JP2001501601A

JP2001501601A - Conjugates useful in treating prostate cancer

Info

Publication number: JP2001501601A
Application number: JP10513857A
Authority: JP
Inventors: フエン，ドン―メイ; ガースキー，ビクター・エム; ジヨーンズ，レイモンド・イー; オリフ，アレン・アイ; ウエイ，ジエニー・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 2001-02-06
Also published as: CA2265476A1; AU4412397A; WO1998010651A1; AU715632B2; EP0926955A4; EP0926955A1

Abstract

(57)【要約】遊離前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）により選択的にタンパク分解されるアミノ酸配列を有するオリゴペプチド、親水性オリゴペプチド封鎖基および既知の細胞毒性剤を含む化学的共役体が開示される。そのような共役体は、前立腺ガンおよび良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療において有用である。 (57) [Summary] Disclosed are chemical conjugates comprising an oligopeptide having an amino acid sequence that is selectively proteolyzed by free prostate specific antigen (PSA), a hydrophilic oligopeptide blocking group and a known cytotoxic agent. Such conjugates are useful in treating prostate cancer and benign prostatic hyperplasia (BPH).

Description

【発明の詳細な説明】前立腺ガンの治療において有用な共役体発明の背景１９９４年に、米国で２００，０００人の男性において前立腺ガンであると診断されることが予想され、この病により３８，０００人のアメリカ人男性が死ぬであろう(Ｇａｒｎｉｃｋ，Ｍ．Ｂ．著（１９９４年），前立腺ガンのジレンマ( ＴｈｅＤｉｌｅｍｍａｓｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ)，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｉｃａｎ，４月：７２〜８１)。すなわち、前立腺ガンは米国の男性において最も頻繁に診断される悪性疾患（皮膚の悪性疾患以外で）であり、この群においてガンにより死ぬ第２番目の原因（肺ガンに次ぐ）である。前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）は、殆どもっぱらヒト前立腺上皮により生成される一本鎖３３ｋＤａグリコタンパクであり、ヒトの精液において０．５〜２．０ｍｇ／ｍｌの水準で現れる（Ｎａｄｊｉ，Ｍ．，Ｔａｂｅｒ，Ｓ．Ｚ．，Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．，ら著．（１９８１年）Ｃａｎｃｅｒ第４８巻：１２２９頁；Ｐａｐｓｉｄｅｒｏ，Ｌ．，Ｋｕｒｉｙａｍａ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｍ．，ら著．（１９８１年）．ＪＮＣＩ第６６巻：３７頁；Ｑｕｉ，Ｓ．Ｄ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｃ．Ｙ．Ｆ．，Ｂｉｈａｒｔｚ，Ｄ．Ｌ．，ら著．（１９９０年）．Ｊ．Ｕｒｏｌ．第１４４巻：１５５０頁；Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｃ．，Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ，Ｌ．Ａ．，ＭｕｒＰｈｙ，Ｇ．Ｐ．，ら著．（１９７９年）．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｕｒｏｌ．第１７巻：１５９頁）。単一炭水化物単位がアスパラギン残基番号４５において結合していて、合計分子量２〜３ｋＤａとなる。ＰＳＡはキモトリプシン様特異性を有するプロテアーゼである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｌａｕｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．，Ｌｉｌｊａ，Ｈ．著（１９９０年）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第１９４巻：７５５〜７６３頁）。精子捕捉ゲル中の主なタンパクシーメノゲリン（Ｓｅｍｅｎｏｇｅｌｉｎ）ＩおよびシーメノゲリンＩＩおよびフィブロネクチンのタンパク分解により射精時に形成されるゲル構造の溶解の主な原因がＰＳＡであることが示された（Ｌｉｌｊａ，Ｈ．著（１９８５年）．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第７６巻：１８９９頁；Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｏｌｄｂｒｉｎｇ，Ｊ．，Ｒａｎｎｅｖｉｋ，Ｇ．，ら著．（１９８７年）．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８０巻：２８１頁；ＭｃＧｅｅ，Ｒ．Ｓ．，Ｈｅｒｒ，Ｊ．Ｃ．著（１９８８年）．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．第３９巻：４９９頁）。ゲル形成タンパクのＰＳＡ媒介タンパク分解は、幾つかの可溶性シーメノゲリンＩおよびシーメノゲリンＩＩおよび可溶性フィブロネクチン断片を生成し、その際に精液が液化し動く精子が次第に放たれる（Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｌａｕｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．著（１９８４年）．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．第４４巻：４４７頁；ＭｃＧｅｅ，Ｒ．Ｓ．，Ｈｅｒｒ，Ｊ．Ｃ．著（１９８７年）．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．第３７巻：４３１頁）。さらに、ＰＳＡは、ＩＧＦＢＰ−３（インシュリン様成長因子結合タンパク３）をタンパク分解してＩＧＦに、ＰＳＡ分泌細胞の成長を特異的に刺激させている可能性がある。（Ｃｏｈｅｎら著．（１９９２年）．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏ．＆Ｍｅｔａ．１０４６〜１０５３頁）。 α１−抗キモトリプシンに複合したＰＳＡが、血清ＰＳＡの主要な分子形態であり、検出される血清ＰＳＡの９５％までを占めことがある（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｂｊｏｒｋ，Ｔ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｏ．ら著．（１９９３年）．Ｊ．Ｕｒｏｌ．第１５０巻：１００〜１０５頁；Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄａｈｌｅｎ，Ｕ．著（１９９１年）．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．第３７巻：１６１８〜１６２５頁；Ｓｔｅｎｍａｎ，Ｕ．Ｈ．，Ｌｅｉｎｏｖｅｎ，Ｊ．，Ａｌｆｔｈａｎ，Ｈ．，ら著．（１９９１年）．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．第５１巻：２２２〜２２６頁）。前立腺組織（正常、良性過形成、または悪性組織）は、ＰＳＡを成熟した酵素的活性な形態にて主に放出するようになっている。この形態は、α１−抗キモトリプシンとの複合体形成に必要だからである（Ｍａｓｔ，Ａ．Ｅ．，Ｅｎｇｈｉｌｄ，Ｊ．Ｊ．，Ｐｉｚｚｏ，Ｓ．Ｖ．，ら著．（１９９１年）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３０巻：１７２３〜１７３０頁；Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ，Ｄ．Ｈ．，Ｇｌｏｖｅｒ，Ｇ．Ｉ．，Ｒｉｖｅｔｎａ，Ｍ．，ら著．（１９９０年）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第８７巻：３７５３〜３７５７頁）。従って、ＰＳＡは、前立腺ＰＳＡ分泌細胞の微小環境において、阻害分子に複合していない成熟した酵素活性形態に処理され分泌されると考えられている。ＰＳＡはまたα２−マクログロブリンと安定した複合体を形成するが、これにより、ＰＳＡが封入され、ＰＳＡエピトープが完全に失われるので、この複合体形成の生体内での意義は不明である。遊離した非複合形態のＰＳＡは血清ＰＳＡの微量部分である（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｂｊｏｒｋ，Ｔ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｏ．ら著．（１９９３年）．Ｊ．Ｕｒｏｌ．第１５０巻：１００〜１０５頁；Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄａｈｌｅｎ，Ｕ．著（１９９１年）．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．第３７巻：１６１８〜１６２５頁）。この形態の血清ＰＳＡのサイズは、精液のＰＳＡのサイズに類似している（Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄａｈｌｅｎ，Ｕ．著（１９９１年）．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．第３７巻：１６１８〜１６２５頁）が、遊離形態の血清ＰＳＡがチモーゲンであり得るか、内部で開裂された、成熟ＰＳＡの不活性形態であるか、あるいは酵素活性を示すＰＳＡであるかは、未だわかっていない。しかしながら、遊離３３ｋＤａ形態のＰＳＡの検出された血清水準と比較して、血清中の未反応α１−抗キモトリプシンおよびα２−マクログロブリンの両方がかなり過剰分子あり（１００〜１０００倍）（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｂｊｏｒｋ，Ｔ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｏ．ら著．（１９９３年）．Ｊ．Ｕｒｏｌ．第１５０巻：１００〜１０５頁；Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄａｈｌｅｎ，Ｕ．著（１９９１年）．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．第３７巻：１６１８〜１６２５頁）、したがって、遊離形態の血清ＰＳＡが酵素活性を示すことはなさそうである。ＰＳＡの血清中測定値は、前立腺の腺ガンの治療をモニターするのに有用である（Ｄｕｆｆｙ，Ｍ．Ｓ．著（１９８９年）．Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２６巻：３７９〜３８７頁；Ｂｒａｗｅｒ，Ｍ．Ｋ．ａｎｄＬａｎｇｅ，Ｐ．Ｈ．著（１９８９年）．Ｕｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．第５巻：１１〜１６頁；Ｈａｒａ，Ｍ．ａｎｄＫｉｍｕｒａ，Ｈ．著（１９８９年）．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．第１１３巻：５４１〜５４８頁）が、良性前立腺過形成および前立腺の手術傷害の後において正常を超えるＰＳＡの血清濃度も報告されている（Ｌｉｌｊａ，Ｈ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｄａｈｌｅｎ，Ｕ．著（１９９１年）．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．第３７巻：１６１８〜１６２５頁）。広がった転移前立腺ガンを示す前立腺切除患者において血清ＰＳＡが高水準で検出される（Ｆｏｒｄ，Ｔ．Ｆ．，Ｂｕｔｃｈｅｒ，Ｄ．Ｎ．，Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｒ．Ｗ．，ら著．（１９８５年）．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ第５７巻：５０〜５５頁）ことから、前立腺転移が免疫学的反応性ＰＳＡを分泌することも知られている。従って、ＰＳＡのタンパク分解活性により活性化され得る細胞毒性化合物は、前立腺細胞特異的であると共にＰＳＡ分泌前立腺転移に特異的であるはずである。本発明の目的は、溶解性を増加させるオリゴペプチド封鎖基を有するオリゴペプチドを、細胞毒性剤と連結されて有する、前立腺ガンの治療に有用な新規抗ガン組成物を提供することである。本発明のもう一つの目的は、新規抗ガン組成物を投与することを含んでなる前立腺ガンの治療方法を提供することである。発明の概要遊離前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）により選択的にタンパク分解されるアミノ酸配列を有するオリゴペプチド、親水性オリゴペプチド封鎖基および既知の細胞毒性剤を含む化学的共役体を開示する。そのような共役体は、前立腺ガンおよび良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の詳細な説明本発明は、前立腺ガンの治療に有用な新規抗ガン組成物に関する。そのような組成物は、細胞毒性剤に直接または化学的リンカーを介して共有結合しているオリゴペプチドを含む。オリゴペプチドは、遊離前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）により選択的に認識されるオリゴマーから選択され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活性によりタンパク分解されるようなものである。そのようなオリゴペプチドと細胞毒性剤の組み合わせを共役体と呼ぶ。本発明の共役体は、共役体の水溶性に寄与する親水性封鎖基をオリゴペプチドのＮ−末端において有することによりさらに特徴付けられる。そのような親水性封鎖基の例は、ヒドロキシル化およびポリヒドロキシル化アルカノイル部、およびエーテル官能基を組み込むアルカノイル部を含むが、これらに限定されるわけではない。理想的には、細胞毒性剤の細胞毒性活性は、ＰＳＡタンパク分解部を含むオリゴペプチドが細胞毒性剤に直接または化学的リンカーを介して結合したとき、大きく低下するか存在しなく、かつ無傷のままである。また、理想的には、開裂位置において付着オリゴペプチドがタンパク分解されると、細胞毒性剤の細胞毒性活性が大きく増加するかまたは非修飾細胞毒性剤の活性に戻る。さらに、オリゴペプチドは、遊離酵素的活性ＰＳＡの存在下におけるオリゴペプチドの開裂と比較して、非ＰＳＡタンパク分解酵素の存在下においてかなり遅い速度で開裂されるまたは開裂されないオリゴペプチドから選択されることが好ましい。前記理由から、オリゴペプチドは、好ましくは１０アミノ酸朱満である、短いペプチド配列を含むことが望ましい。最も好ましくは、オリゴペプチドは７アミノ酸以下を含む。共役体は好ましくは短いアミノ酸配列を含むので、共役体の溶解性は、細胞毒性剤成分の通常の疎水性により大きく影響されよう。従って、本発明の共役体の親水性封鎖基は、細胞毒性剤によるそのような疎水性の寄与を除くかまたは減衰させるように選択される。本発明のこの観点を実施するのに必ずしも必要はないが、本発明の好ましい態様は、オリゴペプチドおよび存在する場合は化学的リンカーが遊離ＰＳＡおよび近くの組織に存在する他の天然タンパク分解酵素のタンパク分解活性により細胞毒性剤から分離され、それにより非修飾細胞毒性剤がタンパク分解部位において生理学的環境中に放出されるような、共役体である。共役体の薬学的に許容される塩も含まれる。細胞毒性剤に連結しているオリゴペプチドは、直接共有結合であろうとまたは化学的リンカーを介してであろうと、遊離ＰＳＡにより最も良く認識され遊離ＰＳＡにより最も容易にタンパク分解されるオリゴペプチドである必要はないことがわかる。すなわち、このような抗ガン組成物中に組み込むために選択されたオリゴペプチドは、遊離ＰＳＡによる選択的タンパク分解と、そのような分解から生じる細胞毒性剤−タンパク分解残基共役体（または、理想と思われる状況にあっては、非修飾細胞毒性剤）の細胞毒性活性との両方について選択される。タンパク分解ＰＳＡ開裂に関連して用いられる「選択的」という用語は、アミノ酸のランダム配列を含むオリゴペプチドの開裂と比べて、遊離ＰＳＡによる本発明のオリゴペプチド成分の大きな開裂速度を意味する。従って、本発明のオリゴペプチド成分は、遊離ＰＳＡの好ましい基質である。「選択的」という用語は、オリゴペプチド中の二つの特異的アミノ酸の間においてオリゴペプチドが遊離ＰＳＡによりタンパク分解されることも意味する。本発明のオリゴペプチド成分は、遊離前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）により選択的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素的活性によりタンパク分解され得る。そのようなオリゴペプチドは、以下のものから選択されるオリゴマーを含む：ａ）ＡｓｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ（配列番号：１）；ｂ)ＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ(配列番号：２)；ｃ）ＡｓｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＴｙｒ｜Ｓｅｒ（配列番号：３）；ｄ）ＡｓｎＬｙｓＡｌａＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ（配列番号：４）；ｅ）ＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：５）；ｆ）ＬｙｓＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：６）；ｇ）ｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：７）；ｈ）ｈＡｒｇＣｈａＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：８）；ｉ）ＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：９）；ｊ）ＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：１０）；ｋ）ＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＮｌｅ（配列番号：１１）；ｌ）ＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：１２）；ｍ）ＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＮｌｅ（配列番号：１３）；ここで、ｈＡｒｇはホモアルギニン、ＣｈａはシクロヘキシルアラニンおよびＣｈｇはシクロヘキシルグリシンである。本発明の一つの態様において、オリゴペプチドは下記のものから選択されるオリゴマーを含む：ａ）ＡｓｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：１４）；ｂ）ＡｓｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＡｌａ（配列番号：１５）；ｃ）ＡｌａＡｓｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＴｙｒ｜Ｓｅｒ（配列番号：１６）；ｄ）ＡｌａＡｓｎＬｙｓＡｌａＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ（配列番号：１７）；ｅ）ＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＴｈｒ（配列番号：１８）；ｆ）ＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＳｅｒ（配列番号：１９）；ｇ）ＬｙｓＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＳｅｒ（配列番号：２０）；ｈ）ｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＳｅｒ（配列番号：２１）；ｉ）ＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＬｅｕ（配列番号：２２）；ｊ）ＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ−Ｌｅｕ（配列番号：２３）；ｋ）ＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：２４）；ｌ)ｈＡｒｇＣｈａＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：２５）；およびｍ）ｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：２６）；本発明のより好ましい態様において、オリゴペプチドは以下のものから選択されるオリゴマーを含む：ＧｌｙＧｌｕＡｓｎＧｌｙＶａｌＧｌｎＬｙｓＡｓｐＶａｌＳｅｒＧｌｎＡｒｇＳｅｒＩｌｅＴｙｒ｜ＳｅｒＧｌｎＴｈｒＧｌｕ（配列番号：２７），ＡｌａＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＬｅｕ（配列番号：２８）；ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：２９）；ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＮｌｅ（配列番号：３０）；ｈＡｒｇＡｌａＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３１）；ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３２）；ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３３）；ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３４）；ｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３５）；ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３６）；ＳｅｒｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３７）；ＳｅｒＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３８）；ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：３９）；３ＰＡＬ−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：４０）；ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：４１）；ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）（配列番号：４２）；ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＶａｌ（配列番号：４３）；ＰｒｏＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＶａｌ（配列番号：４４）；ＧｌｙＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：４５）；ｈＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：４６）；ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＮｌｅ（配列番号：４７）；ｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＬｅｕ（配列番号：５５）；ＬｙｓＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＬｅｕ（配列番号：５６）；ＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＬｅｕ（配列番号：５７）；ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）（配列番号：５８）；および３ＰＡＬ−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−Ｓｅｒ(ｄＬｅｕ)(配列番号：５９)；およびＡｌａＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：６０）．以上においておよび本発明の詳細な説明において用いられた「アミノ酸配列を含むオリゴマー」という語句は、アミノ酸配列に前記特異的アミノ酸配列を含み、遊離ＰＳＡにより前記アミノ酸配列中でタンパタ分解されるアミノ酸残基約３〜約１００のオリゴマーを意味する。好ましくは、このオリゴマーは５〜１０アミノ酸残基である。すなわち、例えば、以下のオリゴマーｈＡｒｇＳｅｒＡｌａＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：４８）；は、下記アミノ酸配列ＣｈｇＧｌｎ｜ＳｅｒＬｅｕ（配列番号：１２）；を含み、従って本発明の範囲に入る。そのようなオリゴマーはシーメノゲリンＩおよびシーメノゲリンＩＩを含まないことが理解される。ペプチド化学分野の当業者は、生物学的活性オリゴペプチド中の特定のアミノ酸を、原オリゴペプチドの生物学的活性が修飾オリゴペプチド中に保存されるようにして、他の同族、等立体構造及び／又は等電的アミノ酸により置換し得ることを容易に理解しよう。本発明のオリゴペプチド中の対応する天然アミノ酸を置換するために特定の非天然および修飾天然アミノ酸も利用することができる。すなわち、例えば、チロシンを３−ヨードチロシン、２−メチルチロシン、３−フルオロチロシン、３−メチルチロシン等により置換することができる。さらなる例として、リシンをＮ’−（２−イミダゾリル）リシン等により置換することができる。以下のアミノ酸置換の表は説明のためであり、限定するものではない：原アミノ酸置換アミノ酸ＡｌａＧｌｙＡｒｇＬｙｓ，オルニチンＡｓｎＧｌｎＡｓｐＧｌｕＧｌｕＡＳＰＧｌｎＡＳｎＧｌｙＡｌａＩｌｅＶａｌ，Ｌｅｕ，Ｍｅｔ，ＮｌｅＬｅｕＩｌｅ，Ｖａｌ，Ｍｅｔ，ＮｌｅＬｙｓＡｒｇ，オルニチンＭｅｔＬｅｕ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，ＶａｌオルニチンＬｙｓ，ＡｒｇｐｈｅＴｙｒ，ＴｒｐＳｅｒＴｈｒＴｈｒｓｅｒＴｒｐＰｈｅ，ＴｙｒＴｙｒＰｈｅ，ＴｒｐＶａｌＬｅｕ，Ｉｌｅ，Ｍｅｔ，Ｎｌｅすなわち、例えば、以下のオリゴペプチドは当業者に良く知られた技術により合成することができ、遊離ＰＳＡによりタンパタ分解されることが予想される：ＡｓｎＡｒｇＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ（配列番号：４９）；ＡｓｎＬｙｓＶａｌＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ（配列番号：５０）；ＡｓｎＬｙｓＭｅｔＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：５１）；ＡｓｎＬｙｓＬｅｕＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：５２）；ＡｓｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜Ｓｅｒ（配列番号：５３）；ＧｌｎＬｙｓＩｌｅＳｅｒＴｙｒＧｌｎ｜ＳｅｒＳｅｒ（配列番号：５４）；アミノ酸配列中の符号「｜」は、オリゴペプチドが遊離ＰＳＡによりタンパク分解される配列中の位置を示す。本発明の化合物は、非対称中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、および全ての可能な異性体を有する個々のジアステレオマーとして得られ、本発明に含まれる光学異性体を含む。特記しない限り、命名されたアミノ酸は天然「Ｌ」型立体構造を有する。明細書および図面において指定のアミノ酸および部位を表すために以下の略号を利用する。ｈＲまたはｈＡｒｇ：ホモアルギニンｈＹまたはｈＴｙｒ：ホモチロシンＣｈａ：シクロヘキシルアラニンＡｍｆ：４−アミノメチルフェニルアラニンＤＰＬ：２−（４，６−ジメチルピリミジミル）リシン（イミダゾリル）Ｋ：Ｎ’−（２−イミダゾリル）リシンＭｅ₂ＰＯ₃−Ｙ：Ｏ−ジメチルホスホチロシンＯ−Ｍｅ−Ｙ：Ｏ−メチルチロシンＴＩＣ：テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸ＤＡＰ：１，３−ジアミノプロパンＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＡＡ：酢酸３ＰＡＬ３−ピリジル−アラニン本発明の共役体は、Ｎ−末端アミノ酸が親水性封鎖基により修飾されているオリゴマーを含む。そのような封鎖基は、親水性官能基の存在により選択される。親水性官能基の存在は、本発明の共役体を、Ｎ−末端封鎖基をすでに有する先に開示された共役体から区別される。そのような末端アミノ基の封鎖は、温血動物の血漿中に存在するエキソアミノペプチダーゼの作用によるペプチド治療剤の酵素的分解を低減または除去することもできる。共役体の親水性を増加させ、それにより共役体の水溶性を増加させる封鎖基は、ヒドロキシル化アルカノイル、ポリヒドロキシル化アルカノイル、ポリエチレングリコール、グリコシレート、糖およびクラウンエーテルを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、封鎖基は以下のものから選択される。ａ）ｂ）［式中：Ｒ¹およびＲ²は独立して下記のものから選択され；ａ）水素、ｂ)非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、（Ｒ³）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ³ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ³）−、Ｒ⁴Ｓ（Ｏ）_mＮＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ³Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ³）₂、またはＲ⁴ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³ −、ｃ）非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ｄ）置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ここで置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル上の置換基は非置換または置換アリール、非置換または置換へテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ³Ｏ−、Ｒ⁴Ｓ（Ｏ）_mＮＨ、Ｒ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、（Ｒ³）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ³ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ³）−、ＣＮ、Ｒ³Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ³）₂、およびＲ⁴ＯＣ（Ｏ）ＮＲ³−から選択され；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって−（ＣＨ₂）_s−（ここで炭素原子の一つは場合によってＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−、ＮＨおよび−Ｎ（ＣＯＲ⁴）−から選択される基により置換される）を形成し；Ｒ³は水素、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルから選択され；Ｒ⁴はアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルから選択され；ｍは０、１または２であり；ｎは１、２、３または４であり；ｐは０または１から１００の整数であり；およびｑは０または１であり、ただしｐが０の場合、ｑは１であり；およびｓは３、４または５である。］本発明の共役体は、非対称中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、および全ての可能な異性体を有する個々のジアステレオマーとして得られ、本発明に含まれる光学異性体を含む。いずれかの変化（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ³等）が任意の要素において一回を超えて起こる場合、各々の場合の定義は他のものから独立している。例えば、ＨＯ（ＣＲ¹Ｒ²）₂−は、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ −、ＨＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−、ＨＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）−等を表す。また、置換基及び／又は変化の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定化合物が得られる場合に許容される。ここで用いられる「アルキル」ならびにアラールキルおよび類似の用語のアルキル部分は、特定数の炭素原子を有する分岐状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含み、「アルコキシ」は酸素橋を介して結合している指示数の炭素原子のアルキル基を意味することを意図している。ここで用いられる「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。「アルケニル」基は、特定数の炭素原子を有し、一つまたは複数の二重結合を有する基を含む。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル− ２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等を含む。「アルキニル」基は、特定数の炭素原子を有し、一つの三重結合を有する基を含む。アルキニル基の例は、アセチレン、２−ブチニル、２−ペンチニル、３− ペンチニル等を含む。ここで用いられる「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。ここで用いられる「アリール」およびアラールキルのアリール部分は各環に７つまでの環員を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味し、ここで少なくとも一つの環は芳香族である。そのようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナンスリル、アンスリルまたはアセナフチルを含む。ここで用いられるヘテロサイクルまたはヘテロ環式という用語は、飽和または不飽和で、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環を意味し、任意の前記ヘテロ環式環がベンゼン環に融合している二環式基を含む。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合し、それにより安定構造を形成することができる。そのようなヘテロ環式要素の例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルを含むが、これらに限定されるわけではない。ここで用いられる「置換Ｃ₁ _〜8アルキル」、「置換アリール」、および「置換ヘテロ環」は、化合物の残部への結合点に加えて１〜３の置換基を有する部分を含む。そのようなさらなる置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを含む。Ｒ¹とＲ²を組み合わせて−（ＣＨ₂）_s−を形成すると、前述のように定義される環式部分およびヘテロ原子含有環式部分は、を含むが、これらに限定されるわけではない。ここで用いられる、「ＰＥＧ」という用語は指示数のエチレンオキシサブユニットを有する置換基を含む特定のポリエチレングリコールを表す。ＰＥＧ（２）という用語はを表し、および、ＰＥＧ（６）という用語は、を表す。ここで用いられる「（ｄ）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）」という用語は、以下の構造を表す：ここで用いられる「（２Ｒ，３Ｓ）２，３，４−トリヒドロキシブタノイル」という用語は、以下の構造を表す：本発明の共役体は、所定の生物学的反応を修飾するために用いることができるので、細胞毒性剤は従来の化学的治療剤に限定されるとすべきでない。例えば、細胞毒性剤は所望の生物学的活性を有するタンパクまたはポリペプチドであってよい。そのようなタンパクは、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素またはジフテリア毒素のような毒素；腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板誘導成長因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、のようなタンパク；または例えば、リンフォカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）または他の成長因子のような生物学的反応修飾剤を含む。好ましい細胞毒性剤は、一般的に、アルキル化剤類、抗増殖剤類、チューブリン結合剤類等を含む。好ましい種類の細胞毒性剤は、例えば、アントラサイクリンファミリーの薬剤類、ビンカ薬剤類、マイトマイシン類、ブレオマイシ類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類、プテリジンファミリーの薬剤類、ジーネン（ｄｉｙｎｅｎｅｓ）類、およびポドフィロトキシン類を含む。これらのうち特に有用なものは、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ−メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラニル、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、またはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシドまたはエトポシドホスフェート、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、タキソール等を含む。他の有用な細胞毒性剤は、エストラムスチン、シスプタチンおよびシクロホスファミドを含む。当業者は、本発明の共役体の調製のために化合物の反応がより都合良くなるように、所望の細胞毒性剤に化学的修飾を行うことができる。本発明に特に好ましい群の細胞毒性剤は、下記式で示される薬剤を含む。式（１）のメトトレキサート群式中、Ｒ¹²はアミノまたはヒドロキシであり；Ｒ⁷は水素またはメチルであり；Ｒ⁸は水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；Ｒ⁹はヒドロキシ、またはカルボン酸の塩を完成する基である。式（２）のマイトマイシン群式中、Ｒ¹⁰は水素またはメチルを表す。式（３）のブレオマイシン群式中、Ｒ¹¹はヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）アミノ、Ｃ₄〜Ｃ₆ポリメチレンアミノ、を表す。式（４）のメルフアラン式（５）の６−メルカプロプリン式（６）のシトシンアラビノシド式（７）のポドフィロトキシン［式中、Ｒ¹³は水素またはメチルであり；Ｒ¹⁴はメチルまたはチエニルである。］または、このリン酸塩。式（８）のビンカアルカノイド群の薬剤式中、Ｒ¹⁵はＨ、ＣＨ₃またはＣＨＯであり；Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が単独である場合；Ｒ¹⁸はＨ、およびＲ¹⁶およびＲ¹⁷の一つはエチルおよび他はＨまたはＯＨであり；Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸が結合する炭素と一緒になった場合、それらはＲ¹⁶がエチルであるオキシラン環を形成し：Ｒ¹⁹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）−ＣＯ、またはクロロ置換（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）−ＣＯである。式（９）のジフルオロヌクレオシド［式中、Ｒ²¹は下記式の一つの塩基である：式中、Ｒ²²は水素、メチル、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードであり；Ｒ²³は−ＯＨまたは−ＮＨ₂であり；Ｒ²⁴は水素、ブロモ、クロロまたはヨードである。］式（１０）のアンスラサイクリン抗体式中、Ｒ^aは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、または−ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂であり；Ｒ^bは−ＯＣＨ₃、−ＯＨまたは−Ｈであり；Ｒ^cは−ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＣＦ₃、４−モルホリニル、３−シアノ−４−モルホリニル、１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、Fンジルアミン、ジベンジルアミン、シアノメチルアミン、または１−シアノ−２−メトキシエチルアミンであり；Ｒ⁵は−ＯＨ−ＯＴＨＰまたは−Ｈであり；およびＲ⁶は−ＯＨまたは−Ｈである；但し、Ｒ⁵が−ＯＨまたは−ＯＴＨＰの場合、Ｒ⁶は−ＯＨではない。式（１１）のエストラムスチン式（１２）のシクロホスファミド最も好ましい薬剤は、前述の式（１０）のアントラサイクリン抗生物質である。当業者は、この構造式が、当該分野において異なる一般名または俗称で得られる薬剤または薬剤誘導体である化合物を含むことを理解する。以下の表１は、本発明において特に好ましい多くのアントラサイクリン薬剤およびそられの一般名または俗称を示す。表１に示す化合物のうち、最も好ましい細胞毒性剤はドキソルビシン、ビンブラスチンおよびデスアセチルビンブラスチンである。ドキソルビシン（ここでは「ＤＯＸ」としても呼ばれている）は、Ｒ^aが−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ^cが−ＯＣＨ₃、Ｒ⁴ が−ＮＨ₂、Ｒ⁵が−ＯＨ、およびＲ⁶が−Ｈである式（１０）のアントラサイクリンである。細胞毒性剤が好ましい細胞毒性剤ドキソルビシンである本発明の封鎖オリゴペプチド−細胞毒性剤共役体は、下記一般式で表すことができる。［ここで、オリゴペプチドは、遊離前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）により選択的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活性によりタンパク分解されることができ、Ｃ−末端カルボニルがドキソルビシンのアミンに共有結合し、Ｎ− 末端アミンが封鎖基のカルボニルに共有結合していて；Ｒは、下記のものから選択され；ａ）ｂ）Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アラールキルおよびアリールから選択され；ｎは１，２，３または４であり；ｐは０または１から１００の整数であり；ｑは０または１である；但しｐが０の場合、ｑは１である。］または、薬学的に許容されるその塩。オリゴペプチド−細胞毒性剤共役体の好ましい態様において、Ｒは、下記のものから選択される。ａ）ｂ）ｃ）ｂ）［Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され；ｎは１，２，３または４であり；ｎ’は０，１，２または３であり；ｐは０または１から１４の整数であり；ｑは０または１であり、ただしｐが０の場合、ｑは１である。］または、薬学的に許容されるその塩。以下の化合物は、本発明のオリゴペプチド−細胞毒性剤共役体の具体例である。ここで、Ｘは、または、薬学的に許容されるその塩である。オリゴペプチドのＮ−末端が親水性部により封鎖されオリゴペプチドのＣ−末端が３’−アミンにおいてドキソルビシンに結合しているオリゴペプチドおよびドキソルビシンの共役体のさらなる例を以下に挙ける。２−ヒドロキシアセチル−ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＮｌｅ− ＤＯＸ（３’）（配列番号：６４）２−ヒドロキシアセチル−ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＮｌｅ− ＤＯＸ（３’）（配列番号：６５）２−ヒドロキシアセチル−ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：６６）２−ヒドロキシアセチル−ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ− ＤＯＸ（３’）（配列番号：６７）２−ヒドロキシアセチル−ｈＡｒｇＡｌａＳｅｒＣｈｇＧｌｎ −ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：６８）（ｄ）２，３−ジヒドロキシプロピオニル−ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：６９）（ｌ）２，３−ジヒドロキシプロピオニル−ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：７０）ＰＥＧ（２）−ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：７１）ｐＥＧ（２）−ｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：７２）（２Ｒ，３Ｓ）２，３，４−トリヒドロキシブタノイル−ｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ −ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ(３’)(配列番号：７３) ｐＥＧ（２）−ＳｅｒｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：７４）ＰＥＧ（２）−ｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３ ’）（配列番号：７５）ＰＥＧ（２）−ＬｙｓＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’ ）（配列番号：７６）２−ヒドロキシアセチル−ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＴｙｒＧｌｎ −ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：７７）（１）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ(３’)（配列番号：７８）ＰＥＧ（２）−ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３ ’）（配列番号：７９）２−ヒドロキシアセチル−Ｓｅｒ−ＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＬｅｕ− ＤＯＸ（３’）（配列番号：８０）ＰＥＧ（１６）−ＳｅｒｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８１）（２Ｒ，３Ｓ）２，３，４−トリヒドロキシブタノイル−ＳｅｒｈＡｒｇＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８２）ＰＥＧ（２）−ＳｅｒｈＡｒｇＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８３）（ｄ）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８４）（１）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）−ＤＯＸ（３’）(配列番号：８５) （ｄ）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ −ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８６）（１）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ −ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８７）（１）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）Ｓｅｒ−ＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８８）（ｄ）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：８９）ＰＥＧ（２）−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）−ＤＯＸ（３’ ）（配列番号：９０）ＰＥＧ（２）−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：９１）ＰＥＧ（２）−ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）−ＤＯＸ（３’）（配列番号：９２）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３ＰＡＬ−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ −Ｓｅｒ（ｄＬｅｕ）−ＤＯＸ（３’）(配列番号：９３) （ｄ）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−３ＰＡＬ−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ(３’)(配列番号：９４) （１）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：９５）（２，３−ジヒドロキシプロピオニル）−ｈＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ− ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：９６）ＰＥＧ（２）−ＡｌａＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：９７）ＰＥＧ（６）−ＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：９８）ＰＥＧ（６）−ＳｅｒＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’ ）（配列番号：９９）ＰＥＧ（６）−ＡｌａＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：１００）ＰＥＧ（４）−３ＰＡＬＳｅｒＳｅｒＣｈｇＧｌｎ−ＳｅｒＬｅｕ−ＤＯＸ（３ ’）（配列番号：１０１）または、薬学的に許容されるその塩。細胞毒性剤が好ましい細胞毒性剤ビンブラスチンまたはデスアセチルビンブラスチンである本発明のオリゴペプチド−細胞毒性剤共役体は以下の一般式ＩＩで表すことができる。［式中、オリゴペプチドは、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）により特異的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活性によりタンパク分解されることのできるオリゴペプチドであり；Ｘ_Lは−ＮＨ−（ＣＨ₂）_r−ＮＨ−であり；Ｒは、下記のものから選択され、ａ）ｂ）Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルおよびアリールから選択され；Ｒ¹⁹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）−ＣＯ、またはクロロ置換（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）−ＣＯであり；ｎは１，２，３または４であり；ｐは０または１から１００の整数であり；ｑは０または１であり；ただしｐが０の場合、ｑは１であり；ｒは１，２，３，４または５である。］または、薬学的に許容されるその塩。細胞毒性剤が好ましい細胞毒性剤ビンブラスチンまたはデスアセチルビンブラスチンである本発明のオリゴペプチド−細胞毒性剤共役体は以下の一般式ＩＩＩで表すことができる。［式中、オリゴペプチドは、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）により特異的に認識され、遊離前立腺特異的抗原の酵素活性によりタンパク分解されることのできるオリゴペプチドであり；Ｒ^dおよびＲ^eは独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＯＨ、 −Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ジ−ＯＨ、−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−トリ−ＯＨおよびから選択され；但し、Ｒ^dおよびＲ^eの少なくとも一つは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルでなく、またはＲ^dおよびＲ^eは一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−二価基を形成し；Ｒ¹⁹は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）−ＣＯ、またはクロロ置換（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）−ＣＯであり；ｐは０または１から１００の整数であり；ｑは０または１であり；ただしｐが０の場合、ｑは１である。］以下の化合物は、本発明のオリゴペプチド−デスアセチルビンブラスチン共役体の具体例である。または、薬学的に許容されるその塩。本発明のオリゴペプチド、ペプチドサブユニットおよびペプチド誘導体（「ペプチド類」とも呼ぶ）は、成分であるアミノ酸から、従来のペプチド合成技術により、好ましくは固相技術により合成することができる。次にペプチドを逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製する。ペプチド合成の標準的方法は、例えば、以下の論文に開示されている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら著、「ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ」、第１巻，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９６５年；Ｂｏｄａｎｓｋｙら著、「ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９６６年；ＭｃＯｍｉｅ（編）「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９７３年；Ｂａｒａｎｙら著、「ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」第２巻、第１章、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９８０年、およびＳｔｅｗａｒｔら著、「ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、１９８４年。これらの論文の教示をここに参照することにより取り入れる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの：および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から調製される塩を含む。ＰＳＡ開裂部位および細胞毒性剤を含むオリゴペプチドを含む本発明の共役体は、同様に、医科学分野において良く知られている技術により合成することができる。例えば、細胞毒性剤上の遊離アミン部を、カルボキシル末端においてオリゴペプチドに共有結合させてアミド結合を形成することができる。同様に、オリゴペプチドのアミン部と細胞毒性剤のカルボキシル部を共有結合することによりアミド結合を形成することができる。これらの目的のために、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵとして知られている）および１−ハイドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴとして知られている）、ジシクロヘキシル− カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド(ＥＤＣ)、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＢＯＰ）等のような試薬を組み合わせて、または単独で使用することができる。さらに、ＰＳＡ開裂部位と細胞毒性剤との間の非ペプチド結合により本発明の共役体を形成することができる。例えば、細胞毒性剤は、細胞毒性剤上のヒドロキシル部を介してオリゴペプチドのカルボキシル末端に共有結合させて、それによりエステル結合を形成することができる。この目的のために、ＨＢＴＵとＨＯＢＴの組み合わせ、ＢＯＰとイミダゾールとの組み合わせ、ＤＣＣとＤＭＡＰとの組み合わせ等のような試薬を利用することができる。カルボン酸を、ニトロ− フェニルエステル等を形成することにより活性化し、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンの存在下に反応させることもできる。本発明の共役体は、オリゴペプチドをリンカー単位を介して細胞毒性剤に結合させることにより形成することもできる。そのようなリンカー単位は、例えば、ビスカルボニルアルキルニ価基を含み、それにより細胞毒性剤上のアミン部がリンカー単位と結びつけられてアミド結合が形成され、オリゴペプチドのアミノ末端がリンカー単位の他の端部と結び付けられて同様にアミド結合が形成される。逆に、ジアミノアルキル二価リンカー単位も有用であり得、それにより細胞毒性剤上のカルボニル部がリンカー部のアミンの一つに共有結合し、結合部の他のアミンはオリゴペプチドのＣ末端に共有結合する。遊離ＰＳＡが存在しない場合に生理学的環境に安定であるが、ＰＳＡタンパク分解部の開裂時に分解する他のそのようなリンカー単位も考えられる。さらに、ＰＳＡタンパク分解部の開裂時に細胞毒性剤に結合したままであるがそのような開裂後細胞毒性剤誘導体の細胞毒性活性が非修飾細胞毒性剤と比較して大きく低下しないリンカー単位を利用することができる。当業者は、本発明の化合物の合成時に、分子の他の部分において所望の反応を行うときに出発化合物および中間体の種々の反応性官能基を保護する必要があることを理解する。所望の反応の完了後、または任意の所望の時間に、通常、そのような保護基は、例えば、加水分解または水素化分解的手段により除去される。そのような保護および脱保護工程は、有機化学において一般的である。当業者は、本発明の化合物の調製において有用であり得る保護基を知るためにＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭｃＯｍｉｅら著、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、ＮＹ、ＮＹ（１９７３年）；およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、ＮＹ（１９８１年）を参照する。例示の目的のみであるが、有用なアミノ保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、ジクロロアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、３，３−ジエチルヘキサノイル、γ−クロロブチル等のようなＣ₁〜Ｃ₁₀アルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、４−ニトロベンジロキシカルボニル、フルオレニルメチロキシカルボニルおよびシンナモイロオキシカルボニルのようなＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシカルボニルおよびＣ₅〜Ｃ₁₅ アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルのようなハロ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルコキシカルボニル；およびベンジル、フェネチル、アリル、トリチル、等のようなＣ₁〜Ｃ₁₅アリールアルキルおよびアルケニル基を含む。他の一般的に用いられるアミノ保護基は、アセト酢酸メチルまたはエチルのようなβ−ケト−エステルを用いて調製されたエナミンの形態のものである。有用なカルボキシ保護基は、例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、デシルのようなＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、および２−ヨードエチルのようなハロＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル；ベンジル、４−メトキシベンジル、４ −ニトロベンジル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチルのようなＣ₅〜Ｃ₁₅ アリールアルキル；アセトキシメチル、プロピオノキシメチル等のようなＣ₁〜Ｃ₁₀アルカノイロキシメチル；およびフェナシル、４−ハロフェナシル、アリル、ジメチルアリル、トリ−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル）シリルのような基、例えば、トリメチルシリル、β−ｐ−トルエンスルホニルエチル、β−ｐ−ニトロフェニル−チオエチル、２，４，６−トリメチルベンジル、β−メチルチオエチル、フタルイミドメチル、２，４−ジニトロ−フェニルスルフェニル、２−ニトロベンズヒドリル及び関連する基等を含み得る。同様に、有用なヒドロキシ保護基は、例えば、ホルミル基、クロロアセチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、４−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、フェナシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等を含み得る。アントラサイクリン抗生物質ドキソルビシンと組み合わされるオリゴペプチドの好ましい態様について、以下の反応図式は本発明の共役体の合成を説明する。反応図式Ｉ反応図式ＩＩ反応図式ＩＩＩ反応図式ＩＶ反応図式Ｖ反応図式ＶＩは、本発明のオリゴペプチドの共役体、およびビンブラスチンの結合がオリゴペプチドのＣ末端で起こるビンカアルカロイド細胞毒性剤の調製を説明している。１，３−ジアミノプロパンリンカーの使用は説明のためだけのものであり、ビンブラスチンのカルボニルとオリゴペプチドのＣ−末端との間の他のスペーサー単位も考えられる。さらに、図式ＶＩは、Ｃ−４−位ヒドロキシ部位がリンカー単位の添加に続いて再アセチル化される共役体の合成を説明している。我々は、デスアセチルビンブラスチン共役体も効果的であり、リンカーの第一アミンを保護する反応図式ＶＩに示す工程を除去し、中間体を無水酢酸と反応させ、続いてアミンを脱保護することにより調製し得ることを発見した。他の位置のオリゴペプチドとビンブラスチンの官能基との連結は、当業者により容易に達成することができ、前立腺ガンの治療において有用な化合物を提供することが期待される。反応図式ＶＩ反応図式ＶＩ（続き）本発明のオリゴペプチド−細胞毒性剤共役体は、本発明の共役体、および薬学的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物の形態で患者に投与される。ここで用いられる「薬学的に許容される」という用語は、例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌ、ネコまたは他の哺乳動物を含む温血動物、ならびに鳥類または他の温血動物の治療および診断において有用な薬剤についていう。投与の好ましい態様は非経口、特に、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内またはリンパ内経路である。そのような製剤は、当業者によく知られているキャリア、希釈剤または賦形剤を用いて調製することができる。この点について、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、１９８０年、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｏｓｏｌら編集；を参照されたい。そのような組成物は、血清タンパクのようなタンパク、例えば、ヒト血清アルブミン；リン酸塩のような緩衝剤または緩衝物質、他の塩、電解質等を含んでいてもよい。適当な希釈剤は、例えば、滅菌水、等張塩水、希薄水性デキストロース、多価アルコール、またはそのようなアルコールの混合物、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を含み得る。組成物は、フェネチルアルコール、メチルおよびプロピルパラベン、チメロサール等のような防腐剤を含み得る。要すれば、組成物は、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤約０．０５〜約２０重量％を含むことができる。ここで用いられる「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を含むことを意図している。静脈内投与のために、組成物は好ましくは、患者に投与される量が共役体約０．０１〜約１ｇであるように調製される。好ましくは、投与量は共役体約０．２ｇ〜約１ｇの範囲である。本発明の共役体は、治療すべき病状または修正すべき生物学的効果、共役体を投与する方法、年齢、重量および患者の状態のような因子、ならびに、治療医により決められるべき他の因子に依存して広い投与量範囲において有効である。すなわち、所定の患者に投与される量は個々の基準により決めるべきである。当業者は、以下の実施例において特定の試薬および反応条件が概略されているが、修正が可能であることを認めよう。そのような修正は本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。従って、以下の調製および例は、本発明をさらに説明するために提供され、本発明を限定するものではない。実施例実施例１ＰＳＡ媒介間裂部位を含むオリゴペプチドの調製封鎖ドオリゴペプチドを、アプライド・バイオシステムズ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）モデル４３０Ａ自動ペプチド合成器においてアミノ酸導入のためのダブルカップリングプロトコールを用いて、固相合成により調製した。オリゴペプチドの脱保護および樹脂支持体からの除去は、液状フッ化水素酸での処理により達成した。オリゴペプチドを、逆相Ｃ１８シリカカラム上の分取高圧液体クロマトグラフィーにより水性０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル勾配を用いて精製した。オリゴペプチドの同一性および同質性は、アミノ酸組成物分析、高圧液体クロマトグラフィー、および高速原子衝突質量分光分析により確認した。この方法により調製したオリゴペプチドを表２に示す。実施例２遊離ＰＳＡによるオリゴペプチドの認識の評価実施例１に記載のように調製したオリゴペプチドを個々にＰＳＡ消化緩衝液（１２ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ｐＨ８．０、２５ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＣａＣｌ₂）に溶解し、溶液をＰＳＡにモル比１００：１で添加した。反応を、種々の反応時間後に、トルフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を最終的に１％（体積／体積）となるように添加することにより停止する。反応停止反応液を、逆相Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣで水性０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を用いて分析した。評定の結果を表２に示す。表２は、示したオリゴペプチドを酵素的活性遊離ＰＳＡで５０％開裂するのに必要な時間（分）を示している。遊離アミン部を含む（すなわち、ｈＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ及び／又は３ＰＡＬを含む）オリゴペプチドを、ＴＦＡ塩として試験した。全ての他のオリゴペプチドは中性化合物として試験した。実施例３Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｄｏｘ（３−３）の調製工程Ａ：２−ＨＯ−Ａｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＰＡＭ樹脂（３−１）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＰＡＭ樹脂（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．−ＡＢＩ）０．５ｍｍｏｌ（０．６７ｇ）から出発して、４３０ＡＡＢＩペプチド合成器上で保護ペプチドを合成した。プロトコールは、次の保護アミノ酸の各々の４倍過剰量（２ｍｍｏｌ）を用いた：Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｚ１），Ｂｏｃ−Ｇｌｎ，Ｂｏｃ−Ｃｈｇ。カップリングは、メチル−２−ピロリジノン中でのＤＣＣおよびＨＯＢＴ活性化を用いて達成した。Ｂｏｃ基の除去は、塩化メチレン中の５０％ＴＦＡを用いて行い、ＴＦＡ塩をジイソプロピルエチルアミンで中和した。Ｎ末端封鎖基の導入のために２−ヒドロキシ酢酸を用い、それはペプチド合成器上でも行った。合成の完了時に、ペプチド樹脂を乾燥して表記樹脂−ペプチド共役体を得た。工程Ｂ：２−ＨＯ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −ＯＨ（３−２）保護ペプチド樹脂（３−１）１．２ｇを、アニソール（１．５ｍｌ）の存在下に０℃で一時間、ＨＦ（１５ｍｌ）により処理した。ＨＦを蒸発させた後、残さをエーテルで３回洗い、２０％ＨＯＡｃで抽出した。凍結乾燥後のＨＦ開裂からの粗ペプチド生成物を、Ｄｅｌｔａ−ＰａｋＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣにより０．１％トリフルオロ酢酸−水性アセトニトリル溶媒系を用いて１００〜７０％の０．１％ＴＦＡ−Ｈ₂Ｏにより６０分間の線形勾配で精製した。少なくとも９９％（ＨＰＬＣ）純度の生成物を含むフラクションを合わせて表記封鎖ペプチドを得た。ＦＡＭＢＳ：８０４．８５ペプチド含量：１．０３ＮＭＯｌｅ／ｍｇＨＰＬＣ：９９％純度＠２１４、保持時間＝１１．１６分、（ＶｙｄａｃＣ１８、９５％Ａ／Ｂ〜５０％Ａ／Ｂの勾配を３０分間、Ａ＝０．１％ＴＦＡ −Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ−ＣＨ₃ＣＮ）工程Ｃ：２−ＨＯ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ｄｏｘ（３−３）無水Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（またはＤＭＦ）３．０ｍｌ、ＨＯＢＴ４６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ６３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびドキソルビジン４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）中にＯＨ−Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ− Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３−２）２４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）でｐＨを８．５に調整した。溶液を０℃で１１時間攪拌し、その後、反応液をＨ⁺で停止した。有機溶媒を減圧下に除去し、残さを水１５ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣによりＮＨ₄Ａｃ（４ｇ／４Ｌ）−ＣＨ₃ＣＮ勾配、すなわち９５〜５０％Ａを用いて６０分間精製した。純粋フラクションの凍結乾燥により赤色粉末を得た。赤色粉末を蒸留Ｈ₂Ｏに溶解し、濾過し、凍結乾燥して表記共役体（１−３）を得た。ＥＳ⁺＋ＮＨ₄ ⁺：１３４７．６１ペプチド含量：５４１．７２ＮＭＯｌｅ／ｍｇＨＰＬＣ：９９％純度＠２１４、保持時間＝２０．８分、（ＶｙｄａｃＣ１８、９５％Ａ／Ｂ〜５０％Ａ／Ｂの勾配を３０分間、Ａ＝０．１％ＴＦＡ− Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ−ＣＨ₃ＣＮ）実施例４Ｎ−［２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝アセチル］−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｄｏｘの調製工程Ａの２−ヒドロキシ酢酸を２−｛２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ｝酢酸に置換する以外は、実施例３に記載の方法と同様に表記共役体を調製した。ＥＳ⁺＋ＮＨ₄ ⁺：１４５０．７２ペプチド含量：５３４．３６ＮＭＯｌｅ／ｍｇＨＰＬＣ：９９％純度＠２１４、保持時間＝２１．９９分、（ＶｙｄａｃＣ１８、９５％Ａ／Ｂ〜５０％Ａ／Ｂの勾配を３０分間、Ａ＝０．１％ＴＦＡ−Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ− ＣＨ₃ＣＮ）実施例５Ｎ−２（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ− Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｄｏｘ（５−３）の調製工程Ａ：Ｎ−２（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− ＰＡＭ樹脂（５−１）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＰＡＭ樹脂０．５ｍｍｏｌ（０．６７ｇ）から出発して、４３０ＡＡＢＩペプチド合成器土で保護ペプチドを合成した。プロトコールは、次の保護アミノ酸の各々の４倍過剰量（２ｍｍｏｌ）を用いた：Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＯＢｚｌ）、Ｂｏｃ−ＧｌｎおよびＢｏｃ−Ｃｈｇ。カップリングは、メチル −２−ピロリジノン中でのＤＣＣおよびＨＯＢＴ活性化を用いて達成した。Ｂｏｃ基の除去は、塩化メチレン中の５０％ＴＦＡを用いて行い、ＴＦＡ塩をジイソプロピルエチルアミンで中和した。Ｎ末端封鎖基の導入のために、Ｄ−グリセリン酸カルシウム塩から転化したＤ−グリセリン酸を用いた。合成の完了時に、ペプチド樹脂を乾燥して表記樹脂−ペプチド共役体を得た。工程Ｂ：Ｎ−２（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ −Ｓｅｒ−Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｄｏｘ（５−３）実施例３の工程Ｂで用いた樹脂−ペプチド共役体を樹脂ペプチド共役体５−１で置換する以外は、実施例３の工程ＢおよびＣに記載の方法と同様に表記共役体を調製した。ＥＳ⁺＋ＮＨ₄ ⁺：１３７７．５５ペプチド含量：６２０．８５ＮＭＯｌｅ／ｍｇＨＰＬＣ：９９％純度＠２１４、保持時間＝２０．７１分、（ＶｙｄａｃＣ１８、９５％Ａ／Ｂ〜５０％Ａ／Ｂの勾配を３０分間、Ａ＝０．１％ＴＦＡ−Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ−ＣＨ₃ＣＮ）実施例６Ｎ−２（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピオニル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ− Ｃｈｇ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｄｏｘの調製工程ＡのＤ−グリセリン酸をＬ−グリセリン酸に置換する以外は、実施例５に記載の方法と同様に表記共役体を調製した。ＥＳ⁺＋ＮＨ₄ ⁺：１３７７．７２ペプチド含量：６４１．５９ＮＭＯｌｅ／ｍｇＨＰＬＣ：９９％純度＠２１４、保持時間＝２０．５７分、（ＶｙｄａｃＣ１８、９５％Ａ／Ｂ〜５０％Ａ／Ｂの勾配を３０分間、Ａ＝０．１％ＴＦＡ−Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ−ＣＨ₃ＣＮ）表３は、適当なアミノ酸残基および封鎖基アシル化を利用する以外は、実施例３〜６に記載の手順により調製した他の封鎖ドペプチド−ドキソルビシン共役体を示す。実施例７遊離ＰＳＡによるオリゴペプチド−ドキソルビシン共役体の認識の評価実施例３〜６に記載のように調製した共役体を個々にＰＳＡ消化緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ｐＨ７．４、１４０ｍＭＮａＣｌ）に溶解し、溶液をＰＳＡにモル比１００：１で添加した。反応液を、種々の反応時間後に、トルフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を最終的に１％（体積／体積）となるように添加することにより停止する。反応停止反応液を、逆相Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣで水性０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を用いて分析した。評定の結果を表３に示す。表３は、示したオリゴペプチド−細胞毒性剤共役体を酵素的活性遊離ＰＳＡで５０％開裂するのに必要な時間（分）を示している。共役体に塩が示されていない場合、遊離共役体を試験した。別のＰＳＡ消化緩衝液（１２ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンｐＨ８．０、２５ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＣａＣｌ₂）を、２−ヒドロキシアセチル−ｈＡｒｇＳｅｒＳｅｒＴｙｒＧｌｎ−ＳｅｒＮｌｅ−ＤＯＸ（３’）（配列番号：３０）共役体の評価に利用した。実施例８ドキソルビシンのペプチジル誘導体の細胞毒性の生体外アッセイ非修飾ドキソルビシンにより殺されることが知られている細胞系に対する、実施例３〜６に記載のように調製した開裂性オリゴペプチド−ドキソルビシン共役体の細胞毒性をアラマー・ブルー(ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ)アッセイを用いて評価した。特に、９６ウエルプレート中のＬＮＣａｐ前立腺腫瘍細胞またはＤｕＰＲＯ細胞の細胞培地を、種々の濃度の所定の共役体を含む媒体で希釈した(最終的プレートウエル体積：２００μｌ)。細胞を３７℃で３日間インキュベートし、アラマー・ブルー２０μｌをアッセイウエルに添加する。細胞をさらにインキュベートし、アッセイプレートをＥＬ−３１０ＥＬＩＳＡリーダー上でアラマーブルーの添加後４時間および７時間において５７０ｎｍおよび６００ｎｍの二重波長で読み取った。次に、試験した共役体の種々の濃度における相対的生存率を、対照（非共役体）培地と比較して計算した。このアッセイの結果を表４に示す。塩が示されていない場合、遊離共役体を試験した。実施例９ペプチド−細胞毒性剤共役体の生体内効力ＬＮＣａＰ．ＦＧＣまたはＤｕＰＲＯ−１細胞をトリプシン処理し、成長培地中に再懸濁させ、２００×ｇで６分間遠心分離する。細胞を血清−遊離α−ＭＥＭ中に再懸濁させ、計数する。次ぎに、所望数の細胞を含むこの溶液の適当な体積を、円錐遠心分離管に移し、前述のように遠心分離し、α−ＭＥＭ−マトリクスケルの冷たい１：１混合物の適当な体積中に再懸濁させる。懸濁液を、動物が摂取されるまで氷上に維持する。ＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ雄ヌードマウス（１０〜１２週齢）を麻酔無しにて拘束し、細胞懸濁液０．５ｍＬを、２２Ｇ針を用いて皮下注射により左側腹部に接種する。マウスには約５×１０⁵ＤｕＰＰＯ細胞または１．５×１０⁷ＬＮＣａＰ．ＦＧＣ細胞を与える。腫瘍細胞の接種に続いて、マウスを二つのプロトコールの一つにより処理する。プロトコールＡ：細胞接種１日後、動物に０．１〜０．５ｍＬの試験共役体、ドキソルビシンまたはビヒクル対照（滅菌水）を投与する。共役体およびドキソルビシンの投与は最初は最大非致死量であるが、続いて低下させてよい。同一量を２４時間の間隔で５日間投与する。１０日後、血液サンプルをマウスから取り出し、ＰＳＡの血清水準を測定した。５〜１０日間隔で同様の血清ＰＳＡ水準を測定する。５．５週間終了時に、マウスを殺し、存在する腫瘍の重量を測定し、血清ＰＳＡを再び決める。動物の重量をアッセイの最初および最後に測定する。プロトコールＢ：細胞摂取１０日後、血液サンプルを動物から取り出し、ＰＳＡの血清水準を測定する。次に、動物をＰＳＡ血清水準によりグループ化する。細胞摂取の１４〜１５日後、動物に０．１〜０．５ｍＬの試験共役体、ドキソルビシンまたはビヒクル対照（滅菌水）を投与する。共役体およびドキソルビシンの投与は最初は最大非致死量であるが、続いて低下させてよい。同一量を２４時間の間隔で５日間投与する。５〜１０日間隔で血清ＰＳＡ水準を測定する。５．５週間終了時に、マウスを殺し、存在する腫瘍の重量を測定し、血清ＰＳＡを再び測定する。動物の重量をアッセイの最初および最後に測定する。実施例１０内因性非ＰＳＡプロテアーゼによる共役体のタンパク分解の生体外測定工程Ａ：タンパク分解組織抽出物の調製全ての手順を４℃で行う。適当な動物を殺し、関連組織を単離し、液体窒素中に貯蔵する。凍結組織を乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、粉砕組織をＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｅｈホモジナイザーに移し、２容量の緩衝液Ａ（１．１５％のＫＣｌを含む５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５）を添加する。次に組織を、最初は緩嵌合乳鉢を、次に緊密緩嵌合乳鉢を用いて２０回打つことにより破砕する。均質物を、回転バケットローター（ＨＢ４〜５）内で１０，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、再度上澄み液を１００，０００×ｇで遠心分離する（Ｔｉ７０）。上澄み液（サイトゾル）を保存する。緩衝液Ａにおける先の工程と同じ量を用いてペレットを緩衝液Ｂ（１．１５％のＫＣｌを含む１０ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）中に再懸濁させる。懸濁液を、ｄｏｕｎｃｅホノジナイザー中で均質化し、溶液を１００，０００×ｇで遠心分離する。上澄み液を廃棄し、前述の１／２量でペレットを緩衝液Ｃ（０．２５Ｍスクロースを含む１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、ｄｏｕｎｃホノジナイザーで均質化する。二つの溶液（サイトゾルおよび薄膜）のタンパク含量を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイを用いて測定する。次ぎにアッセイの所定量を取り出し、液体Ｎ₂中で凍結させる。所定量を−７０℃で貯蔵する。工程Ｂ：タンパタ分解アッセイ各時間点において、工程Ａに記載のように調製され反応緩衝液中でＢｒａｄｆｏｒｄ法により決められたペプチド−ドキソルビシン共役体２０μｇおよび組織タンパク１５０μｇを、緩衝液（５０ｍＭＴＲＩＳ、１４０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．２）中の最終量が２００μｌとなるように溶液に入れる。アッセイ反応を０、３０、６０、１２０および１８０分間行い、次ぎに０．１ＭＺｎＣｌ₂ ９μｌで停止し、直ちに沸騰水中に９０秒間漬ける。反応生成物をＶＹＤＡＣＣ１８１５ｃｍカラムを用いてＨＰＬＣにより水／アセトニトリル中で分析（５％〜５０％のアセトニトリルで３０分間）する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Conjugates useful in treating prostate cancer Background of the Invention In 1994, 200,000 men in the United States were diagnosed with prostate cancer. The disease kills 38,000 American men (Garnick, MB, 1994), Prostate Cancer Dilemma ( The Dilemmas of Prostate Cancer), Sci entific American, April: 72-81). That is, the prostate gland Is the most frequently diagnosed malignancy in men in the United States (except for skin malignancies). ) Is the second cause of death from cancer in this group (second only to lung cancer). You. Prostate specific antigen (PSA) is produced almost exclusively by human prostate epithelium. Single-chain 33 kDa glycoprotein, which is 0.5 to 2.0 in human semen. at the level of mg / ml (Nadji, M., Taber, SZ, Cas. tro, A .; , Et al. (1981) Cancer 48: 1229; Pa psidero, L .; , Kuriyama, M .; , Wang, M .; , Et al. (1981). JNCI 66:37; Qui, S. D. , Young, C.I. Y. F. , Bihartz, D .; L. , Et al. (1 990). J. Urol. 144: 1550; Wang, M .; C. , V alenzuela, L .; A. MurPhy, G .; P. , Et al. (1979 ). Invest. Urol. 17: 159). A single carb unit Binding at paragine residue no. 45 gives a total molecular weight of 2-3 kDa. PSA is a protease with chymotrypsin-like specificity (Christe Nsson, A .; Laurell, C .; B. , Lilja, H .; (1990 Year). Eur. J. Biochem. 194: 755-763). Sperm capture The main proteins Semenogelin I and Se in gels -Formed during ejaculation by proteolysis of menogenerin II and fibronectin The major cause of dissolution of the resulting gel structure has been shown to be PSA (Lilja, H. . Author (1985). J. Clin. Invest. Volume 76: 1899; L ilja, H .; , Oldbring, J. et al. Rannevik, G .; , Et al. ( 1987). J. Clin. Invest. Volume 80: 281; McGee, R .; S. , Herr, J .; C. Author (1988). Biol. Re prod. 39: 499). PSA-mediated proteolysis of gel-forming proteins Has several soluble seamenogenins I and II and soluble Generates ibronectin fragments, during which the semen liquefies and sperm are released gradually (Lilja, H., Laurell, CB (1984). Scand. . J. Clin. Lab. Invest. Vol. 44: 447; McGee, R. . S. , Herr, J .; C. Author (1987). Biol. Reprod. Third 7: 431). In addition, PSA is a candidate for IGFBP-3 (an insulin-like growth factor). Specific to the growth of PSA-secreting cells May have been stimulated. (Cohen et al. (1992). JC lin. Endo. & Meta. 1046-1053). PSA conjugated to α1-antichymotrypsin is the major molecular form of serum PSA And may account for up to 95% of the serum PSA detected (Christen Ssson, A .; Bjork, T .; Nilsson, O .; Authors. (1993 ). J. Urol. 150: 100-105; Lilja, H .; , Christenson, A .; , Dahlen, U.S.A. Author (1991). Cl in. Chem. 37: 1618-1625; Stemanman, U.S.A. H. , Leinoven, J .; Alfthan, H .; , Et al. (1991). C cancel Res. 51: 222-226). Prostate tissue (normal, benign Hyperplasia, or malignant tissue) releases PSA primarily in the mature, enzymatically active form It is supposed to. This form is responsible for complex formation with α1-antichymotrypsin. (Mast, AE, Enhilld, JJ, Pizz o, S. V. , Et al. (1991). Biochemistry Volume 30: 1 723-1730; Perlmutter, D .; H. Glover, G .; I . , Rivetna, M .; , Et al. (1990). Proc. Natl. Ac ad. Sci. ScL USA 87: 3753-3757). Therefore, PSA is In the microenvironment of prostate PSA-secreting cells, mature, uncomplexed inhibitory molecules It is thought that it is processed into the enzyme active form and secreted. PSA is also α2-mac Form a stable complex with the immunoglobulin, which encapsulates the PSA, Since the PSA epitope is completely lost, this complex formation Its significance in vivo is unknown. The released uncomplexed form of PSA is a microparticulate of serum PSA. Quantity part (Christensson, A., Bjork, T., Nils) son, O.M. Authors. (1993). J. Urol. Volume 150: 100-10 Page 5; Lilja, H .; , Christenson, A .; , Dahlen, U . Author (1991). Clin. Chem. (Vol. 37: 1618-1625) . The size of this form of serum PSA is similar to that of semen PSA (L ilja, H .; , Christenson, A .; , Dahlen, U.S.A. Author (1 991). Clin. Chem. 37: 1618-1625) is free The form of serum PSA may be a zymogen, or of an internally cleaved, mature PSA. It is still unknown whether it is an inactive form or a PSA showing enzymatic activity. Not in. However, relative to the detected serum levels of free 33 kDa form of PSA In comparison, unreacted α1-antichymotrypsin and α2-macroglobulin in serum Both have significant excess (100-1000 fold) (Christensso) n, A. Bjork, T .; Nilsson, O .; Authors. (1993). J . Urol. 150: 100-105; Lilja, H. , Christenson, A .; , Dahlen, U.S.A. Author (1991) . Clin. Chem. 37: 1618-1625), thus free It is unlikely that serum PSA in the form shows enzymatic activity. Serum measurements of PSA are useful for monitoring the treatment of adenocarcinoma of the prostate. (Duffy, MS (1989). Ann. Clin. Bioche). m. 26: 379-387; Bower, M .; K. and Language , P. H. Author (1989). Urol. Suppl. Volume 5: 11-16; Hara, M .; and Kimura, H .; Author (1989). J. Lab. C lin. Med. 113: 541-548) show benign prostate hyperplasia and Serum levels of PSA above normal after prostate surgical injury have also been reported (Lilja, H., Christenson, A., Dahlen, U. (1991). Clin. Chem. 37: 1618-1625). Wide Serum PSA is detected at high levels in prostatectomy patients with metastatic prostate cancer (Ford, TF, Butcher, DN, Masters, R . W. , Et al. (1985). Brit. J. Urology 57: 50-55) shows that prostate metastases secrete immunologically reactive PSA It is also known to do. Therefore, it is activated by the proteolytic activity of PSA. The resulting cytotoxic compounds are prostate cell-specific and have PSA-secreting prostate metastases. Should be specific. It is an object of the present invention to provide an oligopeptide having an oligopeptide blocking group to increase solubility. A novel anti-gas having a peptide linked to a cytotoxic agent useful for treating prostate cancer To provide a composition. Another object of the present invention is to provide a novel anti-cancer composition comprising administering An object of the present invention is to provide a method for treating prostate cancer.Summary of the Invention Amino acids selectively proteolyzed by free prostate specific antigen (PSA) Oligopeptide having sequence, hydrophilic oligopeptide blocking group and known cytotoxin Disclosed are chemical conjugates that include a sex agent. Such conjugates are useful for prostate cancer and It is useful for treating prostatic hypertrophy (BPH).Detailed description of the invention The present invention relates to novel anticancer compositions useful for treating prostate cancer. I do. Such compositions may be directly or via chemical linkers with the cytotoxic agent. Includes oligopeptides that are bound. Oligopeptides are free prostate specific anti- Selected from oligomers that are selectively recognized by the prostate (PSA) It is such that it is proteolytically degraded by the enzymatic activity of a different antigen. Such an The combination of a rigopeptide and a cytotoxic agent is called a conjugate. The conjugate of the present invention comprises an oligopeptide having a hydrophilic blocking group that contributes to the water solubility of the conjugate. Is further characterized by having at the N-terminus. Such hydrophilicity Examples of blocking groups are hydroxylated and polyhydroxylated alkanoyl moieties, and Including but not limited to alkanoyl moieties incorporating is not. Ideally, the cytotoxic activity of the cytotoxic agent will be determined by an orifice containing a PSA proteolytic moiety. When a gopeptide is attached to a cytotoxic agent, either directly or via a chemical linker, Degraded or absent and remains intact. Also ideally, the cleavage position Proteolysis of attached oligopeptides in situ results in cytotoxicity of cytotoxic agents Greatly increased activity or activity of unmodified cytotoxic agent Return to In addition, oligopeptides can be synthesized in the presence of free enzymatically active PSA. Considerably slower in the presence of non-PSA proteolytic enzymes compared to peptide cleavage Selected from oligopeptides that are cleaved or not cleaved at a high rate. Good. For that reason, the oligopeptides are preferably 10 amino acids in length, short It is desirable to include a peptide sequence. Most preferably, the oligopeptide is 7 amino acids. It contains the following acids: Since the conjugate preferably contains a short amino acid sequence, the Degradability will be greatly affected by the normal hydrophobicity of the cytotoxic agent component. Therefore, the book The hydrophilic blocking groups of the conjugates of the invention eliminate such hydrophobic contributions by cytotoxic agents. Selected to attenuate or attenuate. Although not necessary to practice this aspect of the invention, preferred aspects of the invention are described. Is that the oligopeptide and, if present, the chemical linker are free PSA and Due to the proteolytic activity of other natural proteolytic enzymes present in nearby tissues, cells Separated from the toxic agent so that the unmodified cytotoxic agent is Conjugates, such as those released into the physiological environment. Also included are pharmaceutically acceptable salts of the conjugate. The oligopeptide linked to the cytotoxic agent, whether directly covalent or Whether through a chemical linker, best recognized by free PSA, free P Need not be oligopeptides that are most easily proteolyzed by SA I understand. That is, the agents selected for incorporation into such anticancer compositions. Rigopeptides are selectively proteolytically degraded by free PSA and The resulting cytotoxic agent-proteolytic residue conjugate (or And the cytotoxic activity of the unmodified cytotoxic agent). Tan The term "selective" as used in connection with pacratic PSA cleavage refers to the amino acid Compared to the cleavage of oligopeptides containing random sequences, the present invention It means a large cleavage rate of the oligopeptide component. Therefore, the oligopeptide of the present invention The tide component is a preferred substrate for free PSA. The term "selective" Oligopeptide is free PSA between two specific amino acids in gopeptide Means proteolysis. The oligopeptide component of the present invention comprises a free prostate specific antigen (P SA) and the enzymatic activity of free prostate-specific antigen It can be decomposed. Such oligopeptides may be selected from: Including rigomers: a) AsnLysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 1); b) LysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 2); c) AsnLysIleSerTyrTyr | Ser (SEQ ID NO: 3); d) AsnLysAlaSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 4); e) SerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 5); f) LysTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 6); g) hArgTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 7); h) hArgChaGln | SerSer (SEQ ID NO: 8); i) TyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 9); j) TyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 10); k) TyrGln | SerNle (SEQ ID NO: 11); 1) ChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 12); m) ChgGln | SerNle (SEQ ID NO: 13); Here, hArg is homoarginine, Cha is cyclohexylalanine and C hg is cyclohexylglycine. In one embodiment of the present invention, the oligopeptide is selected from the group consisting of: Including rigomers: a) AsnLysIleSerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 14) ; b) AsnLysIleSerTyrGln | SerAla (SEQ ID NO: 15) ; c) AlaAsnLysIleSerTyrTyr | Ser (SEQ ID NO: 16) ; d) AlaAsnLysAlaSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 17) ; e) SerTyrGln | SerSerThr (SEQ ID NO: 18); f) SerTyrGln | SerSerSer (SEQ ID NO: 19); g) LysTyrGln | SerSerSer (SEQ ID NO: 20); h) hArgTyrGln | SerSerSer (SEQ ID NO: 21); i) SerTyrGln | SerSerLeu (SEQ ID NO: 22); j) SerTyrGln | Ser-Leu (SEQ ID NO: 23); k) SerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 24); l) hArgChaGln | SerLeu (SEQ ID NO: 25); and m) hArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 26); In a more preferred embodiment of the present invention, the oligopeptide is selected from Including oligomers: GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArg SerIleTyr | SerGlnThrGlu (SEQ ID NO: 27), AlaSerTyrGln | SerSerLeu (SEQ ID NO: 28); SerhArgChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 29); hArgSerSerTyrGln | SerNle (SEQ ID NO: 30); hArgAlaSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 31); hArgSerSerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 32); hArgSerSerChg | SerLeu (SEQ ID NO: 33); SerhArgChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 34); hArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 35); hArgSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 36); SerhArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 37); SerSerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 38); SerSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 39); 3PAL-SerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 40); SerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 41); SerSerSerChgGln | Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 42); SerSerSerChgGln | SerVal (SEQ ID NO: 43); ProSerChgGln | SerVal (SEQ ID NO: 44); GlySerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 45); hSerSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 46); hArgSerSerChgGln | SerNle (SEQ ID NO: 47); hArgTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 55); LysTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 56); SerTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 57); SerSerChgGln-Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 58); and 3PAL-SerSerChgGln-Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 59); And AlaSerChgGln-SerLeu (SEQ ID NO: 60). The “amino acid sequence” used above and in the detailed description of the present invention The phrase "comprising oligomers" includes the specific amino acid sequence in the amino acid sequence. About 3 amino acid residues that are tautomerically degraded in the amino acid sequence by free PSA Mean from ~ 100 oligomers. Preferably, the oligomer is 5-10 It is a amino acid residue. That is, for example, the following oligomer hArgSerAlaChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 48); Is the following amino acid sequence ChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 12); And thus fall within the scope of the present invention. Such oligomers are simenogelin I And it is understood to be free of seamenogenin II. Those of skill in the peptide chemistry arts will recognize biologically active oligopeptides. A specific amino acid in the oligopeptide To be conserved in other homologous, isomeric structures and / or isoelectric amino acids It is easy to understand that more substitutions are possible. The corresponding in the oligopeptide of the invention Also utilizes certain unnatural and modified natural amino acids to replace natural amino acids be able to. That is, for example, tyrosine is replaced with 3-iodotyrosine, 2-methyl Substitution with tyrosine, 3-fluorotyrosine, 3-methyltyrosine, etc. it can. As a further example, lysine is converted to N '-(2-imidazolyl) lysine and the like. Can be replaced. The following table of amino acid substitutions is for illustration and not limitation. Not something:Original amino acid Substituted amino acids Ala Gly Arg Lys, ornithine Asn Gln Asp Glu Glu ASP Gln ASn Gly Ala Ile Val, Leu, Met, Nle Leu Ile, Val, Met, Nle Lys Arg, ornithine Met Leu, Ile, Nle, Val Ornithine Lys, Arg phe Tyr, Trp Ser Thr Thr ser Trp Phe, Tyr Tyr Phe, Trp Val Leu, Ile, Met, Nle That is, for example, the following oligopeptides can be prepared by techniques well known to those skilled in the art. It can be synthesized and is expected to be proteolytically degraded by free PSA: AsnArgIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 49); AsnLysValSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 50); AsnLysMetSerTyrGln | SerSer (array No .: 51); AsnLysLeuSerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 52); AsnLysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 53); GlnLysIleSerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 54); The symbol “|” in the amino acid sequence indicates that the oligopeptide is Indicates the position in the sequence to be decomposed. The compounds of the present invention can have asymmetric centers, racemates, racemic mixtures , And as individual diastereomers with all possible isomers, Includes optical isomers included in the invention. Unless otherwise specified, named amino acids are natural It has an “L” -shaped three-dimensional structure. The following abbreviations are used to indicate designated amino acids and sites in the description and drawings. Use hR or hArg: homoarginine hY or hTyr: homotyrosine Cha: cyclohexylalanine Amf: 4-aminomethylphenylalanine DPL: 2- (4,6-dimethylpyrimidimil) lysine (Imidazolyl) K: N '-(2-imidazolyl) lysine Me_TwoPO_Three-Y: O-dimethylphosphotyrosine O-Me-Y: O-methyltyrosine TIC: tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid DAP: 1,3-diaminopropane TFA: trifluoroacetic acid AA: Acetic acid 3PAL 3-pyridyl-alanine The conjugate of the present invention has an N-terminal amino acid modified with a hydrophilic blocking group. Including rigomer. Such blocking groups are selected by the presence of a hydrophilic functional group. The presence of a hydrophilic functional group allows the conjugate of the present invention to be used before the conjugate already has an N-terminal blocking group. Distinct from the disclosed conjugates. Blocking of such terminal amino groups is Of Peptide Therapeutic Agent by the Action of Exoaminopeptidase in Plasma Reduce or eliminate elementary decomposition Can also. Increases the hydrophilicity of the conjugate, thereby increasing the water solubility of the conjugate Blocking groups include hydroxylated alkanoyl, polyhydroxylated alkanoyl, Including ethylene glycol, glycosylates, sugars and crown ethers, However, it is not limited to these. Preferably, the capping group is selected from: a) b) [In the formula: R¹And R^TwoIs independently selected from: a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCyclo Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆ Alkynyl, halogen, C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R¹²O-, R^ThreeC (O ) NR^Three−, (R^Three)_TwoNC (O)-, R^Three _TwoNC (NR^Three)-, R^FourS (O)_mNH , CN, NO_Two, R^ThreeC (O)-, N_Three, -N (R^Three)_TwoOr R^FourOC (O) NR^Three −, c) unsubstituted C₁~ C₆Alkyl, d) Substitution C₁~ C₆Alkyl, where substituted C₁~ C₆Substituents on alkyl are unsubstituted Or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^ThreeO-, R^FourS (O)_mNH, R^ThreeC (O) NR^Three−, (R^Three)_TwoNC (O)-, R^Three _TwoNC (NR^Three)-, CN, R^ThreeC (O)-, N_Three, -N (R^Three)_Two, And R^FourOC (O) NR^Three-Selected from; Or R¹And R^TwoAre together-(CH_Two)_s− (Where one of the carbon atoms is Therefore, O, S (O)_m, -NC (O)-, NH and -N (COR^Four)-Select from Substituted by a group to be formed); R^ThreeIs hydrogen, aryl, substituted aryl, heterocycle, substituted heterocycle, C₁~ C₆A Lucil and C_Three~ C_TenSelected from cycloalkyl; R^FourIs aryl, substituted aryl, heterocycle, substituted heterocycle, C₁~ C₆Alkyl And C_Three~ C_TenSelected from cycloalkyl; m is 0, 1 or 2; n is 1, 2, 3 or 4; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1, provided that when p is 0, q is 1; and s is 3, 4 or 5. ] The conjugates of the present invention can have asymmetric centers, racemates, racemic mixtures , And as individual diastereomers with all possible isomers, Includes optical isomers included in the invention. Any change (eg, aryl, heterocycle , R^ThreeEtc.) occur more than once in any element, the definition in each case is Independent of the others. For example, HO (CR¹R^Two)_Two-Is HOCH_TwoCH_Two -, HOCH_TwoCH (OH)-, HOCH (CH_Three) Represents CH (OH)-or the like. Ma Also, combinations of substituents and / or changes may be stabilized by such combinations. Acceptable if compound is obtained. As used herein, "alkyl" and aralkyl and similar terms The kill moiety is a branched or straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon having the specified number of carbon atoms. "Alkoxy" refers to the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. It is intended to mean an alkyl group. "Cycloalkyl" as used herein refers to a non-aromatic having the specified number of carbon atoms It is intended to include cyclic hydrocarbon groups. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. An “alkenyl” group has the specified number of carbon atoms and has one or more double bonds. Group. Examples of alkenyl groups are vinyl, allyl, isopropenyl, pen Thenyl, hexenyl, heptenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclo Pentenyl, cyclohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl- 2-butenyl, isoprenyl, farnesyl, geranyl, geranylgeranyl and the like Including. An “alkynyl” group refers to a group having the specified number of carbon atoms and having one triple bond. Including. Examples of alkynyl groups include acetylene, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3- Including pentynyl and the like. As used herein, “halogen” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo and And iodine. As used herein, “aryl” and the aryl moiety of an aralkyl are each represented by a 7 Means a stable monocyclic or bicyclic carbocyclic ring having up to three ring members, wherein Both rings are aromatic. Examples of such aryl elements are phenyl, naph Tyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, phenanthryl, ann Including thrill or acenaphthyl. The term heterocycle or heterocyclic as used herein is defined as saturated or 1 to 4 carbon atoms selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S Stable 5- to 7-membered monocyclic or stable 8- to 11-membered bicyclic heterocycle consisting of terror atoms Means a bicyclic group wherein any of the heterocyclic rings is fused to a benzene ring. Including. A heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom, thereby A stable structure can be formed. An example of such a heterocyclic element is azepini , Benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanil, benzopi Ranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl Benzoxazolyl, chromanil, shinno Linyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothio Pyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, Imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanil, Isoindolinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, i Sothiazolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-O Oxoazepinyl, oxazolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperdi Nil, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyrazi Nil, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolidini , Pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, tetrahydrofuran , Tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiamorpholinyl , Thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, Thienothienyl and thienyl, but are not limited thereto. As used herein, "substitution C₁ _{~ 8}Alkyl, substituted aryl, and substituted "Heterocycle" is a moiety having 1-3 substituents in addition to the point of attachment to the remainder of the compound. Including. Such further substitutions The groups are F, Cl, Br, CF_Three, NH_Two, N (C₁~ C₆Alkyl)_Two, NO_Two, CN , (C₁~ C₆Alkyl) O-, -OH, (C₁~ C₆Alkyl) S (O)_m−, ( C₁~ C₆Alkyl) C (O) NH—, H_TwoNC (NH)-, (C₁~ C₆Archi Le) C (O)-, (C₁~ C₆Alkyl) OC (O)-, N_Three, (C₁~ C₆Archi C) OC (O) NH- and C₁~ C₂₀Including alkyl. R¹And R^TwoAnd-(CH_Two)_sForming-defines Cyclic moiety and heteroatom-containing cyclic moiety areBut not limited to these. As used herein, the term “PEG” refers to the number of Specific polyethylene glycols containing substituents with hydroxy subunits You. The term PEG (2) And the term PEG (6) Represents As used herein, "(d) (2,3-dihydroxypropionyl)" The words represent the following structure: "(2R, 3S) 2,3,4-trihydroxybutanoyl" used herein The term refers to the following structure: The conjugates of the present invention can be used to modify a given biological reaction As such, cytotoxic agents should not be limited to conventional chemotherapeutic agents. For example, A cytotoxic agent is a protein or polypeptide having the desired biological activity. Good. Such proteins include, for example, Abrin, Ricin A, Pseudomonas Toxins or toxins such as diphtheria toxin; tumor necrosis factor, α-interferon , Β-interferon, nerve growth factor, platelet-derived growth factor, tissue plasmin A protein such as a gene activator; or, for example, a lymphokine, Interleukin-1 ("IL-1"), Interleukin-2 ("IL-2") , Interleukin-6 ("IL-6"), granulocyte macrophage colony stimulation Factor ("GM-CSF"), granulocyte colony stimulating factor ("G-CSF") or Includes biological response modifiers such as other growth factors. Preferred cytotoxic agents are generally alkylating agents, antiproliferative agents, tubules. Binders and the like. A preferred class of cytotoxic agents is, for example, anthracyclines. Family of drugs, vinca drugs, mitomycins, bleomyci, Vesicle-toxic nucleosides, taxanes, drugs of the pteridine family, Including diynenes, and podophyllotoxins. these Particularly useful are, for example, doxorubicin, carminomycin, dano Rubicin, aminopterin, methotrexate, methopterin, dichloro-meth Trexate, Mitomycin C, Porphyromycin, 5-Fluorouranyl , 6-mercaptopurine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin, or Podophyllotoxin derivatives, such as etoposide or etoposide phosphate , Melphalan, vinblastine, vincristine, leuclosidine, vindesine , Leurosin, taxol and the like. Other useful cytotoxic agents are estramust And cyspatin and cyclophosphamide. One skilled in the art will appreciate that the conjugates of the invention The desired cytotoxic agent to make the reaction of the compound more convenient for the preparation of Chemical modifications can be made. A particularly preferred group of cytotoxic agents for the present invention include those of the formula:Methotrexate group of formula (1) Where: R¹²Is amino or hydroxy; R⁷Is hydrogen or methyl; R⁸Is hydrogen, fluoro, chloro, bromo or iodo; R⁹Is a group that completes a hydroxy or carboxylic acid salt.Mitomycin group of formula (2) Where: R^TenRepresents hydrogen or methyl.Bleomycin group of formula (3) Where R¹¹Is hydroxy, amino, C₁~ C_ThreeAlkylamino, di (C₁~ C_ThreeAl Kill) amino, C_Four~ C₆Polymethyleneamino, RepresentsMelphalan of formula (4) 6-mercapropurine of the formula (5) Cytosine arabinoside of formula (6) Podophyllotoxin of formula (7) [Where, R¹³Is hydrogen or methyl; R¹⁴Is methyl or thienyl. ] Or this phosphate.Drugs of the Vinca Arkanoid Group of Formula (8) Where: R^FifteenIs H, CH_ThreeOr CHO; R¹⁷And R¹⁸Is alone; R¹⁸Is H, and R¹⁶And R¹⁷One is ethyl and the other is H or OH R;¹⁷And R¹⁸Together with the carbon to which they are attached¹⁶Is ethyl Forming an oxirane ring that is: R¹⁹Is hydrogen, (C₁~ C_ThreeAlkyl) -CO or chloro-substituted (C₁~ C_ThreeArchi R) -CO.Difluoronucleoside of formula (9) [Where, R^{twenty one}Is one base of the formula: Where: R^{twenty two}Is hydrogen, methyl, bromo, fluoro, chloro or iodo; R^{twenty three}Is -OH or -NH_TwoIs; R^{twenty four}Is hydrogen, bromo, chloro or iodo. ]Anthracycline antibody of formula (10) Where: R^aIs -CH_Three, -CH_TwoOH, -CH_TwoOCO (CH_Two)_ThreeCH_ThreeOr -CH_Two OCOCH (OC_TwoH_Five)_TwoIs; R^bIs -OCH_Three, -OH or -H; R^cIs -NH_Two, -NHCOCF_Three, 4-morpholinyl, 3-cyano-4-mol Folinyl, 1-piperidinyl, 4-methoxy-1-piperidinyl, , Dibenzylamine, cyanomethylamine, or 1-cyano-2-methoxy Ethylamine; R^FiveIs -OH-OTHP or -H; and R⁶Is -OH or -H; provided that R^FiveIs -OH or -OTHP, R⁶Is not -OH.Estramustine of formula (11) Cyclophosphamide of formula (12) The most preferred drug is an anthracycline antibiotic of formula (10) above. . One skilled in the art will recognize that this structural formula can be obtained under different common or common names in the art. It is understood to include compounds that are drugs or drug derivatives. Table 1 below shows the book Many anthracycline drugs particularly preferred in the invention and their common names Or show a common name. Among the compounds shown in Table 1, the most preferred cytotoxic agents are doxorubicin, binbu Lastin and desacetylvinblastine. Doxorubicin (here (Also known as "DOX")^aIs -CH_TwoOH, R^cIs -OCH_Three, R^Four Is -NH_Two, R^FiveIs -OH, and R⁶Is an anthracycline of formula (10) This is Rin. The blocked oligopeppe of the present invention wherein the cytotoxic agent is the preferred cytotoxic agent doxorubicin The peptide-cytotoxic agent conjugate can be represented by the following general formula. [here, Oligopeptides are stimulated by free prostate specific antigen (PSA) Recognized selectively and proteolyzed by enzymatic activity of free prostate specific antigen Wherein the C-terminal carbonyl is covalently linked to the amine of doxorubicin, The terminal amine is covalently linked to the carbonyl of the blocking group; R is selected from: a) b) R¹And R^TwoIs independently hydrogen, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₁~ C₆Selected from aralkyl and aryl; n is 1, 2, 3, or 4; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1; provided that when p is 0, q is 1. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a preferred embodiment of the oligopeptide-cytotoxic agent conjugate, R is Selected from a) b) c) b) [R¹And R^TwoIs independently hydrogen, C₁~ C₆Selected from alkyl and aryl ; n is 1, 2, 3, or 4; n 'is 0, 1, 2, or 3; p is 0 or an integer from 1 to 14; q is 0 or 1, provided that when p is 0, q is 1. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The following compounds are specific examples of the oligopeptide-cytotoxic agent conjugate of the present invention. . Where X is Or, a pharmaceutically acceptable salt thereof. The N-terminus of the oligopeptide is blocked by a hydrophilic portion and the C-terminus of the oligopeptide is An oligopeptide having an end linked to doxorubicin at the 3'-amine; and Further examples of conjugates of doxorubicin are given below. 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerTyrGln-SerNle- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 64) 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerChgGln-SerNle- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 65) 2-hydroxyacetyl-SerhArgChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 66) 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerChgGln-SerLeu- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 67) 2-hydroxyacetyl-hArgAlaSerChgGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 68) (D) 2,3-dihydroxypropionyl-SerhArgChgGln-Se rLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 69) (L) 2,3-dihydroxypropionyl-SerhArgChgGln-Se rLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 70) PEG (2) -SerhArgChgGln-SerLeu-DOX (3 ') ( SEQ ID NO: 71) pEG (2) -hArgChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: No .: 72) (2R, 3S) 2,3,4-trihydroxybutanoyl-hArgChgGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 73) pEG (2) -SerhArgTyrGln-SerLeu-DOX (3 ') ( (SEQ ID NO: 74) PEG (2) -hArgTyrGln-SerSerSerLeu-DOX (3 ′) (SEQ ID NO: 75) PEG (2) -LysTyrGln-SerSerSerLeu-DOX (3 ' ) (SEQ ID NO: 76) 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerTyrGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 77) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) hArgSerSerChgGl nSerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 78) PEG (2) -hArgSerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ′) (SEQ ID NO: 79) 2-hydroxyacetyl-Ser-TyrGln-SerSerSerLeu- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 80) PEG (16) -SerhArgTyrGln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 81) (2R, 3S) 2,3,4-trihydroxybutanoyl-SerhArgChg Gln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 82) PEG (2) -SerhArgTyrGln-SerLeu-DOX (3 ') ( (SEQ ID NO: 83) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) hArgSerSerChgGl n-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 84) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSer SerChgGln-Ser (dLeu) -DOX (3 ') (SEQ ID NO: 85) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerSerChgGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 86) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerSerChgGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 87) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) Ser-SerChgGln-S er (dLeu) -DOX (3 ') (SEQ ID NO: 88) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerChgGln-Se rLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 89) PEG (2) -SerSerChgGln-Ser (dLeu) -DOX (3 ' ) (SEQ ID NO: 90) PEG (2) -SerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (distribution (Column number: 91) PEG (2) -SerSerSerChgGln-Ser (d Leu) -DOX (3 ') (SEQ ID NO: 92) (2,3-dihydroxypropionyl) -3PAL-SerSerChgGln -Ser (dLeu) -DOX (3 ') (SEQ ID NO: 93) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) -3PAL-SerSerChg Gln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 94) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) -SerSerChgGln-S erLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 95) (2,3-dihydroxypropionyl) -hSerSerSerChgGln- SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 96) PEG (2) -AlaSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (distribution (Column number: 97) PEG (6) -SerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (distribution (Column number: 98) PEG (6) -SerSerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ' ) (SEQ ID NO: 99) PEG (6) -AlaSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (Column number: 100) PEG (4) -3PALSerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ′) (SEQ ID NO: 101) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Cytotoxic agent vinblastine or desacetylvinbra is preferred The oligopeptide-cytotoxic agent conjugate of the present invention, which is a stin, is represented by the following general formula II: Can be represented.[Where, Oligopeptides are specifically recognized by prostate specific antigen (PSA) and free Oligopep that can be proteolyzed by the enzymatic activity of prostate specific antigen Pride; X_LIs -NH- (CH_Two)_r—NH—; R is selected from: a) b) R¹And R^TwoIs independently hydrogen, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₁~ C₆Selected from aralkyl and aryl; R¹⁹Is hydrogen, (C₁~ C_ThreeAlkyl) -CO or chloro-substituted (C₁~ C_ThreeArchi Le) -CO; n is 1, 2, 3, or 4; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1; provided that when p is 0, q is 1; r is 1, 2, 3, 4 or 5. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Cytotoxic agent vinblastine or desacetylvinbra is preferred The oligopeptide-cytotoxic agent conjugates of the present invention, which are stins, have the following general formula III: Can be represented by [Where, Oligopeptides are specifically recognized by prostate specific antigen (PSA) Oligope capable of proteolysis by enzymatic activity of isolated prostate specific antigen Is a peptide; R^dAnd R^eIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, -C₁~ C₆Alkyl-OH, -C₁~ C₆-Alkyl-di-OH, -C₁~ C₆-Alkyl-tri-OH andSelected from; Where R^dAnd R^eAt least one is hydrogen or C₁~ C₆Not alkyl, Or R^dAnd R^eAre together -CH_TwoCH_TwoOCH_TwoCH_TwoForming a divalent group; R¹⁹Is hydrogen, (C₁~ C_ThreeAlkyl) -CO or chloro-substituted (C₁~ C_ThreeArchi Le) -CO; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1; however, when p is 0, q is 1. ] The following compounds are oligopeptide-desacetylvinblastine conjugates of the invention It is a specific example of a body. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The oligopeptides, peptide subunits and peptide derivatives ("pe Peptides) are converted from the constituent amino acids to conventional peptide synthesis techniques. More preferably, it can be synthesized by solid phase technology. Next, the peptide is reversed Purify by performance liquid chromatography (HPLC). Standard methods for peptide synthesis are disclosed, for example, in the following article: Sch Roeder et al., "The Peptides", Volume 1, Academic Press, 1965; Bodansky et al., Peptide Syn. thesis ", Interscience Publishers, 1966; McOmie (Eds.) "Protective Groups in Organic Che mistry ", Plenum Press, 1973; Barany et al., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Bio Logic, Volume 2, Chapter 1, Academic Press, 1980, and And Stewart et al., "Solid Phase Peptide Synt." hesis ", 2nd edition, Pierce Chemical Company, 1 984. The teachings of these articles are incorporated herein by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, for example, non-toxic inorganic or organic acids. And the conventional non-toxic salts of the compounds of this invention. For example, such Conventional non-toxic salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, etc. Derived from inorganic acids such as: acetic acid, propionic acid, succinic acid, Glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic Acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid Acid, benzoic acid, Salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, isethion Includes salts prepared from organic acids such as acids, trifluoroacetic acid and the like. Conjugates of the invention comprising an oligopeptide comprising a PSA cleavage site and a cytotoxic agent Can also be synthesized by techniques well known in the medical sciences. Wear. For example, a free amine moiety on a cytotoxic agent is It can be covalently linked to a gopeptide to form an amide bond. Similarly, By covalently linking the amine moiety of the gopeptide to the carboxyl moiety of the cytotoxic agent An amide bond can be formed. For these purposes, 2- (1H-ben Zotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium hexafur Oro-phosphate (known as HBTU) and 1-hydroxybe Benzotriazole hydrate (known as HOBT), dicyclohexyl- Carbodiimide (DCC), N-ethyl-N- (3-dimethyl-aminopropyl ) -Carbodiimide (EDC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), benzo Triazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hex Safluoro-phosphate (BOP) And the like can be used in combination or alone. In addition, the non-peptide bond between the PSA cleavage site and the cytotoxic agent provides Conjugates can be formed. For example, the cytotoxic agent may be a hydrolyzate on the cytotoxic agent. Covalently linked to the carboxyl terminus of the oligopeptide via the xyl moiety More ester bonds can be formed. For this purpose, HBTU and HO BT combination, BOP and imidazole combination, DCC and DMAP Reagents such as combinations of the above can be used. The carboxylic acid is converted to nitro- Activated by forming phenyl ester and the like, and DBU (1,8-diazabi) The reaction can also be carried out in the presence of cyclo [5,4,0] undec-7-ene. The conjugate of the present invention binds an oligopeptide to a cytotoxic agent via a linker unit It can also be formed by performing. Such a linker unit is, for example, Contains a biscarbonylalkyl divalent group, which reduces the amine moiety on the cytotoxic agent. An amide bond is formed by linking to the amino unit of the oligopeptide. Similarly, the end is tied to the other end of the linker unit An amide bond is formed. Conversely, diaminoalkyl divalent linker units are also useful. Whereby the carbonyl moiety on the cytotoxic agent shares one of the amines in the linker moiety. It is covalently bound and the other amine of the linkage is covalently bound to the C-terminus of the oligopeptide. Liberation Stable in a physiological environment in the absence of PSA, Other such linker units that degrade upon cleavage of are also contemplated. In addition, PSA Remains bound to cytotoxic agents upon cleavage of the proteolytic moiety, but after such cleavage The cytotoxic activity of the cytotoxic agent derivative is not significantly reduced compared to the unmodified cytotoxic agent. Available linker units. One skilled in the art will appreciate that during the synthesis of the compounds of the present invention, Need to protect various reactive functional groups of starting compounds and intermediates when performing Understand that. After completion of the desired reaction, or at any desired time, usually the Such protecting groups are removed, for example, by hydrolysis or hydrogenolytic means. Such protection and deprotection steps are common in organic chemistry. Those skilled in the art To identify protecting groups that may be useful in the preparation of the compounds of the present invention, active Groups in Organic Chemistry, McOmie et al., Plenum Press, NY, NY (1973); And Protective Groups in Organic Synth esis, Greene et al., John Wiley & Sons, NY, NY ( 1981). For illustrative purposes only, useful amino protecting groups include, for example, formyl, acetyl , Dichloroacetyl, propionyl, hexanoyl, 3,3-diethylhexa C such as Noyl, γ-chlorobutyl, etc.₁~ C_TenAlkanoyl group; tert-butyl Toxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 4-nit Robenzyloxycarbonyl, fluorenylmethyloxycarbonyl and cinnamo C such as irooxycarbonyl₁~ C_TenAlkoxycarbonyl and C_Five~ C_Fifteen Alkoxycarbonyl groups; such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Halo- (C₁~ C_Ten) -Alkoxycarbonyl; and benzyl, phenethyl, C such as allyl, trityl, etc.₁~ C_FifteenArylalkyl and alkenyl groups including. Other commonly used amino protecting groups are methyl acetoacetate or ethyl. Enamines prepared using β-keto-esters such as Things. Useful carboxy protecting groups include, for example, methyl, tert-butyl, decyl, and the like. Una C₁~ C_TenAlkyl group; 2,2,2-trichloroethyl and 2-iodo Halo C like ethyl₁~ C_TenAlkyl; benzyl, 4-methoxybenzyl, 4 C such as nitrobenzyl, triphenylmethyl, diphenylmethyl_Five~ C_Fifteen Arylalkyl; C such as acetoxymethyl, propionoxymethyl, etc.₁~ C_TenAlkanoyloxymethyl; and phenacyl, 4-halofenacyl, allyl , Dimethylallyl, tri- (C₁~ C_Three) Alkyl) silyl-like groups such as Trimethylsilyl, β-p-toluenesulfonylethyl, β-p-nitrophenyl Ru-thioethyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, β-methylthioethyl, Talimide methyl, 2,4-dinitro-phenylsulfenyl, 2-nitroben It may include Zuhydryl and related groups and the like. Similarly, useful hydroxy protecting groups are, for example, formyl, chloroacetyl , Benzyl, benzhydryl, trityl, 4-nitrobenzyl, trime Tylsilyl group, phenacyl Group, tert-butyl group, methoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, etc. obtain. Oligopeptides combined with the anthracycline antibiotic doxorubicin For preferred embodiments of the following, the following reaction scheme illustrates the synthesis of the conjugates of the invention. Reaction Scheme I Reaction Scheme II Reaction Scheme III Reaction Scheme IV Reaction scheme V Reaction Scheme VI shows the conjugate of the oligopeptide of the invention and the vinblastine. Preparation of a vinca alkaloid cytotoxic agent in which coupling occurs at the C-terminus of the oligopeptide Explain. The use of the 1,3-diaminopropane linker is for illustration only. Between the carbonyl of vinblastine and the C-terminus of the oligopeptide. Is also conceivable. In addition, Scheme VI comprises a C-4-position hydroxy moiety. Describes the synthesis of conjugates in which the position is reacetylated following the addition of a linker unit. You. We show that desacetylvinblastine conjugates are also effective, The step shown in Scheme VI for protecting the monoamine is removed and the intermediate is reacted with acetic anhydride. And subsequently found to be prepared by deprotecting the amine. Other places The linkage between the oligopeptide and the functional group of vinblastine can be easily made by those skilled in the art. Can provide compounds useful in the treatment of prostate cancer Be expected. Reaction scheme VI Reaction scheme VI (continued) The oligopeptide-cytotoxic agent conjugate of the present invention comprises the conjugate of the present invention, To the patient in the form of a pharmaceutical composition comprising a chemically acceptable carrier, excipient or diluent. Is administered. The term "pharmaceutically acceptable" as used herein includes, for example, Warm blood circulation including humans, horses, pigs, cows, rats, dogs, cats or other mammals Useful in the treatment and diagnosis of birds and other warm-blooded animals. I say The preferred mode of administration is parenteral, especially intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal Or intralymphatic route. Such formulations are well known to those skilled in the art. It can be prepared using a vehicle, diluent or excipient. In this regard, an example For example, Remington's Pharmaceutical Science s, 16th edition, 1980, Mack Publishing Company , Osol et al .; Such a composition is similar to a serum protein. Proteins, eg, human serum albumin; buffers or buffers, such as phosphate It may contain substances, other salts, electrolytes and the like. Suitable diluents include, for example, sterile water , Isotonic saline, dilute aqueous dextrose, polyhydric alcohol, or A mixture of coals, for example, glycerin, propylene glycol, It may contain polyethylene glycol and the like. The composition comprises phenethyl alcohol, methyl And preservatives such as propylparaben, thimerosal and the like. Need If the composition is oxidized, such as sodium metabisulfite or sodium bisulfite, The inhibitor can include about 0.05 to about 20% by weight. As used herein, the term "composition" refers to a product comprising a specified component in a specified amount, As well as any direct or indirect results from a particular amount of a particular combination of ingredients. It is intended to contain the desired product. For intravenous administration, the composition is preferably administered to a patient in an amount of about 0 to about conjugate. . It is prepared to be from 01 to about 1 g. Preferably, the dosage is about 0.2 conjugate. g to about 1 g. The conjugate of the invention may be a condition to be treated or corrected. Factors such as biological effect, method of administering the conjugate, age, weight and patient condition Wide dosage range depending on the child and other factors to be determined by the treating physician It is effective in. That is, the amount administered to a given patient depends on individual criteria. You have to decide. One skilled in the art will appreciate that specific reagents and reaction conditions are outlined in the following examples. Acknowledge that modifications are possible. That Such modifications are intended to be within the spirit and scope of the invention. Therefore The following preparations and examples are provided to further illustrate the invention and are not intended to limit the invention. It is not specified. Example Example 1 Preparation of oligopeptide containing PSA-mediated cleavage site Blocked oligopeptides were applied to Applied Biosystems (Applied Biosystems) Model 430A Automated Peptide Synthesizer for Amino Acid Derivation Prepared by solid-phase synthesis using a double coupling protocol for . Deprotection of the oligopeptide and removal from the resin support are performed with liquid hydrofluoric acid. Was achieved. The oligopeptide was collected on a reverse phase C18 silica column. Aqueous 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile by high pressure liquid chromatography Purification was performed using a gradient. The identity and homogeneity of an oligopeptide depends on the amino acid set. Product analysis, high pressure liquid chromatography, and high-speed atom bombardment mass spectrometry Confirmed. Table 2 shows the oligopeptides prepared by this method. Example 2 Evaluation of oligopeptide recognition by free PSA Oligopeptides prepared as described in Example 1 were individually added to PSA digestion buffer ( 12 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane, pH 8.0, 25 mM N aCl, 0.5 mM CaCl_Two) And the solution is dissolved in PSA in a molar ratio of 100: 1. Was added. The reaction was terminated after various reaction times with trifluoroacetic acid (TFA). By adding 1% (vol / vol) Stop. The quenched reaction was purified by HPLC on a reverse phase C18 column with 0.1% aqueous. Analyzed using a TFA / acetonitrile gradient. Table 2 shows the results of the evaluation. Table 2 Required the 50% cleavage of the indicated oligopeptide with enzymatically active free PSA. The time (minute) is shown. Contains a free amine moiety (ie, hArg, Orn, Oligopeptides (including Lys and / or 3PAL) were tested as TFA salts . All other oligopeptides were tested as neutral compounds. Example 3 N- (2-hydroxyacetyl) -Ser-Ser-Ser-Chg-Gln- Preparation of Ser-Leu-Dox (3-3) Step A :2-HO-Ac-Ser (Bzl) -Ser (Bzl) -Ser (B zl) -Chg-Gln-Ser-Leu-PAM resin (3-1) Boc-Leu-PAM resin (Applied Biosy stems I nc. -ABI) Starting from 0.5 mmol (0.67 g), 430 A AB The protected peptide was synthesized on an I peptide synthesizer. The protocol includes the following protection A four-fold excess (2 mmol) of each of the acids was used: Boc-Ser (OBz 1), Boc-Gln, Boc-Chg. Coupling is methyl-2-pyrroli Achieved using DCC and HOBT activation in dinone. Removal of the Boc group The reaction was carried out using 50% TFA in methylene chloride to convert the TFA salt to diisopropylethyl. Neutralized with luminamine. Using 2-hydroxyacetic acid for the introduction of the N-terminal blocking group, It was also performed on a peptide synthesizer. At the completion of the synthesis, dry the peptide resin The title resin-peptide conjugate was obtained.Step B :2-HO-Ac-Ser-Ser-Ser-Chg-Ser-Leu -OH (3-2) 1.2 g of the protected peptide resin (3-1) was added in the presence of anisole (1.5 ml). At 0 ° C. for 1 hour with HF (15 ml). After evaporation of the HF, the residue Was washed three times with ether and extracted with 20% HOAc. From HF cleavage after lyophilization Of the crude peptide product by preparative HPLC on a Delta-Pak C18 column. 100-70 using 0.1% trifluoroacetic acid-aqueous acetonitrile solvent system. % Of 0.1% TFA-H_TwoPurified by O with a linear gradient for 60 minutes. at least Fractions containing 99% (HPLC) pure product were combined and labeled blocking peptides I got it. FAMBS: 804.85 Peptide content: 1.03 nmole / mg HPLC: 99% purity @ 214, retention time = 11.16 minutes, (Vydac C18, gradient from 95% A / B to 50% A / B for 30 minutes, A = 0.1% TFA -H_TwoO, B = 0.1% TFA-CH_ThreeCN)Process C :2-HO-Ac-Ser-Ser-Ser-Chg-Ser-Leu -Dox (3-3) 3.0 ml of anhydrous N-methylpyrrolidine (NMP) (or DMF), HOBT 46 mg (0.30 mmol), 63 mg (0.33 mmol) of EDC and OH-Ac-Ser-Ser- in 46 mg (0.09 mmol) of xorubidin 241 mg of Ser-Chg-Gln-Leu-OH (3-2) (0.30 mmol l) and add pH 8 with diisopropylethylamine (DIEA). . Adjusted to 5. The solution was stirred at 0 ° C. for 11 hours, after which the reaction was⁺Stop at Was. The organic solvent was removed under reduced pressure, the residue was diluted with 15 ml of water and purified by preparative HPLC. Re NH_FourAc (4g / 4L) -CH_ThreeUsing a CN gradient, ie, 95-50% A Purified for 60 minutes. Freezing pure fractions Drying gave a red powder. Red powder distilled H_TwoDissolve in O, filter and lyophilize Thus, the conjugate (1-3) was obtained. ES⁺+ NH_Four ⁺: 1347.61 Peptide content: 541.72 NMole / mg HPLC: 99% purity @ 214, retention time = 20.8 minutes, (Vydac C18, gradient from 95% A / B to 50% A / B for 30 minutes, A = 0.1% TFA- H_TwoO, B = 0.1% TFA-CH_ThreeCN) Example 4 N- [2- {2- (2-methoxyethoxy) ethoxy} acetyl] -Ser-S Preparation of er-Ser-Chg-Gln-Ser-Leu-Dox The 2-hydroxyacetic acid of Step A is converted to 2- {2- (2-methoxyethoxy) ethoxy The title conjugate was prepared in the same manner as described in Example 3, except that acetic acid was substituted. . ES⁺+ NH_Four ⁺: 145.72 Peptide content: 534.36 nmole / mg HPLC: 99% purity @ 214, retention time = 21.99 minutes, (V ydac C18, 95% A / B to 50% A / B gradient for 30 minutes, A = 0.1% TFA-H_TwoO, B = 0.1% TFA- CH_ThreeCN) Example 5 N-2 (R) -2,3-dihydroxypropionyl-Ser-Ser-Ser- Preparation of Chg-Gln-Ser-Leu-Dox (5-3) Step A :N-2 (R) -2,3-dihydroxypropionyl-Ser (Bzl ) -Ser (Bzl) -Ser (Bzl) -Chg-Gln-Ser-Leu- PAM resin (5-1) Starting from 0.5 mmol (0.67 g) of Boc-Leu-PAM resin, 4 The protected peptide was synthesized on a 30A ABI peptide synthesizer. The protocol is A 4-fold excess (2 mmol) of each of the following protected amino acids was used: Boc-Ser (OBzl), Boc-Gln and Boc-Chg. Coupling is methyl Achieved using DCC and HOBT activation in 2-pyrrolidinone. Bo Removal of the c group was performed using 50% TFA in methylene chloride and the TFA salt was Neutralized with propylethylamine. For the introduction of N-terminal blocking group, D-glycerol D-glyceric acid converted from calcium phosphate was used. Completion of synthesis Upon completion, the peptide resin was dried to give the indicated resin-peptide conjugate.Step B :N-2 (R) -2,3-dihydroxypropionyl-Ser-Ser -Ser-Chg-Gln-Ser-Leu-Dox (5-3) The resin-peptide conjugate used in Step B of Example 3 was replaced with a resin-peptide conjugate 5-1. Except that the conjugate was replaced with the method described in Steps B and C of Example 3. Was prepared. ES⁺+ NH_Four ⁺: 1377.55 Peptide content: 620.85 nmole / mg HPLC: 99% purity @ 214, retention time = 20.71 minutes, (V Ydac C18, gradient from 95% A / B to 50% A / B for 30 minutes, A = 0.1 % TFA-H_TwoO, B = 0.1% TFA-CH_ThreeCN) Example 6 N-2 (S) -2,3-dihydroxypropionyl-Ser-Ser-Ser- Preparation of Chg-Gln-Ser-Leu-Dox Substituting L-glyceric acid for D-glyceric acid in step A Except for this, the title conjugate was prepared in the same manner as described in Example 5. ES⁺+ NH_Four ⁺: 1377.72 Peptide content: 641.59NMole / mg HPLC: 99% purity @ 214, retention time = 20.57 minutes, (V Ydac C18, gradient from 95% A / B to 50% A / B for 30 minutes, A = 0.1 % TFA-H_TwoO, B = 0.1% TFA-CH_ThreeCN) Table 3 shows the examples except that the appropriate amino acid residues and blocking acylation were utilized. Other blocked dopeptide-doxorubicin conjugates prepared by the procedure described in 3-6 Is shown. Example 7 Evaluation of recognition of oligopeptide-doxorubicin conjugate by free PSA Conjugates prepared as described in Examples 3-6 were individually added to PSA digestion buffer (50 mM Tris (hydroxymethyl) aminomethane, pH 7.4, 140 mM Na Cl) and the solution was added to PSA in a molar ratio of 100: 1. Reaction solution After a reaction time of 1, trifluoroacetic acid (TFA) is finally brought to 1% (vol / vol). Stop by adding so. The reaction solution for stopping the reaction was transferred to a reverse-phase C18 The above HPLC was analyzed using an aqueous 0.1% TFA / acetonitrile gradient. Comment Table 3 shows the results. Table 3 shows the indicated oligopeptide-cytotoxic agent conjugates The time (minutes) required for 50% cleavage with elementally active free PSA is shown. Conjugate If no salt was indicated on the body, the free conjugate was tested. Another PSA digestion buffer ( 12 mM Tris (hydroxymethyl) -aminomethane pH 8.0, 25 mM NaCl, 0.5 mM CaCl_Two) With 2-hydroxyacetyl-hArg SerSerTyrGln-SerNle-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 30) It was used for evaluation of the conjugate.Example 8 In vitro assay for cytotoxicity of peptidyl derivatives of doxorubicin For cell lines known to be killed by unmodified doxorubicin, Cleavable oligopeptide-doxorubicin conjugates prepared as described in Examples 3-6 Body cytotoxicity was assessed using the Alamar Blue assay. Valued. In particular, LNCap prostate tumor cells or DuP in a 96-well plate The cell culture medium of RO cells was diluted with media containing various concentrations of the given conjugate (final (Target plate well volume: 200 μl). Incubate cells at 37 ° C for 3 days Add 20 μl Alamar Blue to the assay wells. Ink cells more And assay plates were read on an EL-310 ELISA reader. 570 nm and 600 nm double at 4 and 7 hours after blue addition Read in wavelength. Next, the relative viability of the tested conjugates at various concentrations was determined. , Calculated relative to control (unconjugated) medium. The results of this assay are shown in Table 4. . If no salt was indicated, the free conjugate was tested. Example 9 In vivo efficacy of peptide-cytotoxic agent conjugates LNCaP. FGC or DuPRO-1 cells are trypsinized and grown in growth medium And centrifuged at 200 xg for 6 minutes. Cells were serum-free α-ME Resuspend in M and count. Next, a suitable body of this solution containing the desired number of cells The product is transferred to a conical centrifuge tube, centrifuged as before, and the α-MEM-matrix Resuspend in an appropriate volume of a cold 1: 1 mixture of skeleton. The suspension Keep on ice until consumed. Harlan Sprague Dawley male nude mice (10-12 weeks ) Was restrained without anesthesia, and 0.5 mL of the cell suspension was injected subcutaneously using a 22 G needle. The left abdomen is inoculated by shooting. About 5 × 10 for mice^FiveDuPPO cells or 1 . 5 × 10⁷LNCaP. Give FGC cells. Following tumor cell inoculation, mice are treated with one of two protocols .Protocol A: One day after cell inoculation, animals receive 0.1-0.5 mL of test conjugate, doxorubicin or Or vehicle control (sterile water) is administered. Both Actor and doxorubicin dosing is initially a non-lethal dose, but is subsequently reduced. You may let it. The same dose is administered at 24 hour intervals for 5 days. 10 days later, blood sample Were removed from the mice and the serum levels of PSA were measured. Same every 5-10 days Measure serum PSA levels. At the end of 5.5 weeks, the mice are sacrificed and any tumor present Is weighed and serum PSA is determined again. Initially determine the weight of the animal and Finally measure.Protocol B: Ten days after cell ingestion, a blood sample was removed from the animal and the serum level of PSA was measured. Set. The animals are then grouped by PSA serum levels. 14 of cell uptake After 15 days, animals receive 0.1-0.5 mL of test conjugate, doxorubicin or Administer a vehicle control (sterile water). Conjugate and doxorubicin administration is initially minimal. Large non-lethal dose, but may be subsequently reduced. The same amount for 5 days at 24 hour intervals Administer. Serum PSA levels are measured at 5-10 day intervals. At the end of 5.5 weeks, The mice are killed, the weight of the tumor present is weighed, and the serum PSA is measured again. animal Is weighed at the beginning and at the end of the assay.Example 10 In Vitro Measurement of Conjugate Proteolysis by Endogenous Non-PSA Protease Step A :Preparation of proteolytic tissue extract All procedures are performed at 4 ° C. Kill appropriate animals, isolate relevant tissues and place in liquid nitrogen Store in. The frozen tissue is ground using a mortar and pestle, and the ground tissue is Transfer to an r-Elvejeh homogenizer and add 2 volumes of Buffer A (1.15% K 50 mM Tris, pH 7.5 containing Cl) is added. Then the organization, first The loose fitting mortar is then broken by hitting it 20 times with a tight loose fitting mortar. Average The substance is centrifuged at 10,000 xg in a rotating bucket rotor (HB4-5) The pellet is discarded, and the supernatant is again centrifuged at 100,000 × g (T i70). Save the supernatant (cytosol). Using the same volume of buffer A as in the previous step, pellet the pellet to buffer B (1.15% Resuspend in 10 mM EDTA, pH 7.5) containing KCl. Suspension Homogenize in a dounce homogenizer and centrifuge the solution at 100,000 xg To separate. The supernatant is discarded, and the pellet is diluted with the above-mentioned 量 volume in buffer C. (10 mM potassium phosphate buffer containing 0.25 M sucrose, pH 7.4) And homogenized with a dounc honogenizer. The protein content of the two solutions (cytosol and thin film) was determined by Bradford It is measured using an assay. Next, a predetermined amount of the assay is taken out and liquid N_TwoFrozen in Tie. Store a predetermined amount at -70 ° C.Step B :Tampa degradation assay At each time point, Bradf in reaction buffer prepared as described in step A 20 μg of peptide-doxorubicin conjugate determined by the ord method and tissue 150 μg of the protein was added to a buffer (50 mM TRIS, 140 mM NaCl, The solution is brought to a final volume of 200 μl in pH 7.2). Assay reaction For 0, 30, 60, 120 and 180 minutes, then 0.1M ZnCl_Two Stop with 9 μl and immediately immerse in boiling water for 90 seconds. The reaction product is VYDAC Analysis in water / acetonitrile by HPLC using a C18 15 cm column ( 5% to 50% acetonitrile for 30 minutes).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 7/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ガースキー，ビクター・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ジヨーンズ，レイモンド・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者オリフ，アレン・アイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエイ，ジエニー・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07K 7/08 A61K 37/02 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, L , LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Garski, Victor M. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Jyones, Raymond E. United States, New Jersey 07065, Lowway , East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Olif, Allen I United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Way, Jenny America United States, New York・ Jersey ・ 07065, Lowway, East Lincoln Avenue ・ 126

Claims

[Claims] 1. Cytotoxic agents linked to oligopeptides are useful in the treatment of prostate cancer. The oligopeptide is selectively targeted by a free prostate-specific antigen. Contains amino acid sequences that are proteolytically linked, either covalently or chemically And the point of attachment on the oligopeptide is at the C-terminus, and And the conjugate further comprising a hydrophilic blocking group at the N-terminus of the oligopeptide and A pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. The above-mentioned cytotoxic agent, the following group, a) a group of drugs of the anthracycline family, b) Vinca alkaloid drug group, c) mitomycin group, d) bleomycin group, e) cytotoxic nucleosides, f) drugs of the pteridine family, g) Ginen group, h) estramustine group, i) cyclophosphamide group, j) taxane group, and k) podophyllotoxin group, A member of the group of cytotoxic agents selected from, or pharmaceutically acceptable The conjugate according to claim 1, which is a salt thereof. 3. The cytotoxic agent is the following cytotoxic agent, a) doxorubicin, b) carminomycin, c) daunorubicin, d) aminopterin, e) methotrexate, f) metopterin, g) dichloro-methotrexate, h) Mitomycin C, i) porphyromycin, j) 5-fluorouracil, k) 6-mercaptopurine, l) cytosine arabinoside, m) podophyllotoxin, n) etoposide, o) Etoposide phosphate p) Melphalan q) Vinblastine, r) vincristine, s) Leuocidin, t) vindesine, u) estramustine, v) cisplatin, w) cyclophosphamide x) taxol, and y) leucine, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Item 3. The conjugate according to item 2. 4. The above cytotoxic agent is doxorubicin and vinblastine or a cytotoxic thereof. The conjugate according to claim 2, wherein the conjugate is selected from a sex derivative. 5. The said cytotoxic agent is doxorubicin or a cytotoxic derivative thereof. 3. The conjugate according to 2. 6. The oligopeptide is selected from the following: 2. The conjugate of claim 1 comprising sesame: a) AsnLysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 1); b) LysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 2); c) AsnLysIleSerTyrTyr | Ser (SEQ ID NO: 3); d) AsnLysAlaSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 4); e) SerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 5); f) LysTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 6); g) hArgTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 7); h) hArgChaGln | SerSer (SEQ ID NO: 8); i) TyrGlnl | SerSer (SEQ ID NO: 9); j) TyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 10); k) TyrGln | SerNle (SEQ ID NO: 11); 1) ChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 12); and m) ChgGln | SerNle (SEQ ID NO: 13). 7. Wherein the oligopeptide comprises an oligomer selected from: Conjugate according to 1: a) AsnLysIleSerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 14) ; b) AsnLysIleSerTyrGln | SerAla (SEQ ID NO: 15) ; c) AlaAsnLysIleSerTyrTyr | Ser (SEQ ID NO: 16) ; d) AlaAsnLysAlaSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 17) ; e) SerTyrGln | SerSerThr (SEQ ID NO: 18); f) SerTyrGln | SerSerSer (SEQ ID NO: 19); g) LysTyrGln | SerSerSer (SEQ ID NO: 20); h) hArgTyrGln | SerSerSer (SEQ ID NO: 21); i) SerTyrGln | SerSerLeu (SEQ ID NO: 22); j) SerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 23); k) SerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 24); 1) hArgChaGln | SerLeu (SEQ ID NO: 25); and m) hArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 26). 8. Wherein the oligopeptide comprises an oligomer selected from: Conjugate according to 1: GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArg SerIleTyr | SerGlnThrGlu (SEQ ID NO: 27), AlaSerTyrGln | SerSerLeu (SEQ ID NO: 28); SerhArgChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 29); hArgSerSerTyrGln | SerNle (SEQ ID NO: 30); hArgAlaSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 31); hArgSerSerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 32); hArgSerSerChg | SerLeu (SEQ ID NO: 33); SerhArgChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 34); hArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 35); hArgSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 36); SerhArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 37); SerSerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 38); SerSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 39); 3PAL-SerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 40); SerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 41); SerSerSerChgGln | Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 42); SerSerSerChgGln | SerVal (SEQ ID NO: 43); ProSerChgGln | SerVal (SEQ ID NO: 44); GlySerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 45); hSerSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 46); hArgSerSerChgGln | SerNle (SEQ ID NO: 47); hArgTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 55); LysTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 56); SerTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 57); SerSerChgGln-Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 58); and 3PAL-SerSerChgGln-Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 59) ;and AlaSerChgGln-SerLeu (SEQ ID NO: 60). 9. The conjugate of claim 1, wherein said hydrophilic blocking group is selected from: a) and b) Where: R¹And R^TwoIs independently selected from: a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, C_Three~ C_TenShiku Lower alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, halogen, C₁~ C₆Pa -Fluoroalkyl, R¹²O-, R^ThreeC (O) NR^Three−, (R^Three)_TwoNC (O)-, R^Three _TwoNC (NR^Three)-, R^FourS (O)_mNH, CN, NO_Two, R^ThreeC (O)-, N_Three , -N (R^Three)_TwoOr R^FourOC (O) NR^Three−, c) unsubstituted C₁~ C₆Alkyl, d) Substitution C₁~ C₆Alkyl, where substituted C₁~ C₆Substituents on alkyl are unsubstituted Or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocycle, C_Three~ C_TenCycloalkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, R^ThreeO-, R^FourS (O)_mNH, R^ThreeC (O) NR^Three−, (R^Three)_TwoNC (O)-, R^Three _TwoNC (NR^Three)-, CN, R^ThreeC (O)-, N_Three, -N (R^Three)_Two, And R^FourOC (O) NR^Three-Selected from; Or R¹And R^TwoAre together-(CH_Two)_s− (Where one of the carbon atoms is needed If O, S (O)_m, -NC (O)-, NH and -N (COR^Four)- Substituted by a group). R^ThreeIs hydrogen, aryl, substituted aryl, heterocycle, substituted heterocycle, C₁~ C₆A Lucil and C_Three~ C_TenSelected from cycloalkyl; R^FourIs aryl, substituted aryl, heterocycle, substituted heterocycle, C₁~ C₆Alkyl And C_Three~ C_TenSelected from cycloalkyl; m is 0, 1 or 2; n is 1, 2, 3 or 4; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1 with the proviso that when p is 0, q is 1; and s is 3, 4 or 5. 10. Formula I:[here, The oligopeptide is selectively recognized by free prostate specific antigen (PSA), It can be proteolytically degraded by the enzymatic activity of free prostate specific antigen, The terminal carbonyl is covalently linked to the doxorubicin amine and the N-terminal amine is a blocking group. An oligopeptide covalently linked to the carbonyl of R is selected from: a) b) R¹And R^TwoIs independently hydrogen, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₁~ C₆Selected from aralkyl and aryl; n is 1, 2, 3, or 4; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1; however, when p is 0, q is 1. ] Or a conjugate of Useful conjugates of pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of prostate cancer. 11. The conjugate of claim 10, wherein R is selected from: a) b) c) d) [R¹And R^TwoIs independently hydrogen, OH, C₁~ C₆Choose from alkyl and aryl Selected; n is 1, 2, 3, or 4; n 'is 0, 1, 2, or 3; p is 0 or an integer from 1 to 14; q is 0 or 1, provided that when p is 0, q is 1. ] Or pharmaceutical Its salts acceptable to. 12. The oligopeptide comprises an amino acid sequence selected from: Conjugate according to claim 10: a) AsnLysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 1); b) LysIleSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 2); c) AsnLysIleSerTyrTyr | Ser (SEQ ID NO: 3); d) AsnLysAlaSerTyrGln | Ser (SEQ ID NO: 4); e) SerTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 5); f) LysTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 6); g) hArgTyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 7); h) hArgChaGln | SerSer (SEQ ID NO: 8); i) TyrGln | SerSer (SEQ ID NO: 9); j) TyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 10); k) TyrGln | SerNle (SEQ ID NO: 11); 1) ChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 12); and m) ChgGln | SerNle (SEQ ID NO: 13); Or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Wherein the oligopeptide comprises an amino acid sequence selected from: The conjugate according to claim 10: GlyGluAsnGlyValGlnLysAspValSerGlnArg SerIleTyr | SerGlnThrGlu (SEQ ID NO: 27), AlaSerTyrGln | SerSerLeu (SEQ ID NO: 28); SerhArgChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 29); hArgSerSerTyrGln | SerNle (SEQ ID NO: 30); hArgAlaSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 31); hArgSerSerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 32); hArgSerSerChg | SerLeu (SEQ ID NO: 33); SerhArgChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 34); hArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 35); hArgSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 36); SerhArgTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 37); SerSerTyrGln | SerLeu (SEQ ID NO: 38); SerSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 39); 3PAL-SerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 40); SerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 41); SerSerSerChgGln | Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 42); SerSerSerChgGln | SerVal (SEQ ID NO: 43); ProSerChgGln | SerVal (SEQ ID NO: 44); GlySerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 45); hSerSerSerChgGln | SerLeu (SEQ ID NO: 46); hArgSerSerChgGln | SerNle (SEQ ID NO: 47); hArgTyrGln | SerSerSer | Leu (SEQ ID NO: 55); LysTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 56); SerTyrGln | SerSerSerLeu (SEQ ID NO: 57); SerSerChgGln-Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 58); and 3PAL-SerSerChgGln-Ser (dLeu) (SEQ ID NO: 59) ;and AlaSerChgGln-SerLeu (SEQ ID NO: 60), Or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 14． The following formula:[Where X is It is. ] Selected from or Or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Conjugate shown. 15. A conjugate according to claim 10 selected from: 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerTyrGln-SerNle- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 64) 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerChgGln-SerNle- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 65) 2-hydroxyacetyl-SerhArgChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 66) 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerChgGln-SerLeu- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 67) 2-hydroxyacetyl-hArgAlaSerChgGln-SerLeu- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 68) (D) 2,3-dihydroxypropionyl-SerhArgChgGln-Se rLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 69) (L) 2,3-dihydroxypropionyl-SerhArgChgGln-Se rLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 70) PEG (2) -SerhArgChgGln-SerLeu-DOX (3 ') ( SEQ ID NO: 71) PEG (2) -hArgChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (sequence number No .: 72) (2R, 3S) 2,3,4-trihydroxybutanoyl-hArgChgGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 73) PEG (2) -SerhArgTyrGln-SerLeu-DOX (3 ') ( (SEQ ID NO: 74) PEG (2) -hArgTyrGln-SerSerSerLeu-DOX (3 ′) (SEQ ID NO: 75) PEG (2) -LysTyrGln-SerSerSerLeu-DOX (3 ' ) (SEQ ID NO: 76) 2-hydroxyacetyl-hArgSerSerTyrGln-SerLeu- DOX (3 ') (SEQ ID NO: 77) (L) (2,3-dihydroxypropionyl) hArgSerSerChgGl nSerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 78) PEG (2) -hArgSerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ′) (SEQ ID NO: 79) 2-Hydroxyacetyl-SerTyrGln-SerSerSerLeu-D OX (3 ') (SEQ ID NO: 80) PEG (16) -SerhArgTyrGln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 81) (2R, 3S) 2,3,4-trihydroxybutanoyl-SerhArgChg Gln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 82) PEG (2) -SerhArgTyrGln-SerLeu-DOX (3 ') ( (SEQ ID NO: 83) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) hArgSerSerChgGl n-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 84) (L) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerSerChgGln -Ser (dLeu) -DOX (3 ') (SEQ ID NO: 85) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerSerChgGln -SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 86) (L) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSer SerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 87) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerChgGln-Se r (dLeu) -DOX (3 ') (SEQ ID NO: 88) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) SerSerChgGln-Se rLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 89) PEG (2) SerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (sequence No .: 91) (D) (2,3-dihydroxypropionyl) -3PAL-SerSerChg Gln-SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 94) (1) (2,3-dihydroxypropionyl) -SerSerChgGln-S erLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 95) (2,3-dihydroxypropionyl) -hSerSerSerChgGln- SerLeu-DOX (3 ') (SEQ ID NO: 96) PEG (2) -AlaSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (distribution (Column number: 97) PEG (6) -SerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (distribution (Column number: 98) PEG (6) -SerSerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ' ) (SEQ ID NO: 99) PEG (6) -AlaSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ') (Column number: 100) PEG (4) -3PALSerSerChgGln-SerLeu-DOX (3 ′) (SEQ ID NO: 101) Or its optical isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 16. Formula II below: [Where, Oligopeptides are specifically recognized by prostate specific antigen (PSA) Oligope capable of proteolysis by enzymatic activity of isolated prostate specific antigen And the oligopeptide is X_LIs the C-terminus; X_LIs -NH- (CH_Two)_r-NH-, R is selected from: a) b) R¹And R^TwoIs independently hydrogen, OH, C₁~ C₆Alkyl, C₁~ C₆Alkoxy, C₁~ C₆Selected from aralkyl and aryl; n is 1, 2, 3, or 4; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1, provided that when p is 0, q is 1; r is 1, 2, 3, 4 or 5. ], Or the conjugate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17． The following formula:Or Or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof according to claim 16. Conjugate shown. 18. Formula III below: [Where, Oligopeptides are specifically recognized by prostate specific antigen (PSA) and free Oligopep that can be proteolytically degraded by enzymatic activity of prostate specific antigen Pride; R^dAnd R^eIs independently hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, -C₁~ C₆Alkyl-OH, -C₁~ C₆-Alkyl-di-OH, -C₁~ C₆-Alkyl-tri-OH and Selected from; R^dAnd R^eAt least one is hydrogen or C₁~ C₆Al Not a kill, or R^dAnd R^eAre together -CH_TwoCH_TwoOCH_TwoCH_TwoForming a divalent group; p is 0 or an integer from 1 to 100; q is 0 or 1; however, when p is 0, q is 1. ], The conjugate of Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. The following formula: Or Or a pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof A conjugate according to claim 18. 20. 2. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a pharmaceutical carrier dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound. 21. 11. A pharmaceutical carrier, and a therapeutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula: 22. 15. A pharmaceutical carrier, and a therapeutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula: 23. 17. A pharmaceutical carrier, and a therapeutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound of the formula: 24. Administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 20. A method for treating prostate cancer, comprising: 25. Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 21. A method for treating prostate cancer, comprising: 26. Administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 22. A method for treating prostate cancer, comprising: 27. Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 23. A method for treating prostate cancer, comprising: 28. Administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 20. For treating benign prostatic hyperplasia comprising: Law. 29. Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 21. A method of treating benign prostatic hyperplasia comprising: 30. Administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 22. A method of treating benign prostatic hyperplasia comprising: 31. Administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 23. A method of treating benign prostatic hyperplasia comprising: 32. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition obtained therefrom. 33. Combining the compound of claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for producing a pharmaceutical composition comprising: