JP2001055378A - New heterocyclic carboxamide derivative - Google Patents
New heterocyclic carboxamide derivativeInfo
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- JP2001055378A JP2001055378A JP2000171185A JP2000171185A JP2001055378A JP 2001055378 A JP2001055378 A JP 2001055378A JP 2000171185 A JP2000171185 A JP 2000171185A JP 2000171185 A JP2000171185 A JP 2000171185A JP 2001055378 A JP2001055378 A JP 2001055378A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にSyk阻
害剤として有用なヘテロ環カルボキサミド誘導体に関す
る。[0001] The present invention relates to a heterocyclic carboxamide derivative which is useful as a drug, particularly as a Syk inhibitor.
【0002】[0002]
【従来の技術】気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎に代表されるアレルギー疾患において中心的
な役割を果たすI型(即時型)アレルギー反応は、花粉
やハウスダスト等の外来性抗原とそれに特異的なイムノ
グロブリンE(IgE)との相互作用によって開始される
事が知られている。IgEは高親和性のIgE受容体(FcεR
I)を発現している肥満細胞及び好塩基球の細胞表面に
捕獲されており、これに抗原が結合し受容体を架橋する
と細胞が活性化され、アナフィラキシー反応を惹起する
ヒスタミン、セロトニン等の炎症性メディエーターが細
胞内分泌顆粒から放出され、また炎症反応の進展に寄与
する種々のサイトカイン産生が亢進する事が知られてい
る。このFcεRI活性化に伴う細胞内シグナル伝達には、
少なくとも2種類の細胞質チロシンキナーゼ、すなわ
ち、Lyn(Eiseman, E. 及びBolen, J. B., Nature 35
5:78-80 (1992))、及びSpleen tyrosine kinase (Sy
k)(Taniguchi, T. 等、J. Biol. Chem. 266:15790-15
796 (1991))が関与している事が知られている。Sykは
抗原によるFcεRIの架橋後にLynによりチロシンリン酸
化され、そのチロシンキナーゼ活性が上昇する事が知ら
れている(Hutchcroft, J. E. 等、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89:9107-9111 (1992))。さらにFcεRI活性
化により惹起される脱顆粒やサイトカイン産生亢進には
Sykの活性が必要不可欠である事が示されている(River
a, V. M. 及びBrugge, J. S., Mol. Cell. Biol. 15:1
582-1590 (1995))。2. Description of the Related Art A type I (immediate type) allergic reaction which plays a central role in allergic diseases represented by bronchial asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis is composed of foreign antigens such as pollen and house dust and the like. It is known to be initiated by interaction with specific immunoglobulin E (IgE). IgE is a high affinity IgE receptor (FcεR
It is captured on the cell surface of mast cells and basophils expressing I), and when the antigen binds to this and crosslinks the receptor, the cells are activated and inflammatory, such as histamine and serotonin, which induce an anaphylactic reaction. It is known that sex mediators are released from endocrine granules of cells and that the production of various cytokines that contribute to the development of inflammatory response is enhanced. Intracellular signal transduction accompanying this FcεRI activation includes:
At least two cytoplasmic tyrosine kinases, namely Lyn (Eiseman, E. and Bolen, JB, Nature 35)
5: 78-80 (1992)) and Spleen tyrosine kinase (Sy
k) (Taniguchi, T. et al., J. Biol. Chem. 266: 15790-15.
796 (1991)) is known to be involved. It is known that Syk is tyrosine-phosphorylated by Lyn after cross-linking FcεRI with an antigen, and its tyrosine kinase activity is increased (Hutchcroft, JE et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89: 9107-9111 (1992)). Furthermore, degranulation and enhanced cytokine production caused by FcεRI activation
It has been shown that the activity of Syk is essential (River
a, VM and Brugge, JS, Mol. Cell. Biol. 15: 1
582-1590 (1995)).
【0003】また、Sykのアンチセンスオリゴヌクレオ
チドはGM-CSFの好酸球延命作用を抑制することから、Sy
kがGM-CSF受容体を介する好酸球の寿命延長シグナルに
必須である事が知られている(Yousefi, S. 等、J. Ex
p. Med. 183:1407-1414 (1996))。以上のように、Syk
は肥満細胞、好塩基球及び好酸球の機能を制御すること
で、アレルギー若しくは炎症反応に関与しているとされ
ている。その他にも、下記の如くSykは種々の疾患への
関与が示唆されている。SykはB細胞抗原受容体刺激によ
るホスファチジルイノシトール代謝及び細胞内カルシウ
ム濃度の上昇に深く関与し、B細胞の活性化に重要な役
割を果たしている事が報告されている(Hutchcroft, J.
E. 等、J. Biol. Chem. 267:8613-8619(1992)及びTaka
ta, M. 等、EMBO J. 13:1341-1349 (1994))。従って、
Syk阻害剤はB細胞の機能を抑制し、B細胞が産生する抗
体が関与する疾患の治療剤となりうると考えられる。[0003] In addition, the antisense oligonucleotide of Syk inhibits the eosinophil proliferating action of GM-CSF.
It is known that k is essential for eosinophil lifespan extension signals via the GM-CSF receptor (Yousefi, S. et al., J. Ex.
p. Med. 183: 1407-1414 (1996)). As mentioned above, Syk
Has been implicated in allergic or inflammatory reactions by controlling the functions of mast cells, basophils and eosinophils. In addition, Syk has been suggested to be involved in various diseases as described below. It has been reported that Syk is deeply involved in phosphatidylinositol metabolism and increase of intracellular calcium concentration by stimulation of B cell antigen receptor, and plays an important role in B cell activation (Hutchcroft, J. et al.
E. et al., J. Biol. Chem. 267: 8613-8619 (1992) and Taka
ta, M. et al., EMBO J. 13: 1341-1349 (1994)). Therefore,
It is thought that Syk inhibitors suppress the function of B cells and can be used as therapeutic agents for diseases involving antibodies produced by B cells.
【0004】また、SykはT細胞抗原受容体に会合し、受
容体の架橋により速やかにチロシンリン酸化され活性化
される事が報告されている。従って、LckやZAP-70等の
他のチロシンキナーゼと協同的に働き、T細胞活性化シ
グナルに関与する可能性が示されている(Couture, C.
等、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:5301-5305 (19
94)及びCouture, C. 等、Mol. Cell. Biol. 14:5249-52
58 (1994))。また、Syk欠損マウス由来マクロファージ
では、イムノグロブリンG(IgG)受容体(FcγR)刺激
により惹起される細胞内タンパクのチロシンリン酸化と
貪食反応が著しく抑制される事が報告されている(Crow
ley, M. T. 等、J. Exp. Med. 186:1027-1039 (199
7))。従って、SykはFcγRを介するマクロファージの貪
食作用に極めて重要な役割を果たしており、抗体依存性
細胞性細胞障害反応(ADCC)により引き起こされる組織
障害への関与が示されている。[0004] It has been reported that Syk associates with a T cell antigen receptor, and tyrosine phosphorylation is rapidly activated by crosslinking of the receptor. Therefore, it has been shown that it works in cooperation with other tyrosine kinases such as Lck and ZAP-70 and may be involved in T cell activation signals (Couture, C. et al.
Natl. Acad. Sci. USA 91: 5301-5305 (19
94) and Couture, C. et al., Mol. Cell. Biol. 14: 5249-52.
58 (1994)). In addition, it has been reported that in macrophages derived from Syk-deficient mice, tyrosine phosphorylation and phagocytosis of intracellular proteins induced by stimulation of immunoglobulin G (IgG) receptor (FcγR) are remarkably suppressed (Crow).
ley, MT et al., J. Exp.Med. 186: 1027-1039 (199
7)). Thus, Syk plays a pivotal role in FcγR-mediated phagocytosis of macrophages, indicating its involvement in tissue damage caused by antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC).
【0005】更に、Syk欠損マウス由来の血小板では、
コラーゲンにより誘発されるアラキドン酸やセロトニン
の遊離及び血小板凝集が顕著に抑制されていることが報
告されており(Poole, A. 等、EMBO J. 16:2333-2341
(1997))、血栓への関与が示されている。そして、Syk
阻害作用を有する化合物として、下式で示される2−ア
ニリノピリミジン誘導体(WO98/18782号公報)、[0005] Furthermore, platelets derived from Syk-deficient mice include:
It has been reported that collagen-induced release of arachidonic acid and serotonin and platelet aggregation are significantly suppressed (Poole, A. et al., EMBO J. 16: 2333-2341).
(1997)), and involvement in thrombus has been shown. And Syk
As compounds having an inhibitory action, 2-anilinopyrimidine derivatives represented by the following formula (WO98 / 18782),
【0006】[0006]
【化2】 Embedded image
【0007】(式中、Arは、置換されてもよい芳香環基
を、R2は、H、ハロゲン又は-X1-R2aで表わされる基をそ
れぞれ示す。その他の記号は当該公報を参照。)及び、
植物由来の天然物であるPiceatannol(Oliver, J. M.
等、J. Biol. Chem. 269:29697-29703 (1994))が報告
されている。また、置換アミノ基を有するヘテロ環カル
ボキサミド誘導体として、Indian J. Chem., Sect. B,
16B(10), 932-933 (1978)に下記化合物が(Wherein, Ar represents an optionally substituted aromatic ring group, R 2 represents H, halogen or a group represented by —X 1 -R 2a . For other symbols, refer to the publication. .)as well as,
Piceatannol, a natural product derived from plants (Oliver, JM
J. Biol. Chem. 269: 29697-29703 (1994)). Further, as a heterocyclic carboxamide derivative having a substituted amino group, Indian J. Chem., Sect. B,
16B (10), 932-933 (1978)
【0008】[0008]
【化3】 Embedded image
【0009】EP475206及びUS5104877に下記化合物が、The following compounds are described in EP475206 and US5104877:
【化4】 Embedded image
【0010】特開昭49-94677に下記化合物がJP-A-49-94677 discloses the following compounds:
【化5】 開示されているが、これらの化合物のSykへの作用につ
いては開示も示唆もない。Embedded image Although disclosed, there is no disclosure or suggestion of the effects of these compounds on Syk.
【0011】[0011]
【発明が解決しようとする課題】これまでに報告された
Syk阻害剤は活性が低く、優れたSyk阻害剤の創製が切望
されていた。[Problems to be Solved by the Invention]
Syk inhibitors have low activity and creation of excellent Syk inhibitors has been desired.
【0012】[0012]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、Sykを阻
害する化合物につき、鋭意検討した結果、ヘテロ環カル
ボキサミド誘導体が良好なSyk阻害作用を有し、Sykの関
与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であ
ることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、
下記一般式(I)で示される新規なヘテロ環カルボキサ
ミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩、並びにこ
れらを有効成分として含む医薬に関する。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit Syk, and as a result, have found that heterocyclic carboxamide derivatives have a good Syk inhibitory activity and prevent and treat diseases involving Syk. Alternatively, they have found that they are useful as diagnostic agents, and have completed the present invention. That is, the present invention
The present invention relates to a novel heterocyclic carboxamide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing these as an active ingredient.
【0013】[0013]
【化6】 Embedded image
【0014】(式中の記号は以下の意味を有する。 A:置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基
を有していてもよいアリーレン、置換基を有していても
よいヘテロアリーレン及び置換基を有していてもよいシ
クロアルキレン又はH、 X:NR4、CONR4、NR4CO、O又はS、 Y及びZ間の点線:結合の存在(Y=Z)又は非存在(Y−
Z)、 Y−Z:N(R5)−C(O)、C(O)−N(R5)、N(R5)−N(R5)又はC
(O)−C(O)、 Y=Z:N=C(R6)、C(R7)=N、N=N又はC(R7)=C(R7)、 R1、R4:H、低級アルキル、−CO−低級アルキル又は−S
O2−低級アルキル、 R2:H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換され
た低級アルキル、−O−低級アルキル、−S−低級アルキ
ル、−O−アリール、−O−低級アルキレン−アリール、
−S−低級アルキレン−アリール、ニトロ又はシアノ
基、 R3:−CO2H、−CO2−低級アルキル、−低級アルキレン
−CO2H、−低級アルキレン−CO2−低級アルキル、−CON
HOH、−CONHO−低級アルキル、−低級アルキレン−CONH
OH、−低級アルキレン−CONHO−低級アルキル、−NH2、
−(プロドラッグ化されたNH2)、−低級アルキレン−N
H2又は−低級アルキレン−(プロドラッグ化されたN
H2)、 R5:H又は低級アルキル基、 R6:低級アルキル、−OH、−O−低級アルキル、−O−置
換基を有していてもよいアリール、−O−低級アルキレ
ン−置換基を有していてもよいアリール、−NR1−置換
基を有していてもよいアリール、−CO−低級アルキル又
は−置換基を有していてもよいアリール基、 R7:同一あるいは互いに異なって、H又はR6と同一の
基。以下同様。)(The symbols in the formula have the following meanings: A: lower alkylene optionally having substituent (s), arylene optionally having substituent (s), hetero (optionally having substituent (s)) Arylene and optionally substituted cycloalkylene or H, X: NR 4 , CONR 4 , NR 4 CO, O or S, dotted line between Y and Z: presence (Y = Z) or absence of bond (Y-
Z), Y-Z: N (R 5) -C (O), C (O) -N (R 5), N (R 5) -N (R 5) or C
(O) -C (O), Y = Z: N = C (R 6), C (R 7) = N, N = N , or C (R 7) = C ( R 7), R 1, R 4 : H, lower alkyl, -CO-lower alkyl or -S
O 2 -lower alkyl, R 2 : H, lower alkyl, halogen, lower alkyl substituted with halogen, —O-lower alkyl, —S-lower alkyl, —O-aryl, —O-lower alkylene-aryl,
-S- lower alkylene - aryl, nitro or cyano group, R 3: -CO 2 H, -CO 2 - lower alkyl, - lower alkylene -CO 2 H, - lower alkylene -CO 2 - lower alkyl, -CON
HOH, -CONHO-lower alkyl, -lower alkylene-CONH
OH, - lower alkylene -CONHO- lower alkyl, -NH 2,
- (prodrug been NH 2), - lower alkylene -N
H 2 or -lower alkylene- (prodrugated N
H 2), R 5: H or lower alkyl, R 6: a lower alkyl, -OH, -O- lower alkyl, -O- optionally substituted aryl, -O- lower alkylene - substituent Optionally substituted, -NR 1 -optionally substituted aryl, -CO-lower alkyl or -optionally substituted aryl group, R 7 : identical or different from each other And the same group as H or R 6 . The same applies hereinafter. )
【0015】尚、式中Y=ZがN=C(R6)、C(R7)=N、N=N
又はC(R7)=C(R7)の場合、中心ヘテロ環部Where Y = Z is N = C (R 6 ), C (R 7 ) = N, N = N
Or, when C (R 7 ) = C (R 7 ), the central heterocyclic moiety
【化7】 は次式のいずれかを表し、Embedded image Represents one of the following expressions,
【0016】[0016]
【化8】 Embedded image
【0017】式中Y−ZがN(R5)−C(O)、C(O)−N(R5)、N
(R5)−N(R5)又はC(O)−C(O)の場合、中心ヘテロ環部は
次式のいずれかを表す。In the formula, YZ is N (R 5 ) -C (O), C (O) -N (R 5 ), N
(R 5) For -N (R 5) or C (O) -C (O) , the central heterocycle part represents any of the following equation.
【化9】 上記式において、例えば、N=C(R6)のR6がOHの化合物と
N(R5)−C(O)のR5がHの化合物や、C(R7)=NのR7がOHの化
合物とC(O)−N(R5)のR5がHの化合物のように、互変異性
体の存在する場合がある。本発明はそれらの異性体も包
含する。また、本発明によれば、上記ヘテロ環カルボキ
サミド誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医
薬組成物、殊にSykチロシンキナーゼ阻害剤が提供され
る。Embedded image In the above formula, for example, R 6 of N = C (R 6) and the compound of OH
N (R 5) -C R 5 is a compound of H in (O) or, C (R 7) = compound wherein R 7 of OH of N and C R 5 is H of (O) -N (R 5) Like compounds, tautomers may exist. The present invention also includes those isomers. Further, according to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition, particularly a Syk tyrosine kinase inhibitor, comprising the heterocyclic carboxamide derivative or a salt thereof.
【0018】[0018]
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数1〜6個の直鎖
状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル
基」としては、好ましくは炭素数1〜4の低級アルキル
基であり、より好ましくは、メチル、エチル及びイソプ
ロピル基である。「低級アルキレン」としては、好まし
くは炭素数1〜4個のアルキレンであり、特に好ましく
はメチレン、エチレン及びブチレンである。「ハロゲ
ン」は、F、Cl、Br及びIを示す。「ハロゲンで置
換された低級アルキル」としては、好ましくは、フルオ
ロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチル
基である。「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び
「シクロアルキレン」とは、それぞれ「アリール基」、
「ヘテロアリール基」及び「シクロアルキル基」より任
意の位置の水素原子を除去してなる2価基を示す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
As used herein, the term "lower" means a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. The "lower alkyl group" is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl, ethyl and isopropyl group. The "lower alkylene" is preferably an alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably methylene, ethylene and butylene. “Halogen” refers to F, Cl, Br and I. The “lower alkyl substituted with halogen” is preferably a fluoromethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl group. "Arylene", "heteroarylene" and "cycloalkylene" are each an "aryl group",
A divalent group obtained by removing a hydrogen atom at an arbitrary position from “heteroaryl group” and “cycloalkyl group”.
【0019】「アリール基」として、好ましくは炭素数
6乃至14個の単環乃至3環式アリール基である。更に
好ましくは、フェニル及びナフチル基である。また、フ
ェニル基に5乃至8員のシクロアルキル環が縮環し、例
えば芳香環より結合するインダニルや5,6,7,8-テトラヒ
ドロナフチル基を形成していても良い。「アリーレン」
として、好ましくは1,2-フェニレン及び1,4-フェニレン
である。「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数3
乃至8個のシクロアルキル基であり、「シクロアルキレ
ン」として更に好ましくは、シクロヘキサン-1,1-ジイ
ル、1,2-シクロペンチレン、1,2-シクロヘキシレン及び
1,4-シクロヘキシレンである。また、シクロアルキル基
にベンゼン環が縮環し、例えば1-もしくは2-インダニル
や1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基を形成していても良
い。「ヘテロアリール基」としては、O、S及びNから選
択されるヘテロ原子を1乃至4個含有する5乃至6員の
単環ヘテロアリール基であり、好ましくは、ピリジル、
ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル及びチ
アゾリル基である。The "aryl group" is preferably a monocyclic to tricyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms. More preferred are phenyl and naphthyl groups. Further, a 5- to 8-membered cycloalkyl ring may be condensed with the phenyl group to form, for example, an indanyl or 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl group bonded from an aromatic ring. "Arylene"
Are preferably 1,2-phenylene and 1,4-phenylene. The “cycloalkyl group” preferably has 3 carbon atoms.
To 8 cycloalkyl groups, more preferably as "cycloalkylene", cyclohexane-1,1-diyl, 1,2-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene and
1,4-cyclohexylene. Further, a benzene ring may be condensed with the cycloalkyl group to form, for example, 1- or 2-indanyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group. The “heteroaryl group” is a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N, preferably pyridyl,
Pyrimidinyl, imidazolyl, thienyl, furyl and thiazolyl groups.
【0020】「置換基を有していてもよい低級アルキレ
ン」、「置換基を有していてもよいアリーレン」、「置
換基を有していてもよいヘテロアリーレン」、「置換基
を有していてもよいシクロアルキレン」及び「置換基を
有していてもよいアリール」における置換基は、これら
の環の置換基として用いることができる基であれば特に
制限はないが、好ましくは下記の群より選択される基で
あり、これらの置換基を1〜4個有していてもよい。 −低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲンで置換された
低級アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロアリール、
−含窒素飽和ヘテロ環、−ビニル、−(1-プロペニル)、
−エチニル、−OH、−O−低級アルキル、−O−低級アル
キレン−アリール、−O−アリール、−O−低級アルキレ
ン−アリール−O−低級アルキル、−S−低級アルキレン
−アリール、−S−低級アルキレン−アリール−O−低級
アルキル、−CONHOH、−CONH−低級アルキル、−CON(低
級アルキル)2、−NO2及び−CN。"Optionally substituted lower alkylene", "optionally substituted arylene", "optionally substituted heteroarylene", "optionally substituted arylene" The substituent in the `` cycloalkylene which may be substituted '' and the `` aryl which may have a substituent '' are not particularly limited as long as they can be used as substituents on these rings, but are preferably It is a group selected from the group, and may have 1 to 4 of these substituents. -Lower alkyl, -halogen, lower alkyl substituted with -halogen, -cycloalkyl, -heteroaryl,
-Nitrogen-containing saturated heterocycle, -vinyl,-(1-propenyl),
-Ethynyl, -OH, -O-lower alkyl, -O-lower alkylene-aryl, -O-aryl, -O-lower alkylene-aryl-O-lower alkyl, -S-lower alkylene-aryl, -S-lower alkylene - aryl--O- lower alkyl, -CONHOH, -CONH- lower alkyl, -CON (lower alkyl) 2, -NO 2 and -CN.
【0021】また、「プロドラッグ化されたNH2」と
は、生理学的条件下において−NH2となる当業者に公知
の基を意味し、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (19
85)や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻
分子設計163-198に記載の基が挙げられる。好ましく
は、(Z)-3-[2-(アセトキシ)フェニル]-2-プロペノイル
アミノ、(アセトキシ)メトキシカルボニルアミノ、4-ア
ジドベンジルオキシカルボニルアミノ、(5-メチル-2-オ
キソ-1,3-ジオキソル-4-エン-4-イル)メトキシカルボニ
ルアミノ及び[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチ
リデン]アミノであり、他のこの種の当業者に知られた
基を包含する。また、OH、COOH等の基のプロドラッグも
本発明に包含する。The term “prodrugized NH 2 ” means a group known to those skilled in the art to be —NH 2 under physiological conditions. For example, Prog. Med., 5, 2157-2161 ( 19
85) and "Development of Drugs" (Hirokawa Shoten, 1990) Vol. 7
Groups described in Molecular Design 163-198. Preferably, (Z) -3- [2- (acetoxy) phenyl] -2-propenoylamino, (acetoxy) methoxycarbonylamino, 4-azidobenzyloxycarbonylamino, (5-methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-en-4-yl) methoxycarbonylamino and [(2-hydroxyphenyl) (phenyl) methylidene] amino and include other such groups known to those skilled in the art. In addition, prodrugs of groups such as OH and COOH are also included in the present invention.
【0022】本発明化合物の内、式(I)におけるAと
しては、好ましくは、低級アルキレン及びシクロアルキ
レンであり、更に好ましくは、エチレン及びシクロへキ
シレンである。R3としては、好ましくは、−CO2H、−CO
2−低級アルキル、−低級アルキレン−CO2H、−低級ア
ルキレン−CO2−低級アルキル、−NH2、−(プロドラッ
グ化されたNH2)、−低級アルキレン−NH2又は−低級ア
ルキレン−(プロドラッグ化されたNH2)であり、更に
好ましくは、−NH2、−(プロドラッグ化されたNH2)、
−低級アルキレン−NH2又は−低級アルキレン−(プロ
ドラッグ化されたNH2)であり、より好ましくは、−NH2
又は−(プロドラッグ化されたNH2)である。Xとしては
好ましくはNR4である。Y−Z及びY=Zとしては、好まし
くは、N(R5)−C(O)、C(O)−N(R5)、N=C(R6)、C(R7)=N
及びC(R7)=C(R7)であり、更に好ましくは、N=C(R6)、
C(R7)=N及びC(R7)=C(R7)である。Of the compounds of the present invention, A in the formula (I) is preferably lower alkylene and cycloalkylene, more preferably ethylene and cyclohexylene. R 3 is preferably -CO 2 H, -CO
2 - lower alkyl, - lower alkylene -CO 2 H, - lower alkylene -CO 2 - lower alkyl, -NH 2, - (prodrug been NH 2), - lower alkylene -NH 2 or - lower alkylene - ( Prodrugized NH 2 ), more preferably —NH 2 , — (prodrugated NH 2 ),
-Lower alkylene-NH 2 or -lower alkylene- (prodrugated NH 2 ), more preferably -NH 2
Or - (prodrug been NH 2). The X is preferably NR 4. The Y-Z and Y = Z, preferably, N (R 5) -C ( O), C (O) -N (R 5), N = C (R 6), C (R 7) = N
And C (R 7 ) = C (R 7 ), more preferably N = C (R 6 ),
C (R 7 ) = N and C (R 7 ) = C (R 7 ).
【0023】本発明化合物の内、最も好ましい化合物と
しては以下の化合物が挙げられる:6-(2-アミノエチル
アミノ)-2-(3-エチルアニリノ)ピリジン-3-カルボキサ
ミド、6-(2-アミノエチルアミノ)-2-(3-トリフルオロメ
チルアニリノ)ピリジン-3-カルボキサミド、2-(2-アミ
ノエチルアミノ)-4-ヒドロキシ-6-(3-メチルアニリノ)
ピリミジン-5-カルボキサミド、6-(cis-2-アミノシクロ
ヘキシルアミノ)-2-(3-メチルアニリノ)ピリジン-3-カ
ルボキサミド、6-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)
-2-(3,5-ジメチルアニリノ)ピリジン-3-カルボキサミ
ド、5-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-(3-メチ
ルアニリノ)ピラジン-2-カルボキサミド、5-(cis-2-ア
ミノシクロヘキシルアミノ)-3-(3-メトキシアニリノ)ピ
ラジン-2-カルボキサミド、5-(cis-2-アミノシクロヘキ
シルアミノ)-3-(3-フェノキシアニリノ)ピラジン-2-カ
ルボキサミド、5-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)
-3-(4-メチルスルファニルアニリノ)ピラジン-2-カルボ
キサミド、5-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-
(3,5-ジメトキシアニリノ)ピラジン-2-カルボキサミ
ド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-ヒドロ
キシ-6-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミ
ド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロ
モアニリノ)-6-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミ
ド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(2-クロ
ロフェノキシ)-6-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カ
ルボキサミド。Among the compounds of the present invention, the most preferable compounds include the following compounds: 6- (2-aminoethylamino) -2- (3-ethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-amino Ethylamino) -2- (3-trifluoromethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 2- (2-aminoethylamino) -4-hydroxy-6- (3-methylanilino)
Pyrimidine-5-carboxamide, 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -2- (3-methylanilino) pyridine-3-carboxamide, 6- (cis-2-aminocyclohexylamino)
2- (3,5-dimethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3- (3-methylanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2- Aminocyclohexylamino) -3- (3-methoxyanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3- (3-phenoxyanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- ( (cis-2-aminocyclohexylamino)
-3- (4-methylsulfanylanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3-
(3,5-dimethoxyanilino) pyrazine-2-carboxamide, 2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4-hydroxy-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carboxamide, 2- (cis-2 -Aminocyclohexylamino) -4- (3-bromoanilino) -6-hydroxypyrimidine-5-carboxamide, 2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4- (2-chlorophenoxy) -6- (3-methylanilino ) Pyrimidine-5-carboxamide.
【0024】本発明化合物は置換基の種類によっては、
幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発
明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物
を包含する。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有す
る場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しう
る。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたも
のを包含する。The compound of the present invention depends on the type of the substituent.
Although geometric isomers and tautomers may exist, the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes mixtures and isolated forms of these optical isomers.
【0025】また、本発明化合物は、酸付加塩又は置換
基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。
かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具
体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸
等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メ
チルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジ
ン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等
が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物(I)
及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物
質をも包含する。The compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
Such salts are pharmaceutically acceptable salts, and specifically include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, and propionic acid. , Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, methylamine, ethylamine And salts with organic bases such as ethanolamine, lysine and ornithine, and ammonium salts. Further, the present invention provides a compound (I) of the present invention.
And various hydrates, solvates, and polymorphs of the salts thereof.
【0026】(製造法)本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換
えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる
のち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得
ることができる。このような官能基としては例えばアミ
ノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、
それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及び
ウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic S
ynthesis(第2版)」に記載の保護基を挙げることがで
き、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。以下
本発明化合物の代表的な製造法を説明する。 第1製法(Production Method) The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. Can be. At that time, depending on the type of the functional group, if it is effective from the viewpoint of production technology, it is effective to replace the functional group with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, that is, a group which can be easily converted to the functional group. There is. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like.
Examples of such protecting groups include “Protective Groups in Organic S” by Greene and Wuts.
synthesis (second edition) ", and these may be appropriately used depending on the reaction conditions. Hereinafter, a typical production method of the compound of the present invention will be described. First manufacturing method
【0027】[0027]
【化10】 (式中、Lは脱離基を示す。他の記号は前記の意味を有
する。)Embedded image (In the formula, L represents a leaving group. Other symbols have the above-mentioned meanings.)
【0028】本製法は化合物(II)と化合物(III)を
反応させ一般式(I)で示される本発明化合物を得る方
法である。ここで、Lの脱離基としては、例えばハロゲ
ン、メチルスルファニル、1H-ベンゾトリアゾール-1-イ
ルオキシ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、メ
タンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。反応は無溶媒中もしくはベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DM
F)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリ
ドン、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶
媒中、化合物(II)と化合物(III)を等モル乃至一方
を過剰量用い、冷却下乃至加熱還流下に行うことができ
る。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。化合物
によっては、有機塩基(好ましくは、ジイソプロピルエ
チルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-
ジメチルアミノ)ピリジン)又は金属塩塩基(好ましく
は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム)の存在下に行うのが有利な場合がある。 第2製法This production method is a method of reacting the compound (II) with the compound (III) to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (I). Here, as the leaving group for L, for example, halogen, methylsulfanyl, 1H-benzotriazol-1-yloxy, methylsulfinyl, methanesulfonyl, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy,
And a trifluoromethanesulfonyloxy group. The reaction is carried out in the absence of a solvent or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform; N, N-dimethylformamide (DM
F), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone, ethyl acetate, acetonitrile, etc. in a solvent inert to the reaction, using an equimolar amount of one of compound (II) and compound (III), It can be carried out under cooling or heating to reflux. The reaction temperature can be appropriately set according to the compound. Depending on the compound, an organic base (preferably, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-
It may be advantageous to work in the presence of (dimethylamino) pyridine) or a metal salt base (preferably sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide). Second manufacturing method
【0029】[0029]
【化11】 (式中の記号は前記同様。)Embedded image (The symbols in the formula are the same as above.)
【0030】本製法はニトリル化合物(IV)のニトリル
基を種々の条件下においてカルボキサミド基へと変換
し、本発明化合物(I)を得る方法である。反応は無溶
媒若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化
炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、DMF、ピリジン、水、ジメチルスルホキシド(DMS
O)等反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸
等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸又は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムあ
るいはアンモニア等の塩基存在下、室温乃至加熱還流下
行うことが出来る。さらに過酸化水素等の存在下に反応
させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合が
ある。反応温度は化合物により適宜設定できる。In the present production method, the nitrile group of the nitrile compound (IV) is converted into a carboxamide group under various conditions to obtain the compound (I) of the present invention. The reaction is carried out without solvent or aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, DMF, pyridine, water, dimethyl sulfoxide (DMS
O) Mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, organic acids such as formic acid and acetic acid or bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and ammonia in a solvent inert to the reaction such as O). In the presence, the reaction can be carried out from room temperature to heating under reflux. Further, it is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of hydrogen peroxide or the like in order to make the reaction proceed smoothly. The reaction temperature can be appropriately set depending on the compound.
【0031】原料化合物の製法 本発明化合物の原料化合物(II)及び(IV)は、例えば
下記合成経路図に示される公知の反応を用いて常法によ
り製造できる。製法1Production Method of Starting Compounds The starting compounds (II) and (IV) of the compound of the present invention can be produced by a conventional method using, for example, a known reaction shown in the following synthetic scheme. Manufacturing method 1
【0032】[0032]
【化12】 (式中、L1は前記Lと同様の脱離基を示す。他の記号は
前記同様。)Embedded image (In the formula, L 1 represents the same leaving group as L described above. Other symbols are the same as described above.)
【0033】原料化合物(II)は、化合物(VIII)とア
ニリン誘導体(IX)との置換反応により製造できる。条
件は前記第1製法と同様に行うことができる。中間体
(VIII)は、カルボン酸化合物(VI)を縮合剤(例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソ
プロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、1,1'-カ
ルボニルビス-1H-イミダゾール(CDI)等)、場合によ
っては、更に添加剤(例えば、N-ヒドロキシスクシンイ
ミド(HONSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)等)の存在下、アンモニアで処理することにより製
造することができる。溶媒としては、例えば、芳香族炭
化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、
ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は
2種以上混合して用いられる。The starting compound (II) can be produced by a substitution reaction between the compound (VIII) and the aniline derivative (IX). The conditions can be performed in the same manner as in the first production method. Intermediate (VIII) is obtained by condensing carboxylic acid compound (VI) with a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1 , 1'-carbonylbis-1H-imidazole (CDI), etc., and in some cases, further additives (eg, N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOB)
It can be produced by treating with ammonia in the presence of t) etc.). As the solvent, for example, aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF,
Pyridine and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
【0034】中間体(VI)は、化合物(V)に種々の条
件下においてカルボン酸を導入することにより製造でき
る。反応はエーテル類、ヘキサン等の反応に不活性な溶
媒中、塩基性条件下(例えば、n-ブチルリチウム、sec-
ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、2,2,6,6-テト
ラメチルピペリジンリチウム塩(LiTMP)、ジイソプロ
ピルアミンリチウム塩(LDA)等、あるいはこれに反応
を補助するN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
(TMEDA)、ヘキサメチルフォスフォラミド(HMPA)、D
MA等を添加しても良い)においてアニオン化したのち、
ドライアイスを加えるもしくは二酸化炭素を吹き込むこ
とにより、−78℃乃至氷冷下行うことが出来る。反応温
度は化合物により適宜設定できる。また、中間体(VII
I)は、ニトリル化合物(VII)の加水分解によっても製
造できる。条件は、前記第2製法と同様の条件を適用す
ることができる。The intermediate (VI) can be produced by introducing a carboxylic acid into the compound (V) under various conditions. The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as ethers or hexane, under basic conditions (eg, n-butyllithium, sec-
Butyllithium, tert-butyllithium, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine lithium salt (LiTMP), diisopropylamine lithium salt (LDA), etc., or N, N, N ', N' which assists the reaction -Tetramethylethylenediamine (TMEDA), Hexamethylphosphoramide (HMPA), D
MA may be added)
By adding dry ice or blowing carbon dioxide, the reaction can be carried out at −78 ° C. or under ice cooling. The reaction temperature can be appropriately set depending on the compound. In addition, the intermediate (VII
I) can also be produced by hydrolysis of the nitrile compound (VII). As the conditions, the same conditions as in the second manufacturing method can be applied.
【0035】[0035]
【化13】 (式中、L2は前記Lと同様の脱離基又はR6もしくはR
7を、R8は−置換基を有していてもよいアリール、−低
級アルキレン−置換基を有していてもよいアリール又は
−置換基を有していてもよいアリール基を、WはO又はNR
1をそれぞれ示す。他の記号は前記同様。)Embedded image (Wherein L 2 is the same leaving group as L described above or R 6 or R
7 and R 8 are -optionally substituted aryl, -lower alkylene-optionally substituted aryl or -optionally substituted aryl group, W is O Or NR
1 is shown. Other symbols are the same as above. )
【0036】原料化合物(IVb)は、化合物(IVa)と化
合物(XII)を反応させることにより製造できる。芳香
族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DM
F、DMSO、ピリジン等の反応に不活性な溶媒を用い、冷
却下乃至加熱下に反応を行う。金属塩塩基存在下に反応
させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合が
ある。原料化合物(IVa)は、化合物(XI)を化合物(I
II)と反応させることによって製造できる。条件は、前
記第1製法と同様に行うことができる。中間体(XI)
は、ニトリル化合物(X)とアニリン誘導体(IX)との
置換反応により製造できる。条件は前記第1製法と同様
に行うことができる。また、置換基R1がアルキル、−CO
−低級アルキル又は−SO2−低級アルキル基である化合
物は、R1がHである化合物を用い常法により製造でき
る。アルキル基の導入は、ハロゲン化アルキルやアルキ
ルエステルを用い、前記第1製法と同様に行うことがで
きる。−CO−低級アルキル又は−SO2−低級アルキル基
の導入は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF等
の不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下、酸ハライド法、混
合あるいは対称酸無水物法、活性エステル法、縮合剤
(DCC、WSC、CDI等)法等により行うことができる。塩
基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。The starting compound (IVb) can be produced by reacting the compound (IVa) with the compound (XII). Aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DM
The reaction is performed under cooling or heating using a solvent inert to the reaction, such as F, DMSO, pyridine and the like. It is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of a metal salt base in order to make the reaction proceed smoothly. The starting compound (IVa) is obtained by converting the compound (XI) to the compound (I
It can be produced by reacting with II). The conditions can be performed in the same manner as in the first production method. Intermediate (XI)
Can be produced by a substitution reaction between a nitrile compound (X) and an aniline derivative (IX). The conditions can be performed in the same manner as in the first production method. Further, the substituent R 1 is alkyl, -CO
The compound represented by —lower alkyl or —SO 2 —lower alkyl group can be produced by a conventional method using a compound in which R 1 is H. The introduction of an alkyl group can be carried out in the same manner as in the first production method using an alkyl halide or an alkyl ester. -CO- lower alkyl or -SO 2 - Introduction of lower alkyl groups, halogenated hydrocarbons, ethers, inert solvent such as DMF, under cooling to under heating, the acid halide method, mixed or symmetrical acid anhydride Method, active ester method, condensing agent (DCC, WSC, CDI, etc.) method and the like. It is sometimes advantageous to carry out the reaction in the presence of a base in order to make the reaction proceed smoothly.
【0037】上記各製法により得られた反応生成物は、
遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付
すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、
留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー
等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異
性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離でき
る。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば
分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離でき
る。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物
より製造することもできる。The reaction product obtained by each of the above production methods is
It is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt or a hydrate thereof. The salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation treatment. Isolation, purification, extraction, concentration,
It is performed by applying ordinary chemical operations such as distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers. For example, the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography. Further, the optical isomer can also be produced from a suitable optically active starting compound.
【0038】[0038]
【発明の効果】本発明化合物は医薬製剤の活性成分とし
て有用である。特にSyk阻害作用を有するため、Sykの関
与する以下の疾患の予防・治療薬として有用である。ア
レルギー若しくは炎症反応が主たる病因となる疾患(喘
息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、
食物アレルギー、結膜炎、春季カタル等)、自己免疫疾
患(慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾せ
ん等)、癌等、免疫反応が関与する疾患(臓器移植時の
拒絶反応、移植片対宿主病等)、ADCCが関与する疾患
(自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症等)及び血小板
凝集が関与する血栓等。The compound of the present invention is useful as an active ingredient of a pharmaceutical preparation. In particular, since it has a Syk inhibitory effect, it is useful as a preventive / therapeutic agent for the following diseases involving Syk. Diseases caused mainly by allergic or inflammatory reactions (asthma, rhinitis, atopic dermatitis, contact dermatitis, urticaria,
Food allergies, conjunctivitis, spring catarrh, etc.), autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, etc.), diseases such as cancer, etc. related to immune reactions (rejection reaction at organ transplantation, graft-versus-host disease, etc.) And diseases associated with ADCC (autoimmune hemolytic anemia, myasthenia gravis, etc.) and thrombus involving platelet aggregation.
【0039】本発明化合物の作用は以下の薬理試験によ
って確認された。1.Sykチロシンキナーゼ阻害試験 1)Syk蛋白質作製:ヒトSyk遺伝子は、Jurkat細胞より
調製したtotal RNAから、3'-末端に8アミノ酸残基から
成るFLAGタグの遺伝子を結合させた形で、RT-PCR法を用
いてクローニングした。増幅させたcDNAをバキュロウィ
ルス発現システム(GIBCO BRL社)に含まれるベクタ
ー、pFASTBAC HTに組み込んだ。pFASTBAC HTはSykの5'-
末端にヒスチジン6残基から成るHisタグを融合できる
設計になっている。このプラスミドDNAをバキュロウィ
ルス発現システムに含まれるコンピテントセル、DH10BA
Cに形質導入し、組み換えウィルスのDNAを作製した。さ
らに組み換えウィルスのDNAをSf-9細胞(ATCC社)にト
ランスフェクションすることにより組み換えウィルス
(培養上清)を得た。この組み換えウィルスを感染させ
たSf-9細胞を回収し1%Triton X-100を含む溶菌バッフ
ァーで細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、
上清をTALONレジン(CLONTECH社)と混合し、レジンにS
ykのHisタグ融合蛋白質を吸着させた。レジンを数回洗
浄した後、イミダゾールを含むバッファーでSykのHisタ
グ融合蛋白質を溶出した。The action of the compound of the present invention was confirmed by the following pharmacological tests. 1. Syk tyrosine kinase inhibition test 1) Preparation of Syk protein: The human Syk gene was obtained by combining a FLAG tag gene consisting of 8 amino acid residues at the 3'-end with RT-PCR from total RNA prepared from Jurkat cells. Cloned using the method. The amplified cDNA was incorporated into pFASTBAC HT, a vector contained in a baculovirus expression system (GIBCO BRL). pFASTBAC HT is Syk 5'-
The design is such that a His tag consisting of six histidine residues can be fused to the end. Competent cells contained in the baculovirus expression system, DH10BA
C was transduced to produce recombinant virus DNA. The recombinant virus (culture supernatant) was obtained by transfecting the DNA of the recombinant virus into Sf-9 cells (ATCC). Sf-9 cells infected with the recombinant virus were collected and lysed with a lysis buffer containing 1% Triton X-100. After centrifuging the soluble fraction,
Mix the supernatant with TALON resin (CLONTECH) and add S to the resin.
The His tag fusion protein of yk was adsorbed. After washing the resin several times, the Syk His-tag fusion protein was eluted with a buffer containing imidazole.
【0040】2)Band 3ペプチド作製:ヒト赤血球Band
3(Harrison, M. L. 等、J. Biol. Chem. 269:955-95
9 (1994))のTyr-8を含む18アミノ酸残基のペプチド(M
EELQDDYEDMMEENLEQ)(配列番号:1)をペプチド合成
機を用いて合成した。Pierce社のビオチン化キットを用
いて、レジンに結合した状態でペプチドのN-末端をビオ
チン化し、HPLCを用いて精製した。 3)SPA系を用いたSykチロシンキナーゼ活性の測定:SP
A(Scintillation Proximity Assay)とは、Amersham社
により開発された、シンチレーターを封入したプラスチ
ックビーズの表面に放射活性を有する分子が近接(結
合)した場合にシンチレーションが起こる事を利用した
システムである。このビーズには予めストレプトアビジ
ンがコーティングしてあり、基質ペプチドのビオチン部
分がこれに結合するものである。反応液(組成:0.2 μ
g Syk、50 mM Tris-HCl (pH 8)、10 mM MgCl2、50 mM N
aCl、1 mM DTT、0.4 μM Band 3ペプチド及び0.1 μCi
[γ-33P]ATP (10 mCi/ml, Amersham社) 50 μlに、被験
化合物のDMSO溶液を、1ウェル当たり2 μl(最終DMSO濃
度は4%)添加した。これをOptiPlateTM(PACKARD社)に
調製し、室温(20〜25℃)で1時間静置しチロシンリン
酸化を行った。0.25 mg SPAビーズ、50 μM ATP、5 mM
EDTA及び1% Triton X-100を含むPBS(反応停止液)を1
ウェル当たり150 μl添加して反応を停止させた。プレ
ートをシールして攪拌し、室温で15分間静置した後、
プレートを1,500回転で3分間遠心し、SPAビーズを沈降
させた。TOP COUNT(PACKARD社)を用いて各ウェルの放
射活性を測定し、Sykによるチロシンリン酸化活性を算
出した。 4)結果:本発明の実施例化合物はSykに対し、IC50値
0.05μM以下の阻害活性を示した。また、カルボキサミ
ド基に置換基を有する比較化合物(2-(2-アミノエチル
アミノ)-N-メチル-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)
ピリミジン-5-カルボキサミド及び2-(2-アミノエチルア
ミノ)-N,N-ジメチル-4-(3-トリフルオロメチルアニリ
ノ)ピリミジン-5-カルボキサミド)は、1μMで全く阻害
作用を示さなかった。2) Preparation of Band 3 peptide: human erythrocyte Band
3 (Harrison, ML et al., J. Biol. Chem. 269: 955-95
9 (1994)) and a peptide of 18 amino acid residues including Tyr-8 (M
EELQDDYEDMMEENLEQ) (SEQ ID NO: 1) was synthesized using a peptide synthesizer. The peptide was biotinylated at the N-terminus while bound to the resin using a biotinylation kit from Pierce, and purified using HPLC. 3) Measurement of Syk tyrosine kinase activity using SPA system: SP
A (Scintillation Proximity Assay) is a system developed by Amersham that utilizes scintillation when a radioactive molecule approaches (binds) to the surface of a plastic bead containing a scintillator. These beads are previously coated with streptavidin, and the biotin portion of the substrate peptide binds thereto. Reaction solution (composition: 0.2 μ
g Syk, 50 mM Tris-HCl (pH 8), 10 mM MgCl 2 , 50 mM N
aCl, 1 mM DTT, 0.4 μM Band 3 peptide and 0.1 μCi
[γ- 33 P] ATP (10 mCi / ml, Amersham Corp.) to 50 [mu] l, the DMSO solution of the test compound, 2 [mu] l per well (final DMSO concentration of 4%) was added. This was prepared in OptiPlate ™ (PACKARD) and allowed to stand at room temperature (20 to 25 ° C.) for 1 hour to perform tyrosine phosphorylation. 0.25 mg SPA beads, 50 μM ATP, 5 mM
1 PBS (reaction stop solution) containing EDTA and 1% Triton X-100
The reaction was stopped by adding 150 μl per well. Seal the plate, stir and let sit at room temperature for 15 minutes.
The plate was centrifuged at 1,500 rpm for 3 minutes to sediment the SPA beads. The radioactivity of each well was measured using TOP COUNT (PACKARD), and the tyrosine phosphorylation activity by Syk was calculated. 4) Results: Example compounds of the present invention is to Syk, IC 50 value
It exhibited an inhibitory activity of 0.05 μM or less. Further, a comparative compound having a substituent on the carboxamide group (2- (2-aminoethylamino) -N-methyl-4- (3-trifluoromethylanilino)
Pyrimidine-5-carboxamide and 2- (2-aminoethylamino) -N, N-dimethyl-4- (3-trifluoromethylanilino) pyrimidine-5-carboxamide) showed no inhibitory effect at 1 μM .
【0041】2.セロトニン遊離試験 Collado-Escobar(Collado-Escobar, D. 等、J. Immuno
l. 144:3449-3457 (1990))らにより報告された方法に
従った。実施例1、2、13、15及び16の化合物は
セロトニンの遊離に対し、IC50値0.1μM以下の阻害活性
を示した。[0041] 2. Serotonin release test Collado-Escobar (Collado-Escobar, D. et al., J. Immuno
l. 144: 3449-3457 (1990)). The compounds of Examples 1, 2, 13, 15, and 16 exhibited inhibitory activity against serotonin release with an IC 50 value of 0.1 μM or less.
【0042】3.マウス受身皮膚アナフィラキシー反応
(PCA)試験 5週齢雄性ICR(CD-1)マウスをエーテルによる軽麻酔
下、右耳介皮下に抗ジニトロフェニル-IgE(DNP-IgE)
(DNP-IgE産生ハイブリドーマを腹腔内投与したBalb/c
マウスの腹水粗精製品を1,000倍希釈したもの)を10 μ
l皮下投与することにより感作した。感作の24時間後に5
0 μgのDNP化牛血清アルブミンを含む0.5%エバンスブル
ー溶液、200 μlを静脈内投与し、さらにその30分後に
マウスを放血致死させ両耳を採取した。被験化合物およ
びコントロールとしてベヒクルのみを抗原チャレンジの
30分前に皮下投与あるいは2時間前に経口投与した。組
織中の色素はホルムアミドにより抽出し、620 nmで比色
定量した。PCA反応により組織に漏出した色素量は右耳
の色素含量より左耳の色素含量を除した値を用いた。被
験化合物によるPCA抑制率は次式により計算した。な
お、式中、C:ベヒクルのみ投与時PCA反応により組織に
漏出した色素量、X:被験化合物投与時PCA反応により組
織に漏出した色素量を示す。 抑制率(%)=(C−X)×100/C 実施例1、2、13、15及び16の化合物はPCA反応
を良好に抑制した。上記の1〜3実験結果より、本発明
化合物は炎症性メディエーターの遊離を阻害し、アナフ
ィラキシー反応を抑制、特にSyk阻害作用を有する事が
確認され、Sykの関与する疾患の予防・治療薬として有
用である事が明らかである。[0042] 3. Mouse passive cutaneous anaphylaxis
(PCA) Test 5 weeks old male ICR (CD-1) mouse under light anesthesia with ether, subcutaneously with anti-dinitrophenyl-IgE (DNP-IgE)
(Balb / c after intraperitoneal administration of hybridoma producing DNP-IgE
10 μl of crude ascites from mouse diluted 1,000 times)
l Sensitized by subcutaneous administration. 5 hours 24 hours after sensitization
200 μl of a 0.5% Evans blue solution containing 0 μg of DNP-modified bovine serum albumin was intravenously administered, and 30 minutes later, the mice were exsanguinated to death and both ears were collected. Only vehicle as test compound and control was used for antigen challenge.
It was administered subcutaneously 30 minutes before or orally 2 hours before. The dye in the tissue was extracted with formamide and colorimetrically determined at 620 nm. The amount of pigment leaked into the tissue by the PCA reaction was obtained by dividing the pigment content of the left ear by the pigment content of the right ear. The PCA inhibition rate by the test compound was calculated by the following equation. In the formula, C: the amount of the dye leaked to the tissue by the PCA reaction upon administration of the vehicle alone, and X: the amount of the dye leaked to the tissue by the PCA reaction upon administration of the test compound. Inhibition rate (%) = (C−X) × 100 / C The compounds of Examples 1, 2, 13, 15, and 16 successfully suppressed the PCA reaction. From the results of the above 1 to 3 experiments, it was confirmed that the compound of the present invention inhibits the release of inflammatory mediators and suppresses the anaphylactic reaction, and particularly has a Syk inhibitory effect, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for Syk-related diseases. It is clear that
【0043】一般式(I)で示された化合物又はその塩
の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成
物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、
賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製
することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注
等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏
剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。本
発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成
物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必
要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで
被膜してもよい。Pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds represented by the general formula (I) or salts thereof as an active ingredient can be used as a pharmaceutical carrier commonly used in the art.
It can be prepared by a commonly used method using excipients and the like. Oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections such as intravenous injections and intramuscular injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, ointments, Any form of parenteral administration such as transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, inhalants and the like may be used. As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. It is mixed with magnesium acid and the like. The composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or asparagine. A solubilizing agent such as an acid may be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
【0044】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような
補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい
てもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の
水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。
水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及
び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤と
しては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等があ
る。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトー
ス)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸)のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又
は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体
組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒
に溶解、懸濁して使用することもできる。Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, For example, it contains purified water and ethanol. This composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). Such compositions may further comprise adjuvants such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition, dissolving and suspending in sterile water or a sterile injection solvent before use.
【0045】経鼻剤等の経粘膜剤としては固体、液体、
半固体状のものであり、自体公知の方法に従って製造す
ることができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘
剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体
状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容
器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。通
常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.00
1から100 mg/kg、好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であ
り、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与す
る。静脈投与される場合は、1日の投与量は、体重当た
り約0.0001から10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回
に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当た
り約0.001から10 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて
投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々
の場合に応じて適宜決定される。Transmucosal agents such as nasal agents include solids, liquids,
It is semi-solid and can be produced according to a method known per se. For example, known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added, and the mixture is shaped into a solid, liquid or semi-solid. The nasal preparation is administered using a usual spray device, nasal drop container, tube, intranasal insert, or the like. In the case of normal oral administration, the daily dose is about 0.00 per body weight.
The dose is 1 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, which is administered once or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, which is administered once or more than once a day. As a transmucosal agent, about 0.001 to 10 mg / kg of body weight is administered once a day or divided into a plurality of times. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
【0046】[0046]
【実施例】以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限
定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例
に示す。 参考例1 2,2,6,6-テトラメチルピペリジンのTHF溶液に氷冷下n-
ブチルリチウムを加え、更に、2,6-ジクロロピラジンの
THF溶液を-78℃で加えた。30分攪拌後、反応溶液にドラ
イアイスを加え30分攪拌後、1M塩酸を加え、以下常法に
より精製して、3,5-ジクロロピラジン-2-カルボン酸を
得た(淡黄色固体)。FAB-MS: 191 (M-H) -。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
I will tell. The compounds of the present invention are limited to the compounds described in the following Examples.
It is not specified. Also refer to the production method of the starting compounds
Shown in Reference Example 1 A solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine in THF
Add butyllithium and add 2,6-dichloropyrazine
The THF solution was added at -78 ° C. After stirring for 30 minutes, dry the reaction solution.
After adding ice cream and stirring for 30 minutes, add 1M hydrochloric acid, and
Further purification, 3,5-dichloropyrazine-2-carboxylic acid
(Light yellow solid). FAB-MS: 191 (M-H) -.
【0047】参考例2 3,5-ジクロロピラジン-2-カルボン酸に塩化チオニルを
加え、30分加熱還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣に
ジクロロメタンを加え、アンモニア水を氷冷下加え1時
間攪拌後、以下常法により精製して、3,5-ジクロロピラ
ジン-2-カルボキサミドを得た(淡黄色固体)。FAB-MS:
192 (M+H)+。 参考例3 文献(W. H. Schlichter及びA. W. Frahm、Arch. Phar
m., 326, 429-436(1993))に記載の方法により合成し
た(1'S,1R,2S)-N-[2-(1'-フェニルエチルアミノ)シクロ
ヘキシルアミノ]ベンズアミド 一塩酸塩に濃塩酸を加
え、3日間加熱還流した。以下常法により精製後造塩し
て、(1'S,1R,2S)-2-(1'-フェニルエチルアミノ)シクロ
ヘキシルアミン 二塩酸塩を得た(無色固体)。FAB-MS:
219 (M+H)+。Reference Example 2 Thionyl chloride was added to 3,5-dichloropyrazine-2-carboxylic acid, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dichloromethane was added to the residue, aqueous ammonia was added thereto under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour, and purified by a conventional method to obtain 3,5-dichloropyrazine-2-carboxamide (light yellow solid). FAB-MS:
192 (M + H) + . Reference Example 3 References (WH Schlichter and AW Frahm, Arch. Phar
m., 326, 429-436 (1993)) and concentrated hydrochloric acid to (1'S, 1R, 2S) -N- [2- (1'-phenylethylamino) cyclohexylamino] benzamide monohydrochloride. Was added and the mixture was heated under reflux for 3 days. Thereafter, the resultant was purified by a conventional method and then salt-formed to obtain (1 ′S, 1R, 2S) -2- (1′-phenylethylamino) cyclohexylamine dihydrochloride (colorless solid). FAB-MS:
219 (M + H) <+> .
【0048】参考例4 3,5-ジクロロピラジン-2-カルボキサミドのアセトニト
リル溶液に3-メチルアニリン及びN,N-ジイソプロピルエ
チルアミンを加え17時間加熱還流後、以下常法により精
製して、5-クロロ-3-(3-メチルアニリノ)ピラジン-2-カ
ルボキサミドを得た(黄色固体)。 参考例5 6-(3-ブロモアニリノ)-2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ)シクロヘキシルアミノ]-4-クロロピリミジ
ン-5-カルボニトリルのDMSO溶液に炭酸カリウム及び、3
1%過酸化水素水を加え、室温下13時間攪拌後、常法によ
り精製して、6-(3-ブロモアニリノ)-2-[cis-2-(tert-ブ
トキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ]-4-ヒ
ドロキシピリミジン-5-カルボキサミドを得た(黄色固
体)。Reference Example 4 To a solution of 3,5-dichloropyrazine-2-carboxamide in acetonitrile was added 3-methylaniline and N, N-diisopropylethylamine, and the mixture was heated under reflux for 17 hours. -3- (3-Methylanilino) pyrazine-2-carboxamide was obtained (yellow solid). Reference Example 5 Potassium carbonate and 3) were added to a DMSO solution of 6- (3-bromoanilino) -2- [cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -4-chloropyrimidine-5-carbonitrile.
1% Hydrogen peroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours and purified by a conventional method to give 6- (3-bromoanilino) -2- [cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -4. -Hydroxypyrimidine-5-carboxamide was obtained (yellow solid).
【0049】参考例6 2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキ
シルアミノ]-4-クロロ-6-(3-メチルアニリノ)ピリミジ
ン-5-カルボニトリル及びDMFの混合物にo-クロロフェノ
ール及び60%水素化ナトリウムを氷冷下加え、室温下3
0分間、70℃で5時間攪拌後、常法により精製して、
2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキ
シルアミノ]-4-(2-クロロフェノキシ)-6-(3-メチルアニ
リノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た(無色結
晶)。 参考例7 ベンジルアルコールとDMFの混合物に60%水素化ナトリウ
ムを氷冷下加え、この混合物に2-[cis-2-(tert-ブトキ
シカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ]-6-クロロ-
4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを
加え、60℃にて40分間攪拌し、反応液に蒸留水を加え生
じた沈殿物を濾取した。この濾物を以下参考例4と同様
に処理して、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4
-ベンジルオキシ-6-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-
カルボキサミドを得た(無色固体)。以下、市販の化合
物あるいは文献等で公知の化合物を用い、上記の参考例
4の方法と同様にして表1又は表2に示す参考例8〜2
8の化合物を、参考例5の方法と同様にして表2に示す
参考例29及び30の化合物を、それぞれ対応する原料
を使用して製造した。参考例4〜30の化合物の構造及
び参考例1〜30の化合物の物理化学的データを表1及
び表2に示す。Reference Example 6 o-chlorophenol was added to a mixture of 2- [cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -4-chloro-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carbonitrile and DMF. And 60% sodium hydride under ice-cooling.
After stirring at 70 ° C. for 5 minutes for 0 minute, purification was carried out by a conventional method.
2- [cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -4- (2-chlorophenoxy) -6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carbonitrile was obtained (colorless crystals). Reference Example 7 60% sodium hydride was added to a mixture of benzyl alcohol and DMF under ice cooling, and 2- [cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino] -6-chloro- was added to the mixture.
4- (3-Methylanilino) pyrimidine-5-carbonitrile was added, the mixture was stirred at 60 ° C. for 40 minutes, distilled water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration. The residue was treated in the same manner as in Reference Example 4 to give 2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4
-Benzyloxy-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-
Carboxamide was obtained (colorless solid). Hereinafter, using a commercially available compound or a compound known in the literature, reference examples 8 to 2 shown in Table 1 or Table 2 in the same manner as in the method of Reference Example 4 described above.
Compound 8 was prepared in the same manner as in Reference Example 5, and the compounds of Reference Examples 29 and 30 shown in Table 2 were prepared using the corresponding raw materials. Tables 1 and 2 show the structures of the compounds of Reference Examples 4 to 30 and the physicochemical data of the compounds of Reference Examples 1 to 30.
【0050】実施例1 6-クロロ-2-(3-メチルアニリノ)ピリジン-3-カルボキサ
ミド 223 mgとトルエンの混合物にcis-1,2-シクロヘン
キサンジアミン 486 mgを加え、5日間加熱還流した。
反応混合液を室温に戻し生じた沈殿物を濾取し、6-(cis
-2-アミノヘキシルアミノ)-2-(3-メチルアニリノ)ピリ
ジン-3-カルボキサミド 一塩酸塩 172mgを褐色固体と
して得た。 実施例2 5-クロロ-3-(3-メチルアニリノ)ピラジン-2-カルボキサ
ミド 605 mgとアセトニトリル 10 mlの混合物にcis-1,2
-シクロヘキサンジアミン 2.76 mlを加え、4時間加熱環
流した。反応混合液を室温に戻し生じた沈殿物を濾取し
た。得られた固体をクロロホルム及び2-プロパノールの
混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をDMF−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶
して、5-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-3-(3-メチルア
ニリノ)ピラジン-2-カルボキサミド 230 mgを黄色結晶
として得た。Example 1 To a mixture of 223 mg of 6-chloro-2- (3-methylanilino) pyridine-3-carboxamide and toluene was added 486 mg of cis-1,2-cyclohexanediamine, and the mixture was heated under reflux for 5 days.
The reaction mixture was returned to room temperature, and the resulting precipitate was collected by filtration and treated with 6- (cis
172 mg of 2-aminohexylamino) -2- (3-methylanilino) pyridine-3-carboxamide monohydrochloride was obtained as a brown solid. Example 2 cis-1,2 was added to a mixture of 605 mg of 5-chloro-3- (3-methylanilino) pyrazine-2-carboxamide and 10 ml of acetonitrile.
-Cyclohexanediamine (2.76 ml) was added, and the mixture was refluxed under heating for 4 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, and the resulting precipitate was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in a mixed solvent of chloroform and 2-propanol, washed sequentially with a 1M aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of DMF-ethyl acetate to obtain 230 mg of 5- (cis-2-aminohexylamino) -3- (3-methylanilino) pyrazine-2-carboxamide as yellow crystals.
【0051】実施例3 2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-ベンジルオキシ-6-
(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 558
mg、エタノール 10 ml及びTHF 20 mlの混合物に10%パラ
ジウム−炭素粉末 200 mgを加え、常圧水素雰囲気下、
室温にて1時間攪拌した。反応混合液に蒸留水を加え濾
過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール−水の混
合溶媒から再結晶して、2-(cis-2-アミノヘキシルアミ
ノ)-4-ヒドロキシ-6-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-
カルボキサミド 267 mgを無色固体として得た。 実施例4 6-(3-ブロモアニリノ)-2-[cis-2-(tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ)ヘキシルアミノ]-4-ヒドロキシピリミジン-
5-カルボキサミド 326 mgとメタノール10 mlの混合物に
4M塩酸−酢酸エチル溶液5 mlを加えて室温にて12時間攪
拌した。反応後、析出物を濾取することにより6-(3-ブ
ロモアニリノ)-2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)
-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド 110 mgを
得た(無色結晶)。Example 3 2- (cis-2-aminohexylamino) -4-benzyloxy-6-
(3-Methylanilino) pyrimidine-5-carboxamide 558
mg, ethanol 10 ml and THF 20 ml, 10% palladium-carbon powder 200 mg was added under normal pressure hydrogen atmosphere,
Stirred at room temperature for 1 hour. Distilled water was added to the reaction mixture, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethanol and water to give 2- (cis-2-aminohexylamino) -4-hydroxy-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-
267 mg of carboxamide were obtained as a colorless solid. Example 4 6- (3-Bromoanilino) -2- [cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) hexylamino] -4-hydroxypyrimidine-
In a mixture of 326 mg of 5-carboxamide and 10 ml of methanol
5 ml of a 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the precipitate is collected by filtration to give 6- (3-bromoanilino) -2- (cis-2-aminocyclohexylamino)
110 mg of 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamide was obtained (colorless crystals).
【0052】以下、上記の実施例1の方法と同様にして
表3に示す実施例5〜7の化合物を、実施例2の方法と
同様にして表3に示す実施例8〜18の化合物を、実施
例3の方法と同様にして表3に示す実施例19〜21の
化合物を、実施例4の方法と同様にして表3に示す実施
例22及び23の化合物を、それぞれ対応する原料を使
用して製造した。実施例1〜23の化合物の構造及び物
理化学的データを表3に示す。また、表4〜12に本発
明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法
や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方
法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成
することができる。Hereinafter, the compounds of Examples 5 to 7 shown in Table 3 in the same manner as in the method of Example 1 described above, and the compounds of Examples 8 to 18 shown in Table 3 in the same manner as in the method of Example 2 Using the compounds of Examples 19 to 21 shown in Table 3 in the same manner as in the method of Example 3, and the compounds of Examples 22 and 23 shown in Table 3 in the same manner as in the method of Example 4, Manufactured using. Table 3 shows the structures and physicochemical data of the compounds of Examples 1 to 23. Tables 4 to 12 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-mentioned production methods and the methods described in the Examples and methods obvious to those skilled in the art, or modified methods thereof.
【0053】表中、次に示す略号を用いる。また、置換
基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるもの
は複数の置換を示す。例えば3,5-Meは3,5-ジメチルを示
す。 Rex:参考例番号、Ex:実施例番号、Cmpd:化合物番
号、Ph:フェニル、Me:メチル、Et:エチル、tBu:ter
t-ブチル、Boc:tBuO-CO-、Bn:ベンジル、Ac:アセチ
ル、BCA:cis-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シク
ロヘキシルアミノ、PEA:(1'S,1R,2S)-2-(1'-フェニル
エチルアミノ)シクロヘキシルアミノ、CCA:cis-2-アミ
ノシクロヘキシルアミノ、ACA:(1R,2S)-2-アミノシク
ロヘキシルアミノ。Sal:塩(空欄:フリー体;HCl:塩
酸塩)、Dat:物理化学的データ(F:FAB-MS(M+H)+;F
N:FAB-MS(M-H)-;M:融点(℃);A:比旋光度[α]
D(MeOH))。また、R2が3,4-(CH)4の化合物は、隣接す
るベンゼン環と一体となって2-ナフチル基を、OCH2Oは
メチレンジオキシ基をそれぞれ示す。The following abbreviations are used in the table. Further, the numeral before the substituent indicates the substitution position, and those having a plurality of numbers indicate a plurality of substitutions. For example, 3,5-Me indicates 3,5-dimethyl. Rex: Reference example number, Ex: Example number, Cmpd: Compound number, Ph: Phenyl, Me: Methyl, Et: Ethyl, tBu: ter
t-butyl, Boc: tBuO-CO-, Bn: benzyl, Ac: acetyl, BCA: cis-2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexylamino, PEA: (1'S, 1R, 2S) -2- (1 ') -Phenylethylamino) cyclohexylamino, CCA: cis-2-aminocyclohexylamino, ACA: (1R, 2S) -2-aminocyclohexylamino. Sal: salt (blank: free form; HCl: hydrochloride), Dat: physicochemical data (F: FAB-MS (M + H) + ; F
N: FAB-MS (MH) - ; M: melting point (° C); A: specific rotation [α]
D (MeOH)). Further, the compound in which R 2 is 3,4- (CH) 4 represents a 2-naphthyl group integrally with an adjacent benzene ring, and OCH 2 O represents a methylenedioxy group.
【0054】[0054]
【表1】 [Table 1]
【0055】[0055]
【表2】 [Table 2]
【0056】[0056]
【表3】 [Table 3]
【0057】[0057]
【表4】 [Table 4]
【0058】[0058]
【表5】 [Table 5]
【0059】[0059]
【表6】 [Table 6]
【0060】[0060]
【表7】 [Table 7]
【0061】[0061]
【表8】 [Table 8]
【0062】[0062]
【表9】 [Table 9]
【0063】[0063]
【表10】 [Table 10]
【0064】[0064]
【表11】 [Table 11]
【0065】[0065]
【表12】 [Table 12]
【配列表】 <110> Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Novel Heterocyclecarboxamide Derivatives <130> 2949 <150> JP P1999-162692 <151> 1999-06-09 <160> 1 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(18) <223> PHOSPHORYLATION <400> 1 Met Glu Glu Leu Gln Asp Asp Tyr Glu Asp Met Met Glu Glu Asn Leu 1 5 10 15 Glu Gln[Sequence List] <110> Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Novel Heterocyclecarboxamide Derivatives <130> 2949 <150> JP P1999-162692 <151> 1999-06-09 <160> 1 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> MOD_RES <222> (1) .. (18) <223> PHOSPHORYLATION <400> 1 Met Glu Glu Leu Gln Asp Asp Tyr Glu Asp Met Met Glu Glu Asn Leu 1 5 10 15 Glu Gln
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 239/48 C07D 239/48 241/26 241/26 253/06 253/06 E (72)発明者 田邉 一仁 京都府京都市左京区吉田本町 京都大学大 学院工 学研究科内 (72)発明者 市川 敦 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会 社内 (72)発明者 折田 明子 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会 社内 (72)発明者 鈴木 貴之 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会 社内 (72)発明者 恩田 健一 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会 社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会 社内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 239/48 C07D 239/48 241/26 241/26 253/06 253/06 E (72) Inventor Kazuhito Tanabe Yoshida Honcho, Sakyo-ku, Kyoto-shi, Kyoto Prefecture Within the Graduate School of Engineering, Kyoto University (72) Inventor Atsushi Ichikawa 21 Miyukigaoka, Tsukuba-shi, Ibaraki Prefecture Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 72) Inventor Akiko Orita 21 Miyukigaoka, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. In-house (72) Inventor Takayuki Suzuki 21 Miyukigaoka Tsukuba City, Ibaraki Prefecture In-house (72) Kenichi Onda Kenichi Onda Tsukuba, Ibaraki Prefecture Miyukigaoka 21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. In-house (72) Inventor Makoto Takeuchi 21 Miyukigaoka, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (6)
キサミド誘導体又はその塩。 【化1】 [式中の記号は以下の意味を有する。 A:置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基
を有していてもよいアリーレン、置換基を有していても
よいヘテロアリーレン又は置換基を有していてもよいシ
クロアルキレン、 X:NR4、CONR4、NR4CO、O又はS、 Y及びZ間の点線:結合の存在(Y=Z)又は非存在(Y−
Z)、 Y−Z:N(R5)−C(O)、C(O)−N(R5)、N(R5)−N(R5)又はC
(O)−C(O)、 Y=Z:N=C(R6)、C(R7)=N、N=N又はC(R7)=C(R7)、 R1、R4:H、低級アルキル、−CO−低級アルキル又は−S
O2−低級アルキル、 R2:H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換され
た低級アルキル、−O−低級アルキル、−S−低級アルキ
ル、−O−アリール、−O−低級アルキレン−アリール、
−S−低級アルキレン−アリール、ニトロ又はシアノ
基、 R3:−CO2H、−CO2−低級アルキル、−低級アルキレン
−CO2H、−低級アルキレン−CO2−低級アルキル、−CON
HOH、−CONHO−低級アルキル、−低級アルキレン−CONH
OH、−低級アルキレン−CONHO−低級アルキル、−NH2、
−(プロドラッグ化されたNH2)、−低級アルキレン−N
H2又は−低級アルキレン−(プロドラッグ化されたN
H2)、 R5:同一あるいは互いに異なって、H又は低級アルキル
基、 R6:低級アルキル、−OH、−O−低級アルキル、−O−置
換基を有していてもよいアリール、−O−低級アルキレ
ン−置換基を有していてもよいアリール、−NR1−置換
基を有していてもよいアリール、−CO−低級アルキル又
は−置換基を有していてもよいアリール基、 R7:同一あるいは互いに異なって、H又はR6と同一の
基。]1. A heterocyclic carboxamide derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof. Embedded image [The symbols in the formula have the following meanings. A: lower alkylene which may have a substituent, arylene which may have a substituent, heteroarylene which may have a substituent or cycloalkylene which may have a substituent, X : NR 4 , CONR 4 , NR 4 CO, O or dotted line between S, Y and Z: presence (Y = Z) or absence (Y−) of a bond
Z), Y-Z: N (R 5) -C (O), C (O) -N (R 5), N (R 5) -N (R 5) or C
(O) -C (O), Y = Z: N = C (R 6), C (R 7) = N, N = N , or C (R 7) = C ( R 7), R 1, R 4 : H, lower alkyl, -CO-lower alkyl or -S
O 2 -lower alkyl, R 2 : H, lower alkyl, halogen, lower alkyl substituted with halogen, —O-lower alkyl, —S-lower alkyl, —O-aryl, —O-lower alkylene-aryl,
-S- lower alkylene - aryl, nitro or cyano group, R 3: -CO 2 H, -CO 2 - lower alkyl, - lower alkylene -CO 2 H, - lower alkylene -CO 2 - lower alkyl, -CON
HOH, -CONHO-lower alkyl, -lower alkylene-CONH
OH, - lower alkylene -CONHO- lower alkyl, -NH 2,
- (prodrug been NH 2), - lower alkylene -N
H 2 or -lower alkylene- (prodrugated N
H 2 ), R 5 : same or different, H or lower alkyl group, R 6 : lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, —O—aryl which may have a substituent, —O -Lower alkylene-aryl which may have a substituent, -NR 1 -aryl which may have a substituent, -CO-lower alkyl or -aryl group which may have a substituent, R 7 : The same or different and the same group as H or R 6 . ]
ロアルキレンである請求項1記載の化合物又はその塩。2. The compound according to claim 1, wherein X is NR 4 and A is lower alkylene or cycloalkylene.
=C(R7)である請求項2記載の化合物又はその塩。3. Y = Z, N = C (R 6 ), C (R 7 ) = N or C (R 7 )
The compound according to claim 2, wherein C (R 7 ) or a salt thereof.
アニリノ)ピリジン-3-カルボキサミド、6-(2-アミノエ
チルアミノ)-2-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリジ
ン-3-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-ヒ
ドロキシ-6-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキ
サミド、6-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-
メチルアニリノ)ピリジン-3-カルボキサミド、6-(cis-2
-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジメチルアニリ
ノ)ピリジン-3-カルボキサミド、5-(cis-2-アミノシク
ロヘキシルアミノ)-3-(3-メチルアニリノ)ピラジン-2-
カルボキサミド、5-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミ
ノ)-3-(3-メトキシアニリノ)ピラジン-2-カルボキサミ
ド、5-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-(3-フェ
ノキシアニリノ)ピラジン-2-カルボキサミド、5-(cis-2
-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-(4-メチルスルファニ
ルアニリノ)ピラジン-2-カルボキサミド、5-(cis-2-ア
ミノシクロヘキシルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシアニリ
ノ)ピラジン-2-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシク
ロヘキシルアミノ)-4-ヒドロキシ-6-(3-メチルアニリ
ノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシ
クロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)-6-ヒドロ
キシピリミジン-5-カルボキサミド及び2-(cis-2-アミノ
シクロヘキシルアミノ)-4-(2-クロロフェノキシ)-6-(3-
メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドから選択
される請求項1記載の化合物又はその塩。4. 4- (2-aminoethylamino) -2- (3-ethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 6- (2-aminoethylamino) -2- (3-trifluoromethylanilino) pyridine -3-carboxamide, 2- (2-aminoethylamino) -4-hydroxy-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carboxamide, 6- (cis-2-aminocyclohexylamino) -2- (3-
Methylanilino) pyridine-3-carboxamide, 6- (cis-2
-Aminocyclohexylamino) -2- (3,5-dimethylanilino) pyridine-3-carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3- (3-methylanilino) pyrazine-2-
Carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3- (3-methoxyanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3- (3-phenoxyanilino) Pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2
-Aminocyclohexylamino) -3- (4-methylsulfanylanilino) pyrazine-2-carboxamide, 5- (cis-2-aminocyclohexylamino) -3- (3,5-dimethoxyanilino) pyrazine-2-carboxamide , 2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4-hydroxy-6- (3-methylanilino) pyrimidine-5-carboxamide, 2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4- (3-bromoanilino)- 6-hydroxypyrimidine-5-carboxamide and 2- (cis-2-aminocyclohexylamino) -4- (2-chlorophenoxy) -6- (3-
The compound according to claim 1, which is selected from methylanilino) pyrimidine-5-carboxamide, or a salt thereof.
薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。5. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
薬学的に許容される担体とからなるSykチロシンキナー
ゼ阻害剤。6. A Syk tyrosine kinase inhibitor comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
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