JP2001010956A - New protein kinase inhibitor and therapeutic agent for cancer - Google Patents
New protein kinase inhibitor and therapeutic agent for cancerInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、プロティンキナー
ゼ(PK)阻害剤及びプロティンキナーゼ(PK)阻害活性を有
する化合物及びその塩を有効成分とする癌治療剤にに関
する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a protein kinase (PK) inhibitor, a compound having a protein kinase (PK) inhibitory activity, and a cancer therapeutic agent containing a salt thereof as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】癌に対する治療には手術療法、放射線療
法、化学療法、更には、免疫療法等があるが、現在の治
療は各々を単独で用いることはなく、種々組み合わせた
集学的治療が主流となっている。その治療効果は高まり
つつあるが、まだ十分ではない。2. Description of the Related Art Treatments for cancer include surgery, radiation therapy, chemotherapy, and immunotherapy. Current treatments do not use each alone, but various combinations of multidisciplinary treatments. It has become mainstream. Its therapeutic effect is increasing, but not enough.
【０００３】最近の癌研究の進歩により、細胞の癌化に
関与する遺伝子が明らかになってきている。それら遺伝
子の多くはプロティンキナーゼ(PK)をコードしている。
癌遺伝子の活性化にしろ、癌抑制遺伝子の不活化にし
ろ、過剰なシグナルが核へ流入することが癌化と深く関
わっている。従って、癌細胞で過剰に活性が発現されて
いるシグナル伝達路に干渉する薬剤は新しい抗癌剤にな
る可能性がある。PKもそのような分子標的の一つと考え
られ、阻害剤の探索研究が行われている。[0003] Recent advances in cancer research have revealed genes involved in canceration of cells. Many of these genes encode protein kinases (PKs).
Regardless of the activation of an oncogene or the inactivation of a tumor suppressor gene, the influx of excess signals into the nucleus is deeply involved in canceration. Thus, drugs that interfere with signaling pathways that are overexpressed in cancer cells may be new anticancer agents. PK is also considered as one of such molecular targets, and research is being conducted to search for inhibitors.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なプロティンキナーゼ(PK){例えば、プロティンキナー
ゼA(PKA)、プロティンキナーゼC(PKC)、プロティンチロ
シンキナーゼ(PTK)、カルシウム依存性カルモジュリン
キナーゼIII(CaMKIII)} 阻害剤及びプロティンキナーゼ
(PK)阻害活性を有する化合物又はその塩を有効成分とす
る癌の治療剤をそれぞれ提供することにある。An object of the present invention is to provide a novel protein kinase (PK) {for example, protein kinase A (PKA), protein kinase C (PKC), protein tyrosine kinase (PTK), calcium-dependent calmodulin. Kinase III (CaMKIII)} inhibitor and protein kinase
An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for cancer comprising a compound having a (PK) inhibitory activity or a salt thereof as an active ingredient.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、特定のセレン化合物がプロティンキナーゼ(PK)
阻害活性を有し、癌細胞の増殖抑制作用を示すことを見
い出し、本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that a specific selenium compound has been identified as protein kinase (PK).
The present invention has been found to have inhibitory activity and exhibit a cancer cell growth inhibitory effect, and completed the present invention.
【０００６】即ち、本発明は、（１）式（１）That is, the present invention provides the following equation (1).
【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子あるいは同一又は異なっ
ていてもよく置換基を有していてもよいアルキル基を表
し、Ｒ３は水素原子あるいは置換基を有していてもよい
アルキル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水
素基を表し、又、Ｒ１とＲ３は結合していてもよく、そ
の場合Ｒ１−Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数３
〜５のアルキレン基を示し、Ｒ ４は置換基を有していて
もよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルキ
ルフェニル基を示し、Ｒ′３は水素原子あるいは置換基
を有していてもよいアルキル基を示す。）で示される化
合物又はその塩を有効成分とするプロティンキナーゼ(P
K)阻害剤、（２）Ｒ４がｎ−ペンチル基又はｐ−メチル
フェニル基（ｐ−トリル基）である（１）記載の阻害
剤、（３）プロティンキナーゼ(PK)がカルシウム依存性
カルモジュリンキナーゼIII（CaMKIII)である（１）又
は（２）記載の阻害剤、（４）プロティンキナーゼ(PK)
阻害活性を有する（１）又は（２）記載の化合物又はそ
の塩を有効成分とする癌治療剤、に関する。Embedded image(Where R1, R2Is a hydrogen atom or the same or different
Represents an alkyl group which may be substituted or
Then R3May have a hydrogen atom or a substituent
Aromatic hydrocarbon optionally having an alkyl group or a substituent
Represents an elementary group;1And R3May be connected,
If R1-R3Is an optionally substituted carbon number 3
Represents an alkylene group of 5 to 5; 4Has a substituent
Alkyl or alkyl which may have a substituent
R ′3Is a hydrogen atom or a substituent
Represents an alkyl group which may have )
A protein kinase (P
K) inhibitors, (2) R4Is an n-pentyl group or p-methyl
Inhibition according to (1), which is a phenyl group (p-tolyl group)
Drug, (3) Protein kinase (PK) is calcium-dependent
Calmodulin kinase III (CaMKIII) (1)
Is the inhibitor according to (2), (4) protein kinase (PK)
The compound according to (1) or (2) or a compound thereof having inhibitory activity
And a cancer therapeutic agent comprising a salt of
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】本発明を以下に詳細に述べるが、
本発明はこれらに限定されるものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention will be described in detail below.
The present invention is not limited to these.
【０００８】本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又は
Ｒ′３の置換基を有していてもよいアルキル基とは通
常、炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、炭素数１
〜５の低級アルキル基が好ましく、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基又はｎ−ペンチル基がより
好ましく、置換基としては例えば、ＮＨ２、ＯＨあるい
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等の
ハロゲン原子等が挙げられ、ＮＨ２、ＯＨの水素原子
は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基又はｎ−ペンチル基等の低級アルキル基でさらに置
換されていてもよい。In the present invention, the alkyl group which may have a substituent of R 1 , R 2 , R 3 or R ′ 3 usually includes an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms,
5 to lower alkyl groups are preferable, and a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group,
An i-butyl group, a t-butyl group, or an n-pentyl group is more preferable, and examples of the substituent include NH 2 , OH, or a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. 2 , a hydrogen atom of OH is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i
It may be further substituted with a lower alkyl group such as -propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group or n-pentyl group.
【０００９】Ｒ１の置換基を有するアルキル基として
は、例えばＨ２ＮＣＨ２、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２、Ｈ３Ｃ
ＮＨＣＨ２、（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＨ２、（Ｈ３Ｃ）２ＮＣ
Ｈ２ＣＨ２、Ｈ３ＣＮＨ（ＣＨ２）２、ＨＯＣＨ２、Ｈ
Ｏ（ＣＨ２）２、ＣｌＣＨ２又はＣｌ（ＣＨ２）２が好
ましい。Examples of the alkyl group having a substituent of R 1 include H 2 NCH 2 , H 2 N (CH 2 ) 2 , and H 3 C
NHCH 2 , (H 3 C) 2 NCH 2 , (H 3 C) 2 NC
H 2 CH 2 , H 3 CNH (CH 2 ) 2 , HOCH 2 , H
O (CH 2 ) 2 , ClCH 2 or Cl (CH 2 ) 2 are preferred.
【００１０】Ｒ２の置換基を有するアルキル基として
は、例えばＨ２ＮＣＨ２、（Ｈ３Ｃ） ２ＮＣＨ２、Ｈ３
ＣＮＨＣＨ２、（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＨ２ＣＨ２、ＨＯＣＨ
２又はＣｌＣＨ２が好ましい。R2As an alkyl group having a substituent of
Is, for example, H2NCH2, (H3C) 2NCH2, H3
CNHCH2, (H3C)2NCH2CH2, HOCH
2Or ClCH2Is preferred.
【００１１】Ｒ３の置換基を有するアルキル基として
は、例えばＨ２ＮＣＨ２、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２、Ｈ２Ｎ
（ＣＨ２）３、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）
５、ＨＯＣＨ２、ＨＯ（ＣＨ２）２、ＨＯ（Ｃ
Ｈ２）３、ＨＯ（ＣＨ２）４、ＨＯ（ＣＨ２）５、Ｃｌ
ＣＨ２、Ｃｌ（ＣＨ２）２、Ｃｌ（ＣＨ２）３、Ｃｌ
（ＣＨ２） ４、Ｃｌ（ＣＨ２）５、Ｈ３ＣＮＨＣＨ２、
Ｈ３ＣＮＨ（ＣＨ２）２、Ｈ３ＣＮＨ（ＣＨ２）３、Ｈ
３ＣＮＨ（ＣＨ２）４、Ｈ３ＣＮＨ（ＣＨ２）５、（Ｃ
Ｈ３）２ＮＣＨ２、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）２、（Ｃ
Ｈ３）２Ｎ（ＣＨ２）３、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｃ
Ｈ２）４、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）５、（Ｈ３ＣＮ
Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ３）２ＮＣ（ＣＨ３）２、
Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）２、ＣｌＣ（ＣＨ３）２、ＨＯＣ
（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又はＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２Ｃｌが好ましい。R3As an alkyl group having a substituent of
Is, for example, H2NCH2, H2N (CH2)2, H2N
(CH2)3, H2N (CH2)4, H2N (CH2)
5, HOCH2, HO (CH2)2, HO (C
H2)3, HO (CH2)4, HO (CH2)5, Cl
CH2, Cl (CH2)2, Cl (CH2)3, Cl
(CH2) 4, Cl (CH2)5, H3CNHCH2,
H3CNH (CH2)2, H3CNH (CH2)3, H
3CNH (CH2)4, H3CNH (CH2)5, (C
H3)2NCH2, (CH3)2N (CH2)2, (C
H3)2N (CH2)3, (CH3)2N (C
H2)4, (CH3)2N (CH2)5, (H3CN
H) C (CH3)2, (CH3)2NC (CH3)2,
H2NC (CH3)2, ClC (CH3)2, HOC
(CH3)2, CH (CH3) CH2OH, CH (CH
3) CH2NH2, CH (CH3) CH2NHCH3,
CH (CH3) CH2N (CH3)2Or CH (C
H3) CH2Cl is preferred.
【００１２】Ｒ′３の置換基を有するアルキル基として
は、例えばＨ２ＮＣＨ２、Ｈ３ＣＮＨＣＨ２、（Ｈ
３Ｃ）２ＮＣＨ２、（Ｈ３Ｃ）２ＮＣＨ２ＣＨ２、ＨＯ
ＣＨ２又はＣｌＣＨ２が好ましい。Examples of the alkyl group having a substituent of R ′ 3 include H 2 NCH 2 , H 3 CNHCH 2 and (H
3 C) 2 NCH 2, ( H 3 C) 2 NCH 2 CH 2, HO
CH 2 or ClCH 2 is preferred.
【００１３】また、Ｒ３は、置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基を挙げることもでき、フェニル基が好
ましい。Ｒ３の置換基を有する芳香族炭化水素基の置換
基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｔ−ブチル基もしくはｎ−ペンチル基等の低級アルキル
基、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ又はＣＯ
ＮＨ２を挙げることができ、芳香族炭化水素基に置換さ
れる基の数は可能な限りいくつでも構わないし、置換基
は同一又は異なっていても構わない。Ｒ３の置換基を有
する芳香族炭化水素基としては、例えばｐ−メチルフェ
ニル基、ｐ−アミノフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニ
ル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ,ｐ−ジメチルフェニ
ル基又はｏ−アミノ−ｐ−メチルフェニル基が好まし
い。R 3 may be an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a phenyl group is preferable. Examples of the substituent of the aromatic hydrocarbon group having a substituent of R 3 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group,
a lower alkyl group such as a t-butyl group or an n-pentyl group, NH 2 , OH, NHCOCH 3 , COOH or CO
NH 2 can be mentioned, and the number of groups substituted by the aromatic hydrocarbon group is not limited as much as possible, and the substituents may be the same or different. The aromatic hydrocarbon group having a substituent of R 3, for example, p- methylphenyl group, p- aminophenyl group, p- hydroxyphenyl group, p- chlorophenyl group, o, p- dimethylphenyl group or an o- amino A -p-methylphenyl group is preferred.
【００１４】Ｒ１とＲ３は結合していてもよく、その場
合、Ｒ１−Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数３〜
５のアルキレン基であり、置換基としては、例えば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基もしくはｎ
−ペンチル基等の低級アルキル基、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ
ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２等が挙げられる。
Ｒ１−Ｒ３としては例えば、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２が好ましいが、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２が特に好ましい。R 1 and R 3 may be bonded to each other, and in this case, R 1 -R 3 have 3 to 3 carbon atoms which may have a substituent.
5 alkylene group, examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group,
n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group or n
A lower alkyl group such as a pentyl group, NH 2 , OH, NH
COCH 3 , COOH or CONH 2 and the like.
As R 1 -R 3 , for example, CH 2 CH (CH 3 ) CH
2 , CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 or CH 2 CH 2 CH
2 is preferred, but CH 2 CH 2 CH 2 is particularly preferred.
【００１５】Ｒ４の置換基を有していてもよいアルキル
基として好ましいものは、炭素数１〜１０のアルキル基
であり、より好ましくは炭素数３〜７のアルキル基であ
り、ｎ−ペンチル基が特に好ましい。また、Ｒ４のアル
キルフェニル基においてアルキル基は、そのフェニル基
の他の置換部位と ｏ−、ｍ−、ｐ−のいずれの配位を
とっても構わないが、ｐ−の配位が好ましい。Ｒ４のア
ルキルフェニル基のアルキル基は、通常炭素数１〜１０
のアルキル基が挙げられ、炭素数１〜５の低級アルキル
基が好ましく、メチル基がより好ましい。Ｒ４のアルキ
ル基又はＲ４のアルキルフェニル基のアルキル基は置換
基を有していても良い、この場合、例えば、ＮＨ２、Ｎ
Ｒ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６は例えば、炭素数１〜１０のアル
キル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基又はｎ−ペンチル基等の炭素数１
〜５の低級アルキル基が挙げられる。）、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３又はＯＨ等が挙げられる。Ｒ
４の置換基を有するアルキル基としては、Ｈ３ＣＮＨ
（ＣＨ２）５、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）５、ＨＯ（Ｃ
Ｈ２）５、ＨＯＯＣ（ＣＨ２） ５が好ましい。Ｒ４の置
換基を有してもよいアルキルフェニル基としては、ｐ−
Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ｐ−（Ｈ２Ｎ）２ＣＨＣ
６Ｈ５、ｐ−ＨＯＣＨ２Ｃ６Ｈ ５、ｐ−Ｈ３ＣＮＨＣＨ
２Ｃ６Ｈ５、ｐ−メチルフェニル基が好ましく、ｐ−メ
チルフェニル基が特に好ましい。R4Alkyl optionally having substituent (s)
Preferred as the group is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
And more preferably an alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
And an n-pentyl group is particularly preferred. Also, R4Al
In the alkyl group, a phenyl group
And any of the o-, m-, and p-
Although it does not matter, p-coordination is preferred. R4No
The alkyl group of the alkylphenyl group usually has 1 to 10 carbon atoms.
Lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms
Groups are preferred, and methyl groups are more preferred. R4Archi
Or R4The alkyl group of the alkylphenyl group of is substituted
In this case, for example, NH2, N
R5R6(R5, R6Is, for example, an alkyl having 1 to 10 carbon atoms.
And a methyl group, an ethyl group, n
-Propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl
1 carbon atom such as a tyl group, t-butyl group or n-pentyl group
To 5 lower alkyl groups. ), COOH, C
ONH2, NHCOCH3Or OH. R
4Examples of the alkyl group having a substituent of3CNH
(CH2)5, H2N (CH2)5, HO (C
H2)5, HOOC (CH2) 5Is preferred. R4Place
Examples of the alkylphenyl group which may have a substituent include p-
H2NCH2C6H5, P- (H2N)2CHC
6H5, P-HOCH2C6H 5, PH3CNHCH
2C6H5And a p-methylphenyl group,
A tylphenyl group is particularly preferred.
【００１６】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′３、Ｒ４の組み合
わせとして、Ｒ１が例えばメチル基、エチル基等の炭素
数１〜５の低級アルキル基を取り得る場合、Ｒ２として
は例えば、水素原子又はメチル基等の炭素数１〜５の低
級アルキル基が挙げられ、水素原子、メチル基が好まし
く、Ｒ３としては例えば、水素原子、炭素数１〜５の低
級アルキル基又はフェニル基等の芳香族炭化水素基が挙
げられ、水素原子、メチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プ
ロピル基、ｎ−ペンチル基又はフェニル基が好ましく、
Ｒ′３としては例えば、水素原子又はメチル基等の炭素
数１〜５の低級アルキル基が挙げられ、水素原子又はメ
チル基が好ましく、Ｒ４としては例えば、炭素数１〜１
０のアルキル基又はｐ−メチルフェニル基等のｐ−アル
キルフェニル基が挙げられ、ｎ−ペンチル基又はｐ−メ
チルフェニル基が好ましい。[0016] As the combination of R 1, R 2, R 3 , R '3, R 4, when R 1 is, for example, which may take a methyl group, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as ethyl group, as R 2 for example, include lower alkyl groups of 1 to 5 carbon atoms such as a hydrogen atom or a methyl group, a hydrogen atom, a methyl group are preferable, as R 3, for example, hydrogen atom, or a lower alkyl group of 1 to 5 carbon atoms An aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group is exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-pentyl group or a phenyl group is preferable,
As R '3 are, for example, include lower alkyl groups of 1 to 5 carbon atoms such as a hydrogen atom or a methyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group, as R 4, for example, a carbon number 1 to 1
Examples thereof include a p-alkylphenyl group such as an alkyl group of 0 or a p-methylphenyl group, and an n-pentyl group or a p-methylphenyl group is preferable.
【００１７】次に、式（１）の化合物の代表例を表１に
示す。 表１ 式（１）の化合物の代表例 化合物 R1 R2 R3 R′3 R4 TS-1 CH3 H H H p-CH3C6H5 TS-2 CH2CH3 H H H p-CH3C6H5 TS-3 CH3 CH3 CH3 H p-CH3C6H5 TS-4 CH3 H CH(CH3)2 H p-CH3C6H5 TS-5 CH2-X H CH2CH2-X H p-CH3C6H5 TS-6 CH3 H （CH2)2CH3 H p-CH3C6H5 TS-7 CH3 H （CH2)4CH3 H p-CH3C6H5 TS-8 CH3 H C6H5 H p-CH3C6H5 TS-9 CH3 H CH3 CH3 p-CH3C6H5 PS-2 CH2CH3 H H H （CH2)4CH3 PS-3 CH3 CH3 CH3 H （CH2)4CH3 PS-4 CH3 H CH(CH3)2 H （CH2)4CH3 PS-5 CH2-X H CH2CH2-X H （CH2)4CH3 PS-6 CH3 H （CH2)2CH3 H （CH2)4CH3 PS-8 CH3 H C6H5 H （CH2)4CH3 表１の、化合物ＴＳ−５及びＰＳ−５では、Ｒ１とＲ３
はＸ部分で結合しており、Ｒ１−Ｒ３は炭素数３のＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２を示す。Next, Table 1 shows typical examples of the compound of the formula (1). Table 1 Representative examples of compounds of formula (1) Compound R 1 R 2 R 3 R ′ 3 R 4 TS-1 CH 3 HHH p-CH 3 C 6 H 5 TS-2 CH 2 CH 3 HHH p-CH 3 C 6 H 5 TS-3 CH 3 CH 3 CH 3 H p-CH 3 C 6 H 5 TS-4 CH 3 H CH (CH 3 ) 2 H p-CH 3 C 6 H 5 TS-5 CH 2 -XH CH 2 CH 2 -XH p-CH 3 C 6 H 5 TS-6 CH 3 H (CH 2 ) 2 CH 3 H p-CH 3 C 6 H 5 TS-7 CH 3 H (CH 2 ) 4 CH 3 H p -CH 3 C 6 H 5 TS-8 CH 3 HC 6 H 5 H p-CH 3 C 6 H 5 TS-9 CH 3 H CH 3 CH 3 p-CH 3 C 6 H 5 PS-2 CH 2 CH 3 HHH (CH 2 ) 4 CH 3 PS-3 CH 3 CH 3 CH 3 H (CH 2 ) 4 CH 3 PS-4 CH 3 H CH (CH 3 ) 2 H (CH 2 ) 4 CH 3 PS-5 CH 2 -XH CH 2 CH 2 -XH (CH 2 ) 4 CH 3 PS-6 CH 3 H (CH 2 ) 2 CH 3 H (CH 2 ) 4 CH 3 PS-8 CH 3 HC 6 H 5 H (CH 2 ) 4 CH 3 In compounds TS-5 and PS-5 in Table 1, R 1 and R 3
Are bonded by an X moiety, and R 1 -R 3 is CH 3 having 3 carbon atoms.
2 CH 2 CH 2 is shown.
【００１８】本発明のプロティンキナーゼ(PK)阻害剤又
は本発明の癌治療剤の有効成分である式（１）の化合物
あるいはその塩は、例えばJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.
1,p.453−456(1999)に記載の方法によって得ることがで
きる。The compound of the formula (1) or a salt thereof, which is an active ingredient of the protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the therapeutic agent for cancer of the present invention, is described in, for example, J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1, pp. 453-456 (1999).
【００１９】式（１）の化合物の塩としては薬学的に許
容される塩であれば、特に限定はなく、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩又はクエン酸、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸
塩、フタル酸塩、コハク酸塩、酒石酸等の有機酸塩等が
挙げられる。The salt of the compound of the formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Hydrochloride, sulfate, nitrate or citric acid, oxalate, acetate, lactate, Organic acid salts such as malate, maleate, fumarate, benzoate, phthalate, succinate, and tartaric acid are exemplified.
【００２０】プロティンキナーゼ(PK)はこれまでに２０
０種以上クローニングされている。その細胞内局在はほ
とんどあらゆる部位に存在し、細胞の増殖や分化あるい
は機能発現様々な局面において調節や制御に深く関わっ
ていると考えられている。それらは新しい癌の分子標的
の一つと考えられ、阻害剤の研究が行われている。[0020] Protein kinases (PK) have been
Zero or more clones have been cloned. Its intracellular localization exists in almost every site, and is considered to be deeply involved in regulation and control in various aspects of cell proliferation, differentiation, and functional expression. They are considered to be one of the new molecular targets of cancer, and inhibitors are being studied.
【００２１】プロティンキナーゼ(PK)には、例えば、プ
ロティンキナーゼA(PKA)、プロティンキナーゼC(PKC)、
プロティンチロシンキナーゼ(PTK)、カルシウム依存性
カルモジュリンキナーゼIII(CaMKIII)が挙げられる。Protein kinases (PK) include, for example, protein kinase A (PKA), protein kinase C (PKC),
Protein tyrosine kinase (PTK) and calcium-dependent calmodulin kinase III (CaMKIII).
【００２２】本発明のプロティンキナーゼ(PK)阻害剤又
は本発明の癌治療剤は、常用の製剤用担体と配合し、医
薬組成物として、製剤化できる。製剤用担体としては、
通常の薬剤に汎用される各種のものであれば何でもよ
く、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することがで
きる。The protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the therapeutic agent for cancer of the present invention can be formulated as a pharmaceutical composition by mixing it with a conventional pharmaceutical carrier. As a pharmaceutical carrier,
Anything can be used as long as it is a variety of general drugs, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, surfactants and the like can be used. it can.
【００２３】本発明のプロティンキナーゼ(PK)阻害剤又
は本発明の癌治療剤の投与形態は、経口、注射、坐剤あ
るいは外用剤のいずれでもよいが、注射製剤並びに経口
製剤が望ましい。注射剤を調製する場合には、本発明の
プロティンキナーゼ(PK)阻害剤又は本発明の癌治療剤を
無菌的に調製し、常法により調製した少量のエタノ−ル
等の有機溶媒、植物油、生理食塩液、リンゲル液、グル
コ−ス溶液、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、マン
ニトール液又はそのほかの適当な水性溶液を含む溶解剤
を別に添付して静脈内用注射剤を製造することもでき
る。The dosage form of the protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the therapeutic agent for cancer of the present invention may be any of oral, injection, suppository and external preparation, but injection preparation and oral preparation are preferred. When preparing an injection, the protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the cancer therapeutic agent of the present invention is aseptically prepared, and a small amount of an organic solvent such as ethanol prepared by a conventional method, a vegetable oil, An intravenous injection may be prepared by separately attaching a dissolving agent containing physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, DMSO (dimethylsulfoxide), mannitol solution or other suitable aqueous solution.
【００２４】経口用製剤を調製する場合には、本発明の
プロティンキナーゼ(PK)阻害剤又は本発明の癌治療剤に
必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を加えた後、常法に
より錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤等とするこ
とができる。この製剤中には、１０−９０％(重量)の割
合で本発明のプロティンキナーゼ(PK)阻害剤又は本発明
の癌治療剤を配合できる。When preparing an oral preparation, the protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the therapeutic agent for cancer of the present invention may contain an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, After adding an agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a surfactant, and the like, tablets, granules, powders, capsules, pills, and the like can be made by a conventional method. In this preparation, the protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the cancer therapeutic agent of the present invention can be blended at a ratio of 10 to 90% (by weight).
【００２５】本発明のプロティンキナーゼ(PK)阻害剤又
は本発明の癌治療剤の投与量は患者の年齢、体重、性
別、症状、治療目的等により決定されるが、一般的に１
日あたり、非経口投与の場合、本剤を５０−５００ｍ
ｇ、経口投与の場合、１００−１０００ｍｇを投与する
のが好ましい。投与回数は１日１回又は２−４回程度に
分けて投与することができる。The dose of the protein kinase (PK) inhibitor of the present invention or the therapeutic agent for cancer of the present invention is determined by the patient's age, weight, sex, symptoms, treatment purpose and the like.
In the case of parenteral administration per day, this drug is 50-500m
g, for oral administration, it is preferred to administer 100-1000 mg. The frequency of administration can be divided into once or twice or four times a day.
【００２６】[0026]
【実施例】次に、本発明の実施例を挙げてさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto.
【００２７】実施例１ 複数のプロティンキナーゼに対する作用Example 1 Action on Multiple Protein Kinases
【００２８】複数のプロティンキナーゼ活性を同一のゲ
ル上で同時に検出する方法を開発し(アナル・ビオケム
(Anal.Biochem.)212:106-110,1993)、これを用いて検討
した。すなわち、v-srcでトランスフォームしたNIH3T3
細胞を低張バッファーで破砕し、軽く遠心して除核し、
その遠心上清のpost-nuclear fractionに各種キナーゼ
のactivator{1μM PMA（ホルボ−ルミリステ−トアセテ
−ト）,20μM cAMP（サイクリックアデノシン−３′,
５′−一リン酸）,etc.}を加え、試験サンプルとラベル
化したATP（アデノシン三リン酸）を加えて反応させ、
反応停止後リン酸化された蛋白をSDS-PAGE、autoradiog
raphyで解析した。 結果 表２に示すように、カルシウム依存性カルモジュリンキ
ナーゼIII(CaMKIII)に対してTS-2、TS-4、PS-2、PS-3、
PS-4及びPS-8が強い阻害活性を示した。A method for simultaneously detecting a plurality of protein kinase activities on the same gel was developed (Anal Biochem).
(Anal. Biochem.) 212: 106-110, 1993). That is, NIH3T3 transformed with v-src
The cells are disrupted in a hypotonic buffer, gently centrifuged to enucleate,
In the post-nuclear fraction of the centrifuged supernatant, activators of various kinases (1 μM PMA (phorbol myristate acetate), 20 μM cAMP (cyclic adenosine-3 ′,
5'-monophosphate), etc.}, and the test sample is reacted with labeled ATP (adenosine triphosphate).
After stopping the reaction, the phosphorylated protein is analyzed by SDS-PAGE, autoradiog
Analyzed by raphy. Results As shown in Table 2, for calcium-dependent calmodulin kinase III (CaMKIII), TS-2, TS-4, PS-2, PS-3,
PS-4 and PS-8 showed strong inhibitory activity.
【００２９】 表２ 式（１）の化合物の複数のプロティンキナーゼ(PK)に対する作用 ＩＣ５０（μＭ） 化合物 ＰＫＡ ＰＫＣ ＰＴＫ ＣａＭＫＩＩＩ ＴＳ−１ １６０ − − ３７０ ＴＳ−２ − １４０ − ２.６ ＴＳ−３ − − − ３０ ＴＳ−４ − − − １.５ ＴＳ−５ − − − ４８ ＴＳ−６ − − − ６２ ＴＳ−７ − − − ５２ ＴＳ−８ − − − １５ ＴＳ−９ − − − ３２０ ＰＳ−２ − １５０ − １.７ ＰＳ−３ − − − ２.２ ＰＳ−４ − １１０ − ２.５ ＰＳ−５ − ８９ − ２９ ＰＳ−６ − １７０ − ５３ ＰＳ−８ − − − ４.１Table 2 Effect of Compound of Formula (1) on Plural Kinases (PK) IC 50 (μM) Compound PKA PKC PTK CaMKIII TS-1 160-370 TS-2-140-2.6 TS-3 ---30 TS-4---1.5 TS-5---48 TS-6---62 TS-7---52 TS-8----15 TS-9---320 PS- 2-150-1.7 PS-3---2.2 PS-4-110-2.5 PS-5-89-29 PS-6-170-53 PS-8---4.1
【００３０】実施例２ ヒトHT-1080線維肉腫細胞に対する増殖抑制作用Example 2 Growth inhibitory effect on human HT-1080 fibrosarcoma cells
【００３１】37°C下、5% CO2 - 95% Airインキュベー
タ内で10%の牛胎児血清を含むEMEM培地で増殖しているH
T-1080線維肉腫細胞を96-穴プレートに1 x 104 cells/
穴の割合で播種した。48時間後、0.1%の仔牛血清アルブ
ミンを含むDMEM/F12培地に切り替えると共に、各種濃度
(0.1μM - 100μM)の被験薬を加え、更に、24時間培養
した。細胞の増殖抑制作用はクリスタル・バイオレット
法を用いて染色された染色濃度から求めた。 結果 表３に示すように、HT-1080線維肉腫細胞に対してTS-
1、TS-2及びTS-6が強い増殖抑制作用を示した。H grown in an EMEM medium containing 10% fetal bovine serum in a 5% CO 2 -95% Air incubator at 37 ° C.
T-1080 fibrosarcoma cells in a 96-well plate at 1 x 10 4 cells /
Seeding was performed at the ratio of holes. After 48 hours, switch to DMEM / F12 medium containing 0.1% calf serum albumin and
(0.1 μM-100 μM) was added, and the cells were further cultured for 24 hours. The cell growth inhibitory effect was determined from the staining concentration stained using the crystal violet method. Results As shown in Table 3, HT-1080 fibrosarcoma cells were
1, TS-2 and TS-6 showed strong growth inhibitory action.
【００３２】 表３ 式（１）の化合物のヒトHT-1080線維肉腫細胞 に対する増殖抑制作用(μM/IC50) TS-1 TS-2 TS-3 TS-4 TS-5 TS-6 TS-7 TS-8 TS-9 18.3 7.76 80.1 36.9 79.4 8.40 100 ＞100 ＞100Table 3 Inhibitory effect of compound of formula (1) on human HT-1080 fibrosarcoma cells (μM / IC 50 ) TS-1 TS-2 TS-3 TS-4 TS-5 TS-6 TS-7 TS-8 TS-9 18.3 7.76 80.1 36.9 79.4 8.40 100>100> 100
【００３３】実施例３ ヒトAspc-1膵臓癌細胞、ヒトHCT-116大腸癌細胞、ヒトM
CF-7, MDA-MB-231乳癌細胞に対する増殖抑制作用Example 3 Human Aspc-1 pancreatic cancer cell, human HCT-116 colon cancer cell, human M
CF-7, MDA-MB-231 Anti-proliferative effect on breast cancer cells
【００３４】常法により、37℃下、5% CO2- 95% Airイ
ンキュベータ内で10%牛胎児血清を含む培養液で増殖し
ている癌培養細胞を96穴プレートに1 x 103〜4 x 103ce
lls/穴の割合で播種した。24時間後、各濃度 (1.0 nM -
100μM)の被験薬{各化合物をDMSO(ジメチルスルホキシ
ド)で希釈し、さらに5%グルコ−ス溶液で希釈したもの}
を加え、更に72時間培養した。細胞の増殖抑制作用はメ
チレン・ブルー法を用いて染色された染色濃度から求め
た。 結果 表４に示すように、各癌培養細胞に対してTS-2, TS-4,
TS-6は増殖抑制作用を示した。According to a conventional method, cancer culture cells growing in a culture solution containing 10% fetal bovine serum in a 5% CO 2 -95% Air incubator at 37 ° C. are placed in a 96-well plate at 1 × 10 3 to 4 x 10 3 ce
Seeded at a rate of lls / well. After 24 hours, each concentration (1.0 nM-
100 μM) test drug {each compound diluted with DMSO (dimethyl sulfoxide) and further diluted with 5% glucose solution}
Was added and the cells were further cultured for 72 hours. The cell growth inhibitory effect was determined from the staining concentration stained using the methylene blue method. Results As shown in Table 4, TS-2, TS-4,
TS-6 showed a growth inhibitory effect.
【００３５】 表４ 式（１）の化合物の各ヒト癌培養細胞 に対する増殖抑制作用（μM/IC50） ＴＳ−２ ＴＳ−４ ＴＳ−６ Ａｓｐｃ−１ ５.５ ７.７ ６.０ ＨＣＴ−１１６ ０.４ １.５ １.３ ＭＣＦ−７ ０.８ １.３ １.２ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ４.３ ６.４ ６.２Table 4 Growth Inhibitory Effect (μM / IC 50 ) of Each Compound of Formula (1) on Cultured Human Cancer Cells TS-2 TS-4 TS-6 Aspc-1 5.5 7.7 6.0 HCT- 116 0.4 1.5 1.3 MCF-7 0.8 1.3 1.3 1.2 MDA-MB-231 4.3 6.4 6.2
【００３６】製剤例１ 常法により、次の組成からなる散剤を作製する。 被験薬(TS-2) 100 mg 乳糖 175 mgFormulation Example 1 A powder having the following composition is prepared by a conventional method. Study drug (TS-2) 100 mg Lactose 175 mg
【００３７】製剤例２ 製剤例１で得られた散剤をカプセル容器に充填してカプ
セル剤とする。 被験薬(TS-2) 100 mg 乳糖 175 mgFormulation Example 2 The powder obtained in Formulation Example 1 is filled into a capsule container to form a capsule. Study drug (TS-2) 100 mg Lactose 175 mg
【００３８】製剤例３ 常法により、次の組成からなる注射剤を作製する。 被験薬(TS-2) 100 mg 3% Cremophor EL - 3% Ethanol / 生食液 2 ml 用時調製し、必要に応じて生食液、5%ブドウ糖液又は5%
マンニトール液で希釈して用いる。Formulation Example 3 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Test drug (TS-2) 100 mg 3% Cremophor EL-3% Ethanol / Prepared for 2 ml of saline, use saline, 5% dextrose or 5% as needed
Use diluted with mannitol solution.
【００３９】[0039]
【発明の効果】以上の結果より、本発明のプロティンキ
ナーゼ(PK){例えば、プロティンキナーゼA(PKA)、プロ
ティンキナーゼC(PKC)、プロティンチロシンキナーゼ(P
TK)、カルシウム依存性カルモジュリンキナーゼIII(CaM
KIII)} 阻害剤はシグナル伝達系を阻害して癌細胞の増
殖を抑制する新しい機序の抗癌剤として期待される。According to the above results, the protein kinase (PK) of the present invention {for example, protein kinase A (PKA), protein kinase C (PKC), protein tyrosine kinase (PK)
TK), calcium-dependent calmodulin kinase III (CaM
KIII)} inhibitors are expected as anticancer agents with a new mechanism that inhibits the signal transduction system and suppresses the growth of cancer cells.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC95 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page F term (reference) 4C086 AA01 AA02 BC95 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20
Claims (4)
ていてもよく置換基を有していてもよいアルキル基を表
し、Ｒ３は水素原子あるいは置換基を有していてもよい
アルキル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水
素基を表し、又、Ｒ１とＲ３は結合していてもよく、そ
の場合Ｒ１−Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数３
〜５のアルキレン基を示し、Ｒ４は置換基を有していて
もよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアルキ
ルフェニル基を示し、Ｒ′３は水素原子あるいは置換基
を有していてもよいアルキル基を示す。）で示される化
合物又はその塩を有効成分とするプロティンキナーゼ(P
K)阻害剤(1) Formula (1) (Wherein, R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or an alkyl group which may be the same or different and may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent. Represents an aromatic hydrocarbon group which may have a group or a substituent, and R 1 and R 3 may be bonded, in which case R 1 -R 3 may have a substituent Good carbon number 3
And R 4 represents an alkyl group which may have a substituent or an alkylphenyl group which may have a substituent, and R ′ 3 has a hydrogen atom or a substituent. Represents an optionally substituted alkyl group. ) Or a salt thereof as an active ingredient of a protein kinase (P
K) Inhibitor
ニル基（ｐ−トリル基）である請求項１記載の阻害剤2. The inhibitor according to claim 1, wherein R 4 is an n-pentyl group or a p-methylphenyl group (p-tolyl group).
性カルモジュリンキナーゼIII(CaMKIII)である請求項１
又は２記載の阻害剤3. The protein kinase (PK) is a calcium-dependent calmodulin kinase III (CaMKIII).
Or the inhibitor according to 2
請求項１又は２記載の化合物又はその塩を有効成分とす
る癌治療剤4. An agent for treating cancer comprising the compound according to claim 1 or 2 having a protein kinase (PK) inhibitory activity or a salt thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000126772A JP2001010956A (en) | 1999-04-28 | 2000-04-27 | New protein kinase inhibitor and therapeutic agent for cancer |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12120599 | 1999-04-28 | ||
| JP11-121205 | 1999-04-28 | ||
| JP2000126772A JP2001010956A (en) | 1999-04-28 | 2000-04-27 | New protein kinase inhibitor and therapeutic agent for cancer |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001010956A true JP2001010956A (en) | 2001-01-16 |
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ID=26458622
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110261598A (en) * | 2019-06-20 | 2019-09-20 | 上海中医药大学 | EEF2K promotes as screening or the purposes of the drug target of angiogenesis inhibiting |
-
2000
- 2000-04-27 JP JP2000126772A patent/JP2001010956A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110261598A (en) * | 2019-06-20 | 2019-09-20 | 上海中医药大学 | EEF2K promotes as screening or the purposes of the drug target of angiogenesis inhibiting |
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