JP2001199889A - Collunarium comprising annulated pyridazine derivative - Google Patents

Collunarium comprising annulated pyridazine derivative

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JP2001199889A
JP2001199889A JP2000340399A JP2000340399A JP2001199889A JP 2001199889 A JP2001199889 A JP 2001199889A JP 2000340399 A JP2000340399 A JP 2000340399A JP 2000340399 A JP2000340399 A JP 2000340399A JP 2001199889 A JP2001199889 A JP 2001199889A
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JP
Japan
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ethyl acetate
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mixture
substituent
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Application number
JP2000340399A
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Japanese (ja)
Inventor
Hideaki Nagaya
秀明 長屋
Yasuhiko Kawano
泰彦 川野
Toshio Kashiwabara
俊夫 柏原
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a collunarium exhibiting excellent prophylactic and therapeutic effect upon allergic rhinitis or the like. SOLUTION: This collunarium comprises a compound represented by formula (I) [wherein Ar1 and Ar2 are an aromatic group and may be combined with adjacent carbon into a condensed ring group; B ring is a nitrogen-containing heterocycle; X and Y are each a direct bond, O, S(O)p (wherein p is 0 to 2), NR4 (wherein R4 is H or a lower alkyl) or a bivalent normal lower hydrocarbon group allowed to have one to three intervening hetero atoms; A is N or CR7 (wherein R7 is H, a halogen atom, a hydrocarbon group, an acyl group or hydroxyl group allowed to have a substituent; R1, R2 and R3 are each H, a halogen atom, a hydrocarbon group, an acyl group or hydroxyl group allowed to have a substituent; R8 is) II], or its salt or prodrug.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、アレルギー性鼻炎
などの予防・治療剤として有用な点鼻用剤に関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a nasal drop which is useful as a prophylactic / therapeutic agent for allergic rhinitis and the like.

【0002】[0002]

【従来の技術】WO98/49167には、式2. Description of the Related Art In WO98 / 49167, the formula

【化7】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。]で表される化合物またはその塩が、抗ヒスタミ
ンおよび/または好酸球化学遊走抑制剤、抗アレルギー
剤、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢
性蕁麻疹またはアトピー性皮膚炎の予防・治療剤などと
して有用であることが記載されている。そして、剤形の
具体例として、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠
を含む)、丸剤、カプセル剤(マイクロカプセルを含
む)、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、吸入剤、軟膏が開示されている。
Embedded image [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. A compound or a salt thereof is an antihistamine and / or an eosinophil chemotaxis inhibitor, an antiallergic agent, asthma, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, chronic urticaria or atopic dermatitis. It is described as being useful as an agent and the like. As specific examples of dosage forms, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, Injections, inhalants, ointments are disclosed.

【0003】[0003]

【発明が解決しようとする課題】上記化合物またはその
塩がアレルギー性鼻炎などに対する治療効果を有効に発
揮できる製剤の開発が望まれていた。
It has been desired to develop a preparation in which the above compound or a salt thereof can exert a therapeutic effect on allergic rhinitis and the like.

【0004】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、[1,
2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジンやイミダ
ゾ[1,2−b]ピリダジン骨格の6位からスペイサー
を介して置換ピペリジンやピペラジンを有するところに
化学構造上の大きな特徴を持つ、式
Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, [1,
2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine or imidazo [1,2-b] pyridazine from the 6-position of the skeleton having a substituted piperidine or piperazine via a spacer via a spacer, which has a large chemical structural feature.

【化8】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式
Embedded image [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. However, the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B is represented by the formula

【化9】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグを点鼻用剤とすることにより、予想外にもア
レルギー性鼻炎に対して優れた治療効果を有効に発揮せ
しめることができることを見出した。本発明者らは、こ
れらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発
明を完成するに至った。
Embedded image (Wherein n represents 0 or 1). It has been found that, by using the compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a prodrug thereof as a nasal drop, an excellent therapeutic effect can be unexpectedly effectively exerted on allergic rhinitis. The present inventors have further studied based on these findings, and as a result, have completed the present invention.

【0005】すなわち、本発明は、〔1〕式[0005] That is, the present invention provides the following [1]

【化10】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式
Embedded image [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. However, the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B is represented by the formula

【化11】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグを含有してなる点鼻用剤、〔2〕抗ヒスタミ
ンおよび/または好酸球化学遊走抑制剤である第〔1〕
項記載の剤、〔3〕抗アレルギー剤である第〔1〕項記
載の剤、〔4〕アレルギー性鼻炎の予防・治療剤である
第〔1〕項記載の剤、〔5〕2−[6−[3−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]−2−
メチルプロピオン酸またはその塩を含有してなる第
〔1〕項記載の剤、〔6〕2−[6−[3−[4−(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミ
ダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチ
ルプロピオン酸が二水和物である第〔5〕項記載の剤、
〔7〕哺乳動物に対して式
Embedded image (Wherein n represents 0 or 1). [2] an anti-histamine and / or an eosinophil chemotactic inhibitor [1], which comprises a compound represented by the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof.
[3] The agent according to [1], which is an antiallergic agent, [4] The agent according to [1], which is a prophylactic / therapeutic agent for allergic rhinitis, [5] 2- [ 6- [3- [4-
(Diphenylmethoxy) piperidino] propylamino]
Imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-
The agent according to item [1], comprising methylpropionic acid or a salt thereof, [6] 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] ] The agent according to [5], wherein the pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid is a dihydrate.
[7] Formula for mammals

【化12】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式
Embedded image [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. However, the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B is represented by the formula

【化13】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグを含有してなる点鼻用剤を有効量投与するこ
とを特徴とするアレルギー性鼻炎の予防・治療方法、お
よび〔8〕点鼻用剤を製造するための式
Embedded image (Wherein n represents 0 or 1). A method for preventing or treating allergic rhinitis, which comprises administering an effective amount of a nasal drop comprising the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof; and [8] a nasal drop. Formula for manufacturing

【化14】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式
Embedded image [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. However, the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B is represented by the formula

【化15】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグの使用を提供する。
Embedded image (Wherein n represents 0 or 1). ] Or a salt thereof or a prodrug thereof.

【0006】さらには、本発明は、Further, the present invention provides:

〔9〕Ar1および
Ar2が(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキレンジ
オキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルキル、(vi)ハロゲン化
されていてもよいC2-6アルケニル、(vii)ハロゲン化
されていてもよいC2-6アルキニル、(viii)C3-6シク
ロアルキル、(ix)1ないし3個のハロゲン原子、モノ
−またはジ−C1-6アルキルアミノもしくはC1-6アルコ
キシ−カルボニルを有していてもよいC1-6アルコキ
シ、(x)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチ
オ、(xi)ヒドロキシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ
−C1-6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1-6アルキルア
ミノ、(xv)5ないし6員環状アミノ、(xvi)C1-6
ルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xvii
i)C1-6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイ
ル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1-6アル
キル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1-6アルキル−カ
ルバモイル、(xxiii)C6-10アリール−カルバモイ
ル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1-6アルキルスルホニ
ル、(xxvi)C6-10アリール、(xxvii)C6-10アリー
ルオキシおよび(xxviii)C7-16アラルキルオキシから
成る群から選ばれる基で置換されていてもよい 6ないし14員の単環式または縮合多環式芳香族炭化
水素基(例えば、C6-14アリール基)、 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる1種または2種のヘテロ原子を1ないし4個
含む5ないし8員単環基またはその縮合芳香族複素環
基、または 上記の6ないし14員の単環式または縮合多環式芳
香族炭化水素基と上記の炭素原子以外に窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれる1種または2種のヘ
テロ原子を1ないし4個含む5ないし8員単環基または
その縮合芳香族複素環基が縮合して形成された環から任
意の水素原子を除いてできる1価の基を示し、Ar1
Ar2は隣接する炭素原子と共に、(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキレンジオキシ、(iii)ニトロ、(i
v)シアノ、(v)ハロゲン化されていてもよいC1-6
ルキル、(vi)ハロゲン化されていてもよいC2-6アル
ケニル、(vii)ハロゲン化されていてもよいC2-6アル
キニル、(viii)C3-6シクロアルキル、(ix)1ない
し3個のハロゲン原子、モノ−またはジ−C1-6アルキ
ルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボニルを有し
ていてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲン化されて
いてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒドロキシ、(x
ii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキルアミノ、(x
iv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5ないし6員環
状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニル、(xvi
i)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ−カルボ
ニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイ
ル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xx
ii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C
6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スルホ、(xx
v)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10アリー
ル、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxviii)C
7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよい式、
[9] Ar 1 and Ar 2 are (i) a halogen atom, (ii) C 1-6 alkylenedioxy, (iii) nitro, (iv) cyano, (v) optionally halogenated C 1-6 Alkyl, (vi) optionally halogenated C 2-6 alkenyl, (vii) optionally halogenated C 2-6 alkynyl, (viii) C 3-6 cycloalkyl, (ix) 1-3 halogen atoms, mono- - or di -C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkoxy - optionally having a carbonyl C 1-6 alkoxy, optionally (x) halogenated C 1- 6 alkylthio, (xi) hydroxy, (xii) amino, (xiii) mono-C 1-6 alkylamino, (xiv) di-C 1-6 alkylamino, (xv) 5- to 6-membered cyclic amino, (xvi) C 1-6 alkyl - carbonyl, (xvii) carboxyl, (xvii
i) C 1-6 alkoxy-carbonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thiocarbamoyl, (xxi) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl, (xxii) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, (xxiii) C 6-10 aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo, (xxv) C 1-6 alkylsulfonyl, (xxvi) C 6-10 aryl, (xxvii) C 6-10 aryloxy and (xxviii) C 7-16 aralkyl A 6- to 14-membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group (for example, a C 6-14 aryl group) which may be substituted with a group selected from the group consisting of oxy, a nitrogen atom other than a carbon atom A 5- to 8-membered monocyclic group containing 1 to 4 kinds of one or two hetero atoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom or a fused aromatic heterocyclic group thereof, or the above 6 to 14-membered monocyclic group Or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon And a 5- to 8-membered monocyclic group containing 1 to 4 one or two hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms other than the above carbon atoms or a fused aromatic heterocyclic group thereof Represents a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from the formed ring, wherein Ar 1 and Ar 2 are (i) a halogen atom,
(Ii) C 1-6 alkylenedioxy, (iii) nitro, (i
v) cyano, (v) optionally halogenated C 1-6 alkyl, (vi) optionally halogenated C 2-6 alkenyl, (vii) optionally halogenated C 2-6 Alkynyl, (viii) C 3-6 cycloalkyl, (ix) one to three halogen atoms, mono- or di-C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkoxy-carbonyl optionally having C 1-6 alkoxy-carbonyl. 1-6 alkoxy, (x) optionally halogenated C 1-6 alkylthio, (xi) hydroxy, (x
ii) amino, (xiii) mono-C 1-6 alkylamino, (x
iv) di-C 1-6 alkylamino, (xv) 5- to 6-membered cyclic amino, (xvi) C 1-6 alkyl-carbonyl, (xvi
i) carboxyl, (xviii) C 1-6 alkoxy-carbonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thiocarbamoyl, (xxi) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl, (xx
ii) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl, (xxiii) C
6-10 aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo, (xx
v) C 1-6 alkylsulfonyl, (xxvi) C 6-10 aryl, (xxvii) C 6-10 aryloxy, (xxviii) C
7-16 a formula optionally substituted with a group selected from the group consisting of aralkyloxy and (xxix) oxo,

【化16】 [式中、R8は水素原子、C1-6アルキルで置換されてい
てもよいヒドロキシ基、またはカルボキシル基を示す]
で表される縮合環基を形成していてもよく、B環は、
(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキレンジオキシ、
(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されて
いてもよいC1-6アルキル、(vi)ハロゲン化されてい
てもよいC2-6アルケニル、(vii)ハロゲン化されてい
てもよいC2-6アルキニル、(viii)C3-6シクロアルキ
ル、(ix)1ないし3個のハロゲン原子、モノ−または
ジ−C1-6アルキルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カ
ルボニルを有していてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハ
ロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)
ヒドロキシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アル
キルアミノ、(xiv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)
5ないし6員環状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カル
ボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコ
キシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオ
カルバモイル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモ
イル、(xxii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(x
xiii)C6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スル
ホ、(xxv)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10
アリール、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxvii
i)C7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから
成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、少なく
とも1個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子
を含んでいてもよい3ないし13員の含窒素複素環を示
し、XおよびYはそれぞれ同一または異なって、結合
手、酸素原子、S(O)p(pは0ないし2の整数
を示す)、NR4(R4は水素原子または直鎖状または
分枝状のC1-6アルキル基を示す)または(i)ハロ
ゲン原子、(ii)C1-6アルキレンジオキシ、(iii)ニ
トロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されていてもよ
いC1-6アルキル、(vi)ハロゲン化されていてもよい
2-6アルケニル、(vii)ハロゲン化されていてもよい
2-6アルキニル、(viii)C3-6シクロアルキル、(i
x)1ないし3個のハロゲン原子、モノ−またはジ−C
1-6アルキルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボニ
ルを有していてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲン
化されていてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒドロ
キシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキルア
ミノ、(xiv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5ない
し6員環状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニ
ル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ
−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカル
バモイル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモイ
ル、(xxii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxi
ii)C6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スルホ、
(xxv)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10アリ
ール、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxviii)C
7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから成る群
から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を介
していてもよい2価の直鎖状C1-6炭化水素基を示し、
Aは窒素原子またはCR7〔R7は(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、(3)(i)ハロゲン原子、(i
i)C1-6アルキレンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)
シアノ、(v)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキ
ル、(vi)ハロゲン化されていてもよいC2-6アルケニ
ル、(vii)ハロゲン化されていてもよいC 2-6アルキニ
ル、(viii)C3-6シクロアルキル、(ix)1ないし3
個のハロゲン原子、モノ−またはジ−C1-6アルキルア
ミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボニルを有してい
てもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒドロキシ、(xii)
アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキルアミノ、(xiv)
ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5ないし6員環状ア
ミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニル、(xvii)カ
ルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ−カルボニル、
(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xx
i)モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−
1-6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6-10アリー
ル−カルバモイル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1-6アル
キルスルホニル、(xxvi)C6-10アリール、(xxvii)
6-10アリールオキシ、(xxviii)C7-16アラルキルオ
キシおよび(xxix)オキソから成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいC1-6アルキル基,C2-6アルケニ
ル基,C2-6アルキニル基,C3-6シクロアルキル基,C
3-6シクロアルキル基と1ないし3個のC1-6アルコキシ
基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基,C
6-14アリール基もしくはC7-16アラルキル基、(4)−
(C=O)−R9、−SO2−R9、−SO−R9、−(C
=O)NR109、−(C=O)O−R9、−(C=S)
O−R9または−(C=S)NR109(R9は(a)水
素原子、(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アル
キレンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)
ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、(vi)ハ
ロゲン化されていてもよいC2-6アルケニル、(vii)ハ
ロゲン化されていてもよいC2-6アルキニル、(viii)
3-6シクロアルキル、(ix)1ないし3個のハロゲン
原子、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノもしくは
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1-6
アルコキシ、(x)ハロゲン化されていてもよいC1-6
ルキルチオ、(xi)ヒドロキシ、(xii)アミノ、(xii
i)モノ−C1-6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1-6アル
キルアミノ、(xv)5ないし6員環状アミノ、(xvi)
1-6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、
(xviii)C1-6アルコキシ−カルボニル、(xix)カル
バモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C
1-6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1-6アルキ
ル−カルバモイル、(xxiii)C6-10アリール−カルバ
モイル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1-6アルキルスルホ
ニル、(xxvi)C6-10アリール、(xxvii)C6-10アリ
ールオキシ、(xxviii)C7-16アラルキルオキシおよび
(xxix)オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
いてもよいC1-6アルキル基,C2-6アルケニル基,C
2-6アルキニル基,C3-6シクロアルキル基,C3-6シク
ロアルキル基と1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有
していてもよいベンゼン環とが縮合した基,C6-14アリ
ール基もしくはC7-16アラルキル基、または(c)−O
11(R11は水素原子、または(i)ハロゲン原子、
(ii)C1-6アルキレンジオキシ、(iii)ニトロ、(i
v)シアノ、(v)ハロゲン化されていてもよいC1-6
ルキル、(vi)ハロゲン化されていてもよいC2-6アル
ケニル、(vii)ハロゲン化されていてもよいC2-6アル
キニル、(viii)C3-6シクロアルキル、(ix)1ない
し3個のハロゲン原子、モノ−またはジ−C1-6アルキ
ルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボニルを有し
ていてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲン化されて
いてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒドロキシ、(x
ii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキルアミノ、(x
iv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5ないし6員環
状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニル、(xvi
i)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ−カルボ
ニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイ
ル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xx
ii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C
6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スルホ、(xx
v)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10アリー
ル、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxviii)C
7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル
基,C2-6アルケニル基,C2-6アルキニル基,C3-6
クロアルキル基,C3-6シクロアルキル基と1ないし3
個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基,C6-14アリール基もしくはC7-16アラ
ルキル基を示す)で表される基を示し、R10は水素原子
またはC1-6アルキル基を示す)で示されるアシル基、
または(5)−OR12(R12は水素原子、または(i)
ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキレンジオキシ、(ii
i)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル、(vi)ハロゲン化されていても
よいC2-6アルケニル、(vii)ハロゲン化されていても
よいC2-6アルキニル、(viii)C3-6シクロアルキル、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
1-6アルキルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲ
ン化されていてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒド
ロキシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキル
アミノ、(xiv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5な
いし6員環状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニ
ル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ
−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカル
バモイル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモイ
ル、(xxii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxi
ii)C6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スルホ、
(xxv)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10アリ
ール、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxviii)C
7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル
基,C2-6アルケニル基,C2-6アルキニル基,C3-6
クロアルキル基,C3-6シクロアルキル基と1ないし3
個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基,C6-14アリール基もしくはC7-16アラ
ルキル基を示す)で表される基を示す〕を示し、R1
2およびR3はそれぞれ(1)水素原子、(2)ハロゲ
ン原子、(3)(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキ
レンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハ
ロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、(vi)ハロ
ゲン化されていてもよいC2-6アルケニル、(vii)ハロ
ゲン化されていてもよいC2-6アルキニル、(viii)C
3-6シクロアルキル、(ix)1ないし3個のハロゲン原
子、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノもしくはC
1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよいC1-6
ルコキシ、(x)ハロゲン化されていてもよいC1-6アル
キルチオ、(xi)ヒドロキシ、(xii)アミノ、(xii
i)モノ−C1-6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1-6アル
キルアミノ、(xv)5ないし6員環状アミノ、(xvi)
1-6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、
(xviii)C1-6アルコキシ−カルボニル、(xix)カル
バモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C
1-6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1-6アルキ
ル−カルバモイル、(xxiii)C6-10アリール−カルバ
モイル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1-6アルキルスルホニ
ル、(xxvi)C6-10アリール、(xxvii)C6-10アリー
ルオキシ、(xxviii)C7-16アラルキルオキシおよび
(xxix)オキソから成る群から選ばれる基で置換されて
いてもよいC1-6アルキル基,C2-6アルケニル基,C
2-6アルキニル基,C3-6シクロアルキル基,C3-6シク
ロアルキル基と1ないし3個のC1-6アルコキシ基を有
していてもよいベンゼン環とが縮合した基,C6-14アリ
ール基もしくはC7-16アラルキル基、(4)−(C=
O)−R13、−SO2−R13、−SO−R13、−(C=
O)NR1413、−(C=O)O−R13、−(C=S)
O−R13または−(C=S)NR1413(R13は(a)
水素原子、(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C1-6
ルキレンジオキシ、(iii)ニトロ、(iv)シアノ、
(v)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、(v
i)ハロゲン化されていてもよいC2-6アルケニル、(vi
i)ハロゲン化されていてもよいC2-6アルキニル、(vi
ii)C3-6シクロアルキル、(ix)1ないし3個のハロ
ゲン原子、モノ−またはジ−C1-6アルキルアミノもし
くはC1-6アルコキシ−カルボニルを有していてもよい
1-6アルコキシ、(x)ハロゲン化されていてもよいC
1-6アルキルチオ、(xi)ヒドロキシ、(xii)アミノ、
(xiii)モノ−C1-6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C
1-6アルキルアミノ、(xv)5ないし6員環状アミノ、
(xvi)C1-6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキ
シル、(xviii)C1-6アルコキシ−カルボニル、(xi
x)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モ
ノ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1-6
アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6-10アリール−
カルバモイル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1-6アルキル
スルホニル、(xxvi)C6-10アリール、(xxvii)C
6-10アリールオキシ、(xxviii)C7-16アラルキルオキ
シおよび(xxix)オキソから成る群から選ばれる基で置
換されていてもよいC1-6アルキル基,C2-6アルケニル
基,C2-6アルキニル基,C3-6シクロアルキル基,C
3-6シクロアルキル基と1ないし3個のC1-6アルコキシ
基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基,C
6-14アリール基もしくはC7-16アラルキル基、または
(c)−OR15(R15は水素原子、または(i)ハロゲ
ン原子、(ii)C1-6アルキレンジオキシ、(iii)ニト
ロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されていてもよい
1-6アルキル、(vi)ハロゲン化されていてもよいC
2-6アルケニル、(vii)ハロゲン化されていてもよいC
2-6アルキニル、(viii)C3-6シクロアルキル、(ix)
1ないし3個のハロゲン原子、モノ−またはジ−C1-6
アルキルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボニル
を有していてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲン化
されていてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒドロキ
シ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキルアミ
ノ、(xiv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5ないし
6員環状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニル、
(xvii)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ−カ
ルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモ
イル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、
(xxii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxiii)
6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スルホ、(xx
v)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10アリー
ル、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxviii)C
7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル
基,C2-6アルケニル基,C2-6アルキニル基,C3-6
クロアルキル基,C3-6シクロアルキル基と1ないし3
個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基,C6-14アリール基もしくはC7-16アラ
ルキル基を示す)で表される基を示し、R14は水素原子
またはC1-6アルキル基を示す)で示されるアシル基、
または(5)−OR16(R16は水素原子、または(i)
ハロゲン原子、(ii)C1-6アルキレンジオキシ、(ii
i)ニトロ、(iv)シアノ、(v)ハロゲン化されていて
もよいC1-6アルキル、(vi)ハロゲン化されていても
よいC2-6アルケニル、(vii)ハロゲン化されていても
よいC2-6アルキニル、(viii)C3-6シクロアルキル、
(ix)1ないし3個のハロゲン原子、モノ−またはジ−
1-6アルキルアミノもしくはC1-6アルコキシ−カルボ
ニルを有していてもよいC1-6アルコキシ、(x)ハロゲ
ン化されていてもよいC1-6アルキルチオ、(xi)ヒド
ロキシ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1-6アルキル
アミノ、(xiv)ジ−C1-6アルキルアミノ、(xv)5な
いし6員環状アミノ、(xvi)C1-6アルキル−カルボニ
ル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1-6アルコキシ
−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカル
バモイル、(xxi)モノ−C1-6アルキル−カルバモイ
ル、(xxii)ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、(xxi
ii)C6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)スルホ、
(xxv)C1-6アルキルスルホニル、(xxvi)C6-10アリ
ール、(xxvii)C6-10アリールオキシ、(xxviii)C
7-16アラルキルオキシおよび(xxix)オキソから成る群
から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル
基,C2-6アルケニル基,C2-6アルキニル基,C3-6
クロアルキル基,C3-6シクロアルキル基と1ないし3
個のC1-6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環
とが縮合した基,C6-14アリール基もしくはC7-16アラ
ルキル基を示す)で表される基を示し、R8は水素原
子、C1-6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ
基、またはカルボキシル基を示す第〔1〕項記載の剤、
Embedded image[Wherein, R8Is a hydrogen atom, C1-6Substituted with alkyl
Represents a hydroxy group or a carboxyl group which may be present]
May form a condensed ring group represented by
(I) a halogen atom, (ii) C1-6Alkylenedioxy,
(Iii) nitro, (iv) cyano, (v) halogenated
May be C1-6Alkyl, (vi) halogenated
May be C2-6Alkenyl, (vii) halogenated
May be C2-6Alkynyl, (viii) C3-6Cycloalkyl
(Ix) 1 to 3 halogen atoms, mono- or
Di-C1-6Alkylamino or C1-6Alkoxy-ka
C optionally having rubonyl1-6Alkoxy, (x) c
C which may be formed into a log1-6Alkylthio, (xi)
Hydroxy, (xii) amino, (xiii) mono-C1-6Al
Killamino, (xiv) di-C1-6Alkylamino, (xv)
5- or 6-membered cyclic amino, (xvi) C1-6Alkyl-cal
Bonyl, (xvii) carboxyl, (xviii) C1-6Arco
Xy-carbonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thio
Carbamoyl, (xxi) mono-C1-6Alkyl-carbamo
Il, (xxii) Di-C1-6Alkyl-carbamoyl, (x
xiii) C6-10Aryl-carbamoyl, (xxiv) sul
E, (xxv) C1-6Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10
Aryl, (xxvii) C6-10Aryloxy, (xxvii
i) C7-16From aralkyloxy and (xxix) oxo
May be substituted with a group selected from the group consisting of
Each contains one nitrogen atom, and further contains a nitrogen atom, an oxygen atom
And 1 to 3 hetero atoms selected from sulfur atoms
Represents a 3- to 13-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain
X and Y are the same or different,
Hand, oxygen atom, S (O) p (p is an integer of 0 to 2)
NR)Four(RFourIs a hydrogen atom or a linear or
Branched C1-6Alkyl group) or (i) halo
Gen atom, (ii) C1-6Alkylenedioxy, (iii) d
Toro, (iv) cyano, (v) halogenated
C1-6Alkyl, (vi) optionally halogenated
C2-6Alkenyl, (vii) optionally halogenated
C2-6Alkynyl, (viii) C3-6Cycloalkyl, (i
x) 1 to 3 halogen atoms, mono- or di-C
1-6Alkylamino or C1-6Alkoxy-carboni
C which may have1-6Alkoxy, (x) halogen
C which may be1-6Alkylthio, (xi) hydro
Xy, (xii) amino, (xiii) mono-C1-6Alkyria
Mino, (xiv) di-C1-6Alkylamino, not (xv) 5
6-membered cyclic amino, (xvi) C1-6Alkyl-carboni
(Xvii) carboxyl, (xviii) C1-6Alkoxy
-Carbonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thiocar
Bamoyl, (xxi) Mono-C1-6Alkyl-carbamoy
Le, (xxii) di-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxi
ii) C6-10Aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo,
(Xxv) C1-6Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10Ants
, (Xxvii) C6-10Aryloxy, (xxviii) C
7-16Group consisting of aralkyloxy and (xxix) oxo
May have a substituent selected from the group consisting of an oxygen atom and
Through 1 to 3 heteroatoms selected from
Optionally a divalent linear C1-6Represents a hydrocarbon group,
A is a nitrogen atom or CR7[R7Is (1) a hydrogen atom,
(2) halogen atom, (3) (i) halogen atom, (i
i) C1-6Alkylenedioxy, (iii) nitro, (iv)
Cyano, (v) optionally halogenated C1-6Archi
(Vi) optionally halogenated C2-6Alkene
(Vii) optionally halogenated C 2-6Alkini
Le, (viii) C3-6Cycloalkyl, (ix) 1-3
Halogen atoms, mono- or di-C1-6Alkyria
Mino or C1-6Having alkoxy-carbonyl
May be C1-6Alkoxy, (x) halogenated
Good C1-6Alkylthio, (xi) hydroxy, (xii)
Amino, (xiii) mono-C1-6Alkylamino, (xiv)
Di-C1-6Alkylamino, (xv) 5- or 6-membered cyclic a
Mino, (xvi) C1-6Alkyl-carbonyl, (xvii)
Ruboxil, (xviii) C1-6Alkoxy-carbonyl,
(Xix) carbamoyl, (xx) thiocarbamoyl, (xx
i) Mono-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxii) di-
C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxiii) C6-10Ally
Le-carbamoyl, (xxiv) sulfo, (xxv) C1-6Al
Killsulfonyl, (xxvi) C6-10Aryl, (xxvii)
C6-10Aryloxy, (xxviii) C7-16Aralquilo
A group selected from the group consisting of xy and (xxix) oxo
Optionally substituted C1-6Alkyl group, C2-6Alkene
Le group, C2-6Alkynyl group, C3-6Cycloalkyl group, C
3-6A cycloalkyl group and one to three C1-6Alkoxy
A group condensed with an optionally substituted benzene ring, C
6-14Aryl group or C7-16Aralkyl group, (4)-
(C = O) -R9, -SOTwo-R9, -SO-R9,-(C
= O) NRTenR9,-(C = O) OR9,-(C = S)
OR9Or-(C = S) NRTenR9(R9Is (a) water
Element atom, (b) (i) halogen atom, (ii) C1-6Al
Killenedioxy, (iii) nitro, (iv) cyano, (v)
Optionally halogenated C1-6Alkyl, (vi) ha
C which may be formed into a log2-6Alkenyl, (vii) ha
C which may be formed into a log2-6Alkynyl, (viii)
C3-6Cycloalkyl, (ix) one to three halogens
Atom, mono- or di-C1-6Alkylamino or
C1-6C optionally having alkoxy-carbonyl1-6
Alkoxy, (x) optionally halogenated C1-6A
Ruquilthio, (xi) hydroxy, (xii) amino, (xii
i) Mono-C1-6Alkylamino, (xiv) di-C1-6Al
Killamino, (xv) 5- or 6-membered cyclic amino, (xvi)
C1-6Alkyl-carbonyl, (xvii) carboxyl,
(Xviii) C1-6Alkoxy-carbonyl, (xix) cal
Bamoyl, (xx) thiocarbamoyl, (xxi) mono-C
1-6Alkyl-carbamoyl, (xxii) di-C1-6Archi
Le-carbamoyl, (xxiii) C6-10Aryl-carba
Moyle, (xxiv) sulfo, (xxv) C1-6Alkylsulfo
Nil, (xxvi) C6-10Aryl, (xxvii) C6-10Ants
Oxy, (xxviii) C7-16Aralkyloxy and
(Xxix) substituted with a group selected from the group consisting of oxo
May be C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group, C
2-6Alkynyl group, C3-6Cycloalkyl group, C3-6Shiku
A loalkyl group and one to three C1-6Has an alkoxy group
A group condensed with an optionally substituted benzene ring, C6-14Ants
Or C7-16An aralkyl group or (c) -O
R11(R11Is a hydrogen atom, or (i) a halogen atom,
(Ii) C1-6Alkylenedioxy, (iii) nitro, (i
v) cyano, (v) optionally halogenated C1-6A
Alkyl, (vi) optionally halogenated C2-6Al
Kenyl, (vii) optionally halogenated C2-6Al
Quinyl, (viii) C3-6No cycloalkyl, (ix) 1
Three halogen atoms, mono- or di-C1-6Archi
Lumino or C1-6Having an alkoxy-carbonyl
May be C1-6Alkoxy, (x) halogenated
May be C1-6Alkylthio, (xi) hydroxy, (x
ii) amino, (xiii) mono-C1-6Alkylamino, (x
iv) Di-C1-6Alkylamino, (xv) 5- or 6-membered ring
Amino, (xvi) C1-6Alkyl-carbonyl, (xvi
i) carboxyl, (xviii) C1-6Alkoxy-carbo
Nil, (xix) carbamoyl, (xx) thiocarbamoy
, (Xxi) Mono-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xx
ii) Di-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxiii) C
6-10Aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo, (xx
v) C1-6Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10Ally
Le, (xxvii) C6-10Aryloxy, (xxviii) C
7-16Group consisting of aralkyloxy and (xxix) oxo
C optionally substituted with a group selected from1-6Alkyl
Group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-6Shi
Chloroalkyl group, C3-6Cycloalkyl group and 1 to 3
C1-6Benzene ring optionally having an alkoxy group
A group condensed with6-14Aryl group or C7-16Ara
Rk).TenIs a hydrogen atom
Or C1-6An acyl group represented by an alkyl group),
Or (5) -OR12(R12Is a hydrogen atom, or (i)
A halogen atom, (ii) C1-6Alkylenedioxy, (ii
i) nitro, (iv) cyano, (v) halogenated
Good C1-6Alkyl, (vi) even if halogenated
Good C2-6Alkenyl, (vii) even when halogenated
Good C2-6Alkynyl, (viii) C3-6Cycloalkyl,
(Ix) 1 to 3 halogen atoms, mono- or di-
C1-6Alkylamino or C1-6Alkoxy-carbo
C optionally having nyl1-6Alkoxy, (x) halogen
C which may be1-6Alkylthio, (xi) hydride
Roxy, (xii) amino, (xiii) mono-C1-6Alkyl
Amino, (xiv) di-C1-6Alkylamino, (xv) 5
6-membered cyclic amino, (xvi) C1-6Alkyl-carboni
(Xvii) carboxyl, (xviii) C1-6Alkoxy
-Carbonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thiocar
Bamoyl, (xxi) Mono-C1-6Alkyl-carbamoy
Le, (xxii) di-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxi
ii) C6-10Aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo,
(Xxv) C1-6Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10Ants
, (Xxvii) C6-10Aryloxy, (xxviii) C
7-16Group consisting of aralkyloxy and (xxix) oxo
C optionally substituted with a group selected from1-6Alkyl
Group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-6Shi
Chloroalkyl group, C3-6Cycloalkyl group and 1 to 3
C1-6Benzene ring optionally having an alkoxy group
A group condensed with6-14Aryl group or C7-16Ara
And a group represented by the following formula:1,
RTwoAnd RThreeAre (1) hydrogen atom, (2) halogen
Atom, (3) (i) halogen atom, (ii) C1-6Archi
Rangeoxy, (iii) nitro, (iv) cyano, (v)
C which may be formed into a log1-6Alkyl, (vi) halo
C which may be genated2-6Alkenyl, (vii) halo
C which may be genated2-6Alkynyl, (viii) C
3-6Cycloalkyl, (ix) one to three halogen atoms
Child, mono- or di-C1-6Alkylamino or C
1-6C optionally having alkoxy-carbonyl1-6A
Lucoxy, (x) optionally halogenated C1-6Al
Kirthio, (xi) hydroxy, (xii) amino, (xii
i) Mono-C1-6Alkylamino, (xiv) di-C1-6Al
Killamino, (xv) 5- or 6-membered cyclic amino, (xvi)
C1-6Alkyl-carbonyl, (xvii) carboxyl,
(Xviii) C1-6Alkoxy-carbonyl, (xix) cal
Bamoyl, (xx) thiocarbamoyl, (xxi) mono-C
1-6Alkyl-carbamoyl, (xxii) di-C1-6Archi
Le-carbamoyl, (xxiii) C6-10Aryl-carba
Moyle, (xxiv) sulfo, (xxv) C1-6Alkylsulfoni
Le, (xxvi) C6-10Aryl, (xxvii) C6-10Ally
Luoxy, (xxviii) C7-16Aralkyloxy and
(Xxix) substituted with a group selected from the group consisting of oxo
May be C1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl group, C
2-6Alkynyl group, C3-6Cycloalkyl group, C3-6Shiku
A loalkyl group and one to three C1-6Has an alkoxy group
A group condensed with an optionally substituted benzene ring, C6-14Ants
Or C7-16An aralkyl group, (4)-(C =
O) -R13, -SOTwo-R13, -SO-R13,-(C =
O) NR14R13,-(C = O) OR13,-(C = S)
OR13Or-(C = S) NR14R13(R13Is (a)
Hydrogen atom, (b) (i) halogen atom, (ii) C1-6A
Lucylenedioxy, (iii) nitro, (iv) cyano,
(V) C which may be halogenated1-6Alkyl, (v
i) C which may be halogenated2-6Alkenyl, (vi
i) C which may be halogenated2-6Alkynyl, (vi
ii) C3-6Cycloalkyl, (ix) one to three halo
Gen atom, mono- or di-C1-6If alkylamino
Kuha C1-6May have an alkoxy-carbonyl
C1-6Alkoxy, (x) optionally halogenated C
1-6Alkylthio, (xi) hydroxy, (xii) amino,
(Xiii) Mono-C1-6Alkylamino, (xiv) di-C
1-6Alkylamino, (xv) 5- to 6-membered cyclic amino,
(Xvi) C1-6Alkyl-carbonyl, (xvii) carboxy
Syl, (xviii) C1-6Alkoxy-carbonyl, (xi
x) carbamoyl, (xx) thiocarbamoyl, (xxi)
No-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxii) di-C1-6
Alkyl-carbamoyl, (xxiii) C6-10Aryl-
Carbamoyl, (xxiv) sulfo, (xxv) C1-6Alkyl
Sulfonyl, (xxvi) C6-10Aryl, (xxvii) C
6-10Aryloxy, (xxviii) C7-16Aralkyl
And a group selected from the group consisting of (xxix) oxo
C which may be replaced1-6Alkyl group, C2-6Alkenyl
Group, C2-6Alkynyl group, C3-6Cycloalkyl group, C
3-6A cycloalkyl group and one to three C1-6Alkoxy
A group condensed with an optionally substituted benzene ring, C
6-14Aryl group or C7-16An aralkyl group, or
(C) -ORFifteen(RFifteenIs a hydrogen atom, or (i) halogen
Atom, (ii) C1-6Alkylenedioxy, (iii) nitro
B, (iv) cyano, (v) optionally halogenated
C1-6Alkyl, (vi) optionally halogenated C
2-6Alkenyl, (vii) optionally halogenated C
2-6Alkynyl, (viii) C3-6Cycloalkyl, (ix)
1 to 3 halogen atoms, mono- or di-C1-6
Alkylamino or C1-6Alkoxy-carbonyl
C which may have1-6Alkoxy, (x) halogenated
C that may be1-6Alkylthio, (xi) hydroxy
(Xii) amino, (xiii) mono-C1-6Alkylam
No, (xiv) di-C1-6Alkylamino, (xv) 5 or
6-membered cyclic amino, (xvi) C1-6Alkyl-carbonyl,
(Xvii) carboxyl, (xviii) C1-6Alkoxy-ka
Rubonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thiocarbamo
Il, (xxi) Mono-C1-6Alkyl-carbamoyl,
(Xxii) Di-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxiii)
C6-10Aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo, (xx
v) C1-6Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10Ally
Le, (xxvii) C6-10Aryloxy, (xxviii) C
7-16Group consisting of aralkyloxy and (xxix) oxo
C optionally substituted with a group selected from1-6Alkyl
Group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-6Shi
Chloroalkyl group, C3-6Cycloalkyl group and 1 to 3
C1-6Benzene ring optionally having an alkoxy group
A group condensed with6-14Aryl group or C7-16Ara
Rk).14Is a hydrogen atom
Or C1-6An acyl group represented by an alkyl group),
Or (5) -OR16(R16Is a hydrogen atom, or (i)
A halogen atom, (ii) C1-6Alkylenedioxy, (ii
i) nitro, (iv) cyano, (v) halogenated
Good C1-6Alkyl, (vi) even if halogenated
Good C2-6Alkenyl, (vii) even when halogenated
Good C2-6Alkynyl, (viii) C3-6Cycloalkyl,
(Ix) 1 to 3 halogen atoms, mono- or di-
C1-6Alkylamino or C1-6Alkoxy-carbo
C optionally having nyl1-6Alkoxy, (x) halogen
C which may be1-6Alkylthio, (xi) hydride
Roxy, (xii) amino, (xiii) mono-C1-6Alkyl
Amino, (xiv) di-C1-6Alkylamino, (xv) 5
6-membered cyclic amino, (xvi) C1-6Alkyl-carboni
(Xvii) carboxyl, (xviii) C1-6Alkoxy
-Carbonyl, (xix) carbamoyl, (xx) thiocar
Bamoyl, (xxi) Mono-C1-6Alkyl-carbamoy
Le, (xxii) di-C1-6Alkyl-carbamoyl, (xxi
ii) C6-10Aryl-carbamoyl, (xxiv) sulfo,
(Xxv) C1-6Alkylsulfonyl, (xxvi) C6-10Ants
, (Xxvii) C6-10Aryloxy, (xxviii) C
7-16Group consisting of aralkyloxy and (xxix) oxo
C optionally substituted with a group selected from1-6Alkyl
Group, C2-6Alkenyl group, C2-6Alkynyl group, C3-6Shi
Chloroalkyl group, C3-6Cycloalkyl group and 1 to 3
C1-6Benzene ring optionally having an alkoxy group
A group condensed with6-14Aryl group or C7-16Ara
Rk).8Is hydrogen field
Child, C1-6Hydroxy optionally substituted with alkyl
The agent according to item [1], which represents a group or a carboxyl group,

【0007】〔10〕Ar1およびAr2がそれぞれ
(1)ハロゲン原子もしくはC1-6アルキルで置換され
ていてもよいフェニル基または(2)炭素原子以外に窒
素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし
4個のヘテロ原子を含む5ないし8員の芳香族複素環基
で、B環が式
[10] Ar 1 and Ar 2 are each derived from (1) a phenyl group optionally substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl, or (2) a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom. A selected 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, wherein ring B is

【化17】 [式中、Zは窒素原子またはメチン基を示し、Z1およ
びZ2はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC1-6
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状C1-4アルキレ
ン基を示す]で表される環で、Xが結合手、酸素原子ま
たはNHで、Yが (i)C1-6アルキレン基、 (ii)−(CH2)p1O−、 (iii)−(CH2)p1NH−、 (iv)−(CH2)p1S−、 (v)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O−、 (vi)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH
−、 (viI)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2
−、 (viiI)−(CH2)p1CONH−、 (iX)−COO(CH2)p1O−、 (x)−COO(CH2)p1NH−、 (xi)−COO(CH2)p1S−、 (xii)−(CH2)q1O(CH2)q2O−、 (xiii)−(CH2)q1O(CH2)q2NH−または (xiv)−(CH2)q1O(CH2)q2S−(p1は1〜
6の整数を示し、q1およびq2はそれぞれ1〜3の整数
を示す)で表される基で、Aが窒素原子またはCR7'
(R7'は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基
を示す)で、R1が(1)水素原子、(2)(i)カル
ボキシル,(ii)C1-6アルコキシ−カルボニル,(ii
i)ヒドロキシまたは(iv)モノもしくはジ−C1-6アル
キルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選
ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アルコキシ基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルボ
キシル基、(7)カルボキシルもしくはC1-6アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよいC1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイル基、または(8)C
1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいC
3-6シクロアルキル基で、R2が水素原子、C1-6アルキ
ル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
シル基で、R3が水素原子で、R8が水素原子またはヒド
ロキシ基である第〔1〕項記載の剤、〔11〕Ar1
よびAr2がフェニル基で、B環が式
Embedded image [Wherein, Z represents a nitrogen atom or a methine group, and Z 1 and Z 2 represent a linear C 1-4 alkylene group which may be substituted with a hydroxy group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, respectively. X is a bond, an oxygen atom or NH, and Y is (i) a C 1-6 alkylene group, (ii)-(CH 2 ) p 1 O-, (iii)-( NH-, CH 2) p 1 ( iv) - (S-, CH 2) p 1 (v) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 O-, (vi) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 NH
-, (viI) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 S
-, (viiI) - (CH 2) p 1 CONH-, (iX) -COO (CH 2) p 1 O-, (x) -COO (CH 2) p 1 NH-, (xi) -COO (CH 2) p 1 S-, (xii ) - (O-, CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 (xiii) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 NH- or (xiv) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 S- (p 1 is 1
And q 1 and q 2 each represent an integer of 1 to 3), wherein A is a nitrogen atom or CR 7
(R 7 ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group,
C 1-6 alkoxy - by showing a carbonyl group or a carboxyl group), R 1 is (1) hydrogen atom, (2) (i) carboxyl, (ii) C 1-6 alkoxy - carbonyl, (ii
i) hydroxy or (iv) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of carbamoyl optionally having mono or di-C 1-6 alkyl;
(3) C 6-14 aryl group, (4) C 1-6 alkoxy group,
(5) C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (6) a carboxyl group, (7) carboxyl or C 1-6 alkoxy - carbamoyl which may have a C 1-6 alkyl optionally substituted with carbonyl Group, or (8) C
C which may be substituted by 1-6 alkoxy-carbonyl
A 3-6 cycloalkyl group, wherein R 2 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carboxyl group, R 3 is a hydrogen atom, and R 8 is a hydrogen atom or a hydroxy group; A certain agent according to item [1], [11] wherein Ar 1 and Ar 2 are phenyl groups, and ring B is a group represented by the formula

【化18】 [式中、Z'はメチン基を示し、Z1'およびZ2'はメチ
レン基またはエチレン基を示す]で表される環で、Xが
結合手または酸素原子で、Yが−(CH2)p1NH−
(p1は1〜6の整数を示す)で表される基で、AがC
7''(R7''は水素原子またはC1-6アルキル基を示
す)で、R1が(1)水素原子、(2)カルボキシルま
たはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていても
よいC1-6アルキル基(特に、イソプロピル基)または
(3)C1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていて
もよいC1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル
基で、R2が水素原子で、R3が水素原子で、R8が水素
原子である第〔1〕項記載の剤、〔12〕Ar1および
Ar2がそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基である第〔1〕項記載の剤、〔13〕Ar1およ
びAr2がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル
基である第〔1〕項記載の剤、〔14〕Ar1およびA
2がそれぞれ(1)ハロゲン原子もしくはC1-6アルキ
ルで置換されていてもよいフェニル基または(2)炭素
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば
れる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし8員の芳
香族複素環基である第〔1〕項記載の剤、
Embedded image Wherein Z ′ represents a methine group, Z 1 ′ and Z 2 ′ represent a methylene group or an ethylene group, wherein X is a bond or an oxygen atom, and Y is — (CH 2 ) P 1 NH-
(P 1 represents an integer of 1 to 6), wherein A is C
R 7 ″ (R 7 ″ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), wherein R 1 is substituted by (1) hydrogen atom, (2) carboxyl or C 1-6 alkoxy-carbonyl. also a C 1-6 alkyl group (particularly, isopropyl) or (3) C 1-6 alkoxy - that may have a C 1-6 alkyl optionally substituted with carbonyl carbamoyl group, R 2 Is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and R 8 is a hydrogen atom. [12] The agent according to [ 1 ], wherein Ar 1 and Ar 2 each may have a substituent. The agent according to [1], which is a hydrogen group; [13] the agent according to [ 1 ], wherein Ar 1 and Ar 2 are each a phenyl group which may have a substituent; [14] Ar 1 And A
r 2 is (1) a phenyl group optionally substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl, or (2) 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom The agent according to item [1], which is a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing

【0008】〔15〕B環が式[15] ring B is a compound of the formula

【化19】 [式中、Zは窒素原子またはメチン基を示し、Z1およ
びZ2はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC1-6
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状C1-4アルキレ
ン基を示す]で表される環である第〔1〕項記載の剤、
〔16〕Z1およびZ2がそれぞれ直鎖状C1-2アルキレ
ン基である第〔15〕項記載の剤、〔17〕Xが結合
手、酸素原子またはNHである第〔1〕項記載の剤、
〔18〕Xが結合手または酸素原子である第〔1〕項記
載の剤、〔19〕Yが式−(CH2)m−Y1−(C
2)n−Y2−[式中、Y1およびY2はそれぞれ同一ま
たは異なって結合手、酸素原子、S(O)p(pは0な
いし2の整数を示す)、NR4(R4は水素原子または低
級アルキル基を示す)、カルボニル基、カルボニルオキ
シ基または式
Embedded image [In the formula, Z represents a nitrogen atom or a methine group, and Z 1 and Z 2 represent a linear C 1-4 alkylene group which may be substituted with a hydroxy group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, respectively. The agent according to item [1], which is a ring represented by the following formula:
[16] The agent of [15], wherein Z 1 and Z 2 are each a linear C 1-2 alkylene group, [17] The agent of [1], wherein X is a bond, an oxygen atom or NH. Agent
[18] X is a bond or agent of the [1], wherein an oxygen atom, [19] Y is the formula - (CH 2) m-Y 1 - (C
H 2 ) n—Y 2 — wherein Y 1 and Y 2 are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S (O) p (p is an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), a carbonyl group, a carbonyloxy group or a formula

【化20】 (式中、R5およびR6はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはC1-4アルキル基を示す)で表される
基を示し、mおよびnはそれぞれ0ないし4の整数を示
す(但し、mとnの和は6以下である)]で表される基
である第〔1〕項記載の剤、〔20〕Yが (i)C1-6アルキレン基、 (ii)−(CH2)p1O−、 (iii)−(CH2)p1NH−、 (iv)−(CH2)p1S−、 (v)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O−、 (vi)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH
−、 (vii)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2
−、 (viii)−(CH2)p1CONH−、 (ix)−COO(CH2)p1O−、 (x)−COO(CH2)p1NH−、 (xi)−COO(CH2)p1S−、 (xii)−(CH2)q1O(CH2)q2O−、 (xiii)−(CH2)q1O(CH2)q2NH−または (xiv)−(CH2)q1O(CH2)q2S−(p1は1〜
6の整数を示し、q1およびq2はそれぞれ1〜3の整数
を示す)で表される基である第〔1〕項記載の剤、〔2
1〕R1、R2、R3およびR7がそれぞれ同一または異な
って(1)水素原子、(2)カルボキシル基またはC
1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよい
1-6アルキル基、(3)C1-6アルコキシ基、(4)C
1-6アルコキシ−カルボニル基または(5)カルボキシ
ル基である第〔1〕項記載の剤、〔22〕R1が(1)
水素原子、(2)(i)カルボキシル,(ii)C1-6
ルコキシ−カルボニル,(iii)ヒドロキシまたは(i
v)モノもしくはジ−C1-6アルキルを有していてもよい
カルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されてい
てもよいC1-6アルキル基、(3)C6-14アリール基、
(4)C1-6アルコキシ基、(5)C1-6アルコキシ−カ
ルボニル基、(6)カルボキシル基、(7)カルボキシ
ルもしくはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換されて
いてもよいC1-6アルキルを有していてもよいカルバモ
イル基、または(8)C1-6アルコキシ−カルボニルで
置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である第
〔1〕項記載の剤、〔23〕R2が水素原子、C1-6アル
キル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボ
キシル基である第〔1〕項記載の剤、〔24〕R3が水
素原子である第〔1〕項記載の剤、〔25〕R7が水素
原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキ
シ−カルボニル基またはカルボキシル基である第〔1〕
項記載の剤、〔26〕R8が水素原子またはヒドロキシ
基である第〔1〕項記載の剤、〔27〕Aが窒素原子で
ある第〔1〕項記載の剤、〔28〕AがCR7'(R7'は
水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アル
コキシ−カルボニル基またはカルボキシル基を示す)で
ある第〔1〕項記載の剤、〔29〕AがCHである第
〔1〕項記載の剤、〔30〕化合物が2−[6−[3−
[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]
−2−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩である第
〔1〕項記載の剤、〔31〕化合物が2−[6−[3−
[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]
−2−メチルプロピオン酸またはその塩である第〔1〕
項記載の剤、〔32〕化合物がN−[6−[3−[4−
(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニル]
グリシンエチルまたはその塩である第〔1〕項記載の
剤、〔33〕化合物が2−[6−[3−[4−(ジフェ
ニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]−3−メ
チルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル]−
2−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩である第
〔1〕項記載の剤、〔34〕化合物が2−[6−[3−
[4−(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロピ
ルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イ
ル]−2−メチルプロピオン酸エチルまたはその塩であ
る第〔1〕項記載の剤、〔35〕化合物が2−[6−
[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリ
ダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン酸またはそ
の塩である第〔1〕項記載の剤、
Embedded image (Wherein R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxy group or a C 1-4 alkyl group), and m and n each represent an integer of 0 to 4 (provided that wherein the sum of m and n is 6 or less)], wherein [20] Y is (i) a C 1-6 alkylene group, (ii)-(CH 2 ) p 1 O-, (iii) - (CH 2) p 1 NH-, (iv) - (CH 2) p 1 S-, (v) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 O-, (vi) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 NH
—, (Vii) — (CH 2 ) q 1 CH (OH) (CH 2 ) q 2 S
-, (viii) - (CH 2) p 1 CONH-, (ix) -COO (CH 2) p 1 O-, (x) -COO (CH 2) p 1 NH-, (xi) -COO (CH 2) p 1 S-, (xii ) - (O-, CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 (xiii) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 NH- or (xiv) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 S- (p 1 is 1
6 represents an integer of 6, and q 1 and q 2 each represent an integer of 1 to 3).
1] R 1 , R 2 , R 3 and R 7 are the same or different and are (1) hydrogen atom, (2) carboxyl group or C
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with a 1-6 alkoxy-carbonyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a C
The agent according to item [1], wherein the agent is 1-6 alkoxy-carbonyl group or (5) carboxyl group, [22] R 1 is (1)
A hydrogen atom, (2) (i) carboxyl, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl, (iii) hydroxy or (i)
v) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of carbamoyl optionally having a mono- or di-C 1-6 alkyl, (3) a C 6-14 aryl group,
(4) C 1-6 alkoxy group, (5) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (6) carboxyl group, (7) C 1- optionally substituted by carboxyl or C 1-6 alkoxy-carbonyl. The agent according to [1], which is a carbamoyl group optionally having 6 alkyl, or (8) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with C 1-6 alkoxy-carbonyl, [23] ] R 2 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy - Part [1 a carbonyl group or a carboxyl group], wherein the agent, [24] the R 3 is a hydrogen atom [1] [25] The agent according to [1], wherein R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carboxyl group.
The agent according to item [1], wherein [26] R 8 is a hydrogen atom or a hydroxy group; the agent according to item [1], wherein [27] A is a nitrogen atom; [29] A agent according to [1], wherein CR 7 ′ (R 7 ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carboxyl group); Is CH, the compound according to item [1], wherein the compound [30] is 2- [6- [3-
[4- (Diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]
The agent according to item [1], which is ethyl-2-methylpropionate or a salt thereof, wherein the compound [31] is 2- [6- [3-
[4- (Diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]
-2-methylpropionic acid or a salt thereof [1]
The agent according to item 8, wherein the compound [32] is N- [6- [3- [4-
(Diphenylmethoxy) piperidino] propylamino]
Imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl]
The agent according to [1], which is glycine ethyl or a salt thereof, wherein the compound [33] is 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2] -B] pyridazin-2-yl]-
The agent according to item [1], which is ethyl 2-methylpropionate or a salt thereof, wherein the compound [34] is 2- [6- [3-
The agent according to [1], which is ethyl [4- (diphenylmethylamino) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate or a salt thereof, [35] The compound is 2- [6-
Item [1], which is [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid or a salt thereof. Agent

【0009】〔36〕化合物が式[36] The compound represented by the formula

【化21】 [式中、Rは水素原子またはエチル基を示す、]で表さ
れる化合物の水和物、あるいは化合物(I'')のコハク
酸塩またはクエン酸塩である第〔1〕項記載の剤、〔3
7〕化合物が2−[6−[3−[4−(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2
−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン
酸エチル 二コハク酸塩である第〔1〕項記載の剤、お
よび〔38〕化合物が2−[6−[3−[4−(ジフェ
ニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ
[1,2−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチルプ
ロピオン酸エチル クエン酸塩である第〔1〕項記載の
剤を提供する。さらに、化合物(I)またはその塩が構
造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセ
ミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合物ま
たはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。
Embedded image Wherein R represents a hydrogen atom or an ethyl group, or a hydrate or a succinate or citrate of the compound (I ''). , [3
7] The compound is 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2
-B] ethyl pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate disuccinate, wherein the agent according to item [1] and the compound [38] are 2- [6- [3- [4- (diphenyl) Methoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate ethyl citrate is provided. Further, when the compound (I) or a salt thereof contains an asymmetric carbon in the structure, both the optically active form and the racemic form are included in the scope of the present invention, and these compounds or the salts thereof may be hydrated or anhydrous. It may be either of the objects.

【0010】上記式中、Ar1およびAr2は「置換基を
有していてもよい芳香族基」を示し、Ar1とAr2は隣
接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。
Ar1およびAr2で表される「芳香族基」としては、例
えば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的には、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、
1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、1−ア
ントリル、2−アントリル、9−アントリル、1−フェ
ナントリル、2−フェナントリル、3−フェナントリ
ル、4−フェナントリルまたは9−フェナントリルなど
のC6-14アリール基など(好ましくは、フェニル、トリ
ル、キシリル、ビフェニル、1−ナフチルまたは2−ナ
フチルなど、特に好ましくはフェニルなど)6ないし1
4員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基な
ど、または 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる好ましくは1種または2種のヘテロ原子を1
個以上(例えば、1ないし4個、好ましくは1ないし3
個)を含む単環基(好ましくは5ないし8員)またはそ
の縮合芳香族複素環基、より具体的には、チオフェン、
ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベンズ
イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−b]チオ
フェン、チアントレン、フラン、イソインドリジン、キ
サントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾー
ル、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
インドール、イソインドール、1H−インダゾール、プ
リン、4H−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フ
タラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、
シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナン
トリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾール、
フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノ
キサジンまたはイソクロマンなどの芳香族複素環(好ま
しくは、ピリジン、チオフェンまたはフランなど、より
好ましくはピリジンなど)、または これらの環(好ましくは、前記した単環の複素環)が
1個あるいは複数個(好ましくは1または2個、さらに
好ましくは1個)の芳香環(例えば、上記した芳香族炭
化水素基など、好ましくはベンゼン環等)と縮合して形
成された環、例えば、上記の6ないし14員の単環式
あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基と上記の炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る好ましくは1種または2種のヘテロ原子を1個以上を
含む単環基またはその縮合芳香族複素環基が縮合して形
成された環から任意の水素原子を除いてできる1価の基
などが用いられる。Ar1およびAr2で表される「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」として
は、例えば、フェニル基などが好ましい。
In the above formula, Ar 1 and Ar 2 represent “optionally substituted aromatic groups”, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms. Good.
As the “aromatic group” represented by Ar 1 and Ar 2 , for example, a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, more specifically, phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl,
C 6-14 aryl such as 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl or 9-phenanthryl Groups (preferably phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, and particularly preferably phenyl)
A 4-membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group or the like, or preferably one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen other than carbon
Or more (for example, 1 to 4, preferably 1 to 3
A monocyclic group (preferably 5 to 8 members) or a fused aromatic heterocyclic group thereof, more specifically, thiophene,
Benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, thianthrene, furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole , Imidazole, triazole, thiazole, oxazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine,
Indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline,
Cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, isothiazole,
Aromatic heterocycles such as phenothiazine, isoxazole, furazane, phenoxazine or isochroman (preferably pyridine, thiophene or furan, more preferably pyridine, etc.), or these rings (preferably the above-mentioned monocyclic heterocycle) ) Is condensed with one or more (preferably one or two, more preferably one) aromatic rings (for example, the above-mentioned aromatic hydrocarbon groups, preferably benzene rings, etc.) For example, in addition to the above 6 to 14 membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group and the above carbon atoms, preferably one or two hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms A ring formed by condensing a monocyclic group containing one or more atoms or a condensed aromatic heterocyclic group thereof by removing any hydrogen atom; A monovalent group or the like is used. As the “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar 1 and Ar 2 , for example, a phenyl group is preferable.

【0011】Ar1およびAr2で表され芳香族基の「置
換基」としては、例えば、(i)ハロゲン原子(例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(ii)低級アルキ
レンジオキシ基(例えば、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシなどのC1-3アルキレンジオキシ基など)、(i
ii)ニトロ基、(iv)シアノ基、(v)ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキル基、(vi)ハロゲン化されて
いてもよい低級アルケニル基、(vii)ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキニル基、(viii)低級シクロア
ルキル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアル
キル基など)、(ix)置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、(x)ハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ルチオ基、(xi)ヒドロキシル基、(xii)アミノ基、
(xiii)モノ−低級アルキルアミノ基(例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノなどのモノ−C1-6アルキルアミ
ノ基など)、(xiv)ジ−低級アルキルアミノ基(例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノなどのジ−C1-6アルキルアミノ基
など)、(xv)5ないし6員環状アミノ基(例えば、モ
ルホリノ、ピペラジン−1−イル、ピペリジノ、ピロリ
ジン−1−イルなど)、(xvi)低級アルキル−カルボ
ニル基(例えば、アセチル、プロピオニルなどのC1-6
アルキル−カルボニル基など)、(xvii)カルボキシル
基、(xviii)低級アルコキシ−カルボニル基(例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのC1-6アル
コキシ−カルボニル基など)、(xix)カルバモイル
基、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−低級アル
キル−カルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル、
エチルカルバモイルなどのモノ−C1-6アルキル−カル
バモイル基など)、(xxii)ジ−低級アルキル−カルバ
モイル基(例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイルなどのジ−C1-6アルキルカルバモイル基な
ど)、(xxiii)アリール−カルバモイル(例えば、フ
ェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのC
6-10アリール−カルバモイルなど)、(xxiv)スルホ
基、(xxv)低級アルキルスルホニル基(例えば、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのC1-6アルキル
スルホニル基など)、(xxvi)アリール基(例えば、フ
ェニル、ナフチルなどのC6-10アリール基など)、(xx
vii)アリールオキシ基(例えば、フェノキシ、ナフチ
ルオキシなどのC6-10アリールオキシ基など)、(xxvi
ii)アラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシなど
のC7-16アラルキルオキシ基など)などが用いられる。
The "substituent" of the aromatic group represented by Ar 1 and Ar 2 includes, for example, (i) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (ii) a lower alkylenedioxy group ( For example, a C 1-3 alkylenedioxy group such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), (i
ii) a nitro group, (iv) a cyano group, (v) an optionally halogenated lower alkyl group, (vi) an optionally halogenated lower alkenyl group, (vii) an optionally halogenated lower Alkynyl group, (viii) lower cycloalkyl group (for example, C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (ix) optionally substituted lower alkoxy group, (x) halogen An optionally substituted lower alkylthio group, (xi) a hydroxyl group, (xii) an amino group,
(Xiii) mono-lower alkylamino group (for example, mono-C 1-6 alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), (xiv) di-lower alkylamino group ( For example, di-C 1-6 alkylamino groups such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), (xv) 5- to 6-membered cyclic amino groups (eg, morpholino, piperazin-1-yl, piperidino, (Xvi) a lower alkyl-carbonyl group (for example, C 1-6 such as acetyl, propionyl, etc.)
(Xvii) carboxyl group, (xviii) lower alkoxy-carbonyl group (for example, C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), (xix A) carbamoyl group, (xx) thiocarbamoyl, (xxi) a mono-lower alkyl-carbamoyl group (e.g., methylcarbamoyl,
Etc. carbamoyl group), (xxii) di - - mono -C 1-6 alkyl, such as ethylcarbamoyl lower alkyl - carbamoyl group (e.g., dimethylcarbamoyl, and di -C 1-6 alkylcarbamoyl group such as diethylcarbamoyl), ( xxiii) aryl-carbamoyl (e.g., C-phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.
6-10 aryl-carbamoyl, etc.), (xxiv) sulfo group, (xxv) lower alkylsulfonyl group (eg, C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), (xxvi) aryl group (eg, A C 6-10 aryl group such as phenyl and naphthyl), (xx
vii) aryloxy groups (for example, C 6-10 aryloxy groups such as phenoxy, naphthyloxy, etc.), (xxvi
ii) An aralkyloxy group (for example, a C 7-16 aralkyloxy group such as benzyloxy) is used.

【0012】上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキル基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン
原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有して
いてもよい低級アルキル基(例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC1-6
ルキル基など)などが挙げられ、具体例としては、メチ
ル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、
プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプ
ロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロ
ペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシ
ルなどが用いられる。上記「ハロゲン化されていてもよ
い低級アルケニル基」および「ハロゲン化されていても
よい低級アルキニル基」としては、例えば、1ないし3
個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)を有していてもよい低級アルケニル基(例えば、ビ
ニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−
イル、4−ペンテン−1−イル、5−へキセン−1−イ
ルなどのC2-6アルケニル基など)および1ないし3個
のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)を有していてもよい低級アルキニル基(例えば、2
−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−へ
キシン−1−イルなどのC2-6アルキニル基など)など
が用いられる。上記「置換されていてもよい低級アルコ
キシ基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン原
子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、モノ−または
ジ−低級アルキルアミノ基(例えば、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなどのモ
ノ−またはジ−C1-6アルキルアミノ基など)または低
級アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルなどのC1-6アルコキシ−カ
ルボニル基など)を有していてもよい低級アルコキシ基
(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、
tert−ブトキシなどのC1-6アルコキシ基など)などが
用いられる。上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキルチオ基」としては、例えば、1ないし3個のハロ
ゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有して
いてもよい低級アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、
エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-
ブチルチオなどのC1-6アルキルチオ基など)などがあ
げられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−ト
リフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオな
どが用いられる。
The above-mentioned "optionally lower alkyl group" includes, for example, a lower alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine). For example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and other C 1-6 alkyl groups) and the like. Specific examples include methyl, fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, Trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl,
2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl,
Propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoro Pentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like are used. Examples of the “optionally halogenated lower alkenyl group” and “optionally halogenated lower alkynyl group” include, for example, 1 to 3
Lower alkenyl groups (for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-butene-1-) which may have two halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine)
C 2-6 alkenyl groups such as yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl, etc.) and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Lower alkynyl group (for example, 2
-Butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like C2-6 alkynyl group) and the like. Examples of the “optionally substituted lower alkoxy group” include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), mono- or di-lower alkylamino groups (eg, methylamino Mono- or di-C 1-6 alkylamino groups such as dimethylamino, ethylamino and dimethylamino) or lower alkoxy-carbonyl groups (eg C 1-6 alkoxy-carbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like) ) May have a lower alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy,
and C 1-6 alkoxy groups such as tert-butoxy. Examples of the “optionally halogenated lower alkylthio group” include, for example, a lower alkylthio group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (for example, methylthio group). ,
Ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-
Butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-
And C 1-6 alkylthio groups such as butylthio). Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, Pentylthio, hexylthio and the like are used.

【0013】Ar1とAr2が隣接する炭素原子と共に縮
合環基を形成する場合の具体例としては、例えば、
Specific examples of the case where Ar 1 and Ar 2 form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms include, for example,

【化22】 [式中、R8は前記と同意義を示す。]などで表される
縮合環基などが用いられる。Ar1およびAr2として
は、それぞれ同一または異なって、置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素基(例、C6-14芳香族炭化水素
基)が好ましく、置換基を有していてもよいフェニル基
がより好ましい。より具体的には、Ar1およびAr2
しては、それぞれ(1)ハロゲン原子もしくはC1-6
ルキルで置換されていてもよいフェニル基または(2)
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし8員
の芳香族複素環基などが好適である。
Embedded image [Wherein, R 8 is as defined above. And the like. Ar 1 and Ar 2 are the same or different and are each preferably an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent (eg, a C 6-14 aromatic hydrocarbon group), and preferably have a substituent. A phenyl group which may be present is more preferred. More specifically, each of Ar 1 and Ar 2 is (1) a phenyl group optionally substituted with a halogen atom or C 1-6 alkyl, or (2)
A 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom is preferred.

【0014】上記式中、B環は「置換基を有していても
よい含窒素複素環」を示す。ただし、B環で示される含
窒素複素環は式
In the above formula, the ring B represents a “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)”. However, the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B is represented by the formula

【化23】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。B環で表される「含窒素複素環」としては、例え
ば、1個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などから選ばれた1ないし3個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい3ないし13員の含窒素複素
環などが用いられる。上記式においては、B環の窒素原
子とその他の原子からそれぞれ水素原子を1個ずつ取り
除いた2価の基を形成することが好ましい。具体的に
は、例えば
Embedded image (Wherein n represents 0 or 1). The “nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B includes, for example, one nitrogen atom, and further includes, for example, one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like. A 3- to 13-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be used is used. In the above formula, it is preferable to form a divalent group in which one hydrogen atom has been removed from each of the nitrogen atom and the other atoms in the ring B. Specifically, for example,

【化24】 などの3ないし9員(さらに好ましくは3ないし6員)
の含窒素複素環基などが好ましい。B環で表される含窒
素複素環の置換基としては、例えば、上記Ar1および
Ar2で表される「置換基を有していてもよい芳香族
基」の「置換基」の他、オキソ基などが用いられる。
Embedded image 3 to 9 members (more preferably 3 to 6 members)
And the like are preferred. Examples of the substituent of the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by Ring B include, for example, the “substituent” of the “aromatic group which may have a substituent” represented by the above Ar 1 and Ar 2 , An oxo group or the like is used.

【0015】B環の好ましい具体例としては、例えば、
Preferred specific examples of the ring B include, for example,
formula

【化25】 [式中、Zは窒素原子またはメチン基を示し、Z1およ
びZ2はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC1-6
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状C1-4アルキレ
ン基を示す。]で表される環などが用いられる。該「C
1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状
または分枝状のC1-6アルキル基などが用いられる。該
「直鎖状C1-4アルキレン基」としては、例えば、メチ
レン、エチレン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖
状のC1-4アルキレン基を示す。Z1およびZ2で表され
る「ヒドロキシ基、オキソ基またはC1-6アルキル基で
置換されていてもよい直鎖状C1-4アルキレン基」とし
て好ましくは、無置換の直鎖状C1-4アルキレン基など
が用いられ、特に、無置換の直鎖状C1-2アルキレン基
が好適である。B環としてより好ましくは、ピペリジ
ン、ピペラジンなどが用いられる。
Embedded image [In the formula, Z represents a nitrogen atom or a methine group, and Z 1 and Z 2 represent a linear C 1-4 alkylene group which may be substituted with a hydroxy group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, respectively. Show. And the like represented by the following formula: The "C
As the `` 1-6 alkyl group '', for example, methyl, ethyl,
A linear or branched C 1-6 alkyl group such as propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl is used. As the "linear C 1-4 alkylene group", for example, shown as methylene, ethylene, propylene, a linear C 1-4 alkylene group represented by butylene. As the “linear C 1-4 alkylene group optionally substituted with a hydroxy group, oxo group or C 1-6 alkyl group” represented by Z 1 and Z 2 , an unsubstituted linear C 1-4 alkyl group is preferable. 1-4 alkylene groups and the like are used, and unsubstituted linear C 1-2 alkylene groups are particularly preferred. More preferably, ring B is piperidine, piperazine, or the like.

【0016】上記式中、XおよびYはそれぞれ同一また
は異なって結合手、酸素原子、S(O)p(pは
0ないし2の整数を示す)、NR4(R4は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。)または置換基を有して
いてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介していてもよ
い2価の直鎖状低級炭化水素基を示す。R4で表される
低級アルキル基をしては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状ま
たは分枝状のC1-6アルキル基などが用いられる。
In the above formula, X and Y are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S (O) p (p is an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4 is a hydrogen atom or lower alkyl). Represents a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms. The lower alkyl group represented by R 4 may be, for example, a linear or branched C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. A 1-6 alkyl group or the like is used.

【0017】XおよびYで表される「ヘテロ原子1ない
し3個を介していてもよい2価の直鎖状低級炭化水素
基」としては、低級(C1-6)炭化水素の同一または異
なった炭素原子に結合する水素原子を1個ずつ(計2
個)取り除いてできる基であり、例えば、酸素原子、硫
黄原子などから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含
んでいてもよい基を示す。「2価の直鎖状低級炭化水素
基」として具体的には、(i)C1-6アルキレン基(例え
ば、−CH2−,−(CH22−,−(CH23−,−(CH2
4−,−(CH25−,−(CH26−など)、(ii)C2-6
アルケニレン基(例えば、−CH=CH−,−CH=CH−CH2
−,−CH2−CH=CH−CH2−,−(CH22−CH=CH−CH2
−,−(CH22−CH=CH−(CH22−,−(CH23−CH
=CH−CH2−など)、(iii)C2-6アルキニレン基(例
えば、−C≡C−,−C≡C−CH2−,−CH2−C≡C−CH2−,
−(CH2)2−C≡C-CH2−,-(CH2)2-C≡C-(CH2)2−,−(CH2)
3−C≡C−CH2−など)などが用いられる。XおよびYで
表される「ヘテロ原子1ないし3個を介していてもよい
2価の直鎖状低級炭化水素基」の「置換基」としては、
例えば、上記Ar1およびAr2で表される「置換基を有
していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、オキソ基
などが用いられるが、特に、ヒドロキシ基またはオキソ
基が好ましい。
The “divalent straight-chain lower hydrocarbon group optionally having 1 to 3 heteroatoms” represented by X and Y is the same or different as a lower (C 1-6 ) hydrocarbon. Hydrogen atoms bonded to the carbon atoms
A group which can be removed, for example, a group which may contain a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and the like in a hydrocarbon chain. Specific examples of the “divalent linear lower hydrocarbon group” include (i) a C 1-6 alkylene group (eg, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 — , − (CH 2 )
4 -, - (CH 2) 5 -, - (CH 2) 6 - , etc.), (ii) C 2-6
Alkenylene group (e.g., -CH = CH -, - CH = CH-CH 2
-, -CH 2 -CH = CH-CH 2 -,-(CH 2 ) 2 -CH = CH-CH 2
−, − (CH 2 ) 2 −CH = CH− (CH 2 ) 2 −, − (CH 2 ) 3 −CH
= CH-CH 2 -, etc.), (iii) C 2-6 alkynylene group (e.g., -C≡C -, - C≡C-CH 2 -, - CH 2 -C≡C-CH 2 -,
− (CH 2 ) 2 −C≡C-CH 2 −,-(CH 2 ) 2 -C≡C- (CH 2 ) 2 −, − (CH 2 )
3- C≡C-CH 2- ) and the like are used. As the “substituent” of the “divalent linear lower hydrocarbon group optionally having 1 to 3 hetero atoms” represented by X and Y,
For example, in addition to the “substituent” of the “aromatic group which may have a substituent” represented by the above Ar 1 and Ar 2 , an oxo group and the like are used. preferable.

【0018】Xとしては、結合手、酸素原子またはNH
が好ましく、特に、結合手または酸素原子が好適であ
る。Yとして好ましくは、例えば式 −(CH2)m−Y1−(CH2)n−Y2− [式中、Y1およびY2はそれぞれ同一または異なって結
合手、酸素原子、S(O)p(p前記と同意義を示
す)、NR4(R4は前記と同意義を示す。)、カルボニ
ル基、カルボニルオキシ基または式
X represents a bond, an oxygen atom or NH
Is particularly preferable, and a bond or an oxygen atom is particularly preferable. Y is preferably, for example, a group represented by the formula — (CH 2 ) m—Y 1 — (CH 2 ) n—Y 2 — wherein Y 1 and Y 2 are the same or different and each has a bond, an oxygen atom, S (O P) (p has the same meaning as described above), NR 4 (R 4 has the same meaning as described above), carbonyl group, carbonyloxy group or formula

【化26】 (式中、R5およびR6はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはC1-4アルキル基を示す。)で表され
る基を示し、mおよびnはそれぞれ0ないし4の整数を
示す(但し、mとnの和は6以下である)]で表される
基などが用いられる。R5およびR6で表される「C1-4
アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチルなどの直鎖状または分枝状のC1-4アル
キル基などが用いられる。
Embedded image (Wherein R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxy group or a C 1-4 alkyl group), and m and n each represent an integer of 0 to 4 (provided that they are each an integer of 0 to 4). , M and n are 6 or less)]]. “C 1-4 represented by R 5 and R 6
As the “alkyl group”, for example, a linear or branched C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like are used.

【0019】Yとしては、例えば、 (i)C1-6アルキレン基、 (ii)−(CH2)p1O−、 (iii)−(CH2)p1NH−、 (iv)−(CH2)p1S−、 (v)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O−、 (vi)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH
−、 (vii)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2
−、 (viii)−(CH2)p1CONH−、 (ix)−COO(CH2)p1O−、 (x)−COO(CH2)p1NH−、 (xi)−COO(CH2)p1S−、 (xii)−(CH2)q1O(CH2)q2O−、 (xiii)−(CH2)q1O(CH2)q2NH−または (xiv)−(CH2)q1O(CH2)q2S−(p1は1〜
6の整数を示し、q1およびq2はそれぞれ1〜3の整数
を示す)で表される基が好ましい。なかでも、Yとして
は、例えば、結合手、-(CH2)2-O-,-(CH2)3-O-,-(CH2)4-
O-,-(CH2)6-O-,-(CH2)2-NH-,-(CH2)3-NH-,-(CH2)4-NH-,
-(CH2)3-S-,-CH2-CH(OH)-CH2-O-,-(CH2)2-CO-NH-,-CH2-
CO-NH-,-CO-O-(CH2)2-O-,-CO-O-(CH2)3-O-,-(CH2)6-NH
-,-(CH2)6-S-,-(CH2)2-O-(CH2)2-O-,-(CH2)2-O-(CH2)2-
S-などが好適である。
Examples of Y include (i) a C 1-6 alkylene group, (ii)-(CH 2 ) p 1 O-, (iii)-(CH 2 ) p 1 NH-, and (iv)-( CH 2) p 1 S-, ( v) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 O-, (vi) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 NH
—, (Vii) — (CH 2 ) q 1 CH (OH) (CH 2 ) q 2 S
-, (viii) - (CH 2) p 1 CONH-, (ix) -COO (CH 2) p 1 O-, (x) -COO (CH 2) p 1 NH-, (xi) -COO (CH 2) p 1 S-, (xii ) - (O-, CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 (xiii) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 NH- or (xiv) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 S- (p 1 is 1
6 represents an integer, and q 1 and q 2 each represent an integer of 1 to 3). Among these, as Y, for example, a bond, - (CH 2) 2 -O -, - (CH 2) 3 -O -, - (CH 2) 4 -
O-,-(CH 2 ) 6 -O-,-(CH 2 ) 2 -NH-,-(CH 2 ) 3 -NH-,-(CH 2 ) 4 -NH-,
-(CH 2 ) 3 -S-,-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -O-,-(CH 2 ) 2 -CO-NH-,-CH 2-
CO-NH-,-CO-O- (CH 2 ) 2 -O-,-CO-O- (CH 2 ) 3 -O-,-(CH 2 ) 6 -NH
-,-(CH 2 ) 6 -S-,-(CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -O-,-(CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2-
S- and the like are preferred.

【0020】上記式中、Aは窒素原子またはCR7(R7
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい
ヒドロキシ基を示す。)を示す。R7で表される「ハロ
ゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があ
げられる。R7で表される「炭化水素基」としては、例
えば、炭化水素化合物から水素原子を1個取り除いた基
を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール
基、アラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があ
げられる。このうち、炭素数1ないし16個の鎖状(直
鎖状あるいは分枝状)または環状炭化水素基などが好ま
しく、 a)アルキル基[好ましくは、低級アルキル基(例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基など)]、 b)アルケニル基[好ましくは、低級アルケニル基(例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、sec−ブテニルなどのC2-6アルケニル基な
ど)]、 c)アルキニル基[好ましくは、低級アルキニル基(例
えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、1−ヘキシ
ニルなどのC2-6アルキニル基など)]、 d)シクロアルキル基[好ましくは、低級シクロアルキ
ル基(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、1ないし3個の低級アルコキシ基(例えば、
メトキシなどのC1-6アルコキシ基など)などを有して
いてもよいベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキ
シルなどのC3-6シクロアルキル基)]、 e)アリール基(例えば、フェニル、トリル、キシリ
ル、ビフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−イ
ンデニル、1−アントリル、2−アントリル、9−アン
トリル、1−フェナントリル、2−フェナントリル、3
−フェナントリル、4−フェナントリルまたは9−フェ
ナントリルなどのC6-14アリール基など、好ましくはフ
ェニル基)、 f)アラルキル基[好ましくは、低級アラルキル基(例
えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−
ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−フェニルエ
チル、2−ジフェニルエチル、1−フェニルプロピル、
2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、4−フ
ェニルブチル、5−フェニルペンチルなどのC7-16アラ
ルキル基など、さらに好ましくはベンジル基)]などが
好ましい。R7で表される「炭化水素基」の「置換基」
としては、例えば、上記Ar1およびAr2で表される
「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の
他、オキソ基などが用いられる。
In the above formula, A is a nitrogen atom or CR 7 (R 7
Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent. ). The “halogen atom” represented by R 7 includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. The “hydrocarbon group” represented by R 7 is, for example, a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound, and examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and a cycloalkyl group. And a chain or cyclic hydrocarbon group such as an aryl group or an aralkyl group. Among them, a chain (linear or branched) or cyclic hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms is preferable, and a) an alkyl group [preferably a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and other C 1-6 alkyl groups)], b) alkenyl groups [preferably lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, A C 2-6 alkenyl group such as butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.), c) an alkynyl group [preferably a lower alkynyl group (eg, a C 2-6 alkynyl group such as propargyl, ethynyl, butynyl, 1-hexynyl and the like); D) cycloalkyl group [preferably lower cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl Le, cyclopentyl, 1 to 3 lower alkoxy groups (e.g.,
A C 1-6 alkoxy group such as methoxy, etc.) and a C 3-6 cycloalkyl group such as cyclohexyl which may be condensed with a benzene ring which may have a), e) an aryl group (for example, phenyl, Tolyl, xylyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3
A C 6-14 aryl group such as -phenanthryl, 4-phenanthryl or 9-phenanthryl, preferably a phenyl group), f) an aralkyl group [preferably a lower aralkyl group (for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-
Naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-phenylethyl, 2-diphenylethyl, 1-phenylpropyl,
And a C 7-16 aralkyl group such as 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and 5-phenylpentyl, and more preferably a benzyl group)]. “Substituent” of “hydrocarbon group” represented by R 7
For example, an oxo group and the like are used in addition to the “substituent” of the “aromatic group which may have a substituent” represented by the above Ar 1 and Ar 2 .

【0021】R7で表される「アシル基」としては、例
えば、−(C=O)−R9、−SO2−R9、−SO−
9、−(C=O)NR109、−(C=O)O−R9
−(C=S)O−R9、−(C=S)NR109、(R9
は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、R10
は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル,エ
チル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,
sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,ヘキシルなど
のC1-6アルキル基など、特にメチル,エチル,プロピ
ル,イソプロピルなどのC1-3アルキル基などが好まし
い。)を示す。)などがあげられる。このうち好ましく
は、−(C=O)−R9、−SO2−R9、−SO−R9
−(C=O)NR109、−(C=O)O−R9であり、
−(C=O)−R9がより好ましい。R9で示される「炭
化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を1個取り
除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基などの鎖状(直鎖状もしくは
分枝状)または環状炭化水素基があげられる。具体的に
は、上記のR7で示された「炭化水素基」などがあげら
れ、なかでも炭素数1ないし16個の鎖状または環状炭
化水素基などが好ましく、特に、低級(C1-6)アルキ
ル基が好ましい。R9で示される「炭化水素基」が有し
ていてもよい「置換基」としては、例えば、上記Ar1
およびAr2で表される「置換基を有していてもよい芳
香族基」の「置換基」の他、オキソ基などが用いられ
る。R9で示される「置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基」としては、例えば、後述のR7で表される「置
換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものな
どが用いられる。R7で表される「置換基を有していて
もよいヒドロキシ基」としては、例えば、(1)ヒドロ
キシ基または(2)ヒドロキシ基の水素原子の代わりに
例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」
などを1個有するヒドロキシ基を示す。R7としては、
(1)水素原子、(2)カルボキシル基またはC1-6アル
コキシ−カルボキシルで置換されていてもよいC1-6
ルキル基、(3)C1-6アルコキシ基、(4)C1-6アルコ
キシ−カルボニル基または(5)カルボキシル基が好ま
しく、特に、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシ
ル基が好適である。Aとしては、窒素原子またはCR7'
(R7'は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシル基
を示す)が好ましく、なかでも窒素原子、CHまたはC
−CH3が好ましく、特に窒素原子またはCHが好適で
ある。
The "acyl group" represented by R 7 includes, for example,-(C = O) -R 9 , -SO 2 -R 9 , -SO-
R 9 , — (C = O) NR 10 R 9 , — (C = O) O—R 9 ,
- (C = S) O- R 9, - (C = S) NR 10 R 9, (R 9
Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or a hydroxy group which may have a substituent, and R 10
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Preferred are C 1-6 alkyl groups such as sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl, and particularly preferred are C 1-3 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl. ). ). Among preferably, - (C = O) -R 9, -SO 2 -R 9, -SO-R 9,
- (C = O) NR 10 R 9, - (C = O) a O-R 9,
— (C = O) —R 9 is more preferred. The “hydrocarbon group” represented by R 9 represents a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound, and examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group,
Examples thereof include a linear (linear or branched) or cyclic hydrocarbon group such as an aryl group and an aralkyl group. Specifically, indicated above for R 7 "hydrocarbon group" and the like, among others including the 16 chain or cyclic hydrocarbon group having 1 to carbon atoms are preferred, especially lower (C 1- 6 ) Alkyl groups are preferred. Examples of the “substituent” that the “hydrocarbon group” represented by R 9 may have include, for example, the above Ar 1
In addition to the “substituent” of the “aromatic group which may have a substituent” represented by Ar 2 and Ar 2 , an oxo group and the like are used. As the "optionally substituted hydroxy group" represented by R 9, for example, those similar to the "optionally substituted hydroxy group" represented by R 7 to be described later Used. Examples of the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 7 include, for example, the above “substituted hydroxy group” in place of the hydrogen atom of (1) the hydroxy group or (2) the hydroxy group. Hydrocarbon group "
And a hydroxy group having one. The R 7,
(1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a carboxyl group or a C 1-6 alkoxy-carboxyl, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a C 1-6 An alkoxy-carbonyl group or (5) a carboxyl group is preferred, and a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carboxyl group is particularly preferred. A represents a nitrogen atom or CR 7
(R 7 ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group,
C 1-6 alkoxy-carbonyl group or carboxyl group) is preferable, and among them, a nitrogen atom, CH or C
Preferably -CH 3, are preferred, especially nitrogen atom or CH.

【0022】上記式中、R1、R2およびR3はそれぞれ
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を
有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を
有していてもよいヒドロキシ基を示す。)を示す。
1、R2およびR3で表される「ハロゲン原子」として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。R1
2およびR3で表される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」としては、例えば、上記R7で表される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」などが用いられ
る。R1、R2およびR3で表される「アシル基」として
は、例えば、上記R7で表される「アシル基」などが用
いられる。R1、R2およびR3で表される「置換基を有
していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、上記
7で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ
基」などが用いられる。R1、R2およびR3としては、
それぞれ同一または異なって(1)水素原子、(2)カル
ボキシル基またはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換
されていてもよいC1-6アルキル基、(3)C1-6アルコ
キシ基、(4)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(5)
カルボキシル基または(6)C6-14アリール基(特にフ
ェニル)が好ましく、(1)水素原子、(2)カルボキシ
ル基またはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換されて
いてもよいC1-6アルキル基、(3)C1-6アルコキシ
基、(4)C1-6アルコキシ−カルボニル基または(5)
カルボキシル基がより好ましい。また、R1としては、
(1)水素原子、(2)(i)カルボキシル,(ii)C
1-6アルコキシ−カルボニル,(iii)ヒドロキシまたは
(iv)モノもしくはジ−C1-6アルキルを有していても
よいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換され
ていてもよいC1-6アルキル基、(3)C6-14アリール
基、(4)C1-6アルコキシ基、(5)C1-6アルコキシ
−カルボニル基、(6)カルボキシル基、(7)カルボ
キシルもしくはC1-6アルコキシ−カルボニルで置換さ
れていてもよいC1-6アルキルを有していてもよいカル
バモイル基、または(8)C1-6アルコキシ−カルボニ
ルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基など
も好ましい。R2としては、水素原子、C1-6アルキル
基、C1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキシ
ル基なども好ましい。R3としては、水素原子が好まし
い。
In the above formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each have a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent. Shows a good hydroxy group. ).
The "halogen atom" represented by R 1 , R 2 and R 3 includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. R 1 ,
Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 and R 3 include, for example, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 7 Is used. As the “acyl group” represented by R 1 , R 2 and R 3 , for example, the “acyl group” represented by R 7 is used. As the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 1 , R 2 and R 3 , for example, the “optionally substituted hydroxy group” represented by the above R 7 Are used. As R 1 , R 2 and R 3 ,
(1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a carboxyl group or C 1-6 alkoxy-carbonyl, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) ) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (5)
A carboxyl group or (6) C 6-14 aryl group (especially phenyl) is preferred, (1) a hydrogen atom, (2) a carboxyl group or a C 1-6 alkoxy - C 1-6 alkyl optionally substituted with carbonyl A group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or (5)
Carboxyl groups are more preferred. Also, as R 1 ,
(1) hydrogen atom, (2) (i) carboxyl, (ii) C
1-6 alkoxy - carbonyl, (iii) hydroxy or (iv) may be substituted with a group selected from the group consisting of mono- or carbamoyl which may have a di -C 1-6 alkyl C 1-6 Alkyl group, (3) C 6-14 aryl group, (4) C 1-6 alkoxy group, (5) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (6) carboxyl group, (7) carboxyl or C 1-6 A carbamoyl group optionally having C 1-6 alkyl which may be substituted with alkoxy-carbonyl, or (8) a C 3-6 cycloalkyl group optionally substituted with C 1-6 alkoxy-carbonyl Are also preferred. R 2 is also preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carboxyl group. R 3 is preferably a hydrogen atom.

【0023】上記式中、R8は水素原子、低級アルキル
基で置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。上記式
中、R8で表される「低級アルキル基で置換されていて
もよいヒドロキシ基」の「低級アルキル基」としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどのC1-6アルキル基などがあげられ
る。R8としては水素原子またはヒドロキシ基が好まし
く、特に水素原子が好ましい。
In the above formula, R 8 represents a hydrogen atom or a hydroxy group which may be substituted by a lower alkyl group. In the above formula, as the “lower alkyl group” of the “hydroxy group optionally substituted with a lower alkyl group” represented by R 8 ,
For example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like can be mentioned. R 8 is preferably a hydrogen atom or a hydroxy group, and particularly preferably a hydrogen atom.

【0024】本発明の化合物(I)としては、Ar1
よびAr2がそれぞれ(1)ハロゲン原子もしくはC1-6
アルキルで置換されていてもよいフェニル基または
(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ない
し8員の芳香族複素環基で、B環が式
In the compound (I) of the present invention, Ar 1 and Ar 2 each represent (1) a halogen atom or C 1-6
A phenyl group which may be substituted with alkyl or (2) a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, Ring B is a formula

【化27】 [式中、Zは窒素原子またはメチン基を示し、Z1およ
びZ2はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC1-6
ルキル基で置換されていてもよい直鎖状C1-4アルキレ
ン基を示す]で表される環で、Xが結合手、酸素原子ま
たはNHで、Yが (i)C1-6アルキレン基、 (ii)−(CH2)p1O−、 (iii)−(CH2)p1NH−、 (iv)−(CH2)p1S−、 (v)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2O−、 (vi)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2NH
−、 (vii)−(CH2)q1CH(OH)(CH2)q2
−、 (viii)−(CH2)p1CONH−、 (ix)−COO(CH2)p1O−、 (x)−COO(CH2)p1NH−、 (xi)−COO(CH2)p1S−、 (xii)−(CH2)q1O(CH2)q2O−、 (xiii)−(CH2)q1O(CH2)q2NH−または (xiv)−(CH2)q1O(CH2)q2S−(p1は1〜
6の整数を示し、q1およびq2はそれぞれ1〜3の整数
を示す)で表される基で、Aが窒素原子またはCR7'
(R7'は水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、
1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボニル基を
示す)で、R1が(1)水素原子、(2)(i)カルボ
キシル,(ii)C1-6アルコキシ−カルボニル,(iii)
ヒドロキシまたは(iv)モノもしくはジ−C1-6アルキ
ルを有していてもよいカルバモイルから成る群から選ば
れる基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C6-14アリール基、(4)C1-6アルコキシ基、
(5)C1-6アルコキシ−カルボニル基、(6)カルボ
キシル基、(7)カルボキシルもしくはC1-6アルコキ
シ−カルボニルで置換されていてもよいC1-6アルキル
を有していてもよいカルバモイル基、または(8)C
1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいC
3-6シクロアルキル基で、R2が水素原子、C1-6アルキ
ル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基またはカルボキ
シル基で、R3が水素原子で、R8が水素原子またはヒド
ロキシル基である化合物が好ましい。
Embedded image [Wherein, Z represents a nitrogen atom or a methine group, and Z 1 and Z 2 represent a linear C 1-4 alkylene group which may be substituted with a hydroxy group, an oxo group or a C 1-6 alkyl group, respectively. X is a bond, an oxygen atom or NH, and Y is (i) a C 1-6 alkylene group, (ii)-(CH 2 ) p 1 O-, (iii)-( NH-, CH 2) p 1 ( iv) - (S-, CH 2) p 1 (v) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 O-, (vi) - (CH 2) q 1 CH (OH) (CH 2) q 2 NH
—, (Vii) — (CH 2 ) q 1 CH (OH) (CH 2 ) q 2 S
-, (viii) - (CH 2) p 1 CONH-, (ix) -COO (CH 2) p 1 O-, (x) -COO (CH 2) p 1 NH-, (xi) -COO (CH 2) p 1 S-, (xii ) - (O-, CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 (xiii) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 NH- or (xiv) - (CH 2) q 1 O (CH 2) q 2 S- (p 1 is 1
And q 1 and q 2 each represent an integer of 1 to 3), wherein A is a nitrogen atom or CR 7
(R 7 ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group,
C 1-6 alkoxy - by showing a carbonyl group or a carbonyl group), R 1 is (1) hydrogen atom, (2) (i) carboxyl, (ii) C 1-6 alkoxy - carbonyl, (iii)
Hydroxy or (iv) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of carbamoyl optionally having mono or di-C 1-6 alkyl;
(3) C 6-14 aryl group, (4) C 1-6 alkoxy group,
(5) C 1-6 alkoxy - carbonyl group, (6) a carboxyl group, (7) carboxyl or C 1-6 alkoxy - carbamoyl which may have a C 1-6 alkyl optionally substituted with carbonyl Group, or (8) C
C which may be substituted by 1-6 alkoxy-carbonyl
A 3-6 cycloalkyl group, wherein R 2 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carboxyl group, R 3 is a hydrogen atom, and R 8 is a hydrogen atom or a hydroxyl group; Certain compounds are preferred.

【0025】特に、Ar1およびAr2がフェニル基で、
B環が式
In particular, Ar 1 and Ar 2 are phenyl groups,
Ring B is a formula

【化28】 [式中、Z'はメチン基を示し、Z1'およびZ2'はメチ
レン基またはエチレン基(好ましくは、エチレン基)を
示す]で表される環で、Xが結合手、酸素原子またはN
H(好ましくは、結合手または酸素原子)で、Yが−
(CH2)p1NH−(p1は1〜6の整数を示す)で表
される基で、AがCR7''(R7''は水素原子またはC
1-6アルキル基を示す)で、R1が(1)水素原子、
(2)カルボキシルまたはC1-6アルコキシ−カルボニ
ルで置換されていてもよいC1-6アルキル基または
(3)C1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていて
もよいC1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル
基で、R2が水素原子で、R3が水素原子で、R8が水素
原子である化合物が好適である。
Embedded image [Wherein, Z ′ represents a methine group, Z 1 ′ and Z 2 ′ represent a methylene group or an ethylene group (preferably an ethylene group)], wherein X is a bond, an oxygen atom or N
H (preferably a bond or an oxygen atom), and Y is-
(CH 2 ) p 1 NH- (p 1 is an integer of 1 to 6), wherein A is CR 7 ″ (R 7 ″ is a hydrogen atom or C
In 1-6 an alkyl group), R 1 is (1) hydrogen atom,
(2) carboxyl or C 1-6 alkoxy - C 1-6 alkyl group or optionally substituted with carbonyl (3) C 1-6 alkoxy - have a C 1-6 alkyl optionally substituted with carbonyl Compounds in which R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and R 8 is a hydrogen atom, which are optional carbamoyl groups are preferred.

【0026】より具体的には、後述する参考例B1〜参
考例B138で製造された化合物が用いられ、なかでも 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリ
ダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルま
たはその塩(特に、二フマル酸塩、二コハク酸塩、クエ
ン酸塩など)、 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリ
ダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン酸またはそ
の塩(特に、二水和物)、 N−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリ
ダジン−2−カルボニル]グリシンエチルまたはその
塩、 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]−3−メチルイミダゾ[1,
2−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチルプロピオ
ン酸エチルまたはその塩(特に、二塩酸塩)、 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメチルアミノ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2−b]
ピリダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン酸エチ
ルまたはその塩、 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]−3−メチルイミダゾ[1,
2−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチルプロピオ
ン酸またはその塩、および N−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]−3−メチルイミダゾ[1,
2−b]ピリダジン−2−カルボニル]グリシンまたは
その塩などが好適である。
More specifically, the compounds prepared in Reference Examples B1 to B138 described below are used, and among them, 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo Ethyl [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate or a salt thereof (particularly difumarate, disuccinate, citrate, etc.), 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid or a salt thereof (particularly dihydrate), N- [6- [ 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycineethyl or a salt thereof, 2- [6- [3- [4- (diffe Nylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,
Ethyl 2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate or a salt thereof (particularly dihydrochloride), 2- [6- [3- [4- (diphenylmethylamino)]
Piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b]
Ethyl pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate or a salt thereof, 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,
2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid or a salt thereof, and N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,
2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine or a salt thereof is preferred.

【0027】上記した化合物(I)またはその塩(以
下、本発明の化合物(I)と略記する)のプロドラッグ
は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反
応により本発明の化合物(I)に変換する化合物、すな
わち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明
の化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分
解などを起こして本発明の化合物(I)に変化する化合
物であってよい。本発明の化合物(I)のプロドラッグ
としては、本発明の化合物(I)のアミノ基がアシル
化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、本発明の
化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化
された化合物など);本発明の化合物(I)の水酸基が
アシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合
物(例、本発明の化合物(I)の水酸基がアセチル化、
パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サク
シニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメ
チルカルボニル化された化合物など);本発明の化合物
(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物(例、本発明の化合物(I)のカルボキシル基が
エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメ
チルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピ
バロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニル
オキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5
−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イ
ル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法
によって本発明の化合物(I)から製造することができ
る。また、本発明の化合物(I)のプロドラッグは、広
川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計1
63頁から198頁に記載されているような、生理的条
件で、本発明の化合物に変化するものであってもよい。
The prodrug of the above-mentioned compound (I) or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I) of the present invention) can be prepared by reacting the compound of the present invention ( Compounds which are converted into I), that is, compounds which are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into the compound (I) of the present invention, gastric acid, etc., are hydrolyzed, etc. to the compound (I) of the present invention. It may be a compound that changes. As the prodrug of the compound (I) of the present invention, a compound in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) of the present invention is eicosanoyl , Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-
Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which hydroxyl groups are acylated, alkylated, phosphorylated, and borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) of the present invention is acetylated,
Palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumalylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); compounds in which the carboxyl group of compound (I) of the present invention is esterified or amidated (eg, The carboxyl group of the compound (I) of the present invention is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylaminomethyl-esterified, pivaloyloxymethyl-esterified, ethoxycarbonyloxyethyl-esterified, phthalidyl-esterified , (5
-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, etc.). These compounds can be produced from compound (I) of the present invention by a method known per se. The prodrug of the compound (I) of the present invention is described in "Development of Pharmaceuticals", Hirokawa Shoten 1990, Vol.
Compounds of the present invention may be converted under physiological conditions, as described on pages 63 to 198.

【0028】次に、化合物(I)またはその塩の製造法
を述べる。化合物(I)またはその塩は、(A)式
Next, a method for producing the compound (I) or a salt thereof will be described. The compound (I) or a salt thereof is represented by the formula (A)

【化29】 [式中、Q1は脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。]で表される化合物またはその塩と式
Embedded image [Wherein, Q 1 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof and a compound represented by the formula

【化30】 [式中、Q2は脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。]で表される化合物またはその塩とを反応さ
せることにより製造することができる。
Embedded image [Wherein Q 2 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof, or a salt thereof.

【0029】Q1で表される脱離基としては、例えばナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属などが用いられ
る。また、Q1は水素原子であってもよい。Q2で表され
る脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩
素、臭素、ヨウ素など)、C6-10アリールスルホニルオ
キシ基(例えばベンゼンスルホニルオキシ、p−トリル
スルホニルオキシなど)、C1-4アルキル−スルホニル
オキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシなど)など
が用いられる。
As the leaving group represented by Q 1 , for example, an alkali metal such as sodium or potassium is used. Further, Q 1 may be a hydrogen atom. Examples of the leaving group represented by Q 2 include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 6-10 arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, p-tolylsulfonyloxy, etc.), 1-4 alkyl-sulfonyloxy groups (for example, methanesulfonyloxy and the like) and the like are used.

【0030】本反応において、化合物(III')またはそ
の塩1モルに対して化合物(II')またはその塩を、通
常約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モル
を用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるの
がよく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム,
水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウム
メトキシド,ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属
アルコキシド、水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム,炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、
本反応は、メタノール,エタノールなどのアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水
素類、アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメ
チルホルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度
は、通常約10ないし約200℃、好ましくは約50な
いし約100℃である。反応時間は、通常約30分ない
し約24時間、好ましくは約1ないし約6時間である。
In this reaction, the compound (II ') or a salt thereof is used usually in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the compound (III') or a salt thereof. This reaction is usually carried out in the presence of a base, for example, sodium hydride,
Alkali metal hydrides such as potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Used. further,
This reaction includes alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N- The reaction can also be performed in an inert solvent such as amides such as dimethylacetamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The reaction temperature is usually about 10 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 100 ° C. The reaction time is generally about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours.

【0031】また、化合物(I)またはその塩は(B)
Compound (I) or a salt thereof is represented by (B)
formula

【化31】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩と式
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof and a compound represented by the formula

【化32】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof, or a salt thereof.

【0032】本反応において、化合物(III')またはそ
の塩1モルに対して化合物(IV)またはその塩を、通常
約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、本反
応は、メタノール,エタノールなどのアルコール類、ジ
オキサン,テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベン
ゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水素類、ア
セトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホル
ムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの
不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常約
10ないし約200℃、好ましくは約50ないし約10
0℃である。反応時間は、通常約30分ないし約24時
間、好ましくは約1ないし約6時間である。
In this reaction, the compound (IV) or a salt thereof is used usually in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the compound (III ′) or a salt thereof. This reaction is usually carried out in the presence of a base, and the base may be, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide, or water. Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate are used. Further, the reaction is carried out in alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; The reaction can also be carried out in an inert solvent such as amides such as N-dimethylacetamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The reaction temperature is generally about 10 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 10 ° C.
0 ° C. The reaction time is generally about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours.

【0033】また、化合物(I)またはその塩は(C)
The compound (I) or a salt thereof is represented by the formula (C)
formula

【化33】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩と式
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof and a compound represented by the formula

【化34】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof, or a salt thereof.

【0034】本反応において、化合物(VI')またはそ
の塩1モルに対して化合物(V)またはその塩を、通常
約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム,水
素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメ
トキシド,ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなどの
水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム,炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、本
反応は、メタノール,エタノールなどのアルコール類、
ジオキサン,テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
の不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常
約10ないし約200℃、好ましくは約50ないし約1
00℃である。反応時間は、通常約30分ないし約24
時間、好ましくは約1ないし約6時間である。
In this reaction, the compound (V) or a salt thereof is used usually in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the compound (VI ') or a salt thereof. This reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and the like. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate are used. In addition, this reaction involves alcohols such as methanol and ethanol,
Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene;
The reaction can also be performed in an inert solvent such as nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The reaction temperature is usually about 10 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 1 ° C.
00 ° C. The reaction time is generally about 30 minutes to about 24 minutes.
Hours, preferably from about 1 to about 6 hours.

【0035】また、化合物(I)またはその塩は(D)
Compound (I) or a salt thereof is (D)
formula

【化35】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩と式
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof and a compound represented by the formula

【化36】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof, or a salt thereof.

【0036】本反応において、化合物(VI)またはその
塩1モルに対して化合物(VII)またはその塩を、通常
約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モルを
用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのが
よく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム,水
素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメ
トキシド,ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなどの
水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム,炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。さらに、本
反応は、メタノール,エタノールなどのアルコール類、
ジオキサン,テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリルなどのニトリル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド,N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など
の不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常
約10ないし約200℃、好ましくは約50ないし約1
00℃である。反応時間は、通常約30分ないし約24
時間、好ましくは約1ないし約6時間である。
In this reaction, about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, of compound (VII) or a salt thereof is used per 1 mol of compound (VI) or a salt thereof. This reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and the like. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate are used. In addition, this reaction involves alcohols such as methanol and ethanol,
Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene;
The reaction can also be performed in an inert solvent such as nitriles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The reaction temperature is usually about 10 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 1 ° C.
00 ° C. The reaction time is generally about 30 minutes to about 24 minutes.
Hours, preferably from about 1 to about 6 hours.

【0037】さらに、化合物(I)またはその塩は、
(E)式
Further, the compound (I) or a salt thereof is
Equation (E)

【化37】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩と式
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof and a compound represented by the formula

【化38】 [式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。
Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above. And a salt thereof, or a salt thereof.

【0038】本反応において、化合物(VIII)またはそ
の塩1モルに対して化合物(VII)またはその塩を、通
常約1ないし約5モル、好ましくは約1ないし約2モル
を用いる。さらに、本反応は、メタノール,エタノール
などのアルコール類、ジオキサン,テトラヒドロフラン
などのエーテル類、ベンゼン,トルエン,キシレンなど
の芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル
類、N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともで
きる。反応温度は、通常約10ないし約200℃、好ま
しくは約50ないし約100℃である。反応時間は、通
常約30分ないし約24時間、好ましくは約1ないし約
6時間である。かくして得られた本発明の化合物は、遊
離体の場合定法に従って塩にすることかでき、また塩を
形成している場合は定法に従って遊離体またはその他の
塩にすることができる。かくして得られた本発明の化合
物またはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性
変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィー
などによって単離精製することができる。本発明の化合
物またはその塩が光学異性体を含む場合は通常の光学分
割手段により、R体、S体に分割することもできる。
In this reaction, the compound (VII) or a salt thereof is generally used in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of the compound (VIII) or a salt thereof. Further, the reaction is carried out in alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; The reaction can also be carried out in an inert solvent such as amides such as N-dimethylacetamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The reaction temperature is usually about 10 to about 200 ° C, preferably about 50 to about 100 ° C. The reaction time is generally about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours. The thus-obtained compound of the present invention can be converted into a salt according to a conventional method when it is in a free form, and can be converted into a free form or another salt according to a conventional method when a salt is formed. The compound of the present invention or a salt thereof thus obtained can be isolated and purified by a known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When the compound of the present invention or a salt thereof contains an optical isomer, it can be resolved into R-form and S-form by a usual optical resolution means.

【0039】化合物(I)の塩としては、例えば、無機
塩(例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など)と
の塩、あるいは行有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、プロピ
オン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸など)との塩などが用いられる。さらに、化
合物(I)が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有
している場合、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど)ま
たは有機塩基(例えば、トリエチルアミンなどのトリ−
1-3アルキルアミン)との塩を形成してもよい。
Examples of the salt of compound (I) include salts with inorganic salts (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, For example, salts with fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and the like are used. Further, when the compound (I) has an acidic group such as a carboxylic acid as a substituent, an inorganic base (eg, an alkali metal or an alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, and magnesium, or ammonia) Or an organic base (for example, tri-
(C 1-3 alkylamine).

【0040】次に、本発明の化合物の原料化合物(II)
ないし(VIII)またはそれらの塩の製造法を述べる。こ
れらの原料化合物の塩としては、化合物(I)の塩と同
様のものが用いられる。原料化合物(II)および(IV)
またはそれらの塩は、例えば、ジャーナル オブ メデ
ィシナルケミストリー(J.Med.Chem.)32
巻、583頁(1989年)に記載の方法またはそれに
準じた方法により合成できる。原料化合物(III)また
はその塩は、例えばジャーナル オブ オルガニックケ
ミストリー(J.Org.Chem.)39巻、214
3頁(1974年)に記載の方法またはそれに準じた方
法により合成できる。原料化合物(V)またはその塩
は、例えば、特開昭62−2739などに記載の方法ま
たはそれに準じた方法により合成できる。原料化合物
(VI)および(VIII)またはそれらの塩は、例えば、特
開平3−223287などに記載の方法またはそれに準
じた方法により合成できる。原料化合物(VII)または
その塩は、例えば、ジャーナル オブ メディシナルケ
ミストリー(J.Med.Chem.)38巻、247
2頁(1995年)に記載の方法またはそれに準じた方
法により合成できる。かくして得られたこれらの原料化
合物またはその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、
液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができるが、単離す
ることなくそのまま反応混合物のまま次の工程の原料と
して供されてもよい。
Next, the starting compound (II) of the compound of the present invention
Or (VIII) or a method for producing the salt thereof. As the salts of these starting compounds, those similar to the salts of compound (I) are used. Starting compounds (II) and (IV)
Or their salts are described, for example, in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 32
, P. 583 (1989) or a method analogous thereto. The starting compound (III) or a salt thereof is described in, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 39, 214.
It can be synthesized by the method described on page 3 (1974) or a method analogous thereto. The starting compound (V) or a salt thereof can be synthesized, for example, by the method described in JP-A-62-2739 or a method analogous thereto. Starting compounds (VI) and (VIII) or salts thereof can be synthesized, for example, by the method described in JP-A-3-223287 or a method analogous thereto. The starting compound (VII) or a salt thereof is described, for example, in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 38, 247.
It can be synthesized by the method described on page 2 (1995) or a method analogous thereto. These starting compounds or salts thereof thus obtained can be obtained by known means, for example, solvent extraction,
It can be isolated and purified by liquid conversion, phase transfer, salt transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography, etc., but it may be used as a raw material in the next step as it is without isolation as a reaction mixture. .

【0041】また、前記本発明の各反応および原料化合
物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてア
ミノ基,カルボキシル基,ヒドロキシル基を有する場
合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ
るような保護基が導入されたものであってもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例
えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、C1-6
ルキルカルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニ
ルなど)、フェニルカルボニル、C1-6アルキル−オキ
シカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル、C7-10
アラルキル−カルボニル(例えば、ベンジルカルボニル
など)、トリチル、フタロイルまたはN,N−ジメチル
アミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など)、C1-6アルキル−カルボニル(例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ない
し3個程度である。カルボキシル基の保護基としては、
例えば、置換基を有していてもよい、C1- 6アルキル
(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピ
ル、n−ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル、トリ
チルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など)、ホルミル、C1-6アルキル−カルボニル
(例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボ
ニルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1
ないし3個程度である。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えば、置換基を有していてもよい、C1-6アルキ
ル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロ
ピル、n−ブチル、tert−ブチルなど)、フェニル、C
7-10アラルキル(例えば、ベンジルなど)、ホルミル、
1-6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、エチ
ルカルボニルなど)、フェニルオキシカルボニル、ベン
ゾイル、C7-10アラルキル−カルボニル(例えば、ベン
ジルカルボニルなど)、ピラニル、フラニルまたはシリ
ルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲ
ン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、
1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ルなど)、フェニル、C7-10アラルキル(例えば、ベン
ジルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1
ないし4個程度である。また、保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどで処理する方法が用いられる。
In each of the reactions of the present invention and each of the reactions for synthesizing the starting material, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group or a hydroxyl group as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry and the like. Such a protective group may be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protective group as necessary after the reaction. Examples of the amino-protecting group include formyl, an optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C 1-6 alkyl-oxycarbonyl ( For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-10
Aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene and the like are used. As these substituents, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group and the like are used. The number of substituents is about 1 to 3. As a carboxyl protecting group,
For example, it may have a substituent, C 1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, n- butyl, tert- butyl, etc.), phenyl, trityl or silyl and using Can be As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine), formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group and the like, and the number of substituents is 1
Or about three. Examples of the protecting group for the hydroxyl group include, for example, C 1-6 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl and the like) which may have a substituent. Phenyl, C
7-10 aralkyl (such as benzyl), formyl,
C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, benzoyl, C 7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), pyranyl, furanyl, silyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, etc.), phenyl, C 7-10 aralkyl (eg, benzyl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is 1
Or about four. As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, and tetrabutylammonium fluoride. And a method of treating with palladium acetate or the like.

【0042】化合物(I)もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグは、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン
作用、抗炎症作用、抗PAF(血小板活性化因子)作
用、好酸球化学遊走抑制作用などを有しており、かつ毒
性が低い(急性毒性:LD50>2g/kg)ので、哺乳動
物(例えば、ヒト,マウス,イヌ,ラット,ウシなど)
に対して安全な抗アレルギー剤として使用できる。さら
に、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッ
グは、抗ヒスタミン作用と共に好酸球化学遊走抑制作用
を併有し、前記哺乳動物におけるアレルギー性疾患、炎
症性疾患、皮膚疾患、呼吸器疾患などの治療または予防
に用いることができる。化合物(I)もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグは、特に、鼻腔抵抗上昇、くしゃ
み、鼻汁分泌、眼の痒み、眼の炎症を抑制することがで
きるので、鼻や眼のアレルギー性・炎症性疾患などの治
療または予防に有用である。アレルギー性疾患として
は、アレルギー性皮膚疾患(例、湿疹、湿疹・皮膚炎、
接触性皮膚炎、掻痒、乾燥性皮膚炎、慢性蕁麻疹、急性
蕁麻疹、痒疹、アトピー性皮膚炎など)、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎などが挙げら
れる。皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、湿疹、湿
疹・皮膚炎、接触性皮膚炎、掻痒、乾燥性皮膚炎、慢性
蕁麻疹、急性蕁麻疹、痒疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などの
アレルギー性・炎症性皮膚疾患が挙げられる。呼吸器疾
患としては、喘息,好酸球性肺炎(PIE症候群),慢
性閉塞性肺疾患(COPD)などが挙げられる。鼻のア
レルギー性・炎症性疾患としては、アレルギー性鼻炎、
上気道過敏症、花粉症などが挙げられる。眼のアレルギ
ー性・炎症性疾患としては、結膜炎(例、アレルギー性
結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、接触性眼瞼結膜炎など)、
春季カタル、花粉症などが挙げられる。上記疾患のなか
でも、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラ
ッグは、結膜炎(例、アレルギー性結膜炎,巨大乳頭性
結膜炎,接触性眼瞼結膜炎など)、春季カタル、アレル
ギー性鼻炎、花粉症などの鼻や眼のアレルギー性・炎症
性疾患の予防・治療剤として有用である。さらに、化合
物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグは、従
来の縮合ピリダジン化合物に比べて、中枢移行性が軽減
されている。これらの予防・治療剤の投与経路は経口、
非経口のいずれでもよい。
The compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof has excellent antiallergic action, antihistamine action, antiinflammatory action, anti-PAF (platelet activating factor) action, eosinophil chemotaxis inhibitory action and the like. Mammals (eg, humans, mice, dogs, rats, cows, etc.) because of their low toxicity (acute toxicity: LD 50 > 2 g / kg)
Can be used as a safe anti-allergic agent. Further, the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof has an antihistamine effect and an eosinophil chemotaxis inhibitory effect, and allergic disease, inflammatory disease, skin disease, respiratory disease and the like in the mammal. Can be used for treatment or prevention. The compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof can suppress nasal resistance increase, sneezing, nasal secretion, itching of the eyes, and inflammation of the eyes, and particularly, allergic and inflammatory diseases of the nose and eyes. Useful for the treatment or prevention of Allergic diseases include allergic skin diseases (eg, eczema, eczema / dermatitis,
Contact dermatitis, pruritus, dry dermatitis, chronic urticaria, acute urticaria, prurigo, atopic dermatitis, etc.), allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, irritable pneumonitis and the like. Skin diseases include allergic diseases such as atopic dermatitis, eczema, eczema / dermatitis, contact dermatitis, pruritus, dry dermatitis, chronic urticaria, acute urticaria, prurigo, herpetic dermatitis and psoriasis. Inflammatory skin diseases. Respiratory diseases include asthma, eosinophilic pneumonia (PIE syndrome), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and the like. Allergic and inflammatory diseases of the nose include allergic rhinitis,
Upper respiratory irritability, hay fever, and the like. Allergic and inflammatory diseases of the eye include conjunctivitis (eg, allergic conjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, contact blepharoconjunctivitis, etc.),
Spring catarrh, hay fever and the like. Among the above-mentioned diseases, compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is useful for conjunctivitis (eg, allergic conjunctivitis, giant papillary conjunctivitis, contact blepharoconjunctivitis, etc.), spring catarrh, allergic rhinitis, pollinosis and the like. It is useful as an agent for preventing and treating allergic and inflammatory diseases of the nose and eyes. Further, the compound (I), a salt thereof, or a prodrug thereof has reduced central transferability as compared with a conventional fused pyridazine compound. The route of administration of these prophylactic / therapeutic agents is oral,
It may be either parenteral.

【0043】本発明で用いられる製剤は、活性成分とし
て、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッ
グ以外の他の医薬成分を含有していてもよい。このよう
な医薬活性成分としては、例えば、抗喘息剤(例えば、
テオフィリン、プロカテロール、ケトチフェン、アゼラ
スチン、セラトロダストなど)、抗アレルギー剤(例え
ば、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エ
ピナスチンなど)、抗炎症剤(例えば、ジクロフェナク
ナトリウム、イブプロフェン、インドメタシンなど)、
抗菌剤(例えば、セフィキシム、セフジニル、オフロキ
サシン、トスフロキサシンなど)、抗真菌剤(例えば、
フルコナゾール、イトラコナゾールなど)などが挙げら
れる。これらの成分は本発明の目的が達成される限り特
に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能であ
る。剤形の具体例としては、例えば、点鼻用剤、点眼
剤、エアゾール剤、眼軟膏、硬膏剤、座剤、トローチ
剤、パップ剤、リニメント剤、持続性製剤、徐放剤など
が用いられる。特に、アレルギー性鼻炎、花粉症などの
予防・治療には点鼻用剤が、アレルギー性結膜炎,巨大
乳頭性結膜炎,接触性眼瞼結膜炎などの結膜炎、春季カ
タルなどの予防・治療には点眼剤が好適である。これら
の製剤は、医薬製剤に一般的に用いられる添加剤を使用
して、常法に従って調製される。例えば、点眼剤は、日
本薬局方の製剤総則に記載の方法などに従って、製造す
ることができる。
The preparation used in the present invention may contain, as an active ingredient, other pharmaceutical ingredients other than the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof. Such pharmaceutically active ingredients include, for example, anti-asthmatics (for example,
Theophylline, procaterol, ketotifen, azelastine, seratrodast, etc.), antiallergic agents (eg, ketotifen, terfenadine, azelastine, epinastine, etc.), anti-inflammatory agents (eg, diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin, etc.),
Antibacterial agents (eg, cefixime, cefdinir, ofloxacin, tosfloxacin, etc.), antifungal agents (eg,
Fluconazole, itraconazole and the like). These components are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and can be used at an appropriate mixing ratio. Specific examples of the dosage form include, for example, nasal drops, eye drops, aerosols, eye ointments, plasters, suppositories, troches, cataplasms, liniments, sustained-release preparations, sustained-release preparations, and the like. . In particular, nasal drops are used for the prevention and treatment of allergic rhinitis and hay fever. It is suitable. These preparations are prepared according to a conventional method using additives generally used for pharmaceutical preparations. For example, eye drops can be manufactured according to the method described in the general rules of preparations of the Japanese Pharmacopoeia.

【0044】本発明の点鼻用剤および点眼剤に用いられ
る添加剤としては、例えば、緩衝剤、安定化剤、増粘
剤、懸濁化剤、保存剤(防腐剤)、等張化剤、溶解補助
剤、pH調整剤、清涼化剤などが用いられる。緩衝剤と
しては、例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素
ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、ホ
ウ砂、炭酸ナトリウム、L−グルタミン酸ナトリウムま
たはこれらの組み合わせ、弱酸,弱塩基もしくはその塩
まらはこれらの組み合わせなどが用いられる。安定化剤
としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナト
リウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール
酸、チオ乳酸、システイン、グルタチオン、チオ酢酸、
メチオニン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ
尿素等のイオウ化合物;ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタ
リン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
酸およびその塩類;ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン
酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類(例、エデト酸
ナトリウム);アセトアミド、ジエチルアセトアミド、
ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド;
尿素誘導体;グリコール、プロピレングリコール、グリ
セリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコル
ビン酸等の多価アルコール;糖類;フェノール、チモー
ル、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール
類;ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミ
ン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチ
ン等のアミノ酸;タンパク質などが用いられる。増粘剤
または懸濁化剤としては、例えば、グリセリン、マクロ
ゴール等の多価アルコール;ソルビトール、マンニトー
ル、ショ糖等の糖類;メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等のセルロース類;ポリビニールアルコール、ポリビニ
ールピロリドン、カルボキシビニルポリマー等の合成高
分子;コンドロイチン硫酸などが用いられる。保存剤
(防腐剤)としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロ
ピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息
香酸エステル類;メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類;塩化
ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;グルコン酸ク
ロルヘキシジン;塩化セチルピリジウム等の逆性石ケン
類;クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベ
ンジルアルコール等のアルコール誘導体;デヒドロ酢酸
ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有
機酸およびその塩類;パラクロルメトキシフェノール、
パラクロルメタクレゾール等のフェノール類;チメロサ
ール、硝酸フェノール水銀、ホウ酸フェニル水銀、酢酸
フェニル水銀、ニトロメゾール等の有機水銀剤;硫酸ポ
リミキシンBなどが用いられる。等張化剤としては、例
えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウ
ム、濃グリセリン、プロピレングリコール、マンニトー
ル、ショ糖などが用いられる。溶解補助剤としては、例
えば、ポリビニルピロリドンK30、マクロゴール40
00、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど
が用いられる。pH調整剤としては、例えば、水酸化ナ
トリウムなどが用いられる。清涼化剤としては、例え
ば、l−メントール、dl−カンフルなどが用いられ
る。本発明の点鼻用剤は、前記した成分を用い、公知の
方法、例えば製造機械を用いることで溶解液、懸濁液と
して製造することができる。また、乳糖等の適当な賦形
剤で倍散し粉末製剤として用いることもできる。具体的
には、前記した成分を均一に溶解、懸濁させること、あ
るいは粉末製剤を畜圧式(メカニカルポンプ)、圧力式
(エアゾール)、スクイズ式、吸入式等の一般的に用い
られる点鼻用投与器具に充填することで、製品として供
給することができる。本発明の製剤において、化合物
(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグの含有量
は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対
して約0.001ないし約30重量%、好ましくは約
0.01ないし約10重量%、さらに好ましくは約0.
05ないし約2重量%程度である。これらの製剤の投与
量は、年令,体重,症状,投与経路,投与回数などによ
り異なるが、例えば、成人のアレルギー性鼻炎患者に対
して、1日当たり有効成分(化合物(I)もしくはその
塩またはそのプロドラッグ)に換算して通常約0.00
1ないし約30mg/ヒト、好ましくは約0.01ないし
約10mg/ヒト、より好ましくは約0.05ないし約2
mg/ヒトを1日1または2回に点鼻するのがよい。ま
た、成人のアレルギー性結膜炎患者に対して、1日当た
り有効成分(化合物(I)もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグ)に換算して通常約0.001ないし約30m
g/ヒト、好ましくは約0.01ないし約10mg/ヒ
ト、より好ましくは約0.05ないし約2mg/ヒトを1
日1または2回に点眼するのがよい。
The additives used in the nasal drops and eye drops of the present invention include, for example, buffers, stabilizers, thickeners, suspending agents, preservatives (preservatives), isotonic agents , A solubilizing agent, a pH adjusting agent, a cooling agent and the like. Examples of the buffer include sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, crystalline sodium dihydrogen phosphate, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium L-glutamate or a combination thereof, a weak acid, a weak base or a salt thereof. A combination of these is used. As the stabilizer, for example, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, Rongalit, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid, cysteine, glutathione, thioacetic acid,
Sulfur compounds such as methionine, thiosorbitol, thioglucose and thiourea; inorganic acids and salts thereof such as boric acid, borax, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; formic acid, oxalic acid, tartaric acid and citric acid , Edetic acid, and other organic acids and salts thereof (eg, sodium edetate); acetamide, diethylacetamide,
Acid amides such as nicotinamide, urea and barbital;
Urea derivatives; polyhydric alcohols such as glycol, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, glucose, and ascorbic acid; sugars; phenols such as phenol, thymol, quinone, coumarone, and isocoumarone; , Casein, edestin and the like; amino acids; proteins and the like. Examples of the thickener or suspending agent include polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol; sugars such as sorbitol, mannitol and sucrose; celluloses such as methylcellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; polyvinyl alcohol; Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone and carboxyvinyl polymer; chondroitin sulfate and the like are used. As preservatives (preservatives), for example, paraoxybenzoic acid esters such as propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate; parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and butylparaben; benzalkonium chloride; benzethonium chloride Chlorhexidine gluconate; inverted soaps such as cetylpyridium chloride; alcohol derivatives such as chlorobutanol, phenylethyl alcohol and benzyl alcohol; organic acids such as sodium dehydroacetate, sorbic acid and sodium sorbate and salts thereof; Chloromethoxyphenol,
Phenols such as parachlorometacresol; organic mercury agents such as thimerosal, phenolmercuric nitrate, phenylmercuric borate, phenylmercuric acetate, and nitromezole; polymyxin B sulfate; As the tonicity agent, for example, sodium chloride, calcium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, mannitol, sucrose and the like are used. As a solubilizing agent, for example, polyvinylpyrrolidone K30, macrogol 40
00, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like are used. As the pH adjuster, for example, sodium hydroxide or the like is used. As the cooling agent, for example, 1-menthol, dl-camphor and the like are used. The nasal drops of the present invention can be produced as a solution or suspension using the above-mentioned components and by a known method, for example, using a production machine. It can also be used as a powder formulation by triturating with an appropriate excipient such as lactose. Specifically, the above-mentioned components are uniformly dissolved and suspended, or the powder formulation is used for commonly used nasal drops such as an animal pressure type (mechanical pump), a pressure type (aerosol), a squeeze type, and an inhalation type. By filling the administration device, it can be supplied as a product. In the preparation of the present invention, the content of compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.001 to about 30% by weight, preferably about 0 to about 30% by weight, based on the whole preparation. 0.01 to about 10% by weight, more preferably about 0.1 to about 10% by weight.
It is about 05 to about 2% by weight. The dosage of these preparations varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations and the like. For example, for an adult patient with allergic rhinitis, the active ingredient (compound (I) or its salt or Usually, about 0.00
1 to about 30 mg / human, preferably about 0.01 to about 10 mg / human, more preferably about 0.05 to about 2 mg / human.
mg / human should be instilled once or twice a day. For an adult patient with allergic conjunctivitis, the amount is usually about 0.001 to about 30 m / day in terms of the active ingredient (compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof) per day.
g / human, preferably about 0.01 to about 10 mg / human, more preferably about 0.05 to about 2 mg / human.
It is recommended to apply it once or twice a day.

【0045】[0045]

【発明の実施の形態】以下において、参考例、実施例お
よび実験例により本発明をより具体的にするが、この発
明はこれらに限定されるものではない。参考例における
目的物を含む画分の検出は、TLC(Thin Layer Chrom
atography, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に
行われた。TLC観察においては、TLCプレートとし
てメルク(Merck)社製の60F254を、検出法としてU
V検出器を採用した。粉末X線回折分析は次のようにし
て測定した。RINT 1100(理学)測定器を用いて、試料を
XRPD パターン測定のために石英(0散乱)の試料ホルダー
に入れた。CuX線管源、第一ビームモノクロメーターお
よび位置検出器(PSD)を具備した粉末回折計を使用し
た。入射ビームを1発散スリットを使用して平行にし
た。X線管源を 40KV および 40mA に設定し、CuKα1
射線を試料に照射した。XRPD データを3-35θにおいて
6.000/min の速度で測定した。最も顕著なピークを10
0%として、それに対して30%以上に達するX線ピークを
表示した。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail by reference examples, examples and experimental examples, but the present invention is not limited to these examples. The detection of the fraction containing the target substance in the reference example was performed by TLC (Thin Layer Chromatography).
atography, thin layer chromatography). In the TLC observation, the 60F 254 Merck (Merck) manufactured as a TLC plate, U as the detection method
A V detector was employed. The powder X-ray diffraction analysis was measured as follows. RINT 1100 (Science)
The sample was placed in a quartz (0 scattering) sample holder for XRPD pattern measurement. A powder diffractometer equipped with a Cu X-ray tube source, a first beam monochromator and a position detector (PSD) was used. 1. Incident beam . Parallelized using a divergence slit. The X-ray tube source was set at 40 KV and 40 mA, and the sample was irradiated with CuK α1 radiation. XRPD data at 3-35θ
6.000 . / Min. 10 most prominent peaks
An X-ray peak reaching 30% or more was displayed as 0%.

【0046】[0046]

【実施例】参考例B1 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製
造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466m
g を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 268mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶
液0.7ml を加えて得られる結晶を95%含水エタノールか
ら再結晶して標記化合物 413mg を得た。 融点 251-253 ℃ 元素分析値: C25H30N6OCl2 として 計算値 (%) : C,59.88 ; H,6.03 ; N,16.76 実測値 (%) : C,59.76 ; H,6.
09 ; N,16.80
EXAMPLES Reference Example B1 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine dihydrochloride 4- ( (Diphenylmethyl) -1-piperazinepropanol 466m
g was dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 173 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 268 mg of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and 0.7 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added. The obtained crystal was recrystallized from 95% aqueous ethanol to obtain 413 mg of the title compound. Melting point: 251-253 ° C. Elemental analysis: C 25 H 30 N 6 OCl 2 Calculated (%): C, 59.88; H, 6.03; N, 16.76 Actual (%): C, 59.76; H, 6 .
09; N, 16.80

【0047】参考例B2 6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル
酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 39
0mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド127mg を加えて30分間加熱還流
した。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 215mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めてエタノール10ml に溶かし、フ
マル酸 93mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結
晶して標記化合物 218mg を得た。 融点 157-159 ℃ 元素分析値: C30H33N5O6 として 計算値 (%) :C,64.39 ; H,5.94 ; N,12.51 実測値 (%) :C,64.16 ; H,5.71 ; N,12.32
Reference Example B2 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 4- (diphenylmethoxy)- 1-piperidinepropanol 39
0 mg was dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 127 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 215 mg of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (95: 5: 1). The desired fraction was collected, dissolved in 10 ml of ethanol, crystallized by adding 93 mg of fumaric acid, and recrystallized from ethanol to obtain 218 mg of the title compound. Mp 157-159 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 30 H 33 N 5 O 6 (%): C, 64.39; H, 5.94; N, 12.51 Found (%): C, 64.16; H, 5.71; N , 12.32

【0048】参考例B3 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 466m
g を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めてエタノール10mlに溶かし、1N 塩酸 3m
lを加えて減圧下濃縮し得られる結晶を酢酸エチルから
再結晶して標記化合物 582mg を得た。 融点 177 ℃ 元素分析値: C28H36N6OCl2 として 計算値 (%) : C,59.89 ; H,6.82 ; N,14.97 実測値 (%) : C,59.47 ; H,6.89 ; N,14.45
Reference Example B3 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine dihydrochloride 4- (diphenylmethyl) -1-piperazinepropanol 466m
g was dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 173 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 6-chloro-7-isopropyl [1,2,4] triazolo
295 mg of [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol (10: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 10 ml of ethanol, and add
After l was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 582 mg of the title compound. Melting point 177 ° C Elemental analysis: C 28 H 36 N 6 OCl 2 Calculated (%): C, 59.89; H, 6.82; N, 14.97 Found (%): C, 59.47; H, 6.89; N, 14.45

【0049】参考例B4 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 48
8mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド173mg を加えて30分間加熱還流
した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流
した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール10
mlに溶かし、フマル酸 98mg を加えて結晶化させ、エタ
ノールから再結晶して標記化合物 385mg を得た。 融点 163-165 ℃ 元素分析値: C33H39N5O6 として 計算値 (%) :C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64 実測値 (%) :C,65.77 ; H,6.46 ; N,11.71
Reference Example B4 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy]
-7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Preparation of fumarate salt 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 48
8 mg was dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 173 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 295 mg of 6-chloro-7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (95: 5: 1).
Eluted. Collect the desired fractions and add ethanol 10
The crystals were crystallized by adding 98 mg of fumaric acid, and recrystallized from ethanol to obtain 385 mg of the title compound. Mp 163-165 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 33 H 39 N 5 O 6 (%): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64 Found (%): C, 65.77; H, 6.46; N , 11.71

【0050】参考例B5 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 928mg
をエタノール 10ml に溶かして 3-アミノ-1-プロパノー
ル 1.23g を加えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下
半量までに濃縮し、得られる結晶をエタノールで洗い、
乾燥して標記化合物 835 mg を得た。 融点 193-194 ℃ 元素分析値: C8H11N5O として 計算値 (%) :C,49.73 ; H,5.74 ; N,36.25 実測値 (%) :C,49.70 ; H,5.53 ; N,36.28 工程B :6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 450mgをテトラヒドロフラン 15
ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 582mgと
メタンスルホニルクロリド 533mg 加えて室温で1時間か
きまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 10ml に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン
504 mg,よう化ナトリウム 298mg,炭酸カリウム 276mg
を加えて60℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮し、得られる結晶をエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 281 mg を得た。 融点 139-140 ℃ 元素分析値: C25H29N7・0.5H2O として 計算値 (%) : C,68.78 ; H,6.93 ; N,22.46 実測値 (%) : C,68.72 ; H,6.86 ; N,22.16
Reference Example B5 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Step A: 6- ( Production of 3-hydroxypropylamino) [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 928 mg
Was dissolved in 10 ml of ethanol, 1.23 g of 3-amino-1-propanol was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure to half volume, wash the obtained crystals with ethanol,
Drying afforded 835 mg of the title compound. Melting point 193-194 ° C Elemental analysis: Calculated as C 8 H 11 N 5 O (%): C, 49.73; H, 5.74; N, 36.25 Found (%): C, 49.70; H, 5.53; N, 36.28 Step B: 450 mg of 6- (3-hydroxypropylamino) [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine is added to tetrahydrofuran 15
The suspension was added to N-ethyldiisopropylamine (582 mg) and methanesulfonyl chloride (533 mg) and stirred at room temperature for 1 hour. Ice water and salt were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 1- (diphenylmethyl) piperazine
504 mg, sodium iodide 298 mg, potassium carbonate 276 mg
And stirred at 60 ° C for 2 hours. After cooling, add ice water,
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol:
Elution with triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystals were washed with ethyl ether and dried to obtain 281 mg of the title compound. Mp 139-140 ° C. Elemental analysis: C 25 H 29 N 7 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 68.78; H, 6.93; N, 22.46 Found (%): C, 68.72; H, 6.86; N, 22.16

【0051】参考例B6 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 290mgをテトラヒドロフラン 10ml に懸
濁してN-エチルジイソプロピルアミン 388mgとメ
タンスルホニルクロリド 344mgを加えて室温で1
時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルム
アミド 5ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジン 352 mg,よう化ナトリウム 208mg,炭酸カリウム
193mg を加えて室温で15時間、60℃で3時間かきまぜ
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られ
る結晶をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 2
09 mg を得た。 融点 136-138 ℃ 元素分析値: C26H30N6O として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,6.83 ; N,18.99 実測値 (%) :C,70.43 ; H,6.83 ; N,19.04
Reference Example B6 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 6- (3-hydroxypropylamino) [1,2,4] triazolo [1,
290 mg of 5-b] pyridazine was suspended in 10 ml of tetrahydrofuran, and 388 mg of N-ethyldiisopropylamine and 344 mg of methanesulfonyl chloride were added.
Stir for hours. Ice water and salt were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and 352 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine, 208 mg of sodium iodide, potassium carbonate
193 mg was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours and at 60 ° C. for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). The desired fractions are collected and concentrated, and the resulting crystals are washed with ethyl ether and dried to give the title compound 2
09 mg were obtained. Melting point 136-138 ° C Elemental analysis: Calculated as C 26 H 30 N 6 O (%): C, 70.56; H, 6.83; N, 18.99 Found (%): C, 70.43; H, 6.83; N, 19.04

【0052】参考例B7 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル
チオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール
40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 15ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 1.55gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減圧
下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶を
集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に
懸濁して 1,3-ジブロモプロパン 3.06ml を加えて2時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル−ヘキサン
(1:1)を加えて析出した結晶を集めて、乾燥して標記化
合物 1.97g を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C8H9N4SBr として 計算値 (%) :C,35.18 ; H,3.32 ; N,20.51 実測値 (%) :C,35.11 ; H,3.13 ; N,20.43 工程B :6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 546mg と1-(ジフェニルメチル)ピ
ペラジン 505 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よ
う化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 5
0-60℃で 15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)で溶
出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる
結晶をエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 507
mg を得た。 融点 128-130 ℃ 元素分析値: C25H28N6S として 計算値 (%) : C,67.54 ; H,6.35 ; N,18.90 実測値 (%) : C,67.25 ; H,6.29 ; N,18.78
Reference Example B7 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Step A: 6- (3 -Bromopropylthio) [1,2,4] triazolo
Production of [1,5-b] pyridazine Methyl 3-mercaptopropionate (3.9 ml)
The mixture was dissolved in 40 ml, and 15 ml of a 2N methanol solution of sodium methoxide and 1.55 g of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, suspended in 40 ml of tetrahydrofuran, added with 3.06 ml of 1,3-dibromopropane, and heated under reflux for 2 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, and add ethyl acetate-hexane to the residue.
(1: 1) was added, and the precipitated crystals were collected and dried to obtain 1.97 g of the title compound. 133-135 ° C Elemental analysis: Calculated as C 8 H 9 N 4 SBr (%): C, 35.18; H, 3.32; N, 20.51 Found (%): C, 35.11; H, 3.13; N, 20.43 Step B: 6- (3-bromopropylthio) [1,2,4] triazolo
Dissolve 546 mg of [1,5-b] pyridazine and 505 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine in 15 ml of acetonitrile, and add 373 mg of sodium iodide and 277 mg of potassium carbonate to give 5
Stir at 0-60 ° C for 15 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (95: 5). The desired fractions are collected and concentrated, and the obtained crystals are washed with ethyl ether and dried to give the title compound 507.
mg was obtained. Melting point: 128-130 ° C Elemental analysis: Calculated as C 25 H 28 N 6 S (%): C, 67.54; H, 6.35; N, 18.90 Found (%): C, 67.25; H, 6.29; N, 18.78

【0053】参考例B8 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチ
オ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の
製造 6-(3-ブロモプロピルチオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 546mg と4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ン 535 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナ
トリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60
℃で 15時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、エタノール 20ml に溶かしフマル酸 159mg
加えた。析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 435 mg を得た。 融点 185-187 ℃ 元素分析値: C30H33N5O5S・0.5H2O として 計算値 (%) : C,61.63 ; H,5.86 ; N,11.98 実測値 (%) : C,61.98 ; H,5.83 ; N,11.95
Reference Example B8 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 6- (3-bromopropyl Thio) [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine (546 mg) and 4- (diphenylmethoxy) piperidine (535 mg) are dissolved in acetonitrile (15 ml), and sodium iodide (373 mg) and potassium carbonate (277 mg) are added.
Stir at 15 ° C for 15 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (95: 5: 1). Collect and concentrate the desired fractions, dissolve in 20 ml of ethanol and 159 mg of fumaric acid
added. The precipitated crystals were collected, washed with ethyl ether, and dried to obtain 435 mg of the title compound. Mp 185-187 ° C. Elemental analysis: C 30 H 33 N 5 O 5 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 61.63; H, 5.86; N, 11.98 Found (%): C, 61.98 ; H, 5.83; N, 11.95

【0054】参考例B9 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロピル
チオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン の製造 工程A :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール
40ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 15ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.97gとを加えて40分間加熱還流
した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒ
ドロフラン 40ml に懸濁して 1-ブロモ-3-クロロプロパ
ン 2ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル(2:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 2.39gを
得た。 融点 82-83 ℃ 元素分析値: C11H15N4SCl として 計算値 (%) :C,48.79 ; H,5.58 ; N,20.69 実測値 (%) :C,48.79 ; H,5.53 ; N,20.87 工程B :6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と1-(ジフ
ェニルメチル)ピペラジン 555 mgをアセトニトリル 15
ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 2
77mg を加えて20時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
を酢酸エチル:エチルエーテル(1:1)で再結晶、乾燥して
標記化合物 607 mg を得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C28H34N6S として 計算値 (%) : C,69.10 ; H,7.04 ; N,17.27 実測値 (%) : C,69.04 ; H,7.06 ; N,17.33
Reference Example B9 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propylthio] -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Step A: 6- (3-chloropropylthio) -7-isopropyl [1,
Production of 2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Methyl 3-mercaptopropionate (3.9 ml) in methanol
The mixture was dissolved in 40 ml, and 15 ml of a 2N sodium methoxide methanol solution and 1.97 g of 6-chloro-7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine were added, and the mixture was heated under reflux for 40 minutes. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, suspended in 40 ml of tetrahydrofuran, added with 2 ml of 1-bromo-3-chloropropane, and heated under reflux for 2 hours. After cooling, add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 3). The desired fraction was collected and concentrated, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 2.39 g of the title compound. Melting point 82-83 ° C Elemental analysis: Calculated as C 11 H 15 N 4 SCl (%): C, 48.79; H, 5.58; N, 20.69 Found (%): C, 48.79; H, 5.53; N, 20.87 Step B: 6- (3-chloropropylthio) -7-isopropyl [1,
2,4] Triazolo [1,5-b] pyridazine (542 mg) and 1- (diphenylmethyl) piperazine (555 mg) were mixed with acetonitrile 15
Dissolve in 4 ml of sodium iodide 447mg, potassium carbonate 2
77 mg was added and the mixture was heated under reflux for 20 hours. After cooling, add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystal was recrystallized from ethyl acetate: ethyl ether (1: 1) and dried to obtain 607 mg of the title compound. Mp 137-139 ° C. Elemental analysis: C 28 H 34 N 6 Calculated S (%): C, 69.10 ; H, 7.04; N, 17.27 Found (%): C, 69.04; H, 7.06; N, 17.33

【0055】参考例B10 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルチ
オ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン フマル酸塩の製造 6-(3-クロロプロピルチオ)-7-イソプロピル[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-b]ピリダジン 542mg と4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン 535 mgをアセトニトリル15ml に溶
かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を
加えて15時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(95:5)
で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留
物をエタノール20ml に溶かし、フマル酸196mg を加え
た。析出する結晶を集めてエタノールで洗い、乾燥して
標記化合物 780 mg を得た。 融点 164-165 ℃ 元素分析値: C33H39N5O5S として 計算値 (%) : C,64.16 ; H,6.36 ; N,11.34 実測値 (%) : C,64.45 ; H,6.49 ; N,11.67
Reference Example B10 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylthio] -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 6- ( Dissolve 542 mg of 3-chloropropylthio) -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and 535 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine in 15 ml of acetonitrile, 447 mg of sodium iodide, potassium carbonate 277 mg was added and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol (95: 5)
Eluted. The desired fraction was collected and concentrated, the residue was dissolved in 20 ml of ethanol, and 196 mg of fumaric acid was added. The precipitated crystals were collected, washed with ethanol and dried to obtain 780 mg of the title compound. Mp 164-165 ° C. Elemental analysis: C 33 H 39 N 5 O 5 Calculated S (%): C, 64.16 ; H, 6.36; N, 11.34 Found (%): C, 64.45; H, 6.49; N, 11.67

【0056】参考例B11 6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ][1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.12g と6-クロ
ロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 558mgを 1-ブ
タノール 25 ml に溶かして N-エチルジイソプロピルア
ミン700mgを加えて17時間加熱還流した。冷後、減圧下
濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:3)で溶出した。目的の
フラクションを集めてエタノールから再結晶して標記化
合物 757mg を得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C23H23N5O として 計算値 (%) :C,71.67 ; H,6.01 ; N,18.17 実測値 (%) :C,71.75 ; H,5.90 ; N,18.34
Reference Example B11 Preparation of 6- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 1.12 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine and 6-chloro [1 558 mg of 2,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was dissolved in 25 ml of 1-butanol, 700 mg of N-ethyldiisopropylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 17 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 3). The desired fraction was collected and recrystallized from ethanol to give 757 mg of the title compound. 137-139 ° C Elemental analysis: Calculated as C 23 H 23 N 5 O (%): C, 71.67; H, 6.01; N, 18.17 Found (%): C, 71.75; H, 5.90; N, 18.34

【0057】参考例B12 6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタンアミン 1.
83g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 5
57mgを 1-ブタノール 30 ml に溶かして N-エチルジイ
ソプロピルアミン931mgを加えて14時間加熱還流した。
冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(45:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て濃縮し、析出する結晶を集めて、エチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 149mg を得た。 融点 102-104 ℃ 元素分析値: C27H32N6O として 計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41 実測値 (%) :C,70.78 ; H,6.77 ; N,18.40
Reference Example B12 Preparation of 6- [4- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] butylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 4- (diphenylmethoxy) -1- Piperidine butanamine 1.
83 g with 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 5
57 mg was dissolved in 30 ml of 1-butanol, 931 mg of N-ethyldiisopropylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 14 hours.
After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (45: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl ether, and dried to give 149 mg of the title compound. Melting point 102-104 ° C Elemental analysis: Calculated as C 27 H 32 N 6 O (%): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41 Found (%): C, 70.78; H, 6.77; N, 18.40

【0058】参考例B13 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルアミ
ノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジンの製造 2-アミノエタノール 2.01g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン2.03gを エタノール 22 ml に溶か
して20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、析出す
る結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。 融点 219-221 ℃ 元素分析値: C7H9N5O として 計算値 (%) :C,46.92 ; H,5.06 ; N,39.09 実測値 (%) :C,46.67 ; H,5.00 ; N,38.93 工程B:6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.25gをテトラヒドロフラン 40ml
に懸濁して N-エチルジイソプロピルアミン 1.81gとメ
タンスルホニルクロリド 1.60g を加えて室温で45分間
かきまぜた。 氷水を加え、塩化ナトリウムを加えて飽
和させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物を N,N-ジメチルホルムアミド 21ml に溶かし 4-(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジン 1.79g、よう化ナトリウ
ム 1.00g、炭酸カリウム 927mg を加えて室温で15時
間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水を加え、エチルエ
ーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集
めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g
を得た。 融点 152-154 ℃ 元素分析値: C25H28N6O として 計算値 (%) :C,70.07 ; H,6.59 ; N,19.61 実測値 (%) :C,69.66 ; H,6.40 ; N,20.03
Reference Example B13 Preparation of 6- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Step A: 6- (2-hydroxy Production of ethylamino) [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 2.01 g of 2-aminoethanol and 2.03 g of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine It was dissolved in 22 ml of ethanol and heated under reflux for 20 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried to obtain 1.48 g of the title compound. Melting point 219-221 ° C Elemental analysis: Calculated as C 7 H 9 N 5 O (%): C, 46.92; H, 5.06; N, 39.09 Found (%): C, 46.67; H, 5.00; N, 38.93 Step B: 1.25 g of 6- (2-hydroxyethylamino) [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine in 40 ml of tetrahydrofuran
And 1.81 g of N-ethyldiisopropylamine and 1.60 g of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Ice water was added, sodium chloride was added to saturate the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (21 ml), and 4- (diphenylmethoxy) piperidine (1.79 g), sodium iodide (1.00 g) and potassium carbonate (927 mg) were added. Was. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl ether. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, collect the precipitated crystals, wash with ethyl ether, and dry to give 1.13 g of the title compound.
I got Melting point 152-154 ° C Elemental analysis: Calculated as C 25 H 28 N 6 O (%): C, 70.07; H, 6.59; N, 19.61 Found (%): C, 69.66; H, 6.40; N, 20.03

【0059】参考例B14 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 774m
g を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド263mg を加えて30分間加熱還流し
た。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 385mg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
てエタノール10ml に溶かし、フマル酸 216mg を加えて
結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 420
mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C29H31N5O6・H2O として 計算値 (%) :C,61.80 ; H,5.90 ; N,12.43 実測値 (%) :C,61.72 ; H,5.65 ; N,12.03
Reference Example B14 6- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy]
Preparation of [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidineethanol 774m
g was dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran, 263 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 385 mg of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was refluxed for 6 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fractions are collected, dissolved in 10 ml of ethanol, crystallized by adding 216 mg of fumaric acid, and recrystallized from ethanol to give the title compound.
mg was obtained. Melting point: 176-177 ° C Elemental analysis: Calculated as C 29 H 31 N 5 O 6・ H 2 O (%): C, 61.80; H, 5.90; N, 12.43 Found (%): C, 61.72; H , 5.65; N, 12.03

【0060】参考例B15 7-tert-ブチル-6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の
製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンエタノール 740m
g を乾燥テトラヒドロフラン 18 ml に溶かしてナトリ
ウム tert-ブトキシド251mg を加えて25分間加熱還流し
た。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 501mg を加えて 2時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて酢
酸エチルから再結晶して標記化合物 380mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C29H35N5O2 として 計算値 (%) :C,71.73 ; H,7.26 ; N,14.42 実測値 (%) :C,71.47 ; H,7.0
6 ; N,14.19
Reference Example B15 Preparation of 7-tert-butyl-6- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 4- (diphenyl (Methoxy) -1-piperidineethanol 740m
g was dissolved in 18 ml of dry tetrahydrofuran, 251 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 25 minutes. After cooling, 7-tert-butyl-6-chloro [1,2,4] triazolo
[1,5-b] pyridazine (501 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and recrystallized from ethyl acetate to obtain 380 mg of the title compound. Melting point: 133-135 ° C Elemental analysis: C 29 H 35 N 5 O 2 Calculated (%): C, 71.73; H, 7.26; N, 14.42 Found (%): C, 71.47; H, 7 .0
6; N, 14.19

【0061】参考例B16 1−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-3-([1,
2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-2-プ
ロパノール の製造 工程A:6-(2-オキシラニルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン の製造 グリシドール 0.13ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 309mg をN,N-ジメチルホルムアミド
5ml に懸濁して、室温で60%油性水素化ナトリウム 80m
g を加えて3時間かきまぜた。 食塩水を加えて酢酸エチ
ルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチルで溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥し
て標記化合物 170mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.7-2.9(1H,m),2.9-3.1(1H,m),3.
3-3.4(1H,m),4.1-4.4(1H,m),4.7-4.9(1H,m),7.11(1H,d,
J=9Hz),8.02(1H,d,J=9Hz),8.34(1H,s). 工程B:6-(2-オキシラニルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 171mg と4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 238mg をエタノール 8ml に懸濁して 60℃
で5時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加えて析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 327mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C26H29N5O3 として 計算値 (%) :C,67.96 ; H,6.36 ; N,15.24 実測値 (%) :C,67.84 ; H,6.13 ; N,15.34
Reference Example B16 1- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] -3-([1,
Production of 2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yloxy) -2-propanol Step A: 6- (2-oxiranylmethoxy) [1,2,4] triazolo
Preparation of [1,5-b] pyridazine 0.13 ml of glycidol and 6-chloro [1,2,4] triazolo
[1,5-b] pyridazine 309 mg in N, N-dimethylformamide
Suspend in 5 ml and at room temperature 60% oily sodium hydride 80m
g and stirred for 3 hours. Brine was added, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and dried to give 170 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.
3-3.4 (1H, m), 4.1-4.4 (1H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.11 (1H, d,
J = 9Hz), 8.02 (1H, d, J = 9Hz), 8.34 (1H, s). Step B: 6- (2-oxiranylmethoxy) [1,2,4] triazolo
[1,5-b] pyridazine 171mg and 4- (diphenylmethoxy)
Suspension of 238 mg of piperidine in 8 ml of ethanol and 60 ° C
And stirred for 5 hours. After concentrating under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl ether and dried to obtain 327 mg of the title compound. 133-135 ° C Elemental analysis: C 26 H 29 N 5 O 3 Calculated (%): C, 67.96; H, 6.36; N, 15.24 Found (%): C, 67.84; H, 6.13; N , 15.34

【0062】参考例B17 1-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]-3-([1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルオキシ)-2-プロパ
ノール 二塩酸塩の製造 6-(2-オキシラニルメトキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン 485mg と1-(ジフェニルメチル)ピペラジ
ン 764mg をエタノール 30ml に懸濁して 60℃で15時間
かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めてエチルエーテルで洗い、得られ
る結晶を酢酸エチル 20ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸
エチル溶液 5ml を加えて減圧下濃縮した。析出した結
晶をエタノールから再結晶して標記化合物 392mg を得
た。 融点 242 ℃(decomp.) 元素分析値: C25H30N6O2Cl2・H2O として 計算値 (%) :C,56.08 ; H,6.02 ; N,15.69 実測値 (%) :C,56.44 ; H,6.03 ; N,15.84
Reference Example B17 1- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] -3-([1,2,4]
Preparation of triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yloxy) -2-propanol dihydrochloride 6- (2-oxiranylmethoxy) [1,2,4] triazolo [1,5-b]
485 mg of pyridazine and 764 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine were suspended in 30 ml of ethanol and stirred at 60 ° C. for 15 hours. After concentrating under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected and washed with ethyl ether. The obtained crystals were dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and 5 ml of a 4N ethyl acetate solution of hydrogen chloride was added, followed by concentration under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethanol to obtain 392 mg of the title compound. Melting point 242 ° C (decomp.) Elemental analysis: Calculated as C 25 H 30 N 6 O 2 Cl 2・ H 2 O (%): C, 56.08; H, 6.02; N, 15.69 Actual (%): C , 56.44; H, 6.03; N, 15.84

【0063】参考例B18 3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-N-([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)プロピオンアミド
の製造 工程A : 3-クロロ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)プロピオンアミド 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.80g
を N,N-ジメチルアセトアミド7ml に溶かし、氷冷下で3
-クロロプロピオニルクロリド 0.68ml を加えて室温で1
時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物にエチルエーテルを加えて、析出した結晶を濾過、
乾燥して標記化合物 0.875g を得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ ppm: 2.99(2H,t,J=7Hz), 3.91(2H,
t,J=7Hz), 8.36, 8.43(各1H,d,J=10Hz), 8.57(1H,s), 1
1.37(1H,s). 工程B :3-クロロ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)プロピオンアミド 339mg と 4-(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジン 401 mgをアセトニトリル 15ml
に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249
mg を加えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メ
タノール(85:15)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥
して標記化合物 495 mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C26H28N6O2 として 計算値 (%) : C,68.40 ; H,6.18 ; N,18.41 実測値 (%) : C,68.20 ; H,6.00 ; N,18.36
Reference Example B18 3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidino] -N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) propionamide
Step A: 3-chloro-N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) propionamide 6-amino [1,2,4] triazolo [1,5 -b] Pyridazine 0.80g
Was dissolved in 7 ml of N, N-dimethylacetamide, and
Add 0.68 ml of -chloropropionyl chloride and add
Stir for hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl ether was added to the residue.
Drying yielded 0.875 g of the title compound. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 2.99 (2H, t, J = 7Hz), 3.91 (2H,
t, J = 7Hz), 8.36, 8.43 (1H, d, J = 10Hz each), 8.57 (1H, s), 1
1.37 (1H, s). Step B: 339 mg of 3-chloro-N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) propionamide and 4- (diphenylmethoxy) piperidine 401 mg of acetonitrile 15 ml
Sodium iodide 447mg, potassium carbonate 249
mg was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate-methanol (85:15). The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol and dried to obtain 495 mg of the title compound. Melting point 176-177 ° C Elemental analysis: C 26 H 28 N 6 O 2 Calculated (%): C, 68.40; H, 6.18; N, 18.41 Found (%): C, 68.20; H, 6.00; N , 18.36

【0064】参考例B19 3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]-N-([1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)プロピオンアミ
ド の製造 3-クロロ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-
イル)プロピオンアミド339mg と 1-(ジフェニルメチル)
ピペラジン 379 mgをアセトニトリル 15ml に溶かし、
よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 249mg を加えて
室温で15時間かきまぜ、さらに8時間加熱還流した。冷
後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥
して標記化合物 408 mg を得た。 融点 176-177 ℃ 元素分析値: C25H27N7O として 計算値 (%) : C,66.65 ; H,6.26 ; N,21.76 実測値 (%) : C,66.36 ; H,6.16 ; N,21.95
Reference Example B19 3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] -N-([1,2,4]
Preparation of triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) propionamide 3-chloro-N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-
Yl) propionamide 339mg and 1- (diphenylmethyl)
Dissolve 379 mg of piperazine in 15 ml of acetonitrile,
447 mg of sodium iodide and 249 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours, and further heated under reflux for 8 hours. After cooling, ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure, the resulting crystals were recrystallized from ethanol and dried to obtain 408 mg of the title compound. Melting point 176-177 ° C Elemental analysis: Calculated as C 25 H 27 N 7 O (%): C, 66.65; H, 6.26; N, 21.76 Found (%): C, 66.36; H, 6.16; N, 21.95

【0065】参考例B20 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 655mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロ
パンアミン 1.26g を1-ブタノール 20ml に懸濁してN-
エチルジイソプロピルアミン 1.94ml を加えて22時間加
熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮し、得られる結晶を ヘキサンで洗い、乾燥
して標記化合物 547 mg を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C27H32N6O として 計算値 (%) :C,71.03 ; H,7.06 ; N,18.41 実測値 (%) :C,70.91 ; H,6.95 ; N,18.18
Reference Example B20 6- [3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -2-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Preparation of 655 mg of 6-chloro-2-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and 1.26 g of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine in 20 ml of 1-butanol N-
1.94 ml of ethyldiisopropylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 22 hours. Ice water and sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystals were washed with hexane and dried to give 547 mg of the title compound. Melting point: 119-120 ° C Elemental analysis: Calculated as C 27 H 32 N 6 O (%): C, 71.03; H, 7.06; N, 18.41 Found (%): C, 70.91; H, 6.95; N, 18.18

【0066】参考例B21 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 74
3mg を乾燥テトラヒドロフラン 17 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド241mg を加えて60℃に加熱して
30分間かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 384mg を加えて 21時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて得ら
れる結晶をジエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合
物 700mg を得た。 融点 134-136 ℃ 元素分析値: C27H31N5O2 として 計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31 実測値 (%) :C,70.67 ; H,6.94 ; N,15.34
Reference Example B21 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy]
Preparation of 2-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 74
Dissolve 3 mg in 17 ml of dry tetrahydrofuran, add 241 mg of sodium tert-butoxide and heat to 60 ° C.
Stir for 30 minutes. After cooling, 6-chloro-2-methyl [1,2,4]
384 mg of triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 21 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine.
(50: 5: 1). The crystals obtained by collecting the desired fractions were washed with diethyl ether and dried to obtain 700 mg of the title compound. Melting point: 134-136 ° C Elemental analysis: Calculated as C 27 H 31 N 5 O 2 (%): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31 Found (%): C, 70.67; H, 6.94; N , 15.34

【0067】参考例B22 6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブトキシ]
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸塩の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノール 2.04
g を乾燥テトラヒドロフラン 60 ml に溶かして60%油性
水素化ナトリウム 480mg を加えて70分間加熱還流し
た。冷後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 927mg と N,N-ジメチルホルムアミド 30mlを加えて
18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て得られる油性物をエタノールに溶かしフマル酸 80mg
を加え、減圧下濃縮して、メタノールから再結晶し、乾
燥して標記化合物 266mg を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C31H35N5O6 として 計算値 (%) :C,64.91 ; H,6.15 ; N,12.21 実測値 (%) :C,64.72 ; H,6.10 ; N,12.06
Reference Example B22 6- [4- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] butoxy]
Preparation of [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinebutanol 2.04
g was dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran, 480 mg of 60% oily sodium hydride was added, and the mixture was heated under reflux for 70 minutes. After cooling, add 927 mg of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and 30 ml of N, N-dimethylformamide
The mixture was refluxed for 18 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The oily substance obtained by collecting the desired fractions is dissolved in ethanol and fumaric acid 80mg
Was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure, recrystallized from methanol, and dried to obtain 266 mg of the title compound. Melting point 159-161 ° C Elemental analysis: Calculated for C 31 H 35 N 5 O 6 (%): C, 64.91; H, 6.15; N, 12.21 Found (%): C, 64.72; H, 6.10; N , 12.06

【0068】参考例B23 2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-N-([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)アセトアミド の製
造 工程A : 2-ブロモ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)アセトアミドの製造 6-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.32g
を N,N-ジメチルアセトアミド12ml に溶かし、氷冷下で
ブロモアセチルブロミド 1.02ml を加えて室温で30分間
かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を水と酢
酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。 融点 210 ℃(decomp.) 元素分析値: C7H6N5OBr として 計算値 (%) :C,32.83 ; H,2.36 ; N,27.35 実測値 (%) :C,33.04 ; H,2.50 ; N,26.84 工程B :2-ブロモ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-6-イル)アセトアミド 605mg と 4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン 632 mgをアセトニトリル 20ml に溶
かし、炭酸カリウム 391mg を加えて室温で3時間かきま
ぜた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エタノー
ルで再結晶、乾燥して標記化合物 769 mg を得た。 融点 158-160 ℃ 元素分析値: C26H26N6O2 として 計算値 (%) : C,67.86 ; H,5.92 ; N,18.99 実測値 (%) : C,67.59 ; H,5.91 ; N,18.76
Reference Example B23 Production of 2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] -N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) acetamide Step A: 2- Preparation of bromo-N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) acetamide 1.32 g of 6-amino [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Was dissolved in 12 ml of N, N-dimethylacetamide, and 1.02 ml of bromoacetyl bromide was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were washed with water and ethyl acetate, and dried to obtain 2.37 g of the title compound. Melting point 210 ° C (decomp.) Elemental analysis: Calculated as C 7 H 6 N 5 OBr (%): C, 32.83; H, 2.36; N, 27.35 Found (%): C, 33.04; H, 2.50; N, 26.84 Step B: 605 mg of 2-bromo-N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) acetamide and 632 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine in 20 ml of acetonitrile The mixture was dissolved, 391 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate.
The mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized from ethanol, and dried to give 769 mg of the title compound. Melting point 158-160 ° C Elemental analysis: Calculated as C 26 H 26 N 6 O 2 (%): C, 67.86; H, 5.92; N, 18.99 Found (%): C, 67.59; H, 5.91; N , 18.76

【0069】参考例B24 2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]-N-([1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)アセトアミド の
製造 2-ブロモ-N-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-
イル)アセトアミド 636mg と 1-(ジフェニルメチル)ピ
ペラジン 627 mgをアセトニトリル 20ml に溶かし、炭
酸カリウム 411mg を加えて室温で2時間かきまぜた。反
応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、析出した結晶を濾過して集め、メタノールで再結
晶、乾燥して標記化合物 525 mg を得た。 融点 203-204 ℃ 元素分析値: C24H25N7O として 計算値 (%) : C,67.43 ; H,5.89 ; N,22.93 実測値 (%) : C,67.22 ; H,5.87 ; N,22.97
Reference Example B24 2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] -N-([1,2,4]
Preparation of triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) acetamide 2-bromo-N-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-6-
636 mg of yl) acetamide and 627 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine were dissolved in 20 ml of acetonitrile, 411 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized from methanol, and dried to obtain 525 mg of the title compound. Melting point 203-204 ° C Elemental analysis: Calculated as C 24 H 25 N 7 O (%): C, 67.43; H, 5.89; N, 22.93 Found (%): C, 67.22; H, 5.87; N, 22.97

【0070】参考例B25 6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオ
キシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A : 2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ルオキシ)エタノールの製造 60%油性水素化ナトリウム 510mg をN,N-ジメチルホルム
アミド 70ml に懸濁して2-(tert-ブチルジフェニルシリ
ルオキシ)エタノール 3.83g を加えて室温で1時間かき
まぜた。6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 1.98g を加えて室温で5時間かきまぜた。反応液を氷
水に注ぎエチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をテトラヒドロフラン 40ml に溶かし、テトラ-n-ブ
チルアンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて
室温で10分間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:
1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記
化合物 0.875g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 4.06(2H,t,J=5Hz),4.5-4.7(2H,
m),7.10,8.01(各1H,d,J=10Hz),8.34(1H,s). 工程B :2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ルオキシ)エタノール 275mgをテトラヒドロフラン 12ml
に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 544mgを加
えて室温で3時間かきまぜた。 そこに4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン900 mgと N-エチルジイソプロピル
アミン 0.53ml を加えて室温でさらに13時間かきまぜ
た。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮して標記化合物 490mg を得た。 融点 75-76 ℃ 元素分析値: C26H27N5O4 として 計算値 (%) : C,65.95 ; H,5.75 ; N,14.79 実測値 (%) : C,65.88 ; H,5.84 ; N,14.88
Reference Example B25 6- [2- [4- (Diphenylmethoxy) piperidinocarbonyloxy] ethoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Step A: Production of 2-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yloxy) ethanol Suspension of 510 mg of 60% oily sodium hydride in 70 ml of N, N-dimethylformamide Then, 3.83 g of 2- (tert-butyldiphenylsilyloxy) ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1.98 g of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl ether. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 2.02 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: hexane (1: 1).
Eluted in 1). The desired fraction was collected and concentrated to obtain 0.875 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 4.06 (2H, t, J = 5 Hz), 4.5-4.7 (2H,
m), 7.10, 8.01 (each 1H, d, J = 10Hz), 8.34 (1H, s). Step B: 2-([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yloxy ) Ethanol 275mg in tetrahydrofuran 12ml
, And 544 mg of N, N'-carbonyldiimidazole was added thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. 900 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine and 0.53 ml of N-ethyldiisopropylamine were added thereto, and the mixture was further stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated to give 490 mg of the title compound. Melting point 75-76 ° C Elemental analysis: C 26 H 27 N 5 O 4 Calculated (%): C, 65.95; H, 5.75; N, 14.79 Found (%): C, 65.88; H, 5.84; N , 14.88

【0071】参考例B26 6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカルボニ
ルオキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン の製造 2-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イルオキ
シ)エタノール 450mg をテトラヒドロフラン 20ml に溶
かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 649mg を加えて
室温で3時間かきまぜた。そこに1-(ジフェニルメチル)
ピペラジン 1.07gと N-エチルジイソプロピルアミン 0.
73ml を加えて 60℃で17時間かきまぜた。反応液を減圧
下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに
付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチル
から再結晶して標記化合物 464mg を得た。 融点 157-159 ℃ 元素分析値: C25H26N6O3・0.5H2O として 計算値 (%) : C,64.23 ; H,5.82 ; N,17.98 実測値 (%) : C,64.32 ; H,5.50 ; N,17.56
Reference Example B26 Preparation of 6- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinylcarbonyloxy] ethoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 2- ( 450 mg of [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yloxy) ethanol was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, 649 mg of N, N'-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. There 1- (diphenylmethyl)
1.07 g of piperazine and N-ethyldiisopropylamine 0.
73 ml was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: hexane (1: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 464 mg of the title compound. Melting point 157-159 ° C Elemental analysis: Calculated as C 25 H 26 N 6 O 3・ 0.5H 2 O (%): C, 64.23; H, 5.82; N, 17.98 Actual (%): C, 64.32; H, 5.50; N, 17.56

【0072】参考例B27 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニルオ
キシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 工程A :1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プ
ロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ン の製造 3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール
2.12g をテトラヒドロフラン 20ml に溶かし、N,N'-カ
ルボニルジイミダゾール 1.20g を加えて室温で20分間
かきまぜた。 そこに4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ン 1.98gと N-エチルジイソプロピルアミン 1.28ml を
加えて室温で23時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し
残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮して標記化合物 3.95g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.04(9H,s), 1.50-1.90(6H,m),
3.05-3.25(2H,m), 3.50-3.80(5H,m), 4.21(2H,t,J=7H
z), 5.51(1H,s), 7.2-7.8(20H,m). 工程B :3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニ
ルオキシ]-1-プロパノール の製造 1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシ
カルボニル]-4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.9
5g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かしテトラ-n-ブチ
ルアンモニウムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室
温で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.33g を
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.5-2.0(6H,m), 3.1-3.4(2H,m),
3.5-3.9(5H,m), 4.26(2H,t,J=6Hz), 5.52(1H,s), 7.1-
7.5(10H,m). 工程C :3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノカルボニ
ルオキシ]-1-プロパノール 1.33g をテトラヒドロフラ
ン 30ml に溶かし、ナトリウム tert-ブトキシド 339mg
を加えて 60℃で1.5時間かきまぜた。冷後、6-クロロ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 496mg を加えて2
時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮し、標記化合物 0.730g を得た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C27H29N5O4 として 計算値 (%) : C,66.51 ; H,6.00 ; N,14.36 実測値 (%) : C,66.65 ; H,5.78 ; N,14.64
Reference Example B27 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidinocarbonyloxy] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Step A: 1- [ Preparation of 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxycarbonyl] -4- (diphenylmethoxy) piperidine 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propanol
2.12 g was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), N, N'-carbonyldiimidazole (1.20 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 1.98 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine and 1.28 ml of N-ethyldiisopropylamine were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate: hexane (1:10). The desired fraction was collected and concentrated to give 3.95 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.04 (9H, s), 1.50-1.90 (6H, m),
3.05-3.25 (2H, m), 3.50-3.80 (5H, m), 4.21 (2H, t, J = 7H
z), 5.51 (1H, s), 7.2-7.8 (20H, m). Step B: Preparation of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidinocarbonyloxy] -1-propanol 1- [3- (tert -Butyldiphenylsilyloxy) propoxycarbonyl] -4- (diphenylmethoxy) piperidine 1.9
5 g was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 2.02 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated to obtain 1.33 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.5-2.0 (6H, m), 3.1-3.4 (2H, m),
3.5-3.9 (5H, m), 4.26 (2H, t, J = 6Hz), 5.52 (1H, s), 7.1-
7.5 (10H, m). Step C: Dissolve 1.33 g of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidinocarbonyloxy] -1-propanol in 30 ml of tetrahydrofuran and 339 mg of sodium tert-butoxide
And stirred at 60 ° C. for 1.5 hours. After cooling, 6-chloro
Add 496 mg of [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and add 2
Heated to reflux for an hour. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated to obtain 0.730 g of the title compound. Mp 119-120 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 27 H 29 N 5 O 4 (%): C, 66.51; H, 6.00; N, 14.36 Found (%): C, 66.65; H, 5.78; N , 14.64

【0073】参考例B28 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカルボニ
ルオキシ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 塩酸塩の製造 工程A :1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プ
ロポキシカルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン
の製造 3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパノール
1.71g をテトラヒドロフラン 16ml に溶かし、N,N'-カ
ルボニルジイミダゾール 0.97g を加えて室温で20分間
かきまぜた。 そこに1-(ジフェニルメチル)ピペラジン
1.51gと N-エチルジイソプロピルアミン 1.03ml を加え
て60℃で16時間かきまぜた。冷後、反応液を減圧下濃縮
し残留物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢
酸エチル:ヘキサン(1:10)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮して標記化合物 2.53g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.03(9H,s), 1.7-2.0(2H,m), 2.
2-3.6(8H,m), 3.71(2H,t,J=6Hz), 4.21(2H,t,J=6Hz),
4.21(1H,s), 7.1-7.7(20H,m). 工程B :3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカル
ボニルオキシ]-1-プロパノール の製造 1-[3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロポキシ
カルボニル]-4-(ジフェニルメチル)ピペラジン 2.50g
をテトラヒドロフラン 12ml に溶かしテトラ-n-ブチル
アンモニウムフルオリド 3水和物 1.46g を加えて室温
で3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合
物 1.51gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.7-2.0(6H,m), 2.2-3.6(8H,m),
3.64(2H,t,J=6Hz), 4.25(2H,t, J=6Hz), 4.24(1H,s),
7.1-7.5(10H,m). 工程C :3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニルカル
ボニルオキシ]-1-プロパノール1.44g をテトラヒドロフ
ラン 30ml に溶かし、ナトリウム tert-ブトキシド 429
mg を加えて 60℃で0.5時間かきまぜた。冷後、6-クロ
ロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 627mg を加え
て3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸
エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.
32ml を加えて減圧下濃縮し、析出した結晶をエタノー
ルから再結晶して標記化合物 0.450g を得た。 融点 167-169 ℃ 元素分析値: C26H29N6O3Cl・0.5H2O として 計算値 (%) : C,60.29 ; H,5.84 ; N,16.22 実測値 (%) : C,60.52 ; H,5.
96 ; N,16.05
Reference Example B28 Process for producing 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinylcarbonyloxy] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine hydrochloride A: Preparation of 1- [3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxycarbonyl] -4- (diphenylmethyl) piperazine 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propanol
1.71 g was dissolved in 16 ml of tetrahydrofuran, 0.97 g of N, N'-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. There 1- (diphenylmethyl) piperazine
1.51 g and N-ethyldiisopropylamine (1.03 ml) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ice water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate: hexane (1:10). The desired fractions were collected and concentrated to give 2.53 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.03 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.
2-3.6 (8H, m), 3.71 (2H, t, J = 6Hz), 4.21 (2H, t, J = 6Hz),
4.21 (1H, s), 7.1-7.7 (20H, m). Step B: Preparation of 3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinylcarbonyloxy] -1-propanol 1- [3- (tert -Butyldiphenylsilyloxy) propoxycarbonyl] -4- (diphenylmethyl) piperazine 2.50 g
Was dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran, and 1.46 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate was added thereto, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: hexane (1: 1). The desired fraction was collected and concentrated to give 1.51 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.7-2.0 (6H, m), 2.2-3.6 (8H, m),
3.64 (2H, t, J = 6Hz), 4.25 (2H, t, J = 6Hz), 4.24 (1H, s),
7.1-7.5 (10H, m). Step C: Dissolve 1.44 g of 3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinylcarbonyloxy] -1-propanol in 30 ml of tetrahydrofuran and add sodium tert-butoxide 429.
mg was added and the mixture was stirred at 60 ° C for 0.5 hour. After cooling, 627 mg of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: hexane (3: 1). The desired fractions are collected and concentrated, and the residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate.
32 ml was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were recrystallized from ethanol to obtain 0.450 g of the title compound. Mp 167-169 ° C. Elemental analysis: C 26 H 29 N 6 O 3 Cl · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 60.29; H, 5.84; N, 16.22 Found (%): C, 60 .52; H, 5.
96; N, 16.05

【0074】参考例B29 6−[6−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘ
キシルオキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フ
マル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノール 0.
905g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かし、60%油性水
素化ナトリウム 118mg を加えて1時間加熱還流した。冷
後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 381
mg を加えて3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて
酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 263
mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮し、残留物を
酢酸エチルから再結晶して標記化合物 0.979g を得た。 融点 136-138 ℃ 元素分析値: C33H39N5O6 として 計算値 (%) : C,65.87 ; H,6.53 ; N,11.64 実測値 (%) : C,65.79 ; H,6.54 ; N,11.62
Reference Example B29 Preparation of 6- [6- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] hexyloxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinehexanol 0.
905 g was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, 118 mg of 60% oily sodium hydride was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 381
The mixture was heated under reflux for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions are collected, concentrated, dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and fumaric acid
The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 0.979 g of the title compound. Mp 136-138 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 33 H 39 N 5 O 6 (%): C, 65.87; H, 6.53; N, 11.64 Found (%): C, 65.79; H, 6.54; N , 11.62

【0075】参考例B30 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
オキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フマル酸
塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘキサノール 0.64
0g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし、60%油性水素
化ナトリウム 145mg を加えて1時間加熱還流した。冷
後、6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 281
mg を加えて1.5時間加熱還流した。反応液に氷水を加え
て酢酸エチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル 10ml に溶
かしフマル酸 140mg のメタノール 10ml 溶液を加えて
濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して標記化合
物 189mg を得た。 融点 149-151 ℃ 元素分析値: C32H38N6O5・0.5H2O として 計算値 (%) : C,64.52 ; H,6.60 ; N,14.11 実測値 (%) : C,64.95 ; H,6.64 ; N,13.91
Reference Example B30 Production of 6- [6- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] hexyloxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 4- ( Diphenylmethyl) -1-piperazinehexanol 0.64
0 g was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), 145 mg of 60% oily sodium hydride was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 281
The mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated, dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and concentrated by adding a solution of 140 mg of fumaric acid in 10 ml of methanol. The residue was recrystallized from ethanol to give 189 mg of the title compound. Mp 149-151 ° C. Elemental analysis: C 32 H 38 N 6 O 5 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 64.52; H, 6.60; N, 14.11 Found (%): C, 64.95; H, 6.64; N, 13.91

【0076】参考例B31 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 塩酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 48
7mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド144mg を加えて40分間加熱還流
した。冷後、 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 315mg を加えて4時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラ
ン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(1
0:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、
残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸
エチル溶液0.25 ml を加えて減圧下濃縮した。析出した
結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.334gを
得た。 融点 127-129 ℃ 元素分析値: C32H34N5O2Cl・H2O として 計算値 (%) :C,66.95 ; H,6.32 ; N,12.20 実測値 (%) :C,67.01 ; H,6.46 ; N,12.27
Reference Example B31 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy]
Preparation of 2-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine hydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 48
7 mg was dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 144 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 40 minutes. After cooling, 6-chloro-2-phenyl [1,2,4] triazolo
[1,5-b] pyridazine (315 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (2: 1). The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
0: 1). Collect and concentrate the desired fractions,
The residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 0.25 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were recrystallized from ethanol to obtain 0.334 g of the title compound. Mp 127-129 ° C. Elemental analysis: C 32 H 34 N 5 O 2 Cl · H 2 O Calculated (%): C, 66.95; H, 6.32; N, 12.20 Found (%): C, 67.01; H, 6.46; N, 12.27

【0077】参考例B32 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
の製造 6-クロロ-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン 365mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 0.513g を1-ブタノール 8ml に懸濁してN
-エチルジイソプロピルアミン 0.54ml を加えて19時間
加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリ
エチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結晶し
て標記化合物 308 mg を得た。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C32H34N6O・0.5H2O として 計算値 (%) :C,72.84 ; H,7.69 ; N,15.93 実測値 (%) :C,73.08 ; H,7.61 ; N,16.03
Reference Example B32 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -2-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 6-chloro-2 N-phenyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 365 mg and 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine 0.513 g are suspended in 1-butanol 8 ml
-Ethyldiisopropylamine (0.54 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 19 hours. Ice water and sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 308 mg of the title compound. Melting point 170-172 ° C Elemental analysis: Calculated as C 32 H 34 N 6 O ・ 0.5H 2 O (%): C, 72.84; H, 7.69; N, 15.93 Actual (%): C, 73.08; H , 7.61; N, 16.03

【0078】参考例B33 2-tert-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 91
1mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナト
リウム tert-ブトキシド296mg を加えて30分間加熱還流
した。冷後、 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 589mg を加えて6時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を
酢酸エチル 10ml に溶かしフマル酸 102mg のメタノー
ル 10ml 溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸エチルか
ら再結晶して標記化合物 382mg を得た。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C34H41N5O6 として 計算値 (%) :C,66.32 ; H,6.71 ; N,11.37 実測値 (%) :C,66.15 ; H,6.74 ; N,11.28
Reference Example B33 2-tert-butyl-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Production of fumarate salt 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 91
1 mg was dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran, 296 mg of sodium tert-butoxide was added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling, 589 mg of 2-tert-butyl-6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was refluxed for 6 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and concentrated by adding a solution of 102 mg of fumaric acid in 10 ml of methanol. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 382 mg of the title compound. Melting point 170-172 ° C Elemental analysis: C 34 H 41 N 5 O 6 Calculated (%): C, 66.32; H, 6.71; N, 11.37 Found (%): C, 66.15; H, 6.74; N , 11.28

【0079】参考例B34 2-tert-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン フマル酸塩の製造 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 276mg と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジン
プロパンアミン 0.425g を 1-ブタノール 8mlに懸濁し
てN-エチルジイソプロピルアミン 0.45ml を加えて40時
間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし
フマル酸 40mg のメタノール 5ml 溶液を加えて濃縮
し、残留物をエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過し
て集めて標記化合物 164mg を得た。 融点 80 ℃ 元素分析値: C34H42N6O5・H2O,0.5Et2O として 計算値 (%) :C,64.55 ; H,7.37 ; N,12.55 実測値 (%) :C,64.79 ; H,7.76 ; N,12.44
Reference Example B34 Production of 2-tert-butyl-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 276 mg of 2-tert-butyl-6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and 0.425 g of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine are suspended in 8 ml of 1-butanol. 0.45 ml of N-ethyldiisopropylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 40 hours. Ice water and sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions were collected and concentrated.The residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and concentrated by adding a solution of 40 mg of fumaric acid in 5 ml of methanol.The residue was triturated with ethyl ether, and collected by filtration to collect 164 mg of the title compound. Obtained. Mp 80 ° C. Elemental analysis: C 34 H 42 N 6 O 5 · H 2 O, 0.5Et 2 O Calculated (%): C, 64.55; H, 7.37; N, 12.55 Found (%): C, 64.79; H, 7.76; N, 12.44

【0080】参考例B35 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 工程A:6-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ル)アミノ]-1-ヘキサノールの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 2.03g
をエタノール 20ml に溶かして 6-アミノ-1-ヘキサノー
ル 3.85g を加えて19時間加熱還流した。冷後、得られ
る結晶を濾過して集めエタノールで洗い、乾燥して標記
化合物 3.64gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.3-1.8(8H,m),3.46(2H,t,J=6H
z),3.67(2H,q, J=6Hz),4.58(1H,broad s),6.71,7.78(各
1H,d,J=10Hz),8.19(1H,s). 工程B :6-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イ
ル)アミノ]-1-ヘキサノール 1.64g をテトラヒドロフラ
ン 40ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.2
5g とメタンスルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で5.5
時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をアセトニトリル 14ml に溶かし、4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジン 743 mg,よう化カリウム 457mg,炭
酸カリウム 380mg を加えて50℃で16時間かきまぜた。
冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶
を酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)から再結晶して標記
化合物 597 mg を得た。 融点 97-98 ℃ 元素分析値: C29H36N6O として 計算値 (%) : C,71.87 ; H,7.49 ; N,17.34 実測値 (%) : C,71.77 ; H,7.37 ; N,17.36
Reference Example B35 Preparation of 6- [6- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] hexylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Step A: 6-[([1 Of 2,2,4] Triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) amino] -1-hexanol 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 2.03 g
Was dissolved in ethanol (20 ml), 6-amino-1-hexanol (3.85 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 19 hours. After cooling, the resulting crystals were collected by filtration, washed with ethanol and dried to give 3.64 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.3-1.8 (8H, m), 3.46 (2H, t, J = 6H
z), 3.67 (2H, q, J = 6Hz), 4.58 (1H, broad s), 6.71, 7.78 (each
1H, d, J = 10Hz), 8.19 (1H, s). Step B: 6-[([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) amino] -1-hexanol 1.64 g was suspended in 40 ml of tetrahydrofuran and N-ethyldiisopropylamine 2.2
Add 5g and 2.0g of methanesulfonyl chloride and add 5.5g at room temperature
Stir for hours. Ice water and sodium chloride were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (2: 1). The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in 14 ml of acetonitrile, 743 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine, 457 mg of potassium iodide and 380 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours.
After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether (1: 1) to obtain 597 mg of the title compound. Melting point 97-98 ° C Elemental analysis: C 29 H 36 N 6 O Calculated (%): C, 71.87; H, 7.49; N, 17.34 Found (%): C, 71.77; H, 7.37; N, 17.36

【0081】参考例B36 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボン
酸メチル の製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸メチル 0.92g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペ
リジンプロパンアミン 1.40g を N,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン
1.49ml を加えて80℃で15時間加熱還流した。冷後、氷
水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール-酢酸エ
チル(1:2)から再結晶して標記化合物 639mg を得た。 融点 93-96 ℃ 元素分析値: C28H32N6O3・0.5H2O として 計算値 (%) :C,65.99 ; H,6.53 ; N,16.49 実測値 (%) :C,65.69 ; H,6.28 ; N,16.58
Reference Example B36 Production of methyl 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylate 6-chloro 0.92 g of methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylate and 1.40 g of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine are suspended in 20 ml of N, N-dimethylformamide. N-ethyldiisopropylamine
1.49 ml was added and the mixture was heated and refluxed at 80 ° C. for 15 hours. After cooling, ice water and sodium chloride were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 2). The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol-ethyl acetate (1: 2) to give 639 mg of the title compound. Melting point 93-96 ° C Elemental analysis: Calculated as C 28 H 32 N 6 O 3・ 0.5H 2 O (%): C, 65.99; H, 6.53; N, 16.49 Actual (%): C, 65.69; H, 6.28; N, 16.58

【0082】参考例B37 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン の製造 6-(6-ヒドロキシヘキシルアミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 1.64g をテトラヒドロフラン 40ml に
懸濁してN-エチルジイソプロピルアミン 2.25gとメタン
スルホニルクロリド 2.0g を加えて室温で1時間かきま
ぜた。氷水と食塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 13ml
に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 694mg,よ
う化カリウム 456mg,炭酸カリウム 379mg を加えて室温
で2時間、60℃で4時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで再結
晶し、乾燥して標記化合物 702 mg を得た。 融点 130-132 ℃ 元素分析値: C28H25N7 として 計算値 (%) :C,71.61 ; H,7.51 ; N,20.88 実測値 (%) :C,71.39 ; H,7.39 ; N,21.04
Reference Example B37 Preparation of 6- [6- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] hexylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 6- (6-hydroxy Hexylamino) [1,2,4] triazolo [1,
1.64 g of 5-b] pyridazine was suspended in 40 ml of tetrahydrofuran, 2.25 g of N-ethyldiisopropylamine and 2.0 g of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water and salt were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was N, N-dimethylformamide 13 ml
And 694 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine, 456 mg of potassium iodide and 379 mg of potassium carbonate were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 60 ° C. for 4 hours. After cooling, add ice water,
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol:
Elution was performed with triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the obtained crystal was recrystallized from ethyl acetate and dried to obtain 702 mg of the title compound. Melting point 130-132 ° C Elemental analysis: C 28 H 25 N 7 Calculated (%): C, 71.61; H, 7.51; N, 20.88 Found (%): C, 71.39; H, 7.39; N, 21.04

【0083】参考例B38 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩の製造 ナトリウム tert-ブトキシド 159mg を N,N-ジメチルホ
ルムアミド 15ml に溶かして 4-(ジフェニルメトキシ)-
1-ピペリジンプロパノール 489mg を加えて、60℃ で30
分間かきまぜた。冷後、 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン 253mgを加えて 80−90℃ で3時間か
きまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:
10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エ
チル10ml に溶かし、フマル酸 93mg をメタノール 10ml
に溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過
して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 288
mg を得た。 融点 155-157 ℃ 元素分析値: C31H34N4O6・H2O として 計算値 (%) :C,64.57 ; H,6.29 ; N,9.72 実測値 (%) :C,64.24 ; H,5.98 ; N,9.28
Reference Example B38 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy]
Preparation of imidazo [1,2-b] pyridazine fumarate Dissolve 159 mg of sodium tert-butoxide in 15 ml of N, N-dimethylformamide and prepare 4- (diphenylmethoxy)-
Add 489 mg of 1-piperidinepropanol, and add
Stir for a minute. After cooling, 253 mg of 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine was added, and the mixture was stirred at 80 to 90 ° C. for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (90:
10: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 10 ml of ethyl acetate, and add 93 mg of fumaric acid to 10 ml of methanol.
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, dried and dried to give the title compound 288.
mg was obtained. Melting point 155-157 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 34 N 4 O 6・ H 2 O (%): C, 64.57; H, 6.29; N, 9.72 Actual (%): C, 64.24; H , 5.98; N, 9.28

【0084】参考例B39 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン フマル酸塩[2:3]の製
造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
325mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 184mg
とを 180℃ で1時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて酢酸エチル10ml に溶かし、フマル酸193
mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮し
た。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して
集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 246mg を
得た。 融点 137-139 ℃ 元素分析値: C33H37N5O7・0.5H2O として 計算値 (%) :C,63.45 ; H,6.13 ; N,11.21 実測値 (%) :C,63.66 ; H,6.00 ; N,11.12
Reference Example B39 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine fumarate [2: 3] 4- (diphenylmethoxy) -1 -Piperidinepropanamine
325mg and 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine 184mg
And stirred at 180 ° C. for 1 hour. After cooling, add overlay water,
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol:
Elution with triethylamine (90: 10: 1). The desired fractions are collected and dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and fumaric acid 193
A solution of mg in 10 ml of methanol was added and concentrated. Acetone was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried to obtain 246 mg of the title compound. Mp 137-139 ° C. Elemental analysis: C 33 H 37 N 5 O 7 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 63.45; H, 6.13; N, 11.21 Found (%): C, 63.66; H, 6.00; N, 11.12

【0085】参考例B40 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
4.2g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.76g とを190-200℃
で3.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを
集めて酢酸エチル16ml に溶かし、フマル酸867mg をメ
タノール 16ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、残留物
にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセ
トンで洗い、乾燥して標記化合物 2.30g を得た。 融点 126-128 ℃ 元素分析値: C41H49N5O11 として 計算値 (%) :C,62.50 ; H,6.27 ; N,8.89 実測値 (%) :C,62.28 ; H,6.15 ; N,8.97
Reference Example B40 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Difumaric acid Production of salt 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
4.2 g and 1.76 g of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate at 190-200 ° C
For 3.5 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (100: 5: 1). The desired fraction was collected, dissolved in 16 ml of ethyl acetate, concentrated by adding a solution of 867 mg of fumaric acid in 16 ml of methanol, concentrated by adding acetone to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried. This gave 2.30 g of the title compound. Melting point: 126-128 ° C Elemental analysis: Calculated for C 41 H 49 N 5 O 11 (%): C, 62.50; H, 6.27; N, 8.89 Found (%): C, 62.28; H, 6.15; N , 8.97

【0086】参考例B41 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]
-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 75
8mg をN,N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 102mg を加えて、60℃で40分間
かきまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン428mg を加えて 100℃ で2.5時間かきま
ぜた。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル
-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノ
ールから再結晶して標記化合物499mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C28H32N4O3 として 計算値 (%) :C,71.16 ; H,6.83 ; N,11.86 実測値 (%) :C,71.23 ; H,6.83 ; N,11.94
Reference Example B41 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy]
Preparation of 2-methoxyimidazo [1,2-b] pyridazine 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 75
Dissolve 8mg in N, N-dimethylformamide 40ml and 60%
102 mg of oily sodium hydride was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 40 minutes. After cooling, 6-chloro-2-methoxyimidazo [1,2
-b] pyridazine (428 mg) was added and the mixture was stirred at 100 ° C for 2.5 hours. After cooling, add ice water and sodium chloride, add ethyl acetate
-Extracted with tetrahydrofuran (1: 2), the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and the precipitated crystals were recrystallized from ethanol to give 499 mg of the title compound. 133-135 ° C Elemental analysis: Calculated as C 28 H 32 N 4 O 3 (%): C, 71.16; H, 6.83; N, 11.86 Found (%): C, 71.23; H, 6.83; N , 11.94

【0087】参考例B42 6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロポキ
シ]-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 251m
g をN,N-ジメチルホルムアミド 14ml に溶かして60%油
性水素化ナトリウム 36mg を加えて、60℃ で30分間か
きまぜた。冷後、 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-
b]ピリダジン 149mg を加えて90℃ で4.5時間かきまぜ
た。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル-
テトラヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した
結晶を酢酸エチルから再結晶して標記化合物 99mg を得
た。 融点 144-146 ℃ 元素分析値: C27H31N5O2 として 計算値 (%) :C,70.87 ; H,6.83 ; N,15.31 実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.82 ; N,15.39
Reference Example B42 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] -2-methoxyimidazo [1,2-b] pyridazine 4- (diphenylmethyl) -1-piperazine Propanol 251m
g was dissolved in N, N-dimethylformamide (14 ml), 60% oily sodium hydride (36 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After cooling, 6-chloro-2-methoxyimidazo [1,2-
b] Pyridazine (149 mg) was added and the mixture was stirred at 90 ° C for 4.5 hours. After cooling, add ice water and sodium chloride, and add ethyl acetate
The mixture was extracted with tetrahydrofuran (1: 2), and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and the precipitated crystals were recrystallized from ethyl acetate to give 99 mg of the title compound. Mp 144-146 ° C. Elemental analysis: C 27 H 31 N 5 O 2 Calculated (%): C, 70.87; H, 6.83; N, 15.31 Found (%): C, 70.79; H, 6.82; N , 15.39

【0088】参考例B43 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 468mg をエタノール 3mlに溶かし
1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で15時間
かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸エチ
ルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH7 として酢酸エ
チル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過し
て集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 267mg
を得た。アセトンから再結晶できる。 融点 205-206 ℃ 元素分析値: C31H37N5O3 として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.46 ; H,7.06 ; N,13.36
Reference Example B43 Production of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Dissolve 468 mg of ethyl [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 3 ml of ethanol.
2 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, wash with ethyl acetate, add 1N hydrochloric acid to the aqueous layer to adjust the pH to 7, extract with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), wash the extract with saturated saline, and add magnesium sulfate. And dried. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give the title compound (267 mg)
I got It can be recrystallized from acetone. Melting point 205-206 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 37 N 5 O 3 (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27 Found (%): C, 70.46; H, 7.06; N , 13.36

【0089】参考例B44 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 tert-ブチル 二フマル酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 70mg を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 5ml に溶かして4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジ
ンプロパノール 570mg を加えて室温減圧下で30分間か
きまぜた。 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル520mg を加え
て室温で8時間かきまぜた。 氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(195:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル5ml に溶かし、フマル酸 233mg をメタノ
ール10mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶
を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物
631mg を得た。 融点 162-164 ℃ 元素分析値: C43H52N4O12 として 計算値 (%) :C,63.22 ; H,6.42 ; N,6.86 実測値 (%) :C,62.91 ; H,6.36 ; N,6.90
Reference Example B44 tert-butyl difumal 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Preparation of acid salt 70 mg of 60% sodium hydride was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 570 mg of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol was added, and the mixture was stirred at room temperature under reduced pressure for 30 minutes. 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-
520 mg of tert-butyl yl) -2-methylpropionate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (195: 5: 1). The desired fractions were collected, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, concentrated by adding a solution of 233 mg of fumaric acid in 10 ml of methanol, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, dried and dried to give the title compound.
631 mg were obtained. Melting point 162-164 ° C Elemental analysis: Calculated for C 43 H 52 N 4 O 12 (%): C, 63.22; H, 6.42; N, 6.86 Found (%): C, 62.91; H, 6.36; N , 6.90

【0090】参考例B45 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 tert-ブチル 818mg を 1-ブタノール8ml に溶
かし水酸化カリウム 393mg を加えて90℃で14時間かき
まぜた。冷後、水層に 1N 塩酸 7ml を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸エチルを加
えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、
乾燥して標記化合物 465mg を得た。 融点 183-185 ℃ 元素分析値: C31H36N4O4・2.5H2O として 計算値 (%) :C,64.90 ; H,7.20 ; N,9.77 実測値 (%) :C,65.15 ; H,6.73 ; N,9.52
Reference Example B45 Preparation of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Dissolve 818 mg of tert-butyl 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 8 ml of 1-butanol and add potassium hydroxide 393 mg was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 14 hours. After cooling, 7 ml of 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate.
Drying afforded 465 mg of the title compound. Melting point: 183-185 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 36 N 4 O 4・ 2.5H 2 O (%): C, 64.90; H, 7.20; N, 9.77 Actual (%): C, 65.15; H, 6.73; N, 9.52

【0091】参考例B46 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸 529mg を N,N-ジメチルホルムアミド3ml に溶
かしN-エチルジイソプロピルアミン 0.207ml とヨウ化
エチル 0.135mlを加えて室温で15時間かきまぜた。 反
応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(100:5:1)で溶出
した。目的のフラクションを集めて酢酸エチル3ml に溶
かし、フマル酸 153mg をメタノール3mlに溶かした溶液
を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸エ
チルで洗い、乾燥して標記化合物406mg を得た。 融点 116-122 ℃ 元素分析値: C41H48N4O12・0.5H2O として 計算値 (%) :C,61.72 ; H,6.19 ; N,7.02 実測値 (%) :C,61.61 ; H,6.11 ; N,6.85
Reference Example B46 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Difumarate Preparation of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid (529 mg) in N, N-dimethylformamide (3 ml) The solution was added with N-ethyldiisopropylamine (0.207 ml) and ethyl iodide (0.135 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (100: 5: 1). The desired fractions were collected and dissolved in 3 ml of ethyl acetate, and a solution of 153 mg of fumaric acid in 3 ml of methanol was added and concentrated.The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 406 mg of the title compound. Was. Melting point 116-122 ° C Elemental analysis: C 41 H 48 N 4 O 12・ 0.5H 2 O Calculated (%): C, 61.72; H, 6.19; N, 7.02 Actual (%): C, 61.61; H, 6.11; N, 6.85

【0092】参考例B47 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジンの製造 60%水素化ナトリウム 260mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 1.15g を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 540mg を加えて3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を
濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物730mg を得た。 融点 71-72 ℃ 元素分析値: C27H32N6O2 として 計算値 (%) :C,68.62 ; H,6.82 ; N,17.78 実測値 (%) :C,68.35 ; H,6.71 ; N,17.79
Reference Example B47 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethoxy] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Production of 60% sodium hydride 260 mg in tetrahydrofuran 20
The mixture was suspended in 1 ml of the reaction mixture, and 1.15 g of 2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethanol was added, followed by heating under reflux for 1 hour. After cooling, 6-chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo
[1,5-b] pyridazine (540 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with dichloromethane: ethyl acetate: methanol (10: 10: 1). The desired fraction was collected, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 730 mg of the title compound. Mp 71-72 ° C. Elemental analysis: C 27 H 32 N 6 O 2 Calculated (%): C, 68.62; H, 6.82; N, 17.78 Found (%): C, 68.35; H, 6.71; N , 17.79

【0093】参考例B48 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 100mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 470mg を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン 200mgを加えて4.5時間加熱還流した。冷後、
氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメ
タン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし 4N
塩化水素酢酸エチル溶液 0.83ml を加えて、析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.54g を得た。 融点 182-184 ℃ 元素分析値: C26H32N6O2Cl2・H2O として 計算値 (%) :C,56.83 ; H,6.24 ; N,15.29 実測値 (%) :C,56.98 ; H,6.10 ; N,15.39
Reference Example B48 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Manufacture of dihydrochloride 100% 60% sodium hydride in tetrahydrofuran 20
The suspension was added with 470 mg of 2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethanol and heated under reflux for 1 hour. After cooling, 200 mg of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 4.5 hours. After cooling,
Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane: ethyl acetate: methanol (10: 10: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 5 ml of ethyl acetate and add 4N
0.83 ml of a hydrogen acetate solution in ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 0.54 g of the title compound. Mp 182-184 ° C. Elemental analysis: C 26 H 32 N 6 O 2 Cl 2 · H 2 O Calculated (%): C, 56.83; H, 6.24; N, 15.29 Found (%): C, 56.98 ; H, 6.10; N, 15.39

【0094】参考例B49 6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブトキ
シ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 二
塩酸塩の製造 60%油性水素化ナトリウム 240mg を テトラヒドロフラ
ン 20ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ンブタノール 0.99g を加えて1時間加熱還流した。冷
後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 510mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタ
ン:酢酸エチル:メタノール(20:20:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N
塩化水素酢酸エチル溶液 0.64ml を加えて、析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物470mg を得た。 融点 190-192 ℃ 元素分析値: C27H34N6OCl2・0.5AcOEt・H2O として 計算値 (%) :C,58.88 ; H,6.82 ; N,14.21 実測値 (%) :C,59.11 ; H,6.82 ; N,14.03
Reference Example B49 Preparation of 6- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butoxy] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine dihydrochloride 240 mg of 60% oily sodium hydride was suspended in 20 ml of tetrahydrofuran, and 0.99 g of 4- (diphenylmethyl) -1-piperazinebutanol was added, followed by heating under reflux for 1 hour. After cooling, 510 mg of 6-chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane: ethyl acetate: methanol (20: 20: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 5 ml of ethyl acetate and add 4N
0.64 ml of an ethyl hydrogen chloride solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 470 mg of the title compound. Mp 190-192 ° C. Elemental analysis: C 27 H 34 N 6 OCl 2 · 0.5AcOEt · H 2 O Calculated (%): C, 58.88; H, 6.82; N, 14.21 Found (%): C, 59.11; H, 6.82; N, 14.03

【0095】参考例B50 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.8ml をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 19.4ml と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷後、 減
圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出する結晶
を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml
に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 1.63ml を加えて
2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノー
ル(20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
標記化合物 0.60g を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 3.49(2H,t,J=6Hz), 3.55(2H,t,J
=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz), 3.90(2H,t,J=6Hz), 7.22,
7.93(各1H,d,J=9Hz), 8.37(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン890mg と1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチルホルムアミド10ml
に溶かし、炭酸カリウム 490mg を加えて室温で24時間
かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ジクロロメタン:メタノール(10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル
5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.64ml を
加えて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。 融点 188-189 ℃ 元素分析値: C26H32N6OSCl2・H2O として 計算値 (%) : C,55.22 ; H,6.06 ; N,14.86 実測値 (%) : C,55.49 ; H,6.02 ; N,15.08
Reference Example B50 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine dihydrochloride Production step A: Production of 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Methyl 3-mercaptopropionate 2.8 ml
The mixture was dissolved in 10 ml, and 19.4 ml of a 2N sodium methoxide methanol solution and 1.0 g of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, and washed with
And add 1.63 ml of 2-bromoethyl ether
The mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane: ethyl acetate: methanol (20: 20: 1). The desired fractions were collected to give 0.60 g of the title compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 3.49 (2H, t, J = 6Hz), 3.55 (2H, t, J
= 6Hz), 3.86 (2H, t, J = 6Hz), 3.90 (2H, t, J = 6Hz), 7.22,
7.93 (1H, d, J = 9Hz each), 8.37 (1H, s). Step B: 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] 890 mg of pyridazine and 740 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine in 10 ml of N, N-dimethylformamide
And added 490 mg of potassium carbonate and stirred at room temperature for 24 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane: methanol (10: 1). The desired fractions are collected and concentrated, and the residue is ethyl acetate
After dissolving in 5 ml, 1.64 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 1.13 g of the title compound. Melting point 188-189 ° C Elemental analysis: Calculated as C 26 H 32 N 6 OSCl 2・ H 2 O (%): C, 55.22; H, 6.06; N, 14.86 Actual (%): C, 55.49; H , 6.02; N, 15.08

【0096】参考例B51 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
オキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 210mg を テトラヒドロフラン 15
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンヘ
キサノール 0.91g を加えて1時間加熱還流した。冷後、
6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 440mg を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化
水素酢酸エチル溶液 1.44ml を加えて、析出した結晶を
濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物1.06g を得た。エタノールから再結晶した。 融点 170-172 ℃ 元素分析値: C29H38N6OCl2・0.5EtOH として 計算値 (%) :C,62.06 ; H,7.11 ; N,14.47 実測値 (%) :C,61.77 ; H,6.94 ; N,14.33
Reference Example B51 6- [6- [4- (Diphenylmethyl) -1-piperazinyl] hexyloxy] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine dihydrochloride Production: 210% of 60% sodium hydride in tetrahydrofuran 15
The resulting mixture was suspended in 0.1 ml, and 0.91 g of 4- (diphenylmethyl) -1-piperazinehexanol was added, followed by heating under reflux for 1 hour. After cooling,
6-Chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine (440 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane: ethyl acetate: methanol (10: 10: 1). The desired fraction was collected, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, added with 1.44 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 1.06 g of the title compound. Recrystallized from ethanol. Melting point 170-172 ° C Elemental analysis: C 29 H 38 N 6 OCl 2・ 0.5EtOH Calculated (%): C, 62.06; H, 7.11; N, 14.47 Actual (%): C, 61.77; H, 6.94; N, 14.33

【0097】参考例B52 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオ
キシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジン
ヘキサノール 1.24g を加えて1時間加熱還流した。冷
後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジン 570mg を加えて1時間加熱還流した。冷後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て、酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル
溶液 0.54ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めて
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物0.70g を得
た。 融点 208-209 ℃ 元素分析値: C30H38N5O2Cl・0.8H2O として 計算値 (%) :C,65.45 ; H,7.25 ; N,12.72 実測値 (%) :C,65.47 ; H,7.21 ; N,12.60
Reference Example B52 6- [6- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] hexyloxy] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Production of hydrochloride 60% sodium hydride 160 mg in tetrahydrofuran 20
The mixture was suspended in 1 ml of the resulting mixture, and 1.24 g of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinehexanol was added, followed by heating under reflux for 1 hour. After cooling, 570 mg of 6-chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 0.54 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 0.70 g of the title compound. Melting point 208-209 ° C Elemental analysis: Calculated as C 30 H 38 N 5 O 2 Cl ・ 0.8H 2 O (%): C, 65.45; H, 7.25; N, 12.72 Actual (%): C, 65.47 ; H, 7.21; N, 12.60

【0098】参考例B53 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エトキシ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジンの製造 60%水素化ナトリウム 190mg を テトラヒドロフラン 15
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ]エタノール 1.47g を加えて1時間加熱還流
した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン660mg を加えて3時間加熱還流した。冷
後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて、析出した結晶を濾過して集めてエチルエー
テルで洗い、乾燥して標記化合物1.23g を得た。 融点 80-82 ℃ 元素分析値: C28H33N5O3 として 計算値 (%) :C,68.97 ; H,6.82 ; N,14.36 実測値 (%) :C,68.75 ; H,6.70 ; N,14.57
Reference Example B53 Preparation of 6- [2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethoxy] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 60 % Sodium hydride 190mg in tetrahydrofuran 15
The suspension was added to 1.47 g of 2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethanol and heated under reflux for 1 hour. After cooling, 6-chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo [1,
660 mg of 5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 1.23 g of the title compound. Melting point 80-82 ° C Elemental analysis: C 28 H 33 N 5 O 3 Calculated (%): C, 68.97; H, 6.82; N, 14.36 Found (%): C, 68.75; H, 6.70; N , 14.57

【0099】参考例B54 6-[6-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ヘキシル
チオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
二塩酸塩の製造 工程A :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール
20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 35.6ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷
後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出
する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラ
ン 30ml に懸濁して 1,6-ジブロモヘキサン 3.65ml を
加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にエチルエー
テルを加えて析出した結晶を濾過して集めて標記化合物
2.42g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.49-1.54(4H,m), 1.75-1.95(4
H,m), 2.40(3H,s), 3.31(2H,t,J=7Hz), 3.43(2H,t,J=7H
z), 7.72(1H,s), 8.30(1H,s). 工程B :6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 770 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10m
l に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で18時
間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml
に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.96ml を加え
て、析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 0.98g を得た。 融点 180-182 ℃ 元素分析値: C29H38N6SCl2・0.4H2O として 計算値 (%) : C,59.97 ; H,6.73 ; N,14.47 実測値 (%) : C,60.17 ; H,6.55 ; N,14.62
Reference Example B54 6- [6- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] hexylthio] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Production of dihydrochloride Step A: Production of 6- (6-bromohexylthio) -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Methyl 3-mercaptopropionate 5.57 g in methanol
Dissolve in 20 ml, and add 35.6 ml of 2N sodium methoxide methanol solution and 6-chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo [1,
2.0 g of 5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, suspended in 30 ml of tetrahydrofuran, added with 3.65 ml of 1,6-dibromohexane, and heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound.
2.42 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.49-1.54 (4H, m), 1.75-1.95 (4
H, m), 2.40 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 7Hz), 3.43 (2H, t, J = 7H
z), 7.72 (1H, s), 8.30 (1H, s). Step B: 6- (6-bromohexylthio) -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 1.0 g and 1- (diphenylmethyl) piperazine 770 mg in N, N-dimethylformamide 10m
and added 500 mg of potassium carbonate and stirred at room temperature for 18 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate.
After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (20: 1). The desired fractions are collected and concentrated, and the residue is concentrated in ethyl acetate (5 ml).
The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give 0.98 g of the title compound. Melting point 180-182 ° C Elemental analysis: Calculated as C 29 H 38 N 6 SCl 2・ 0.4H 2 O (%): C, 59.97; H, 6.73; N, 14.47 Actual (%): C, 60.17; H, 6.55; N, 14.62

【0100】参考例B55 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン 二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール
20ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 35.6ml と 6-クロロ-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて1時間加熱還流した。冷
後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて析出
する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒドロフラ
ン 30ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル 2.98ml
を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:
メタノール(30:30:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて標記化合物 2.06g を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 2.42(3H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz),
3.56(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz), 3.91(2H,t,J=6
Hz), 7.74(1H,s), 8.30(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0g と1-(ジフ
ェニルメチル)ピペラジン 790 mgをN,N-ジメチルホルム
アミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて
室温で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール
(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃
縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素
酢酸エチル溶液 1.55ml を加えて、析出した結晶を濾過
して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物
0.85g を得た。エタノールから再結晶した。 融点 198-200 ℃ 元素分析値: C27H34N6OSCl2 として 計算値 (%) : C,57.75 ; H,6.10 ; N,14.97 実測値 (%) : C,57.53 ; H,6.00 ; N,14.93
Reference Example B55 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethylthio] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b]
Production of pyridazine dihydrochloride Step A: 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-methyl
Production of [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Methyl 3-mercaptopropionate 5.57 g in methanol
Dissolve in 20 ml, and add 35.6 ml of 2N sodium methoxide methanol solution and 6-chloro-7-methyl [1,2,4] triazolo [1,
2.0 g of 5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue to collect the precipitated crystals.
Was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and dichloromethane: ethyl acetate:
Elution was carried out with methanol (30: 30: 1). The desired fractions were collected to give 2.06 g of the title compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 6Hz),
3.56 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (2H, t, J = 6Hz), 3.91 (2H, t, J = 6
Hz), 7.74 (1H, s), 8.30 (1H, s). Step B: 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-methyl
Dissolve 1.0 g of [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and 790 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine in 10 ml of N, N-dimethylformamide, add 520 mg of potassium carbonate and stir at room temperature for 23 hours. Was. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and dichloromethane: ethyl acetate: methanol was added.
(5: 5: 1). The desired fractions were collected and concentrated, the residue was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 1.55 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, dried and dried to give the title compound.
0.85 g was obtained. Recrystallized from ethanol. Mp 198-200 ° C. Elemental analysis: C 27 H 34 N 6 OSCl 2 Calculated (%): C, 57.75; H, 6.10; N, 14.97 Found (%): C, 57.53; H, 6.00; N , 14.93

【0101】参考例B56 6-[6-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルチ
オ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン フ
マル酸塩の製造 6-(6-ブロモヘキシルチオ)-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 1.0g と4-(ジフェニルメトキシ)ピ
ペリジン 810 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に
溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で24時間か
きまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に
溶かし、フマル酸290mg を加えて濃縮した。残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.43g を得
た。 融点 137-138 ℃ 元素分析値: C34H41N5O5S・0.5H2O として 計算値 (%) : C,63.73 ; H,6.61 ; N,10.93 実測値 (%) : C,63.97 ; H,6.44 ; N,11.00
Reference Example B56 Production of 6- [6- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] hexylthio] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate 6- ( 6-bromohexylthio) -7-methyl [1,2,4] triazolo
1.0 g of [1,5-b] pyridazine and 810 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine were dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 500 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected and concentrated, the residue was dissolved in ethanol (10 ml), and fumaric acid (290 mg) was added to concentrate. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give 1.43 g of the title compound. 137-138 ° C Elemental analysis: Calculated as C 34 H 41 N 5 O 5 S ・ 0.5H 2 O (%): C, 63.73; H, 6.61; N, 10.93 Actual (%): C, 63.97 ; H, 6.44; N, 11.00

【0102】参考例B57 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピ
リダジン フマル酸塩の製造 6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-メチル[1,2,4]
トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.09g と4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジン 840 mgをN,N-ジメチルホルムアミ
ド 10 ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温
で23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール
(5:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留
物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸200mg を加え
て濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて析出した
結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.78g を得た。 融点 119-122 ℃ 元素分析値: C32H37N5O6S・0.5H2O として 計算値 (%) : C,61.13 ; H,6.09 ; N,11.14 実測値 (%) : C,61.12 ; H,5.82 ; N,11.40
Reference Example B57 6- [2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethylthio] -7-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine fumarate Preparation of 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-methyl [1,2,4]
1.09 g of triazolo [1,5-b] pyridazine and 840 mg of 4- (diphenylmethoxy) piperidine were dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 520 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and dichloromethane: ethyl acetate: methanol was added.
(5: 5: 1). The desired fraction was collected, the residue was dissolved in 10 ml of ethanol, and 200 mg of fumaric acid was added, followed by concentration. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give the title compound (0.78 g). Mp 119-122 ° C. Elemental analysis: C 32 H 37 N 5 O 6 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 61.13; H, 6.09; N, 11.14 Found (%): C, 61.12 ; H, 5.82; N, 11.40

【0103】参考例B58 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキ
シ]エチルチオ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン
フマル酸塩の製造 6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ][1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.35g と4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 1.19gをN,N-ジメチルホルムアミド15ml に
溶かし、炭酸カリウム 740mg を加えて室温で17時間か
きまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に
溶かし フマル酸360mg を加えて濃縮した。残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.64g を得
た。 融点 110-111 ℃ 元素分析値: C31H35N5O6S・0.5H2O として 計算値 (%) : C,60.57 ; H,5.90 ; N,11.39 実測値 (%) : C,60.35 ; H,5.73 ; N,11.16
Reference Example B58 6- [2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine
Preparation of fumarate salt 1.35 g of 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine and 4- (diphenylmethoxy)
1.19 g of piperidine was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide, 740 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected and concentrated, the residue was dissolved in 10 ml of ethanol, and 360 mg of fumaric acid was added to concentrate. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether and dried to give 1.64 g of the title compound. Melting point 110-111 ° C Elemental analysis: C 31 H 35 N 5 O 6 S ・ 0.5H 2 O Calculated (%): C, 60.57; H, 5.90; N, 11.39 Actual (%): C, 60.35 ; H, 5.73; N, 11.16

【0104】参考例B59 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ
[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプ
ロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.05g をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 7.64ml と 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流
した。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒ
ドロフラン 15ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
1.28ml を加えて2時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノ
ール(20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標
記化合物 0.98g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.35(6H,s), 3.15-3.30(1H,m),
3.50(2H,t,J=6Hz), 3.55(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6H
z), 3.91(2H,t,J=6Hz), 7.80(1H,s), 8.31(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-イソプ
ロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 0.98g と1
-(ジフェニルメチル)ピペラジン 720 mgをN,N-ジメチル
ホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 470mg を
加えて室温で15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物
を酢酸エチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶
液 1.45mlを加えて、析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.04g を得
た。エタノールから再結晶した。 融点 143-145 ℃ 元素分析値: C29H38N6OSCl2・H2O として 計算値 (%) : C,57.32 ; H,6.64 ; N,13.83 実測値 (%) : C,57.20 ; H,6.43 ; N,13.89
Reference Example B59 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethylthio] -7-isopropyl [1,2,4] triazolo
Production of [1,5-b] pyridazine dihydrochloride Step A: Preparation of 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Production 3-Methyl mercaptopropionate 2.05 g in methanol
The mixture was dissolved in 10 ml, and 7.64 ml of a 2N sodium methoxide methanol solution and 1.0 g of 6-chloro-7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine were added, followed by heating under reflux for 1 hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue.The precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, suspended in 15 ml of tetrahydrofuran and suspended in 2-bromoethyl ether.
1.28 ml was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (20: 1). The desired fractions were collected to give 0.98 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.35 (6H, s), 3.15-3.30 (1H, m),
3.50 (2H, t, J = 6Hz), 3.55 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (2H, t, J = 6H)
z), 3.91 (2H, t, J = 6Hz), 7.80 (1H, s), 8.31 (1H, s) .Step B: 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-isopropyl [1 , 2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 0.98g and 1
720 mg of-(diphenylmethyl) piperazine was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 470 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fractions were collected and concentrated, the residue was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 1.45 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, dried and dried to give 1.04 g of the title compound. I got Recrystallized from ethanol. Mp 143-145 ° C. Elemental analysis: C 29 H 38 N 6 OSCl 2 · H 2 O Calculated (%): C, 57.32; H, 6.64; N, 13.83 Found (%): C, 57.20; H , 6.43; N, 13.89

【0105】参考例B60 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エチルチオ]-7-tert-ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-b]ピリダジン の製造 工程A :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-tert-
ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.23g をメタノール
10ml に溶かし、2N ナトリウムメトキシドメタノール溶
液 7.2ml と 6-クロロ-7-tert-ブチル[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて1時間加熱還流し
た。冷後、 減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え
て析出する結晶を集めて酢酸エチルで洗い、テトラヒド
ロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモエチル エーテル
1.19ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサ
ン(2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記
化合物 1.06g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm: 1.56(9H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz),
3.58(2H,t,J=6Hz), 3.86(2H,t,J=6Hz), 3.92(2H,t,J=6
Hz), 7.94(1H,s), 8.32(1H,s). 工程B :6-[2-(2-ブロモエトキシ)エチルチオ]-7-tert-
ブチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン 1.06g と1
-(ジフェニルメチル)ピペラジン 740 mgをN,N-ジメチル
ホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 480mg を
加えて室温で18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出し
た結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥し
て標記化合物 0.85g を得た。 融点 106-108 ℃ 元素分析値: C30H38N6OS として 計算値 (%) : C,67.89 ; H,7.22 ; N,15.83 実測値 (%) : C,67.65 ; H,7.33 ; N,15.98
Reference Example B60 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethylthio] -7-tert-butyl [1,2,4] triazolo [1,
Production of 5-b] pyridazine Step A: 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-tert-
Preparation of butyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine Methyl 3-mercaptopropionate 2.23g in methanol
The mixture was dissolved in 10 ml, and thereto were added 7.2 ml of a 2N sodium methoxide methanol solution and 1.0 g of 6-chloro-7-tert-butyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, suspended in 20 ml of tetrahydrofuran and suspended in 2-bromoethyl ether
1.19 ml was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: hexane (2: 1). The desired fractions were collected to give 1.06 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56 (9H, s), 3.50 (2H, t, J = 6Hz),
3.58 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (2H, t, J = 6Hz), 3.92 (2H, t, J = 6
Hz), 7.94 (1H, s), 8.32 (1H, s). Step B: 6- [2- (2-bromoethoxy) ethylthio] -7-tert-
Butyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 1.06g and 1
740 mg of-(diphenylmethyl) piperazine was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 480 mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (20: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give the title compound (0.85 g). Mp 106-108 ° C. Elemental analysis: C 30 H 38 N 6 OS Calculated (%): C, 67.89; H, 7.22; N, 15.83 Found (%): C, 67.65; H, 7.33; N, 15.98

【0106】参考例B61 6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エト
キシ]エトキシ]-7-イソプロピル[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-b]ピリダジンの製造 60%水素化ナトリウム 160mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 1.20g を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 6-クロロ-7-イソプロピル[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5-b]ピリダジン 610mg を加えて1時間加熱還
流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めて
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物790mg を得
た。 融点 119-120 ℃ 元素分析値: C29H36N6O2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,68.34 ; H,7.32 ; N,16.49 実測値 (%) :C,68.64 ; H,7.3
1 ; N,16.54
Reference Example B61 6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethoxy] -7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5
-b] Production of pyridazine 60% sodium hydride 160mg in tetrahydrofuran 20
The suspension was added to 1.20 g of 2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethanol, and heated under reflux for 1 hour. After cooling, 610 mg of 6-chloro-7-isopropyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate.
After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 790 mg of the title compound. Mp 119-120 ° C. Elemental analysis: C 29 H 36 N 6 O 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 68.34; H, 7.32; N, 16.49 Found (%): C, 68. 64; H, 7.3
1; N, 16.54

【0107】参考例B62 7−tert−ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメチル)
-1-ピペラジニル]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 二塩酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 150mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]エタノール 1.05g を加えて1時間加熱還
流した。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5-b]ピリダジン 650mg を加えて2時間加熱還流
した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて、残留物を酢酸エチル 5ml に溶
かし4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.1ml を加えて、析出
した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥
して析出した結晶を濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。 融点 150-152 ℃ 元素分析値: C30H40N6O2Cl2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,60.39 ; H,6.92 ; N,14.09 実測値 (%) :C,60.20 ; H,6.64 ; N,14.09
Reference Example B62 7-tert-butyl-6- [2- [2- [4- (diphenylmethyl)
Preparation of 1-piperazinyl] ethoxy] ethoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine dihydrochloride 150% of 60% sodium hydride in tetrahydrofuran 20
The mixture was suspended in 1.0 ml of 2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethanol and heated under reflux for 1 hour. After cooling, 650 mg of 7-tert-butyl-6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, the residue was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 2.1 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, dried and the precipitated crystals were filtered. The precipitates were collected, washed with ethyl ether and dried to give 1.55 g of the title compound. Mp 150-152 ° C. Elemental analysis: C 30 H 40 N 6 O 2 Cl 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 60.39; H, 6.92; N, 14.09 Found (%): C, 60.20; H, 6.64; N, 14.09

【0108】参考例B63 7-tert-ブチル-6-[2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]エトキシ]エトキシ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]
ピリダジン フマル酸塩の製造 60%水素化ナトリウム 120mg を テトラヒドロフラン 20
ml に懸濁して2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]エトキシ]エタノール 0.94g を加えて1時間加熱還流
した。冷後、 7-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-b]ピリダジン 530mg を加えて3時間加熱還流し
た。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて、残留物をエタノール 10ml に溶かし
フマル酸250mg を加えて濃縮した。残留物にエチ
ルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエチ
ルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.17g を得
た。 融点 80-82 ℃ 元素分析値: C35H43N5O7・1.3H2O として 計算値 (%) :C,62.82 ; H,6.87 ; N,10.46 実測値 (%) :C,62.89 ; H,6.69 ; N,10.22
Reference Example B63 7-tert-butyl-6- [2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b]
Manufacture of pyridazine fumarate 60% sodium hydride 120 mg in tetrahydrofuran 20
The suspension was added to 0.94 g of 2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethanol and heated under reflux for 1 hour. After cooling, 530 mg of 7-tert-butyl-6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, and the residue was dissolved in 10 ml of ethanol, and 250 mg of fumaric acid was added, followed by concentration. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give 1.17 g of the title compound. Mp 80-82 ° C. Elemental analysis: C 35 H 43 N 5 O 7 · 1.3H 2 O Calculated (%): C, 62.82; H, 6.87; N, 10.46 Found (%): C, 62.89; H, 6.69; N, 10.22

【0109】参考例B64 2-[6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
1.41g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.536g とを190-200
℃で3.5時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テトラヒド
ロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフラク
ションを集めてエタノール 5mlに溶かし、フマル酸235m
g をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮し
た。残留物にエチルエーテルを加えて析出した粉末を濾
過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合
物 0.629g を得た。 融点 138 ℃ 元素分析値: C43H53N5O11 として 計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.58 実測値 (%) :C,64.24 ; H,6.92 ; N,8.42
Reference Example B64 Ethyl 2- [6- [5- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] pentylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Difumaric acid Production of salt 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepentanamine
1.41 g and 0.536 g of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate
Stir at 3.5 ° C for 3.5 hours. After cooling, ethyl acetate-tetrahydrofuran (2: 1) was added, and the mixture was washed with an aqueous layer and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol:
Eluted with triethylamine (185: 15: 2). Collect the desired fractions and dissolve in 5 ml of ethanol, 235m of fumaric acid
g was dissolved in 5 ml of methanol and concentrated. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 0.629 g of the title compound. Melting point 138 ° C Elemental analysis: C 43 H 53 N 5 O 11 Calculated (%): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.58 Found (%): C, 64.24; H, 6.92; N, 8.42

【0110】参考例B65 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-ヒド
ロキシプロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製
造 1-アミノ-3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-プ
ロパノール 0.511g と2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル0.268g と
を 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、酢酸エチル-テ
トラヒドロフラン(2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:
メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて酢酸エチル 5ml に溶かし、
フマル酸82mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加え
て濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて析出した
粉末を濾過して集めてエチルエーテルで洗い、乾燥して
標記化合物 0.223g を得た。 融点 145 ℃ 元素分析値: C41H49N5O12・Et2O として 計算値 (%) :C,61.56 ; H,6.77 ; N,7.98 実測値 (%) :C,61.39 ; H,6.49 ; N,7.91
Reference Example B65 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] -2-hydroxypropylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-
Preparation of ethyl yl] -2-methylpropionate difumarate 0.511 g of 1-amino-3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] -2-propanol and 2- (6-chloroimidazo [1,2-b ] 0.268 g of ethyl pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate was stirred at 190-200 ° C for 3 hours. After cooling, ethyl acetate-tetrahydrofuran (2: 1) was added, and the mixture was washed with a layered water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate:
Elution with methanol: triethylamine (90: 10: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 5 ml of ethyl acetate,
A solution of 82 mg of fumaric acid in 5 ml of methanol was added and concentrated. Ethyl ether was added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 0.223 g of the title compound. Melting point: 145 ° C Elemental analysis: C 41 H 49 N 5 O 12・ Et 2 O Calculated (%): C, 61.56; H, 6.77; N, 7.98 Found (%): C, 61.39; H, 6.49 ; N, 7.91

【0111】参考例B66 2-[6-[3-[4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製
造 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジン
プロパンアミン 1.62gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 0.80
3g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水と
食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶
かし、フマル酸301mg をメタノール 10ml に溶かした溶
液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出し
た結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記
化合物 0.966g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C41H47N5O11F2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,59.13 ; H,5.81 ; N,8.41 実測値 (%) :C,58.94 ; H,5.84 ; N,8.34
Reference Example B66 2- [6- [3- [4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-
Preparation of ethyl yl] -2-methylpropionate difumarate 1.62 g of 4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidinepropanamine and 2- (6-chloroimidazo [1,2-b]
Ethyl (pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 0.80
3 g at 190-200 ° C. for 3 hours. After cooling, layered water and brine were added, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected and dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and a solution of 301 mg of fumaric acid dissolved in 10 ml of methanol was added thereto and concentrated. Acetone was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried to obtain 0.966 g of the title compound. Melting point 159-161 ° C Elemental analysis: Calculated as C 41 H 47 N 5 O 11 F 2・ 0.5H 2 O (%): C, 59.13; H, 5.81; N, 8.41 Actual (%): C, 58.94; H, 5.84; N, 8.34

【0112】参考例B67 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸エチル
二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
686mg と 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチル 477mg とを N,N-ジメチルホルムアミド 7
ml に溶かし N-エチルジイソプロピルアミン 0.73ml を
加えて油浴中(80℃)で18.5時間かきまぜた。冷後、氷水
と食塩を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて
酢酸エチル 5ml に溶かし、フマル酸95mg をエタノール
5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセ
トン-エチルエーテル(1:2)を加えて再結晶し、濾過して
集めてエチルエーテルで洗い、標記化合物 211mg を得
た。 融点 176-179 ℃ 元素分析値: C38H43N5O11 として 計算値 (%) :C,61.20 ; H,5.81 ; N,9.39 実測値 (%) :C,61.17 ; H,5.98 ; N,9.80
Reference Example B67 Ethyl 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylate
Preparation of difumarate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
686 mg and 477 mg of ethyl 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylate are combined with N, N-dimethylformamide 7
The mixture was dissolved in the same solution and 0.73 ml of N-ethyldiisopropylamine was added, followed by stirring in an oil bath (80 ° C.) for 18.5 hours. After cooling, ice water and common salt were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 5 ml of ethyl acetate, add 95 mg of fumaric acid to ethanol
The solution dissolved in 5 ml was added and concentrated. The residue was recrystallized by adding acetone-ethyl ether (1: 2), collected by filtration and washed with ethyl ether to obtain 211 mg of the title compound. Melting point 176-179 ° C Elemental analysis: Calculated as C 38 H 43 N 5 O 11 (%): C, 61.20; H, 5.81; N, 9.39 Found (%): C, 61.17; H, 5.98; N , 9.80

【0113】参考例B68 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸イソプロピル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 8.
10gを N,N-ジメチルホルムアミド 60ml に溶かし、60%
水素化ナトリウム 1.11g を加えて減圧下、室温で1時間
かきまぜた。氷冷下、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 7.
79g を加えて、同温下4時間かきまぜた。氷水を加え、
酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧下濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、
フマル酸 476mg を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸
エチルを加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸エチルで
洗い、乾燥して標記化合物 1.05g を得た。 融点 145-147 ℃ 元素分析値: C42H50N4O12 として 計算値 (%) :C,62.83 ; H,6.28 ; N,6.98 実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.10 ; N,7.04
Reference Example B68 Isopropyl 2-fumarate [2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Production of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 8.
Dissolve 10g in N, N-dimethylformamide 60ml, 60%
1.11 g of sodium hydride was added, and the mixture was stirred under reduced pressure at room temperature for 1 hour. Isopropyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate under ice-cooling 7.
79 g was added and stirred at the same temperature for 4 hours. Add ice water,
The mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. Collect the desired fractions, concentrate under reduced pressure, dissolve the residue in 10 ml of ethanol,
476 mg of fumaric acid was added, and the mixture was concentrated again. The residue was crystallized from ethyl acetate, collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 1.05 g of the title compound. Melting point: 145-147 ° C Elemental analysis: Calculated as C 42 H 50 N 4 O 12 (%): C, 62.83; H, 6.28; N, 6.98 Found (%): C, 62.50; H, 6.10; N , 7.04

【0114】参考例B69 2-[6-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプ
ロパンアミン 2.11g と2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル0.803g
とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタ
ノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて酢酸エチル 20ml に溶かし、フマ
ル酸358mg をメタノール 20mlに溶かした溶液を加えて
濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾
過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.9
01g を得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C43H53N5O11 として 計算値 (%) :C,63.30 ; H,6.55 ; N,8.56 実測値 (%) :C,63.29 ; H,6.32 ; N,8.67
Reference Example B69 2- [6- [3- [4- [bis (4-methylphenyl) methoxy] piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methyl Preparation of ethyl dipropionate difumarate 2.11 g of 4- [bis (4-methylphenyl) methoxy] -1-piperidinepropanamine and 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) 0.803 g of ethyl 2-methylpropionate
Was stirred at 190-200 ° C. for 3 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (95: 5: 1). The desired fractions were collected and dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and a solution of 358 mg of fumaric acid in 20 ml of methanol was added and concentrated. Acetone was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone, and dried to give the title compound 0.9
01g was obtained. Melting point 159-161 ° C Elemental analysis: Calculated for C 43 H 53 N 5 O 11 (%): C, 63.30; H, 6.55; N, 8.56 Found (%): C, 63.29; H, 6.32; N , 8.67

【0115】参考例B70 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.90g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステル 1.38g とを1-メチル
-2-ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピル
アミン 0.841ml を加えて油浴中(90-100℃)で24時間か
きまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルで
再結晶して標記化合物 1.28g を得た。 融点 172-174 ℃ 元素分析値: C32H38N6O4・0.5H2O として 計算値 (%) :C,66.30 ; H,6.78 ; N,14.50 実測値 (%) :C,66.42 ; H,6.68 ; N,14.55
Reference Example B70 Production of N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester 4- (diphenylmethoxy) ) -1-Piperidinepropanamine
1.90 g and 1.38 g of N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl) glycine ethyl ester in 1-methyl
It was dissolved in 15 ml of 2-pyrrolidone, and 0.841 ml of N-ethyldiisopropylamine was added, followed by stirring in an oil bath (90-100 ° C.) for 24 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (95: 5: 1).
Eluted. The desired fraction was collected and recrystallized from ethyl acetate to give 1.28 g of the title compound. Melting point 172-174 ° C Elemental analysis: Calculated as C 32 H 38 N 6 O 4・ 0.5H 2 O (%): C, 66.30; H, 6.78; N, 14.50 Actual (%): C, 66.42; H, 6.68; N, 14.55

【0116】参考例B71 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステル 二塩酸塩の製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シン エチルエステル 0.628g をテトラヒドロフラン 10
ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.5ml を加え
て減圧下濃縮した。残留物にメタノール 10ml を加えて
減圧下濃縮した。得られる結晶を集めて酢酸エチルで洗
い標記化合物 0.658g を得た。 融点 205 ℃ 元素分析値: C32H40N6O4Cl2 として 計算値 (%) :C,59.72 ; H,6.26 ; N,13.06 実測値 (%) :C,59.74 ; H,6.41 ; N,12.63
Reference Example B71 Production of N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester dihydrochloride 0.628 g of [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester was added to tetrahydrofuran 10
The mixture was dissolved in the residue, and 1.5 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, followed by concentration under reduced pressure. 10 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were collected and washed with ethyl acetate to obtain 0.658 g of the title compound. Melting point 205 ° C Elemental analysis: C 32 H 40 N 6 O 4 Cl 2 Calculated (%): C, 59.72; H, 6.26; N, 13.06 Actual (%): C, 59.74; H, 6.41; N , 12.63

【0117】参考例B72 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステル 0.810g をエタノール 4mlに溶かし
1N水酸化ナトリウム水溶液2ml を加えて室温で3時間か
きまぜた。減圧下濃縮し、残留物に氷水と 1N 塩酸2.1m
l を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:2)で抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて粉
末化させ濾過して集め酢酸エチルで洗い標記化合物 0.1
83g を得た。 融点 171 ℃ 元素分析値: C30H34N6O4・2H2O・AcOEt として 計算値 (%) :C,61.25 ; H,6.95 ; N,12.60 実測値 (%) :C,61.30 ; H,6.74 ; N,12.45
Reference Example B72 Production of N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine N- [6- [3 Dissolve 0.810 g of-[4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester in 4 ml of ethanol.
2 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Concentrate under reduced pressure, add ice water and 1N hydrochloric acid 2.1m to the residue.
The mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 2), and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, pulverize the residue by adding ethyl acetate, collect by filtration, wash with ethyl acetate and wash the title compound 0.1
83 g were obtained. Mp 171 ° C. Elemental analysis: C 30 H 34 N 6 O 4 · 2H calcd 2 O · AcOEt (%): C, 61.25; H, 6.95; N, 12.60 Found (%): C, 61.30; H , 6.74; N, 12.45

【0118】参考例B73 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオンアミド 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオンアミド 0.478g とを 190-200℃
で70分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチル
で抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸
エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に酢
酸エチルを加えて析出した粉末を濾過して集めて酢酸エ
チルで洗い、乾燥して標記化合物 0.823g を得た。 融点 191 ℃ 元素分析値: C31H40N6O2Cl2・AcOEt として 計算値 (%) :C,64.11 ; H,7.38 ; N,12.82 実測値 (%) :C,63.70 ; H,7.27 ; N,12.34
Reference Example B73 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionamide dihydrochloride Production 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.29 g and 0.478 g of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionamide at 190-200 ° C
And stirred for 70 minutes. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected, the residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 1.5 ml of a 4N hydrogen chloride acetate solution was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 0.823 g of the title compound. Mp 191 ° C. Elemental analysis: C 31 H 40 N 6 O 2 Cl Calculated 2 · AcOEt (%): C , 64.11; H, 7.38; N, 12.82 Found (%): C, 63.70; H, 7.27 ; N, 12.34

【0119】参考例B74 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-N,N,2-ト
リメチルプロピオンアミド 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.04g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-N,N,2-トリメチルプロピオンアミド 0.426g とを 1
90-200℃で60分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリ
エチルアミン(85:15:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて残留物を酢酸エチル 10ml に溶かし 4N 塩化
水素酢酸エチル溶液1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残
留物をアセトンから再結晶して標記化合物 0.823gを得
た。 融点 183 ℃ 元素分析値: C33H44N6O2Cl2・1.5H2O として 計算値 (%) :C,60.54 ; H,7.24 ; N,11.84 実測値 (%) :C,60.48 ; H,7.28 ; N,11.90
Reference Example B74 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -N, N, 2-trimethylpropionamide Preparation of dihydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.04 g and 0.426 g of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -N, N, 2-trimethylpropionamide
Stir at 90-200 ° C for 60 minutes. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (85: 15: 1). The desired fraction was collected, the residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 1.5 ml of a 4N hydrogen chloride acetate solution was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone to give 0.823 g of the title compound. Mp 183 ° C. Elemental analysis: C 33 H 44 N 6 O 2 Cl 2 · 1.5H 2 O Calculated (%): C, 60.54; H, 7.24; N, 11.84 Found (%): C, 60.48; H, 7.28; N, 11.90

【0120】参考例B75 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロパノール の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロパノール 0.451g とを 190-200℃で90
分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残
留物をエチルエーテルから再結晶して標記化合物 0.465
g を得た。 融点 105-108 ℃ 元素分析値: C31H39N5O2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,71.24 ; H,7.71 ; N,13.40 実測値 (%) :C,71.22 ; H,7.87 ; N,13.32
Reference Example B75 Production of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropanol 4- ( Diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.29 g and 0.451 g of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropanol are mixed at 190-200 ° C for 90
Stir for a minute. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine.
(90: 10: 1). The desired fraction was collected and the residue was recrystallized from ethyl ether to give the title compound 0.465.
g. Mp 105-108 ° C. Elemental analysis: C 31 H 39 N 5 O 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 71.24; H, 7.71; N, 13.40 Found (%): C, 71.22; H, 7.87; N, 13.32

【0121】参考例B76 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]-2,2
-ジメチルグリシンエチルエステル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.23g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.18g
とを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし N-エ
チルジイソプロピルアミン 1.31ml を加えて70℃で9.5
時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.28ml を加えて再度濃縮した。 残留物
に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 284mg を得
た。 融点 194-196 ℃ 元素分析値: C34H44N6O4Cl2 として 計算値 (%) :C,60.80 ; H,6.60 ; N,12.51 実測値 (%) :C,60.82 ; H,6.67 ; N,12.77
Reference Example B76 N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] -2,2
Preparation of 4-dimethylglycine ethyl ester dihydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.23 g and N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl) -2,2-dimethylglycine ethyl ester 1.18 g
Was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.31 ml of N-ethyldiisopropylamine was added.
Stir for hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions were collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, added with 0.28 ml of a 4N ethyl acetate solution of hydrogen chloride and concentrated again. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give 284 mg of the title compound. Melting point 194-196 ° C Elemental analysis: Calculated as C 34 H 44 N 6 O 4 Cl 2 (%): C, 60.80; H, 6.60; N, 12.51 Found (%): C, 60.82; H, 6.67 ; N, 12.77

【0122】参考例B77 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)ピペラジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.
31g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 567mg とを 185℃で3
時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.80ml を加えて再度濃縮した。残留物に
エタノールを加えて析出した結晶を濾過して集めてエタ
ノール-酢酸エチル(1:3)で洗い、乾燥して標記化合物 5
02mg を得た。 融点 190-193 ℃ 元素分析値: C32H43N6O2Cl3・H2O として 計算値 (%) :C,57.53 ; H,6.79 ; N,12.58 実測値 (%) :C,57.27 ; H,6.52 ; N,12.55
Reference Example B77 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethyl) piperazino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate trihydrochloride Preparation of 4- (diphenylmethyl) -1-piperazinepropanamine 1.
31 g and 567 mg of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate at 185 ° C.
Stir for hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions were collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, added with 0.80 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, and concentrated again. Ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol-ethyl acetate (1: 3), dried and dried to give the title compound 5
02 mg was obtained. Mp 190-193 ° C. Elemental analysis: C 32 H 43 N 6 O 2 Cl 3 · H 2 O Calculated (%): C, 57.53; H, 6.79; N, 12.58 Found (%): C, 57.27 ; H, 6.52; N, 12.55

【0123】参考例B78 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタンアミン 1.
56g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 617mg とを 185℃で3
時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、エタノール 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 0.52ml を加えて濃縮した。残渣をエタノ
ール 4ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4ml
を加えて室温で4時間かきまぜ、2N 水酸化ナトリウム水
溶液 1ml を加えて50℃で16時間かきまぜた。減圧下濃
縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、水層に 4
N 塩酸を加えて pH4.5 として酢酸エチル-テトラヒド
ロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に
酢酸エチルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して
標記化合物 271mg を得た。 非晶形 元素分析値: C32H39N5O3・2.1H2O,0.5AcOEt として 計算値 (%) :C,65.49 ; H,7.63 ; N,11.23 実測値 (%) :C,65.23 ; H,7.29 ; N,11.19
Reference Example B78 Production of 2- [6- [4- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] butylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid 4- (Diphenylmethoxy) -1-piperidinebutanamine 1.
56 g and 617 mg of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate were added at 185 ° C for 3 hours.
Stir for hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions were collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethanol, and concentrated by adding 0.52 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. Dissolve the residue in 4 ml of ethanol and add 4 ml of 1N aqueous sodium hydroxide
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, 1 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 16 hours. Concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, wash with ethyl acetate, add
The pH was adjusted to 4.5 by adding N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) .The extract was washed with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl acetate, collected by filtration and dried to give 271 mg of the title compound. Amorphous Elemental analysis: C 32 H 39 N 5 O 3 · 2.1H 2 O, calcd 0.5AcOEt (%): C, 65.49 ; H, 7.63; N, 11.23 Found (%): C, 65.23; H, 7.29; N, 11.19

【0124】参考例B79 2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エチルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 工程A:2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-
b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロ
ピル の製造2-アミノエタノール 130mg と2-(6-クロロ
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオ
ン酸イソプロピル 300mg とを 170℃で4時間かきまぜ
た。冷後、2-アミノエタノール 260mg を加え、170℃で
45分間かきまぜた。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール(10:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、析出した
結晶を集めて乾燥して、標記化合物 145mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.29(3H,s), 1.32(3H,s), 1.64(6
H,s),3.44(2H,td,J=4.6,6.1Hz), 3.88(2H,t,J=4.6Hz),
4.96-5.15(1H,m),5.43(1H,t,J=6.2Hz), 5.72(1H,d,J=9.
7Hz), 6.98(1H,d,J=9.7Hz),7.45(1H,s). 工程B:2-[6-[(2-メタンスルホニルオキシ)エチルアミ
ノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸イソプロピル の製造 2-[6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 2.
18g をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁してN-エチルジ
イソプロピルアミン 2.45ml とメタンスルホニルクロリ
ド 1.10ml を加えて室温で1時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して
標記化合物 2.37g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.19(3H,s), 1.22(3H,s), 1.63(6
H,s), 3.40(3H,s), 3.74(2H,td,J=5.1,5.4Hz), 4.48(2
H,t,J=5.1Hz), 4.76(1H,t,J=5.4Hz), 4.95-5.12(1H,m),
6.39(1H,d,J= 9.6Hz), 7.54(1H,s), 7.62(1H,d,J=9.6H
z). 工程C:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エ
チルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸
イソプロピル 1.13gを N,N-ジメチルホルムアミド 15ml
に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 943m
g、よう化カリウム586mg、炭酸カリウム 488mg を加え
て、60℃で2時間かきまぜた。氷水を加え、食塩で飽和
させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール(10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 571mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.18(3H,s), 1.21(3H,s), 1.60-
1.20(4H,m), 1.62(6H,s), 2.10-2.30(2H,m), 2.59(2H,
t,J=5.6Hz), 2.70-2.85(2H,m), 3.35(2H,dt,J=5.3,5.6H
z), 3.35-3.55 (1H,m), 4.90-5.10(1H,m), 5.05(1H),
5.53(1H,s), 6.39(1H,d,J=9.4Hz), 7.16-7.39(10H,m),
7.54(1H,s), 7.57(1H,d,J=9.4Hz). 工程D:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エ
チルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピル 565mg をエタノール 4m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.04ml を加
えて20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物
を水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。酢酸エチ
ルを加え、析出した結晶を濾過して集め、水と酢酸エチ
ルで洗い、乾燥して標記化合物 443mg を得た。 融点 194-198 ℃ 元素分析値: C30H35N5O3・2.5H2O として 計算値 (%) :C,64.50 ; H,7.22 ; N,12.54 実測値 (%) :C,64.57 ; H,7.03 ; N,12.58
Reference Example B79 Production of 2- [6- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Step A : 2- [6- (2-hydroxyethylamino) imidazo [1,2-
Preparation of isopropyl b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 130 mg of 2-aminoethanol and isopropyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 300 mg was stirred at 170 ° C. for 4 hours. After cooling, add 260 mg of 2-aminoethanol and
Stir for 45 minutes. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected and dried to obtain 145 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.64 (6
H, s), 3.44 (2H, td, J = 4.6,6.1Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.6Hz),
4.96-5.15 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 6.2Hz), 5.72 (1H, d, J = 9.
7Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.7Hz), 7.45 (1H, s). Step B: 2- [6-[(2-methanesulfonyloxy) ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine Preparation of isopropyl 2- [2-yl] -2-methylpropionate Isopropyl 2- [6- (2-hydroxyethylamino) imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 2.
18 g was suspended in tetrahydrofuran (20 ml), N-ethyldiisopropylamine (2.45 ml) and methanesulfonyl chloride (1.10 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 2.37 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.19 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.63 (6
H, s), 3.40 (3H, s), 3.74 (2H, td, J = 5.1,5.4Hz), 4.48 (2
H, t, J = 5.1Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.4Hz), 4.95-5.12 (1H, m),
6.39 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.6H
Step C: Production of isopropyl 2- [6- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 2 1.13 g of isopropyl- [6- [2- (methanesulfonyloxy) ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in N, N-dimethylformamide (15 ml)
Dissolved in 4- (diphenylmethoxy) piperidine 943m
g, potassium iodide 586 mg and potassium carbonate 488 mg were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Ice water was added, the mixture was saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (10: 1). The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 571 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.60-
1.20 (4H, m), 1.62 (6H, s), 2.10-2.30 (2H, m), 2.59 (2H,
t, J = 5.6Hz), 2.70-2.85 (2H, m), 3.35 (2H, dt, J = 5.3,5.6H
z), 3.35-3.55 (1H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 5.05 (1H),
5.53 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.16-7.39 (10H, m),
7.54 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.4Hz). Step D: 2- [6- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethylamino] imidazo [1,2-b] 565 mg of isopropyl pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in ethanol 4m
Then, 2.04 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, and adjusted to pH 5.5 with 1N hydrochloric acid. Ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and dried to obtain 443 mg of the title compound. Mp 194-198 ° C. Elemental analysis: C 30 H 35 N 5 O 3 · 2.5H 2 O Calculated (%): C, 64.50; H, 7.22; N, 12.54 Found (%): C, 64.57; H, 7.03; N, 12.58

【0125】参考例B80 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸の
製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]カルボン酸エ
チル 876mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナト
リウム水溶液 1.9ml を加えて室温で3時間かきまぜた。
減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、
水層を 1N 塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を
濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、 乾燥して標記
化合物 256mg を得た。 融点 152-155 ℃ 元素分析値: C28H31N5O3・1.5H2O として 計算値 (%) :C,65.61 ; H,6.69 ; N,13.66 実測値 (%) :C,65.52 ; H,6.61 ; N,13.61
Reference Example B80 Production of [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] carboxylic acid [6- [3- [4 876 mg of ethyl-(diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] carboxylate was dissolved in 5 ml of ethanol, 1.9 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
Concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, wash with ethyl acetate,
The aqueous layer was adjusted to pH 5 by adding 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and dried to obtain 256 mg of the title compound. Melting point 152-155 ° C Elemental analysis: Calculated as C 28 H 31 N 5 O 3 1.5 H 2 O (%): C, 65.61; H, 6.69; N, 13.66 Actual (%): C, 65.52; H, 6.61; N, 13.61

【0126】参考例B81 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-
メチルプロピオン酸エチル 0.5フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 33
4mg をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 45mg を加えて、減圧下、室温で
35分間かきまぜた。その後、2-[3,6-ジクロロイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 310mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノ
ール 5ml に溶かし、フマル酸 160mg を加えて濃縮し
た。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、重曹水、
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶化して濾過し
て集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1
68mg を得た。 融点 186-188 ℃ 元素分析値: C35H41N4O6Cl・0.5H2O として 計算値 (%) :C,63.87 ; H,6.43 ; N,8.51 実測値 (%) :C,63.33 ; H,6.34 ; N,8.85
Reference Example B81 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-
Preparation of ethyl methyl propionate 0.5 fumarate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 33
Dissolve 4mg in N, N-dimethylformamide 20ml and 60%
Add 45 mg of oily sodium hydride and add
Stir for 35 minutes. Then, 2- [3,6-dichloroimidazo
310 mg of ethyl [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and the precipitated crystals were dissolved in 5 ml of ethanol, added with 160 mg of fumaric acid and concentrated. The mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue.
The extract was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, which was crystallized and collected by filtration, washed with ethyl ether and dried to give the title compound 1
68 mg were obtained. Melting point 186-188 ° C Elemental analysis: Calculated as C 35 H 41 N 4 O 6 Cl ・ 0.5H 2 O (%): C, 63.87; H, 6.43; N, 8.51 Actual (%): C, 63.33 ; H, 6.34; N, 8.85

【0127】参考例B82 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパノール 1.0g
をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%油性
水素化ナトリウム 142mg を加えて、減圧下、室温で40
分間かきまぜた。反応液に、2-(3,6-ジクロロイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 973mg を加えて 0℃で2時間かきまぜた。 氷水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル:トリエチルアミン(50:50:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エ
チル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 1.01ml
を加えて再度濃縮した。メタノールから再結晶して濾
過して集め、酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 4
24mg を得た。 融点 203-205 ℃ 元素分析値: C32H40N5O3Cl3・H2O として 計算値 (%) :C,57.62 ; H,6.35 ; N,10.50 実測値 (%) :C,57.60 ; H,6.37 ; N,10.15
Reference Example B82 2- [3-Chloro-6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Preparation of ethyl 2-methylpropionate dihydrochloride 4- (diphenylmethyl) -1-piperazinepropanol 1.0 g
Was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide and 142 mg of 60% oily sodium hydride was added.
Stir for a minute. Add 2- (3,6-dichloroimidazo) to the reaction mixture.
973 mg of ethyl [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Add ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with saturated saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate: triethylamine (50: 50: 1). The desired fractions were collected and concentrated under reduced pressure.The precipitated crystals were dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 1.01 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added.
And then concentrated again. Recrystallized from methanol, collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give the title compound 4
24 mg were obtained. Mp 203-205 ° C. Elemental analysis: C 32 H 40 N 5 O 3 Cl 3 · H 2 O Calculated (%): C, 57.62; H, 6.35; N, 10.50 Found (%): C, 57.60 ; H, 6.37; N, 10.15

【0128】参考例B83 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.56g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 1.19gとを 160℃
で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル5ml に溶かし、4N塩化水素酢酸エチル溶液
0.80ml を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて
粉末化し、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。 非晶形 元素分析値: C33H42N5O3Cl3・0.5H2O として 計算値 (%) :C,58.97 ; H,6.45 ; N,10.42 実測値 (%) :C,58.98 ; H,6.64 ; N,10.42
Reference Example B83 2- [3-Chloro-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Preparation of ethyl dihydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
2.56 g with 2- [3,6-dichloroimidazo [1,2-b] pyridazine-
1.19 g of ethyl 2-yl] -2-methylpropionate at 160 ° C
For 3 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). Collect the desired fractions, dissolve in 5 ml of ethyl acetate, and add 4N hydrogen chloride in ethyl acetate
0.80 ml was added and concentrated. Ether was added to the residue to give a powder, which was dried to obtain 1.33 g of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 33 H 42 N 5 O 3 Cl 3 .0.5H 2 O (%): C, 58.97; H, 6.45; N, 10.42 Actual (%): C, 58.98; H , 6.64; N, 10.42

【0129】参考例B84 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジンプロパンアミン 1.
75g と 2-[3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 854mg とを 160℃
で4時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール(30:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢
酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液1.
55ml を加えて再度濃縮した。析出した結晶にエタノー
ル-酢酸エチル(1:3)を加えて洗い、濾過して集め、乾燥
して標記化合物 628mg を得た。 融点 203-205 ℃ 元素分析値: C32H42N6O2Cl4・H2O として 計算値 (%) :C,54.71 ; H,6.31 ; N,11.96 実測値 (%) :C,54.88 ; H,6.07 ; N,11.97
Reference Example B84 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2- Preparation of ethyl methyl propionate trihydrochloride 4- (diphenylmethyl) -1-piperazinepropanamine 1.
75 g with 2- [3,6-dichloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-
Yl] -2-methylpropionate (854 mg) at 160 ° C
For 4 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol (30: 1). The desired fractions are collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate 1.
55 ml was added and the mixture was concentrated again. The precipitated crystals were washed with ethanol-ethyl acetate (1: 3), collected by filtration and dried to give 628 mg of the title compound. Mp 203-205 ° C. Elemental analysis: C 32 H 42 N 6 O 2 Cl 4 · H 2 O Calculated (%): C, 54.71; H, 6.31; N, 11.96 Found (%): C, 54.88 ; H, 6.07; N, 11.97

【0130】参考例B85 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロピルアミノ]イミタ゛ソ゛[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 633mgをエタノ
ール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.31ml
を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N 塩酸
を加えて pH5 とした。メタノールを加え、 析出した結
晶を濾過して集めて水-酢酸エチルで洗い、 乾燥して標
記化合物 462mg を得た。融点 184-186 ℃ 元素分析値: C30H35N6O2Cl・H2O として 計算値 (%) :C,63.76 ; H,6.60 ; N,14.87 実測値 (%) :C,63.49 ; H,6.52 ; N,14.81
Reference Example B85 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2- Preparation of methylpropionic acid 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propylamino] imitadiso [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Dissolve 633mg of ethyl 2-methylpropionate trihydrochloride in 6ml of ethanol and 2.31ml of 2N sodium hydroxide aqueous solution
Was added and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, washed with ethyl acetate, and the aqueous layer was adjusted to pH 5 with 1N hydrochloric acid. Methanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water-ethyl acetate, and dried to obtain 462 mg of the title compound. Mp 184-186 ° C. Elemental analysis: C 30 H 35 N 6 O 2 Cl · H 2 O Calculated (%): C, 63.76; H, 6.60; N, 14.87 Found (%): C, 63.49; H, 6.52; N, 14.81

【0131】参考例B86 2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エチ
ルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチ
ルプロピオン酸の製造 工程A:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニ
ル]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-[6-[2-(メタンスルホニルオキシ)エチルアミノ]イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸
イソプロピル 1.24g を N,N-ジメチルホルムアミド 15m
l に溶かし、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 977mg、
よう化カリウム642mg、 炭酸カリウム 535mg を加え
て、室温で1時間、60℃で1.5時間かきまぜた。氷水と食
塩を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで
溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾
燥して標記化合物 570mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.17(3H,s), 1.20(3H,s), 1.62(6
H,s), 2.36-2.60(8H,m), 2.63(2H,t,J=5.8Hz), 3.37(2
H,dt,J=5.6,5.8Hz), 4.24(1H,s), 4.37(1H), 4.90-5.10
(1H,m), 6.38(1H,d,J=9.6Hz), 7.13-7.44(10H,m), 7.52
(1H,s), 7.55(1H,d,J=9.4Hz). 工程B:2-[6-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニ
ル]エチルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をエタノー
ル 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.09ml
を加えて19時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸
エチルを加え、析出した結晶を濾過して集めて水、メタ
ノールで洗い、N,N-ジメチルホルムアミド-酢酸エチル
(5:1)を加えて再度結晶化し、濾過して集めて酢酸エチ
ルで洗い、乾燥して標記化合物 249mg を得た。 融点 192-194 ℃ 元素分析値: C29H34N6O2・3.0H2O として 計算値 (%) :C,63.02 ; H,7.30 ; N,15.21 実測値 (%) :C,62.99 ; H,6.72 ; N,15.01
Reference Example B86 Preparation of 2- [6- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Production Step A: 2- [6- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Preparation of isopropyl 2-methylpropionate 1.24 g of isopropyl 2- [6- [2- (methanesulfonyloxy) ethylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate was added to N, N-dimethylformamide 15m
l, and 977 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine,
642 mg of potassium iodide and 535 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 60 ° C. for 1.5 hours. Ice water and salt were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 570 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.62 (6
H, s), 2.36-2.60 (8H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.37 (2
H, dt, J = 5.6,5.8Hz), 4.24 (1H, s), 4.37 (1H), 4.90-5.10
(1H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.13-7.44 (10H, m), 7.52
(1H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.4Hz). Step B: 2- [6- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethylamino] imidazo [1,2- b] pyridazin-2-yl]-
Dissolve 565 mg of isopropyl 2-methylpropionate in 4 ml of ethanol, and add 2.09 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution.
Was added and the mixture was heated under reflux for 19 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and adjusted to pH 5 with 1N hydrochloric acid. Ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and N, N-dimethylformamide-ethyl acetate was added.
(5: 1) was added to recrystallize, collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 249 mg of the title compound. Melting point 192-194 ° C Elemental analysis: Calculated as C 29 H 34 N 6 O 2・ 3.0H 2 O (%): C, 63.02; H, 7.30; N, 15.21 Actual (%): C, 62.99; H, 6.72; N, 15.01

【0132】参考例B87 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩 653mgをエ
タノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.
97ml を加えて2.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮
して残留物を水で薄め 酢酸エチルで洗い、水層に 1N
塩酸を加えて pH4.5とした。アセトンを加え、析出した
結晶を濾過して集めて水-アセトン(5:1)で洗い、乾燥し
て標記化合物 465mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C31H36N5O3Cl・H2O として 計算値 (%) :C,64.18 ; H,6.60 ; N,12.07 実測値 (%) :C,64.16 ; H,6.64 ; N,12.33
Reference Example B87 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Preparation of ethyl 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate dihydrochloride Dissolve 653mg in ethanol 6ml and 2N sodium hydroxide aqueous solution 1.
97 ml was added and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, wash with ethyl acetate, and add 1N to the aqueous layer.
The pH was adjusted to 4.5 by adding hydrochloric acid. Acetone was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water-acetone (5: 1), and dried to obtain 465 mg of the title compound. Melting point: 133-135 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 36 N 5 O 3 Cl.H 2 O (%): C, 64.18; H, 6.60; N, 12.07 Actual (%): C, 64.16 H, 6.64; N, 12.33

【0133】参考例B88 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸の製造 2-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジ
ニル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩 458mgを2-プロ
パノール 4ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液
1.34ml を加えて80℃で1.5時間かきまぜた後、2N 水酸
化ナトリウム水溶液 0.3ml を加えて2時間加熱還流し
た。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸エチ
ルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH4 として、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン
(2:5:1)を加え結晶化して、濾過して集め、エチルエー
テルで洗い、乾燥して標記化合物125mg を得た。 融点 118-121 ℃ 元素分析値: C30H34N5O3Cl・1.5H2O として 計算値 (%) :C,62.65 ; H,6.48 ; N,12.18 実測値 (%) :C,62.95 ; H,6.47 ; N,11.76
Reference Example B88 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Preparation of 2-methylpropionic acid 2- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Dissolve 458 mg of ethyl 2-methylpropionate trihydrochloride in 4 ml of 2-propanol, and add 2N aqueous sodium hydroxide solution.
After adding 1.34 ml and stirring at 80 ° C. for 1.5 hours, 0.3 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, washed with ethyl acetate, the aqueous layer was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over sodium sulfate.
Concentrate under reduced pressure, ethyl acetate-ethyl ether-hexane
(2: 5: 1) was added for crystallization, collected by filtration, washed with ethyl ether and dried to give 125 mg of the title compound. Mp 118-121 ° C. Elemental analysis: C 30 H 34 N 5 O 3 Cl · 1.5H 2 O Calculated (%): C, 62.65; H, 6.48; N, 12.18 Found (%): C, 62.95 ; H, 6.47; N, 11.76

【0134】参考例B89 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 N,N-ジメチルホルムアミド 10ml の中に60%油性水素化
ナトリウム 0.16g と4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリ
ジンプロパノール 1.30g とを加えて室温、減圧下で1時
間かきまぜた。その反応液を氷水で冷却して 2-(6-クロ
ロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピル 1.31g を加えて室温で
1.5時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:5)で溶出した。
目的のフラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-7-メチルイミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソ
プロピル 582mg を油状物として得た。この油状物をエ
タノール 4mlに溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2m
l を加えて7時間加熱還流する。冷後、減圧下濃縮して
残留物に氷冷下 1N 塩酸 2ml を加えて酢酸エチル-テト
ラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物に少量の水とエチルエーテルを加えて結晶化させ、
濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化
合物 0.413g を得た。 融点 122 ℃ 元素分析値: C32H38N4O4・1.5H2O として 計算値 (%) :C,67.47 ; H,7.25 ; N,9.83 実測値 (%) :C,67.61 ; H,7.13 ; N,9.68
Reference Example B89 Preparation of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] -7-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Production 0.16 g of 60% oily sodium hydride and 1.30 g of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol were added to 10 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature under reduced pressure for 1 hour. The reaction solution was cooled with ice water, 1.31 g of isopropyl 2- (6-chloro-7-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate was added, and the mixture was added at room temperature.
Stir for 1.5 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 5).
Collect the desired fractions and add 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] -7-methylimidazo
582 mg of isopropyl [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate was obtained as an oil. Dissolve this oil in 4 ml of ethanol, and add 2m of 1N aqueous sodium hydroxide solution.
Add l and heat to reflux for 7 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, 2 ml of 1N hydrochloric acid was added to the residue under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was crystallized by adding a small amount of water and ethyl ether,
It was collected by filtration, washed with ethyl ether and dried to give 0.413 g of the title compound. Mp 122 ° C. Elemental analysis: C 32 H 38 N 4 O 4 · 1.5H 2 O Calculated (%): C, 67.47; H, 7.25; N, 9.83 Found (%): C, 67.61; H, 7.13; N, 9.68

【0135】参考例B90 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.40g と 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸イソプロピル 0.63
6g とを 190-200℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]-7-メチルイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸イソプロピ
ル 0.737g を油状物として得た。この油状物をエタノー
ル 6ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.15ml
を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物を氷冷下 1N 塩酸 1.89ml を加えて酢酸エチルで洗
った。水層に1N 塩酸 1.89ml を加えて、食塩を飽和さ
せ、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物に 1N 塩酸 1.89ml を加えて
減圧下濃縮乾固し、残留物にエチルエーテルを加えて結
晶化させ、濾過して集め、エチルエーテルで洗い、乾燥
して標記化合物 0.445g を得た。 融点 202 ℃(分解) 元素分析値: C32H41N5O3Cl2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,61.63 ; H,6.79 ; N,11.23 実測値 (%) :C,61.66 ; H,6.8
3 ; N,11.11
Reference Example B90 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -7-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Preparation of 2-methylpropionic acid dihydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.40 g and isopropyl 2- (6-chloro-7-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 0.63
6 g at 190-200 ° C. for 3 hours. After cooling, layered water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (185: 15: 2). Collect the desired fractions and add 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy)
Piperidino] propylamino] -7-methylimidazo [1,2-b]
0.737 g of isopropyl [pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate was obtained as an oil. Dissolve the oil in 6 ml of ethanol and add 3.15 ml of 1N aqueous sodium hydroxide
Was added and the mixture was refluxed for 7 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was added with 1.89 ml of 1N hydrochloric acid under ice cooling, and washed with ethyl acetate. 1.89 ml of 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to saturate the salt, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, add 1.89 ml of 1N hydrochloric acid to the residue, concentrate to dryness under reduced pressure, crystallize by adding ethyl ether to the residue, collect by filtration, wash with ethyl ether, dry and dry the title compound 0.445. g. Mp 202 ° C. (decomposition) Elemental analysis: C 32 H 41 N 5 O 3 Cl 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 61.63; H, 6.79; N, 11.23 Found (%): C , 61.66; H, 6.8
3; N, 11.11

【0136】参考例B91 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸ピバロイルオキシメチル 二
フマル酸塩の製造 2-[6-[3-(4-ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩 1.36g を酢酸エチル
20ml に懸濁して重層水で水洗し、酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をエタ
ノール 8ml に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 4.3
ml を加えて室温で40時間かきまぜた。減圧下濃縮して
残留物に氷冷下 1N 塩酸 4.3ml と食塩水を加えて酢酸
エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮し、残留物を N,N-ジメチルホルムアミド 5ml に溶
かし、ピバリン酸クロロメチル 0.374ml と炭酸カリウ
ム 0.357g を加えて室温で20時間かきまぜた。氷水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(185:15:2)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて酢酸エチル 10ml に溶かし、フマル
酸 227mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃
縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶して標記化合物
0.772gを得た。 融点 164-167 ℃ 元素分析値: C45H55N5O13 として 計算値 (%) :C,61.84 ; H,6.34 ; N,8.01 実測値 (%) :C,61.83 ; H,6.30 ; N,8.10
Reference Example B91 Pivaloyloxy 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Preparation of methyl difumarate Ethyl 2- [6- [3- (4-diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 1.36 g of salt in ethyl acetate
The suspension was suspended in 20 ml and washed with water, and the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, dissolve the residue in 8 ml of ethanol, and add 1N aqueous sodium hydroxide solution 4.3
Then, the mixture was stirred at room temperature for 40 hours. After concentrating under reduced pressure, 4.3 ml of 1N hydrochloric acid and brine were added to the residue under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1). The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, 0.374 ml of chloromethyl pivalate and 0.357 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (185: 15: 2). The desired fractions were collected and dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and a solution of 227 mg of fumaric acid in 5 ml of methanol was added and concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound.
0.772 g was obtained. Melting point: 164-167 ° C Elemental analysis: Calculated as C 45 H 55 N 5 O 13 (%): C, 61.84; H, 6.34; N, 8.01 Found (%): C, 61.83; H, 6.30; N , 8.10

【0137】参考例B92 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 二塩酸塩の製造 工程A:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル の製造 1-クロロ-4-ヨードブタン 5.0g をトルエン-N,N-ジメチ
ルアセトアミド 50-5ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛
2.24g を加えて窒素雰囲気下、80℃で3.5時間かきまぜ
た。冷後、2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 3.06g とジクロロ
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) 160mg
を加えて80℃で4時間かきまぜた。冷後、水と酢酸エチ
ルを加えて不溶物をセライト濾過し、水層を分離後、有
機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的の
フラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物
1.74g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.23(3H,t,J=6.8Hz), 1.68(6H,
s), 1.80-2.00(4H,m),2.84(2H,t,J=7.2Hz), 3.59(2H,t,
J=6.0Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.89(1H,d,J=9.5Hz),
7.80(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz). 工程B:2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 828mg を ア
セトニトリル 10ml に溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジン 752mg、よう化カリウム 552mg、炭酸カリウ
ム 460mg を加えて、60℃で4時間かきまぜた後、18時間
加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(100:5:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、酢酸エチル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢
酸エチル溶液 1.01mlを加えて、減圧下濃縮した。 エチ
ルエーテルから粉末化して、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 1.18g を得た。 非晶形 元素分析値: C34H44N4O3Cl2・H2O として 計算値 (%) :C,63.25 ; H,7.18 ; N,8.68 実測値 (%) :C,63.10 ; H,7.4
3 ; N,8.64
Reference Example B92 2- [6- [4- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] butyl]
Production of ethyl imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate dihydrochloride Step A: 2- [6- (4-chlorobutyl) imidazo [1,2-b] pyridazine-2 Preparation of ethyl [-yl] -2-methylpropionate Dissolve 5.0 g of 1-chloro-4-iodobutane in 50-5 ml of toluene-N, N-dimethylacetamide and activate zinc with copper
2.24 g was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3.5 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-
Ethyl) -2-methylpropionate (3.06 g) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) 160 mg
And stirred at 80 ° C. for 4 hours. After cooling, water and ethyl acetate were added, the insolubles were filtered through celite, the aqueous layer was separated, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 1). Collect the desired fractions, concentrate under reduced pressure, and dry to give the title compound.
1.74 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.68 (6H,
s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.59 (2H, t,
J = 6.0Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.5Hz),
7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2Hz). Step B: 2- [6- (4-chlorobutyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methyl Dissolve 828 mg of ethyl propionate in 10 ml of acetonitrile and add 4- (diphenylmethoxy)
To the mixture were added 752 mg of piperidine, 552 mg of potassium iodide, and 460 mg of potassium carbonate, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours, and then heated under reflux for 18 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine.
(100: 5: 2). The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, added with 1.01 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. Powdered from ethyl ether, collected by filtration and dried to give 1.18 g of the title compound. Amorphous elemental analysis: calculated as C 34 H 44 N 4 O 3 Cl 2 .H 2 O (%): C, 63.25; H, 7.18; N, 8.68 Actual (%): C, 63.10; H, 7.4
3; N, 8.64

【0138】参考例B93 2−[6−[4−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]ブチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸ナトリウムの製造 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチル]
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 二塩酸塩 631mg をエタノール 4mlに溶か
し、1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.5ml を加えて3時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め
1N 塩酸を加えて pH5.5 とした。アセトンを加え 結晶
化して水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 3
45mg を得た。 融点 177-179 ℃ 元素分析値: C32H37N4O3Na・1.75H2O として 計算値 (%) :C,66.25 ; H,7.04 ; N,9.66 実測値 (%) :C,66.13 ; H,6.93 ; N,9.81
Reference Example B93 Production of sodium 2- [6- [4- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] butyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate [6- [4- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] butyl]
631 mg of ethyl imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate dihydrochloride was dissolved in 4 ml of ethanol, 5.5 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure and dilute the residue with water.
The pH was adjusted to 5.5 with 1N hydrochloric acid. Crystallize by adding acetone, wash with water-acetone (2: 1), dry and dry the title compound 3
45 mg were obtained. Melting point 177-179 ° C Elemental analysis: Calculated as C 32 H 37 N 4 O 3 Na ・ 1.75H 2 O (%): C, 66.25; H, 7.04; N, 9.66 Actual (%): C, 66.13 ; H, 6.93; N, 9.81

【0139】参考例B94 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブチ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチルの製造 2-[6-(4-クロロブチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 921mg を N,N-ジメ
チルホルムアミド 10ml に溶かし、1-(ジフェニルメチ
ル)ピペラジン 789mg、よう化カリウム 433mg、炭酸カ
リウム 520mg を加えて、60℃で5時間かきまぜた。冷
後、 酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:トリエチルアミ
ン(50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧
下濃縮し、エチルエーテル-ヘキサン(1:1)から結晶化し
て、濾過して集めてヘキサンで洗い、乾燥して標記化合
物 554mg を得た。 融点 105-106 ℃ 元素分析値: C33H41N5O2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,72.23 ; H,7.71 ; N,12.76 実測値 (%) :C,72.48 ; H,7.73 ; N,12,95
Reference Example B94 Ethyl 2- [6- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Production 2- [6- (4-chlorobutyl) imidazo [1,2-b] pyridazine-2-
921 mg of ethyl [yl] -2-methylpropionate was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, 789 mg of 1- (diphenylmethyl) piperazine, 433 mg of potassium iodide and 520 mg of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. After cooling, ethyl acetate was added, washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: triethylamine (50: 1). The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, crystallized from ethyl ether-hexane (1: 1), collected by filtration, washed with hexane, and dried to give 554 mg of the title compound. Mp 105-106 ° C. Elemental analysis: C 33 H 41 N 5 O 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 72.23; H, 7.71; N, 12.76 Found (%): C, 72.48; H, 7.73; N, 12,95

【0140】参考例B95 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブチ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[4-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]ブチ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 482mg をエタノール 2ml に溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液 1.8ml を加えて1時間加熱還
流した。冷後、減圧下濃縮して、残留物を水で薄め、1N
塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチルを加えて結晶化
して、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 3
86mg を得た。 融点 108-110 ℃ 元素分析値: C31H37N5O2・H2O として 計算値 (%) :C,70.30 ; H,7.42 ; N,13.22 実測値 (%) :C,70.22 ; H,7.73 ; N,13.32
Reference Example B95 Production of 2- [6- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Dissolve 482 mg of ethyl 2- [6- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 2 ml of ethanol, 1N
1.8 ml of an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, and add 1N
The pH was adjusted to 5 by adding hydrochloric acid. Crystallize by adding ethyl acetate, wash with water-acetone (2: 1), dry and dry the title compound 3
86 mg were obtained. Melting point: 108-110 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 37 N 5 O 2・ H 2 O (%): C, 70.30; H, 7.42; N, 13.22 , 7.73; N, 13.32

【0141】参考例B96 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造4-(ジフェ
ニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.67g と
1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
ペンタンカルボン酸イソプロピル 793mg とを 165℃で
5.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(100:5:2)で溶出した。目的のフラクションを集
めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化
水素酢酸エチル溶液 0.84ml を加えて濃縮した。残留物
にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集めてエ
チルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 999mg を得
た。 非晶形 元素分析値: C36H47N5O3Cl2・0.5H2O,0.5Et2O として 計算値 (%) :C,63.85 ; H,7.47 ; N,9.80 実測値 (%) :C,63.83 ; H,7.54 ; N,9.83
Reference Example B96 Production of isopropyl 1- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopentanecarboxylate dihydrochloride 1.67 g of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
793 mg of isopropyl 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) cyclopentanecarboxylate at 165 ° C
Stir for 5.5 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (100: 5: 2). The desired fractions were collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and concentrated by adding 0.84 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate. The residue was triturated with ethyl ether, collected by filtration, washed with ethyl ether and dried to give 999 mg of the title compound. Amorphous Elemental analysis: C 36 H 47 N 5 O 3 Cl 2 · 0.5H 2 O, 0.5Et 2 O Calculated (%): C, 63.85; H, 7.47; N, 9.80 Found (%): C, 63.83; H, 7.54; N, 9.83

【0142】参考例B97 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸 の製造 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロペン
タンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 598mgをエタノ
ール 3ml に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.24m
l を加えて7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加え
て pH4.5 とした。食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラ
ヒドロフラン(1:2)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸エチル-エチルエー
テル(1:1)を加え、粉末化してエチルエーテルで洗い、
乾燥して標記化合物 349mg を得た。 非晶形 元素分析値: C33H39N5O3・3.0H2O として 計算値 (%) :C,65.22 ; H,7.46 ; N,11.52 実測値 (%) :C,65.19 ; H,7.17 ; N,11.29
Reference Example B97 Preparation of 1- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopentanecarboxylic acid 1- [6 Dissolve 598 mg of isopropyl- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopentanecarboxylate in 3 ml of ethanol, and add 2N aqueous sodium hydroxide solution. 2.24m
l was added and heated under reflux for 7 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, washed with ethyl acetate, and adjusted to pH 4.5 with 1N hydrochloric acid. The mixture was saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 2), and the extract was dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, add ethyl acetate-ethyl ether (1: 1), powder and wash with ethyl ether,
Drying afforded 349 mg of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 33 H 39 N 5 O 3・ 3.0H 2 O (%): C, 65.22; H, 7.46; N, 11.52 Observed (%): C, 65.19; H, 7.17 ; N, 11.29

【0143】参考例B98 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロパン
カルボン酸の製造 工程A:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプ
ロパンカルボン酸イソプロピルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 1.
14g をN,N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 140mg を加えて、減圧下、室温
で30分間かきまぜた。その反応液に氷冷下、1-(6-クロ
ロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロプロパン
カルボン酸イソプロピル 980mg を加えて、同温下4時間
かきまぜた。 氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸エチ
ル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 4
96mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.40-2.2
5(12H,m),2.43-2.55(2H,m),2.70-2.88(2H,s),3.36-3.55
(1H,m),4.33(2H,t,J=6.3Hz),4.98-5.18(1H,m),5.52(1H,
s),6.58(1H,d,J=9.8Hz),7.15-7.40(10H,m),7.64(1H,d,J
=9.4Hz),8.03(1H,s). 工程B:1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプ
ロパンカルボン酸イソプロピル 490mg をエタノール2ml
に溶かし、2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.86ml を加え
て2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸エチル-
テトラヒドロフラン (1:3)で抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
エチルエーテルを加え、粉末化してエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 382mg を得た。 非晶形 元素分析値: C31H34N4O4・2.0H2O として 計算値 (%) :C,66.17 ; H,6.81 ; N,9.96 実測値 (%) :C,66.27 ; H,7.00 ; N,9.75
Reference Example B98 Production of 1- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopropanecarboxylic acid Step A: 1- Production of isopropyl [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopropanecarboxylate 1- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 1 .
Dissolve 14g in N, N-dimethylformamide 15ml and 60%
140 mg of oily sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature under reduced pressure for 30 minutes. Under ice-cooling, 980 mg of isopropyl 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) cyclopropanecarboxylate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Ice water was added, the mixture was saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fractions are collected and concentrated under reduced pressure to give the title compound 4
96 mg were obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.25 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.40-2.2
5 (12H, m), 2.43-2.55 (2H, m), 2.70-2.88 (2H, s), 3.36-3.55
(1H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.98-5.18 (1H, m), 5.52 (1H,
s), 6.58 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.15-7.40 (10H, m), 7.64 (1H, d, J
= 9.4Hz), 8.03 (1H, s). Step B: 1- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopropane 490 mg of isopropyl carboxylate in 2 ml of ethanol
And 0.86 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by heating under reflux for 2 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, and adjusted to pH 5 with 1N hydrochloric acid. Ethyl acetate-
Extracted with tetrahydrofuran (1: 3), the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
Ethyl ether was added, powdered, washed with ethyl ether and dried to obtain 382 mg of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 31 H 34 N 4 O 4・ 2.0H 2 O (%): C, 66.17; H, 6.81; N, 9.96 Actual (%): C, 66.27; H, 7.00 ; N, 9.75

【0144】参考例B99 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.72g と 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 1.27g とを
165℃で4.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4
N 塩化水素酢酸エチル溶液0.72ml を加えて再度濃縮し
た。 残留物に酢酸エチル-アセトン(2:1)を加えて結晶
化し、濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記
化合物 714mg を得た。 融点 206-208 ℃ 元素分析値: C34H43N5O3Cl2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,62.86 ; H,6.83 ; N,10.78 実測値 (%) :C,63.10 ; H,6.88 ; N,10.83
Reference Example B99 Preparation of isopropyl 1- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopropanecarboxylate dihydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
2.72 g and 1.27 g of isopropyl 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) cyclopropanecarboxylate
Stir at 165 ° C for 4.5 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). Collect the desired fractions, concentrate under reduced pressure, dissolve in 5 ml of ethyl acetate,
0.72 ml of N hydrogen acetate solution in ethyl acetate was added, and the mixture was concentrated again. The residue was crystallized from ethyl acetate-acetone (2: 1), collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 714 mg of the title compound. Melting point: 206-208 ° C Elemental analysis: Calculated as C 34 H 43 N 5 O 3 Cl 2・ 0.5H 2 O (%): C, 62.86; H, 6.83; N, 10.78 Actual (%): C, 63.10; H, 6.88; N, 10.83

【0145】参考例B100 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸の製造 1-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]シクロプロ
パンカルボン酸イソプロピル 二塩酸塩 554mgをエタノ
ール 3ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.73ml
を加えて1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加え
て pH5.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、アセ
トンで洗い、乾燥して標記化合物 321mg を得た。 融点 115-117 ℃ 元素分析値: C31H35N5O3・H2O として 計算値 (%) :C,68.49 ; H,6.86 ; N,12.88 実測値 (%) :C,68.24 ; H,6.89 ; N,12.93
Reference Example B100 Preparation of 1- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopropanecarboxylic acid 1- [6 Dissolve 554 mg of-[3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] cyclopropanecarboxylate dihydrochloride in 3 ml of ethanol, and add 2N aqueous sodium hydroxide solution 1.73 ml
Was added and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, washed with ethyl acetate, and adjusted to pH 5.5 with 1N hydrochloric acid. Acetone was added for crystallization, washed with acetone and dried to obtain 321 mg of the title compound. Mp 115-117 ° C. Elemental analysis: C 31 H 35 N 5 O 3 · H 2 O Calculated (%): C, 68.49; H, 6.86; N, 12.88 Found (%): C, 68.24; H , 6.89; N, 12.93

【0146】参考例B101 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 工程A:2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル の製造 2-(3-ヨードプロポキシ)テトラヒドロピラン 10.6g を
トルエン-N,N-ジメチルアセトアミド 106-10.6ml に溶
かし、銅で活性化した亜鉛 3.87g を加えて窒素雰囲気
下、80℃で3時間かきまぜた。冷後、2-(6-クロロイミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エ
チル 5.28g とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II) 277mg を加えて80℃で14時間かきまぜ
た。冷後、氷水と酢酸エチルを加えて不溶物をセライト
濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサ
ン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを
集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.64g を得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.0Hz), 1.68(6H,
s), 1.40-1.95(6H,m), 1.98-2.15(2H,m), 2.87-2.96(2
H,m), 3.40-3.56(2H,m), 3.75-3.94(2H,m), 4.17(2H,q,
J=7.1Hz), 4.54-4.62(1H,broad t), 6.91(1H,d,J=9.2H
z),7.79(1H,s), 7.80(1H,d,J=9.0Hz). 工程B:2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 2-[6-[3-(テトラヒドロピラニル-2-オキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 3.67g をエタノール 38ml に溶かし、p-トル
エンスルホン酸一水和物 2.40g を加え、室温で24時間
かきまぜた。エタノールを減圧留去し、残渣を水で薄め
て酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。 抽出
液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチルで溶出した。 目的のフラクションを集
め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.05g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.2Hz), 1.68(6H,
s), 1.95-2.10(2H,m), 2.94(2H,t,J=7.5Hz), 3.74(2H,
q,J=7.1Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.91(1H,d,J=9.0Hz),
7.80(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.2Hz). 工程C:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチルの製造 2-[6-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 2.04g をテ
トラヒドロフラン 40ml に懸濁して、氷冷下、N-エチル
ジイソプロピルアミン 2.41ml とメタンスルホニルクロ
リド 0.83ml を加えて室温で15分間かきまぜた。氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥
して標記化合物 2.78g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.68(6H,
s), 2.15-2.35(2H,m), 2.97(2H,t,J=7.5Hz), 3.03(3H,
s), 4.17(2H,q,J=7.4Hz), 4.34(2H,t,J=6.2Hz), 6.89(1
H,d,J=9.2Hz), 7.80(1H,s), 7.84(1H,d,J=10Hz). 工程D:2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン
酸エチル 1.32g を N,N-ジメチルホルムアミド 15mlに
溶かし、4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.15g、よ
う化カリウム 712mg、炭酸カリウム 593mg を加えて、6
0℃で2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:5:1)で溶出し、目的のフラクションを集めて
減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素
酢酸エチル溶液 1.6ml を加えて減圧下濃縮した。 エ
チルエーテルから粉末化して濾過して集め、乾燥して標
記化合物 1.55g を得た。 非晶形 元素分析値: C33H42N4O3Cl2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,63.66 ; H,6.96 ; N,9.00 実測値 (%) :C,63.61 ; H,6.94 ; N,9.07
Reference Example B101 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Production Step A: Production of ethyl 2- [6- [3- (tetrahydropyranyl-2-oxy) propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 2- (3 10.6 g of (-iodopropoxy) tetrahydropyran was dissolved in 106-10.6 ml of toluene-N, N-dimethylacetamide, and 3.87 g of copper-activated zinc was added thereto, followed by stirring at 80 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, 5.28 g of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate and dichlorobis (triphenylphosphine)
277 mg of palladium (II) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 14 hours. After cooling, ice water and ethyl acetate were added, the insolubles were filtered through celite, the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 1). The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 2.64 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (6H,
s), 1.40-1.95 (6H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.87-2.96 (2
H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.75-3.94 (2H, m), 4.17 (2H, q,
J = 7.1Hz), 4.54-4.62 (1H, broad t), 6.91 (1H, d, J = 9.2H
z), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9.0Hz). Step B: 2- [6- (3-hydroxypropyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] Preparation of ethyl 2-methylpropionate Ethyl 2- [6- [3- (tetrahydropyranyl-2-oxy) propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 3.67 g was dissolved in 38 ml of ethanol, 2.40 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 2.05 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (6H,
s), 1.95-2.10 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.74 (2H, m
q, J = 7.1Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.0Hz),
7.80 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.2Hz). Step C: 2- [6- [3- (methanesulfonyloxy) propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl Production of ethyl] -2-methylpropionate 2.04 g of ethyl 2- [6- (3-hydroxypropyl) imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate is suspended in 40 ml of tetrahydrofuran. Then, under ice-cooling, 2.41 ml of N-ethyldiisopropylamine and 0.83 ml of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 2.78 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.68 (6H,
s), 2.15-2.35 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.03 (3H, m
s), 4.17 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.89 (1
H, d, J = 9.2Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 10Hz). Step D: 2- [6- [3- (methanesulfonyloxy) propyl] imidazo [1, Dissolve 1.32 g of ethyl 2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 15 ml of N, N-dimethylformamide and add 1.15 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine, 712 mg of potassium iodide and 593 mg of potassium carbonate. And 6
Stir at 0 ° C for 2 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1), the desired fraction was collected and concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and dissolved in 4N 1.6 ml of an ethyl hydrogen chloride solution was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Trituration from ethyl ether, collection by filtration and drying gave 1.55 g of the title compound. Amorphous Elemental analysis: C 33 H 42 N 4 O 3 Cl 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 63.66; H, 6.96; N, 9.00 Found (%): C, 63.61; H , 6.94; N, 9.07

【0147】参考例B102 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピ
ル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロ
ピオン酸エチル 二塩酸塩 905mg をエタノール 6ml に
溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.9ml を加えて2時
間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、
結晶化させアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 476mg
を得た。融点 195-205 ℃ 元素分析値: C31H36N4O3・0.3H2O として 計算値 (%) :C,71.87 ; H,7.12 ; N,10.81 実測値 (%) :C,71.95 ; H,6.94 ; N,10.73
Reference Example B102 Production of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Dissolve 905 mg of ethyl 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 6 ml of ethanol and add 1N sodium hydroxide An aqueous solution (5.9 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4.5. Add acetone,
Crystallize, wash with acetone and dry to give 476 mg of the title compound
I got Melting point 195-205 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 36 N 4 O 3・ 0.3H 2 O (%): C, 71.87; H, 7.12; N, 10.81 Actual (%): C, 71.95; H, 6.94; N, 10.73

【0148】参考例B103 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 2-[6-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]イミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチ
ル 1.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 15mlに溶か
し、1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.16g、よう化カ
リウム 760mg、炭酸カリウム 633mg を加えて、60℃で2
時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:トリエチルアミン(50:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エ
チル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 2.4ml
を加えて再度濃縮した。アセトン:酢酸エチル(1:1)か
ら再結晶して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.3
9g を得た。 融点 183-185 ℃ 元素分析値: C32H42N5O2Cl3・H2O として 計算値 (%) :C,58.85 ; H,6.79 ; N,10.72 実測値 (%) :C,58.82 ; H,6.52 ; N,10.67
Reference Example B103 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Preparation of hydrochloride 2- [6- [3- (methanesulfonyloxy) propyl] imidazo
Dissolve 1.41 g of ethyl [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 15 ml of N, N-dimethylformamide, 1.16 g of 1- (diphenylmethyl) piperazine, 760 mg of potassium iodide, potassium carbonate Add 633 mg and add
Stir for hours. Ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: triethylamine (50: 1). The desired fractions are collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 4 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate 2.4 ml
And then concentrated again. Recrystallized from acetone: ethyl acetate (1: 1), collected by filtration, dried and the title compound 1.3
9 g were obtained. Mp 183-185 ° C. Elemental analysis: C 32 H 42 N 5 O 2 Cl 3 · H 2 O Calculated (%): C, 58.85; H, 6.79; N, 10.72 Found (%): C, 58.82 ; H, 6.52; N, 10.67

【0149】参考例B104 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプ
ロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]プロ
ピル]イミダゾ[1,2-b]ヒ゜リタ゛シ゛ン-2-イル]-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 三塩酸塩 1.08g をエタノール 8ml に溶か
し 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.5ml を加えて2時間加
熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、
1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、結晶
化させ、水-アセトン(2:1)で洗い、乾燥して標記化合物
435mg を得た。融点 176-178 ℃ 元素分析値: C30H35N5O2・0.5H2O として 計算値 (%) :C,71.12 ; H,7.16 ; N,13.82 実測値 (%) :C,70.79 ; H,6.86 ; N,13.87
Reference Example B104 Production of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Trihydrochloride 1.08 g in ethanol The mixture was dissolved in 8 ml, 1N aqueous sodium hydroxide solution (8.5 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water,
The pH was adjusted to 4.5 by adding 1N hydrochloric acid. Add acetone, crystallize, wash with water-acetone (2: 1) and dry to give the title compound
435 mg were obtained. Mp 176-178 ° C. Elemental analysis: C 30 H 35 N 5 O 2 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 71.12; H, 7.16; N, 13.82 Found (%): C, 70.79; H, 6.86; N, 13.87

【0150】参考例B105 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.38g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.03g とを
160℃で7.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:ト
リエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4
N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.96ml を加えて再度濃縮し
た。残留物にエチルエーテルを加えて粉末化し、濾過し
て集め、乾燥して標記化合物 666mg を得た。 非晶形 元素分析値: C34H45N5O3Cl2・1.5H2O として 計算値 (%) :C,60.98 ; H,7.22 ; N,10.46 実測値 (%) :C,60.70 ; H,6.95 ; N,10.34
Reference Example B105 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Preparation of ethyl 2-methylpropionate dihydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
2.38 g and 1.03 g of ethyl 2- (6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate
Stir at 160 ° C for 7.5 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). Collect the desired fractions, concentrate under reduced pressure, dissolve in 5 ml of ethyl acetate,
0.96 ml of an N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride was added, and the mixture was concentrated again. The residue was triturated with ethyl ether, collected by filtration and dried to give 666 mg of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 34 H 45 N 5 O 3 Cl 2 1.5 H 2 O (%): C, 60.98; H, 7.22; N, 10.46 Actual (%): C, 60.70; H , 6.95; N, 10.34

【0151】参考例B106 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸エチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.98g と (6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-3-イル)カルボン酸エチル 1.46g とを 1-メチル-2-
ピロリドン 15ml に溶かし N-エチルジイソプロピルア
ミン 1.05ml を加えて120℃で40時間かきまぜた。冷
後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸
エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物にエチ
ルエーテル-ヘキサン(1:2)を加えて、析出した結晶を濾
過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 412
mg を得た。 融点 117-119 ℃ 元素分析値: C31H37N5O3 として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.16 ; H,6.93 ; N,13.01
Reference Example B106 Production of ethyl [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] carboxylate 4- ( Diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.98 g and 1.46 g of ethyl (6-chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl) carboxylate were combined with 1-methyl-2-
The solution was dissolved in 15 ml of pyrrolidone, and 1.05 ml of N-ethyldiisopropylamine was added, followed by stirring at 120 ° C for 40 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions were collected and concentrated, and the residue was mixed with ethyl ether-hexane (1: 2), and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane, and dried to give the title compound 412.
mg was obtained. Melting point 117-119 ° C Elemental analysis: Calculated as C 31 H 37 N 5 O 3 (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27 Found (%): C, 70.16; H, 6.93; N , 13.01

【0152】参考例B107 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]カ
ルボン酸エチル 770mg をエタノール 5ml に溶かし 1N
水酸化ナトリウム水溶液 3.2ml を加えて室温で3.5時間
かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、
酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。析
出した結晶を濾過して集めて、水と酢酸エチルで洗い、
乾燥して標記化合物 265mg を得た。 融点 101-103 ℃ 元素分析値: C29H33N5O3・0.5H2O として 計算値 (%) :C,68.48 ; H,6.74 ; N,13.77 実測値 (%) :C,68.63 ; H,6.7
7 ; N,13.91
Reference Example B107 Production of [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] carboxylic acid [6- [ Dissolve 770 mg of ethyl 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -2-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl] carboxylate in 5 ml of ethanol and add 1N
3.2 ml of an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water,
The mixture was washed with ethyl acetate and adjusted to pH 4.5 with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl acetate,
Drying afforded 265 mg of the title compound. Mp 101-103 ° C. Elemental analysis: C 29 H 33 N 5 O 3 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 68.48; H, 6.74; N, 13.77 Found (%): C, 68. 63; H, 6.7
7; N, 13.91

【0153】参考例B108 2−[6−[3−[4−(ジフェニルメチルアミノ)ピ
ペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンア
ミン 3.12g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.72gとを 180
℃で3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチ
ルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて減圧下濃縮し、残留物にエチルエーテル-ヘキサン
(1:3)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 1.83g を得た。 融点 115-117 ℃ 元素分析値: C33H42N6O2 として 計算値 (%) :C,71.45 ; H,7.63 ; N,15.15 実測値 (%) :C,71.40 ; H,7.70 ; N,14.94
Reference Example B108 2- [6- [3- [4- (diphenylmethylamino) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-
Preparation of ethyl 2-yl] -2-methylpropionate 4- (diphenylmethylamino) -1-piperidinepropanamine 3.12 g and 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine
1.72 g of ethyl 2-yl) -2-methylpropionate
Stir at ℃ for 3 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions are collected and concentrated under reduced pressure.
(1: 3) was added to crystallize, collected by filtration, washed with hexane and dried to give 1.83 g of the title compound. Melting point 115-117 ° C Elemental analysis: C 33 H 42 N 6 O 2 Calculated (%): C, 71.45; H, 7.63; N, 15.15 Found (%): C, 71.40; H, 7.70; N , 14.94

【0154】参考例B109 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチル 612mg をエタノール 5ml に溶
かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて6時
間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えてpH5 とした。
食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、エチル
エーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標
記化合物 503mg を得た。 非晶形 元素分析値: C31H38N6O2・2.7H2O・0.8Et2O として 計算値 (%) :C,64.93 ; H,7.87 ; N,13.28 実測値 (%) :C,64.99 ; H,7.72 ; N,12.85
Reference Example B109 Production of 2- [6- [3- [4- (diphenylmethylamino) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid 2 Dissolve 612 mg of ethyl [-[6- [3- [4- (diphenylmethylamino) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate in 5 ml of ethanol and add 1N water 2.2 ml of an aqueous sodium oxide solution was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, washed with ethyl acetate, and adjusted to pH 5 with 1N hydrochloric acid.
The mixture was saturated with sodium chloride, extracted with tetrahydrofuran, and the extract was dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, powdered by adding ethyl ether, collected by filtration, and dried to obtain 503 mg of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 31 H 38 N 6 O 2・ 2.7H 2 O ・ 0.8Et 2 O (%): C, 64.93; H, 7.87; N, 13.28 Actual (%): C, 64.99; H, 7.72; N, 12.85

【0155】参考例B110 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-エチル
酪酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
3.03g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-エチル酪酸エチル 1.38g とを 160℃で1.5時間か
きまぜた後、180℃で2時間かきまぜた。90℃ に冷却
後、エタノールと重層水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(10
0:5:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下
濃縮し、酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エ
チル溶液 1.4ml を加えて再度濃縮した。残留物にエチ
ルエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 893
mg を得た。 非晶形 元素分析値: C35H47N5O3Cl2・Et2O として 計算値 (%) :C,64.10 ; H,7.86 ; N,9.58 実測値 (%) :C,63.78 ; H,7.57 ; N,9.96
Reference Example B110 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-ethylbutyrate dihydrochloride Production 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
3.03 g and 1.38 g of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-ethylbutyrate were stirred at 160 ° C. for 1.5 hours and then at 180 ° C. for 2 hours. After cooling to 90 ° C, ethanol and overlay water were added, extracted with ethyl acetate,
The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (10
0: 5: 2). The desired fractions were collected, concentrated under reduced pressure, dissolved in 5 ml of ethyl acetate, added with 1.4 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate, and concentrated again. The residue was triturated with ethyl ether, dried and dried to give the title compound 893
mg was obtained. Amorphous Elemental analysis: C 35 H 47 N 5 O 3 Cl 2 · Et 2 O Calculated (%): C, 64.10; H, 7.86; N, 9.58 Found (%): C, 63.78; H, 7.57; N, 9.96

【0156】参考例B111 N-[3-クロロ-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボニル]グリシンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
0.649g と N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-2-カルボニル)グリシンエチルエステル 0.53g とを 1-
メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソプ
ロピルアミン 0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24
時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(185:15:2)で
溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸エチルから
再結晶して標記化合物 0.711g を得た。 融点 178-180 ℃ 元素分析値: C32H37N6O4Cl として 計算値 (%) :C,63.51 ; H,6.16 ; N,13.89 実測値 (%) :C,63.56 ; H,6.21 ; N,13.78
Reference Example B111 Production of N- [3-chloro-6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester 4 -(Diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
0.649g and N- (3,6-dichloroimidazo [1,2-b] pyridazine
0.53 g of (-2-carbonyl) glycine ethyl ester
Dissolve in 7 ml of methyl-2-pyrrolidone, add 0.345 ml of N-ethyldiisopropylamine, and in an oil bath (90-100 ° C).
Stir for hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (185: 15: 2). The desired fraction was collected and recrystallized from ethyl acetate to give 0.711 g of the title compound. Melting point 178-180 ° C Elemental analysis: Calculated as C 32 H 37 N 6 O 4 Cl (%): C, 63.51; H, 6.16; N, 13.89 Found (%): C, 63.56; H, 6.21; N, 13.78

【0157】参考例B112 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]-β-
アラニンエチルエステル の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
0.649g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
カルボニル)-β-アラニンエチルエステル 0.594g とを
1-メチル-2-ピロリドン 7ml に溶かし N-エチルジイソ
プロピルアミン0.345ml を加えて油浴中(90-100℃)で24
時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(37
0:30:4)で溶出した。目的のフラクションを集めてエチ
ルエーテルから再結晶して標記化合物 0.347g を得た。 融点 83-86 ℃ 元素分析値: C33H40N6O4 として 計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37 実測値 (%) :C,68.05 ; H,6.87 ; N,14.38
Reference Example B112 N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] -β-
Preparation of alanine ethyl ester 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
0.649 g with N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-
0.594 g of carbonyl) -β-alanine ethyl ester
Dissolve in 7 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone, add 0.345 ml of N-ethyldiisopropylamine, and in an oil bath (90-100 ° C)
Stir for hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (37
0: 30: 4). The desired fraction was collected and recrystallized from ethyl ether to give 0.347 g of the title compound. Mp 83-86 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 33 H 40 N 6 O 4 (%): C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37 Found (%): C, 68.05; H, 6.87; N , 14.38

【0158】参考例B113 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸ナトリウムの製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 (528 mg) のメタノール (2 mL)溶液に 2
規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 mL) を加え、室温
で 5 分間攪拌した。この溶液を 2-プロパノールで希釈
し減圧濃縮、残渣を 2-プロパノールに溶解し再度減圧
濃縮した。この残渣に 2-プロパノールおよびエチルエ
ーテルを加え、析出した粉末をろ取して標記化合物 (47
4 mg) を得た。 非晶形 元素分析値: C31H36N5O3Na・0.5H2O として 計算値 (%) :C,66.65 ; H,6.68 ; N,12.54 実測値 (%) :C,66.45 ; H,6.54 ; N,12.53
Reference Example B113 Production of sodium 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 2 A solution of-[6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid (528 mg) in methanol (2 mL) At 2
A normal aqueous sodium hydroxide solution (0.47 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. This solution was diluted with 2-propanol and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2-propanol and concentrated again under reduced pressure. 2-Propanol and ethyl ether were added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration to give the title compound (47
4 mg). Amorphous elemental analysis: Calculated as C 31 H 36 N 5 O 3 Na ・ 0.5H 2 O (%): C, 66.65; H, 6.68; N, 12.54 Actual (%): C, 66.45; H, 6.54; N, 12.53

【0159】参考例B114 6-[5-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジンの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
0.705g と 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 0.309g とを 135-140℃で1.5時間かきまぜた。 冷
後、重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチ
ル:メタノール:トリエチルアミン(95:5:1)で溶出した。
目的のフラクションを集めてエチルエーテルから再結晶
し、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。 融点 96-98 ℃ 元素分析値: C28H34N6O・H2O として 計算値 (%) :C,70.12 ; H,7.36 ; N,17.52 実測値 (%) :C,70.29 ; H,7.19 ; N,17.62
Reference Example B114 Production of 6- [5- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] pentylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine 4- (diphenylmethoxy) -1- Piperidine pentanamine
0.705 g and 0.309 g of 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine were stirred at 135-140 ° C. for 1.5 hours. After cooling, layered water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (95: 5: 1).
The desired fraction was collected, recrystallized from ethyl ether, and dried to obtain 0.629 g of the title compound. Melting point 96-98 ° C Elemental analysis: C 28 H 34 N 6 O ・ H 2 O Calculated (%): C, 70.12; H, 7.36; N, 17.52 Actual (%): C, 70.29; H, 7.19; N, 17.62

【0160】参考例B115 1-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-3-[([1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル)アミノ]-2-プロパ
ノールの製造 1-アミノ-3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-プ
ロパノール 0.675g と6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-
b]ピリダジン 0.335g とを 135-140℃で3時間かきまぜ
た。 冷後、重層水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフ
ラン(2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエ
チルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクション
を集めて酢酸エチルから再結晶し、乾燥して標記化合物
0.509g を得た。 融点 82-87 ℃ 元素分析値: C26H30N6O2・H2O として 計算値 (%) :C,65.53 ; H,6.77 ; N,17.63 実測値 (%) :C,65.36 ; H,6.50 ; N,17.25
Reference Example B115 1- [4- (Diphenylmethoxy) piperidino] -3-[([1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl) amino] -2-propanol Production 0.675 g of 1-amino-3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] -2-propanol and 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-
b] 0.335 g of pyridazine was stirred at 135-140 ° C for 3 hours. After cooling, the aqueous layer was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (2: 1). The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). Collect the desired fractions, recrystallize from ethyl acetate, dry and dry the title compound.
0.509 g was obtained. Melting point 82-87 ° C Elemental analysis: Calculated as C 26 H 30 N 6 O 2・ H 2 O (%): C, 65.53; H, 6.77; N, 17.63 Actual (%): C, 65.36; H , 6.50; N, 17.25

【0161】参考例B116 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カ
ルボン酸tert-ブチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
563mg と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-2-イル)カルボン酸tert-ブチル 442mg をピリジン 5
mlに溶かし、80℃で13.5時間かきまぜた。 冷後、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物に酢酸エ
チルを加えて結晶化し、濾過して集めてエチルエーテル
で洗い、乾燥して標記化合物 365mg を得た。 融点 133-135 ℃ 元素分析値: C31H38N6O3 として 計算値 (%) :C,68.61 ; H,7.06 ; N,15.49 実測値 (%) :C,68.18 ; H,6.81 ; N,15.46
Reference Example B116 tert-butyl [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl] carboxylate Preparation of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
563 mg and 442 mg of tert-butyl (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl) carboxylate are added to pyridine 5
The mixture was dissolved in ml and stirred at 80 ° C for 13.5 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding ethyl acetate, collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to obtain 365 mg of the title compound. 133-135 ° C Elemental analysis: Calculated for C 31 H 38 N 6 O 3 (%): C, 68.61; H, 7.06; N, 15.49 Found (%): C, 68.18; H, 6.81; N , 15.46

【0162】参考例B117 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カ
ルボン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.33g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-2-イル)カルボン酸 714mg を 175℃で30分間かきま
ぜた。冷後、反応混合物に水-酢酸エチル-エタノール
(2:2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、水-酢酸エチ
ル-エチルエーテル(2:1:2)で洗い、乾燥して標記化合物
598mg を得た。 融点 135-138 ℃ 元素分析値: C27H30N6O3・0.5H2O として 計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.31 ; N,16.96 実測値 (%) :C,65.76 ; H,6.13 ; N,16.97
Reference Example B117 Production of [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl] carboxylic acid 4 -(Diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
2.33 g and (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl) carboxylic acid 714 mg were stirred at 175 ° C. for 30 minutes. After cooling, add water-ethyl acetate-ethanol to the reaction mixture.
(2: 2: 1) was added for crystallization, collected by filtration, washed with water-ethyl acetate-ethyl ether (2: 1: 2) and dried to give the title compound
598 mg were obtained. Mp 135-138 ° C. Elemental analysis: C 27 H 30 N 6 O 3 · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 65.44; H, 6.31; N, 16.96 Found (%): C, 65.76; H, 6.13; N, 16.97

【0163】参考例B118 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸メチルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.42g と (6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン-7-イル)カルボン酸メチル 929mg を N,N-ジメチルホ
ルムアミド 20ml に溶かし N-エチルジイソプロピルア
ミン 1.51ml を加えて70℃で6時間かきまぜた。冷後、
水を加えて食塩で飽和させ、酢酸エチル-テトラヒドロ
フラン(1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
し、残留物に酢酸エチル-エチルエーテル-ヘキサン(1:
2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、ヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 905mg を得た。 融点 120-122 ℃ 元素分析値: C28H32N6O3 として 計算値 (%) :C,67.18 ; H,6.44 ; N,16.79 実測値 (%) :C,67.11 ; H,6.54 ; N,16.87
Reference Example B118 Production of methyl [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-7-yl] carboxylate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
Dissolve 1.42 g and 929 mg of methyl (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-7-yl) carboxylate in 20 ml of N, N-dimethylformamide and add 1.51 ml of N-ethyldiisopropylamine. In addition, the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hours. After cooling,
Water was added and the mixture was saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine.
(50: 5: 1). The desired fractions were collected and concentrated, and the residue was treated with ethyl acetate-ethyl ether-hexane (1:
2: 1) was added for crystallization, collected by filtration, washed with hexane and dried to give 905 mg of the title compound. Melting point: 120-122 ° C Elemental analysis: Calculated as C 28 H 32 N 6 O 3 (%): C, 67.18; H, 6.44; N, 16.79 Found (%): C, 67.11; H, 6.54; N , 16.87

【0164】参考例B119 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-7-イル]カ
ルボン酸メチル 1.58g を エタノール 10ml に溶かし 1
N 水酸化ナトリウム水溶液8.0ml を加えて室温で1.5時
間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄
め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えてpH4.5 とし
た。食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得
られた結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾
燥して標記化合物 788mg を得た。 融点 207-209 ℃ 元素分析値: C27H30N6O3・0.5H2O として 計算値 (%) :C,65.44 ; H,6.30 ; N,16.96 実測値 (%) :C,65.17 ; H,6.19 ; N,16.90
Reference Example B119 Production of [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-7-yl] carboxylic acid [ Dissolve 1.58 g of methyl 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-7-yl] carboxylate in 10 ml of ethanol 1
8.0 ml of N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water, washed with ethyl acetate, and adjusted to pH 4.5 with 1N hydrochloric acid. The mixture was saturated with sodium chloride, extracted with tetrahydrofuran, and the extract was dried over magnesium sulfate. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were washed with ethyl ether, collected by filtration and dried to give 788 mg of the title compound. Melting point 207-209 ° C Elemental analysis: Calculated as C 27 H 30 N 6 O 3・ 0.5H 2 O (%): C, 65.44; H, 6.30; N, 16.96 Actual (%): C, 65.17; H, 6.19; N, 16.90

【0165】参考例B120 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシン エチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.41g と N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)グリシンエチルエステル 1.23g を
N,N-ジメチルホルムアミド 17ml に溶かし N-エチルジ
イソプロピルアミン 1.50ml を加えて室温で28時間かき
まぜた後、60℃で19時間かきまぜた。冷後、重曹水を加
えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:
メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮し、テトラヒドロフラン
を加えて再結晶し、濾過して集めてエチルエーテルで洗
い、乾燥して標記化合物 987mg を得た。 融点 175-177 ℃ 元素分析値: C31H37N7O4 として 計算値 (%) :C,64.12 ; H,6.60 ; N,16.88 実測値 (%) :C,63.99 ; H,6.5
2 ; N,16.85
Reference Example B120 N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester Preparation of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.41 g and 1.23 g of N- (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl) glycine ethyl ester
It was dissolved in 17 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.50 ml of N-ethyldiisopropylamine was added. The mixture was stirred at room temperature for 28 hours and then at 60 ° C. for 19 hours. After cooling, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate:
Elution with methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected, concentrated, recrystallized by adding tetrahydrofuran, collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give 987 mg of the title compound. Mp 175-177 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 31 H 37 N 7 O 4 (%): C, 64.12; H, 6.60; N, 16.88 Found (%): C, 63.99; H, 6 .5
2; N, 16.85

【0166】参考例B121 N−[6−[3−[4−(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエス
テル フマル酸塩の製造4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペ
リジンプロパンアミン 1.56g と N-(6-クロロ [1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニル)-
2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.50g を N,N-ジ
メチルホルムアミド 20ml に溶かし、N-エチルジイソプ
ロピルアミン 1.65ml を加えて70℃で16時間かきまぜ
た。冷後、重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)
で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得ら
れた油状物のうち 880mg をエタノール 5ml に溶かし、
フマル酸170mg を加えて濃縮し、 エチルエーテルを加
えて粉末化してエチルエーテルで洗い、濾過して集めて
乾燥して標記化合物 931mg を得た。 非晶形 元素分析値: C37H45N7O8・H2O・0.5Et2O として 計算値 (%) :C,60.76 ; H,6.80 ; N,12.72 実測値 (%) :C,60.71 ; H,6.85 ; N,12.34
Reference Example B121 N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] -2, Preparation of 2-dimethylglycine ethyl ester fumarate 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine 1.56 g and N- (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2 -Carbonyl)-
1.50 g of 2,2-dimethylglycine ethyl ester was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.65 ml of N-ethyldiisopropylamine was added, followed by stirring at 70 ° C. for 16 hours. After cooling, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1)
Eluted. The desired fraction was collected and concentrated, and 880 mg of the obtained oil was dissolved in 5 ml of ethanol.
Fumaric acid (170 mg) was added and the mixture was concentrated. Ethyl ether was added and the mixture was powdered, washed with ethyl ether, filtered, collected and dried to obtain 931 mg of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 37 H 45 N 7 O 8・ H 2 O ・ 0.5Et 2 O (%): C, 60.76; H, 6.80; N, 12.72 ; H, 6.85; N, 12.34

【0167】参考例B122 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸イソプロピルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノール 65
3mg をN,N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして60%
油性水素化ナトリウム 88mg を加えて、減圧下、室温で
1.5時間かきまぜた。反応液に氷冷下、 (6-クロロ[1,2,
4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル)カルボン酸イ
ソプロピル 483mg を加えて、同温下、3.5時間かきまぜ
た。 氷水を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:
1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノール(10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出し
た結晶をエチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥し
て標記化合物 462mg を得た。 融点 126-127 ℃ 元素分析値: C30H35N5O4 として 計算値 (%) :C,68.03 ; H,6.66 ; N,13.22 実測値 (%) :C,68.01 ; H,6.79 ; N,13.42
Reference Example B122 Preparation of isopropyl [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl] carboxylate 4 -(Diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 65
Dissolve 3mg in N, N-dimethylformamide 10ml and 60%
Add 88 mg of oily sodium hydride, and add
Stir for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled with ice, (6-chloro [1,2,
4] 483 mg of isopropyl triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl) carboxylate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. Ice water was added, and ethyl acetate-tetrahydrofuran (1:
The extract was extracted in 1), and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-methanol (10: 1). The desired fraction was collected and concentrated, and the precipitated crystals were washed with ethyl ether, filtered, collected and dried to obtain 462 mg of the title compound. Mp 126-127 ° C. Elemental analysis: Calculated as C 30 H 35 N 5 O 4 (%): C, 68.03; H, 6.66; N, 13.22 Found (%): C, 68.01; H, 6.79; N , 13.42

【0168】参考例B123 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸イソプロピル 1.85g を テトラヒドロフラン 18m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液3.8ml を加え
て室温で3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残
留物を水で薄め、酢酸エチルで洗い、1N 塩酸を加えて
pH4.5 とした。エタノール-アセトン(1:2)を加えて結晶
化し、濾過して集めて水と酢酸エチルで洗い、乾燥して
標記化合物 1.33g を得た。 融点 173-177 ℃ 元素分析値: C27H29N5O4・2.5H2O として 計算値 (%) :C,60.89 ; H,6.43 ; N,13.15 実測値 (%) :C,60.86 ; H,6.21 ; N,13.06
Reference Example B123 Production of [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl] carboxylic acid [6 1.85 g of isopropyl [-[3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl] carboxylate in tetrahydrofuran 18m
The mixture was dissolved in l, and 3.8 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added thereto, followed by stirring at room temperature for 3.5 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, wash with ethyl acetate and add 1N hydrochloric acid.
The pH was adjusted to 4.5. Ethanol-acetone (1: 2) was added for crystallization, and the crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl acetate, and dried to obtain 1.33 g of the title compound. Mp 173-177 ° C. Elemental analysis: C 27 H 29 N 5 O 4 · 2.5H 2 O Calculated (%): C, 60.89; H, 6.43; N, 13.15 Found (%): C, 60.86; H, 6.21; N, 13.06

【0169】参考例B124 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]-2,2-ジメチルグリシン エチルエステル1.71g を
エタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液
4.5ml を加えて室温で2時間かきまぜた。氷冷下、1N 塩
酸を加えて pH5 として、得られた結晶を水と酢酸エチ
ルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 1.24g
を得た。 融点 247-249 ℃ 元素分析値: C31H37N7O4・H2O として 計算値 (%) :C,63.14 ; H,6.67 ; N,16.63 実測値 (%) :C,63.09 ; H,6.81 ; N,16.70
Reference Example B124 N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] -2, Production of 2-dimethylglycine N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] -2, 1.71 g of 2-dimethylglycine ethyl ester
Dissolve in ethanol (6 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide
4.5 ml was added and stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5, and the obtained crystals were washed with water and ethyl acetate, filtered, collected and dried to give 1.24 g of the title compound.
I got Mp 247-249 ° C. Elemental analysis: C 31 H 37 N 7 O 4 · H 2 O Calculated (%): C, 63.14; H, 6.67; N, 16.63 Found (%): C, 63.09; H , 6.81; N, 16.70

【0170】参考例B125 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンの製造 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンエチルエステル 928mg を エタノール 7m
l に溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加え
て室温で1.5時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、1N 塩酸を加えて pH4.5 として、得られた結
晶を水とアセトンと酢酸エチルで洗い、濾過して集め、
乾燥して標記化合物 443mg を得た。 融点 256-258 ℃ 元素分析値: C29H33N7O4・1.5H2O として 計算値 (%) :C,61.04 ; H,6.36 ; N,17.18 実測値 (%) :C,61.29 ; H,6.28 ; N,17.35
Reference Example B125 Production of N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine 928 mg of N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester in ethanol 7m
The mixture was dissolved in l, and 2.2 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. Concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, add 1N hydrochloric acid to pH 4.5, wash the obtained crystals with water, acetone and ethyl acetate, collect by filtration,
Drying afforded 443 mg of the title compound. Melting point 256-258 ° C Elemental analysis: Calculated as C 29 H 33 N 7 O 4・ 1.5H 2 O (%): C, 61.04; H, 6.36; N, 17.18 Actual (%): C, 61.29; H, 6.28; N, 17.35

【0171】参考例B126 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カルボニ
ル]-2,2-ジメチルグリシンエチルエステル 1.5フマル酸
塩の製造 [6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキ
シ][1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-イル]カル
ボン酸 986mg とN-エチルジイソプロピルアミン 0.38ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に懸濁させ、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 361mg を加え、室温で3時
間かきまぜた。 2-アミノイソ酪酸エチル 塩酸塩 372mg
を加えて43時間かきまぜた後、60℃で5時間かきまぜ
た。氷水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチル
アミン(50:1:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧濃縮後、エタノール 5ml に溶かし、フマル酸 13
9mg を加えて濃縮した。エタノール-酢酸エチル(1:3)を
加えて結晶化してエチルエーテルで洗い、濾過して集
め、乾燥して標記化合物 581mg を得た。 融点 127-130 ℃ 元素分析値: C39H46N6O11 として 計算値 (%) :C,60.45 ; H,5.98 ; N,10.85 実測値 (%) :C,60.06 ; H,5.91 ; N,10.80
Reference Example B126 N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl] -2,2 Preparation of 1-dimethylglycine ethyl ester 1.5 fumarate [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propoxy] [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazin-2-yl] carboxylic 986mg of acid and 0.38ml of N-ethyldiisopropylamine
Was suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and N, N ′
361 mg of -carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl 2-aminoisobutyrate hydrochloride 372mg
And stirred for 43 hours, followed by stirring at 60 ° C. for 5 hours. Add ice water and add ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1)
The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 1: 1). The desired fractions are collected, concentrated under reduced pressure, and dissolved in 5 ml of ethanol.
9 mg was added and the mixture was concentrated. Ethanol-ethyl acetate (1: 3) was added for crystallization, washed with ethyl ether, collected by filtration and dried to give 581 mg of the title compound. 127-130 ° C Elemental analysis: Calculated as C 39 H 46 N 6 O 11 (%): C, 60.45; H, 5.98; N, 10.85 Found (%): C, 60.06; H, 5.91; N , 10.80

【0172】参考例B127 N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル]グリシンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.17g と N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-カルボニル)グリシンエチル エステル0.891g と
を 1-メチル-2-ピロリドン 10ml に溶かし N-エチルジ
イソプロピルアミン 0.517ml を加えて油浴中(90-100
℃)で15時間かきまぜた。 冷後、氷水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルア
ミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て酢酸エチル-エチルエーテル(1:1)で再結晶して標記化
合物 0.629g を得た。 融点 158-160 ℃ 元素分析値: C33H40N6O4 として 計算値 (%) :C,67.79 ; H,6.90 ; N,14.37 実測値 (%) :C,67.52 ; H,6.92 ; N,14.13
Reference Example B127 Production of N- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl] glycine ethyl ester 4 -(Diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
1.17 g and 0.891 g of N- (6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl) glycine ethyl ester are dissolved in 10 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone and N-ethyldiisopropylamine 0.517 ml in an oil bath (90-100
(° C) for 15 hours. After cooling, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected and recrystallized from ethyl acetate-ethyl ether (1: 1) to obtain 0.629 g of the title compound. Melting point 158-160 ° C Elemental analysis: Calculated as C 33 H 40 N 6 O 4 (%): C, 67.79; H, 6.90; N, 14.37 Found (%): C, 67.52; H, 6.92; N , 14.13

【0173】参考例B128 6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルア
ミノ]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン塩酸
塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
(2.60 g)、6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン (0.783 g)、およびヨウ化カリウム (0.133 g)
の混合物を窒素雰囲気下、190℃で 5 時間攪拌した。
反応混合物を 100℃に冷却し、エタノール (2 mL) を滴
下した後室温に冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリ
ウム (0.40 g) の水溶液を加え、酢酸エチルで 2 回抽
出した。合わせた有機層を水洗、ろ過、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチ
ル、次いで酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
500:25:1 の後 50:5:1) に供した。これをメタノール
に溶解し 10% 塩化水素/メタノール溶液 (3 mL) を加
え、減圧濃縮して標記化合物 (1.13 g) を得た。 非晶形 元素分析値: C30H38N5OCl・0.75H2O として 計算値 (%) :C,67.52 ; H,7.46 実測値 (%) :C,67.32 ; H,7.42
Reference Example B128 Preparation of 6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -2-isopropylimidazo [1,2-b] pyridazine hydrochloride 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidine Propanamine
(2.60 g), 6-chloro-2-isopropylimidazo [1,2-b] pyridazine (0.783 g), and potassium iodide (0.133 g)
Was stirred at 190 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere.
The reaction mixture was cooled to 100 ° C., and ethanol (2 mL) was added dropwise, followed by cooling to room temperature. To this mixture was added an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (0.40 g), and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water, filtered, and concentrated under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate, then ethyl acetate: methanol: triethylamine
500: 25: 1 followed by 50: 5: 1). This was dissolved in methanol, a 10% hydrogen chloride / methanol solution (3 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.13 g). Amorphous Elemental analysis: C 30 H 38 N 5 OCl · 0.75H 2 O Calculated (%): C, 67.52; H, 7.46 Found (%): C, 67.32; H, 7.42

【0174】参考例B129 2-[6-[3-[4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]ピペ
リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 三塩酸塩の製造 4-[フェニル(2-チエニル)メチルアミノ]-1-ピペリジン
プロパンアミン 1.44gと 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 585m
g を 1-メチル-2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で4
時間かきまぜた。冷後、エタノールと飽和重曹水を加え
て酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノー
ル:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮し、残留物を酢酸エチル 5ml に溶
かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.86ml を加えて減圧
下濃縮した。 エタノール-酢酸エチル(1:4)から結晶化し
て濾過して集めて乾燥して標記化合物 609mg を得た。 融点 175-178 ℃ 元素分析値: C31H43N6O2SCl3・H2O として 計算値 (%) :C,54.11 ; H,6.59 ; N,12.21 実測値 (%) :C,54.17 ; H,6.49 ; N,12.08
Reference Example B129 2- [6- [3- [4- [phenyl (2-thienyl) methylamino] piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-2-
Preparation of ethyl yl] -2-methylpropionate trihydrochloride 1.44 g of 4- [phenyl (2-thienyl) methylamino] -1-piperidinepropanamine and 2- (6-chloroimidazo [1,2-b]
Ethyl (pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 585m
g in 3 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone, and
Stir for hours. After cooling, ethanol and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fraction was collected and concentrated. The residue was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 0.86 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Crystallized from ethanol-ethyl acetate (1: 4), collected by filtration and dried to give 609 mg of the title compound. Mp 175-178 ° C. Elemental analysis: C 31 H 43 N 6 O 2 SCl 3 · H 2 O Calculated (%): C, 54.11; H, 6.59; N, 12.21 Found (%): C, 54.17 ; H, 6.49; N, 12.08

【0175】参考例B130 2-[6-[3-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジンプロパ
ンアミン 427mg と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 235mg とを
160°Cで3.5時間かきまぜた。 冷後、エタノールと飽和
重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸エ
チル5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.23ml
を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを加えて粉末化
し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 216mg を得
た。 非晶形 元素分析値: C33H43N5O3Cl2・H2O・0.5Et2O として 計算値 (%) :C,61.49 ; H,7.37 ; N,10.24 実測値 (%) :C,61.47 ; H,7.36 ; N,9.87
Reference Example B130 Ethyl 2- [6- [3- [4- (hydroxydiphenylmethyl) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Dihydrochloride Preparation of Salt 427 mg of 4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinepropanamine and 235 mg of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate
Stir at 160 ° C for 3.5 hours. After cooling, ethanol and saturated aqueous layer were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions are collected and concentrated.The residue is dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.23 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate is added.
And concentrated. The residue was triturated with ether, collected by filtration and dried to give 216 mg of the title compound. Amorphous elemental analysis: Calculated as C 33 H 43 N 5 O 3 Cl 2・ H 2 O ・ 0.5Et 2 O (%): C, 61.49; H, 7.37; N, 10.24 Actual (%): C , 61.47; H, 7.36; N, 9.87

【0176】参考例B131 2-[6-[3-[3-(ジフェニルメトキシ)ピロリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 3-(ジフェニルメトキシ)-1-ピロリジンプロパンアミン
1.53g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 660mg とを1-メチル-
2-ピロリドン 3ml に溶かし、170℃で8時間かきまぜた。
冷後、飽和重層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(50:
5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、
残渣を酢酸エチル 5ml に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチ
ル溶液 0.81ml を加えて濃縮した。 残留物にエーテルを
加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 87
7mg を得た。 非晶形 元素分析値: C32H41N5O3Cl2・H2O として 計算値 (%) :C,60.75 ; H,6.85 ; N,11.07 実測値 (%) :C,60.50 ; H,6.55 ; N,10.81
Reference Example B131 Ethyl 2- [6- [3- [3- (diphenylmethoxy) pyrrolidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate dihydrochloride Preparation of 3- (diphenylmethoxy) -1-pyrrolidinepropanamine
1.53 g and 660 mg of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate were added to 1-methyl-
It was dissolved in 3 ml of 2-pyrrolidone and stirred at 170 ° C. for 8 hours.
After cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol: triethylamine (50:50).
5: 1). Collect and concentrate the desired fractions,
The residue was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.81 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added, followed by concentration. The residue was triturated with ether, collected by filtration and dried to give the title compound 87
7 mg were obtained. Amorphous Elemental analysis: C 32 H 41 N 5 O 3 Cl 2 · H 2 O Calculated (%): C, 60.75; H, 6.85; N, 11.07 Found (%): C, 60.50; H, 6.55; N, 10.81

【0177】参考例B132 2-[6-[3-[4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロ
ヘプテン-5-オキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エ
チル の製造 4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5
-オキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン 1.69g と 2-(6-
クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチルプ
ロピオン酸エチル 645mg とを 1-メチル-2-ピロリドン
3ml に溶かし、170℃で7時間かきまぜた。 冷後、飽和重
層水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エ
チル:メタノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて濃縮し、再度シリカゲ
ルカラムクロマトに付し、塩化メチレン:メタノール:ト
リエチルアミン(100:1:2)で溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて濃縮し、標記化合物 340mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.52-2.20
(8H,m), 1.64(6H,s), 2.43-2.60(2H,m), 2.70-2.92(2H,
m), 2.95-3.10(2H,m), 3.28-3.62(5H,m), 6.14(2H,d,J=
7.0Hz), 6.29(1H,d,J=9.4Hz), 6.40-6.50(1H,brs), 7.0
5-7.22(6H,m), 7.33-7.43(2H,m), 7.54(1H,d,J=9.4Hz).
Reference Example B132 2- [6- [3- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-oxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b Production of ethyl [pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate 4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5
1.69 g of (-oxy) -1-piperidinepropanamine and 2- (6-
Add 645 mg of ethyl chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate to 1-methyl-2-pyrrolidone
Dissolve in 3 ml and stir at 170 ° C for 7 hours. After cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions were collected, concentrated, subjected to silica gel column chromatography again, and eluted with methylene chloride: methanol: triethylamine (100: 1: 2). The desired fraction was collected and concentrated to obtain 340 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-2.20
(8H, m), 1.64 (6H, s), 2.43-2.60 (2H, m), 2.70-2.92 (2H,
m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.28-3.62 (5H, m), 6.14 (2H, d, J =
7.0Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.40-6.50 (1H, brs), 7.0
5-7.22 (6H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.4Hz).

【0178】参考例A1 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパノールの
製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 2.67g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 20mlに溶かし、3-ブロモプロパノー
ル 1.09ml と炭酸カリウム 1.66g を加えて室温で40時
間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出
液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、
酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン(90:10:1)で
溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化
合物 2.32g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.5-2.4(10H,m), 2.58(2H,t,J=5H
z), 3.3-3.6(1H,m), 3.78(2H,t,J=5Hz), 5.50(1H,s),
7.1-7.5(10H,m). 参考例A2 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンブタノールの製
造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.05g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、酢酸(4-ブロモブチ
ル) 0.57ml と炭酸カリウム 652mg を加えて50℃で3時
間かきまぜた。氷水を注ぎ、エチルエーテルで抽出し、
抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮して残留物をエタノール 15mlに溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液 8ml を加えて室温で1時間かき
まぜた。減圧下濃縮して残留物を 1N 塩酸で中和後酢酸
エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮して析出した結晶を集め
て、エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.21g
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.95(2H,t,J=5Hz), 1.6-3.4(13H,
m), 3.74(2H,t,J=5Hz), 5.43(1H,s), 7.2-7.5(10H,m).
Reference Example A1 Preparation of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanol 2.67 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.09 ml of 3-bromopropanol and 1.66 g of potassium carbonate were dissolved. And stirred at room temperature for 40 hours. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography,
Elution was performed with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected and concentrated to give 2.32 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.5-2.4 (10H, m), 2.58 (2H, t, J = 5H
z), 3.3-3.6 (1H, m), 3.78 (2H, t, J = 5Hz), 5.50 (1H, s),
Reference Example A2 Production of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinebutanol 1.05 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was treated with 4-bromobutyl acetate. ) 0.57ml and potassium carbonate 652mg were added and stirred at 50 ° C for 3 hours. Pour ice water, extract with ethyl ether,
The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate.
Concentrate under reduced pressure, dissolve the residue in 15 ml of ethanol, and add 1N
8 ml of an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The crystals precipitated by concentration under reduced pressure were collected, washed with ethyl ether, dried and 1.21 g of the title compound
I got 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.95 (2H, t, J = 5 Hz), 1.6-3.4 (13H,
m), 3.74 (2H, t, J = 5Hz), 5.43 (1H, s), 7.2-7.5 (10H, m).

【0179】参考例A3 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンヘキサノールの
製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.00g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、6-ブロモ-1-ヘキサノ
ール 0.49ml、よう化ナトリウム 0.56g と炭酸カリウム
0.62g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水を注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:
トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的のフラク
ションを集めて濃縮して標記化合物1.24g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.2-2.0(12H,m), 2.0-2.2(2H,m),
2.30(2H,t,J=8Hz), 2.6-2.9(2H,m), 3.3-3.6(1H,m),
3.63(2H,t,J=6Hz), 5.52(1H,s), 7.1-7.5(10H,m). 参考例A4 2-[2-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]エトキシ]エ
タノールの製造 4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジン 1.30g をN,N-ジメ
チルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキ
シ)エタノール 0.52ml、よう化ナトリウム 0.73gと炭酸
カリウム 0.81g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留
物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(90:10:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.6-2.4(6H,m), 2.54(2H,t,J=6H
z), 2.6-3.0(2H,m), 3.3-3.5(1H,m), 3.5-3.8(6H,m),
5.50(1H,s), 7.1-7.5(10H,m).
Reference Example A3 Preparation of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinehexanol 1.00 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 0.49 ml of 6-bromo-1-hexanol was added. 0.56 g sodium carbonate and potassium carbonate
0.62 g was added and stirred at 100 ° C. for 1 hour. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate: methanol:
Elution with triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected and concentrated to give 1.24 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.2-2.0 (12H, m), 2.0-2.2 (2H, m),
2.30 (2H, t, J = 8Hz), 2.6-2.9 (2H, m), 3.3-3.6 (1H, m),
3.63 (2H, t, J = 6Hz), 5.52 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m). Reference Example A4 Production of 2- [2- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] ethoxy] ethanol 4 Dissolve 1.30 g of-(diphenylmethoxy) piperidine in 10 ml of N, N-dimethylformamide, add 0.52 ml of 2- (2-chloroethoxy) ethanol, 0.73 g of sodium iodide and 0.81 g of potassium carbonate and stir at 100 ° C for 1 hour. Was. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (90: 10: 1). The desired fraction was collected and concentrated to give 1.47 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.6-2.4 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 6H
z), 2.6-3.0 (2H, m), 3.3-3.5 (1H, m), 3.5-3.8 (6H, m),
5.50 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m).

【0180】参考例A5 2-[2-[4-(ジフェニルメチル)-1-ピペラジニル]エトキ
シ]エタノールの製造 1-(ジフェニルメチル)ピペラジン 1.00g をN,N-ジメチ
ルホルムアミド 10mlに溶かし、2-(2-クロロエトキシ)
エタノール 0.42ml、よう化ナトリウム 0.59gと炭酸カ
リウム 0.66g を加えて100℃で1時間かきまぜた。氷水
を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン:酢
酸エチル:メタノール(10:10:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.3-2.8(8H,m), 2.57(2H,t,J=6H
z), 3.5-3.8(6H,m), 4.21(1H,s), 7.1-7.5(10H,m). 参考例A6 2-tert-ブチル-6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリ
ダジンの製造 工程A:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバルアミドオ
キシム N,N-ジメチルピバルアミド 36g をトルエン 85ml に溶
かし氷冷下オキシ塩化リン 11.3ml 滴下して室温で24
時間かきまぜた。そこに 3-アミノ-6-クロロピリダジン
12.0gを加えて 60-70℃で24時間かきまぜた。冷後、酢
酸エチルを加えて、2N 水酸化ナトリウム水溶液と食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:
酢酸エチル:トリエチルアミン(50:50:2)で溶出した。目
的のフラクションを集めて、N2-(6-クロロピリダジン-3
-イル)-N1,N1-ジメチルピバルアミジン 6.38gを得る。
母液からシリカゲルカラムクロマト精製してさらにアミ
ジン 6.07g を得た。得られたアミジン誘導体 12.5g を
メタノール 60ml に溶かしヒドロキシルアミン塩酸塩
4.31g をメタノール 40ml に溶かし溶液を加えて室温で
2時間かきまぜた。減圧下メタノールを半量まで濃縮し
て析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテルで
洗い、乾燥して標記化合物10.44gを得た。 融点 128-130 ℃ 元素分析値: C9H13N4OClとして 計算値 (%) : C,47.27 ; H,5.73 ; N,24.50 実測値 (%) : C,47.28 ; H,5.59 ; N,24.34 工程B:N-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピバルアミドオ
キシム 4.07g をクロロホルム170mlに懸濁してオキシ塩
化リン 8.3ml を滴下して5時間加熱還流した。冷後、氷
水と 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。
目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.12g
を得た。 融点 95-97 ℃ 元素分析値: C9H11N4Cl・0.3H2Oとして 計算値 (%) : C,50.03 ; H,5.41 ; N,25.93 実測値 (%) : C,50.23 ; H,5.
12 ; N,25.90
Reference Example A5 Production of 2- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethoxy] ethanol 1.00 g of 1- (diphenylmethyl) piperazine was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, (2-chloroethoxy)
0.42 ml of ethanol, 0.59 g of sodium iodide and 0.66 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Pour ice water, extract with ethyl acetate, wash the extract with brine,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with dichloromethane: ethyl acetate: methanol (10: 10: 1). The desired fraction was collected and concentrated to give 1.47 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 2.3-2.8 (8H, m), 2.57 (2H, t, J = 6H
z), 3.5-3.8 (6H, m), 4.21 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m). Reference Example A6 2-tert-butyl-6-chloro [1,2,4] triazolo [1 Step A: Dissolve 36 g of N- (6-chloropyridazin-3-yl) pivalamide oxime N, N-dimethylpivalamide in 85 ml of toluene and add 11.3 ml of phosphorus oxychloride dropwise under ice-cooling 24 at room temperature
Stir for hours. There 3-amino-6-chloropyridazine
12.0 g was added and stirred at 60-70 ° C for 24 hours. After cooling, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a 2N aqueous solution of sodium hydroxide and brine, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane:
Eluted with ethyl acetate: triethylamine (50: 50: 2). Collect the desired fractions and add N 2- (6-chloropyridazine-3
6.38 g of -yl) -N 1 , N 1 -dimethylpivalamidine are obtained.
The mother liquor was purified by silica gel column chromatography to further obtain 6.07 g of amidine. Dissolve 12.5 g of the obtained amidine derivative in 60 ml of methanol and add hydroxylamine hydrochloride.
Dissolve 4.31 g in methanol (40 ml) and add the solution.
Stir for 2 hours. Under reduced pressure, methanol was concentrated to half the volume, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl ether, and dried to obtain 10.44 g of the title compound. Melting point: 128-130 ° C Elemental analysis: Calculated as C 9 H 13 N 4 OCl (%): C, 47.27; H, 5.73; N, 24.50 Found (%): C, 47.28; H, 5.59; N, 24.34 Step B: 4.07 g of N- (6-chloropyridazin-3-yl) pivalamide oxime was suspended in 170 ml of chloroform, 8.3 ml of phosphorus oxychloride was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, ice water and a 2N aqueous solution of sodium hydroxide were added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1).
Collect the desired fractions and concentrate to give 1.12 g of the title compound
I got Melting point 95-97 ° C Elemental analysis: C 9 H 11 N 4 Cl · 0.3H 2 O Calculated (%): C, 50.03; H, 5.41; N, 25.93 Actual (%): C, 50.23 H, 5.
12; N, 25.90

【0181】参考例A7 6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボン酸メチルの製造 工程A:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2
-カルボン酸 6-クロロ-2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジ
ン 10.0g を氷冷下濃硫酸 55ml に加えて、同温度で重
クロム酸ナトリウム二水塩 19.4g を少しずつ加えて室
温に戻し、4日間かきまぜた。氷水下で氷水を約 200ml
を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエー
テルで洗い乾燥して、標記化合物 9.74gを得た。 融点 221 ℃(decomp.) 元素分析値: C6H3N4O2Clとして 計算値 (%) : C,36.29 ; H,1.52 ; N,28.22 実測値 (%) : C,35.96 ; H,1.59 ; N,28.12 工程B:6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2
-カルボン酸 3.02g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml
に溶かし、N-エチルジイソプロピルアミン 3.15mlを加
えて氷水下でかきまぜながらヨウ化メチル 1.14ml を加
えた。室温で19時間かきまぜたのち氷水を約 200ml を
加えて析出した結晶を濾過して集め、水とエチルエーテ
ルで洗い、母液からシリカゲルカラムクロマト精製して
得られた結晶を合わせて乾燥して標記化合物 2.91g を
得た。 融点 208-209 ℃ 元素分析値: C7H5N4O2Clとして 計算値 (%) : C,39.55 ; H,2.37 ; N,26.35 実測値 (%) : C,39.65 ; H,2.46 ; N,26.34
Reference Example A7 Production of methyl 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylate Step A: 6-chloro [1,2,4] triazolo [1, 5-b] pyridazine-2
6-chloro-2-methyl [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-carboxylate 10.0 g was added to 55 ml of concentrated sulfuric acid under ice-cooling, and sodium dichromate dihydrate 19.4 was added at the same temperature. g was added little by little to room temperature and stirred for 4 days. About 200ml of ice water under ice water
Was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl ether, and dried to obtain 9.74 g of the title compound. Melting point 221 ° C (decomp.) Elemental analysis: C 6 H 3 N 4 O 2 Cl Calculated (%): C, 36.29; H, 1.52; N, 28.22 Actual (%): C, 35.96; H, 1.59; N, 28.12 Step B: 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2
-Carboxylic acid 3.02g in N, N-dimethylformamide 50ml
, And 3.15 ml of N-ethyldiisopropylamine was added. While stirring under ice water, 1.14 ml of methyl iodide was added. After stirring at room temperature for 19 hours, about 200 ml of ice water was added and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethyl ether, and the crystals obtained by silica gel column chromatography purification from the mother liquor were combined and dried to give the title compound. 2.91 g was obtained. Melting point: 208-209 ° C Elemental analysis: Calculated as C 7 H 5 N 4 O 2 Cl (%): C, 39.55; H, 2.37; N, 26.35 Found (%): C, 39.65; H, 2.46; N, 26.34

【0182】参考例A8 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸エチルの製造 方法A 工程A:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチ
ル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 11.2g をエタノール 150
ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸エチル 28.6g を加え
て24時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:3)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて標記化合物12.7gを得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.29(3H,t,J=7Hz), 3.89(2H,s),
4.23(2H,q,J=7Hz), 7.05, 7.85(各1H,d,J=9Hz), 7.95(1
H,s). 工程B:6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸エチ
ル 6.8g を N,N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶か
し、氷水下でかきまぜながら60%油性水素化ナトリウム
2.46g を少しずつ加え、室温にもどして、30分間かきま
ぜた。氷水下でよう化メチル 4.36ml を加えて室温で2
時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付
し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を得た。 融点 64-65 ℃ 元素分析値: C12H14N3O2Clとして 計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70 実測値 (%) : C,53.85 ; H,5.16 ; N,15.80 方法B 標記化合物は以下の方法によっても合成される。3-アミ
ノ-6-クロロピリダジン (80.0 g)、4-ブロモ-2,2-ジメ
チル-3-オキソブタン酸エチル (201 g)、およびリン酸
水素二ナトリウム (131 g) のエタノール(300 mL) 懸濁
液を 8 時間加熱還流した。反応混合物に水 (300 mL)
を加え、酢酸エチル (300 mL) で 2 回抽出した。合わ
せた有機層を水 (600 mL) で 2 回、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液 (300 mL) で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジイソプ
ロピルエーテル (200 mL) を加えて不溶物をろ過し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル 100:1、2:1、の後 1:1) に供
し、ヘキサンから結晶化させて標記化合物 (99.3 g) を
得た。
Reference Example A8 Production of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate Method A Step A: 6-chloroimidazo [1,2-b ] Ethyl pyridazine-2-acetate 3-amino-6-chloropyridazine 11.2 g in 150
The mixture was suspended in 2 ml of ethyl 4-chloroacetoacetate, and the mixture was refluxed for 24 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 7 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 3). The desired fraction was collected to obtain 12.7 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, s),
4.23 (2H, q, J = 7Hz), 7.05, 7.85 (1H, d, J = 9Hz each), 7.95 (1
H, s). Step B: Dissolve 6.8 g of ethyl 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-acetate in 50 ml of N, N-dimethylformamide, and stir under ice-water with 60% oily sodium hydride.
2.46 g was added little by little, brought to room temperature and stirred for 30 minutes. Add 4.36 ml of methyl iodide under ice water and add
Stir for hours. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 1). The desired fractions were collected and concentrated to give 4.06 g of the title compound. Melting point 64-65 ° C Elemental analysis: C 12 H 14 N 3 O 2 Cl Calculated (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70 Found (%): C, 53.85; H, 5.16; N, 15.80 Method B The title compound can also be synthesized by the following method. Suspension of 3-amino-6-chloropyridazine (80.0 g), ethyl 4-bromo-2,2-dimethyl-3-oxobutanoate (201 g), and disodium hydrogenphosphate (131 g) in ethanol (300 mL) The suspension was heated to reflux for 8 hours. Water (300 mL) in the reaction mixture
And extracted twice with ethyl acetate (300 mL). The combined organic layer was washed twice with water (600 mL) and a saturated aqueous sodium chloride solution (300 mL), dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (200 mL) was added to the residue, and the insolubles were filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 100: 1, 2: 1, followed by 1: 1) and crystallized from hexane to obtain the title compound (99.3 g).

【0183】参考例A9 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸メチルの製造 3-アミノ-6-クロロピリダジン 10.1g をメタノール 120
ml に懸濁して4-クロロアセト酢酸メチル 23.5g を加え
て20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7 としてエチル
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:4)で溶
出した。目的のフラクションを集めて 6-クロロイミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g を得た。 6-
クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 9.15g
を N,N-ジメチルホルムアミド 70ml に溶かし、氷水下
でかきまぜながら60%油性水素化ナトリウム 3.5g を少
しずつ加え、室温にもどして、30分間かきまぜた。氷水
下でよう化メチル 6.3ml を加えて室温で5時間かきまぜ
た。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して
残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:
酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的のフラクションを集
めて濃縮して標記化合物 14.1g を得た。 融点 92-93 ℃ 元素分析値: C11H12N3O2Clとして 計算値 (%) : C,52.08 ; H,4.77 ; N,16.56 実測値 (%) : C,52.01 ; H,4.60 ; N,16.59
Reference Example A9 Preparation of methyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 10.1 g of 3-amino-6-chloropyridazine was added to methanol 120
The mixture was suspended in 2 ml of methyl 4-chloroacetoacetate, and the mixture was refluxed for 20 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 7 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl ether. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 4). The desired fractions were collected to obtain 9.15 g of methyl 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-acetate. 6-
Methyl chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-acetate 9.15 g
Was dissolved in 70 ml of N, N-dimethylformamide, 3.5 g of 60% oily sodium hydride was added little by little under ice water while stirring, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. Under ice water, 6.3 ml of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane:
Eluted with ethyl acetate (1: 1). The desired fraction was collected and concentrated to give 14.1 g of the title compound. Melting point: 92-93 ° C Elemental analysis: Calculated for C 11 H 12 N 3 O 2 Cl (%): C, 52.08; H, 4.77; N, 16.56 Found (%): C, 52.01; H, 4.60; N, 16.59

【0184】参考例A10 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 の製造2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸 メチル 1.4
0g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かして 1N 水酸化
ナトリウム水溶液9ml を加えて室温で3時間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物に 1N 塩酸を加えて pH 4 と
して析出した結晶を濾過して集め 標記化合物 1.06g を
得た。 融点 159-161 ℃ 元素分析値: C10H10N3O2Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.36 ; H,4.34 ; N,17.32 参考例A11 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 tert-ブチルの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.863g をトルエン 10ml に懸濁し
て、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセター
ル 2.6ml を加えて 80℃で1時間かきまぜた。冷後、酢
酸エチルで薄めて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエ
チルエーテルを加えて析出した結晶を集めて乾燥し、標
記化合物 0.52g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.43(9H,s), 1.64(6H,s), 7.02,
7.87(各1H,d,J=9Hz),7.84(1H,s).
Reference Example A10 Preparation of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionic acid 2- (6-chloroimidazo [1,2-b]
Methyl pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 1.4
0 g was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (9 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating under reduced pressure, the residue was adjusted to pH 4 by adding 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.06 g of the title compound. Melting point 159-161 ° C Elemental analysis: Calculated for C 10 H 10 N 3 O 2 Cl (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53 Found (%): C, 50.36; H, 4.34; N, 17.32 Reference Example A11 Preparation of tert-butyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 2- (6-chloroimidazo [1,2-b 0.863 g of [pyridazin-2-yl) -2-methylpropionic acid was suspended in 10 ml of toluene, and 2.6 ml of N, N-dimethylformamide di-tert-butyl acetal was added, followed by stirring at 80 ° C. for 1 hour. After cooling, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure, ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected and dried to give the title compound (0.52 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s), 1.64 (6H, s), 7.02,
7.87 (1H, d, J = 9Hz each), 7.84 (1H, s).

【0185】参考例A12 6-クロロ-2-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの製造 6-クロロ-2-ヒドロキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン 2.6
9g を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、60%
油性水素化ナトリウム 838mg を少しずつ加え、室温で3
0分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 1.2ml を加え
て室温で3日間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.05g
を得た。 融点 134-136 ℃ 元素分析値: C7H6N3OClとして 計算値 (%) : C,45.79 ; H,3.29 ; N,22.89 実測値 (%) : C,45.68 ; H,3.27 ; N,22.79 参考例A13 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンペンタンアミン
の製造 フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に溶かし、1,5-ジブロモペンタン5.4ml を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めてN-(5-ブロモペン
チル)フタルイミド 4.68gを油状物として得た。N-(5-ブ
ロモペンチル)フタルイミド 4.68g と4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジン4.25g とをN,N-ジメチルホルムアミ
ド30ml に溶かし炭酸カリウム 2.42g を加えて室温で15
時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽
出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチルアミン(50:
50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてN-[5-[4
-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイ
ミド 6.67gを油状物として得た。N-[5-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.6gをエ
タノール 30ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.694ml
を加えて3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を集めて 1N 水
酸化ナトリウム水溶液15ml と水20ml に溶かし酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して得られる結晶を集めて標記化
合物 3.29g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.2-2.9(18H,m),3.3-3.6(1H,m),
5.52(1H,s),7.1-7.4(10H,m).
Reference Example A12 Preparation of 6-chloro-2-methoxyimidazo [1,2-b] pyridazine 6-chloro-2-hydroxyimidazo [1,2-b] pyridazine 2.6
9 g was suspended in 30 ml of N, N-dimethylformamide,
Add 838 mg of oily sodium hydride little by little, and add
Stir for 0 minutes. Under ice water, 1.2 ml of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1). The desired fractions are collected and concentrated to give the title compound 1.05 g
I got Melting point: 134-136 ° C Elemental analysis: Calculated as C 7 H 6 N 3 OCl (%): C, 45.79; H, 3.29; N, 22.89 Found (%): C, 45.68; H, 3.27; N, 22.79 Reference Example A13 Preparation of 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepentanamine 3.70 g of potassium phthalimide was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide, 5.4 ml of 1,5-dibromopentane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1). The desired fractions were collected to give 4.68 g of N- (5-bromopentyl) phthalimide as an oil. Dissolve 4.68 g of N- (5-bromopentyl) phthalimide and 4.25 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine in 30 ml of N, N-dimethylformamide, add 2.42 g of potassium carbonate, and add
Stir for hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane-ethyl acetate-triethylamine (50:
50: 1). Collect the desired fractions and add N- [5- [4
6.67 g of-(diphenylmethoxy) piperidino] pentyl] phthalimide were obtained as an oil. Dissolve 6.6 g of N- [5- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] pentyl] phthalimide in 30 ml of ethanol and add 0.694 ml of hydrazine monohydrate.
Was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, dissolved in 15 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 20 ml of water, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and washed with sodium sulfate. Dried. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were collected to obtain 3.29 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.2-2.9 (18H, m), 3.3-3.6 (1H, m),
5.52 (1H, s), 7.1-7.4 (10H, m).

【0186】参考例A14 1-アミノ-3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]-2-プ
ロパノールの製造 フタルイミドカリウム 3.70g をN,N-ジメチルホルムア
ミド 20ml に溶かし、エピブロモヒドリン 2.58ml を加
えて室温で15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエー
テルを加えて析出した結晶を集めてN-(2-オキシラニル
メトキシ)フタルイミド 3.7gを得た。N-(2-オキシラニ
ルメトキシ)フタルイミド 0.61g と4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジン0.802g とをエタノール 10ml に溶かし
2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチルで溶出し
た。目的のフラクションを集めてN-[3-(4-ジフェニルメ
トキシ)ピペリジノ-2-ヒドロキシプロピル]フタルイミ
ド 1.30gを油状物として得た。この油状物をエタノール
10ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.14ml を加えて
3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエ
タノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナト
リウム水溶液3ml と水10ml に溶かし酢酸エチルで抽出
し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して得られた結晶を集めて標記化合物
0.76g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.2-3.0(12H,m), 3.3-3.55(1H,
m), 3.55-3.8(1H,m), 5.52(1H,s), 7.1-7.5(10H,m).
Reference Example A14 Preparation of 1-amino-3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] -2-propanol 3.70 g of potassium phthalimide was dissolved in 20 ml of N, N-dimethylformamide, and 2.58 ml of epibromohydrin was added. And stirred at room temperature for 15 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure, ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected to obtain 3.7 g of N- (2-oxiranylmethoxy) phthalimide. Dissolve 0.61 g of N- (2-oxiranylmethoxy) phthalimide and 0.802 g of 4- (diphenylmethoxy) piperidine in 10 ml of ethanol.
The mixture was refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected to give 1.30 g of N- [3- (4-diphenylmethoxy) piperidino-2-hydroxypropyl] phthalimide as an oil. Ethanol
Dissolve in 10 ml and add 0.14 ml of hydrazine monohydrate.
The mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethanol was added to the residue.The precipitated crystals were collected, dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) and water (10 ml), extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. did. The crystals obtained by concentration under reduced pressure were collected to give the title compound
0.76 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.2-3.0 (12H, m), 3.3-3.55 (1H,
m), 3.55-3.8 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m).

【0187】参考例A15 4-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1-ピペリジン
プロパンアミンの製造 4,4'-ジフルオロベンゾフェノン 25g をエタノール-テ
トラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホ
ウ素ナトリウム 2.16g を加えて室温で30分間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物を氷水で薄めて、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(29.2g)をト
ルエン 800ml に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.6
g と p-トルエンスルホン酸一水和物 23.7g を加えて2
時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水
と 1N 水酸化ナトリウム水溶液 130mlを加えて酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物(34.5g)を
N,N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、N-(3-ブロ
モプロピル)フタルイミド 16.3g と炭酸カリウム 10.5g
を加えて室温で20時間かきまぜた。反応液に氷水を加
えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル(1:
2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-[3-[4-
[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]ピペリジノ]プロ
ピル]フタルイミド 20.5gを油状物として得た。この油
状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン
一水和物 2.02ml を加えて3時間加熱還流した。冷後、
減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結
晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし
酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃
縮して標記化合物 12.07g を油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.5-2.2(10H,m), 2.36(2H,d,J=7H
z),2.74(2H,d,J=7Hz), 3.3-3.5(1H,m), 5.47(1H,s), 6.
9-7.4(8H,m).
Reference Example A15 Production of 4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidinepropanamine 25 g of 4,4'-difluorobenzophenone was dissolved in ethanol-tetrahydrofuran (180 ml-60 ml) and hydrogenated under ice cooling. 2.16 g of sodium borohydride was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration under reduced pressure, the residue was diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The oil (29.2 g) obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in 800 ml of toluene, and 4-hydroxypiperidine (11.6 g) was dissolved.
g and 23.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate
Heated to reflux for an hour. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ice water and 130 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The oil obtained by concentrating under reduced pressure (34.5 g)
Dissolve in 100 ml of N, N-dimethylformamide, 16.3 g of N- (3-bromopropyl) phthalimide and 10.5 g of potassium carbonate
And stirred at room temperature for 20 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and hexane-ethyl acetate (1:
It eluted in 2). Collect the desired fractions and add N- [3- [4-
20.5 g of [bis (4-fluorophenyl) methoxy] piperidino] propyl] phthalimide was obtained as an oil. 20.5 g of this oil was dissolved in 150 ml of ethanol, and 2.02 ml of hydrazine monohydrate was added, followed by heating under reflux for 3 hours. After cooling,
Concentrate under reduced pressure, add ethanol to the residue, collect the precipitated crystals, dissolve in 40 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, extract with ethyl acetate-tetrahydrofuran (2: 1), wash the extract with brine, and add sodium sulfate. Dried. Concentration under reduced pressure gave 12.07 g of the title compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.5-2.2 (10H, m), 2.36 (2H, d, J = 7H
z), 2.74 (2H, d, J = 7Hz), 3.3-3.5 (1H, m), 5.47 (1H, s), 6.
9-7.4 (8H, m).

【0188】参考例A16 4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]-1-ピペリジンプ
ロパンアミンの製造 4,4'-ジメチルベンゾフェノン 25g をエタノール-テト
ラヒドロフラン(180ml-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ
素ナトリウム 2.23g を加えて室温で24時間かきまぜ
た。減圧下濃縮して残留物に氷水を加えて析出した結晶
を集めて乾燥し、得られた結晶(30.5g)をトルエン 800m
l に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン 11.9gと p-トル
エンスルホン酸一水和物 24.9g を加えて3時間加熱還流
した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水 100ml と 1N
水酸化ナトリウム水溶液 140mlを加えて酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、酢酸エチル-メタノール-トリエチルアミン(9
0:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 4-
[ビス(4-メチルフェニル)メトキシ]ピペリジン 32.8gを
油状物として得た。4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキ
シ]ピペリジン 16.4gを N,N-ジメチルホルムアミド100m
l に溶かし、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 14.2g
と炭酸カリウム 8.15g を加えて室温で16時間かきまぜ
た。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液
を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘ
キサン-酢酸エチル(1:2)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて N-[3-[4-[ビス(4-メチルフェニル)メトキ
シ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 21.2gを油状物
として得た。この油状物 20.5gをエタノール 150ml に
溶かし、ヒドラジン一水和物 2.18ml を加えて3時間加
熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノール
を加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水
溶液 40ml に溶かし酢酸エチル-テトラヒドロフラン(2:
1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 10.5g を油状物
として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.4-2.9(14H,m), 2.31(6H,s), 3.
3-3.50(1H,m), 5.46(1H,s), 7.11, 7.22(each 4H,d,J=8
Hz).
Reference Example A16 Production of 4- [bis (4-methylphenyl) methoxy] -1-piperidinepropanamine 25 g of 4,4'-dimethylbenzophenone was dissolved in ethanol-tetrahydrofuran (180 ml-60 ml) and hydrogenated under ice cooling. 2.23 g of sodium borohydride was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The crystals precipitated by adding ice water to the residue after concentration under reduced pressure were collected and dried, and the obtained crystals (30.5 g) were treated with 800 ml of toluene.
Then, 11.9 g of 4-hydroxypiperidine and 24.9 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure and add ice water (100 ml) and 1N
An aqueous sodium hydroxide solution (140 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-methanol-triethylamine (9
0: 10: 1). Collect the desired fractions 4-
32.8 g of [bis (4-methylphenyl) methoxy] piperidine was obtained as an oil. 16.4 g of 4- [bis (4-methylphenyl) methoxy] piperidine in N, N-dimethylformamide 100 m
l, and N- (3-bromopropyl) phthalimide 14.2g
And 8.15 g of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (1: 2). The desired fractions were collected to obtain 21.2 g of N- [3- [4- [bis (4-methylphenyl) methoxy] piperidino] propyl] phthalimide as an oil. 20.5 g of this oil was dissolved in 150 ml of ethanol, 2.18 ml of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected and dissolved in 40 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution.
The extract was extracted in 1), and the extract was washed with brine and dried over sodium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 10.5 g of the title compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4-2.9 (14H, m), 2.31 (6H, s), 3.
3-3.50 (1H, m), 5.46 (1H, s), 7.11, 7.22 (each 4H, d, J = 8
Hz).

【0189】参考例A17 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
グリシンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 0.5
93g を N,N-ジメチルホルムアミド 7.5ml に懸濁し、N,
N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g とグリシンエチ
ルエステル塩酸塩 0.46g を加えて室温で30分間かきま
ぜた。そこにトリエチルアミン 0.457ml 加えてさらに1
時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶
を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.749
g を得た。 融点 190-191 ℃ 元素分析値: C11H11N4O3Clとして 計算値 (%) : C,46.74 ; H,3.92 ; N,19.82 実測値 (%) : C,46.70 ; H,4.03 ; N,19.75 参考例A18 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオンアミド の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 1.20g を N,N-ジメチルホルムアミド
8ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.892
g を加えて室温で30分間かきまぜた。そこに氷冷下塩化
アンモニウム 0.321g とトリエチルアミン 0.832ml 加
えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて
析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記
化合物 0.697g を得た。 融点 194-195 ℃ 元素分析値: C10H11N4OClとして 計算値 (%) : C,50.32 ; H,4.65 ; N,23.47 実測値 (%) : C,50.34 ; H,4.60 ; N,23.43
Reference Example A17 N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl)
Preparation of glycine ethyl ester 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylic acid 0.5
93 g of N, N-dimethylformamide was suspended in 7.5 ml of N, N-dimethylformamide.
0.535 g of N'-carbonyldiimidazole and 0.46 g of glycine ethyl ester hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add 0.457 ml of triethylamine and add 1 more
Stir for hours. Ice water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound 0.749.
g. Melting point 190-191 ° C Elemental analysis: Calculated as C 11 H 11 N 4 O 3 Cl (%): C, 46.74; H, 3.92; N, 19.82 Found (%): C, 46.70; H, 4.03; N, 19.75 Reference Example A18 Preparation of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionamide 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine- 1.20 g of 2-yl) -2-methylpropionic acid to N, N-dimethylformamide
Dissolve in 8 ml and add N, N'-carbonyldiimidazole 0.892
g was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereto, 0.321 g of ammonium chloride and 0.832 ml of triethylamine were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 0.697 g of the title compound. Melting point 194-195 ° C Elemental analysis: Calculated as C 10 H 11 N 4 OCl (%): C, 50.32; H, 4.65; N, 23.47 Found (%): C, 50.34; H, 4.60; N, 23.43

【0190】参考例A19 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-N,N,2
-トリメチルプロピオンアミド の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.959g を N,N-ジメチルホルムアミ
ド 6ml に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.7
14g を加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下ジ
メチルアミン塩酸塩 0.392g とトリエチルアミン 0.665
ml 加えて室温で3時間かきまぜた。反応液中に食塩水を
加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エチル-メタノー
ル(95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮
して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.608g
を得た。 融点 149-151 ℃ 元素分析値: C12H15N4OClとして 計算値 (%) : C,54.04 ; H,5.67 ; N,21.01 実測値 (%) : C,53.90 ; H,5.85 ; N,21.04 参考例A20 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロパノール の製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸 0.719g を テトラヒドロフラン 15ml
に溶かし、N,N'-カルボニルジイミダゾール 0.535g を
加えて室温で60分間かきまぜた。そこに氷冷下水素化ホ
ウ素テトラ-n-フ゛チルアンモニウム 1.15g 加えて室温で1時間かき
まぜた。反応液中に 5N 塩酸2ml を加えて減圧下濃縮し
た。残留物に重曹水を加えて pH 7 として酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集めて標記
化合物 0.488g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.39(6H,s), 3.72(2H,s), 7.04,
7.82(each 1H,d,J=9.5Hz), 7.76(1H,s).
Reference Example A19 2- (6-Chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -N, N, 2
Preparation of -trimethylpropionamide Dissolve 0.959 g of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionic acid in 6 ml of N, N-dimethylformamide, Carbonyldiimidazole 0.7
14 g was added and stirred at room temperature for 60 minutes. Then, under ice cooling, 0.392 g of dimethylamine hydrochloride and 0.665 of triethylamine
The mixture was added and stirred at room temperature for 3 hours. Brine was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-methanol (95: 5). The desired fraction was collected and concentrated, and the resulting crystals were collected by filtration to give the title compound 0.608 g
I got Melting point: 149-151 ° C Elemental analysis: Calculated as C 12 H 15 N 4 OCl (%): C, 54.04; H, 5.67; N, 21.01 Found (%): C, 53.90; H, 5.85; N, 21.04 Reference Example A20 Preparation of 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropanol 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl 0.719 g of 2-methylpropionic acid in 15 ml of tetrahydrofuran
, And 0.535 g of N, N'-carbonyldiimidazole was added thereto, followed by stirring at room temperature for 60 minutes. Thereto was added 1.15 g of tetra-n-butylammonium borohydride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 2 ml of 5N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Aqueous sodium bicarbonate was added to the residue to adjust the pH to 7, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated, and the resulting crystals were collected by filtration to give 0.488 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.39 (6H, s), 3.72 (2H, s), 7.04,
7.82 (each 1H, d, J = 9.5Hz), 7.76 (1H, s).

【0191】参考例A21 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.2
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 12ml に懸濁し、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 1.16g を加え、室温で30分
間かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステ
ル塩酸塩 1.20gとトリエチルアミン 1.00ml を加え、室
温で16時間かきまぜた。 水を加えて析出した結晶を瀘
取し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
瀘取した結晶と合わせてシリカゲルカラムクロマトに付
し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目的のフラ
クションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 1.20g 得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.28(3H,t,J=7.2Hz), 1.70(6H,
s),4.25(2H,q,J=7.0Hz), 7.13(1H,d,J=9.4Hz), 7.87(1
H,brs),7.89(1H,d,J=9.6Hz), 8.41(1H,s). 参考例A22 2-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2
-メチルプロピオン酸エチルの製造 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸エチル 4.07g を酢酸エチル 60ml に
懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 2.13g を加えて、4時
間加熱還流した。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して、残留物にシリカゲルカラムク
ロマトに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化
合物4.48g を得た。 融点 66-67 ℃ 元素分析値: C12H13N3O2Cl2 として 計算値 (%) :C,47.70 ; H,4.34 ; N,13.91 実測値 (%) :C,47.67 ; H,4.23 ; N,13.93
Reference Example A21 N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl)
Preparation of -2,2-dimethylglycine ethyl ester 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylic acid 1.2
8 g was suspended in 12 ml of N, N-dimethylformamide, and N, N '
1.16 g of -carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1.20 g of 2-aminoisobutyric acid ethyl ester hydrochloride and 1.00 ml of triethylamine were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
The crystals were combined with the filtered crystals and subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 1). The desired fraction was collected and concentrated under reduced pressure to obtain 1.20 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70 (6H,
s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.87 (1
H, brs), 7.89 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.41 (1H, s). Reference Example A22 2- (3,6-dichloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl)- Two
Preparation of ethyl 2-methylpropionate 4.07 g of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate is suspended in 60 ml of ethyl acetate, and N-chlorosuccinimide 2.13 g was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1). The desired fractions were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 4.48 g of the title compound. Melting point 66-67 ° C Elemental analysis: C 12 H 13 N 3 O 2 Cl 2 Calculated (%): C, 47.70; H, 4.34; N, 13.91 Found (%): C, 47.67; H, 4.23 ; N, 13.93

【0192】参考例A23 2-(6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸メチルの製造 工程A:6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸メチルの製造 6-アミノ-3-クロロ-4-メチルピリダジン 15.3g をメタ
ノール 200ml に懸濁して、4-クロロアセト酢酸メチル
25.0ml を加えて36時間加熱還流した。冷後、減圧下濃
縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH 7
として酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチ
ル(1:4)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記
化合物14.3gを得た。 融点 98-99 ℃ 元素分析値: C10H10N3O2Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.07 ; H,4.25 ; N,17.74 工程B:60%油性水素化ナトリウム 4.8g をN,N-ジメチル
ホルムアミド 150ml に懸濁し、氷水下でかきまぜなが
ら 6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢
酸メチル 11.4g を少しずつ加え、室温にもどして、30
分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 7.5ml を加え
て室温で6時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 9.17g
を得た。 融点 109-110 ℃ 元素分析値: C12H14N3O2Clとして 計算値 (%) : C,53.84 ; H,5.27 ; N,15.70 実測値 (%) : C,53.96 ; H,5.19 ; N,15.86
Reference Example A23 Production of methyl 2- (6-chloro-7-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate Step A: 6-chloro-7-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2
-Preparation of methyl acetate Suspend 15.3 g of 6-amino-3-chloro-4-methylpyridazine in 200 ml of methanol
25.0 ml was added and the mixture was heated under reflux for 36 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure.
And extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saline,
Dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 4). The desired fractions were collected to give 14.3 g of the title compound. Melting point 98-99 ° C Elemental analysis: Calculated for C 10 H 10 N 3 O 2 Cl (%): C, 50.12; H, 4.21; N, 17.53 Found (%): C, 50.07; H, 4.25; N, 17.74 Step B: Suspend 4.8 g of 60% oily sodium hydride in 150 ml of N, N-dimethylformamide, and stir under ice water while stirring 6-chloro-7-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2- Add 11.4 g of methyl acetate little by little, return to room temperature, and add
Stir for a minute. 7.5 ml of methyl iodide was added under ice water, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Ice water was poured, extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 1). Collect the desired fractions and concentrate to give 9.17 g of the title compound
I got Melting point 109-110 ° C Elemental analysis: C 12 H 14 N 3 O 2 Cl Calculated (%): C, 53.84; H, 5.27; N, 15.70 Found (%): C, 53.96; H, 5.19; N, 15.86

【0193】参考例A24 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
ペンタンカルボン酸イソプロピルの製造 工程A: 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)シクロペンタンカルボン酸メチルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.4
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 42ml に溶かし、氷冷
下でかきまぜながら60%油性水素化ナトリウム1.07g を
少しずつ加え、室温にもどして、1.5時間かきまぜた。
氷冷下で1,4-ジブロモブタン 3.19ml を滴下して、室温
で18時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶出した。
目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合
物1.72g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.63-1.85(4H,m),2.10-2.38(2H,
m),2.42-2.68(2H,m),3.69(3H,s),7.02(1H,d,J=9.4Hz),
7.84(1H,s),7.86(1H,d,J=8.6Hz). 工程B:2-プロパノール 30ml に濃硫酸 0.81ml を溶解さ
せ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シ
クロペンタンカルボン酸メチル 1.7g を加え、7.5時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、
析出した結晶を濾過して集め、ヘキサンで洗い、乾燥し
て標記化合物 1.30g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘキサン:酢
酸エチル(3:1)で溶出した。目的のフラクションを集め
て減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 356mg を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.18(3H,s), 1.21(3H,s), 1.68-
1.85(4H,m), 2.13-2.32(2H,m), 2.45-2.60(2H,m), 4.94
-5.13(1H,m), 7.02(1H,d,J=9.6Hz), 7.83(1H,s), 7.86
(1H,d,J=9.4Hz).
Reference Example A24 Production of isopropyl 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) cyclopentanecarboxylate Step A: 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] Preparation of methyl pyridazin-2-yl) cyclopentanecarboxylate Methyl 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-acetate 5.4
8 g was dissolved in 42 ml of N, N-dimethylformamide, and while stirring under ice cooling, 1.07 g of 60% oily sodium hydride was added little by little, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1.5 hours.
Under ice cooling, 3.19 ml of 1,4-dibromobutane was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ice water was poured, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: hexane (1: 3).
The desired fraction was collected and concentrated under reduced pressure to give 1.72 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.63-1.85 (4H, m), 2.10-2.38 (2H,
m), 2.42-2.68 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.4Hz),
7.84 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6Hz). Step B: Dissolve 0.81ml of concentrated sulfuric acid in 30ml of 2-propanol and add 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine 1.7 g of methyl 2--2-yl) cyclopentanecarboxylate was added, and the mixture was heated under reflux for 7.5 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized by adding aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane, and dried to give 1.30 g of the title compound. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (3: 1). The desired fraction was collected, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain 356 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.18 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.68-
1.85 (4H, m), 2.13-2.32 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 4.94
-5.13 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.83 (1H, s), 7.86
(1H, d, J = 9.4Hz).

【0194】参考例A25 1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シクロ
プロパンカルボン酸イソプロピルの製造 工程A:1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)
シクロプロパンカルボン酸メチルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-酢酸メチル 5.9
3g を N,N-ジメチルホルムアミド 45ml に溶かし、氷冷
下でかきまぜながら60%油性水素化ナトリウム2.31g を
少しずつ加え、室温にもどして、40分間かきまぜた。氷
冷下で1,2-ジブロモエタン 2.49ml を滴下して、室温で
14時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、 ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物
3.67g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.60-1.68(2H,m), 1.70-1.85(2H,
m), 3.75(3H,s), 7.00(1H,d,J=9.6Hz), 7.77(1H,d,J=9.
6Hz), 8.28(1H,s). 工程B:2-プロパノール 70ml に濃硫酸 1.82ml を溶解さ
せ、1-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)シ
クロプロパンカルボン酸メチル 3.44g を加え、7.5時間
加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中
和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、
析出した結晶を濾過して集め、エーテルとヘキサンで洗
い、乾燥して標記化合物 1.98g を得た。濾液を減圧下
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ヘ
キサン:酢酸エチル(5:1)で溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 650mg
を得た。 融点 112-114 ℃ 元素分析値: C13H14N3O2Clとして 計算値 (%) : C,55.82 ; H,5.04 ; N,15.02 実測値 (%) : C,55.75 ; H,5.17 ; N,14.99
Reference Example A25 Production of isopropyl 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) cyclopropanecarboxylate Step A: 1- (6-Chloroimidazo [1,2-b] (Pyridazin-2-yl)
Preparation of methyl cyclopropanecarboxylate Methyl 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-acetate 5.9
3 g was dissolved in N, N-dimethylformamide (45 ml), and while stirring under ice-cooling, 2.31 g of 60% oily sodium hydride was added little by little, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 40 minutes. Under ice-cooling, 2.49 ml of 1,2-dibromoethane was added dropwise at room temperature.
Stir for 14 hours. Pour ice water, extract with ethyl acetate,
The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 1). The desired fractions are collected and concentrated under reduced pressure to give the title compound
3.67 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.85 (2H,
m), 3.75 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.
Step B: Dissolve 1.82 ml of concentrated sulfuric acid in 70 ml of 2-propanol to give 1- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) cyclopropanecarboxylic acid 3.44 g of methyl was added, and the mixture was heated under reflux for 7.5 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized by adding aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure,
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether and hexane, and dried to give 1.98 g of the title compound. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1). The desired fractions are collected, concentrated under reduced pressure, dried and 650 mg of the title compound
I got Melting point: 112-114 ° C Elemental analysis: Calculated for C 13 H 14 N 3 O 2 Cl (%): C, 55.82; H, 5.04; N, 15.02 Found (%): C, 55.75; H, 5.17; N, 14.99

【0195】参考例A26 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチルの製造 工程A:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸エチル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 2.44g をエタノール 37m
l に懸濁して4-ブロモ-3-オキソペンタン酸エチル 8.40
g を加えて18時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して
残留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを
加えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト
に付し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出した。目的の
フラクションを集めて標記化合物2.63gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.27(3H,t,J=7.1Hz), 2.54(3H,
s), 3.85(2H,s), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 6.99(1H,d,J=9.
6Hz), 7.82(1H,d,J=9.6Hz). 工程B:6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2
-酢酸エチル 5.41g を N,N-ジメチルホルムアミド 40ml
に溶かし、氷冷下でかきまぜながら60%油性水素化ナ
トリウム 1.87g を少しずつ加え、室温にもどして、40
分間かきまぜた。氷冷下でよう化メチル 3.32ml を加え
て室温で15時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラム
クロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶出し
た。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化
合物 2.69gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.21(3H,t,J=
7.2Hz), 1.69(6H,s), 2.48
(3H,s), 4.47(2H,q,J=7.2H
z), 7.21(1H,d,J=9.6Hz),
7.88(1H,d,J=9.6Hz).
Reference Example A26 Production of ethyl 2- (6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate Step A: 6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2
-Ethyl acetate 3-amino-6-chloropyridazine 2.44g in ethanol 37m
l-ethyl 4-bromo-3-oxopentanoate 8.40
g was added and the mixture was heated under reflux for 18 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the pH of the residue was adjusted to 7 by adding aqueous sodium hydrogencarbonate, ethyl ether was added, and the precipitate was collected by filtration. Extract with ethyl ether,
The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (1: 1). The desired fractions were collected to give 2.63 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H,
s), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.
6Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.6Hz). Step B: 6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2
-5.41 g of ethyl acetate in 40 ml of N, N-dimethylformamide
And add 1.87 g of 60% oily sodium hydride little by little while stirring under ice-cooling.
Stir for a minute. Under ice cooling, 3.32 ml of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Ice water was poured, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (3: 1). The desired fraction was collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.69 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.21 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.69 (6H, s), 2.48
(3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2H
z), 7.21 (1H, d, J = 9.6 Hz),
7.88 (1H, d, J = 9.6 Hz).

【0196】参考例A27 6−クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カ
ルボン酸エチル 3-アミノ-6-クロロピリダジン 12.9g をエタノール 250
ml に懸濁して2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル 18.1g
を加えて6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残
留物に重曹水を加えてpH 7 とし、エチルエーテルを加
えて、析出物を瀘取した。エチルエーテルで抽出し、抽
出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して、エタノール-1N 水酸化ナトリウム
水溶液(1:1)を加えて、析出した結晶を濾取し、瀘液を
再度濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて結晶化し、
濾過して集め、標記化合物3.09gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.45(3H,t,J=7.2Hz), 2.74(3H,
s), 4.18(2H,q,J=7.2Hz), 6.97(1H,d,J=9.4Hz), 7.85(1
H,d,J=9.6Hz). 参考例A28 N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 2.86g とN-エチルジイソプロピルアミン 2.72ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、N,N'-
カルボニルジイミダゾール 2.63g を加え、室温で1時間
かきまぜた。反応液にグリシンエチルエステル塩酸塩
2.21g を加え、室温で5時間かきまぜた。水を加えて析
出した結晶を瀘取し、水とエーテルで洗い、乾燥して標
記化合物2.93g 得た。 融点 175-177 ℃ 元素分析値: C10H10N5O3Clとして 計算値 (%) : C,42.34 ; H,3.55 ; N,24.69 実測値 (%) : C,42.40 ; H,3.56 ; N,24.76
Reference Example A27 Ethyl 6-chloro-2-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-3-carboxylate 12.9 g of 3-amino-6-chloropyridazine was added to ethanol 250
suspended in 1 ml of ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate 18.1 g
Was added and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the pH of the residue was adjusted to 7 by adding aqueous sodium hydrogencarbonate, ethyl ether was added, and the precipitate was collected by filtration. The mixture was extracted with ethyl ether, and the extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol-1N aqueous sodium hydroxide solution (1: 1) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the filtrate was concentrated again. The residue was crystallized by adding ethyl acetate,
Filtration and collection gave 3.09 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.74 (3H,
s), 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.85 (1H
Reference Example A28 Production of N- (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl) glycine ethyl ester 6-chloro [1 , 2,4] Triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylic acid 2.86 g and N-ethyldiisopropylamine 2.72 ml
Was suspended in 30 ml of N, N-dimethylformamide, and N, N'-
2.63 g of carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Glycine ethyl ester hydrochloride was added to the reaction mixture.
2.21 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ether, and dried to give 2.93 g of the title compound. Mp 175-177 ° C. Elemental analysis: C 10 H 10 N 5 O 3 Calculated Cl (%): C, 42.34 ; H, 3.55; N, 24.69 Found (%): C, 42.40; H, 3.56; N, 24.76

【0197】参考例A29 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-エ
チルブタン酸エチルの製造 工程A:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル
の製造 2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル 11.5g を酢酸 5
0ml に溶かして、25%臭化水素酸酢酸溶液 1ml を加え、
水浴下、臭素 3.50ml の酢酸 10ml 溶液を滴下した。室
温で3時間かきまぜた後、減圧下濃縮し、残渣をヘキサ
ンに溶かして水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物
16.4g 得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.65-0.90(6H,m), 1.28(3H,t,J=
7.2Hz), 1.80-2.15(4H,m), 4.09(2H,s), 4.22(2H,q,J=
7.2Hz). 工程B:4-ブロモ-2,2-ジエチル-3-オキソブタン酸エチル
13.2g、3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.89g、重曹 5.
76g をエタノール 33ml に懸濁させ、1日間加熱還流し
た。冷後、 水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1)で溶出した。目
的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物
5.20gを得た。 融点 68-70 ℃ 元素分析値: C14H18N3O2Clとして 計算値 (%) : C,55.85 ; H,6.13 ; N,14.21 実測値 (%) : C,55.86 ; H,6.07 ; N,13.99
Reference Example A29 Preparation of ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-ethylbutanoate Step A: 4-bromo-2,2-diethyl-3-oxobutane Production of ethyl acetate 11.5 g of ethyl 2,2-diethyl-3-oxobutanoate was added to acetic acid 5
Dissolve in 0 ml, add 1 ml of 25% hydrobromic acid in acetic acid,
Under a water bath, a solution of 3.50 ml of bromine in 10 ml of acetic acid was added dropwise. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in hexane, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to give the title compound
16.4 g was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.65-0.90 (6H, m), 1.28 (3H, t, J =
7.2Hz), 1.80-2.15 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.22 (2H, q, J =
Step B: Ethyl 4-bromo-2,2-diethyl-3-oxobutanoate
13.2 g, 3.89 g of 3-amino-6-chloropyridazine, baking soda 5.
76 g was suspended in 33 ml of ethanol and heated under reflux for 1 day. After cooling, water was poured, extracted with diisopropyl ether, and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (4: 1). Collect the desired fractions and concentrate under reduced pressure to give the title compound.
5.20 g were obtained. Melting point 68-70 ° C Elemental analysis: C 14 H 18 N 3 O 2 Cl Calculated (%): C, 55.85; H, 6.13; N, 14.21 Found (%): C, 55.86; H, 6.07; N, 13.99

【0198】参考例A30 4-(ジフェニルメチルアミノ)-1-ピペリジンプロパンア
ミンの製造 工程A:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]
プロピル]フタルイミドの製造 N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド 7.38g と4-(ジフェ
ニルメチルアミノ)ピペリジン 7.07g とをN,N-ジメチル
ホルムアミド 80ml に溶かし、炭酸カリウム4.04g を加
えて室温で17時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢
酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトに付し、ヘキサン-酢酸エチル-トリエチ
ルアミン(50:50:2)で溶出した。目的のフラクションを
集めて減圧下濃縮して標記化合物 9.65gを油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.08-1.30(2H,m), 1.42-1.64(2H,
m), 1.74-1.92(4H,m),2.25-2.42(1H,m), 2.34(2H,t,J=
7.2Hz), 2.65-2.83(2H,m), 3.73(2H,t,J=6.9Hz), 4.96
(1H,s), 7.12-7.40(10H,m), 7.65-7.73(2H,m), 7.78-7.
88(2H,m). 工程B:N-[3-[4-(ジフェニルアミノメチル)ピペリジノ]
プロピル]フタルイミド 9.65gをエタノール 40ml に溶
かし、ヒドラジン一水和物 1.08ml を加えて3.5時間加
熱還流した。冷後、反応液にジイソプロピルエーテルを
加えて、析出した結晶を集めてジイソプロピルエーテル
で洗い、 1N 水酸化ナトリウム水溶液45ml、テトラヒド
ロフラン 20ml、水20ml に溶かし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 4.02g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.23-1.67(4H,m), 1.82-1.98(4H,
m), 2.29-2.36(2H,m),2.32-2.52(1H,m), 3.73(2H,t,J=
7.4Hz), 2.71(2H,d,J=6.8Hz), 2.73-2.9.(2H,brm), 5.0
2(1H,s), 7.10-7.57(10H,m).
Reference Example A30 Production of 4- (diphenylmethylamino) -1-piperidinepropanamine Step A: N- [3- [4- (diphenylaminomethyl) piperidino]
Preparation of propyl] phthalimide 7.38 g of N- (3-bromopropyl) phthalimide and 7.07 g of 4- (diphenylmethylamino) piperidine are dissolved in 80 ml of N, N-dimethylformamide, and 4.04 g of potassium carbonate is added, followed by 17 hours at room temperature. I stirred it. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate-triethylamine (50: 50: 2). The desired fractions were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 9.65 g of the title compound as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.08-1.30 (2H, m), 1.42-1.64 (2H,
m), 1.74-1.92 (4H, m), 2.25-2.42 (1H, m), 2.34 (2H, t, J =
7.2Hz), 2.65-2.83 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.96
(1H, s), 7.12-7.40 (10H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 7.78-7.
88 (2H, m). Step B: N- [3- [4- (diphenylaminomethyl) piperidino]
9.65 g of propyl] phthalimide was dissolved in 40 ml of ethanol, and 1.08 ml of hydrazine monohydrate was added, followed by heating under reflux for 3.5 hours. After cooling, diisopropyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected, washed with diisopropyl ether, dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (45 ml), tetrahydrofuran (20 ml), water (20 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 4.02 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.23-1.67 (4H, m), 1.82-1.98 (4H,
m), 2.29-2.36 (2H, m), 2.32-2.52 (1H, m), 3.73 (2H, t, J =
7.4Hz), 2.71 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.73-2.9. (2H, brm), 5.0
2 (1H, s), 7.10-7.57 (10H, m).

【0199】参考例A31 N-(3,6-ジクロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボ
ニル)グリシンエチルエステルの製造 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
グリシンエチルエステル 0.86g を 酢酸エチル 30ml に
懸濁し、N-クロロこはく酸イミド 1.2g を加えて20時間
加熱還流した。冷後、テトラヒドロフラン 30ml を加え
てチオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にエチルエ
ーテルを加えて析出した結晶を濾過して集め、エチルエ
ーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.552g を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.32(3H,t,J=7.2Hz), 4.27(2H,d,
J=5.6Hz), 4.27(2H,q,J=7.2Hz), 7.21,7.91(each 1H,d,
J=9.6Hz), 7.82(1H,t,J=5.6Hz). 参考例A32 N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル)
β-アラニンエチルエステルの製造 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボン酸 1.9
8g を N,N-ジメチルホルムアミド 25ml に懸濁し、N,N'
-カルボニルジイミダゾール 1.78g を加えて室温で1時
間かきまぜた。そこにβ-アラニンエチルエステル塩酸
塩 1.69g とトリエチルアミン 1.53ml 加えてさらに3時
間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を
濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 2.57g
を得た。 融点 132-134 ℃ 元素分析値: C12H13N4O3Clとして 計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88 実測値 (%) : C,48.43 ; H,4.33 ; N,18.68
Reference Example A31 Preparation of N- (3,6-dichloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl) glycine ethyl ester N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2 -Carbonyl)
0.86 g of glycine ethyl ester was suspended in 30 ml of ethyl acetate, 1.2 g of N-chlorosuccinimide was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. After cooling, 30 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate and brine, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, ethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried to give the title compound (0.552 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, d,
J = 5.6Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.21,7.91 (each 1H, d,
J = 9.6 Hz), 7.82 (1H, t, J = 5.6 Hz). Reference Example A32 N- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl)
Preparation of β-alanine ethyl ester 6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylic acid 1.9
8 g was suspended in 25 ml of N, N-dimethylformamide, and N, N '
1.78 g of -carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereto was added 1.69 g of β-alanine ethyl ester hydrochloride and 1.53 ml of triethylamine, and the mixture was further stirred for 3 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give 2.57 g of the title compound.
I got Melting point 132-134 ° C Elemental analysis: Calculated for C 12 H 13 N 4 O 3 Cl (%): C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88 Found (%): C, 48.43; H, 4.33; N, 18.68

【0200】参考例A33 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチルの製造 3-アミノ-6-クロロピリダジン 5.83g をエタノール 70m
l に懸濁して3-ブロモ-2-オキソ酪酸メチル9.75g と N-
エチルジイソプロピルアミン 8.6ml を加えて5時間加熱
還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてpH 7 として酢酸エチル-テトラヒ
ドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物に酢
酸エチルを加えて析出した結晶を集めて酢酸エチルで洗
い、乾燥して標記化合物3.90gを得た。 融点 170-171 ℃ 元素分析値: C10H10N3O2Clとして 計算値 (%) : C,50.12 ; H,4.21 ; N,17.53 実測値 (%) : C,50.28 ; H,4.18 ; N,17.23 参考例A34 N-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシン エチルエステルの製造 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸エチル 3.9g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁
して 1N 水酸化ナトリウム水溶液 30ml を加えて室温で
3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 水 50ml と
1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して
集め、乾燥して 6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-2-カルボン酸 2.55g を得た。このカルボン酸
1.27g をN,N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、
N,N'-カルボニルジイミダゾール 1.07g を加えて室温で
30分間かきまぜた。そこにグリシンエチルエステル塩酸
塩0.922g とトリエチルアミン 0.915ml 加えてさらに3
時間かきまぜた。反応液中に氷水 60ml を加えて析出し
た結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物
1.18g を得た。 融点 192-195 ℃ 元素分析値: C12H13N4O3Clとして 計算値 (%) : C,48.58 ; H,4.42 ; N,18.88 実測値 (%) : C,48.65 ; H,4.13 ; N,18.93
Reference Example A33 Preparation of ethyl 6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylate 5.83 g of 3-amino-6-chloropyridazine was added to 70 ml of ethanol.
l-methyl 3-bromo-2-oxobutyrate 9.75 g and N-
Ethyldiisopropylamine (8.6 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH 7 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1), and the extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected, washed with ethyl acetate, and dried to give 3.90 g of the title compound. Mp 170-171 ° C. Elemental analysis: C 10 H 10 N 3 O 2 Calculated Cl (%): C, 50.12 ; H, 4.21; N, 17.53 Found (%): C, 50.28; H, 4.18; N, 17.23 Reference Example A34 Production of N- (6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carbonyl) glycine ethyl ester 6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] 3.9 g of ethyl pyridazine-2-carboxylate was suspended in 40 ml of tetrahydrofuran, and 30 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto.
Stir for 3 hours. Concentrate under reduced pressure and add 50 ml of water to the residue.
Crystals precipitated by adding 1N hydrochloric acid to pH 4 were collected by filtration and dried to obtain 2.55 g of 6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazine-2-carboxylic acid. This carboxylic acid
Dissolve 1.27g in N, N-dimethylformamide 20ml,
Add 1.07 g of N, N'-carbonyldiimidazole and add
Stir for 30 minutes. Then add 0.922 g of glycine ethyl ester hydrochloride and 0.915 ml of triethylamine and add 3 more.
Stir for hours. 60 ml of ice water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound.
1.18 g was obtained. Melting point 192-195 ° C Elemental analysis: Calculated as C 12 H 13 N 4 O 3 Cl (%): C, 48.58; H, 4.42; N, 18.88 Found (%): C, 48.65; H, 4.13; N, 18.93

【0201】参考例A35 6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの
製造 3-メチル-2-ブタノン (5.17 g) のメタノール (60 mL)
溶液に氷冷下臭素 (3.1 mL) を加えて 45 分間攪拌し
た。これに水 (30 mL) を加え、室温で 30 分間攪拌し
た。この混合物に水およびヘキサンを加え、有機層を分
離、水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機層を水お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ
シウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノー
ル (20 mL)に溶解し、3-アミノ-6-クロロピリダジン
(5.18 g) および炭酸水素ナトリウム(6.30 g) を加え、
3 時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチル
を加え不溶物をろ過、有機層を分離、水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を水洗、活性炭処理、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し不溶物を
ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (ヘキサン:酢酸エチル 3:1) に供し、ヘキ
サンから再結晶させて標記化合物 (1.37 g) を得た。 融点 106-108 ℃ 元素分析値: C9H10N3Cl として 計算値 (%) :C,55.25 ; H,5.15 ; N,21.48 ; Cl,18.12 実測値 (%) :C,55.35 ; H,5.10 ; N,21.50 ; Cl,18.03 参考例A36 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸イソプロピルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 2.14g とN-エチルジイソプロピルアミン 5.57ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし、よう化
イソプロピル 3.23ml を加え、室温で10時間、50℃で3
時間かきまぜた。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクショ
ンを集めて減圧下濃縮し、標記化合物2.21g 得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.46(3H,s), 1.49(3H,s), 5.33-
5.53(1H,m), 7.52(1H,d,J=9.6Hz), 8.19(1H,d,J=9.6H
z).
Reference Example A35 Preparation of 6-chloro-2-isopropylimidazo [1,2-b] pyridazine 3-methyl-2-butanone (5.17 g) in methanol (60 mL)
Bromine (3.1 mL) was added to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 45 minutes. Water (30 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water and hexane were added to this mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with hexane. The combined organic layer was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethanol (20 mL) and add 3-amino-6-chloropyridazine
(5.18 g) and sodium bicarbonate (6.30 g)
The mixture was refluxed for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the insolubles were filtered, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water, treated with activated carbon, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate, insolubles were filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to a column chromatography on a silica gel (hexane: ethyl acetate 3: 1), and recrystallized from hexane to obtain the title compound (1.37 g). Melting point 106-108 ° C Elemental analysis: Calculated as C 9 H 10 N 3 Cl (%): C, 55.25; H, 5.15; N, 21.48; Cl, 18.12 Actual (%): C, 55.35; H, 5.10; N, 21.50; Cl, 18.03 Reference Example A36 Production of isopropyl 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylate 6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylic acid 2.14 g and N-ethyldiisopropylamine 5.57 ml
Was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, and 3.23 ml of isopropyl iodide was added.
Stir for hours. After cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate. The desired fraction was collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.21 g of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.49 (3H, s), 5.33-
5.53 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.6H
z).

【0202】参考例A37 N-(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)-2,2-ジメチルグリシンエチルエステルの製造 6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-2-カル
ボン酸 1.52g とN-エチルジイソプロピルアミン 1.45ml
を N,N-ジメチルホルムアミド 15ml に懸濁し、N,N'-
カルボニルジイミダゾール 1.37g を加え、室温で3時間
かきまぜた。反応液に2-アミノイソ酪酸エチルエステル
塩酸塩 1.41g を加え、室温で4時間かきまぜた。 水を
加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、析出した結晶をエチルエーテルで洗
い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.48g を得
た。瀘液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチルで溶出した。目的のフラクシ
ョンを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 450mg 得た。1 H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.73(6H,
s), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 7.52(1H,d,J=9.4Hz), 7.94(1
H,brs), 8.16(1H,d,J=9.4Hz). 参考例A38 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メ
チルプロピオン酸イソプロピルの製造 イソプロパノール 18ml に濃硫酸 995mg を溶解させ、2
-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)-2-メチ
ルプロピオン酸メチル 1.0g を加え、40時間加熱還流し
た。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸
エチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶
を集めて、ヘキサンで洗い、乾燥して標記化合物 794mg
を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、ヘキサン:酢酸エチル (5:1)で溶
出した。目的のフラクションを集めて乾燥して、標記化
合物 215mg を得た。 融点 100-101 ℃ 元素分析値: C13H16N3O2Cl として 計算値 (%) :C,55.42 ; H,5.72 ; N,14.91 実測値 (%) :C,55.46 ; H,5.53 ; N,14.94
Reference Example A37 Preparation of N- (6-chloro [1,2,4] triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carbonyl) -2,2-dimethylglycine ethyl ester 6-chloro [1,2 2,4] Triazolo [1,5-b] pyridazine-2-carboxylic acid 1.52g and N-ethyldiisopropylamine 1.45ml
Was suspended in 15 ml of N, N-dimethylformamide, and N, N'-
1.37 g of carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1.41 g of 2-aminoisobutyric acid ethyl ester hydrochloride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Add water and extract with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1),
The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with ethyl ether, collected by filtration, and dried to obtain 1.48 g of the title compound. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate. The desired fractions were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 450 mg of the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73 (6H,
s), 4.26 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.94 (1H
H, brs), 8.16 (1H, d, J = 9.4Hz). Reference Example A38 Preparation of isopropyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate Isopropanol Dissolve 995mg of concentrated sulfuric acid in 18ml and add 2
1.0 g of methyl-(6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate was added, and the mixture was heated under reflux for 40 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized by adding aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and dried over magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, collect the precipitated crystals, wash with hexane, and dry to give the title compound (794 mg).
I got The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane: ethyl acetate (5: 1). The desired fractions were collected and dried to give 215 mg of the title compound. Melting point 100-101 ° C Elemental analysis: Calculated as C 13 H 16 N 3 O 2 Cl (%): C, 55.42; H, 5.72; N, 14.91 Found (%): C, 55.46; H, 5.53; N, 14.94

【0203】参考例B133 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二コハク酸塩の製造 参考例B40で合成した 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル0.278g
をエタノール 1mL に溶かし、コハク酸 0.118g を加え
て溶かし、減圧で濃縮した。残留物にテトラヒドロフラ
ン 0.5mL を加えて溶かし、酢酸エチル2mL を加えて析
出した結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥し
て標記化合物 0.382g を得た。 融点 98-101 ℃ (分解) 元素分析値: C41H53N5O11・1/3CH3CO2C2H5 として 計算値 (%) :C,61.92 ; H,6.83 ; N,8.53 実測値 (%) :C,61.54 ; H,6.83 ; N,8.50
Reference Example B133 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Disuccinic acid Preparation of salt Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate synthesized in Reference Example B40 0.278g
Was dissolved in ethanol (1 mL), succinic acid (0.118 g) was added to the solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 0.5 mL of tetrahydrofuran to dissolve, 2 mL of ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 0.382 g of the title compound. Melting point 98-101 ° C (decomposition) Elemental analysis: Calculated as C 41 H 53 N 5 O 11 1/3 CH 3 CO 2 C 2 H 5 (%): C, 61.92; H, 6.83; N, 8.53 Value (%): C, 61.54; H, 6.83; N, 8.50

【0204】参考例B134 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル クエン酸塩(1:1)の製造 参考例B40で合成した 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル1.667g
をエタノール 8mL に溶かし、クエン酸一水和物 0.631g
を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物に
酢酸エチル 23mL を加えて析出した結晶を濾過して集め
て酢酸エチル 12mL で洗った。この結晶にメタノール 3
0mL を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物
にエタノール 30mL を加えて溶かし、静置後析出した結
晶を濾過して集めてエタノール 10mL で洗い、乾燥して
標記化合物 2.01g を得た。 融点 176 ℃ (分解) 元素分析値: C39H49N5O10 として 計算値 (%) :C,62.64 ; H,6.60 ; N,9.36 実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.56 ; N,9.43
Reference Example B134 Ethyl 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionate Citrate Preparation of (1: 1) 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-synthesized in Reference Example B40 1.667 g of ethyl methyl propionate
Was dissolved in 8 mL of ethanol, and citric acid monohydrate 0.631 g
Was added and dissolved by heating, and concentrated under reduced pressure. 23 mL of ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 12 mL of ethyl acetate. Methanol 3
0 mL was added and dissolved by heating, and concentrated under reduced pressure. Ethanol (30 mL) was added to the residue to dissolve it. After standing, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol (10 mL), and dried to give the title compound (2.01 g). Melting point: 176 ° C (decomposition) Elemental analysis: Calculated as C 39 H 49 N 5 O 10 (%): C, 62.64; H, 6.60; N, 9.36 N, 9.43

【0205】参考例B135 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸二水和物の製造法 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
363.6g(1120mmol),2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 200.0g(747
mmol),炭酸ナトリウム 158.4g(1490mmol) をジメチルス
ルホキシド 600mL に懸濁して、窒素ガスを通じながら
油浴(浴温165-170゜C)中で加熱し、3.5時間かきまぜた。
室温まで冷却し、酢酸エチル 2000mL と水 2000mL を添
加して分液した。有機層を水 1000mL で2回洗浄し、有
機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール 1000mL を添
加し、減圧下濃縮して粗2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキ
シ)ヒ゜ヘ゜リシ゛ノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 588g を油状物と
して得た。この油状物をエタノール 1400mL に溶かし、
水酸化ナトリウム 59.8g(1490mmol) を水 600mL に溶解
して添加した。反応液を 60 ℃(内温)に加熱して1時間
かきまぜた。反応液を減圧下濃縮して残留物に水 2000m
L と酢酸エチル 2000mL を添加して分液した。水層を酢
酸エチル1000mL で2回洗浄し、水層にエタノール 2000m
L を添加した。 1N 塩酸 1000mLを加えて 約 pH 6 と
して析出した結晶を濾過して集めて、水 800mL とエタ
ノール:水(1:1)800mL で洗浄し、乾燥して粗標記化合
物 353.6g を得た。 HPLC純度 面積百分率 97.7%,収率
82.0%。ここで得られた粗標記化合物 353.6g にエタノ
ール 1240mL を加えて1時間加熱還流した。反応液を氷
冷下かきまぜ、析出した結晶を濾過して集め、冷エタノ
ール 930mL で洗い、乾燥した。得られた結晶を水 2000
mL に懸濁して水浴(内温65-70゜C)中で加熱しながら1時
間かきまぜた。室温まで冷やし、析出した結晶を濾過し
て集め、水 1000mL で洗い、乾燥して標記化合物 276g
を得た。 融点 203-205 ℃(110-120 ℃で軟化しはじめ、再び固
化) 元素分析値: C31H37N5O3・2H2O として 計算値 (%) :C,66.05 ; H,7.33 ; N,12.42 実測値 (%) :C,66.35 ; H,7.29 ; N,12.39 粉末X線回折分析結果 D-面間隔、オングストローム 強度 I/I0 (%) 6.94 84 12.88 41 13.72 62 15.10 53 17.56 84 18.70 39 19.24 62 20.66 60 21.06 100 21.76 54 26.42 43 28.24 37
Reference Example B135 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid dihydrate Method for producing 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
363.6 g (1120 mmol), ethyl 2- (6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate 200.0 g (747
mmol) and 158.4 g (1490 mmol) of sodium carbonate were suspended in 600 mL of dimethyl sulfoxide, heated in an oil bath (bath temperature 165-170 ° C.) while passing nitrogen gas, and stirred for 3.5 hours.
After cooling to room temperature, 2000 mL of ethyl acetate and 2000 mL of water were added to carry out liquid separation. The organic layer was washed twice with 1000 mL of water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. 1000 mL of ethanol was added to the residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give crude 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) dibenzylidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazine-
588 g of ethyl 2-yl] -2-methylpropionate was obtained as an oil. Dissolve this oil in 1400 mL of ethanol,
59.8 g (1490 mmol) of sodium hydroxide was dissolved in 600 mL of water and added. The reaction solution was heated to 60 ° C. (internal temperature) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was
L and 2,000 mL of ethyl acetate were added to carry out liquid separation. The aqueous layer is washed twice with 1000 mL of ethyl acetate, and the aqueous layer is
L was added. The crystals precipitated by adding 1000 mL of 1N hydrochloric acid to about pH 6 were collected by filtration, washed with 800 mL of water and 800 mL of ethanol: water (1: 1), and dried to obtain 353.6 g of the crude title compound. HPLC purity area percentage 97.7%, yield
82.0%. To 353.6 g of the crude title compound obtained here was added 1240 mL of ethanol, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was stirred under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 930 mL of cold ethanol, and dried. The obtained crystals were washed with water 2000
The suspension was stirred in a water bath (inner temperature 65-70 ° C) for 1 hour while heating. Cool to room temperature, collect the precipitated crystals by filtration, wash with 1000 mL of water, and dry to obtain 276 g of the title compound.
I got Mp 203-205 ° C. (initially softens at 110-120 ° C., again solidified) Elemental analysis: C 31 H 37 N 5 O 3 · 2H 2 O Calculated (%): C, 66.05; H, 7.33; N , 12.42 Found (%): C, 66.35; H, 7.29; N, 12.39 Results of powder X-ray diffraction analysis D-plane spacing, Angstrom intensity I / I 0 (%) 6.94 84 12.88 41 13.72 62 15.10 53 17.56 84 18.70 39 19.24 62 20.66 60 21.06 100 21.76 54 26.42 43 28.24 37

【0206】参考例B136 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸(無水物)の製造法 参考例B135で得られた2-[6-[3-[4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸二水和物 3.20g
(5.67mmol) をエタノール500mL に加熱して溶かし、常
圧で全量が 250mL になるまで濃縮した。室温で静置し
て析出した結晶を濾過して集めて、エタノールで洗浄
し、乾燥して標記化合物 2.67g を得た。 融点 205-206℃(分解) 元素分析値: C31H37N5O3 として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.42 ; H,6.89 ; N,13.32 粉末X線回折分析結果 D-面間隔、オングストローム 強度 I/I0 (%) 3.20 32 3.48 100 11.62 30 15.46 35 16.60 37 17.56 33 18.46 72 19.26 33 20.12 30 20.58 38 23.38 32 23.40 33
Reference Example B136 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid (anhydride) 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid obtained in Reference Example B135 3.20 g dihydrate
(5.67 mmol) was dissolved in 500 mL of ethanol by heating, and concentrated under normal pressure until the total volume became 250 mL. The crystals precipitated by standing at room temperature were collected by filtration, washed with ethanol, and dried to obtain 2.67 g of the title compound. Melting point 205-206 ° C (decomposition) Elemental analysis: C 31 H 37 N 5 O 3 Calculated (%): C, 70.56; H, 7.07; N, 13.27 Found (%): C, 70.42; H, 6.89; N, 13.32 Results of powder X-ray diffraction analysis D-plane spacing, Angstrom intensity I / I 0 (%) 3.20 32 3.48 100 11.62 30 15.46 35 16.60 37 17.56 33 18.46 72 19.26 33 20.12 30 20.58 38 23.38 32 23.40 33

【0207】参考例B137 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸二水和物の製造法 参考例B136で得られた2-[6-[3-[4-(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸(無水物) 0.25
0g を水 10mL に懸濁して水浴(浴温 80゜C)中で3時間か
きまぜた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾過して集
めて、水 で洗浄し、乾燥して標記化合物 0.233g を得
た。ここで得られた 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸二水和物は参考例B
135で得られた化合物と、融点、元素分析値、粉末X
線回折分析等のデータが一致することから、同一化合物
と決定した。
Reference Example B137 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid dihydrate 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid obtained in Reference Example B136 (Anhydrous) 0.25
0 g was suspended in 10 mL of water and stirred in a water bath (bath temperature: 80 ° C) for 3 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 0.233 g of the title compound. 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy)
Piperidino] propylamino] imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid dihydrate is Reference Example B
135, melting point, elemental analysis, powder X
Since the data such as the line diffraction analysis coincided with each other, they were determined to be the same compound.

【0208】参考例B138 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
17.0g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 7.39g とを
N-メチル-2-ピロリジノン 25mL に溶かし、160゜C で8.
5時間かきまぜた。冷後、水層を加え、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミ
ン(50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減
圧下濃縮し、2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 10.4g を油
状物として得た。この油状物 10.4g をエタノール100mL
に溶かし、5N 水酸化ナトリウム水溶液 18.3mL を加え
て2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を
水で薄め、ジイソプロピルエーテルで洗い、水層に 5N
塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を濾過して集
め、メタノール-水(10:1)から再結晶し、乾燥して標記
化合物 4.09g を得た。 融点 219-220 ℃ 元素分析値: C32H39N5O3 として 計算値 (%) :C,70.95 ; H,7.26 ; N,12.93 実測値 (%) :C,70.85 ; H,7.00 ; N,13.20
Reference Example B138 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]-
Production of 2-methylpropionic acid 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinepropanamine
17.0 g and 7.39 g of ethyl 2- (6-chloro-3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2-methylpropionate
Dissolve in 25 mL of N-methyl-2-pyrrolidinone and at 160 ° C. 8.
Stir for 5 hours. After cooling, an aqueous layer was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate: methanol: triethylamine (50: 5: 1). The desired fractions are collected and concentrated under reduced pressure to give 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] -3-methylimidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl]- 10.4 g of ethyl 2-methylpropionate was obtained as an oil. Add 10.4 g of this oil to 100 mL of ethanol
And 18.3 mL of a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, concentrate under reduced pressure, dilute the residue with water, wash with diisopropyl ether, and add 5N to the aqueous layer.
The pH was adjusted to 5 by adding hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized from methanol-water (10: 1), and dried to obtain 4.09 g of the title compound. Melting point 219-220 ° C Elemental analysis: Calculated as C 32 H 39 N 5 O 3 (%): C, 70.95; H, 7.26; N, 12.93 Found (%): C, 70.85; H, 7.00; N , 13.20

【0209】実験例1 モルモットにおけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進
反応に対する作用 雄性(ハートレー)Hartley系モルモット(体重約500g)を
使用した。ジエチルエーテル麻酔下に背部体毛を電気バ
リカンを用いて刈った後、2.5%ポンタミンスカイブルー
液 1ml を静脈内投与し、直ちに背部左右二カ所の皮内に
3μg/ml のヒスタミン液 0.1ml をそれぞれ投与した。
30分後に動物を頭部殴打により気絶させた後、頸部を切
断し放血により屠殺した。背部の皮を剥ぎそれぞれのブ
ルー・スポットの長径および短径(mm)を測定しその積を
求め、積の平均値を血管透過性指数とした。薬物はいず
れも 5% アラビアゴム液に懸濁し、ヒスタミン投与1時間
前に 0.2ml/100g 体重の容量で経口投与した。また対照
群の動物には同容量の 5%アラビアゴム液を投与した。
被検体の本反応に対する抑制率を〔数1〕に従い算出
し、結果を〔表1〕にまとめた。 〔数1〕 ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率(%)=100 ×
(1−薬物投与時の血管透過性指数/対照群の血管透過性
指数)
Experimental Example 1 Effect on Histamine-Induced Cutaneous Vascular Hyperpermeability in Guinea Pig Male (Hartley) Hartley guinea pigs (body weight: about 500 g) were used. After shaving the back hair using an electric clipper under diethyl ether anesthesia, 1 ml of 2.5% pontamine sky blue solution is intravenously administered, and immediately into the skin at two places on the left and right of the back.
0.1 ml of a 3 μg / ml histamine solution was administered.
Thirty minutes later the animals were stunned by beating on the head, then the neck was cut off and sacrificed by exsanguination. The back was peeled off, the major axis and minor axis (mm) of each blue spot were measured, the product was determined, and the average value of the products was defined as the vascular permeability index. Each drug was suspended in 5% gum arabic solution and orally administered in a volume of 0.2 ml / 100 g body weight one hour before histamine administration. The animals in the control group received the same volume of 5% gum arabic solution.
The inhibition rate of the subject to the main reaction was calculated according to [Equation 1], and the results are summarized in [Table 1]. [Equation 1] Histamine-induced inhibition of cutaneous vascular hyperpermeability (%) = 100 ×
(1-Vascular permeability index at drug administration / Vascular permeability index of control group)

【0210】[0210]

【表1】 [Table 1]

【0211】実験例2 1)モルモット好酸球の調製 ハートレー系雄性モルモットに馬血清(Bio-Whittaker,I
nc.) 2ml を週1回8週間連続に腹腔内投与した。最終投
与48時間後に生理食塩液 75ml を腹腔内に注入した後、
その回収液を 400Xg で5分間遠心した。その沈渣を Per
coll 液(比重d=1.07) 5mlに懸濁し、 Percoll 比重不連
続層(比重d=1.112,5ml;d=1.095,10ml;1.090,10ml;d=1.0
85,5ml) に重層し、1000×g で25分間(20℃)遠心した。
比重d=1.112およびd=1.095 の境界面にできた細胞層を
分取した。分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処
理(水に30分間懸濁)により除去した。10mM Hepes(同仁
化学)を含む Hanks 液(Hanks-Hepes) にて3回洗浄し、2%
ヒト血清アルブミン(和光純薬または Sigma)を含む Han
ks-Hepes 液(Hanks-Hepes-HSA) に懸濁し、 5.56X106cel
ls/ml に調製した。なお、好酸球の純度は、90%であり、
その viability は98%以上であった。 2)化学遊走反応抑制測定法 下室の24穴培養皿に Hanks-Hepes-HSA 液に溶解した LT
B4(最終濃度10-8M,Cascade Biochemical Ltd.) 600μl
を入れ、炭酸ガスインキュベーター中で37℃、30分間保温
した。また、37℃、15分間恒温槽でインキュベーションし
た好酸球浮遊液 200μl(5X106cells/ml)を24穴培養皿に
上室となる Chemotaxicell(Polycarbonate membrane,po
re size 3μm、厚さ 10μm) を装着した後に、上室に添
加した。炭酸ガスインキュベーターで2時間反応後、 Che
motaxicell を除去し下室内液に 2%(W/V)EDTA生理食塩
水溶液 60μl を添加した。氷冷した後、下室内液中に遊
走した細胞数を血球計算機(Coulter Counter(商品名))
にて計測した。なお、薬物はN,N-ジメチルホルムアミド
に溶解し、最終濃度10-5M となるように下室と上室の両
方に添加した。 〔数2〕 化学遊走反応抑制率=(1−薬物添加時の遊走細胞数/
薬物非添加時の遊走細胞数)×100 被検体(1×10-5M濃度)の LTB4 による化学遊走反応に
対する抑制率を求めた。結果を〔表2〕に示す。
Experimental Example 2 1) Preparation of guinea pig eosinophils Horse serum (Bio-Whittaker, I) was added to Hartley male guinea pigs.
nc.) 2 ml was intraperitoneally administered once a week for 8 consecutive weeks. 48 hours after the last administration, 75 ml of physiological saline was intraperitoneally injected,
The recovered solution was centrifuged at 400 × g for 5 minutes. The sediment is called Per
coll solution (specific gravity d = 1.07) suspended in 5ml, Percoll specific gravity discontinuous layer (specific gravity d = 1.112,5ml; d = 1.095,10ml; 1.090,10ml; d = 1.0
85,5 ml) and centrifuged at 1000 × g for 25 minutes (20 ° C.).
The cell layer formed at the interface having a specific gravity of d = 1.112 and d = 1.095 was collected. Erythrocytes mixed into the collected cell sediment were removed by hypotonic treatment (suspension in water for 30 minutes). Wash 3 times with Hanks solution (Hanks-Hepes) containing 10 mM Hepes (Dojindo Chemical), 2%
Han with human serum albumin (Wako Pure Chemical Industries or Sigma)
Suspend in ks-Hepes solution (Hanks-Hepes-HSA), 5.56 × 10 6 cel
adjusted to ls / ml. The eosinophil purity is 90%,
Its viability was over 98%. 2) Inhibition of chemotaxis reaction In a 24-well culture dish in the lower chamber, LT dissolved in Hanks-Hepes-HSA solution
B 4 (final concentration 10 -8 M, Cascade Biochemical Ltd.) 600μl
And kept at 37 ° C. for 30 minutes in a carbon dioxide gas incubator. In addition, 200 μl of eosinophil suspension (5 × 10 6 cells / ml) incubated in a thermostat at 37 ° C. for 15 minutes was placed in a 24-well culture dish in Chemotaxicell (Polycarbonate membrane, po
resize 3 μm, thickness 10 μm) and then added to the upper chamber. After reacting for 2 hours in a carbon dioxide gas incubator, Che
The motaxicell was removed, and 60 μl of a 2% (W / V) EDTA physiological saline solution was added to the lower room liquid. After cooling on ice, the number of cells that migrated into the lower chamber liquid was counted using a hemocytometer (Coulter Counter (trade name)).
Was measured. The drug was dissolved in N, N-dimethylformamide and added to both the lower and upper chambers to a final concentration of 10 −5 M. [Equation 2] Inhibition rate of chemotactic reaction = (1−number of migrated cells upon addition of drug /
The inhibition rate against chemotactic reaction by LTB 4 drugs non-migrated cell number upon addition) × 100 subject (1 × 10 -5 M concentration) was determined. The results are shown in [Table 2].

【0212】[0212]

【表2】 [Table 2]

【0213】実験例3 鼻腔内圧および鼻汁分泌に対す
る効果 1)薬物投与 動物をペントバルビタールナトリウム(30mg/kg、i.
p.)麻酔下に、参考例B135化合物および溶媒(0.1%
リン酸二水素ナトリウム + 0.1% Tween80)をモルモ
ットに20μL量を両鼻腔内投与し、その約0.5時間
後に以下の試験を行った。 2)鼻腔内圧および鼻汁分泌量の測定 麻酔動物を背位保定し、頸部を正中切開して気管を露出
させ、呼吸維持のため、気管内下方にポリエチレンチュ
ーブを挿入した。さらに、気管切開部より鼻咽腔内にポ
リエチレンチューブを挿入し、シリコンチューブを介し
て人工呼吸器に接続して、4mL/回の容量、70回/分
の頻度で鼻腔内に送気した。なお、口腔内への送気漏れ
を防ぐため、Aron alfa A(登録商標、三共、東京)で
切歯管を閉じた。鼻腔内圧は鼻腔内に挿入したチューブ
の側枝に接続したトランスデューサーを用いて測定し
た。人工呼吸器と鼻腔内チューブとの間に接続した超音
波ネブライザーによりヒスタミン1000μg/mL 液をエア
ロゾル化し、鼻腔内に3分間送気した。ヒスタミン送気
終了後15分間の鼻腔内圧をオシログラフに描記し、曲線
下面積を求めた。また、ヒスタミン送気後15分間に鼻
腔より流出あるいは鼻腔内に貯溜した鼻汁を綿棒で拭き
取り、その重量を電子天秤により測定した。なお、必要
に応じて、陰性対照として生理的食塩水を鼻腔内に噴霧
し、鼻腔内圧および鼻汁分泌の測定を行った。 3)結果 参考例B135化合物0.1および1.0%溶液を点鼻投与時
の鼻腔内圧上昇に対する阻害率を表3に示す。
Experimental Example 3 Effects on intranasal pressure and nasal secretion 1) Drug administration Animals were treated with sodium pentobarbital (30 mg / kg, i.p.
p.) Under anesthesia, the compound of Reference Example B135 and a solvent (0.1%
Sodium dihydrogen phosphate + 0.1% Tween 80) was administered to both guinea pigs in a volume of 20 μL in both nasal passages, and about 0.5 hours later, the following test was performed. 2) Measurement of intranasal pressure and nasal secretion The anesthetized animal was held in a dorsal position, a midline incision was made in the neck to expose the trachea, and a polyethylene tube was inserted into the lower part of the trachea to maintain respiration. Further, a polyethylene tube was inserted into the nasopharynx from the tracheal incision, connected to an artificial respirator via a silicone tube, and air was blown into the nasal cavity at a volume of 4 mL / time, at a frequency of 70 times / minute. The incisor tube was closed with Aron alfa A (registered trademark, Sankyo, Tokyo) in order to prevent air leakage into the oral cavity. Intranasal pressure was measured using a transducer connected to the side branch of a tube inserted into the nasal cavity. The histamine 1000 μg / mL solution was aerosolized by an ultrasonic nebulizer connected between the ventilator and the intranasal tube, and was supplied into the nasal cavity for 3 minutes. The nasal pressure for 15 minutes after the end of histamine insufflation was drawn on an oscillograph, and the area under the curve was determined. In addition, the nasal fluid flowing out of the nasal cavity or accumulated in the nasal cavity was wiped off with a cotton swab for 15 minutes after inhalation of histamine, and the weight was measured with an electronic balance. In addition, if necessary, physiological saline was sprayed into the nasal cavity as a negative control, and the intranasal pressure and nasal secretion were measured. 3) Results Table 3 shows the inhibition rate against intranasal pressure increase when nasal administration of 0.1% and 1.0% solutions of Reference Example B135 compound.

【0214】[0214]

【表3】 参考例B135化合物0.1および1.0%溶液を点鼻投与時
の鼻汁分泌に対する阻害率を表4に示す。
[Table 3] Reference Example B135 Table 4 shows the inhibition rate against nasal secretion when nasal administration of 0.1% and 1.0% solutions of the compound.

【表4】 この結果から、参考例B135化合物は、鼻腔内圧の上
昇および鼻汁分泌増加を軽減させることが分かった。
[Table 4] From these results, it was found that the compound of Reference Example B135 reduced the increase in intranasal pressure and the increase in nasal secretion.

【0215】実験例4 中枢移行性 1)測定方法 参考例B135化合物をHartley系雄性モルモットに経
口投与し(10あるいは100mg/kg)、その1時間後に断頭
屠殺した。大脳皮質および肺組織を摘出し、リン酸緩衝
液中でホモゲナイズ後、4℃で1000×g、10分間
遠心した上清を更に5000×g、10分間遠心するこ
とにより粗膜画分を得た。同膜画分を緩衝液にて懸濁
し、蛋白濃度を1.0mg/mLに調整した後、トリチウム
標識ピリラミン(2nM)の結合実験を行った。ex vivo結
合実験での脳および肺の膜画分におけるピリラミン特異
的結合に対する阻害作用を算出して、薬物を経口投与し
た際の生体における末梢ヒスタミンH1受容体への選択
性の指標とした。 2)結果 参考例B135化合物100mg/kgを経口投与時の阻害率を
表5に示す。
Experimental Example 4 Central transferability 1) Measurement method Reference Example B135 The compound was orally administered to male Hartley guinea pigs (10 or 100 mg / kg), and one hour later, the animals were killed by decapitation. The cerebral cortex and lung tissue were excised, homogenized in a phosphate buffer, and then centrifuged at 4 ° C. at 1,000 × g for 10 minutes. The supernatant was further centrifuged at 5,000 × g for 10 minutes to obtain a crude membrane fraction. . The same membrane fraction was suspended in a buffer solution, the protein concentration was adjusted to 1.0 mg / mL, and a binding experiment with tritium-labeled pyrilamine (2 nM) was performed. to calculate the inhibitory effect on pyrilamine specific binding in the membrane fraction of the brain and lungs in ex vivo binding experiments, the drug was used as an index of selectivity to peripheral histamine H 1 receptor in vivo when administered orally. 2) Results Table 5 shows the inhibition rate when 100 mg / kg of Reference Example B135 compound was orally administered.

【0216】[0216]

【表5】 参考例B135化合物10mg/kgを経口投与時の阻害率を
表6に示す。
[Table 5] Table 6 shows the inhibitory rate of 10 mg / kg of Reference Example B135 compound when orally administered.

【表6】 この結果から、参考例B135化合物は中枢移行性が軽
減されていることが分かった。
[Table 6] From these results, it was found that the compound of Reference Example B135 had reduced central mobilization.

【0217】 実施例1 参考例B135化合物 1.0mg 主薬 リン酸水素ナトリウム 10mg 緩衝剤 結晶リン酸二水素ナトリウム 1.65mg 緩衝剤 ポリビニルピロリドンK30 50mg 溶解補助剤 濃グリセリン 13mg 等張化剤 パラオキシ安息香酸プロピル 0.35mg 防腐剤 パラオキシ安息香酸ブチル 0.1mg 防腐剤 水酸化ナトリウム 適量 pH調整剤 精製水 加えて全量1ml 上記成分を混合して、点鼻用剤とする。Example 1 Reference Example B135 Compound 1.0 mg Active Drug Sodium Hydrogen Phosphate 10 mg Buffer Crystalline Sodium Dihydrogen Phosphate 1.65 mg Buffer Polyvinylpyrrolidone K30 50 mg Solubilizer Concentrated Glycerin 13 mg Isotonic Agent Propyl Paraoxybenzoate 0.35mg Preservatives Butyl paraoxybenzoate 0.1mg Preservatives Sodium hydroxide Appropriate amount pH adjuster Purified water Add 1ml total The above ingredients are mixed to give a nasal drop.

【0218】 実施例2 参考例B136化合物 1.0mg 主薬 リン酸水素ナトリウム 10mg 緩衝剤 結晶リン酸二水素ナトリウム 1.65mg 緩衝剤 ポリビニルピロリドンK30 50mg 溶解補助剤 濃グリセリン 13mg 等張化剤 パラオキシ安息香酸プロピル 0.35mg 防腐剤 パラオキシ安息香酸ブチル 0.1mg 防腐剤 水酸化ナトリウム 適量 pH調整剤 精製水 加えて全量1ml 上記成分を混合して、点鼻用剤とする。Example 2 Reference Example B136 Compound 1.0 mg Active Substance Sodium Hydrogen Phosphate 10 mg Buffer Sodium Crystalline Dihydrogen Phosphate 1.65 mg Buffer Polyvinylpyrrolidone K30 50 mg Solubilizer Concentrated Glycerin 13 mg Isotonizing Agent Propyl Paraoxybenzoate 0.35mg Preservatives Butyl paraoxybenzoate 0.1mg Preservatives Sodium hydroxide Appropriate amount pH adjuster Purified water Add 1ml total The above ingredients are mixed to give a nasal drop.

【0219】 実施例3 参考例B135化合物 1.0mg 主薬 乳糖 7.0mg 賦形剤 上記成分を混合して、点鼻用剤とする。Example 3 Reference Example B135 Compound 1.0 mg Base Drug Lactose 7.0 mg Excipient The above ingredients are mixed to give a nasal drop.

【0220】 実施例4 参考例B136化合物 1.0mg 主薬 乳糖 7.0mg 賦形剤 上記成分を混合して、点鼻用剤とする。Example 4 Reference Example B136 Compound 1.0 mg Active ingredient Lactose 7.0 mg Excipient The above ingredients are mixed to give a nasal drop.

【0221】 参考例C1 参考例B135化合物 0.05g 主薬 ホウ酸 1.2g 緩衝剤 L−グルタミン酸ナトリウム 0.2g 緩衝剤 エデト酸ナトリウム 0.005g 安定化剤 ジブチルヒドロキシトルエン 0.005g 安定化剤 クロロブタノール 0.1g 保存剤 塩化ベンザルコニウム(10w/v%)0.05mL 保存剤 l−メントール 0.008g 清涼化剤 マクロゴール4000 0.4g 溶解補助剤 水酸化ナトリウム 適量 pH調整剤 滅菌精製水 加えて100ml 上記成分を混合して点眼剤とする。Reference Example C1 Reference Example B135 Compound 0.05 g Active Substance Boric Acid 1.2 g Buffer Sodium L-Glutamate 0.2 g Buffer sodium edetate 0.005 g Stabilizer Dibutylhydroxytoluene 0.005 g Stabilizer Chlorobutanol 0.1g Preservative Benzalkonium chloride (10w / v%) 0.05mL Preservative l-menthol 0.008g Refreshing agent Macrogol 4000 0.4g Solubilizer Sodium hydroxide qs pH adjuster Sterile purified water Add 100 ml The above ingredients are mixed to form eye drops.

【0222】 参考例C2 参考例B136化合物 0.05g 主薬 ホウ酸 1.2g 緩衝剤 L−グルタミン酸ナトリウム 0.2g 緩衝剤 エデト酸ナトリウム 0.005g 安定化剤 ジブチルヒドロキシトルエン 0.005g 安定化剤 クロロブタノール 0.1g 保存剤 塩化ベンザルコニウム(10w/v%)0.05mL 保存剤 l−メントール 0.008g 清涼化剤 マクロゴール4000 0.4g 溶解補助剤 水酸化ナトリウム 適量 pH調整剤 滅菌精製水 加えて100ml 上記成分を混合して点眼剤とする。Reference Example C2 Reference Example B136 Compound 0.05 g Active Substance Boric Acid 1.2 g Buffer Sodium L-Glutamate 0.2 g Buffer Sodium Edetate 0.005 g Stabilizer Dibutylhydroxytoluene 0.005 g Stabilizer Chlorobutanol 0.1g Preservative Benzalkonium chloride (10w / v%) 0.05mL Preservative l-menthol 0.008g Refreshing agent Macrogol 4000 0.4g Solubilizer Sodium hydroxide qs pH adjuster Sterile purified water Add 100 ml The above ingredients are mixed to form eye drops.

【0223】[0223]

【発明の効果】化合物(I)もしくはその塩またはその
プロドラッグを含有する点鼻用剤は、アレルギー性鼻
炎、花粉症などに対する優れた予防・治療剤として有用
である。
The nasal preparation containing the compound (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is useful as an excellent prophylactic / therapeutic agent for allergic rhinitis, hay fever and the like.

Claims (8)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】式 【化1】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式 【化2】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグを含有してなる点鼻用剤。
(1) Formula (1) [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. Provided that the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B has the formula (Wherein n represents 0 or 1). Or a salt thereof or a prodrug thereof.
【請求項2】抗ヒスタミンおよび/または好酸球化学遊
走抑制剤である請求項1記載の剤。
2. The agent according to claim 1, which is an antihistamine and / or an eosinophil chemotactic inhibitor.
【請求項3】抗アレルギー剤である請求項1記載の剤。3. The agent according to claim 1, which is an antiallergic agent. 【請求項4】アレルギー性鼻炎の予防・治療剤である請
求項1記載の剤。
4. The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating allergic rhinitis.
【請求項5】2−[6−[3−[4−(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2
−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン
酸またはその塩を含有してなる請求項1記載の剤。
(5) 2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2
The agent according to claim 1, comprising -b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid or a salt thereof.
【請求項6】2−[6−[3−[4−(ジフェニルメト
キシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2
−b]ピリダジン−2−イル]−2−メチルプロピオン
酸が二水和物である請求項5記載の剤。
6. A compound of the formula [2- [6- [3- [4- (diphenylmethoxy) piperidino] propylamino] imidazo [1,2]
The agent according to claim 5, wherein the -b] pyridazin-2-yl] -2-methylpropionic acid is dihydrate.
【請求項7】哺乳動物に対して式 【化3】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式 【化4】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグを含有してなる点鼻用剤を有効量投与するこ
とを特徴とするアレルギー性鼻炎の予防・治療方法。
7. A compound of the formula [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. However, the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B is represented by the formula: (Wherein n represents 0 or 1). Or a salt thereof or a prodrug thereof, which is administered in an effective amount.
【請求項8】点鼻用剤を製造するための式 【化5】 [式中、Ar1およびAr2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基を示し、Ar1とAr2は隣接する炭素
原子と共に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換
基を有していてもよい含窒素複素環を示し、XおよびY
はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、S
(O)p(pは0ないし2の整数を示す)、NR4(R4
は水素原子または低級アルキル基を示す)または置換基
を有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、Aは窒
素原子またはCR7(R7は水素原子、ハロゲン原子、置
換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置
換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す)を示し、
1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示し、R8は水素原子、低級アルキル基で置換
されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を
示す。ただし、B環で示される含窒素複素環は式 【化6】 (式中、nは0または1を示す)で表わされる複素環で
ない。]で表される化合物もしくはその塩またはそのプ
ロドラッグの使用。
8. Formula for producing nasal drops: [Wherein, Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent, and Ar 1 and Ar 2 may form a condensed ring group together with adjacent carbon atoms; Represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and X and Y
Are the same or different and are each a bond, an oxygen atom, S
(O) p (p represents an integer of 0 to 2), NR 4 (R 4
Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) or a divalent linear lower hydrocarbon group which may have a substituent and may have 1 to 3 heteroatoms, and A represents a nitrogen atom Or CR 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent),
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a hydroxy group which may have a substituent, R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a carboxyl group which may be substituted with a lower alkyl group. Provided that the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the ring B has the formula (Wherein n represents 0 or 1). Or a salt thereof or a prodrug thereof.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003018020A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitors
JP2005511642A (en) * 2001-11-30 2005-04-28 ファイザー・プロダクツ・インク Formulations containing cephalosporin compounds and their use in the treatment of bacterial infections in dogs and cats

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