【発明の詳細な説明】
プロパルギルグリシン誘導体、その製造法および合成中間体としてのその使
用
本発明の主題は、プロパルギルグリシン誘導体、その製造法および合成
中間体としてのその使用である。
本発明の化合物は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ基または−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｈｅｔ基［ここでＨｅｔは、２
−アミノピリジル、２−アミノピリミジルもしくは６−アミノピリダジニル基（
該複素環は、任意に他の位置が直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換さ
れることができる）または、２および／もしくは５位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
で、かつ１もしくは３位が例えばトリチル、ベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニルまたはジメチルアミノスルホニル基のような保護基で任意に置換されたイ
ミダゾール−４−イル基である］のいずれかを表わし、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立し、各々、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
または（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基またはＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡ
ｒＳＯ2−基［ここでＡｒは、アリール基、特に３−メチルキノル−８−イルも
しくは３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノル−８−イル基であるかあるいは、Ａｒは、基
［ここでＲ7は水素原子および−ＣＯＲ基［ここでＲは直鎖もしくは分岐（Ｃ1−
Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3または−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）nＣＨ3基（
ｎは１、２または３に等しい）］から選ばれ、Ａは、フェニル、ピリミジル、ピ
リジニル、チエニル、チアゾリルおよびフリル基（これらの基はハロゲン原子お
よび直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ホルミル、−ＣＨ2ＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＲ10
、−ＣＨ2ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、ニトロ、−Ｎ
Ｒ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ10または−ＮＨ（ＣＨ2）mＯＲ10基［ここでＲ10および
Ｒ11は、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル基であり、ｍは０から６である］から選ばれる一またはそれ以上の置換基によ
り置換されることができる）ならびにシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基から選ばれ
る］
である］を表わし、
Ｒ5は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基または（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシカルボニル基またはアリール基またはアリール（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル基のいずれかを表わし、
Ｒ6は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基またはベンジルオキシ基ま
たは基
［ここでＲ12は水素原子またはカルボキシもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカル
ボニル基、そしてＲ13は直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］を表わ
す］
に対応する。
さまざまな置換基の定義により、本発明の化合物は３つまでの不斉中心
を有する。
Ｒ6が基を表わすとき、好ましい立体配置は［２Ｒ、４Ｒ］である。
本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、またはこれら様々な形の混
合物の形で存在することができる。これら全ての形が本発明の部分を形成する。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は反応式１に従って製造され得る。
反応式１
式（II）の化合物［式中、Ｈｅｔは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン
原子を表わす］を、式（III）の化合物［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記
のとおりである］と、ピペリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリフ
ェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリフリルホスフィンの
ような塩基および、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムビス（
ジベンジリデンアセトン）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム／ヨウ化第一銅、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム／ヨ
ウ化第一銅もしくはテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム／ヨウ化第一
銅複合体のようなパラジウムベースの触媒の存在下に反応させる。
式（III）の化合物［式中、Ｒ6は基［ここでＲ12はカルボキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ13は直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］を表わし、
Ｒ3は水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基または（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル基またはＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡｒＳＯ2−基［ここでＡｒは上記
のとおりである］を表わし、
Ｒ4はＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡｒＳＯ2−基［ここでＡｒは上記のとおりであ
る］のいずれかを表わす］
は、新規であり、本発明の部分を形成する。
出発化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されてい
るか、あるいは文献中に記載の方法または当業者に知られている
方法に従って製造できる。
ゆえに、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（プロプ−２−イニル
）プロパンジオエートおよびエチル２−（アセチルアミノ）ペント−４−イノエ
ートは、O.Leukartら、Helv．Chim．Acta.，(1976)，59，2181に記載の方法に従
って、製造される。
８−（クロロスルホニル）−３−メチルキノリンの製造は、日本特許Ｊ
Ｐ５９１８４１６１に開示されている。
８−（クロロスルホニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンは、８−（クロロスルホニル）−３−メチルキノリンから欧州特許出
願ＥＰ０，５６５，３９６に開示されている方法に従って製造され得る。
式（III）の化合物への複素環基の導入は、Tetrahedron、(1990)、48，
No.15，3239-3250中にCripsらにより記載されたのと類似の条件下でヘック型の
カップリング反応により行なわれた。４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾールは、 J．Heterocycl．Chem．(1985)、22，57中にK．L．Ki
rkにより記載された方法に従って製造される。
以下の実施例は、本発明に従って幾つかの化合物の製造を示すものであ
る。
微量分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構
造を確認する。
実施例として与えられた化合物の番号は、後の表中で参照されるもので
あり、その表中には本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的性質が
示されている。実施例１
（化合物１）
ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−［３−［１−［（ジメチルアミ
ノ）スルホニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロプ−２−
イニル］プロパンジオエート
1.1. ４−ヨード−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホ
ンアミド
1.1.1. ４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１．５ｋｇ（１８．２７ｍｏｌ）の４（５）−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール、３．２８ｋｇ（１９．７５ｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび１５Ｌの水を
、窒素雰囲気下に２５Ｌの反応器中に導入する。溶液を−５℃に冷却し、９Ｌ（
１９．３ｍｏｌ）の４８％ブリーチ（bleach）をこの温度で加える。反応混合物
を、１８時間かけて室温に戻す。固体を脱水し、１０Ｌの水中に取り上げる。１
２Ｎ塩酸溶液でｐＨ１に酸性化する。１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により
、ｐＨ７−８へ中和する。生成物をろ取し、水で洗浄し、換気されたオーブン中
で乾燥する。
２７７５ｇの生成物が白色固体の形で得られる。
融点＝１６９−１７０℃。
1.1.2. ４−ヨード−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−スルホンアミド
３．４ｇ（７０ｍｍｏｌ）の５０％水素化ナトリウムおよび３０ｍｌの
ジメチルホルムアミドを、窒素雰囲気下に２５０ｍｌの三つ口フラスコ中に導入
する。１３ｇ（６２．３ｍｍｏｌ）の４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ールを９５ｍｌのジメチルホルムアミドに加えてなる溶液を、この混合物に１０
℃で加える。１５分後に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファモイルクロライドをゆっくり加え、混合物を１時間室温で攪拌す
る。混合物を蒸発乾固し、残渣を１００ｍｌの水中に取り出す。生成物をろ取し
、水で、次いでヘキサンで洗浄する。それを真空下にオーブン中で乾燥する。１
７．４０ｇの生成物がベージュ色固体の形で得られる。
融点＝１０７−１０９℃。
1.2. ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−［３−［１−［（ジメチルアミ
ノ）スルホニル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロプ−２−
イニル］プロパンジオエート
４．５０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の４−ヨード−Ｎ，Ｎ，５−トリメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド、４．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）
のジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（プロプ−２−イニル）プロパンジオ
エートおよび７５ｍｌのジエチルアミンを窒素雰囲気下に２５０ｍｌの丸底フラ
スコ中に導入する。１０５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムおよび５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のヨウ化第一
銅をこの溶液に加え、１．２５時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣
を５０ｍｌの酢酸エチル中に取り出し、２０ｍｌの塩化アンモニウム溶液で洗浄
する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。
５．１ｇの生成物がベージュ色の結晶の形で得られる。
融点＝１５６−１５８℃。実施例２
（化合物６）
エチル２−（アセチルアミノ）−５−［５−メチル−１−［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペント−
４−イノエート
2.1. ４−ヨード−５−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
１Ｈ−イミダゾール
２．５ｇ（５２ｍｍｏｌ）の５０％油中水素化ナトリウムおよび３０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドを窒素雰囲気下に２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中
に導入する。１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）の４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾールの溶液を０℃でこの混合物に加える。３０分後、１０．４ｇ（５４ｍｍｏ
ｌ）の（４−メチルフェニル）スルホニルクロライドを、温度を１０℃未満に保
ちながら少しずつ滴下する。室温に戻した後、混合物を１時間攪拌し、１５０ｍ
ｌの氷の上に注ぐ。生成物をろ取し、水で、次いでヘキサンで洗浄し、真空下に
オーブン中で乾燥する。
１５．７６ｇの生成物が白色固体の形で得られる。
融点＝１４５−１４６℃。
2.2. エチル２−（アセチルアミノ）−５−［５−メチル−１−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペント−４−イノエ
ート
１．５ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の４−ヨード−５−メチル−１−［（４−
メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール、８３０ｍｇ（４．３ｍｍ
ｏｌ）のエチル２−（アセチルアミノ）ペント−４−イノエートおよび２０ｍｌ
のジエチルアミンを、窒素雰囲気下に１００ｍｌの丸底フラスコ中に導入する。
４３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムおよび２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅をこの溶液に加える
。１時間加熱還流し、次いで
混合物を室温まで放却し、５０ｍｌの水を加える。生成物をろ取し、水で洗浄し
、真空下にオーブン中で乾燥する。
１．３ｇの生成物がベージュ色結晶の形で得られる。
融点＝１４６−１４８℃。実施例３
（化合物８）
メテル５−［５−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニ
ル］アミノ］ペント−４−イノエート
3.1. メチル（Ｓ）−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］ア
ミノ］ペント−４−イノエート
3.1.1. （Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］ペント−４−イノイックアシッド
１１．５ｇ（７７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノペント−４−イノイッ
クアシッド塩酸塩、１００ｍｌのジオキサン、５０ｍｌの水および８０ｍｌの２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、窒素雰囲気下で２５０ｍｌの丸底フラスコ中に導入
する。１７．９ｇ（８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをこの溶
液に加え、混合物を室温で３時間攪拌する。２００ｍｌの酢酸エチルを加え、２
Ｎ塩酸を加えてｐＨ２へ酸性化する。相を分離し、水相を５０ｍｌの酢酸エチル
で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。
１８．７８ｇの生成物が無色の油の形で得られる。
3.1.2. メチル（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］ペント−４−イノエート
１３ｇ（０．１５４ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを、窒素雰囲気下に
２５０ｍｌの丸底フラスコ中の１８．７８ｇ（０．０７７ｍｏｌ）の（Ｓ）−２
−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペント−４−イック
アシッドと１５０ｍｌのジメチルホルムアミドからなる溶液に加える。２０ｍｌ
（０．３１８ｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、混合物を室温で１８時間攪拌する
。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫
酸マグネシウムで乾燥する。蒸発乾固を行なう。
１５．８５ｇの生成物が黄色の油の形で得られる。
3.1.3. メチル２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］ア
ミノ］ペント−４−イノエート
２．１５ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノペント−４−イノ
エート、３０ｍｌのジクロロメタンおよび３ｍｌのピリジンを、窒素雰囲気下に
５０ｍｌの丸底フラスコ中に導入する。溶液を−１０℃に冷却し、４．１０ｇ（
１６．９ｍｍｏｌ）の８−（クロロスルホニル）−３−メチルキノリンを加える
。混合物を−１０℃で１時間、次いで室温で３０分間攪拌する。溶液を１５ｍｌ
の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する
。
４．４ｇのベージュ色の固体が得られる。
融点＝１２５−１２７℃。
3.2. メチル５−［５−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）ス
ルホニル］アミノ］ペント−４−イノエート
７００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の４−ヨード−５−メチル−１−［（
４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール、７００ｍｇ（２．１
０ｍｍｏｌ）のメチル２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］ア
ミノ］ペント−４−イノエート、１０ｍｌのジエチルアミンおよび１０ｍｌのジ
メチルホルムアミドを、窒素雰囲気下に５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入
する。２５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムおよび１２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅をこの溶液
に加える。５０℃で４時間加熱し、次いで混合物を蒸発乾固する。残渣を２５ｍ
ｌのジクロロメタン中に取り出し、１５ｍｌの塩化アンモニウム溶液で洗浄する
。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣をメタノールから結
晶化する。７００ｍｇの生成物がベージュ色の結晶の形で得られる。
融点＝１５１−１５３℃。実施例４
（化合物１１）
メチル（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−
５−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペント−
４−イノエート
１７９ｇ（０．４１０ｍｏｌ）の４−ヨード−１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール、９８ｇ（０．４３１ｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ペント−４−イノエー
ト、１．８Ｌのジエチルアミンおよび１．８Ｌのジメチルホルムアミドを、窒素
雰囲気下で６Ｌの反応器中へ導入する。混合物を５０℃まで加熱し、７．２ｇ（
１０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムお
よび３．６ｇ（１８．
９０ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅を加え、次いで混合物を６５℃で３．５時間加熱
する。混合物を１２Ｌの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発を減圧下に行なう。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出して、精製する。１５８．２ｇの油
状生成物が得られる。
Ｍ＋Ｈ＝５３６
［α］D 20＝＋４０．２°（ｃ＝１、クロロホルム）。実施例５
エチル１−［２−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−５−［５−メチル
−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
］−１−オキソペント−４−イニル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシ
レート
5.1. エチル１−［２−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１−オキソ
ペント−４−イニル］−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレート
４．８３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の２−［（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ］ペント−４−イノイックアシッドおよび１００ｍｌのテトラヒドロフ
ランを、窒素雰囲気下に１５０ｍｌの三つ口フラスコ中に導入する。混合物を０
℃にまで冷却し、２．７１ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび
２．４０ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）のピバロイルクロライドを、この温度で加え
る。反応混合物の温度を２時間をかけて室温に戻し、２．４０ｍｌ（１９．５ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．６２ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）のエチル（
２Ｒ，ｔｒａｎｓ９）−４−エチルピペリジン−２−カルボキシレートを加える
。混
合物を３．５時間で４５℃にし、ろ過し、ろ液を蒸発乾固する。残渣を１００ｍ
ｌの酢酸エチルに取り出し、５０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液、５０ｍｌの飽和炭酸ナ
トリウム溶液および１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を含む５０ｍｌの水で連
続して洗浄する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる
。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、シクロヘキサン／酢
酸エチル（７／３）混合物で溶出して、精製する。６．０３ｇの生成物が無色の
油の形で得られる。
収率＝７５％
Ｍ＋Ｈ＝４１５
5.2. エチル１−［２−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−５−［５−
メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１−オキソペント−４−イニル］−４−エチルピペリジン−２−カル
ボキシレート
１．２０２ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のエチル１−［２−［（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ］−１−オキソペント−４−イニル］−４−エチルピペリ
ジン−２−カルボキシレートおよび１０ｍｌのジエチルアミンを、窒素雰囲気下
に２５ｍｌの三つ口フラスコ中に導入する。１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の４−ヨ
ード−５−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダ
ゾール、０．０３２ｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅および０．０５８
ｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムをこの混合物に加え、その混合物を６０℃で１．５時間加熱する。溶媒を蒸発
させ、残渣を２０ｍｌの酢酸エチル中に取り出し、２０ｍｌの２Ｎ塩酸溶液、２
０ｍｌの５％アンモニア水溶液で３回および２０ｍｌの水で連続して洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（６
／４）混合物で溶出して、精製する。
１．４６６ｇの生成物が淡黄色の油の形で得られる。
Ｍ＋Ｈ＝６４９実施例６
（化合物Ｎｏ．１４）
エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１−［５−［５−メ
チル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−
オキソペント−４−イニル］ピペリジン−２−カルボキシレート
6.1. ２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］ペント−
４−イノイックアシッド
１１．２ｇ（７５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノペント−４−イノイッ
クアシッド塩酸塩、１６０ｍｌのテトラヒドロフラン、８０ｍｌの水および１６
ｇの炭酸ナトリウムを、窒素雰囲気下に５００ｍｌの丸底フラスコ中に導入する
。この混合物を０℃に冷却し、１８．５ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）の８−（クロロ
スルホニル）−３−メチルキノリンを加える。この混合物を２０℃で３時間攪拌
し、反応混合物を６Ｎ塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化し、塩化ナトリウムで飽
和させる。相を分離し、水相を１０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発乾固させる。
２５ｇの粗生成物が得られ、それを次の段階でそのまま使用する。
6.2. エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１−［２
−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペン
ト−４−イニル］ピペリジン−２−カルボキシレート
２５ｇ（０．０７５ｍｏｌ）の２−［［（３−メチルキノル−８−イル
）スルホニル］アミノ］ペント−４−イノイックアシッドおよび３５０ｍｌのア
セトニトリルを、５００ｍｌの丸底フラスコ中に導入する。この混合物を０℃に
冷却し、１５ｍｌのジクロロメタン中の３３．１７ｇ（７５ｍｍｏｌ）のベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート、１６．５ｍｌのＮ−メチルモルホリンおよび１２．８５ｇ
（０．０７５ｍｏｌ）のエチル（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−４−メチルピペリジン−
２−カルボキシレートを加える。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温
で１時間攪拌する。２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で加水分解を行ない、１
００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。１５０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液、次いで１
５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７／３）混合物で溶出
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。３１．５ｇの生成物が黄
色油の形で得られる。
Ｍ＋Ｈ＝４７２
6.3. エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１−［５−［
５−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］
−１−オキソペント−４−イニル］ピペリジン−２−カルボキシレート
１２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）の４−ヨード−５−メチル−１−［（４
−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール、１６ｇ
（３３．９５ｍｍｏｌ）のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メ
チル−１−［２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−
１−オキソペント−４−イニル］ピペリジン−２−カルボキシレート、３５０ｍ
ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅、７００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジクロロビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２００ｍｌのトリエチルアミン
を、窒素雰囲気下で５００ｍｌの丸底フラスコ中に導入する。この混合物を４５
℃で１．５時間加熱し、蒸発乾固し、残渣を６００ｍｌの酢酸エチル中に取り出
す。２００ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液、１００ｍｌの５％アンモニア水溶液で３回、
次いで２００ｍｌの水で連続して洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固する。
２８．４ｇの生成物が油の形で得られる。実施例７
（化合物１６）
エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［５−（２−アミノピリミジ
ン−５−イル）−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ
］−１−オキソペント−４−イニル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシ
レート
１．５ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４
β］］−４−メチル−１−［２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニ
ル］アミノ］−１−オキソペント−４−イニル］ピペリジン−２−カルボキシレ
ート、８３．４ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、６０９ｍ
ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリミジン−２−アミン、８３．４ｍｇ（０
．３２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび６
０．６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅を、予め脱気した１００ｍｌの
ピペリジン
中にアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物を１５分間加熱還流し、溶媒を減
圧下に蒸発させる。残渣をジクロロメタン中に取り出し、水で洗浄し、溶媒を再
び蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン／
酢酸エチル／トリエチルアミン（２５／７５／０．１２）混合物で溶出して精製
する。
１．５ｇの生成物が得られる。
収率＝８３．５％
Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ（ＦＡＢ）＝５６５実施例８
（化合物Ｎｏ．１９）
エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［５−（２−アミノピリミジ
ン−５−イル）−２−［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル
−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペント−４−イニル］−４−メ
チルピペリジン−２−カルボキシレート
8.1. ２−［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−８−イル
）スルホニル］アミノ］ペント−４−イノイックアシッド
３．４２ｇ（１４ｍｍｏｌ）の３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−スルホニルクロライドを５０ｍｌの水／アセトン（７０／３
０）混合物中の１．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の２−アミノペント−４−イノイック
アシッド塩酸塩に、冷却しながらｐＨ１０−１１で加える。この混合物を１０℃
で攪拌し、ｐＨを３に調整し、溶媒を蒸発させる。得られるゴムを酢酸エチルで
抽出し、それから得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタン／メタノール／酢酸（９５／５／０．５）混合物で溶出して精製
する。
２．８ｇの生成物が得られる。
収率＝６７％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：−Ｃ≡ＣＨ（ｓ，２．３５）、−ＣＨ−
（ｍ，４．０５）、芳香環（ｔ：６．６、ｄ：７．１、ｄ：７．５）
8.2. エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１−［２−［
［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−８−イル）スルホニル
］アミノ］−１−オキソペント−４−イニル］ピペリジン−２−カルボキシレー
ト
２．７ｇ（８．３８ｍｍｏｌ）の２−［［（３−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］ペント−４−イノイ
ックアシッド、４．３８ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、
１．８ｇ（８．７１ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｒ，ｔｒａｎｓ）−４−メチルピペ
リジン−２−カルボキシレートおよび次いで４．５５ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェートを、０℃に冷却したジクロロメタン１００ｍｌに加える。この混合
物の温度を室温に戻し、この混合物をこの温度で４時間攪拌させておく。反応混
合物を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９７．５／２．
５）混合物で溶出して精製する。
１．９ｇの生成物が得られる。
収率＝３８％
Ｍａｓｓ：Ｍ＋Ｈ（ＦＡＢ）＝５５６
8.3. エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−１−［５−（２−ア
ミノピリミジン−５−イル）−２−［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペント−４−イニ
ル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート
０．５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４
β］］−４−メチル−１−［２−［［（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペント−４−イニル
］ピペリジン−２−カルボキシレート、２５．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のト
リフェニルホスフィン、２０１ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリミジ
ン−２−アミン、６１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムおよび２０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のヨウ化第一銅を、
予め脱気したピペリジン３４ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で導入する。この混合物
を１５分間で加熱還流し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をジクロロメタン中
に取り出し、水で洗浄し、溶媒を再び蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン（２５／７５
／０．１２）混合物で溶出して精製する。０．４ｇの生成物が得られる。
収率６７％ 本発明の化合物は、例えば式（１）［式中、Ｒ8は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のい
ずれかを表わし、
Ｒ9は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基のいずれかを
表わし、
Ｈｅｔは、２−アミノピリジル、２−アミノピリミジル、２−アミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジルまたは６−アミノピリダジニル基（該複素環は
任意に他の位置で直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換され得る）、ま
たは２および／もしくは５位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で、１もしくは３位が、
例えばトリチル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルもしくはジメチルア
ミノスルホニル基のような保護基で任意に置換されたイミダゾール−４−イル基
を表わし、
Ａｒは、アリール基、特に３−メチルキノル−８−イルもしくは３−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロキノル−８−イル基または基
［ここで、Ｒ7が水素原子および−ＣＯＲ基［Ｒは直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ7
）アルキル、−（ＣＨ2）nＯＣＨ3または−ＣＨ2Ｏ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）n
ＣＨ3基（ｎは１、２または３に等しい）］から選ばれ、
Ａがフェニル、ピリミジル、ピリジニル、チエニル、チアゾリルおよびフリル基
（該基はハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、直鎖もし
くは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ホルミル、−ＣＨ2Ｏ
Ｒ10、−ＣＨ2ＯＣＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮ
Ｒ10Ｒ11、ニトロ、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ10または−ＮＨ（ＣＨ2）mＯＲ10
基［ここで、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、各々、水素原子または直鎖
もしくは分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ｍは０から６である］から選ばれ
る一またはそれ以上の置換基により置換され得る）ならびにシクロ（Ｃ5−Ｃ8）
アルキル基から選ばれる］のいずれかを表わす］の化合物の合成において中間体
として有用である。
式（１）の化合物は、欧州特許出願０，５６５，３９６およびフランス
特許ＦＲ２，７１８，４４２に開示されている。これらの化合物は抗血栓症活性
を有している。
以下の実施例ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物から式（１）の化合物の
合成を示すが、これに限定されるものではない。実施例Ａ
エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１−［２−［［（３
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−８−イル）スルホニル］アミ
ノ］−１−オキソ−５−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）］ペ
ンチル］ピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
２３ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β
］］−４−メチル−１−［５−［５−メチル−１−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−［［（３−メ
チルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペント−４−イニル
］ピペリジン−２−カルボキシレートおよび２００ｍｌのテトラヒドロフランを
、窒素雰囲気下で５００ｍｌの丸底フラスコ中に導入する。１０．５ｇ（７７．
７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を室温で加え、この混
合物を３．５時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を５００ｍｌの酢
酸エテル中に取り出し、次いで２Ｎ塩酸水溶液で抽出する。水層を回収し、１５
０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで８０ｇの固形炭酸水
素ナトリウムの添加により中和する。酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を２００ｍｌのエタノール中に取り出し、４
０ｍｌの酢酸と１５ｇの１０％パラジウム炭素を加える。水素添加を６０℃で１
．５ＭＰａ（１５ｂａｒ）の圧力で２４時間行なう。触媒をろ過して除き、蒸発
乾固させる。このようにして得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で溶出して精製する
。
６．５６ｇの生成物が塩基の形で得られる。この塩基を塩酸水溶液に溶
解させ、次いで凍結乾燥して、塩酸塩が製造される。
融点＝８０℃
［α］D 20＝＋６７．５°（ｃ＝０．２、メタノール）実施例Ｂ
エチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４８］］−１−［５−（２−アミノピリミジ
ン−５−イル）−２−［［（３−メチルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ
］−１−オキソペンチル］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレート
８００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のエチル［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，
４β］］−１−［５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−［［（３−メ
チルキノル−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキソペント−４−イニル
］−４−メチルピペリジン−２−カルボキシレートを５５ｍｌのエタノールに溶
解させ、これに４２４ｍｇ（６．７３ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび６７
０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加える。この混合物を還流温度にし、アルゴン
雰囲気下で１時間この温度にしておく。触媒を除き、溶媒を蒸発させ、残渣を水
とジクロロメタンの混合物で処理する。有機相を次いでシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ジクロロメタン／エタノール（９５／５）混合物で溶出し
て精製する。
４００ｍｇの生成物を得る。
ＩＲ：−ＣＯＯ−（１７３４ｃｍ-1）、−ＣＯＮ−（１６３９ｃｍ-1）DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Propargyl glycine derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates
for
The subject of the present invention is a propargylglycine derivative, its preparation and synthesis
Its use as an intermediate.
The compounds of the present invention have the formula (I)
[Where,
RTwoIs -CHTwoC≡CH group or -CHTwoC≡C-Het group [where Het is 2
-Aminopyridyl, 2-aminopyrimidyl or 6-aminopyridazinyl group (
The heterocycle may optionally be linear or branched at other positions (C1-CFour) Substituted with an alkyl group
Or 2 and / or 5 position (C1-CFour) Alkyl group
And the 1- or 3-position is, for example, trityl, benzenesulfonyl, toluenesulfur
A group optionally substituted with a protecting group such as a honyl or dimethylaminosulfonyl group.
A midazol-4-yl group],
RThreeAnd RFourAre independent of each other and are each a hydrogen atom or (C1-CFour) Alkyl group
Or (C1-CFour) Alkoxycarbonyl or ArCHTwoCOTwo-Group or A
rSOTwoA group [where Ar is also an aryl group, in particular 3-methylquinol-8-yl;
Or 3-methyl-1,2,3,4-tetra
A hydroquinol-8-yl group or Ar is a group
[Where R7Is a hydrogen atom and a -COR group [where R is linear or branched (C1−
C7) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThreeOr -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThreeGroup (
n is equal to 1, 2 or 3)] and A is phenyl, pyrimidyl,
Lysinyl, thienyl, thiazolyl and furyl groups (these groups are halogen and
And linear or branched (C1-CFour) Alkyl, straight or branched (C1-CFourA)
Lucoxy, trifluoromethyl, formyl, -CHTwoORTen, -CHTwoOCORTen
, -CHTwoOCONRTenR11, -COORTen, -CONRTenR11, Nitro, -N
RTenR11, -NHCORTenOr -NH (CHTwo)mORTenGroup [where RTenand
R11Are, independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched (C1-CFour) Archi
And m is from 0 to 6] by one or more substituents selected from
And cyclo (CFive-C8) Selected from alkyl groups
R]
Is].
RFiveRepresents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-CFour) Alkyl group or (C1−
CFour) Alkoxycarbonyl or aryl or aryl (C1-CFourA)
Represents any of the alkyl groups,
R6Is a linear or branched (C1-CFour) Alkoxy and benzyloxy groups
Or base
[Where R12Is a hydrogen atom or carboxy or (C1-CFour) Alkoxycar
A bonyl group, and R13Is linear or branched (C1-CFour) Is an alkyl group]
You]
Corresponding to
By definition of various substituents, the compounds of the present invention may have up to three asymmetric centers.
Having.
R6Is basedIn the formula, the preferred configuration is [2R, 4R].
The compounds of the present invention may be racemic, enantiomers, or a mixture of these various forms.
It can exist in the form of a compound. All these forms form part of the invention.
According to the present invention, compounds of formula (I) can be prepared according to Scheme 1.
Reaction formula 1
A compound of formula (II) wherein Het is as described above and X is halogen
Represents a compound of the formula (III) [wherein RThree, RFour, RFiveAnd R6Is above
And piperidine, diethylamine, triethylamine, trif
Phenylphosphine, tri-o-tolylphosphine or trifurylphosphine
Such bases and, for example, palladium chloride, palladium acetate, palladium bis (
Dibenzylideneacetone) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium
Idium / cuprous iodide, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium / iodium
Cuprous iodide or tetra (triphenylphosphine) palladium / Iodide
The reaction is performed in the presence of a palladium-based catalyst such as a copper complex.
A compound of formula (III) wherein R6Is the base[Where R12Is carboxy or (C1-CFour) An alkoxycarbonyl group,
R13Is linear or branched (C1-CFour) Which is an alkyl group];
RThreeIs a hydrogen atom or (C1-CFour) Alkyl group or (C1-CFour) Alkoxyka
Rubonyl group or ArCHTwoCOTwo-Group or ArSOTwo-Group [where Ar is as defined above
Is as follows]
RFourIs ArCHTwoCOTwo-Group or ArSOTwoA group [where Ar is as defined above;
]]
Is new and forms part of the present invention.
Starting compounds are commercially available or described in the literature.
Or as described in the literature or known to those skilled in the art.
It can be manufactured according to the method.
Therefore, diethyl 2- (acetylamino) -2- (prop-2-ynyl)
) Propanedioate and ethyl 2- (acetylamino) pent-4-inoe
See O. Leukart et al., Helv. Chim. Acta., (1976),59, 2181
It is manufactured.
The production of 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline is described in Japanese Patent J
P59184161.
8- (chlorosulfonyl) -3-methyl-1,2,3,4-tetrahydride
Loquinoline is a European patent issued from 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline.
It can be manufactured according to the method disclosed in application EP 0,565,396.
Introduction of heterocyclic groups into compounds of formula (III) is described in Tetrahedron, (1990),48,
No. 15, 3239-3250, under the same conditions as described by Crips et al.
Performed by a coupling reaction. 4-iodo-1- (triphenylmethyl)
-1H-Imidazole is described in J. Heterocycl. Chem. (1985),twenty two, 57; L. Ki
Produced according to the method described by rk.
The following examples illustrate the preparation of some compounds in accordance with the present invention.
You.
Microanalysis and IR and NMR spectra show the structure of the compound obtained.
Check the structure.
Compound numbers given as examples are referred to in the tables below.
In the table, the chemical structures and physical properties of some compounds according to the invention are given.
It is shown.Example 1
(Compound 1)
Diethyl 2- (acetylamino) -2- [3- [1-[(dimethylamido)
No) Sulfonyl] -5-methyl-1H-imidazol-4-yl] prop-2-
Inyl] Propaneioate
1.1. 4-Iodo-N, N, 5-trimethyl-1H-imidazole-1-sulfo
Namide
1.1.1. 4-Iodo-5-methyl-1H-imidazole
1.5 kg (18.27 mol) of 4 (5) -methyl-1H-imidazo
3.28 kg (19.75 mol) of potassium iodide and 15 L of water
, Into a 25 L reactor under a nitrogen atmosphere. The solution was cooled to -5 ° C and 9 L (
19.3 mol) of 48% bleach are added at this temperature. Reaction mixture
To room temperature over 18 hours. The solid is dehydrated and taken up in 10 L of water. 1
Acidify to pH 1 with 2N hydrochloric acid solution. By adding 10N sodium hydroxide solution
Neutralize to pH 7-8. The product is filtered, washed with water and in a ventilated oven
Dry with.
2775 g of product are obtained in the form of a white solid.
Melting point = 169-170 [deg.] C.
1.1.2. 4-Iodo-N, N, 5-trimethyl-1H-imidazole-1
-Sulfonamide
3.4 g (70 mmol) of 50% sodium hydride and 30 ml
Dimethylformamide is introduced into a 250 ml three-necked flask under a nitrogen atmosphere
I do. 13 g (62.3 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1H-imidazo
To 95 ml of dimethylformamide.
Add at ° C. After 15 minutes, N, N-di
Slowly add methylsulfamoyl chloride and stir the mixture for 1 hour at room temperature
You. The mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of water. Filter the product
, Water and then with hexane. Dry it in an oven under vacuum. 1
7.40 g of product are obtained in the form of a beige solid.
Melting point = 107-109C.
1.2. Diethyl 2- (acetylamino) -2- [3- [1-[(dimethylamido)
No) Sulfonyl] -5-methyl-1H-imidazol-4-yl] prop-2-
Inyl] Propaneioate
4.50 g (14.3 mmol) of 4-iodo-N, N, 5-trimethyl
-1H-imidazole-1-sulfonamide, 4.5 g (17.6 mmol)
Of diethyl 2- (acetylamino) -2- (prop-2-ynyl) propanedio
Ethate and 75 ml of diethylamine were added under a nitrogen atmosphere to a 250 ml round bottom flask.
Introduce during the sco. 105 mg (0.14 mmol) of dichlorobis (trife
Nylphosphine) palladium and 50 mg (0.25 mmol) of first iodide
Add copper to this solution and heat to reflux for 1.25 hours. Evaporate the solvent and then the residue
Is taken up in 50 ml of ethyl acetate and washed with 20 ml of ammonium chloride solution
I do. It is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
5.1 g of product are obtained in the form of beige crystals.
Mp = 156-158 ° C.Example 2
(Compound 6)
Ethyl 2- (acetylamino) -5- [5-methyl-1-[(4-methylphenyl
Ru) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] pent-
4-inoate
2.1. 4-Iodo-5-methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl]-
1H-imidazole
2.5 g (52 mmol) of sodium hydride in 50% oil and 30 m
l of dimethylformamide in a 250 ml three-necked round bottom flask under a nitrogen atmosphere.
To be introduced. 10 g (48 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1H-imida
A solution of the sol is added to this mixture at 0 ° C. 30 minutes later, 10.4 g (54 mmo
1) (4-methylphenyl) sulfonyl chloride at a temperature below 10 ° C.
And drop it little by little. After returning to room temperature, the mixture was stirred for 1 hour,
Pour on 1 l ice. The product is filtered off, washed with water and then with hexane, and dried under vacuum.
Dry in oven.
15.76 g of the product are obtained in the form of a white solid.
Mp = 145-146 ° C.
2.2. Ethyl 2- (acetylamino) -5- [5-methyl-1-[(4-methyl
Phenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] pent-4-inoe
To
1.5 g (4.1 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1-[(4-
Methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole, 830 mg (4.3 mm
ol) ethyl 2- (acetylamino) pent-4-inoate and 20 ml
Are introduced into a 100 ml round bottom flask under a nitrogen atmosphere.
43 mg (0.06 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) para
Adddium and 23 mg (0.12 mmol) of cuprous iodide to this solution
. Heat to reflux for 1 hour, then
The mixture is allowed to cool to room temperature and 50 ml of water are added. The product is filtered, washed with water
Dry in oven under vacuum.
1.3 g of product are obtained in the form of beige crystals.
Melting point = 146-148 [deg.] C.Example 3
(Compound 8)
Meter 5- [5-methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-
Imidazol-4-yl] -2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfoni
[Amino] pent-4-inoate
3.1. Methyl (S) -2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] a
Mino] pent-4-inoate
3.1.1. (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] a
Mino] pent-4-inoic acid
11.5 g (77 mmol) of (S) -2-aminopent-4-inoi
Quaid hydrochloride, 100 ml dioxane, 50 ml water and 80 ml 2
Introduce N sodium hydroxide solution into a 250 ml round bottom flask under a nitrogen atmosphere
I do. 17.9 g (82 mmol) of tert-butyl dicarbonate were added to this solution.
Add to the solution and stir the mixture at room temperature for 3 hours. Add 200 ml of ethyl acetate and add 2
Acidify to pH 2 by adding N hydrochloric acid. The phases were separated and the aqueous phase was washed with 50 ml of ethyl acetate.
Extract with Dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness.
18.78 g of product are obtained in the form of a colorless oil.
3.1.2. Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy)
Carbonyl] amino] pent-4-inoate
13 g (0.154 mol) of sodium hydrogen carbonate was added under a nitrogen atmosphere.
18.78 g (0.077 mol) of (S) -2 in a 250 ml round bottom flask
-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] pent-4-ic
Add to the solution consisting of acid and 150 ml of dimethylformamide. 20ml
(0.318 mol) of methyl iodide is added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours
. The mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then
Dry with magnesium acid. Evaporate to dryness.
15.85 g of product are obtained in the form of a yellow oil.
3.1.3. Methyl 2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] a
Mino] pent-4-inoate
2.15 g (16.9 mmol) of methyl 2-aminopent-4-ino
Ethate, 30 ml of dichloromethane and 3 ml of pyridine were added under a nitrogen atmosphere.
Introduce into a 50 ml round bottom flask. The solution was cooled to −10 ° C. and 4.10 g (
16.9 mmol) of 8- (chlorosulfonyl) -3-methylquinoline
. The mixture is stirred at −10 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 30 minutes. 15 ml of solution
Wash with saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness
.
4.4 g of a beige solid are obtained.
Melting point = 125-127 [deg.] C.
3.2. Methyl 5- [5-methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl]-
1H-Imidazol-4-yl] -2-[[(3-methylquinol-8-yl) s
Ruphonyl] amino] pent-4-inoate
700 mg (1.93 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1-[(
4-Methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole, 700 mg (2.1
0 mmol) of methyl 2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] a
Mino] pent-4-inoate, 10 ml of diethylamine and 10 ml of diamine
Introduce methylformamide into a 50 ml 3-neck round bottom flask under a nitrogen atmosphere
I do. 25 mg (0.035 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine)
Palladium and 12 mg (0.07 mmol) of cuprous iodide in this solution
Add to Heat at 50 ° C. for 4 hours, then evaporate the mixture to dryness. 25m of residue
Take up in 1 l of dichloromethane and wash with 15 ml of ammonium chloride solution
. It is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Residue from methanol
Crystallize. 700 mg of product are obtained in the form of beige crystals.
Melting point = 151-153 [deg.] C.Example 4
(Compound 11)
Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino]-
5- [1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pent-
4-inoate
179 g (0.410 mol) of 4-iodo-1- (triphenylmethyl)
L) -1H-imidazole, 98 g (0.431 mol) of methyl (S) -2-
[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] pent-4-inoe
1.8 L of diethylamine and 1.8 L of dimethylformamide
It is introduced into a 6 L reactor under an atmosphere. The mixture is heated to 50 ° C. and 7.2 g (
10.26 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium and
And 3.6 g (18.
90 mmol) cuprous iodide is added and the mixture is heated at 65 ° C. for 3.5 hours
I do. Pour the mixture into 12 L of water and extract with ethyl acetate. With magnesium sulfate
Dry and evaporate under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography.
And purified by elution with an ethyl acetate / hexane mixture. 158.2g oil
A product is obtained.
M + H = 536
[Α]D 20= + 40.2 ° (c = 1, chloroform).Example 5
Ethyl 1- [2-[(benzyloxycarbonyl) amino] -5- [5-methyl
-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl
] -1-oxopent-4-ynyl] -4-ethylpiperidine-2-carboxy
rate
5.1. Ethyl 1- [2-[(benzyloxycarbonyl) amino] -1-oxo
Pent-4-ynyl] -4-ethylpiperidine-2-carboxylate
4.83 g (19.5 mmol) of 2-[(benzyloxycarbonyl
) Amino] pent-4-inoic acid and 100 ml of tetrahydrofuran
The run is introduced into a 150 ml three-necked flask under a nitrogen atmosphere. Mix 0
C., 2.71 ml (19.5 mmol) of triethylamine and
2.40 ml (19.5 mmol) of pivaloyl chloride are added at this temperature.
You. The temperature of the reaction mixture was returned to room temperature over 2 hours, and 2.40 ml (19.5 m
mol) of triethylamine and 3.62 g (19.5 mmol) of ethyl (
Add 2R, trans 9) -4-ethylpiperidine-2-carboxylate
. Mixed
The mixture is brought to 45 ° C. in 3.5 hours, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. 100m of residue
1N of ethyl acetate, 50 ml of 2N hydrochloric acid aqueous solution, 50 ml of saturated sodium carbonate.
Connect with thorium solution and 50 ml of water containing 10 ml of saturated sodium chloride solution.
Then wash. Collect the organic phase, dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness
. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain cyclohexane / vinegar.
Purify by eluting with an ethyl acid (7/3) mixture. 6.03 g of colorless product
Obtained in the form of oil.
Yield = 75%
M + H = 415
5.2. Ethyl 1- [2-[(benzyloxycarbonyl) amino] -5- [5-
Methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole-4
-Yl] -1-oxopent-4-ynyl] -4-ethylpiperidine-2-cal
Boxylate
1.202 g (2.9 mmol) of ethyl 1- [2-[(benzyloxy)
Cicarbonyl) amino] -1-oxopent-4-ynyl] -4-ethylpiperi
Gin-2-carboxylate and 10 ml of diethylamine were added under a nitrogen atmosphere.
Into a 25 ml three-necked flask. 1 g (2.76 mmol) of 4-yo
Odo-5-methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imida
Sol, 0.032 g (0.168 mmol) of cuprous iodide and 0.058
g (0.083 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) paradiu
Is added to the mixture and the mixture is heated at 60 ° C. for 1.5 hours. Evaporate solvent
The residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of a 2N hydrochloric acid solution, 2
Wash three times with 0 ml of 5% aqueous ammonia and successively with 20 ml of water.
The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated.
The residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane / ethyl acetate (6
/ 4) elute with mixture and purify.
1.466 g of product are obtained in the form of a pale yellow oil.
M + H = 649Example 6
(Compound No. 14)
Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-4-methyl-1- [5- [5-me
Tyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole-4-
Yl] -2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-
Oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate
6.1. 2-[[(3-Methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino] pent-
4-inoic acid
11.2 g (75 mmol) of (S) -2-aminopent-4-inoi
Quaid hydrochloride, 160 ml of tetrahydrofuran, 80 ml of water and 16 ml
g of sodium carbonate are introduced into a 500 ml round bottom flask under a nitrogen atmosphere
. The mixture was cooled to 0 ° C. and 18.5 g (76.6 mmol) of 8- (chloro
Sulfonyl) -3-methylquinoline is added. Stir this mixture at 20 ° C for 3 hours
The reaction mixture was acidified to pH 2 by adding 6N hydrochloric acid and saturated with sodium chloride.
Let it sum. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 10 ml of ethyl acetate. Magnesium sulfate
And dried to dryness.
25 g of crude product are obtained, which is used as such in the next step.
6.2. Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-4-methyl-1- [2
-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopen
To-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate
25 g (0.075 mol) of 2-[[(3-methylquinol-8-yl
) Sulfonyl] amino] pent-4-inoic acid and 350 ml of
Setonitrile is introduced into a 500 ml round bottom flask. Bring this mixture to 0 ° C
Cool and cool 33.17 g (75 mmol) of benzoin in 15 ml of dichloromethane.
Triazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexaf
Fluorophosphate, 16.5 ml of N-methylmorpholine and 12.85 g
(0.075 mol) of ethyl (2R, trans) -4-methylpiperidine-
Add 2-carboxylate. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then at room temperature
And stir for 1 hour. Hydrolysis with 20 ml of saturated sodium chloride solution, 1
Extract twice with 00 ml of ethyl acetate. 150 ml of 2N aqueous hydrochloric acid, then 1
Wash successively with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution. Magnesium sulfate
And evaporate to dryness. The residue is eluted with a hexane / ethyl acetate (7/3) mixture
And purified by silica gel column chromatography. 31.5 g product yellow
Obtained in the form of a colored oil.
M + H = 472
6.3. Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-4-methyl-1- [5- [
5-methyl-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole
-4-yl] -2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino]
-1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate
12 g (33.13 mmol) of 4-iodo-5-methyl-1-[(4
-Methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazole, 16 g
(33.95 mmol) of ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-4-me
Tyl-1- [2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino]-
1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate, 350 m
g (1.8 mmol) of cuprous iodide, 700 mg (1 mmol) of dichlorobi
(Triphenylphosphine) palladium and 200 ml of triethylamine
Is introduced into a 500 ml round bottom flask under a nitrogen atmosphere. 45 of this mixture
Heat at 1.5 ° C. for 1.5 hours, evaporate to dryness and take up the residue in 600 ml of ethyl acetate
You. 200 ml of a 2N hydrochloric acid aqueous solution, 100 ml of a 5% aqueous ammonia solution three times,
It is then washed successively with 200 ml of water. Dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness
Harden.
28.4 g of product are obtained in the form of an oil.Example 7
(Compound 16)
Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-1- [5- (2-aminopyrimidi
N-5-yl) -2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino
] -1-oxopent-4-ynyl] -4-methylpiperidine-2-carboxy
rate
1.5 g (3.18 mmol) of ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4
β]]-4-methyl-1- [2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfoni
[Amino] -1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxyle
, 83.4 mg (0.32 mmol) of triphenylphosphine, 609 m
g (3.5 mmol) of 5-bromopyrimidin-2-amine, 83.4 mg (0
. 32 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 6
0.6 mg (0.32 mmol) of cuprous iodide was added to 100 ml of previously degassed
Piperidine
It is introduced under an argon atmosphere. The mixture was heated at reflux for 15 minutes to reduce the solvent.
Evaporate under pressure. The residue is taken up in dichloromethane, washed with water and the solvent is
And evaporate. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and toluene /
Purified by eluting with an ethyl acetate / triethylamine (25/75 / 0.12) mixture
I do.
1.5 g of product are obtained.
Yield = 83.5%
Mass: M + H (FAB) = 565Example 8
(Compound No. 19)
Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-1- [5- (2-aminopyrimidi
N-5-yl) -2-[[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol
-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl] -4-me
Tylpiperidine-2-carboxylate
8.1. 2-[[(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol-8-yl
) Sulfonyl] amino] pent-4-inoic acid
3.42 g (14 mmol) of 3-methyl-1,2,3,4-tetrahi
Droquinoline-8-sulfonyl chloride was added to 50 ml of water / acetone (70/3).
0) 1.5 g (13 mmol) of 2-aminopent-4-inoic in the mixture
Add to the acid hydrochloride at pH 10-11 with cooling. This mixture is kept at 10 ° C
And adjust the pH to 3 and evaporate the solvent. The resulting rubber with ethyl acetate
Extraction and the residue obtained therefrom is subjected to silica gel column chromatography,
Purification by elution with a mixture of dichloromethane / methanol / acetic acid (95/5 / 0.5)
I do.
2.8 g of product are obtained.
Yield = 67%
NMR (CDClThree, 200 MHz): -C≡CH (s, 2.35), -CH-
(M, 4.05), aromatic ring (t: 6.6, d: 7.1, d: 7.5)
8.2. Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-4-methyl-1- [2- [
[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl
] Amino] -1-oxopent-4-ynyl] piperidine-2-carboxylate
G
2.7 g (8.38 mmol) of 2-[[(3-methyl-1,2,3,
4-tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] pent-4-inoy
Coacid, 4.38 ml (25 mmol) of diisopropylethylamine,
1.8 g (8.71 mmol) of ethyl (2R, trans) -4-methylpipe
Lysine-2-carboxylate and then 4.55 g (8.7 mmol) of base
Nzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluoro
The phosphate is added to 100 ml of dichloromethane cooled to 0 ° C. This mixture
The temperature of the mass is returned to room temperature and the mixture is left stirring at this temperature for 4 hours. Reaction mixture
The mixture is washed with a 10% aqueous citric acid solution and the solvent is evaporated. Silica gel residue
The mixture was subjected to column chromatography, and dichloromethane / methanol (97.5 / 2.
5) Purify by eluting with the mixture.
1.9 g of product are obtained.
Yield = 38%
Mass: M + H (FAB) = 556
8.3. Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-1- [5- (2-A
Minopyrimidin-5-yl) -2-[[(3-methyl-1,2,3,4-tetra
Hydroquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ini
4-Methylpiperidine-2-carboxylate
0.5 g (1.05 mmol) of ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4
β]]-4-methyl-1- [2-[[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahi
Droquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl
] 25.6 mg (0.11 mmol) of piperidine-2-carboxylate
Liphenylphosphine, 201 mg (1.16 mmol) of 5-bromopyrimidi
2-amine, 61 mg (0.05 mmol) of tetrakis (triphenylpho
Sphin) palladium and 20 mg (0.11 mmol) of cuprous iodide
It is introduced under argon atmosphere into 34 ml of previously degassed piperidine. This mixture
Is heated at reflux for 15 minutes and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Residue in dichloromethane
And washed with water and the solvent is again evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography.
After chromatography, toluene / ethyl acetate / triethylamine (25/75)
/0.12) Purify by eluting with the mixture. 0.4 g of product is obtained.
67% yield The compound of the present invention has, for example, the formula (1)[Wherein, R8Represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-CFour) Alkyl group
To indicate
R9Represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-CFour) Any of the alkyl groups
Represent,
Het is 2-aminopyridyl, 2-aminopyrimidyl, 2-amino-1,2,2,
3,4-tetrahydropyrimidyl or 6-aminopyridazinyl group (the heterocyclic ring is
Linear or branched (C1-CFour) Can be substituted with alkyl groups)
Or 2 and / or 5 position (C1-CFour) In the alkyl group, the 1- or 3-position is
For example, trityl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or dimethylamine
An imidazol-4-yl group optionally substituted with a protecting group such as a minosulfonyl group
Represents
Ar is an aryl group, especially 3-methylquinol-8-yl or 3-methyl-1
, 2,3,4-tetrahydroquinol-8-yl group or group
[Where R7Is a hydrogen atom and a -COR group [R is linear or branched (C1-C7
) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThreeOr -CHTwoO (CTwoHFourO)n
CHThree(N is equal to 1, 2 or 3)],
A is a phenyl, pyrimidyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl and furyl group
(The group is a halogen atom and a linear or branched (C1-CFour) Alkyl, straight chain if
Or branch (C1-CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, formyl, -CHTwoO
RTen, -CHTwoOCORTen, -CHTwoOCONRTenR11, -COORTen, -CON
RTenR11, Nitro, -NRTenR11, -NHCORTenOr -NH (CHTwo)mORTen
Group [where RTenAnd R11Are each independently a hydrogen atom or a straight-chain
Or branch (C1-CFourM) is from 0 to 6].
And cyclo (C)Five-C8)
Selected from alkyl groups] in the synthesis of the compound of
Useful as
Compounds of formula (1) are disclosed in European Patent Application 0,565,396 and in France
It is disclosed in patent FR 2,718,442. These compounds have antithrombotic activity
have.
Examples A and B below show the conversion of a compound of formula (1) from a compound of formula (I)
Shows synthesis, but is not limited to this.Example A
Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β]]-4-methyl-1- [2-[[(3
-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol-8-yl) sulfonyl] ami
No] -1-oxo-5-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)] pe
Nthyl] piperidine-2-carboxylate hydrochloride
23 g (32.6 mmol) of ethyl [2R- [1 (S), 2α, 4β
]]-4-Methyl-1- [5- [5-methyl-1-[(4-methyl
Phenyl) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -2-[[(3-meth
Tylquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl
Piperidine-2-carboxylate and 200 ml of tetrahydrofuran
Into a 500 ml round bottom flask under a nitrogen atmosphere. 10.5 g (77.
7 mmol) of 4-hydroxybenzotriazole hydrate at room temperature.
The mixture is stirred for 3.5 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is
Take up in acid ether and then extract with 2N aqueous hydrochloric acid. Collect the aqueous layer and
Wash with 0 ml tert-butyl methyl ether, then 80 g solid carbonated water
Neutralize by adding sodium hydrogen. Extract three times with ethyl acetate and add magnesium sulfate
And evaporate to dryness. The residue is taken up in 200 ml of ethanol,
Add 0 ml of acetic acid and 15 g of 10% palladium on carbon. Hydrogenation at 60 ° C for 1
. Perform for 24 hours at a pressure of 5 MPa (15 bar). Filter off catalyst and evaporate
Allow to dry. The residue thus obtained is subjected to silica gel column chromatography.
And purified by elution with a dichloromethane / methanol (95/5) mixture.
.
6.56 g of product are obtained in base form. Dissolve this base in aqueous hydrochloric acid
Disintegrated and then lyophilized to produce the hydrochloride salt.
Melting point = 80 ° C
[Α]D 20= + 67.5 ° (c = 0.2, methanol)Example B
Ethyl [2R- [1 (S), 2α, 48]]-1- [5- (2-aminopyrimidi
N-5-yl) -2-[[(3-methylquinol-8-yl) sulfonyl] amino
] -1-oxopentyl] -4-methylpiperidine-2-carboxylate
800 mg (1.42 mmol) of ethyl [2R- [1 (S), 2α,
4β]]-1- [5- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2-[[(3-meth
Tylquinol-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4-ynyl
] -4-Methylpiperidine-2-carboxylate is dissolved in 55 ml of ethanol.
424 mg (6.73 mmol) of ammonium formate and 67
Add 0 mg of 10% palladium on carbon. Bring the mixture to reflux temperature and use argon
Keep at this temperature for 1 hour in an atmosphere. Remove the catalyst, evaporate the solvent and remove the residue with water.
And a mixture of dichloromethane. The organic phase is then separated by silica gel column chromatography.
And eluted with a dichloromethane / ethanol (95/5) mixture.
To purify.
400 mg of product are obtained.
IR: -COO- (1734 cm-1), -CON- (1639cm-1)
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成９年１１月１４日（１９９７．１１．１４）
【補正内容】
明細書
プロパルギルグリシン誘導体、その製造法および合成中間体としてのその使
用
本発明の主題は、プロパルキルグリシン誘導体、その製造法および合成
中間体としてのその使用である。
本発明の化合物は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｈｅｔ基［ここでＨｅｔは、２−アミノピリジル、２−ア
ミノピリミジルもしくは６−アミノピリダジニル基（該複素環は、任意に他の位
置が直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されることができる）または
、２および／もしくは５位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で、かつ１もしくは３位が
例えばトリチル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルまたはジメチルアミ
ノスルホニル基のような保護基で任意に置換されたイミダゾール−４−イル基で
ある］を表わし、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立し、各々、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
または（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルホニル基またはＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡ
ｒＳＯ2−基［ここでＡｒは、アリール基、特に３−メチルキノル−８−イルも
しくは３−メチル−１，２，３，４−テトラ請求の範囲
１．ラセミ体の、鏡像異性体の、または混合物の形の式（Ｉ）［式中、
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｈｅｔ基［ここでＨｅｔは、２−アミノピリジル、２−ア
ミノピリミジルもしくは６−アミノピリダジニル基（該複素環は、任意に他の位
置に直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基て置換され得る）または、２および
／もしくは５位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で、かつ１もしくは３位が例えばトリ
チル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルまたはジメチルアミノスルホニ
ル基のような保護基で任意に置換されたイミダゾール−４−イル基である］を表
わし、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立し、各々、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
または（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基またはＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡ
ｒＳＯ2−基［ここでＡｒはアリール基、特に３−メチルキノル−８−イルもし
くは３−メチル−１，２，３，４−テトラヒトロキノル−８−イル基であるかま
たは、Ａｒは基
［ここで、Ｒ7は水素原子および−ＣＯＲ基［ここでＲは直鎖もしくは分
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年４月１６日（１９９８．４．１６）
【補正内容】
それ以上の置換基により置換され得る）ならびにシクロ（Ｃ5−Ｃ8）アルキル基
から選ばれる］のいずれかを表わす］
の化合物の合成のための請求項１の化合物の使用。
６．式（III）
［式中、Ｒ4はフェニルスルホニル基、３−メチルキノリルスルホニル基、ベン ジルオキシカルボニル基もしくは−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3を表わしＲ5は水素原子 を表わすときＲ6はメトキシ基を表わし、またはＲ4は−ＣＯＣＨ3基もしくはベ ンジルオキシカルボニル基を表わしＲ5は水素原子を表わすときもしくはＲ4は− ＣＯＣＨ3基を表わしＲ5はエトキシカルボニル基を表わすときＲ6はエトキシ基 を表わし、またはＲ4は−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3基もしくはベンジルオキシカルボ ニル基を表わしＲ5は水素原子を表わすときＲ6はベンジルオキシ基を表わし、ま たは
Ｒ6は基
［ここで、Ｒ12はカルボキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基であり
、Ｒ13は直鎖または分岐（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である］を表わし、
Ｒ3は水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基または（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル基またはＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡｒＳＯ2−基［ここ
で、Ａｒは請求項１で定義されたとおりである］のいずれかを表わし、
そして
Ｒ4はＡｒＣＨ2ＣＯ2−基またはＡｒＳＯ2−基［ここで、Ａｒは請求項１で定義
されたとおりてある］のいすれかを表わす］の化合物の、式（Ｉ）の化合物の合
成のための使用。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission Date] November 14, 1997 (November 14, 1997) [Content of Amendment] Description Propargyl glycine derivative, its production method and synthetic intermediate The subject of the present invention is a propargylglycine derivative, a process for its preparation and its use as a synthetic intermediate. The compounds of the present invention have the formula (I) [Wherein R 2 is a —CH 2 C≡C-Het group [where Het is a 2-aminopyridyl, 2-aminopyrimidyl or 6-aminopyridazinyl group (the heterocyclic ring is optionally substituted at another position) Can be substituted with a straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl group), or a 2- and / or 5-position is a (C 1 -C 4 ) alkyl group and 1- or 3-position is, for example, trityl R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a hydrogen atom or a protecting group such as a benzenesulfonyl, toluenesulfonyl or dimethylaminosulfonyl group. (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxy Cal e alkenyl group or ArCH 2 CO 2 - group, or A RSO 2 - groups [where Ar is an aryl group, especially 3-methylcarbamoyl Range of quinol-8-yl or 3-methyl-1,2,3,4 claims 1. Formula (I) in racemic, enantiomeric or mixture form [Wherein R 2 is a —CH 2 C≡C-Het group [where Het is a 2-aminopyridyl, 2-aminopyrimidyl or 6-aminopyridazinyl group (the heterocyclic ring is optionally substituted at another position) May be substituted with a straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) alkyl group), or a 2- and / or 5-position is a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and a 1- or 3-position is, for example, trityl, benzenesulfonyl Is an imidazol-4-yl group optionally substituted with a protecting group such as a toluenesulfonyl or a dimethylaminosulfonyl group], wherein R 3 and R 4 are each independently of the other and are each a hydrogen atom or (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group or ArCH 2 CO 2 - group, or A RSO 2 - groups [where Ar represents an aryl group, especially 3 Mechirukinoru -8 Or-yl or 3-methyl-1,2,3,4-human Loki nor-8-yl group or, Ar is a group [Where R 7 is a hydrogen atom and a —COR group [where R is a straight or branched chain [Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] April 16, 1998 (1998) 4.16) [Content of amendment] selected from cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl groups] and cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl groups]. Use of compounds. 6. Formula (III) Wherein, R 4 represents a phenylsulfonyl group, 3-methyl-quinolyl-sulfonyl group, the R 6 when R 5 represents a benzyl oxycarbonyl group or -COOC (CH 3) 3 is representing a hydrogen atom methoxy group, or R 4 is or R 4 when the R 5 represents a -COCH 3 group or base down benzyloxycarbonyl group represents a hydrogen atom - a R 6 is ethoxy time R 5 represents a COCH 3 group representing the ethoxycarbonyl group represents, or R 4 represents R 6 represents a benzyl group when the R 5 represents -COOC (CH 3) 3 group or a benzyloxy carboxymethyl sulfonyl group representing a hydrogen atom, was or R 6 is a group [Where R 12 is a carboxy or (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, and R 13 is a linear or branched (C 1 -C 4 ) alkyl group], and R 3 is a hydrogen atom or A (C 1 -C 4 ) alkyl group or a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group or an ArCH 2 CO 2 — group or an ArSO 2 — group, wherein Ar is as defined in claim 1. And R 4 is an ArCH 2 CO 2 — group or an ArSO 2 — group, wherein Ar represents any of the definitions defined in claim 1. Use for the synthesis of compounds of I).
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＡ，ＦＩ，Ｉ
Ｌ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ
(72)発明者 クレメール ジェラール
フランス、エフ―91420 モランジ、リュ
ドゥ サーブル、35
(72)発明者 ゴベルビーユ パスカル
フランス、エフ―94100 サン―モール、
リュ ルドリュ―ロラン、105
(72)発明者 オオルアエール クリスチャン
フランス、エフ―92160 アントニ、アベ
ニュ アリスティード―ブリアン、49────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), BR, CA, FI, I
L, JP, KR, US
(72) Inventor Clemer Gerard
France, F-91420 Morangi, Ryu
De Sable, 35
(72) Inventor Goberville Pascal
France, F-94100 Saint-Mall,
Lully Lureloran, 105
(72) Inventor Ooruaer Christian
France, F-92160 Antoni, Abe
New Aristide-Brian, 49