JP2001305142A - メフェニトインを用いたシトクロームｃｙｐ２ｃ１９ステータスの迅速なスクリーニング方法 - Google Patents
メフェニトインを用いたシトクロームｃｙｐ２ｃ１９ステータスの迅速なスクリーニング方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 低及び高ＣＹＰ４５０２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ
１９）活性に関して、被験体を迅速にスクリーニングす
る方法の提供。 【解決手段】 尿、唾液又は血漿サンプル中の、ラセミ
体メフェニトインから作られるＲメフェニトイン対Ｓメ
フェニトイン比又はＳ−メフェニトイン対Ｓ−４−ヒド
ロキシメフェニトイン比を計測することにより、ＣＹＰ
２Ｃ１９に関して、哺乳動物被験体を、低代謝者又は高
代謝者として表現型分類することができる。
１９）活性に関して、被験体を迅速にスクリーニングす
る方法の提供。 【解決手段】 尿、唾液又は血漿サンプル中の、ラセミ
体メフェニトインから作られるＲメフェニトイン対Ｓメ
フェニトイン比又はＳ−メフェニトイン対Ｓ−４−ヒド
ロキシメフェニトイン比を計測することにより、ＣＹＰ
２Ｃ１９に関して、哺乳動物被験体を、低代謝者又は高
代謝者として表現型分類することができる。
Description
【０００１】本発明の分野 本発明は、低（ｐｏｏｒ）ＣＹＰ４５０２Ｃ１９（ＣＹ
Ｐ２Ｃ１９）活性及び高（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）ＣＹＰ
４５０２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）活性について被験体
（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）を迅速にスクリーニングする方法
に関する。本発明の背景 医薬の効力と毒性においては広い個体のバラツキが存在
する。かなりの程度まで、これらの差異は、治療剤の代
謝、分布、及び除去における差異の結果である。分布に
影響を及ぼす生理学的要因（体重、アルブミン・レベル
等）及び除去に影響を及ぼす生理学的要因（腎機能）は
比較的容易に計測できるけれども、代謝能の評価は日常
的な手順ではない。これは一部、代謝性酵素がそれらの
発現レベルにおいて高程度の個体のバラツキを示すとい
う事実に因る。いくつかの多形代謝異常は、そのＤＮＡ
レベル（遺伝子型）において理解されているが、その大
部分については、その下にある突然変異は同定されてい
ない。このような場合、代謝表現型分類は、“プローブ
・ドラッグ”により作り出される特異的なパターンの同
定を通じて、代謝能を評価するための唯一の方法として
残る。
Ｐ２Ｃ１９）活性及び高（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）ＣＹＰ
４５０２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）活性について被験体
（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）を迅速にスクリーニングする方法
に関する。本発明の背景 医薬の効力と毒性においては広い個体のバラツキが存在
する。かなりの程度まで、これらの差異は、治療剤の代
謝、分布、及び除去における差異の結果である。分布に
影響を及ぼす生理学的要因（体重、アルブミン・レベル
等）及び除去に影響を及ぼす生理学的要因（腎機能）は
比較的容易に計測できるけれども、代謝能の評価は日常
的な手順ではない。これは一部、代謝性酵素がそれらの
発現レベルにおいて高程度の個体のバラツキを示すとい
う事実に因る。いくつかの多形代謝異常は、そのＤＮＡ
レベル（遺伝子型）において理解されているが、その大
部分については、その下にある突然変異は同定されてい
ない。このような場合、代謝表現型分類は、“プローブ
・ドラッグ”により作り出される特異的なパターンの同
定を通じて、代謝能を評価するための唯一の方法として
残る。
【０００２】プローブ・ドラッグ表現型分類において
は、特定の酵素により代謝され、そして特定の代謝産物
の生産に責任を負うプローブの投与の前後に、尿又は血
液サンプルが集められ、次に表現型を誘導するために、
代謝産物対親比が使用されうる。上記プローブ・ドラッ
グを代謝する能力に欠陥のある個体は、“遅い（ｓｌｏ
ｗ）”又は“低い（ｐｏｏｒ）”代謝者（ｐｍ）といわ
れる。普通の又は平均を上廻る代謝活性をもつ者は、
“速い（ｆａｓｔ）”又は“高い（ｅｘｔｅｎｓｉｖ
ｅ）”代謝者（ｅｍ）といわれる。
は、特定の酵素により代謝され、そして特定の代謝産物
の生産に責任を負うプローブの投与の前後に、尿又は血
液サンプルが集められ、次に表現型を誘導するために、
代謝産物対親比が使用されうる。上記プローブ・ドラッ
グを代謝する能力に欠陥のある個体は、“遅い（ｓｌｏ
ｗ）”又は“低い（ｐｏｏｒ）”代謝者（ｐｍ）といわ
れる。普通の又は平均を上廻る代謝活性をもつ者は、
“速い（ｆａｓｔ）”又は“高い（ｅｘｔｅｎｓｉｖ
ｅ）”代謝者（ｅｍ）といわれる。
【０００３】遺伝子型は、生来の酵素活性レベルを規定
するが、代謝酵素の相対レベル及び活性における変化
は、医薬の相互作用及び／又は臨床状態、例えば、病気
の進行又は栄養不良により作り出されることができる。
従って、比較的健康な患者は、その患者の健康が衰えた
とき、必ずしも、ある医薬に対して同一の表現型をもた
ないであろう。この現象は、酵素Ｎ−アセチルトランス
フェラーゼ２（ＮＡＴ２）の活性に関してＡＩＤＳ患者
において示唆されている。この場合、ＮＡＴ２表現型
は、その遺伝子型を一定にしながら、“速い”から“遅
い”まで、ＡＩＤＳ患者において変化するようである。
するが、代謝酵素の相対レベル及び活性における変化
は、医薬の相互作用及び／又は臨床状態、例えば、病気
の進行又は栄養不良により作り出されることができる。
従って、比較的健康な患者は、その患者の健康が衰えた
とき、必ずしも、ある医薬に対して同一の表現型をもた
ないであろう。この現象は、酵素Ｎ−アセチルトランス
フェラーゼ２（ＮＡＴ２）の活性に関してＡＩＤＳ患者
において示唆されている。この場合、ＮＡＴ２表現型
は、その遺伝子型を一定にしながら、“速い”から“遅
い”まで、ＡＩＤＳ患者において変化するようである。
【０００４】臨床治療における代謝活性評価の日常的な
取り込みにおける主要な障害は、これらの計測のため
の、迅速、安価、及び“ユーザー・フレンドリー”な方
法を欠くことである（Ｄｕｃｈａｒｍｅ，Ｊ．ｏｆ Ｃ
ｈｒｏｍａｔ．Ｂ，６７８（１９９６）１１３−２
８）。Ｍ．ＥｉｃｋｅｌｂａｕｍとＢ．Ｅｖｅｒｔは、
シトクローム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）Ｐ４５０ ２Ｃ
１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）に関連する５−メフェニトイン
多形についてレビューした3 。
取り込みにおける主要な障害は、これらの計測のため
の、迅速、安価、及び“ユーザー・フレンドリー”な方
法を欠くことである（Ｄｕｃｈａｒｍｅ，Ｊ．ｏｆ Ｃ
ｈｒｏｍａｔ．Ｂ，６７８（１９９６）１１３−２
８）。Ｍ．ＥｉｃｋｅｌｂａｕｍとＢ．Ｅｖｅｒｔは、
シトクローム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）Ｐ４５０ ２Ｃ
１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）に関連する５−メフェニトイン
多形についてレビューした3 。
【０００５】この多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）
は、Ｋｕｅｐｆｅｒらにより発見された1 。彼らは、抗
てんかん薬（ａｎｔｉ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕ
ｇ）メフェニトインを、ひじょうにゆっくりとクリアす
る患者を観察した。主要な代謝産物は４−ヒドロキシ／
メフェニトインであり、これは主としてそのＳ−エナン
チオマーから形成される。一方、そのＲ−エナンチオマ
ーは、Ｎ−脱メチル化によりその体からさらに遅くクリ
アされる。低代謝者（ｐｍ）は、ほんの僅かな量の、Ｓ
−エナンチオマーのヒドロキシル化代謝産物を形成し、
そしてその結果として、より低いクリアランスをもつ。
表現型の指定は、現在、Ｓエナンチオマー対Ｒエナンチ
オマーの比に基づき、ＰＭは約１の比を、そしてＥＭは
この値より小さな比をもつ。この欠点は、常染色体の形
質として遺伝する。ＰＭの頻度は、実質的な人種間の差
異を示し、白色人種において２〜３％で生じ、そして東
洋人の集団において２３％まで生じる2 。最近になっ
て、ＣＹＰ２Ｃ１９がメフェニトインの代謝を触媒する
酵素として同定された。参考文献 １．Kuepfer A, Desmond P, Schenker S, Branch RA. F
amily study of a genetically determined deficiency
of mephenytoin hydroxylation in man. Pharmacogene
tics 1994;21:173 ２．Bertilsson L. Geographical/interracial differe
nces in polymorphicdrug oxidation. Current state o
f the knowledge of cytochromes P450(CYP)2D6 and 2C
19. Clin. Pharmacokin. 1995;29:192-209 ３．Clinical and Experimental Pharmacology and Phy
siology(1996)23,983-5本発明の要約 シトクロームＰ４５０ ２Ｃ１９ ＣＹＰ２Ｃ１９に係
わる酸化的代謝は遺伝的に決定される。これは、いくつ
かの個体において“低”代謝者として、そして他におい
て“高”代謝者として表現型分類される結果となる。典
型的には、８〜１０時間の間隔にわたるプローブ・ドラ
ッグ対代謝産物の尿中モル濃度比が、表現型を指定する
ために測定される。我々は、ラセミ体メフェニトインを
用いた臨床試験において被験体を迅速にスクリーニング
するために有用であることができる、ＣＹＰ２Ｃ１９表
現型の決定方法を評価した。
は、Ｋｕｅｐｆｅｒらにより発見された1 。彼らは、抗
てんかん薬（ａｎｔｉ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕ
ｇ）メフェニトインを、ひじょうにゆっくりとクリアす
る患者を観察した。主要な代謝産物は４−ヒドロキシ／
メフェニトインであり、これは主としてそのＳ−エナン
チオマーから形成される。一方、そのＲ−エナンチオマ
ーは、Ｎ−脱メチル化によりその体からさらに遅くクリ
アされる。低代謝者（ｐｍ）は、ほんの僅かな量の、Ｓ
−エナンチオマーのヒドロキシル化代謝産物を形成し、
そしてその結果として、より低いクリアランスをもつ。
表現型の指定は、現在、Ｓエナンチオマー対Ｒエナンチ
オマーの比に基づき、ＰＭは約１の比を、そしてＥＭは
この値より小さな比をもつ。この欠点は、常染色体の形
質として遺伝する。ＰＭの頻度は、実質的な人種間の差
異を示し、白色人種において２〜３％で生じ、そして東
洋人の集団において２３％まで生じる2 。最近になっ
て、ＣＹＰ２Ｃ１９がメフェニトインの代謝を触媒する
酵素として同定された。参考文献 １．Kuepfer A, Desmond P, Schenker S, Branch RA. F
amily study of a genetically determined deficiency
of mephenytoin hydroxylation in man. Pharmacogene
tics 1994;21:173 ２．Bertilsson L. Geographical/interracial differe
nces in polymorphicdrug oxidation. Current state o
f the knowledge of cytochromes P450(CYP)2D6 and 2C
19. Clin. Pharmacokin. 1995;29:192-209 ３．Clinical and Experimental Pharmacology and Phy
siology(1996)23,983-5本発明の要約 シトクロームＰ４５０ ２Ｃ１９ ＣＹＰ２Ｃ１９に係
わる酸化的代謝は遺伝的に決定される。これは、いくつ
かの個体において“低”代謝者として、そして他におい
て“高”代謝者として表現型分類される結果となる。典
型的には、８〜１０時間の間隔にわたるプローブ・ドラ
ッグ対代謝産物の尿中モル濃度比が、表現型を指定する
ために測定される。我々は、ラセミ体メフェニトインを
用いた臨床試験において被験体を迅速にスクリーニング
するために有用であることができる、ＣＹＰ２Ｃ１９表
現型の決定方法を評価した。
【０００６】小さな被験体群において、我々の結果は、
投与後、少なくとも４時間目の尿採集、１時間目の血
漿、又は２時間目の唾液サンプルが、ＣＹＰ２Ｃ１９表
現型を正確に予言することを示した。本発明は、“低”
代謝者又は“高”代謝者として被験体を表現型分類する
ための方法であって： ａ）上記被験体に一定投与量のラセミ体メフェニトイン
を投与し； ｂ）一定時間期間待機し； ｃ）上記被験体から尿、血漿又は唾液のサンプルを得； ｄ）上記サンプル中のラセミ体メフェニトイン並びにＲ
メフェニトイン・エナンチオマー及びＳメフェニトイン
・エナンチオマーの濃度を計測する、を含む方法を提供
する。
投与後、少なくとも４時間目の尿採集、１時間目の血
漿、又は２時間目の唾液サンプルが、ＣＹＰ２Ｃ１９表
現型を正確に予言することを示した。本発明は、“低”
代謝者又は“高”代謝者として被験体を表現型分類する
ための方法であって： ａ）上記被験体に一定投与量のラセミ体メフェニトイン
を投与し； ｂ）一定時間期間待機し； ｃ）上記被験体から尿、血漿又は唾液のサンプルを得； ｄ）上記サンプル中のラセミ体メフェニトイン並びにＲ
メフェニトイン・エナンチオマー及びＳメフェニトイン
・エナンチオマーの濃度を計測する、を含む方法を提供
する。
【０００７】他の局面においては、本発明は、前記サン
プルが尿サンプルである方法を提供する。他の局面にお
いては、本発明は、前記サンプルが唾液サンプルである
方法を提供する。他の局面においては、本発明は、前記
サンプルが血漿サンプルである方法を提供する。
プルが尿サンプルである方法を提供する。他の局面にお
いては、本発明は、前記サンプルが唾液サンプルである
方法を提供する。他の局面においては、本発明は、前記
サンプルが血漿サンプルである方法を提供する。
【０００８】他の局面においては、本発明は、前記時間
期間が１〜４時間である方法を提供する。他の局面にお
いては、本発明は、前記ラセミ体メフェニトインの投与
量が１００mgである方法を提供する。本発明の詳細な説明 肝臓は、さまざまな医薬物質を代謝産物といわれる生成
物に変換する酵素を含む。この代謝産物は通常尿又は大
便において、体から容易に排泄されることができる。化
学的代謝又は生物学的変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎ）としても知られるこの変換プロセスは、医
薬の作用期間又はその医薬作用の強さを決定する。これ
が、病気を治療し、そして他の望ましい薬理学的効果を
作り出すために、医薬が、典型的には、１日当り数回に
わけて摂取されなければならない理由である。
期間が１〜４時間である方法を提供する。他の局面にお
いては、本発明は、前記ラセミ体メフェニトインの投与
量が１００mgである方法を提供する。本発明の詳細な説明 肝臓は、さまざまな医薬物質を代謝産物といわれる生成
物に変換する酵素を含む。この代謝産物は通常尿又は大
便において、体から容易に排泄されることができる。化
学的代謝又は生物学的変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎ）としても知られるこの変換プロセスは、医
薬の作用期間又はその医薬作用の強さを決定する。これ
が、病気を治療し、そして他の望ましい薬理学的効果を
作り出すために、医薬が、典型的には、１日当り数回に
わけて摂取されなければならない理由である。
【０００９】多数の肝臓生体異物代謝酵素系は、シトク
ロームＰ４５０、カルボキシルエステラーゼ、ＵＤＰ−
グルクロノシルトランスフェラーゼ、スルフォトランス
フェラーゼ、グルタチオン、Ｓ−トランスフェラーゼ、
及び多数の他のものを含む。これらの酵素系の各々が多
くの個々の酵素から構成され、その中のそれぞれが、多
種多様な医薬その他の化学的組成物を代謝することがで
きる。例えば、ヒト肝臓内のシトクロームＰ４５０系
は、少なくとも１０の個々のＰ４５０酵素から構成され
る。これらの各種酵素系の中で、Ｐ４５０酵素は、医薬
の除去速度の測定において最も重要な役割を演じる。
ロームＰ４５０、カルボキシルエステラーゼ、ＵＤＰ−
グルクロノシルトランスフェラーゼ、スルフォトランス
フェラーゼ、グルタチオン、Ｓ−トランスフェラーゼ、
及び多数の他のものを含む。これらの酵素系の各々が多
くの個々の酵素から構成され、その中のそれぞれが、多
種多様な医薬その他の化学的組成物を代謝することがで
きる。例えば、ヒト肝臓内のシトクロームＰ４５０系
は、少なくとも１０の個々のＰ４５０酵素から構成され
る。これらの各種酵素系の中で、Ｐ４５０酵素は、医薬
の除去速度の測定において最も重要な役割を演じる。
【００１０】シトクロームＰ４５０による代謝は、しば
しば、医薬除去における律速段階を提示する。従って、
Ｐ４５０酵素の活性を低下させる要因は、通常、医薬の
効果を延長し、一方、シトクロームＰ４５０の活性を高
める要因は、毒性効果をもつ。医薬代謝における変化
は、不所望の又は毒性の結果をもちうる。例えば、シト
クロームＰ４５０活性を低下させる要因によるある医薬
の弱められた代謝は毒性効果をもつ。
しば、医薬除去における律速段階を提示する。従って、
Ｐ４５０酵素の活性を低下させる要因は、通常、医薬の
効果を延長し、一方、シトクロームＰ４５０の活性を高
める要因は、毒性効果をもつ。医薬代謝における変化
は、不所望の又は毒性の結果をもちうる。例えば、シト
クロームＰ４５０活性を低下させる要因によるある医薬
の弱められた代謝は毒性効果をもつ。
【００１１】反対に、シトクロームＰ４５０の高められ
た濃度に因るある医薬の加速された代謝は、治療効果の
低減を導くこともできる。表現型分類からの情報は、各
種Ｐ４５０酵素の活性における変化から生じる有害な医
薬反応を説明し又は予言するために使用されることもで
きる。表現型分類の間、ある医薬がある酵素と反応する
ときに作られる代謝産物の量及び／又は種類は、個体に
おけるその酵素の存在を同定するために使用される。特
定の医薬の治療的効果又は毒性効果は、ＣＹＰ Ｐ４５
０酵素のおける遺伝子欠陥に因る、集団全体の有意なパ
ーセンテージにおいて、悪化させられ又は強められるこ
とができる。
た濃度に因るある医薬の加速された代謝は、治療効果の
低減を導くこともできる。表現型分類からの情報は、各
種Ｐ４５０酵素の活性における変化から生じる有害な医
薬反応を説明し又は予言するために使用されることもで
きる。表現型分類の間、ある医薬がある酵素と反応する
ときに作られる代謝産物の量及び／又は種類は、個体に
おけるその酵素の存在を同定するために使用される。特
定の医薬の治療的効果又は毒性効果は、ＣＹＰ Ｐ４５
０酵素のおける遺伝子欠陥に因る、集団全体の有意なパ
ーセンテージにおいて、悪化させられ又は強められるこ
とができる。
【００１２】低代謝者は、しばしば、同一医薬のより高
い代謝能をもつ正常被験体により十分に耐えられる投与
量において、医薬に対する悪化させられた応答を経験す
る。ある医薬がシトクロームＣＹＰ２Ｃ１９により代謝
される場合、その医薬は、ＣＹＰ２Ｃ１９を欠く個体に
おいて悪化させられた又は毒性効果をもつであろう。医
薬の“低”代謝者及び“高”代謝者を同定するための方
法を提供することが高く望まれる。本発明は、ＣＹＰ２
Ｃ１９活性に基づき、“低”代謝者及び“高”代謝者で
ある、簡単かつ迅速な個体同定方法を提供する。
い代謝能をもつ正常被験体により十分に耐えられる投与
量において、医薬に対する悪化させられた応答を経験す
る。ある医薬がシトクロームＣＹＰ２Ｃ１９により代謝
される場合、その医薬は、ＣＹＰ２Ｃ１９を欠く個体に
おいて悪化させられた又は毒性効果をもつであろう。医
薬の“低”代謝者及び“高”代謝者を同定するための方
法を提供することが高く望まれる。本発明は、ＣＹＰ２
Ｃ１９活性に基づき、“低”代謝者及び“高”代謝者で
ある、簡単かつ迅速な個体同定方法を提供する。
【００１３】上記方法においては、絶食した被験体に、
有効量のメフェニトインを投与し、そして唾液、血漿又
は尿中のＳメフェニトイン・エナンチオマー対Ｒメフェ
ニトイン・エナンチオマーの比及びＳ−メフェニトイン
対Ｓ−４−ヒドロキシメフェニトインの比を、ＬＣ／Ｍ
Ｓ／ＭＳにより測定する。＞０．９の尿中Ｓエナンチオ
マー対Ｒエナンチオマー比は、被験体を“低”代謝者と
して分類し、そして＜０．７の比は、被験体を“高”代
謝者として分類する。０．６から２０までの尿中ヒドロ
キシル化比（Ｓ−メフェニトイン対Ｓ−４−ヒドロキシ
メフェニトイン）の使用は、“高”代謝者を定義し、一
方、“低”代謝者においては、それは、３０から２５０
０までの範囲にある。実施例１ シトクローム Ｐ４５０ ２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）
に係わる酸化的代謝は遺伝的に決定される。これは、い
くつかの個体において低代謝者として、そして他におい
て高代謝者として表現型分類される結果となる。典型的
には、プローブ・ドラッグ対代謝産物の血漿モル濃度比
が、表現型を指定するために測定される。合計３２人の
健康な男性被験体及び女性被験体（年齢３０＋／−年及
び体重７６＋／−９．２kg、遺伝子型分類に基づく２４
人の高代謝者と８人の低代謝者を含む）を、登録した。
一夜の絶食の後、被験体は、ラセミ体メフェニトインの
単一１００mg投与量を受容した。毎時の血漿サンプルと
唾液サンプル、及び２時間毎の尿サンプルを、８時間の
試験期間にわたり得た。サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
法により、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー、並
びにＲ及びＳ−４−ヒドロキシメフェニトインについて
アッセイした。Ｓメフェニトイン・エナンチオマー対Ｒ
メフェニトイン・エナンチオマーのモル比並びにＳ−メ
フェニトイン対Ｓ−４−ヒドロキシメフェニトインのモ
ル比を測定した。メフェニトイン投与後８時間以内のい
ずれかの時機における、Ｓ−メフェニトイン対Ｓ−４−
ヒドロキシメフェニトイン比を用いた、並びに３〜８時
間の間のいずれかの時機におけるＳ−エナンチオマー対
Ｒ−エナンチオマー比を用いた血漿サンプルが、高代謝
者と低代謝者の間を区別した。投与後２〜８時間の間の
いずれかの時機におけるＳエナンチオマー対Ｒエナンチ
オマーについての唾液の結果が、高代謝者と低代謝者の
間を区別した。Ｓ−メフェニトイン対Ｓ−４−ヒドロキ
シメフェニトイン比を用いた、２〜４、４〜６、及び６
〜８時間の間隔にわたる尿サンプルは、ＥＭとＰＭの間
を区別した。この小試験の結果は、ＣＹＰ２Ｃ１９表現
型を決定するための、血漿、唾液、又は尿のいずれかの
サンプルを使用する代替方法を提供する。
有効量のメフェニトインを投与し、そして唾液、血漿又
は尿中のＳメフェニトイン・エナンチオマー対Ｒメフェ
ニトイン・エナンチオマーの比及びＳ−メフェニトイン
対Ｓ−４−ヒドロキシメフェニトインの比を、ＬＣ／Ｍ
Ｓ／ＭＳにより測定する。＞０．９の尿中Ｓエナンチオ
マー対Ｒエナンチオマー比は、被験体を“低”代謝者と
して分類し、そして＜０．７の比は、被験体を“高”代
謝者として分類する。０．６から２０までの尿中ヒドロ
キシル化比（Ｓ−メフェニトイン対Ｓ−４−ヒドロキシ
メフェニトイン）の使用は、“高”代謝者を定義し、一
方、“低”代謝者においては、それは、３０から２５０
０までの範囲にある。実施例１ シトクローム Ｐ４５０ ２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）
に係わる酸化的代謝は遺伝的に決定される。これは、い
くつかの個体において低代謝者として、そして他におい
て高代謝者として表現型分類される結果となる。典型的
には、プローブ・ドラッグ対代謝産物の血漿モル濃度比
が、表現型を指定するために測定される。合計３２人の
健康な男性被験体及び女性被験体（年齢３０＋／−年及
び体重７６＋／−９．２kg、遺伝子型分類に基づく２４
人の高代謝者と８人の低代謝者を含む）を、登録した。
一夜の絶食の後、被験体は、ラセミ体メフェニトインの
単一１００mg投与量を受容した。毎時の血漿サンプルと
唾液サンプル、及び２時間毎の尿サンプルを、８時間の
試験期間にわたり得た。サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
法により、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー、並
びにＲ及びＳ−４−ヒドロキシメフェニトインについて
アッセイした。Ｓメフェニトイン・エナンチオマー対Ｒ
メフェニトイン・エナンチオマーのモル比並びにＳ−メ
フェニトイン対Ｓ−４−ヒドロキシメフェニトインのモ
ル比を測定した。メフェニトイン投与後８時間以内のい
ずれかの時機における、Ｓ−メフェニトイン対Ｓ−４−
ヒドロキシメフェニトイン比を用いた、並びに３〜８時
間の間のいずれかの時機におけるＳ−エナンチオマー対
Ｒ−エナンチオマー比を用いた血漿サンプルが、高代謝
者と低代謝者の間を区別した。投与後２〜８時間の間の
いずれかの時機におけるＳエナンチオマー対Ｒエナンチ
オマーについての唾液の結果が、高代謝者と低代謝者の
間を区別した。Ｓ−メフェニトイン対Ｓ−４−ヒドロキ
シメフェニトイン比を用いた、２〜４、４〜６、及び６
〜８時間の間隔にわたる尿サンプルは、ＥＭとＰＭの間
を区別した。この小試験の結果は、ＣＹＰ２Ｃ１９表現
型を決定するための、血漿、唾液、又は尿のいずれかの
サンプルを使用する代替方法を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アトクマル カンティラル シャー アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド デベロップメント
Claims (7)
- 【請求項１】 ＣＹＰ２Ｃ１９に関する低代謝者又は高
代謝者として哺乳動物被験体を表現型分類するためのイ
ンビトロ・アッセイ方法であって： ａ）上記被験体に一定投与量のラセミ体メフェニトイン
（ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）を投与し； ｂ）一定時間期間待機し； ｃ）上記被験体から尿、血漿又は唾液のサンプルを得；
そして ｄ）Ｓメフェニトイン・エナンチオマーとＲメフェニト
イン・エナンチオマーの濃度を計測する、を含む前記方
法。 - 【請求項２】 前記サンプルが唾液サンプルである、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記サンプルが血漿サンプルである、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記サンプルが尿サンプルである、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記時間期間が２時間である、請求項２
に記載の方法。 - 【請求項６】 前記投与量は１００mgのラセミ体メフェ
ニトインである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記時間期間が８時間以内である、請求
項３に記載の方法。
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|---|---|
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-
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