JP2001502298A

JP2001502298A - Methods and new intermediates

Info

Publication number: JP2001502298A
Application number: JP10512955A
Authority: JP
Inventors: ハッチソン，ダレル・アール; ジャニス，サマンサ・ケイ; マルティネリ，マイケル・ジェイ; モーアー，エリック・ディ; サリバン，ケビン・エイ; バリー，デイビッド・エル; ホード，デイビッド・ダブリュー; トス，ジョン・イー
Original assignee: University of Hawaii; Eli Lilly and Co
Current assignee: University of Hawaii; Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 2001-02-20
Also published as: CA2263764A1; AU4335297A; EP0929535A4; WO1998009955A1; EP0929535A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、クリプトフィシン化合物群の製造に有用な中間体および方法を提供する。 (57) [Summary] The present invention provides intermediates and methods useful for producing cryptophycin compounds.

Description

【発明の詳細な説明】方法および新規中間体本発明は医薬分野および有機化学分野に関するものであり、クリプトフィシン（cryptophycin）化合物群の製造に有用な新規中間体および方法を提供する。代謝拮抗物質は長年の間、化学治療物質としてガンの処置に用いられてきた。新しいクラスの代謝拮抗物質であるクリプトフィシン化合物は、微小管系を崩壊させるのに有用であり、これゆえガンの処置に有用であり得る。十分な量のこれらの化合物を製造するために、その製造の効率的な全合成方法が必要とされる。本発明の新規方法および中間体は、他のクリプトフィシン中間体の効率的な製造経路を提供する点で重要な要素である。提供する特別の利点は、これにより製造される中間体が最少の残留不純物しか含まないことである。結局、これらの中間体は、クリプトフィシン化合物の全合成を提供することに帰結し得る。クリプトフィシン分子のような複雑な分子を大規模に全合成するためには、多くの問題を解決しなければならない。製薬目的に必要な量の化合物を得るために必要な規模で方法を実行する場合、介在する中間体を十分な純度で得ること、その物質を簡単に取り扱うことができること、ならびに確かな収量で得ることが困難である。本発明の新規中間体および方法はこれらの課題のいくつかを克服する。例えば、その方法の１つは保護基を除去し、都合のよい白色固形物として単離できる中間体を提供することを可能とする。この新規カップリング方法は結果として予想もしなかったようなより多大な収量を生み、従来のペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィニッククロライドカップリング試薬を製造する余分な工程を回避できる。ロジウムが触媒する方法により、クリプトフィシン化合物の別の合成に有用なフラグメントＣ’という新規断片を製造する。酸および塩基感受性生成物に適用可能な他の方法は再結晶およびクロマトグラフィー工程を最少にする。したがって、本発明の方法および中間体は有用なクリプトフィシン化合物群の合成の重要な進歩である。これらの進歩には効率の増加、費用の減少および純度の改善が含まれるが、これらに限定されない。一つの態様では、本発明は式ＸＩＩ：［式中、Ｘ’は強酸を表し；ならびにＲ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ヘテロ芳香族もしくは置換ヘテロ芳香族基または式ＩＩＩａ、ＩＩＩ’もしくはＩＩＩ”：（式中、Ｒ^6a、Ｒ^6bおよびＲ^6cは独立してＨ、ハロまたはＯＲ¹⁸であり；Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立して水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＯＲ¹⁸ 、Ｏ−アリール、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、ＮＯ₂、ＯＰ０₄Ｈ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）フェニル、Ｓベンジル、ＣＯＮＨ₂、Ｃ０₂Ｈ、Ｐ０₃Ｈ₂、Ｓ０₂Ｒ²³またはＺ’であり；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²³は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；Ｚは−(ＣＨ₂)_n−または（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルであり；ｎは０、１または２であり；ならびにＺ’は芳香族または置換芳香族基である）で示される基である］で示される新規中間体を提供する。さらに、本発明は上記の式ＸＩＩの中間体の製造方法であって、式ＸＩＩ’ で示される化合物を強酸と接触させることを特徴とする方法を提供する。他の態様では、本発明は（クリプトフィシンのフラグメントＡ−Ｂとして既知の）式ＸＩＩＩ：［式中、Ａｒは芳香族もしくはヘテロ芳香族基または置換芳香族もしくは置換ヘテロ芳香族基であり；Ｒ⁶⁰はアルコール保護基であり；Ｒ³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁴およびＲ⁵はＨであり；あるいはＲ⁴およびＲ⁵はいっしょになって第２の結合を形成し；Ｒ⁶は上記のとおりである］で示される化合物を製造する新規カップリング方法であって、上記の式ＸＩＩで示される化合物を、１）式ＸＶ：［式中、Ａｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶⁰は上記のとおりである］で示される化合物；２）（Ｒ^A）₂ホスフィニックハライド［式中、Ｒ^AはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ アラルキルまたはＡｒである］；ならびに３）塩基と接触させることを特徴とする方法を提供する。さらに、本発明は上記の式ＸＩＩＩの化合物の改良された製造方法であって、１）カップリング試薬ジフェニルクロロホスフェート［(ＰｈＯ)₂Ｐ(Ｏ)Ｃｌ]；ならびに２）アミンの存在下に、上記の式ＸＩＩの化合物を上記の式ＸＶの化合物と反応させることを特徴とする方法を提供する。リンに基づく試薬によるカルボキシル活性化はアミドおよび関連化合物群の合成にしばしば用いられる方法である。式ＸＩＩＩの化合物［式中、Ａｒ＝Ｐｈ、Ｒ³＝Ｍｅ、Ｒ⁶⁰＝ＴＢＳ、Ｒ⁴およびＲ⁵＝第２の結合；およびＲ⁶＝３−クロロ −４−メトキシベンジル(以下の化合物４)］を合成するためにBarrowらによって用いられた特定の方法（J．Am．Chem．Soc．1995，117，2479-2490）ではペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィニッククロライド（ＦＤＰＰ）をカップリング試薬として用いた。この反応では、シリカゲルクロマトグラフィー後、６５％収率で化合物４を得たにすぎなかった。すなわち、この方法は低い収率（６５％）を欠点として有し、またＦＤＰＰは市販されていないのでこれを製造することが必要とされた。本発明の改良されたカップリング手法は、試薬［(ＰｈＯ)₂ Ｐ(Ｏ)Ｃｌ]の製造を必要とせず、高い収率（７８％）を与える点で有益である。さらに(ＰｈＯ)₂Ｐ(Ｏ)Ｃｌを用いることは費用の面で非常に有利である。また他の態様では、本発明は式Ｉ：［式中、Ａｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記のとおりであり；Ｒ¹はハロ、ＳＲ、ＯＲ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、トリ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アンモニウム、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）スルホニウム、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルまたはＣ₁ −Ｃ₆−アルキルホスホニルであり；ならびにＲ²はＯＨまたはＳＨであり；あるいはＲ¹およびＲ²はいっしょになってＣ−１８およびＣ−１９間に第２の結合を形成するか、あるいはいっしょになってエポキシド、アジリジン、エピスルフィドまたはシクロプロピル環を形成し；ＲはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイルまたはＡｒであり；Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、ベンジル、またはＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アミノまたはＮＲ⁵¹Ｒ⁵²から独立して選択される３個までの置換分で置換されているベンジルであり；ならびにＲ⁸はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；あるいはＲ⁷およびＲ⁸はいっしょになってＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル環を形成し；Ｒ⁵¹およびＲ⁵²は独立してＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ⁹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキルであり；Ｒ¹⁰はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｘは０、ＮＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）Ｎ−であり；ならびにＹはＣ、０、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ０₂または（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）Ｎ−である］で示される化合物の製造方法であって、１）式ＸＶＩ：［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上記のとおりである］で示される化合物を、２）(Ｒ^A)₂ホスフィニックハライド［ここにＲ^Aは上記のとおりである］；ならびに３）塩基と接触させることを特徴とする方法を提供する。また本発明は式ＸＶＩＩ：［式中、Ｒ’は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁷およびＲ⁸は上記のとおりであり；ならびにＲ^Pはtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである］で示される化合物の製造方法であって、式ＸＶＩＩＩ：［式中、Ｒ'^aはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］で示される化合物をロジウム触媒および水素ガスと接触させること；および場合により生成物を加水分解してＲ’が水素である化合物を得ることを特徴とする方法を提供する。本発明の好ましい態様はＲ⁷＝Ｒ⁸である方法である。他の態様では、本発明は式ＸＩＸ：［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立してＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ^Pはtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニルである］で示される化合物の製造方法であって、式ＸＸ：で示される化合物を、１）触媒量のＰｄ(ＰＰｈ₃)₄［ここに触媒量とは約４モルパーセントより少ない］および２）アリルスカベンジャーの存在下に接触させることを特徴とする方法を提供する。さらに、本発明は式：で示されるフラグメントＤ化合物および式：［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は上記のとおりであるが、ただし不活性有機溶媒中、Ｒ⁷ およびＲ⁸はＨではあり得ない］で示されるフラグメントＣ化合物をカップリングさせることによる式ＸＸの化合物の製造の改良方法であって、カップリング試薬１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いることを特徴とする改良方法を提供する。この方法はフラグメントＣ化合物の収量を大きく改善できる。さらに、費用は減少し、望ましくない副産物の除去がより簡単である。用語「触媒量」は化学量論量より少ないが、所望の結果を達成するのに十分な量を表す。この用語は当分野に一般に理解されている意味を有するものとする。用語「アルキル」は指定した数の炭素原子を有するアルキル基を表す。これは飽和または不飽和の分岐鎖または直鎖であるかもしれない。「低級アルキル」はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を意味する。このようなアルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、プロペニル、sec−ブチル、ｎ− ペンチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、メチル置換ブチル基、ペンチル、tert−ペンチル、sec−ペンチル、メチル置換ペンチル基などが含まれる。「置換アルキル」とは１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む３個までの置換分を含有することもあるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す。このような置換分の例にはＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯＮＨ₂、Ｃ０₂Ｈ、Ｐ０₃Ｈ₂およびＳ０₂Ｒ²¹（ここにＲ²¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはアリールである）がある。用語「シクロアルキル」とは飽和Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基を表す。「置換シクロアルキル基」とは３個までのＣ₁−Ｃ₃アルキル、ハロまたはＯＲ²¹置換分を有するシクロアルキル基を表す。置換分は利用可能ないかなる炭素原子に結合していてもよい。シクロヘキシルは特に好ましいシクロアルキル基である。「低級アルコキシ」とは酸素原子に結合しているＣ₁−Ｃ₅アルキル基を意味する。用語「アリル」とは２−プロペニル基を意味する。用語「アリルスカベンジャー」とは当分野に一般に理解されている。好ましいアリルスカベンジャーはピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよび１，３−ジカルボニル化合物群である。特に好ましいアリルスカベンジャーはモルホリンである。用語「ハロ」とはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを表す。用語「芳香族基」および「ヘテロ芳香族基」とはモノサイクリックまたはビサイクリック複合系に４ｎ＋２ｐｉ電子を有する一般芳香族環を表す。用語「アリール」とは芳香族基を表し、用語「アラルキル」はアリール（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）基を表す。芳香族基の例にはフェニル、ベンジルおよびナフチルがある。ヘテロ芳香族基は環に１個またはそれ以上の酸素、窒素および／または硫黄原子を含む。ヘテロ芳香族基の例にはフリル、ピロリル、チエニル、ピリジルなどが含まれる。芳香族またはヘテロ芳香族基が置換されている場合、それらは１個から３個の独立して選択されるＣ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシまたはハロ置換分を有しているかもしれない。置換分は利用可能ないかなる炭素原子に結合していてもよい。特に好ましいヘテロサイクリック基には［式中、Ｒ²⁰は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］である。用語「アミノ保護基」とは酸不安定性であるか、あるいは弱塩基性から中性条件下で除去することができる標準的アミノ保護基を表す。このような基は当分野に周知である。［例えば、J.F.W．McOmie，“Protective Groups in Organic Ch emistry”，Plenum Press，(London and New York，1973);Greene，T.W.“Prote cting Groups in Organic Synthesis”，Wiley（New York，1981）参照］。好ましいアミノ保護基は酸不安定性のものである。式ＸＶＩＩの化合物の特に好ましいアミノ保護基はtert−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）である。式Ｉの化合物のＲ⁶置換分がアミノ置換分を含んでいる場合、アミノ保護基を用いてこれを保護しなければならない。用語「アルコール保護基」は一連の化学的操作において保護しなけば反応してしまうかもしれないアルコール基を保護するために、合成方法の一部の間、導入される基である。次いで合成の後の段階で、この基を除去する。このような保護基の形成および除去のための反応は、上記の２つの文献を含むたくさんの標準的な文献に記載されている。特に有用なアルコール保護基はtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。本発明の方法は溶媒の存在下に行うのが好ましい。適当な溶媒の選択は当分野に一般に理解されている。不活性有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエンまたはアセトニトリル、またはこれらの混合物が好ましい。「エポキシド環」はバックボーンが２個の炭素原子および１個の酸素原子からなる３員環を意味する。「アジリジン環」はバックボーンが２個の炭素原子および１個の窒素原子からなる３員環を意味する。「エピスルフィド環」はバックボーンが２個の炭素原子および１個の硫黄原子からなる３員環を意味する。ハロゲン化方法の例には、ハロゲン化水素の付加、遊離ラジカルハロゲン化などが含まれる。このような方法は当分野に既知である。用語「強酸」は２またはそれより小さいｐＫａを有する酸を表す。ハロゲン化水素酸は最も適切である。好ましいハロゲン化水素酸は塩酸である。他の鉱酸、例えばリン酸および硫酸、および有機酸、例えばトシル（tosic）酸および酢酸を用いることもできる。用語「塩基」は受け入れられている意味を有する。したがって、塩基は水中でヒドロキシルイオンを生じる化合物または溶媒の陰イオンであり；あるいは塩基は、プロトンまたは水素イオンと結合できる分子またはイオン、すなわちプロトン受容体である。この用語にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、カルボネートおよび他の三級アミンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法によって製造するクリプトフィシン化合物の多くは既知である。本明細書中に用いるこの用語は、既知のクリプトフィシン化合物および上記式Ｉで示される新規クリプトフィシン化合物の両方を表す。塩酸塩である式ＸＩＩの化合物の製造方法を反応式１に示す：クロロメトキシベンジル基のかわりに他のＲ⁶基を置換することができる。エナミド（enamide）フラグメント４の第一の製造方法を反応式２に示す。反応式２中、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基を表す。フラグメント４の製造の改良方法を反応式３に示す。反応式２および３は種々のＡｒ、Ｒ⁶⁰およびＲ⁶基を有する対応する中間体に適用可能である。ＤＭＦおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは反応式２および３で用いた例示の溶媒−塩基であり、以下の反応式４でもそうであるが、非関与溶媒または溶媒結合塩基はいずれも本方法に適当であろう。代表的な溶媒にはエーテル、ハロゲン化炭化水素およびエステルが含まれる。代表的な塩基には三級アミンおよびカルボネートが含まれる。これらの工程に特に好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである。式Ｉで示される例示的マクロラクタム（macrolactam）の製造方法を反応式４に示す：反応式４の方法に特に好ましい溶媒はＤＭＦである。この方法では収率が改良されるため、特に有用である。さらにこれはマクロラクタム化を完了させるためにＰｈ₂Ｐ(Ｏ)Ｃｌを用いることを可能にする。Ｒ^P＝ＢＯＣである式ＸＶＩＩで示される化合物の製造方法を反応式５に示す。この方法は一定比率の増加にしたがい、費用に対し最も効率がよく、良好な生成物収量を提供するため、特に有用である。具体的な式ＸＶＩＩで示される化合物の製造方法を反応式６に示す。化合物８ａは既知の化合物である。これはナトリウムエトキシド^a,b、および水素化ナトリウム^cの存在下で、エチルシアノアセテートをヨウ化メチルと反応させることによって製造されている。[ａ）Hessler，J.C．J．Am．Chem．Soc．1 913，35，990．ｂ）Biechler，S.S．およびTaft，R.W．J．Am．Chem．Soc．1957 ，79，4928．ｃ）Thompson，H.W．およびSwistok，J．J．Org．Chem．1981，46 ，4907]。化合物９ａを加水分解して化合物１０を製造する適当な条件は容易に決定できる。特に好ましい加水分解物質はＬｉＯＨおよびＮａＯＨである。アリルエステル化合物の新規脱保護方法を反応式７に示す：反応式７の化合物中、Ｒ^P、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上記の意味を有する。示したように、約４モルパーセントより少ない量のＰｄ(ＰＰｈ₃)₄触媒を存在させるべきである。好ましくは、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄触媒の量は２モルパーセント（２％）以下である。Ｐｄ(ＰＰｈ₃）₄触媒の量は、約２／１０モルパーセント（０．２％）またはそれより少ないのが特に好ましい。さらに、より少ない量の触媒しか用いないことは費用の面で非常に有利である。反応式７の方法の好ましい態様は、Ｒ⁹がイソブチルであり、Ｒ¹⁰が水素である場合である。Ｒ^P＝ＢＯＣ、Ｒ⁹＝ｉＢｕ、Ｒ¹⁰＝ＨおよびＲ⁷およびＲ⁸＝Ｍｅ（化合物１１ａおよび１２ａ）またはＲ⁷およびＲ⁸＝Ｈ（化合物１１ｂおよび１２ｂ）である化合物１１および１２が特に好ましい。特に好ましいアリルスカベンジャーはモルホリンである。反応式７の方法に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、アセトン、アルコール、アセトニトリルおよび酢酸エチルである。特に好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。カルボン酸保護基としてのアリルエステル化合物の使用は既知であり、レビューの主題である。Kocienski，P.J．Protecting Groups;Georg Thieme Verlag:St uttgart，1994;pp 139-154;Greene，T.W.;Wuts，P.G.M．Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition;John Wiley and Sons，Inc.:New York，1991; pp 248-9;and Tsuji，J.;Minami，I．Acc．Chem．Res．1987，20，140-45。文献中のアリルエステル化合物を脱保護する方法では１０モルパーセントのＰｄ(ＰＰｈ₃)₄を用いている。Barrow，R.A．;Hemscheidt，T．;Liang，J．;Paik，S．; Moore，R.E．;Tius，M.A．J．Am．Chem．Soc．1995，117，2479。続く単離工程に用いる酸性および／または塩基性条件で不安定な１２のような複合基質の場合、純粋な生成物の単離は問題である。１２の保護基は概してｐＨ２−３以下で不安定であり、１２のエステル基は塩基（ヒドロキシド）で分解され得る。１２は容易に精製することができないので、単離および精製は１２に関するさらにより重大な問題である。これゆえ、作業を能率化し、１２を酸または塩基水溶液に暴露することを避ける必要がある。本発明の方法により、驚くほど多大な収量を得、望ましくない不純物をより少なくし、ならびに酸感受性生成物を結晶化またはクロマトグラフすることなしに単離できる。手法ＡおよびＢは従来技術の方法に対して新規方法が単離に有利であることを示す。 ¹上記参考文献。表１は新規方法が収率に関して有利であることを示す。表１．アリルエステル化合物１１ａの脱保護方法Ａの生成物にはトリフェニルホスフィンおよび酸化トリフェニルホスフインが混入していた。これらの混入物は粗製の生成物を、シリカゲルを通して有機溶媒で溶出し、部分的に除去できる。しかし酸化合物はシリカゲルに非常に強く吸着し、この手法は大量の１２ａの製造に実用的ではない。新規方法では、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄触媒の量を１０〜０．２モルパーセント（５０分の１）に減らし、化合物１２ａを９０％以上の収率で得た。同様に重要なのは、生成物中のトリフェニルホスフィン残留物はＮＭＲスペクトル測定によって検出できないことである。驚くべきことに、この反応はより少ない量の触媒しか用いなくても１時間以内に完了した。したがって、手法Ｂはより単純であり、より経済的であり、許容できる純度を有する生成物を９０＋％収率で提供する。反応式７の方法は約０〜約７０℃の温度で実行し得る。好ましい温度は約２５ ℃である。表２に本方法を用いたいくつかの式ＸＩＸの化合物の製造をまとめる：表２：アリールエステル化合物の脱保護による式ＸＩＸの化合物の製造Ｒ％収率１９ｂメチル９１１９ｃエチル９９１９ｄスピロシクロペンチル９５１９ｅスピロシクロヘキシル９９１９ｆベンジル９３１９ｇｎ−プロピル６３１９ｈｉ−ブチル３４いくつかの好ましい態様を以下の表形式に記載する。ここでは本発明の好ましい態様を提供するためにこれらの特徴を独立して選択することができる。本発明はいかなる意味においても以下に記載の特徴に限定されない：Ａ）Ｒ⁶がハロメトキシベンジルである式ＸＩＩで示される中間体；Ｂ）Ｘ’がＨＣｌであるＸＩＩで示される化合物；Ｃ）中間体ＸＶのＲ⁶⁰がＴＢＳである方法；Ｄ）中間体ＸＶのＡｒがフェニルである方法；ならびにＥ）生成物ＩのＲ⁴およびＲ⁵がいっしょになって二重結合を形成する方法。前記の反応式および以下の実施例の方針を用いて、本中間体および方法に所望の基質および試薬を製造するのに適当な出発物質および試薬を得ることができる。ほとんどの試薬は市販されており、そうでないものは許容される化学的方法を用いて製造できる。必要な反応時間はその出発物質および操作温度に関連する。本方法の最適な反応時間は常に、短い反応時間を好ましいとする処理量目標と長い反応時間を好ましいとする最大収率目標との競合を考慮して決定される妥協点である。本発明の中間体および方法をさらに例示するため、以下の非限定的な実施例を提供する。実施例１ａ）アリル(２Ｓ)−２−[[３−[tert−ブトキシカルボニル）アミノ]−２'−ジメチルプロパノイル]オキシ]−４−メチルペンタノエート(１１ａ)。ＴＨＦ３Ｌ中の１，１'−カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」、１３４６ｇ、８．３０mol）の溶液にＴＨＦ４Ｌ中の化合物１３（１８０３ｇ、８．３mol）の溶液を３０分間かけて加えた。この反応物を２時間攪拌した時点で、ＮＭＲ分析により化合物１３の反応の完了が示された。フラグメントＤ（１４５０ｇ、７．５４mol）を固形物として加え、反応混合物を約７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を２５℃にまで冷却し、減圧下で濃縮し、懸濁液を得た。ヘプタン（４Ｌ）を加え、混合物を０．２ＮＨＣｌ溶液（６Ｌ）で抽出し、イミダゾールを取り除いた。水層をヘプタン２Ｌで抽出した。有機層をまとめ、０．２ＮＨＣｌ溶液（３Ｌ）、脱イオン水（３Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で連続抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、油状物として化合物１１ａを２９８４ｇ得た。ｂ）１２ａの製造上記で得られたＴＨＦ８Ｌ中の１１ａの溶液にＰｄ(ＰＰｈ₃)₄（３．０ｇ、２．６mmol）を加えた。次いでモルホリン（８００ｍＬ、９．１５mol）を１５−２５℃で３０分間かけて滴加した後、反応物をこの温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油状物とし、これをヘプタン６Ｌに溶解した。このヘプタン溶液を１ＮＨＣｌ（９．８Ｌ）で抽出した。水層をヘプタン２Ｌで逆抽出した。有機層をまとめ、ブライン３Ｌで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過した。ろ液を室温で攪拌し、化合物１２ａを２００ｍｇシーディングした。生成物を結晶化し、このスラリーを６４時間（４時間で十分）攪拌した。このスラリーを０−１０℃にまで３．５時間冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを冷ヘプタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、４５−５０℃で減圧乾燥し、白色固形物として化合物１２ａを２３２４ｇ（フラグメントＤから９３％総収率）得た。融点７０−７３℃。表３：式ＸＸ中間体の製造Ｒ条件％収率メチル CDI、0.1N THF、17時間還流９４エチル CDI、1N THF、72時間還流７８スピロシクロペンチル CDI、0.1N THF、17時間還流５５スピロシクロヘキシル CDI、0.1N THF、17時間還流１９ベンジル CDI、0.1N THF、17時間還流２１ｎ−プロピル CDI、0.1N THF、17時間還流０ｎ−プロピル CDI、0.4N PhMe、17時間還流５９^★ ｉ−ブチル CDI、0.4N PhMe、17時間還流５２^★ ^★ は約５０％／重量の未知の不純物。実施例２（反応式１参照）３−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−Ｄ−アラニン２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩(１)の製造。塩化カルシウム乾燥チューブおよびメカニカル攪拌子を備え、酢酸エチル３７０ｍＬ中の２（４６．２ｇ、１００mmol）の溶液を含む１０００ｍＬの３つ首フラスコに酢酸エチル中の塩化水素酸溶液（約４．５Ｍ、８００mmol）を加えた。室温で１９時間攪拌した後、得られた濃白色反応物を０℃にまで冷却し、ろ過した。固形物を集め、冷酢酸エチル（１×９０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下、４０℃で乾燥し、白色粉末として化合物１を３６．９ｇ（９３％）得た：融点２１７−２１９℃；分析Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｃｌ₅ＮＯ₃としての計算値：Ｃ、３６．２６；Ｈ、３．５５；Ｎ、３．５２実測値：Ｃ、３６．２４；Ｈ、３．５９；Ｎ、３．４４。実施例３（反応式２参照）エンアミド４の製造。ＤＭＦ３．１ｍＬ中の酸化合物３（５５１ｍｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７９ｍＬ、４．５８mol）で処理した。０℃にまで冷却し、混合物をジフェニルホスフィニッククロライド（３０６ｍＬ、１．６０mmol）で処理した。反応物を０℃で５分間および室温で３０分間攪拌した後、塩酸塩１（固形物６６８ｍｇ、１．６８mmol）を約３分間かけて加えた。この混合物を１時間１５分間攪拌し、反応物を水２０ｍＬに注ぎ、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をまとめ、１Ｎ塩酸（１×１０ｍＬ）で洗浄した。この酸洗浄物をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）で抽出し；有機抽出物をまとめ、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物とした。フラッシュシリカゲル５５ｇでのクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出させ、わずかに黄色の泡沫として化合物４を９０３ｍｇ（８４％）得た。実施例４（反応式４参照）クリプトフィシン５１（化合物６）の製造。ＤＭＦ１０ｍＬ中のクリプトフィシンセコ(seco)−酸５（６７１ｍｇ、０．９６３mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５０３ｍＬ、２．８９mmol)、次いでジフェニルホスフィニッククロライド（２０２ｍＬ、１．０６m mol）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１×２５ｍＬ）、１ＮＨＣｌ(１×２５ｍＬ)、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で連続洗浄した。各水層を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をまとめ、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の固形残留物とし、これを酢酸エチルで希釈した。室温で一晩静置した後、混合物をろ過し、白色固形物として６を１８８ｍｇ（３０％）得た。ろ液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフし、酢酸エチル：ヘキサン（２：１次いで３：１）で溶出させ、さらに化合物６を３０４ｍｇ（４８％）得た。実施例５（反応式６参照）ａ）エチル２−シアノ−２−メチルプロパノエート（８ａ）の製造。オーバーヘッド攪拌子を備えた２２Ｌのフラスコに炭酸セシウム（４３２４ｇ、１３．２７mol）およびＤＭＦ（２．２５Ｌ）を加えた。ヨウ化メチル（２８２８ｇ、１９．９mol）を加え、混合物を窒素下、−１０℃にまで冷却した。反応温度を３０℃以下に保ちながら、エチルシアノアセテート（７５０ｇ、６．６３ mol）を３０分間かけて加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を２時間攪拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、塩ケーキをメチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）６Ｌで洗浄した。ろ液を０．１ＮＨＣｌ３Ｌとまとめ、層を分離した。水層をＭＴＢＥ３Ｌで抽出した。有機層をまとめ、５％ＬｉＣｌ溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、大気圧下で蒸留して濃縮し、淡黄色油状物として化合物８ａを得た。この油状物を５０−６０℃、１０ｍｍＨｇ下で減圧蒸留し、無色の油状物として２を８８２ｇ（９４％収率）得た。分析Ｃ₇Ｈ₁₁ＮＯ₂としての計算値：Ｃ、５９．５６；Ｈ、７．８５；Ｎ、９．９２実測値：Ｃ、５８．９０；Ｈ、７．３９；Ｎ、１０．００。ｂ）エチル３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２，２−ジメチルプロパノエート（９ａ）の製造。ステンレス鋼のオートクレーブ５００ｍＬに５％ロジウム−アルミナ(２．５ｇ) 、ＢＯＣ無水物(８．４ｇ、３８．５mmol)、化合物８ａ（５．０ｇ、３５．４mm ol）およびＴＨＦ（１４０ｍＬ）を入れた。攪拌混合物を７０℃、６０psi水素下に置いた。１６時間後、反応混合物のＮＭＲスペクトルが反応の完了を示した。反応混合物を２５℃にまで冷却し、通気口を設け、窒素で浄化した。次いでこの混合物をセイラト床を通してろ過し、減圧下で濃縮し、油状物として化合物９ａを８．６４ｇ（９９％粗製収率）得た。分析Ｃ₁₂Ｈ₂₃ＮＯ₄としての計算値：Ｃ、５８．７５；Ｈ、９．４５；Ｎ、５．７１実測値：Ｃ、５８．４０；Ｈ、８．９５；Ｎ、５．６５。ｃ）化合物１０化合物９ａ（１６４．２ｇ、約６７０mmol）に５ＮＮａＯＨ１．４ｍＬを加え、混合物を窒素雰囲気下、均一になるまで（４８時間）攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ （１．３Ｌ）を加え、混合物を１０℃にまで冷却した。６ＮＨＣｌ１Ｌ次いで１ＮＨＣｌ４００ｍＬを（滴下して）加え、水層のｐＨを３に調節した。温度は２０℃以下に保った。混合物を２０分間攪拌し、層を分離した。水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂１Ｌで抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製の黄色固形物１１６．８ｇを得た。この固形物をヘキサン４００ｍＬ中で４時間攪拌した。スラリーをろ過し、固形物を乾燥し、白色固形物として化合物１０を１１４．７ｇ（７８％収率）得た。融点１１５−１６℃。分析Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₄としての計算値：Ｃ、５５．２８；Ｈ、８．８１；Ｎ、６．４５実測値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、８．５９；Ｎ、６．３３。実施例６（反応式６参照）大規模な製造。ａ）化合物９ａ１０ガロンのステンレス鋼のオートクレーブに５％ロジウムーアルミナ(３９０ｇ)、ＢＯＣ無水物(１３６３ｇ、６．２５mol)、化合物８ａ（実施例４に記載のように製造）（７７９ｇ、５．５２mol）およびＴＨＦ（２０Ｌ）を入れた。この攪拌混合物を７０℃、６０psiの水素下に置いた。２２時間後、この反応混合物のＮＭＲスペクトルは９ａへの８３％変換を示した。さらに５％のロジウム −アルミナ触媒（１９５ｇ）を加えた。水素化をさらに４時間継続し、この時点で反応混合物のＮＭＲアッセイは９８％変換を示した。この反応混合物を２５℃ にまで冷却し、通気口を設け、窒素で浄化した。次いで混合物を多重プレートフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、油状物として化合物９ａを１１７３ｇ（８７％収率）得、これを直接次の工程に用いた。ｂ）３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２，２−ジメチルプロピオン酸（１０）の製造。２個の２２Ｌフラスコそれぞれに化合物９ａ(５８３ｇ、２．３８mmol)、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ(２０４．５ｇ、４．８７mol)、ＴＨＦ（５．７Ｌ）および水（４．７５Ｌ）を入れた。この反応混合物を６４℃にまで１９時間加熱した。次いでこの混合物を氷浴で１０℃にまで冷却した。６ＮＨＣｌ約１Ｌを各反応混合物に加え、ｐＨを３−５にした。各混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂２．９Ｌと混合し、水層を分離した。この水層をさらにＣＨ₂Ｃｌ₂１．５Ｌで抽出した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固形物を得た。この固形物をヘプタン５Ｌ中で１時間スラリー化し、ろ過し、減圧乾燥し、白色固形物として化合物１０を８３０ｇ（８０％収率）得た。融点１１４−１１６℃。分析Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₄ としての計算値：Ｃ、５５．２８；Ｈ、８．８１；Ｎ、６．４５実測値:Ｃ、５５．５５；Ｈ、８．７７；Ｎ、６．５６。実施例７ (２Ｓ)−２−[[３'−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２'，２'−ジメチルプロパノイル]オキシ]−４−メチル吉草酸(１２ａ)。オーバーヘッド攪拌子を備えた３つ首フラスコに化合物１１ａ(２３．９２ｇ、６４．５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄（１４９ｍｇ、０．１３mmol）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素下、８℃にまで冷却した。ＴＨＦ１０ｍＬ中のモルホリン（６．８ｍＬ．７７．４mmol）を１０分間かけて滴加した。発熱は観察されなかった。冷却浴を除去し、溶液を１時間攪拌した。次いで減圧下、この反応混合物から溶媒を除去した。得られた粘性の油状物をヘキサン２５０ｍＬに溶解し、０．０１ＮＨＣｌ７０ｍＬを加えた。次いで、１ＮＨＣｌ（７７ｍＬ）を５分間かけて滴加した。少量の黄色沈殿物が界面に生じた。層を分離し、水層をヘキサン１００ｍＬで抽出した。ヘキサン層をまとめ、ろ過し、残留するパラジウム複合体を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、非常に粘性の高い油状物として１２ａを２１．３ｇ得た。（ＮＭＲスペクトルは油状物中、（重量で）６％のヘキサンを示した；これを考慮すると、１２ａの収率＝９４％。）分析Ｃ₁₆Ｈ₂₉ＮＯ₆としての計算値：Ｃ、５７．９９；Ｈ、８．８２；Ｎ、４．２３実測値：Ｃ、５８．０５；Ｈ、８．７２；Ｎ、４．１３。実施例８ [５Ｓ−(２Ｅ，５Ｒ^★，６Ｓ^★，７Ｅ)]−３−クロロ−Ｎ−[５−[[(１，１− ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−６−メチル−１−オキソ−８−フェニル−２，７−オクタジエニル]−Ｏ−メチル−２，２，２−トリクロロエチルエステルＤ−チロシン(４)の製造。ＤＭＦ７２０μＬ中の酸化合物３（１３０ｍｇ、０．３６１mmol）の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８８μＬ、１．０８mmol）次いでジフェニルクロロホスフェート（８２μＬ、０．３９６mmol）で処理した。混合物を１時間攪拌した後、塩酸塩１（１５７ｍｇ、０．３９５mmol）を固形物として加えた。この混合物を２時間４５分攪拌し、反応物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸(１０ｍＬ)、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物とした。フラッシュシリカゲル１５ｇでクロマトグラフし、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出させ、かすかに黄色の油状物として化合物４を１９９ｍｇ（７８％）得た。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Methods and new intermediates The present invention relates to the fields of medicine and organic chemistry, and (Cryptophycin) The present invention provides novel intermediates and methods useful for the production of compounds. Antimetabolites have been used as chemotherapeutic agents in the treatment of cancer for many years. Cryptophysin, a new class of antimetabolites, disrupt the microtubule system And may therefore be useful in the treatment of cancer. Enough of this In order to produce these compounds, efficient total synthesis methods for their production are required. The novel methods and intermediates of the present invention provide for efficient production of other cryptophysin intermediates. It is an important factor in providing a manufacturing route. The special advantage offered is that The intermediates produced contain only minimal residual impurities. After all, in these Intermediates may result in providing total synthesis of the cryptophysin compound. For large-scale total synthesis of complex molecules such as cryptophysin molecules, Problems must be solved. To obtain the required amount of compound for pharmaceutical purposes If the method is performed on the required scale, the intermediates obtained should be of sufficient purity, Difficult to handle and obtain reliable yields. It is difficult. The novel intermediates and methods of the present invention overcome some of these problems. For example One of the methods is to remove the protecting group and isolate it as a convenient white solid. To provide interstitial space. This new coupling method is expected as a result Which yields greater yields than were Avoids the extra step of producing phenylphosphinic chloride coupling reagents it can. Rhodium-catalyzed method for alternative synthesis of cryptophysin compounds A new fragment, the useful fragment C ', is produced. Acid and base sensitive products Other methods applicable to minimizing recrystallization and chromatography steps. Accordingly, the methods and intermediates of the present invention provide useful cryptophycin compounds. An important advance in synthesis. These advances include increased efficiency, reduced costs and purity But are not limited to these. In one embodiment, the present invention provides compounds of formula XII: Wherein X ′ represents a strong acid; R⁶Is C₁-C₆Alkyl, substituted (C₁-C₆) Alkyl, (C_Three-C₈) Cycloa Lucil, substitution C_Three-C₈Cycloalkyl, heteroaromatic or substituted heteroaromatic Or a group of formula IIIa, III 'or III ": (Where R^6a, R^6bAnd R^6cIs independently H, halo or OR¹⁸Is; R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halo, (C₁-C₆) Alkyl, OR¹⁸ , O-aryl, NH_Two, NR¹⁸R¹⁹, NO_Two, OP0_FourH_Two, (C₁-C₆Alkoki C) phenyl, S-benzyl, CONH_Two, C0_TwoH, P0_ThreeH_Two, S0_TwoR^{twenty three}Or Z '; R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R^{twenty three}Is hydrogen or (C₁-C_Three) Is alkyl; Z is-(CH_Two)_n-Or (C_Three-C_Five) Is cycloalkyl; n is 0, 1 or 2; Z 'is an aromatic or substituted aromatic group) Is a group represented by And a new intermediate represented by the formula: Further, the present invention relates to a process for producing an intermediate of the above formula XII, which comprises the formula XII ' And contacting the compound represented by with a strong acid. In another aspect, the present invention relates to (known as fragments AB of cryptophysin) Formula XIII: [Where, Ar is an aromatic or heteroaromatic group or a substituted aromatic or substituted heteroaromatic group. An aromatic group; R⁶⁰Is an alcohol protecting group; R^ThreeIs C₁-C₆Alkyl; R^FourAnd R^FiveIs H; or R^FourAnd R^FiveTogether form a second bond; R⁶Is as described above] A novel coupling method for producing a compound of the formula The compound shown is 1) Formula XV:[Wherein, Ar, R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶⁰Is as described above] A compound represented by the formula: 2) (R^A)_TwoPhosphinic halide [wherein R^AIs C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆ Aralkyl or Ar]; 3) Base Providing a method characterized by contacting with: Further, the present invention provides an improved process for the preparation of a compound of formula XIII as described above, 1) Coupling reagent diphenylchlorophosphate [(PhO)_TwoP (O) Cl]; And 2) amine Reacting a compound of formula XII above with a compound of formula XV above in the presence of A method is provided. Carboxyl activation by phosphorus-based reagents is a combination of amides and related compounds. This is a method often used for synthesis. A compound of formula XIII wherein Ar = Ph, R^Three= Me, R⁶⁰= TBS, R^FourAnd R^Five= Second bond; and R⁶= 3-chloro -4-methoxybenzyl (compound 4 below)] by Barrow et al. The particular method used (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490) Coupling fluorophenyldiphenylphosphinic chloride (FDPP) It was used as a reagent. In this reaction, after silica gel chromatography, 65 Only compound 4 was obtained in% yield. That is, this method has a low yield (65 %) As a disadvantage, and since FDPP is not commercially available, And was needed. The improved coupling strategy of the present invention is based on the reagent [(PhO)_Two It is beneficial in that it does not require the production of P (O) Cl] and gives a high yield (78%) . Furthermore (PhO)_TwoThe use of P (O) Cl is very cost effective. It is profitable. In yet another aspect, the invention provides a compound of formula I: [Where, Ar, R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Is as described above; R¹Represents halo, SR, OR, amino, mono or di (C₁-C₆-Alkyl) amido No, bird (C₁-C₆-Alkyl) ammonium, C₁-C₆-Alkylthio, di ( C₁-C₆-Alkyl) sulfonium, C₁-C₆-Alkylsulfonyl or C₁ -C₆-Alkylphosphonyl; and R^TwoIs OH or SH; or R¹And R^TwoTogether form a second bond between C-18 and C-19. Epoxide, aziridine, episulfide Or forming a cyclopropyl ring; R is H, C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆Alkanoyl or Ar; R⁷Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆-Alkenyl, C_Two-C₆-Alkynyl , Benzyl, or C₁-C₆-Alkyl, halo, C₁-C₆-Alkoxy, amino Or NR⁵¹R⁵²Substituted with up to three substitutions independently selected from Jil; and R⁸Is H or C₁-C₆Alkyl; or R⁷And R⁸Together C_Three-C₈Forming a cycloalkyl ring; R⁵¹And R⁵²Is independently C₁-C_ThreeAlkyl; R⁹Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl also Is (C₁-C₆Alkyl) C_Three-C_FiveCycloalkyl; R^TenIs H or C₁-C₆Alkyl; X is 0, NH or (C₁-C_ThreeAlkyl) N-; and Y is C, 0, NH, S, SO, S0_TwoOr (C₁-C_ThreeAlkyl) N- ] A method for producing a compound represented by 1) Formula XVI: [Wherein, Ar, X, Y, R¹, R^Two, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹and R^TenIs as described above] A compound represented by 2) (R^A)_TwoPhosphinic halide [Here R^AIs as described above]; and 3) Base Providing a method characterized by contacting with: The invention also provides a compound of formula XVII: Wherein R ′ is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R⁷And R⁸Is as described above; and R^PIs tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Comprising the steps of formula XVIII:[Wherein R ′^aIs C₁-C₆Alkyl] Contacting the compound represented by with a rhodium catalyst and hydrogen gas; and Optionally, hydrolyzing the product to obtain a compound wherein R 'is hydrogen. Provide a way to In a preferred embodiment of the present invention, R⁷= R⁸This is the method. In another aspect, the invention provides a compound of formula XIX: [Where, R⁷, R⁸, R⁹And R^TenIs independently H or C₁-C₆Alkyl; R^PIs tert-butoxycarbonyl (BOC) or benzyloxycarbonyl Is] Comprising the steps of formula XX: A compound represented by 1) A catalytic amount of Pd (PPh_Three)_Four[Here the amount of catalyst is less than about 4 mole percent ]and 2) Allyl scavenger Contacting in the presence of Further, the present invention provides a compound of the formula: A fragment D compound represented by the formula: [Wherein, R⁷And R⁸Is as described above, except that in an inert organic solvent, R⁷ And R⁸Cannot be H] By coupling a fragment C compound of formula XX An improved process for the preparation of a product, comprising a coupling reagent 1,1'-carbonyldiimid An improved method characterized by using sol (CDI) is provided. This method is The yield of the fragment C compound can be greatly improved. In addition, costs are reduced and Removal of unwanted by-products is easier. The term "catalytic amount" is less than the stoichiometric amount, but sufficient to achieve the desired result. Express the amount. This term shall have the meaning commonly understood in the art. The term "alkyl" refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms. this is It may be saturated or unsaturated, branched or linear. "Lower alkyl" C₁-C_FiveIt means an alkyl group. Examples of such alkyl groups are methyl, ethyl , N-propyl, isopropyl, n-butyl, propenyl, sec-butyl, n- Pentyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, methyl-substituted butyl, Methyl, tert-pentyl, sec-pentyl, methyl-substituted pentyl groups, etc. You. "Substituted alkyl" means up to three substitutions containing one or more heteroatoms May contain C₁-C₆Represents an alkyl group. Examples of such substitutions include OH, NH_Two, CONH_Two, C0_TwoH, P0_ThreeH_TwoAnd S0_TwoR^{twenty one}(Here R^{twenty one}Is water Elementary, C₁-C_ThreeAlkyl or aryl). The term "cycloalkyl" refers to a saturated C_Three-C₈Represents a cycloalkyl group. "Replace Chloroalkyl group "means up to three C₁-C_ThreeAlkyl, halo or OR^{twenty one}Replacement Represents a cycloalkyl group. Substituents are attached to any available carbon atom It may be. Cyclohexyl is a particularly preferred cycloalkyl group. "Lower alkoxy" refers to a C attached to an oxygen atom₁-C_FiveMeans an alkyl group You. The term "allyl" refers to a 2-propenyl group. The term "allyl scavenger" "" Is generally understood in the art. Preferred allyl scavenger is pyro Lysine, piperidine, morpholine and 1,3-dicarbonyl compounds. A particularly preferred allyl scavenger is morpholine. The term "halo" represents Cl, Br, F or I. The terms "aromatic group" and "heteroaromatic group" are monocyclic or bisacyl. It represents a general aromatic ring having 4n + 2pi electrons in the cyclic complex. The term "ant" "Aryl" refers to an aromatic group and the term "aralkyl" refers to an aryl (C₁-C₆-Archi I) represents a group. Examples of aromatic groups include phenyl, benzyl and naphthyl. F Teroaromatic groups have one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms in the ring. Including. Examples of heteroaromatic groups include furyl, pyrrolyl, thienyl, pyridyl and the like. I will. If aromatic or heteroaromatic groups are substituted, they can be from one Three independently selected C₁-C₇Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy or halo May have substitutions. Substituent attached to any available carbon atom It may be. Particularly preferred heterocyclic groups include [Wherein, R²⁰Is hydrogen or C₁-C₆Alkyl] It is. The term "amino protecting group" refers to an acid labile or weakly basic to neutral group. Represents a standard amino protecting group that can be removed under certain circumstances. Such groups are known in the art. It is well known. [For example, J.F.W. McOmie, “Protective Groups in Organic Ch emistry ", Plenum Press, (London and New York, 1973); Greene, T.W." Prote cting Groups in Organic Synthesis, ”Wiley (New York, 1981). New amino protecting groups are those that are acid labile. Particularly preferred compounds of formula XVII Another amino protecting group is tert-butoxycarbonyl ("BOC"). Compound of Formula I Object R⁶If the substitution contains an amino substitution, this is Must be protected. The term "alcohol protecting group" reacts without protection in a series of chemical operations. Introduced during some of the synthetic methods to protect alcohol groups that may be lost It is a group to be performed. This group is then removed later in the synthesis. Such protection Reactions for the formation and removal of groups are described in a number of standard procedures, including the two references mentioned above. It is described in various documents. A particularly useful alcohol protecting group is tert-butyl dimethyl Lucyl (TBS). The method of the present invention is preferably performed in the presence of a solvent. The choice of a suitable solvent is within the skill of the art. Is generally understood. An inert organic solvent such as N, N-dimethylformamid (DMF), ethyl acetate, dichloromethane, toluene or acetonitrile, or Or mixtures thereof. An "epoxide ring" is a backbone composed of two carbon atoms and one oxygen atom. Means a three-membered ring. An “aziridine ring” has a backbone of two carbon atoms and And a three-membered ring consisting of one nitrogen atom. "Episulfide ring" is a backbone Is a three-membered ring consisting of two carbon atoms and one sulfur atom. Examples of halogenation methods include addition of hydrogen halide, free radical halogenation, etc. Etc. are included. Such methods are known in the art. The term "strong acid" refers to an acid having a pKa of 2 or less. Halogenation Hydroic acid is most suitable. The preferred hydrohalic acid is hydrochloric acid. Other mineral acids, For example, phosphoric acid and sulfuric acid, and organic acids such as tosic acid and acetic acid Can also be used. The term "base" has its accepted meaning. Therefore, the base in water An anion of a compound or solvent that produces hydroxyl ions; or a base Is a molecule or ion that can bind to a proton or hydrogen ion, Receptor. The term includes N, N-diisopropylethylamine, And other tertiary amines. Many of the cryptophysin compounds produced by the method of the present invention are known. As used herein, this term refers to known cryptophysin compounds and formula I above. Represents both of the novel cryptophysin compounds represented by. A process for preparing the compound of formula XII, which is the hydrochloride salt, is shown in Scheme 1. Instead of a chloromethoxybenzyl group another R⁶The groups can be substituted. The first method for producing enamide fragment 4 is shown in Scheme 2. In Reaction Scheme 2, TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group. An improved method for the production of fragment 4 is shown in Scheme 3. Reaction schemes 2 and 3 use various Ar, R⁶⁰And R⁶Suitable for the corresponding intermediate having a group Is available. DMF and N, N-diisopropylethylamine were used in Reaction Schemes 2 and 3. Solvent-base, as in Reaction Scheme 4 below, Any solvent-bound base would be suitable for this method. Typical solvents are ethers, Includes halogenated hydrocarbons and esters. Typical bases include tertiary amines And carbonates. A particularly preferred base for these steps is diisopropyl Ruethylamine. A process for preparing an exemplary macrolactam of Formula I is shown in Scheme 4 Shown in: A particularly preferred solvent for the method of Scheme 4 is DMF. Improved yield with this method Is particularly useful. Furthermore, this is to complete the macrolactamization Ph_TwoEnables the use of P (O) Cl. R^PReaction formula 5 shows a method for producing a compound represented by formula XVII in which = BOC. . This method is the most cost-effective and produces It is particularly useful for providing product yield. A specific method for producing the compound represented by Formula XVII is shown in Reaction Scheme 6. Compound 8a is a known compound. This is sodium ethoxide^{a, b},and Sodium hydride^cOf ethyl cyanoacetate with methyl iodide in the presence of It is manufactured by letting. [a] Hessler, J.C. J. Am. Chem. Soc. 1 913, 35, 990. b) Biechler, S.S. And Taft, R.W. J. Am. Chem. Soc. 1957 , 79, 4928. c) Thompson, H.W. And Swistok, J .; J. Org. Chem. 1981, 46 , 4907]. Suitable conditions for hydrolyzing compound 9a to produce compound 10 can be readily determined. You. Particularly preferred hydrolysates are LiOH and NaOH. A new method for deprotection of an allyl ester compound is shown in Reaction Scheme 7: In the compound of the reaction formula 7, R^P, R⁷, R⁸, R⁹And R^TenHas the above meaning. As shown, less than about 4 mole percent of Pd (PPh_Three)_FourCatalyst present Should be done. Preferably, Pd (PPh_Three)_FourThe amount of catalyst was 2 mole percent ( 2%) or less. Pd (PPh_Three)_FourThe amount of catalyst is about 2/10 mole percent ( 0.2%) or less is particularly preferred. In addition, a smaller amount of touch Using only a medium is very advantageous in terms of cost. A preferred embodiment of the method of Reaction Scheme 7 is⁹Is isobutyl and R^TenIs hydrogen Is the case. R^P= BOC, R⁹= IBu, R^Ten= H and R⁷And R⁸= Me (Compounds 11a and 12a) or R⁷And R⁸ＨH (compounds 11b and 1 Compounds 11 and 12, which are 2b), are particularly preferred. A particularly preferred allyl scavenger is morpholine. Preferred solvents for the method of Reaction Scheme 7 are tetrahydrofuran, acetone, alcohol , Acetonitrile and ethyl acetate. A particularly preferred solvent is tetrahydrofuran. It is a run. The use of allyl ester compounds as carboxylic acid protecting groups is known and reviewed. Is the subject of Kocienski, P.J. Protecting Groups; Georg Thieme Verlag: St uttgart, 1994; pp 139-154; Greene, T.W .; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition; John Wiley and Sons, Inc .: New York, 1991; pp 248-9; and Tsuji, J .; Minami, I .; Acc. Chem. Res. 1987, 20, 140-45. Literature In the method of deprotecting the allyl ester compound in Pd (Pd (P Ph_Three)_FourIs used. Barrow, R.A. Hemscheidt, T .; ; Liang, J .; ; Paik, S .; ; Moore, R.E. ; Tius, M.A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479. Such as 12, which is unstable under acidic and / or basic conditions used in subsequent isolation steps. For complex substrates, isolation of the pure product is a problem. The 12 protecting groups are generally pH It is unstable at 2-3 or less, and 12 ester groups are decomposed by a base (hydroxide). Can be Isolation and purification are related to 12 because 12 cannot be easily purified. Is an even more serious problem. Therefore, work is streamlined and 12 is acid or It is necessary to avoid exposure to aqueous base. The method of the present invention provides surprisingly high yields and less undesirable impurities. Elimination, and without crystallization or chromatography of acid-sensitive products Can be isolated. Procedures A and B demonstrate that the new method is advantageous for isolation over prior art methods. Show. ¹The above references. Table 1 shows that the new process is advantageous in terms of yield. Table 1. Deprotection of allyl ester compound 11a The products of Method A include triphenylphosphine and triphenylphosphine oxide. Was mixed in. These contaminants allow the crude product to be It is eluted with a solvent and can be partially removed. But acid compounds are very strong on silica gel Adsorption, this approach is not practical for the production of large quantities of 12a. In the new method, Pd (PPh_Three)_FourThe amount of catalyst is 10 to 0.2 mole percent (50 Compound 12a was obtained in a yield of 90% or more. Equally important This is because the triphenylphosphine residue in the product was determined by NMR spectroscopy. And cannot be detected. Surprisingly, this reaction requires less catalyst. Was completed within one hour without any use. Therefore, method B is simpler and It is more economical and provides a product with acceptable purity in 90 +% yield. The method of Scheme 7 may be performed at a temperature from about 0 to about 70C. The preferred temperature is about 25 ° C. Table 2 summarizes the preparation of some compounds of Formula XIX using this method:Table 2: Preparation of compounds of formula XIX by deprotection of aryl ester compounds R %yield 19b Methyl 91 19c ethyl 99 19d Spirocyclopentyl 95 19e Spirocyclohexyl 99 19f benzyl 93 19 g n-propyl 63 19h i-butyl 34 Some preferred embodiments are described in the following table format. Here is the preferred These features can be independently selected to provide a better embodiment. The present invention Is not limited in any way to the features described below: A) R⁶An intermediate of formula XII wherein is halomethoxybenzyl; B) compounds of XII wherein X 'is HCl; C) R of intermediate XV⁶⁰Is TBS; D) A method wherein Ar of intermediate XV is phenyl; E) R of product I^FourAnd R^FiveAre together to form a double bond. Using the above scheme and the strategy of the following examples, Starting materials and reagents suitable for the preparation of substrates and reagents . Most reagents are commercially available; others use acceptable chemical methods. Can be manufactured using The required reaction time depends on the starting material and the operating temperature. Optimal anti-reaction of this method The reaction time always favors a short reaction time with a throughput target and a long reaction time. This is a compromise determined in view of competition with the maximum yield target that is to be determined. The following non-limiting examples are provided to further illustrate the intermediates and methods of the present invention. provide.Example 1 a) Allyl (2S) -2-[[3- [tert-butoxycarbonyl) amino] -2'-di Methylpropanoyl] oxy] -4-methylpentanoate (11a). 1,1′-carbonyldiimidazole (“CDI”, 1346 g) in THF3L , 8.30 mol) in a solution of compound 13 (1803 g, 8.3 mol) in 4 L of THF. Was added over 30 minutes. When the reaction was stirred for 2 hours, the NMR The precipitation indicated that the reaction of compound 13 was complete. Fragment D (1450 g, 7 . 54 mol) as a solid and the reaction mixture was heated at about 70 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure to give a suspension. Hepta (4 L) was added, and the mixture was extracted with 0.2 N HCl solution (6 L). Was removed. The aqueous layer was extracted with 2 L of heptane. Combine organic layers, 0.2N Continuous extraction with HCl solution (3 L), deionized water (3 L) and brine (3 L) did. Dry the organic layer (sodium sulfate), concentrate under reduced pressure and combine as an oil. 2984 g of the product 11a was obtained. b) Production of 12a Pd (PPh) was added to the solution of 11a in 8 L of THF obtained above._Three)_Four(3.0 g, 2. 6 mmol) was added. Then, morpholine (800 mL, 9.15 mol) was added to 15-2. After dropwise addition at 5 ° C. over 30 minutes, the reaction was stirred at this temperature for 1.5 hours. Anti The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give an oil, which was dissolved in 6 L of heptane. this The heptane solution was extracted with 1N HCl (9.8 L). Reverse the aqueous layer with 2 L of heptane Extracted. Combine the organic layers, wash with 3 L of brine, dry (sodium sulfate) And filtered. The filtrate was stirred at room temperature and seeded with 200 mg of compound 12a. . The product crystallized and the slurry was stirred for 64 hours (4 hours is enough). this The slurry was cooled to 0-10 ° C for 3.5 hours and filtered. Cold hept filter cake Wash with tan (2 × 500 mL) and dry under reduced pressure at 45-50 ° C. to give a white solid This gave 2324 g of compound 12a (93% total yield from fragment D). Melting point 7 0-73 ° C.Table 3: Preparation of Formula XX intermediate R conditions %yield Methyl CDI, 0.1N THF, reflux for 17 hours 94 Ethyl CDI, 1N THF, reflux for 72 hours 78 Spirocyclopentyl CDI, 0.1N THF, reflux for 17 hours 55 Spirocyclohexyl CDI, 0.1N THF, reflux for 17 hours 19 Benzyl CDI, 0.1N THF, reflux for 17 hours 21 n-propyl CDI, 0.1N THF, reflux for 17 hours 0 n-propyl CDI, 0.4N PhMe, reflux for 17 hours 59^★ i-butyl CDI, 0.4N PhMe, reflux for 17 hours 52^★ ^★ Is about 50% / weight unknown impurity.Example 2 (see reaction formula 1) 3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -D-alanine 2,2,2-tric Production of loroethyl ester hydrochloride (1). Calcium chloride drying tube and mechanism Equipped with a stirrer, 2 (46.2 g, 100 mmol) in 370 mL of ethyl acetate Hydrochloric acid solution in ethyl acetate (1000 mL three-necked flask containing the solution of (About 4.5 M, 800 mmol). After stirring at room temperature for 19 hours, the resulting The dark white reaction was cooled to 0 ° C. and filtered. Collect the solids and add cold ethyl acetate ( 1 × 90 mL) and then dried at 40 ° C. under reduced pressure to give a compound as a white powder. 36.9 g (93%) of product 1 were obtained: mp 217-219 ° C .;Analysis C₁₂H₁₄Cl_FiveNO_ThreeCalculated as: C, 36.26; H, 3.55; N, 3.52 Found: C, 36.24; H, 3.59; N, 3.44.Example 3 (see reaction formula 2) Preparation of enamide 4. A solution of acid compound 3 (551 mg) in 3.1 mL of DMF Treated with N, N-diisopropylethylamine (779 mL, 4.58 mol) . After cooling to 0 ° C., the mixture was diluted with diphenylphosphinic chloride (306 m L, 1.60 mmol). The reaction was stirred at 0 ° C. for 5 minutes and at room temperature for 30 minutes. After stirring, hydrochloride 1 (668 mg, 1.68 mmol solid) was added over about 3 minutes. Was. The mixture was stirred for 1 hour and 15 minutes, the reaction was poured into 20 mL of water, and diethyl Washed with ether (2 × 20 mL). Combine the organic extracts and add 1N hydrochloric acid (1 × 1 0 mL). This acid wash is extracted with diethyl ether (1 × 10 mL) Combined organic extracts, dried (MgSO 4)_Four), Filter and concentrate under reduced pressure to give a yellow A colored oil was obtained. In chromatography on 55 g of flash silica gel Elute with ethyl acetate: hexane (1: 4) to give a slightly yellow foam This gave 903 mg (84%) of compound 4.Example 4 (See Reaction Scheme 4) Production of cryptophysin 51 (compound 6). Cryptophysin seco-acid 5 (671 mg, 0.9 in 10 mL DMF) N, N-diisopropylethylamine (503 mL, 2.8 9 mmol) followed by diphenylphosphinic chloride (202 mL, 1.06 m mol) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction was quenched with ethyl acetate (50 mL). Dilute, water (1 × 25 mL), 1N HCl (1 × 25 mL), NaHCO_ThreeSaturated water Washed sequentially with solution (1 × 25 mL) and brine (1 × 25 mL). Each water layer Was washed with ethyl acetate (1 × 25 mL). Combine the organic extracts and dry (Na_Two SO_Four), Filter and concentrate under reduced pressure to give a crude solid residue, which is Diluted with water. After standing at room temperature overnight, the mixture was filtered to give 6 as a white solid. 188 mg (30%) were obtained. The filtrate is flash silica gel chromatographed and vinegar Elution with ethyl acetate: hexane (2: 1 then 3: 1) further gave compound 6 for 30 minutes. 4 mg (48%) were obtained.Example 5 (See Reaction Scheme 6) a) Preparation of ethyl 2-cyano-2-methylpropanoate (8a). Cesium carbonate (4324 g, 4324 g) was placed in a 22 L flask equipped with an overhead stirrer. 13.27 mol) and DMF (2.25 L). Methyl iodide (282 8 g, 19.9 mol) was added and the mixture was cooled to -10 ° C under nitrogen. reaction While maintaining the temperature at 30 ° C. or lower, ethyl cyanoacetate (750 g, 6.63 mol) was added over 30 minutes. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 2 hours . The reaction mixture was then filtered and the salt cake was washed with methyl tert-butyl ether (M (TBE) 6L. The filtrate was combined with 3 L of 0.1 N HCl and the layers were separated. . The aqueous layer was extracted with 3L of MTBE. The organic layers are combined and a 5% LiCl solution (2 × 3 mL), dried over sodium sulfate, concentrated by distillation at atmospheric pressure, pale yellow Compound 8a was obtained as an oil. This oil is heated at 50-60 ° C under 10 mmHg. After vacuum distillation, 882 g (94% yield) of 2 was obtained as a colorless oil.Analysis C₇H₁₁NO_TwoCalculated as: C, 59.56; H, 7.85; N, 9.9. 2 Found: C, 58.90; H, 7.39; N, 10.00. b) Ethyl 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,2-dimethylpropa Production of Noate (9a). 5% rhodium-alumina (2.5g) in 500mL stainless steel autoclave , BOC anhydride (8.4 g, 38.5 mmol), compound 8a (5.0 g, 35.4 mm) ol) and THF (140 mL). Stir the mixture to 70 ° C., 60 psi hydrogen I put it down. After 16 hours, the NMR spectrum of the reaction mixture indicated the reaction was complete. . The reaction mixture was cooled to 25 ° C., vented and purged with nitrogen. Then Of the compound 9 as an oil. 8.64 g (99% crude yield) of a were obtained. Analysis C₁₂H_{twenty three}NO_FourCalculated as: C, 58.75; H, 9.45; N, 5. 71 Found: C, 58.40; H, 8.95; N, 5.65. c)Compound 10 To compound 9a (164.2 g, about 670 mmol) was added 1.4 mL of 5N NaOH. The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere until uniform (48 hours). CH_TwoCl_Two (1.3 L) was added and the mixture was cooled to 10 ° C. 6L HCl 1L then 400 mL of 1N HCl was added (dropwise) and the pH of the aqueous layer was adjusted to 3. temperature Was kept below 20 ° C. The mixture was stirred for 20 minutes and the layers were separated. CH layer_Two Cl_TwoExtracted with 1L. Combine the organic layers and add Na_TwoSO_FourAnd concentrated under reduced pressure. This gave 116.8 g of a crude yellow solid. This solid in 400 mL of hexane Stir for 4 hours. Filter the slurry and dry the solid to give the compound as a white solid 114.7g (78% yield) was obtained. 115-16 [deg.] C. Analysis C_TenH₁₉NO_FourCalculated as: C, 55.28; H, 8.81; N, 6. 45 Found: C, 55.33; H, 8.59; N, 6.33.Example 6 (See Reaction Scheme 6) Large-scale manufacturing. a)Compound 9a In a 10 gallon stainless steel autoclave, 5% rhodium-alumina (39 0g), BOC anhydride (1363 g, 6.25 mol), compound 8a (described in Example 4) (779 g, 5.52 mol) and THF (20 L). The stirred mixture was placed at 70 ° C. under 60 psi of hydrogen. After 22 hours, The NMR spectrum of the compound showed 83% conversion to 9a. 5% more rhodium -Alumina catalyst (195 g) was added. The hydrogenation was continued for another 4 hours, at which point The NMR assay of the reaction mixture showed 98% conversion. The reaction mixture is brought to 25 ° C. , Vented, and purged with nitrogen. The mixture is then multiplexed Filter through a filter and concentrate under reduced pressure to give compound 9a as an oil, 1173. g (87% yield), which was used directly in the next step. b) 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,2-dimethylpropionic acid Production of (10). Compound 9a (583 g, 2.38 mmol), LiO 2 were placed in each of two 22 L flasks. H ・ H_TwoO (204.5 g, 4.87 mol), THF (5.7 L) and water (4.7 5L). The reaction mixture was heated to 64 ° C. for 19 hours. Then this The mixture was cooled to 10 ° C. in an ice bath. Add about 1 L of 6N HCl to each reaction mixture. PH was adjusted to 3-5. Each mixture is CH_TwoCl_TwoMix with 2.9L and separate aqueous layer did. This aqueous layer is further added to CH_TwoCl_TwoExtracted with 1.5 L. Combine the organic layers and add sulfuric acid Dried over sodium and concentrated under reduced pressure to give a white solid. This solid is hepta Slurry in 5 L for 1 hour, filter and dry under reduced pressure to give the compound as a white solid. 830 g (80% yield) of 10 were obtained. 114-116 ° C. Analysis C_TenH₁₉NO_Four Calculated as: C, 55.28; H, 8.81; N, 6.45 Found: C, 55.55; H, 8.77; N, 6.56.Example 7 (2S) -2-[[3 '-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2', 2'-dimethyl Tylpropanoyl] oxy] -4-methylvaleric acid (12a). In a three-necked flask equipped with an overhead stirrer, compound 11a (23.92 g, 64.5 mmol), Pd (PPh_Three)_Four(149 mg, 0.13 mmol) and dry TH F (100 mL) was charged. The mixture was cooled to 8 ° C. under nitrogen. THF Morpholine (6.8 mL. 77.4 mmol) in 10 mL is added dropwise over 10 minutes. Was. No fever was observed. The cooling bath was removed and the solution was stirred for 1 hour. Then The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure. The resulting viscous oil is washed with hexane Dissolved in 250 mL and added 70 mL of 0.01 N HCl. Then, 1N HC 1 (77 mL) was added dropwise over 5 minutes. A small amount of yellow precipitate formed at the interface. layer Was separated, and the aqueous layer was extracted with 100 mL of hexane. Combine the hexane layers, filter and , Remove residual palladium complex, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure Thus, 21.3 g of 12a was obtained as a very viscous oil. (NMR spectrum Showed 6% (by weight) hexane in the oil; considering this, 12a = 94%. ) Analysis C₁₆H₂₉NO₆Calculated as: C, 57.99; H, 8.82; N, 4. 23 Found: C, 58.05; H, 8.72; N, 4.13.Example 8 [5S- (2E, 5R^★, 6S^★, 7E)]-3-chloro-N- [5-[[(1,1- Dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -6-methyl-1-oxo-8-fe Nyl-2,7-octadienyl] -O-methyl-2,2,2-trichloroethyl Preparation of ester D-tyrosine (4). A solution of acid compound 3 (130 mg, 0.361 mmol) in 720 μL of DMF was treated with N, N-diisopropylethylamine (188 μL, 1.08 mmol) followed by diphenyl Treated with ruchlorophosphate (82 μL, 0.396 mmol). 1 hour mixture After stirring for a while, hydrochloride 1 (157 mg, 0.395 mmol) was added as a solid . The mixture was stirred for 2 hours 45 minutes and the reaction was taken up in diethyl ether (15 mL) Diluted with 1N hydrochloric acid (10 mL), saturated sodium bicarbonate solution (10 mL) and Washed with brine (10 mL). Dry the organic phase (MgSO_Four) Then filter and reduce Concentrate under pressure to a yellow oil. Chromatography with 15 g of flash silica gel And eluted with ethyl acetate: hexane (1: 2) to give a slightly yellow oil. This gave 199 mg (78%) of compound 4.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｄ 273/08 Ｃ０７Ｄ 273/08 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ハッチソン，ダレル・アールアメリカ合衆国46222インディアナ州インディアナポリス、グラナダ・サークル・ウエスト2822番 (72)発明者ジャニス，サマンサ・ケイアメリカ合衆国94204カリフォルニア州ロス・アルトス、ホームステッド・コート 2260番、ナンバー115 (72)発明者マルティネリ，マイケル・ジェイアメリカ合衆国46007インディアナ州ザイオンズビル、マルサン・ドライブ1935番 (72)発明者モーアー，エリック・ディアメリカ合衆国46237インディアナ州インディアナポリス、ペッパー・コート4524番 (72)発明者サリバン，ケビン・エイアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、ノース・グリーンブライアー・ドライブ430番 (72)発明者バリー，デイビッド・エルアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、モヒカン・ロード5363番 (72)発明者ホード，デイビッド・ダブリューアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、デイビッド・レイン440番 (72)発明者トス，ジョン・イーアメリカ合衆国46278インディアナ州インディアナポリス、ペリエ・コート6759番──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07C 235/34 C07C 235/34 C07D 273/08 C07D 273/08 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ) , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT , LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Hutchison, Darrell Earl United States 46222 Granada Circle West 2822 (72) Indianapolis, Indiana Janis, Samantha Kay United States of America 94204 Los Altos, CA, Homestead Court 2260, Number 115 (72) Inventor Martinelli, Michael Jay 46007 Zion, IN Indiana Moore, Eric Di, United States 46237 Indianapolis, Indiana, Pepper Court 4524 (72) Inventor Sullivan, Kevin Ay, United States 46142 Greenwood, Indiana, North Green Briar Drive 430 (72) Inventor Barry, David El United States 46220 Mohican Road, Indianapolis, Indiana 5363 (72) Inventor Hord, David W. United States 46142 Greenwood, Indiana, David Lane 440 Number (72) Inventor Toss, John Y Perrier Court 6759, Indianapolis, Indiana 46278 United States

Claims

[Claims] 1. Formula XII: Wherein X ′ represents a strong acid; R⁶Is C₁-C₆Alkyl, substituted (C₁-C₆) Alkyl, (C_Three-C₈) Cycloa Lucil, substitution C_Three-C₈Cycloalkyl, heteroaromatic or substituted heteroaromatic Or a group of formula IIIa, III 'or III ": (Where R^6a, R^6bAnd R^6cIs independently H, halo or OR¹⁸Is; R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halo, (C₁-C₆) Alkyl, OR¹⁸ , O-aryl, NH_Two, NR¹⁸R¹⁹, NO_Two, OP0_FourH_Two, (C₁-C₆Alkoki C) phenyl, S-benzyl, CONH_Two, C0_TwoH, P0_ThreeH_Two, S0_TwoR^{twenty three}Or Z '; R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R^{twenty three}Is hydrogen or (C₁-C_Three) Is alkyl; Z is-(CH_Two)_n-Or (C_Three-C_Five) Is cycloalkyl; n is 0, 1 or 2; Z 'is an aromatic or substituted aromatic group) Is a group represented by A compound represented by the formula: 2. R⁶Is a halomethoxybenzyl. 3. Formula XII: Wherein X ′ represents a strong acid; R⁶Is C₁-C₆Alkyl, substituted (C₁-C₆) Alkyl, (C_Three-C₈) Cycloa Lucil, substitution C_Three-C₈Cycloalkyl, heteroaromatic or substituted heteroaromatic Or a group of formula IIIa, III 'or III ": (Where R^6a, R^6bAnd R^6cIs independently H, halo or OR¹⁸Is; R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halo, (C₁-C₆) Alkyl, OR¹⁸ , O-aryl, NH_Two, NR¹⁸R¹⁹, NO_Two, OP0_FourH_Two, (C₁-C₆Alkoki C) phenyl, S-benzyl, CONH_Two, C0_TwoH, P0_ThreeH_Two, S0_TwoR^{twenty three}Or Z '; R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R^{twenty three}Is hydrogen or (C₁-C_Three) Is alkyl; Z is-(CH_Two)_n-Or (C_Three-C_Five) Is cycloalkyl; n is 0, 1 or 2; Z 'is an aromatic or substituted aromatic group) Is a group represented by A method for producing a compound represented by Formula XII ': Contacting the compound represented by the formula with a strong acid. 4. R⁶Is halomethoxybenzyl. 5. 4. The method according to claim 3, wherein the acid is hydrochloric acid. 6. Formula XIII: [Where, Ar is an aromatic or heteroaromatic group or a substituted aromatic or substituted heteroaromatic group. An aromatic group; R⁶⁰Is an alcohol protecting group; R^ThreeIs C₁-C₆Alkyl; R^FourAnd R^FiveIs H; or R^FourAnd R^FiveTogether form a second bond; R⁶Is C₁-C₆Alkyl, substituted (C₁-C₆) Alkyl, (C_Three-C₈) Cycloa Lucil, substitution C_Three-C₈Cycloalkyl, heteroaromatic or substituted heteroaromatic Or a group of formula IIIa, III 'or III ": (Where R^6a, R^6bAnd R^6cIs independently H, halo or OR¹⁸Is; R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halo, (C₁-C₆) Alkyl, OR¹⁸ , O-aryl, NH_Two, NR¹⁸R¹⁹, NO_Two, OP0_FourH_Two, (C₁-C₆Alkoki C) phenyl, S-benzyl, CONH_Two, C0_TwoH, P0_ThreeH_Two, S0_TwoR^{twenty three}Or Z '; R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R^{twenty three}Is hydrogen or (C₁-C_Three) Is alkyl; Z is-(CH_Two)_n-Or (C_Three-C_Five) Is cycloalkyl; n is 0, 1 or 2; Z 'is an aromatic or substituted aromatic group) Is a group represented by A method for producing a compound represented by 1) Formula XII: (Wherein X ′ represents a strong acid) A compound represented by the formula: 2) Formula XV:A compound represented by 3) R^AIs C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆Aralkyl or Ar (R^A)_TwoHos Finic halide; and 4) Base Contacting with a method. 7. 7. The method according to claim 6, wherein X 'is HCl. 8. R⁶⁰7. The method of claim 6, wherein is TBS. 9. The method according to claim 7, wherein the base is N, N-diisopropylethylamine. 10. Formula I: [Where, Ar is an aromatic or heteroaromatic group or a substituted aromatic or substituted heteroaromatic group. An aromatic group; R¹Represents halo, SR, OR, amino, mono or di (C₁-C₆-Alkyl) amido No, bird (C₁-C₆-Alkyl) ammonium, C₁-C₆-Alkylthio, di ( C₁-C₆-Alkyl) sulfonium, C₁-C₆-Alkylsulfonyl or C₁ -C₆-Alkylphosphonyl; and R^TwoIs OH or SH; or R¹And R^TwoTogether form a second bond between C-18 and C-19. Epoxide, aziridine, episulfide Or forming a cyclopropyl ring; R is H, C₁-C₆Alkyl, C₁-C₆Alkanoyl or Ar; R^ThreeIs C₁-C₆Alkyl; R^FourAnd R^FiveIs H; or R^FourAnd R^FiveTogether form a second bond; R⁶Is C₁-C₆Alkyl, substituted (C₁-C₆) Alkyl, (C_Three-C₈) Cycloa Lucil, substitution C_Three-C₈Cycloalkyl, heteroaromatic or substituted heteroaromatic Or a group of formula IIIa, III 'or III ": (Where R^6a, R^6bAnd R^6cIs independently H, halo or OR¹⁸Is) A group represented by; R⁷Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆-Alkenyl, C_Two-C₆-Alkynyl , Benzyl, or C₁-C₆-Alkyl, halo, C₁-C₆-Alkoxy, amino Or NR⁵¹R⁵²Substituted with up to three substitutions independently selected from Jil; and R⁸Is H or C₁-C₆Alkyl; or R⁷And R⁸Together C_Three-C₈Forming a cycloalkyl ring; R⁵¹And R⁵²Is independently C₁-C_ThreeAlkyl; R⁹Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆Alkynyl also Is (C₁-C₆Alkyl) C_Three-C_FiveCycloalkyl; R^TenIs H or C₁-C₆Alkyl; X is O, NH or (C₁-C_ThreeAlkyl) N-; and Y is C, 0, NH, S, SO, S0_TwoOr (C₁-C_ThreeAlkyl) N- ] A method for producing a compound represented by 1) Formula XVI: A compound represented by 2) R^AIs C₁-C₆Alkyl (R^A)_TwoPhosphinic halide; and 3) Base Contacting with a method. 11. The method according to claim 10, wherein the base is N, N-diisopropylethylamine. Law. 12. R⁶Is halomethoxybenzyl. 13. Formula XVII: Wherein R ′ is hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R⁷Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆-Alkenyl, C_Two-C₆-Alkynyl , Benzyl, or C₁-C₆-Alkyl, halo, C₁-C₆-Alkoxy, amino Or NR⁵¹R⁵²Substituted with up to three substituents independently selected from Being benzyl; and R⁸Is H or C₁-C₆Alkyl; or R⁷And R⁸Together C_Three-C₈Forming a cycloalkyl ring; R^PIs tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Comprising the steps of formula XVIII: A method characterized by contacting a compound represented by the formula with a rhodium catalyst. 14． 14. The method according to claim 13, wherein the rhodium catalyst is rhodium-alumina. 15. Formula XIX: [Where, R⁷, R⁸, R⁹And R^TenIs independently H or C₁-C₆Alkyl; R^PIs tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Comprising the steps of formula XX: A compound represented by 1) a catalyst amount of Pd (PPh_Three)_Fourand 2) Allyl scavenger Contacting in the presence of a. 16. 16. The method of claim 15, wherein the amount of catalyst is less than about 2 mole percent. 17． 17. The method of claim 16, wherein the amount of catalyst is about 2/10 mole percent (0.2%). The method described. 18. 17. The method according to claim 16, wherein the allyl scavenger is morpholine. 19. Formula XIII: [Where, Ar is an aromatic or heteroaromatic group or a substituted aromatic or substituted heteroaromatic group. An aromatic group; R⁶⁰Is an alcohol protecting group; R^ThreeIs C₁-C₆Alkyl; R^FourAnd R^FiveIs H; or R^FourAnd R^FiveTogether form a second bond; R⁶Is C₁-C₆Alkyl, substituted (C₁-C₆) Alkyl, (C_Three-C₈) Cycloa Lucil, substitution C_Three-C₈Cycloalkyl, heteroaromatic or substituted heteroaromatic Or a group of formula IIIa, III 'or III ": (Where R^6a, R^6bAnd R^6cIs independently H, halo or OR¹⁸Is; R^Fifteen, R¹⁶And R¹⁷Is independently hydrogen, halo, (C₁-C₆) Alkyl, OR¹⁸ , O-aryl, NH_Two, NR¹⁸R¹⁹, NO_Two, OP0_FourH_Two, (C₁-C₆Alkoki C) phenyl, S-benzyl, CONH_Two, C0_TwoH, P0_ThreeH_Two, S0_TwoR^{twenty three}Or Z '; R¹⁸And R¹⁹Is independently hydrogen or C₁-C₆Alkyl; R^{twenty three}Is hydrogen or (C₁-C_Three) Is alkyl; Z is-(CH_Two)_n-Or (C_Three-C_Five) Is cycloalkyl; n is 0, 1 or 2; Z 'is an aromatic or substituted aromatic group) Is a group represented by A method for producing a compound represented by the formula: 1) Formula XII: (Wherein X 'represents a strong acid) A compound represented by; and 2) Formula XV: A compound represented by 2) coupling reagent and 3) amine Reacting with Characterized in that diphenylchlorophosphate is used as a coupling substance. Improvement. 20. formula: And a fragment D compound represented by formula: [However, R⁷And R⁸Cannot be H] Coupling the fragment C compound represented by the formula in an inert organic solvent By Formula XX: [Wherein, R⁷Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆-Alkenyl, C_Two-C₆-A Ruquinyl, benzyl, or C₁-C₆-Alkyl, halo, C₁-C₆-Alkoxy , Amino or NR⁵¹R⁵²Substituted with up to three substituents independently selected from Being benzyl; and R⁸Is H or C₁-C₆Alkyl; or R⁷And R⁸Together C_Three-C₈Forming a cycloalkyl ring; R⁹Is H, C₁-C₆Alkyl, C_Two-C₆Alkenyl, C_Two-C₆-Alkynyl Or (C₁-C₆Alkyl) C_Three-C_FiveCycloalkyl; R^TenIs H or C₁-C₆Alkyl; and R^PIs tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. In the method for producing a compound represented by: Characterized in that a coupling reagent 1,1′-carbonyldiimidazole is used. Improvement. 21. R⁷And R⁸22. The improvement of claim 21 wherein is methyl. 22. R^P22. The improvement of claim 21 wherein is BOC.