【発明の詳細な説明】
カルシウム、ビタミンＤ及びアミノ酸を含有し、骨粗鬆症の処置のための、
そして破損骨治療を促進するための組成物
本発明は、特に、骨粗鬆症の処置のための、及び／或いは、破損骨治療を促進
するための薬剤を製造するための組成物に関し、その組成物は、カルシウム及び
ビタミンＤを含有するものである。
更に、本発明は、この組成物から誘導される栄養集積物及びその集積物の使用
に関する。
本発明の筋道を明らかにするために、骨は、２つの主要成分を含有する事実を
配慮する必要がある。即ち、
ａ）カルシウム塩と燐酸塩からなるヒドロキシアパタイト
ｂ）アミノ酸と糖の両方をその構造内に含有する複合物質であるコラーゲン繊維
を主要成分とする有機マトリックスである。
骨の機械的特性は、これら２つの成分の相互作用に依存し、それは、“間隙セ
メント”と補強コンクリートを構成する鉄構造にたとえられる。更に、有機マト
リックスは、第２の役目を果たし、それは、本体の他の部分にあるように、溶液
中に残っているカルシウム塩及び燐酸塩の沈殿と結晶化を促進する。
骨は、個人の一生を通じて、破骨細胞及び造骨細胞の作用の下で新形成及び剥
離の連続的進行にかけられていることを考慮すべきである。
造骨細胞は、骨と分泌コラーゲン繊維のほぼすべての表面と空孔に見られる。
このように、ヒドロキシアパタイトの形成を促進する。
特に骨空孔中に見られる破骨細胞は、骨の有機及び鉱物成分の両方を再吸収す
る。カルシウム及び燐酸塩は、鉱物成分から抽出され、ヒドロキシアパタイトの
新形成のために部分的にリサイクルされる。
逆に、有機材料の剥離により、コラーゲンの基本的成分であるアミノ酸と糖を
開放することにはならないが、その代謝の最終生成物を開放する。
従って、コラーゲンの新形成を保証するためには、糖とアミノ酸の供給を維持
することが本質的なものである。糖は、間隙流体及び血液中に広く得ることがで
きるが、アミノ酸は、より入手し難いので、外部から補充しなければならず、通
常は、摂取食品或いは他の源から投与されたものから得なければならない。
成長の間は、骨の新形成は、その剥離よりも強いものである。後に、２つの作
用は互いに平衡を取らなければならない。然し乍ら、老齢期では、骨の剥離は、
その新形成に関して優勢となる傾向にある。
この現象は、成人、特に閉経後の女性に最も共通の骨障害であり、熟年の人々
では破損骨を起こす最も共通の原因である骨粗鬆症の場合に昂進される。
通常の骨破損および骨粗鬆症−関連の破損を治療するためには、成長の期間で
は、優位である骨新形成を必要とする。この過程が進まないと、、治療は停止さ
れ、或いは遅れ、そして、“仮骨形成”となる。
この概要を鑑みると、“仮骨形成”の存続を伴う、骨粗鬆症及び遅い骨硬化に
対する適切な治療方法は、骨の鉱物質成分と、より重要である、その有機成分の
両者の供給がなければならないという結論に達する。その機械的特性に貢献する
、この有機成分は、更に、ヒドロキシアパタイトの形成を促進する。このような
治療方法は、骨、また特に、コラーゲン繊維質の有機マトリックスを生成するに
本質的である、アミノ酸を供給することである。
高蛋白質の治療食は、これを達成するのに最良の方法であるが、不幸なことに
、この方法は所望の効果をもたらすことはない。多数の報告(Allen等、1982;Her
gsted,1986;HergstedとLinkswillwer，1981)にあるように、事実、それは、実際
、尿中のカルシウム分泌液を刺激することにより骨の鉱物質消失をもたらす傾向
がある。
従って、現在の骨粗鬆症治療様式の主要な目標は、骨の鉱物質成分を再構成す
ることである。不幸なことに、この方法で得られる結果は、不満足のものである
。
例えば、カルシウムとビタミンＤは、有用であることが証明されているが、そ
の効果は、決定的ではない。
フッ化ナトリウムは、骨の鉱物質部分の再吸収を低減するが、特異体質の患者
のある率で副作用をもたらす。
カルシトニンは、活性で、特に鼻腔内に投与した場合、比較的によい耐容性が
あるが、その効能は時間とともに弱くなる傾向がある。
ピロ燐酸塩同族体は、期待の薬剤であるが、また、長期間での治療に効果があ
るには疑問である。
米国特許第５，２９６，２４６号及び日本の特許公開平成５年第１６１４８０
号公報により、カルシウムの人体への効率的吸収を改良するための、そして、骨
への沈着を促進し、そして、骨粗鬆症効果を抑制する、アミノ酸とカルシウムに
基づいた組成物が知られている。
米国特許第５，２９６，２４６号に記載される製品は、０．０００１〜０．０
０５重量％の微量のアミノ酸を伴う天然誘導のカルシウムを含有するものである
。
日本の特許公開平成５年第１６１４８０号公報による組成物は、０．００５〜
０．２重量％のレベルの少なくとも２種のアミノ酸を伴うカルシウム化合物を含
有するものである。
本発明は、破損された、或いは、骨粗鬆症変質にかかった骨を迅速に且つ耐性
のあるように、再構成することを促進する組成物を供給することにより、従来の
治療様式の短所と欠点を克服することを目的としている。
この目的は、請求項の前部分で規定されたような、本発明の組成物により達成
される。即ち、それは、カルシウムとビタミンＤに対する割合を、ヒト骨組織の
有機マトリックスに見られるような、カルシウムとビタミンＤに対するアミノ酸
の割合と同じにした、アミノ酸を含有するものである。
有利には、それは、グルコン酸カルシウム、ヘプタグルコン酸カルシウム、ビ
タミンＤ３を含有し、アミノ酸の割合は、１５〜２０重量％の範囲である。
好適な具体例によると、グルコン酸カルシウムの割合は、６重量％以下であり
、ヘプタグルコン酸カルシウムの割合は、基本的に７．５重量％に等しく、ビタ
ミンＤ３の割合は、０．０００５重量％に等しいものである。
特に有利な方法では、組成物は、経口投与に適する形状で、溶液、カプセル、
顆粒、粉末、ゲルカップ等のいずれかで供給される。
請求項に記載されるように、特に、骨粗鬆症の処置のための及び／或いは破損
骨の治療を促進するための薬剤の製造のための組成物を特徴とする栄養集積物の
開発により、この目的が達成された。
この栄養集積物は、他の食品と混合できる。
本発明は、更に、以下の骨粗鬆症の及び破損骨の処置に適用した説明により、
よりよく理解される。
特に有利な具体例により、その組成物は、溶液の形で得られ、体重１kgに対し
て４０〜５０ｍｇの投与量で経口投与される。骨の新形成のために必要なアミノ
酸を高蛋白質食の形で身体に供給するときに通常に見られる鉱物質消失などを誘
導せずに所望の効果が得られることが分かっている。
カルシウムとビタミンＤとの好適な組合せでの、骨の有機マトリックス中に見
られると同じアミノ酸割合を含有する製造物を投与すると、骨粗鬆症の病歴に、
及び、破損骨の治療上に驚くべき改良効果があるのに、上記のような短所のすべ
てを完全に回避するものであったことが見出された。
その組成物は、１０mlの瓶中に溶液形で有利に供給でき、香料及び保存料を更
に、含有する。好適には、その組成物は、次のようである。
アミノ酸 １．５〜２ｇ
グルコン酸カルシウム ０．６ｇ＜或いは＝０．６ｇ
ヘプトグルコン酸カルシウム ０．７４５ｇ
ビタミンＤ３ ０．００５ｍｇ
初期の研究は、多くの著者、そして最近ではシェン等(1995)の説明で理解され
る骨粗鬆症のための古典的モデルの上で行われた。活性投与量の範囲を決めるた
め予備実験した後に、次のようなラットの５つの比較群を用いて、実験が行われ
る。
第１群：対照群、非処置
第２群：卯巣切除され、カルシウム欠乏食で飼育される。
第３群：卵巣切除され、カルシウムとビタミンＤの補充食で飼育される。
第４群：上記の第３群と同様に、更に、本発明によるアミノ酸の組成物が添加
される。
すべての処置を、毎日経口的に投与した。１ケ月後に、すべての動物を犠牲に
して、その骨の密度と組成物を通常の測定方法で測定した。概略すると、第１群
と第２群を比較すると、他で報告されたような鉱物質消失表になっていた。
第３群と第４群の検査では、カルシウム及びビタミンＤのみ含有する処置と、
更にアミノ酸を含有する組成物での処置とでは、上記の鉱物質消失表において顕
著な保護効果を有することが示された。更に、より重要で著しい保護効果が、本
発明による組成物で得られ、即ち、第４群に体重１kg当り１００ｍｇの投与量で
、この組成物を経口投与したときに得られた。
この実験では、この組成物に含有されるアミノ酸は、それのみで、或いは、カ
ルシウム及びビタミンＤと組合せて、骨粗鬆症の実験方法で著しい保護効果を有
することが示された。
この組成物は、食品中に存在し、腸内消化の間に食品から離れる、その成分ア
ミノ酸のような治療食の栄養集積物のカテゴリーに分類される天然製剤として定
義される。その基本的な差異は、アミノ酸が一定量で供給され、骨組織の正常な
組成と生理学的治療食の必要性に基づいて決められる制御された割合で供給され
ることにある。
その結果、組成物の無害性が保証され、他の適用例でも、アミノ酸を含有する
溶液を、その特性に直接に関連する有害効果をもたらすことなく、非経口的に通
常に投与するものである。
更に、カルシウムとビタミンＤの投与量は、他の種々の市販の栄養集積物のも
のと同じ量である。従って、その組成物は、患者により完全に許容されるもので
ある。
これらの事実は、実験動物を用いて行った実験により確認された。急性毒性は
、投与後の２週間で、検死にかけたマウスで測定された。溶液中での組成物４０
ml／kgの投与量に相当する投与可能な最高の投与量で、実験動物はどれも、肉眼
観察或いは検死のいずれにおいても、急性或いは慢性の毒性いずれの兆候も示さ
なかった。該投与量は、体重１kg当り１８ｇのアミノ酸に相当する量である。
システム効果は、眼の瞳孔径、唾液及び涙の分泌物、緊張と運動協調性及び外
部刺激への反応性等を含む、種々のパラメータを評価することにより、劣化を定
量測定及び定性測定するアーウィン(Irwin)（ｘ）の方法に従って、両性のマウ
スで、研究された。同様に、この実験では、前記の最高の投与量で考えられるパ
ラメータでの劣化性を明らかにできない。
次に、臨床研究が行われた。第１のものは、臨床的な症状と検査結果に基づい
て骨粗鬆症にかかったと診断された６０〜７０才の２０人の女性についてであり
、それらの女性は、薬剤でこの状態に対し処置された人ではない。
患者を、２つのグループに分けた、即ち、第１は、本発明による組成物で処置
されるグループ、或いは、第２は、同じ投与量のカルシウムとビタミンＤで処置
されるグループである。組成物は両方とも、１日２回食前に経口的に投与された
。患者は、毎月、関節痛と歩行困難性のような症状をモニター試験されて、６ケ
月間検査を受けた。またその標準的テストにより、骨密度を測定し、尿中に排出
されたカルシウムレベルが制御された。
すべての患者は、治療コースを終えて、副作用が、最小で、２つのグループの
間に等しく分布されていた。
第２の試験は、４５〜６０才で、大多数、男性であり、橈骨尺骨破損のある別
の２０人について行った。彼等を２つの相当なグループに分け、１つは、本発明
による組成物で処置されるもので、他のグループは、本発明の組成物と等量のカ
ルシウムとビタミンＤのみを含有する組成物で処置するものである。
治療行程は、治療を行うと共に、放射線学的データと患者の主要外見に基づい
て、毎月全体評価を行う責任のある整形外科医により、定期的に診察がなされ、
３ケ月続いた。
このために、スコアを、問題の深刻さに基づいて記録した。得られた結果によ
り、アミノ酸を含有する組成物は、最初の１ケ月で、統計的に顕著な差があらわ
れ、より効果的なことが明らかにされた。
考え合わせると、これらの結果より、組成物は、ヒト骨組織の有機マトリック
スに見られるアミノ酸３．５〜４ｇの摂取量に相当する１日当り投与量を（２回
に分けて）ヒトに投与すると、骨粗鬆症及び普通の骨破損に伴う硬化にも有益な
効果があることが分る。動物で生成したデータにより、組成物に含まれるカルシ
ウム及びビタミンＤが、所望の効果を与えるに有用であることが示される。
この発見は、アミノ酸を大量に供給する高蛋白質食は、実際には、カルシウム
の尿中への排出を刺激することにより鉱物質消失を引き起こす有害な効果を有す
るという従来の所見を鑑みると、期待されていないものであった。
従って、この組成物を、栄養補助物或いは集積物を造る上で、食品に含有せし
めることは、有用である。ある年齢以上では、このような補助物を定期的に摂取
することは、特に、骨粗鬆症を予防する上で、非常に有用である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Containing calcium, vitamin D and amino acids, for the treatment of osteoporosis,
And a composition for promoting the treatment of damaged bone
The present invention is particularly useful for treating osteoporosis and / or facilitating bone fracture repair.
A composition for the manufacture of a medicament for treating
Contains vitamin D.
Furthermore, the present invention relates to a nutrient aggregate derived from this composition and the use of the aggregate.
About.
In order to elucidate the path of the present invention, the fact that bone contains two main components
Care must be taken. That is,
a) Hydroxyapatite comprising calcium salt and phosphate
b) Collagen fiber, a complex substance containing both amino acids and sugars in its structure
Is an organic matrix containing, as a main component.
The mechanical properties of bone depend on the interaction of these two components,
Men ”and iron structures that make up reinforced concrete.
Rix plays a second role, as in other parts of the body, the solution
Promotes precipitation and crystallization of calcium and phosphate salts remaining therein.
Bone develops and denuds under the action of osteoclasts and osteoblasts throughout the life of the individual.
It should be taken into account that the separation is going on continuously.
Osteoblasts are found on almost all surfaces and voids of bone and secreted collagen fibers.
Thus, the formation of hydroxyapatite is promoted.
Osteoclasts, especially found in bone cavities, resorb both the organic and mineral components of bone
You. Calcium and phosphate are extracted from the mineral components, and the hydroxyapatite
Partially recycled for new formation.
Conversely, by peeling the organic material, amino acids and sugars, which are the basic components of collagen, are removed.
It does not, but does release the end product of its metabolism.
Therefore, the supply of sugars and amino acids must be maintained in order to guarantee the formation of new collagen.
Is essential. Sugars can be widely obtained in interstitial fluids and blood.
Although amino acids are more difficult to obtain, they must be replenished externally.
It must always be obtained from ingested food or from other sources.
During growth, bone neoplasia is stronger than its exfoliation. Later, two works
Utilities must balance each other. However, in old age, bone debonding
It tends to dominate the new formation.
This phenomenon is the most common bone disorder in adults, especially postmenopausal women, and
In the case of osteoporosis, which is the most common cause of broken bone, is increased.
To treat normal bone damage and osteoporosis-related damage,
Require predominant bone neoplasia. If this process does not proceed, treatment will stop.
Or delayed and "callus formation".
In view of this summary, osteoporosis and slow bone sclerosis with persistence of "callus formation"
Appropriate treatment methods for bone mineral components and, more importantly, their organic components
We come to the conclusion that both supplies must be available. Contribute to its mechanical properties
This organic component further promotes the formation of hydroxyapatite. like this
The method of treatment is to produce bone, and in particular, collagen fibrous organic matrix.
Essential is to supply amino acids.
High protein diets are the best way to achieve this, but unfortunately
This method does not produce the desired effect. Numerous reports (Allen et al., 1982; Her
gsted, 1986; Hergsted and Linkswillwer, 1981)
Tends to cause bone mineral depletion by stimulating urinary calcium secretion
There is.
Therefore, a major goal of current osteoporosis treatment modalities is to reconstitute the mineral components of bone.
Is Rukoto. Unfortunately, the results obtained in this way are unsatisfactory
.
For example, calcium and vitamin D have proven useful, but
The effect is not crucial.
Sodium fluoride reduces resorption of mineral parts of bone, but patients with idiosyncratic features
Side effects at a certain rate.
Calcitonin is active and relatively well tolerated, especially when administered intranasally.
However, their efficacy tends to weaken over time.
Pyrophosphate analogs are promising drugs, but are also effective for long-term treatment.
Is questionable.
U.S. Patent No. 5,296,246 and Japanese Patent Publication 1993 161480
Publication to improve the efficient absorption of calcium into the human body and
Amino acids and calcium, which promote deposition into the body and inhibit osteoporosis effects
Compositions based on these are known.
The product described in U.S. Pat. No. 5,296,246 is 0.0001-0.0
Contains naturally derived calcium with a trace amount of amino acids of 0.05% by weight
.
The composition according to Japanese Patent Publication No. 161480/1993 is 0.005 to 0.005.
A calcium compound with at least two amino acids at a level of 0.2% by weight.
Have
The present invention provides a rapid and resistant method for damaged or osteoporotic bone
By providing a composition that facilitates reconstitution, as in
It aims to overcome the shortcomings and shortcomings of treatment modalities.
This object is achieved by a composition according to the invention as defined in the preamble of the claims.
Is done. That is, it is a ratio of calcium and vitamin D to human bone tissue.
Amino acids for calcium and vitamin D, as found in organic matrices
And contains amino acids in the same proportion as
Advantageously, it comprises calcium gluconate, calcium heptagluconate,
It contains Tamine D3 and the proportion of amino acids ranges from 15 to 20% by weight.
According to a preferred embodiment, the proportion of calcium gluconate is not more than 6% by weight.
, The proportion of calcium heptagluconate is essentially equal to 7.5% by weight,
The proportion of min D3 is equal to 0.0005% by weight.
In a particularly advantageous manner, the composition is in a form suitable for oral administration, in a solution, capsule,
Supplied in any of granules, powders, gel cups and the like.
As described in the claims, in particular for the treatment of osteoporosis and / or breakage
A nutritional concentrate comprising a composition for the manufacture of a medicament for promoting bone treatment
Development has achieved this goal.
This nutritional accumulation can be mixed with other foods.
The present invention is further described by the following description applied to the treatment of osteoporotic and damaged bone.
Better understood.
According to a particularly advantageous embodiment, the composition is obtained in the form of a solution and has a weight of 1 kg.
Orally in a dose of 40-50 mg. Amino required for new bone formation
Supplying acids to the body in the form of a high protein diet induces the loss of minerals normally found in the body.
It has been found that the desired effect can be obtained without guiding.
A suitable combination of calcium and vitamin D is found in the organic matrix of bone.
Administration of a product containing the same amino acid proportions as
And, despite the surprising improvement in the treatment of damaged bone, all of the above disadvantages
Was completely avoided.
The composition can be advantageously supplied in solution form in a 10 ml bottle, adding flavor and preservatives.
Contains. Preferably, the composition is as follows:
1.5-2 g of amino acids
0.6 g of calcium gluconate <or = 0.6 g
0.745 g of calcium heptgluconate
Vitamin D3 0.005mg
Early work was understood by many authors, and more recently by Shen et al. (1995).
Performed on a classic model for osteoporosis. Determine the active dose range
After the preliminary experiment, the experiment was conducted using the following five comparison groups of rats.
You.
Group 1: Control group, untreated
Group 2: Ubectomy and bred on a calcium deficient diet.
Group 3: Ovariectomized and fed on a diet supplemented with calcium and vitamin D.
Group 4: as in Group 3 above, additionally with the amino acid composition according to the invention
Is done.
All treatments were administered orally daily. One month later, all animals were sacrificed
Then, the density and composition of the bone were measured by a usual measuring method. Briefly, the first group
Comparing with the second group, a mineral loss table was reported as reported elsewhere.
In tests in groups 3 and 4, treatments containing only calcium and vitamin D,
In addition, treatment with a composition containing amino acids is not clearly shown in the above mineral disappearance table.
It was shown to have a significant protective effect. In addition, more important and significant protection effects
Obtained with the composition according to the invention, ie in group 4 at a dose of 100 mg / kg body weight
Obtained when the composition was administered orally.
In this experiment, the composition contained only amino acids or
Significant protective effect in experimental methods for osteoporosis in combination with Lucium and Vitamin D
It was shown to be.
This composition is present in the food and its constituents that leave the food during intestinal digestion.
Defined as a natural product that falls into the category of nutritional aggregates of therapeutic diets such as amino acids
Is defined. The basic difference is that amino acids are supplied in fixed amounts and the normal
Served at a controlled rate determined based on composition and the need for a physiological diet
It is to be.
As a result, the harmlessness of the composition is guaranteed, and in other applications, it also contains amino acids
The solution is passed parenterally without adverse effects directly related to its properties.
It is always administered.
In addition, the dosages of calcium and vitamin D may differ from those of various other commercially available nutrient agglomerates.
The same amount as Therefore, the composition should be completely tolerated by the patient
is there.
These facts were confirmed by experiments performed using experimental animals. Acute toxicity
2 weeks post-dose, measured in necropsied mice. Composition 40 in solution
The highest dose that can be administered, equivalent to a dose of ml / kg,
Shows no signs of acute or chronic toxicity, either at observation or necropsy
Did not. The dose is equivalent to 18 g of amino acid per kg of body weight.
System effects include pupil diameter of the eye, saliva and tear secretion, tone and motor coordination and external
Deterioration is determined by evaluating various parameters, including responsiveness to head stimulation.
According to the method of Irwin (x) for quantitative and qualitative measurements,
And studied. Similarly, in this experiment, the highest possible
Deterioration by parameter cannot be clarified.
Next, clinical studies were performed. The first is based on clinical symptoms and laboratory results
About 20 women between the ages of 60 and 70 who were diagnosed with osteoporosis
These women are not those who have been treated for this condition with drugs.
The patients were divided into two groups, the first being treated with the composition according to the invention
Group, or second, treated with the same dose of calcium and vitamin D
It is a group to be done. Both compositions were administered orally twice daily before meals
. Patients are monitored monthly for symptoms such as joint pain and difficulty walking, and 6 months
I had a monthly inspection. The standard test measures bone density and excretes it in urine.
Calcium levels were controlled.
All patients have completed the course of treatment and have two groups with minimal side effects.
Were equally distributed between.
The second study was between the ages of 45 and 60, most of whom were male,
Went to about 20 people. Dividing them into two substantial groups, one of which
And the other group treats an equivalent amount of the composition of the present invention.
Treated with a composition containing only calcium and vitamin D.
The course of treatment is based on the treatment, based on radiological data and the patient's primary appearance.
A regular consultation is performed by an orthopedic surgeon responsible for performing a monthly assessment,
It lasted three months.
For this, a score was recorded based on the severity of the problem. According to the obtained results
The compositions containing amino acids showed statistically significant differences in the first month.
And proved to be more effective.
Taken together, these results indicate that the composition is an organic matrix of human bone tissue.
Daily dose corresponding to the intake of 3.5-4 g of amino acids found in
When administered to humans, it is also beneficial for osteoporosis and hardening associated with normal bone damage
You can see the effect. Based on the data generated in animals,
Um and Vitamin D have been shown to be useful in providing the desired effect.
The finding is that high protein diets that supply large amounts of amino acids are actually calcium
Has the detrimental effect of causing mineral loss by stimulating urine excretion in the urine
In light of the conventional findings that it was, it was not expected.
Therefore, this composition may be included in foods in making nutritional supplements or aggregates.
Turning is useful. Above a certain age, take these supplements regularly
Doing so is particularly useful for preventing osteoporosis.