 (15H,
m), 2.60-3.40 (7H, m), 3.60-4.60 (6H, m), 5
. 00-5.20 (1H, m), 6.88-7.40 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 569 (M++1)
Elemental analysis: calculated value C30H41C1NFourOFiveS ・ 23 / 16HTwoO,
C, 57.10; H, 7.00; N, 8.80.
Found: C, 57.52; H, 7.10; N, 8.39.
Example 16
N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycarbo
Nyl) amino] -2-methylpropanamide as a foam in the same manner as in Example 8.
Get it.
FT IR (film); 1714.4, 1639.2, 1488.8, 145
4.1cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.35-2.40 (19H,
m), 2.45-2.85 (5H, m), 2.88 and 2.90 (3H (1:
1). 2 × s), 3.10−3.30 (1H, m), 3.70−3.90 (2H
, M), 3.95-4.40 (3H, m), 4.
50-4.70 (1H, m), 4.86 (1H, s), 5.05-5.25 (1
H, m), 6.17 and 6.24 (1H (1: 1), 2 × s), 6.36, 6.
40 and 6.85-7.42 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 567 (M+-COTwoBut+1), 667 (M++
1).
Example 17
N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanaa
Mido hydrochloride is obtained as a white powder in the same manner as in Example 9.
FT IR (KBr); 1672.0, 1631.5, 1523.5, 1481
. lcm-1.
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) δ; 1.42-2.01 (10H,
m), 2.50-3.00 (8H, m), 3.10-3.50 (1H, m), 3
. 80-4.30 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.10-
5.30 (1H, m), 6.24 and 6.28 (1H (1: 1), 2 × S),
6.65-7.40 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 567 (M++1).
Elemental analysis: calculated value C30H39C1NFourOFiveS ・ 11/TwoHTwoAs O
C, 57.18; H, 6.72; N, 8.89.
Found: C, 57.20; H, 6.83; N, 8.53.
Example 18
N-[(1S) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-[(tert-butoxycarbo
Nyl) amino-2-methylpropanamide as foam as in Example 8
obtain.
FT IR (film); 1716.3, 1639.2, 1567.8, 148
8.8,1452.1cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.35-2.40 (19H,
m), 2.45-2.85 (5H, m), 2.88 and 2.90 (3H (1:
1), 2 × s), 3.10-3.30 (1H, m), 3.70-3.90 (2H
, M), 3.95-4.40 (3H, m), 4.50-4.70 (1H, m),
4.86 (1H, s), 5.05-5.25 (1H, m), 6.17 and 6.
24 (1H (1: 1), 2 × S), 6.36, 6.40 and 6.85-7.4
2 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 567 (M+-COTwoBut+1), 667 (M++
1).
Example 19
N-[(1S) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanaa
Mido hydrochloride is obtained as a white powder in the same manner as in Example 9.
FT IR (KBr); 1673.9, 1631.5, 1523.5, 1481
. 1cm-1.
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) δ; 1.42-2.01 (10H,
m), 2.50-3.00 (8H, m), 3.10-3.50 (1H, m), 3
. 80-4.30 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.10-
5.30 (1H, m), 6.24 and 6.28 (1H (1: 1), 2 × s),
6.65-7.40 (8H, m).
(+) FAB MS m / z; 567 (M++1).
Elemental analysis: calculated value C30H39C1NFourOFiveS ・ 11/TwoHTwoAs O
C, 57.18; H, 6.72; N, 8.89.
Found: C, 57.17; H, 6.82; N, 8.49.
Example 20
3-benzyl-1-[(2R) -2-[(2-tert-butoxycarbonyl
) Amino] -2-methylpropionylamino)]-3- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) propionyl] piperidine-3-carboxylic acid
Chill is obtained as a foam as in Example 8.
FT IR (KBr); 1720.2, 1673.9, 1643.1, 1490
. 7,1454.1,1444,4cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.05-1.80 (22H,
m), 2.00-3.70 (8H, m), 3.90-5.30 (8H, m), 6
. 05-6.20 (1H, m), 6.80-7.30 (9H, m).
(+) APCI MS m / z; 592 (M+-C (CHThree)Three+2), 648 (
M++2).
Example 21
3-benzyl-1-[(2R) -2-[(2-tert-butoxycarbonyl
) Amino] -2-methylpropionylamino)]-3- (2,3-dihydro-1
-Benzoxepin-4-yl) propionyl] piperidine-3-carboxylic acid
Chill (280 mg) was dissolved in methanol (30 ml), and 10% palladium-carbon
Element (50 mg) is added. Stir the resulting mixture at room temperature under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure
I do. After 5 hours, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-benzyl
Ru-1-{(2R) -2-[(2-tert-butoxycarbonyl) amino]-
2-methylpropynylamino)}-3- (2,3,4,5-tetrahydro-1-
Benzoxepin-4-yl) propionyl] piperidine-3-carboxylate
(270 mg) as a foam.
FT IR (KBr); 1720.2, 1673.9, 1643.1, 1490
. 7,1454.1cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotamer mixture) δ; 1.05-2.20 (27H,
m), 2.30-5.40 (14H, m), 6.80-7.40 (9H, m).
(+) APCI MS m / z; 594 (M+-C (CHThree)Three+2), 650 (
M++1).
Example 22
1-[(2R) -2- (2-amino-2-methylpropionylamino) -3-
(2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl] -3-
Ethyl benzylpiperidine-3-carboxylate hydrochloride was treated in the same manner as in Example 9 to give white
Obtain as color powder.
FT IR (KBr); 1724.1, 1675.8, 1633.4, 1569
. 8, 1544.7, 1517.7, 1490.7, 1454.1, 1444.
4cm-1.
NMR (CDClThree) (Rotomer mixture) δ; 1.10-3.40 (21H,
m), 3.60-5.40 (7H, m), 6.05-6.30 (1H, m), 6
. 80-7.40 (10H, m).
(+) APCI MS m / z; 548 (M++1).
Elemental analysis: calculated value C32H42C1NThreeOFive・ 11/TwoHTwoAs O
: C, 62.89; H, 7.42; N, 6.88.
Found: C, 62.96; H, 7.45; N, 6.73. Example 23
1-[(2R) -2- (2-amino-2-methylpropynylamino) -3- (
2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) propioni
L] -3-benzylpiperidine-3-carboxylate ethyl hydrochloride as in Example 9
To obtain a white powder.
FT IR (KBr); 1726.0, 1673.9, 1631.5, 1604
. 5,1581.3, 1546.6, 1517.7, 1490.7, 1454.
1,1444.4cm-1
NMR (CDThreeOD) (rotomer mixture) [delta]; 1.05-5.30 (31H,
m), 6.80-7.30 (9H, m).
(+) APCI MS m / z; 550 (M++1).
Elemental analysis: calculated value C32H44C1NThreeOFive・ 1Three/FourHTwoAs O
: C, 62.22; H, 7.75; N, 6.80.
Found: C, 62.27; H, 7.80 N, 6.67.
Example 24
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (benzofuran-2-yl) ethyl
] -Tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropanamide
Obtained as a white powder in the same manner as in Example 8.
FT IR (film); 1722, 1712, 1454, 1348, 1251
, 1161cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.38-2.00 (19H, m), 2.60-
3.30 (7H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 4.00-4.20
(1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.
30-5.50 (1H, m), 6.10-7.60 (9H, m).
(+) APCI MS m / z; 640 (M++1).
Example 25
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (benzofuran-2-yl) ethyl
] -2-amino-2-methylpropanamide hydrochloride was prepared in the same manner as in Example 9
Obtain as color powder.
FT IR (KBr); 1633, 1520, 1477, 1456, 1344
1252,1159cm-1.
(+) APCI MS m / z; 539 (M++1).
1HNMR (CDThreeOD) (partial) δ; 1.40-2.00 (10H, m
), 2.70-3.00 (5H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 4.
40-4.60 (1H, m), 5.30-5.50 (1H, m), 6.30-7
. 70 (9H, m).
Example 26
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydrobenzofuran-
2-yl) ethyl] -2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylp
Lopanamide is obtained as a foam in the same manner as in Production Example 24.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.39-2.30 (21H, m), 2.75-
3.50 (7H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.05-4.30
(1H, m), 4.50-5.45 (4H, m), 6.70-7.42 (8H,
m).
(+) APCI MS m / z; 641 (M++1).
Example 27
N- [1- [1-Methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperi
Zin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3-dihydrobenzofuran-2
-Yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide hydrochloride in Example 9
To give a white solid.
FT IR (KBr); 2931, 1678, 1630, 1529, 1456,
1344, 1240, 1157cm-1.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.60-2.31 (12H, m), 2.80-.
3.05 (5H, m), 3.10-3.50 (2H, m), 3.80-4.70
(5H, m), 5.10-5.30 (1H, m), 6.69-7.40 (8H,
m).
(+) APCI MS m / z; 541 (M++1).
Example 28
1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
(301 mg) with 1 '-[2-amino-4- (2,3,4,5-tetrahydro-
1-benzoxepin-5-yl) butanoyl] -1-methanesulfonylspiro
[Indoline-3,4'-piperidine] (520 mg), N-tert-bute
Xycarbonyl-α-methylalanine (238 mg) and 1-hydroxybenzo
A solution of triazole (165 mg) in methylene chloride (20 ml) was added at room temperature to give
The resulting mixture is stirred overnight at the same temperature. Ethyl acetate was added to the reaction mixture.
And water. Wash the organic layer with water and brine and dry over magnesium sulfate
Then, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (
eluted with n-bexan-ethyl acetate), and the active fraction was concentrated under reduced pressure to give a foam.
Get things.
A suspension of this material in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml) was stirred for 5 hours at room temperature.
The solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is triturated from ethyl acetate,
And washed with N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3].
, 4'-Piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3- (2,3,4,5-te
Trahydro-1-benzoxepin-5-yl) propyl] -2-amino-2-
Methylpropanamide hydrochloride (466 mg) is obtained as a white solid.
FT IR (KBr); 2933, 1631, 1522, 1481, 1346,
1232,1159,1047cm-1.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.40-2.30 (18H, m), 2.70-.
3.40 (6H, m), 3.45-4.00 (4H, m), 4.20-4.60
(2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.85-7.40 (8H,
m).
(+) APCI MS m / z; 583 (M++1).
Example 29
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (chroman-3-yl) ethyl]-
Examples of 2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropanamide
Obtained as a foam as in 8.
FT IR (film); 3394, 3388, 1720, 1712, 1641
, 1491,1456,1348,1250,1161cm-1.
1HNMR (CDClThree) Delta; 1.42-1.61 (5H, m), 1.69-1.
. 91 (6H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.46-3.25 (
7H, m), 3.63-4.24 (5H, m), 4.42
-4.57 (1H, m), 5.00-5.16 (2H, m), 6.66-7.4
1 (8H, m).
(+) APCI MS m / z; 655 (M++1).
Example 30
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2- (chroman-3-yl) ethyl]-
2-Amino-2-methylpropanamide hydrochloride was treated in the same manner as in Example 9 to give a white solid.
Obtain as shape.
FT IR (KBr); 2927, 1633, 1525, 1491, 1462,
1346,1228,1159,1117cm-1.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.57-2.10 (12H, m), 2.80-
3.24 (7H, m), 3.84-4.22 (5H, m), 4.40-4.48
(1H, m), 5.00-5.13 (1H, m), 6.66-7.40 (8H,
m).
(+) APCI MS m / z; 555 (M++1).
Example 31
N-[[1- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4
-Yl) -2-oxo-2- (1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl)] ethyl] -2-tert-butoxycarbo
Nylamino-2-methylpropanamide was obtained as a foam as in Example 8.
You.
FT IR (film); 2935, 1722, 1714, 1641, 1631
, 1459, 1350, 1160cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, d, J =
3.2 Hz), 1.55 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.56-2.04 (
7H, m), 2.20-2.22 (1H, m), 2.67-3.26 (8H, m
), 3.77-3.96 (3H, m), 4.32-4.38 (1H, m), 4.
60-4.65 (1H, m), 4.90-5.02 (2H, m), 6.95-7
. 41 (8H, m).
(+) APCI MS m / z; 679 (M++1).
Example 32
N-[[1- (2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4
-Yl) -2-oxo-2- (1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl)] ethyl-2-methylpropanamide / hydrochloric acid
The salt is obtained as a white powder as in Example 9.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.49-2.31 (13H, m), 2.71-.
3.54 (7H, m), 3.74-4.58 (5H, m), 4.92-5.02
(1H, m), 6.90-7.39 (8H, m).
(+) APCI MS m / z; 592 (M++1).
Example 33
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
(85 mg) was treated with 1 '-[(2R) -2-amino-3- (2,3,4,5-tetra
Lahydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl-1-methanesulfo
Nilspiro [indoline-3,4'-piperidine] (74.2 mg), 1-t
tert-butoxycarbonylazetidine-4-carboxylic acid (74.2 mg) and
Stirring of droxybenzotriazole (46.8 mg) in methylene chloride (20 mg)
Add to the stirred mixture. After stirring for 4 hours, the solvent of the reaction mixture was distilled off, and the residue was washed with ethyl acetate.
Partition between water and water. Separate the organic layer, 0.1N aqueous hydrochloric acid, brine, and saturated
Wash sequentially with aqueous sodium bicarbonate and brine (twice), then add magnesium sulfate
dry. The residue was obtained by distilling off the solvent, and chromatographed on silica gel.
And elute with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. Combine the active fractions
And concentrate under reduced pressure to give a foam. 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5
The solution is stirred for 4 hours at room temperature. The solvent of the reaction mixture was distilled off, and ethyl acetate was added.
Azeotrope three times to obtain a powder. Collect the powder, wash with ethyl ether and dry under reduced pressure
Azetidine-3-carboxylic acid [1-[(2,3,4,5-tetrahydro-1)
-Benzoxepin-4-yl) methyl] -2-oxo-2- (1-methanesulfur
Honylspiro [indoline-3,4'-piperidine])-1'-yl] ethyla
Mid / hydrochloride as white solid
Get it.
1HNMR (CDThreeOD) (partial) [delta]; 1.50-2.20 (9H, m)
, 2.60-3.05 (6H, m), 3.60-4.65 (10H, m), 4.
90-5.15 (1H, m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) APCI MS m / z; 567 (M++1).
Example 34
1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloric acid
The salt (85 mg) was treated with 1 '-[(2R) -2-amino-3- (2,3,4,5-tetra
Lahydro-1-benzoxepin-4-yl) propionyl] -1-methanesulfur
Honylspiro- [indoline-3,4'-piperidine] (140 mg), 1-t
tert-butoxycarbonyl-4-isonipecotic acid (65.9 mg)
Hydroxybenzotriazole (46.9 mg) in methylene chloride (10 ml)
Add to the stirred mixture. After stirring for 4 hours, the solvent of the reaction mixture was distilled off, and the residue was washed with acetic acid.
Partition between chill and water. Separate the organic layer, and add 0.1N aqueous hydrochloric acid, saline,
Wash sequentially with aqueous sodium bicarbonate and brine (twice), add magnesium sulfate
Dry with. The solvent is distilled off and the residue is purified using chromatography on silica gel.
And elute with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. Combine the active fractions and
To give a foam. Dissolve this material in 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (5 ml).
The solution is stirred for 2 hours at room temperature. The solvent of the reaction mixture is distilled off and azeotroped three times with ethyl acetate
And dried under reduced pressure to obtain piperidine-4-carboxylic acid [1-[(2,3,4,5-
Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) -methyl] -2-oxo-2
-(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-piperidine] -1 '
-Yl)] ethylamide hydrochloride as a white solid.
(+) APCI MS m / s; 595 (M++1).
Example 35
N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4'-pipe]
Lysine] -1'-yl) carbonyl] -2-((R) -2,3,4,5
-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-[(ter
[t-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropanamide as in Example 9
And get it.
Colorless powder; mp 75 ° C (decomposition).
IR (Nujol); 3370, 3280, 1700, 1625, 1340, 1
150cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.20-2.30 (24H, m), 2.60-
3.30 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.55-4.35 (5H, m
), 4.58 (1H, m), 4.85 and 4.90 (1H, each s), 5.0.
6 (1H, m), 6.93-7.30 (8H, m), 7.40 (1H, d, J-
7.9 Hz).
(+) APCI MS m / z; 669 (M++1), 569 (M+-Boc + 2
).
Example 36
2-amino-N- [1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3]
, 4'-Piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2-((R) -2,3,4
, 5-Tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -2-methyl
Propanamide hydrochloride is obtained as in Example 10.
Colorless powder; mp 169 ° C (decomposition).
IR (Nujol); 3400-3100, 2750-2550, 1665, 1
620, 1340, 1155cm-1.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]: 1.56-1.15 (15H, m), 2.65-.
3.40 (4H, m), 2.97 (3H, s), 3.65-4.35 (5H, m
), 4.49 (1H, m), 5.03 (1H, m), 6.87-7.29 (7H
, M), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(+) APCI MS m / z; 569 (M++1).
Elemental analysis. Calculated value C30H40NFourOFiveS-HCl 1.2HTwoAs O
: C, 57.49; H, 6.98; N, 8.94.
Found: C, 57.45; H, 7.03; N, 8.51.
Example 37
3-benzyl-1- [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-
Methylpropionylamino) -3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin
-4-yl) propionyl] piperidine-3-carboxylate as in Example 1
And get it.
Colorless powder (washed with n-hexane).
IR (Nujol); 3400, 3310, 1725, 1705, 1670, 1
635,1615cm-1.
1HNMR (CDClThree) Δ; 1.05-1.80 (22H, m), 2.00-
3.70 (8H, m), 3.90-5.30 (8H, m), 6.05-6.20
(1H, m), 6.80-7.30 (9H, m).
(+) APCI MS m / z; 648 (M++1).
Example 38
1- [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropio)
Nylamino) -3- (2,3-dihydro-1-benzoxepin-4-yl) p
[Lopionyl] -3-benzylpiperidine-3-carboxylate as in Example 9
And get it.
Light green powder (powder from diethyl ether-n-hexane); mp109
° C (decomposition).
IR (Nujol); 3360 (br), 2750-2550, 1720, 16
70,1625cm-1.
(+) APCI MS m / z; 548 (M++1).
Example 39
N-[(1R) -1- [1-methanesulfonylspiro [indoline-3,4
'-Piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3,4,5-tetra
Hydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -1-amino-cyclopro
Pan-carboxamide hydrochloride is obtained as in Example 28.1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.25-2.20 (13H, m), 2.65-
3.45 (7H, m), 3.60-4.60 (6H, m), 5.00-5.20
(1H, m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) APCI MS m / z; 567 (M++1).
Example 40
N-[(1R) -1-[(1-methanesulfonylspiro [indoline-3,
4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,3,4,5-tet
Lahydro-1-benzoxepin-4-yl) ethyl] -1-amino-cyclope
The tantan-carboxamide hydrochloride is obtained as in Example 28.
1HNMR (CDThreeOD) [delta]; 1.55-2.50 (17H, m), 2.60-
3.45 (7H, m), 3.55-4.60 (6H, m), 4.95-5.15
(1H, m), 6.85-7.45 (8H, m).
(+) APCI MS m / z; 595 (M++1).
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12
471/10 １０１ 471/10 １０１
(31)優先権主張番号 ＰＯ８７５３
(32)優先日 平成９年８月25日(1997．8．25)
(33)優先権主張国 オーストラリア（ＡＵ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ
，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI Theme court ゛ (Reference) C07D 413/12 C07D 413/12 471/10 101 471/10 101 (31) Priority claim number PO8753 (32) Priority date August 25, 1997 (August 25, 1997) (33) Priority country Australia (AU) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AU, CA, CN, HU, IL , JP, KR, US