JP2000516629A - Troponylpiperazine as a selective dopamine D4 receptor ligand - Google Patents

Troponylpiperazine as a selective dopamine D4 receptor ligand

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Abstract

(57)【要約】 下記の式Ｉの化合物、およびその立体異性体、溶媒和化合物または薬学的に許容し得る塩が記載されている： ここで式中、R1はＨ、ハロ、アリール、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールであり；R2はC4-9アルキル；フェニルまたはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル；５員または６員複素環に融合したフェニル；クマリン基： (ここで、R3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選ばれる)；または1,2−メチレンジオキシフェニルである；但し、R1がＨである場合、R2はフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもない。D4受容体が関連する症状、例えば精神分裂症および不安症の治療用の薬剤へのそれらの使用もまた記載されている。 (57) Abstract: The following compounds of formula I, and stereoisomers, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, have been described: Wherein R 1 is one selected from H, halo, aryl, or halo, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano, or R 2 is aryl substituted with two groups; R 2 is C 4-9 alkyl; phenyl or OH, cyano, halo, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or Phenyl substituted with one or two groups independently selected from phenyl; naphthyl; phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle; coumarin group: Wherein R 3 and R 4 are independently selected from H, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy; or is 1,2-methylenedioxyphenyl; provided that R 1 is H in some cases, R 2 is not a even 3,4-dimethoxyphenyl phenyl. Their use in medicaments for the treatment of D4 receptor-related conditions such as schizophrenia and anxiety has also been described.

Description

【発明の詳細な説明】 選択的ドーパミンＤ４受容体リガンド としてのトロポニルピペラジン発明の技術分野 本発明は、ドーパミンD4受容体（リセプター）に結合する化合物、それらの製 造法、並びに治療および薬剤スクリーニング用へのそれらの使用に関する。発明の背景 神経伝達物質ドーパミンを結合する神経単位細胞受容体は、組換えDNA技術を 用いて現在製造できる少なくとも５種の構造的に区別されるタンパク質の一群を 構成する。これらの技術は、膜内にドーパミン受容体を組み込む細胞系を構成す るのに適用されて、再生可能で且つ均質な基質を与え、該基質を用いて化学ライ ブラリー(libraries)をスクリーニングして、可能性のあるCNS−活性薬剤を同定 できる。 最近の証拠は、D4として分類されるドーパミン受容体が精神分裂病の病原学と 大いに関係があるとしている。精神分裂病者に正常者の６倍の量で存在するこの 受容体の機能を妨害することができる化合物は、この病気の治療に有用であろう ことが示唆された(Seeman外、Nature，1993年、365:441)。現在市場にある幾つ かの薬剤は事実、D4受容体活性の望ましいアンタゴニズムを示し、比較的強い親 和性で該受容体に結合する。しかしそれらの構造により、これらの薬剤は関連す るドーパミン受容体、特にD2型受容体、とも相互作用し、変更された運動機能お よび頻脈を含む著しい副作用を生じる結果となる。D4受容体に対して高度の親和 性を示すだけでなく、D2受容体に対しては相対的に低い親和性を示す化合物を提 供するのが望ましい。この明細書で、受容体結合性のこの望ましい組み合わせを D4選択性 と呼ぶ。 D4受容体機能が関連する症状を治療するために現在市販されている製品には、 ジベンゾジアゼピン、クロザピン(clozapine)、およびジベンズオキサゼピン(di benzoxazepine)、イソロキサピン(isoloxapine)が含まれる。それらのドーパミ ン受容体結合性の分析で、両製品についてD2受容体と比べたD4受容体の結合の優 先性は約10倍であることが示された。同様に、両製品はD4受容体とほぼ同じ親和 性（ほぼ20nMのKi値）で結合する。科学文献に最近発表された他の製品は同様の D4対D2の選択性プロフィールおよびD4親和性値を示した。 ある種のトロポニル（troponyl）ピペラジンをドーパミン受容体アゴニストと して、例えばパーキンソン病およびその他の関連する障害の治療に使用すること は、EP 034,894および関連する科学文献に記載されている（Bagli，J.外、J．Me d．Chem．1984年、27：875およびBagli，J.外、J．Med．Chem．1986年、29：186 参照）。 本発明の目的は、D4受容体に結合する化合物を提供することである。 本発明の目的は、D4受容体結合性化合物を提供することである。 本発明の別の目的は、特にD2受容体と比較してD4受容体と選択的に結合する化 合物を提供することである。 本発明の更に別の目的は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物を 提供することである。 本発明の更に別の目的は、D4受容体アンタゴニストの投与が指示された医学的 症状の治療、例えば精神分裂病および不安症の治療、に有効な方法を提供するこ とである。発明の概要 本発明の一つの特徴によると、下記の式Ｉの化合物、およびその立体異 性体、溶媒和化合物または薬学的に許容し得る塩が提供される。 ここで式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノから独立して選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールであり； R2はC4-9アルキル；フェニル、またはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1 -4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニ ルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル； ５−または６員の複素環に融合したフェニル；またはクマリン基： (ここで、R3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選 ばれる)；または1,2−メチレンジオキシフェニルである； 但し、R1がＨである場合、R2はフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもな い。 本発明の別の特徴によると、D4受容体刺激と拮抗するのに有効な量の式Ｉおよ び式IIの化合物、並びに薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が提供される 。 ここで式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、およびＨ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、 ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから独立して 選ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールから独立して選ばれ、 R5はC4-9アルキル；フェニル、またはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1 -4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニ ルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル； ５員または６員ヘテロ環に融合したフェニル；および以下に示されるクマリン基（ここでR3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選ば れる）から独立して選ばれる；または1,2−メチレンジオキシフェニルである。 これは、本質的に但し書きがない式Ｉの化合物である。式IIは医薬組成物とし て使用するものである。 本発明の別の特徴においては、本発明は式ＩおよびIIの化合物を、D4受容体ア ンタゴニズムの阻害が仲介する医学的症状を治療するためのD4受容体アンタゴニ ストとしての使用、並びに精神分裂症および不安症の治療へ の使用を提供する。 本発明の更に別の特徴によると、本発明の化合物を、受容体集団において、D4 受容体を他のタイプの受容体、特にD2受容体、から区別するのに使用する、分析 法が提供される。本発明のこれらの特徴およびその他の特徴は、以下にさらに詳 しく記載される。 詳細な記述および好ましい態様 定義 ： 本願で使用する“C4-9アルキル”の用語は、４ないし９個の炭素原子を含む直 鎖アルキル基および６ないし８個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を意味し、 そしてペンチル、ヘキシル、１−メチルヘキシル等を含む。 本願で使用する“C1-4アルキル”の用語は、１ないし４個の炭素原子を含む直 鎖アルキル基および３または４個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を意味し、 メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル等 を含む。１−メチルエチルおよび１−メチルプロピルは、それぞれイソプロピル およびsec−ブチルとしても知られている。 本願で使用する“C1-4アルコキシ”の用語は、１ないし４個の炭素原子を含む 直鎖アルコキシ基および３または４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基を意 味し、メトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ等 を含む。 本願で使用する“ハロ”の用語はハロゲン化物（ハライド）を意味し、フルオ ロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。 本願で使用する“複素環”の用語は、複素環が窒素、酸素および硫黄から独立 して選ばれた１から３個のヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和または不飽 和環を意味し、1,3−ジオキソール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾ ール、ピラゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾ リジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン 、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等を含む。従って、“５ま たは６員複素環に融合したフェニル”のいくつかの例は、ベンゾチオフェン、イ ソベンゾフラン、クロメン、インドール、イソインドール、インダゾール、イソ キノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、イ ソクロマン、クロマン、インドリン、イソインドリン等である。 本願で使用するアリールの用語は、(フェニルのような)芳香環、または１また は２個の窒素原子、１または２個の酸素原子、１個の窒素と１個の酸素原子、１ 個の窒素原子と１個の硫黄原子、または１個の硫黄原子を含む複素芳香環のどち らかである、５または６員炭素環式不飽和環系を意味し、チオフェン、フラン、 ピロール、ピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾ ール、イソオキサゾール、ピラゾリン、およびピラジンを含むが、それらに限定 されない。これらのアリールは、それらの化学構造に適切なように、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シおよびシアノから独立して選ばれた１または２個の基で置換されていてよい。 好ましくはアリールは、メタ位またはパラ位で１個の置換基で置換されたフェニ ルである。 “薬学的に許容し得る塩”の用語は、意図する用途について患者の治療に適合 する酸付加塩または塩基性付加塩のどちらかを意味する。 “薬学的に許容し得る酸付加塩”は、式Ｉまたはその中間体によって表される 基本化合物のあらゆる非毒性の有機酸または無機酸付加塩である。適切な塩を形 成する例示的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、およびオルト リン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのよ うな酸金属塩を含む。適切な塩を形成する例示的な有機酸は、モノ−、ジ−およ びトリ−カルボン酸を含む。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸 、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、 酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息 香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノ キシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸および２−ヒ ドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。一酸塩または二酸塩のい ずれかを形成することができ、このような塩は水和、溶媒和または実質的に無水 の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水および 様々な親水性有機溶剤により溶解性であり、そしてそれらの遊離基本形態と比較 すると、一般により高い融点を示す。 “薬学的に許容し得る塩基付加塩”は、式Ｉまたはその中間体のいずれかの化 合物の非毒性有機塩基または無機塩基付加塩である。例は、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウム のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、並びにメ チルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンのような脂肪族、脂環式または芳 香族有機アミンである。適切な塩の選択は、エステルが加水分解しないために重 要である。適切な塩の選択基準は当業者には知られているであろう。 “溶媒和化合物”は、式Ｉの化合物または式Ｉの薬学的に許容し得る塩であり 、ここで適切な溶剤の分子は結晶格子に取り入れられる。適切な溶剤は、所望の 効果を得るために溶媒和化合物として投与される投与量では実質的に毒性を示さ ない。適切な溶剤の例はエタノール等である。 “立体異性体”の用語は、空間における原子の配向においてのみ異なる 個々の分子の全ての異性体に対する一般的な用語である。立体異性体は、鏡像異 性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および、互いに鏡像 でない、１個より多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体 ）を含む。 “患者”の用語は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットおよび霊 長類、例えば人間、のような温血動物を意味する。 “治療”の用語は、症状を軽くすること、一時的または永久的に症状の原因を 除去すること、または指定された障害または状態の症状の発生を予防または遅ら せることを意味する。 “治療上有効量”の用語は、指定された障害または状態を治療するのに有効な 化合物の量を意味する。 “薬学的に許容し得る担体”の用語は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤 、または医薬組成物、すなわち患者に投与可能な投与形態、の形成を可能にする ために活性成分と混合される、他の材料である。このような担体の一例は、非経 口投与に用いられる薬学的に許容される油である。 “精神分裂症”の用語は、精神分裂症、精神分裂性障害、分裂感情性障害(sch izoaffective disorder)および精神病性障害を意味し、ここで“精神病性”の用 語は妄想、顕著な幻覚、言語障害または分裂性若しくは緊張性挙動を指す。Diag nostic and Statistical Manual of Mental Disorder，第４版、American Assoc iation，Washington D.C.を参照されたい。 本発明は、ドーパミンD2受容体と比較してドーパミンD4受容体を選択的に結合 する化合物に関する。 本発明の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がＨであり、そしてR2が C4-9アルキルである化合物を含む。 本発明の特定の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がＨであり そしてR2がｎ−ペンチルである。 本発明の別の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がＨでありそしてR2 がナフチル；フェニル；メチル、メトキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ 、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニルおよびシアノから選ば れた１個または２個の基で置換されたフェニル；および５−または６員複素環に 融合したフェニルから選ばれる化合物を含む。 本発明の特定の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がＨでありそして R2が下記のものである化合物を含む： ４−メチルフェニル； ４−トリフルオロメトキシフェニル； ４−トリフルオロメチルフェニル； ４−ニトロフェニル； ３−シアノフェニル； ３−トリフルオロメチルフェニル； ４−ブロモフェニル； 3,5−ジフルオロフェニル； ２−シアノフェニル； ２−クロロフェニル； ２−ニトロフェニル； ３−メチルフェニル； ２−フェニルフェニル； ３−ブロモフェニル； 3,5−ビス（トリフルオロメチル）フェニル； ３−ニトロフェニル； ４−シアノフェニル； ３−メトキシフェニル； ２−ナフチル； 1,2−メチレンジオキシフェニル；(好ましくはR2は、R2が結合したメチレンと 一緒になってピペロニルを形成する) ４−クロロフェニル；および ３−クロロフェニル。 本発明の別の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がＨであり、R2が下 に示されるクマリン基であり、そしてR3およびR4がＨおよびC1-4アルコキシから 選ばれる化合物である。 本発明の特定の態様は、R1がＨであり、R2が１−(6,7−ジメトキシクマリン) および１−（７−メトキシクマリン）である式ＩおよびIIの化合物を含む。 本発明の別の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がハロ、アリール、 およびＨ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシおよびシアノから独立して選ばれた１個または２個の基 で置換されたアリールであり、そしてR2がC4-9アルキル；ナフチル；フェニル； メチル、メトキシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ 、トリフルオロメチル、シアノおよびフェニルから選ばれた１個または２個の基 で置換されたフェニル；５員または６員複素環に融合したフェニル；および下記 の式で示されるクマリン基から選ばれる化合物を含み、下記の式でR3およびR4は ＨおよびC1-4アルコキシから選ばれる。 本発明のさらに好ましい態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がハロお よび７員環の炭素７に結合されたアリールから選ばれ、そしてR2がメチル、メト キシ、ニトロ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ ロメチル、シアノおよびフェニルから選ばれた１個または２個の基で置換された フェニルであるか；または、R2がナフチル、または５員若しくは６員複素環に融 合したフェニルである化合物を含む。 本発明の特定の態様において、式ＩおよびIIの化合物は、R1がブロモおよび７ 員環の炭素７に結合されたチエニルから選ばれ、そしてR2が1,2−メチレンジオ キシフェニルおよびクロロで置換されたフェニルから選ばれる化合物を含む。 本発明の特定の態様において、式ＩおよびIIの化合物は以下のものを含む： ２−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(3,5−ジフルオロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロ ヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(２−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(２−フェニルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シク ロヘプタトリエン−１−オン； ２−｛４−［3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］−１−ピペラジニル ｝−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−７−チエン−２−イル−2,4,6− シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−｛４−［１−(6,7−ジメトキシクマリン)メチル］−１−ピペラジニル｝ −2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；および ２−｛４−［１−（７−メトキシクマリン）メチル］−１−ピペラジニル｝− 2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 以下の式Ｉおよび式IIの化合物は、高められたD4効力の故に好ましい： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；および ２−（４−ピペロニル−１−ピペラジニル）−７−チエン−２−イル−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン。 式Ｉおよび式IIの特に好ましい化合物には以下のものが含まれる： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；および ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル−2,4,6−シクロヘプタ トリエン−１−オン。 式Ｉおよび式IIの最も好ましい化合物には以下のものが含まれる： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−[４−（４−ブロモベンジル）−１−ピペラジニル]−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；および ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル−2,4,6−シクロヘプタ トリエン−１−オン。 式ＩおよびIIの化合物の酸付加塩は薬学的に許容される酸から最も適切に形成 され、そして例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、または有機酸、 例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸を用いて形成されたものが含 まれる。その他の薬学的に許容し得る塩ではない塩、例えばシュウ酸塩は、例え ば実験室の用途に式Ｉの化合物を分離するために、または引き続き薬学的に許容 し得る塩に変換するために、使用し得る。 溶媒和化合物および水和物もまた本発明の範囲に含まれる。 与えられた化合物塩から所望の化合物塩への変換は、標準的技術を適用するこ とにより達成され、ここで与えられた塩の水溶液を塩基、例えば炭酸ナトリウム または水酸化カリウム、の溶液で処理して遊離の塩基を放出させ、次に該塩基を エーテルのような適当な溶媒中に抽出する。次に遊離の塩基を水性部分から分離 し、乾燥し、そして必要な酸で処理して、所望の塩を得る。 本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法と類似の方法によって製造でき る。従って本発明は、更に別の特徴では、式ＩおよびIIにおいてR1がＨまたはハ ロである化合物、その塩、溶媒和化合物または水和物の製造法を提供し、該方法 は二つの可能な方法の一つを含む。第１の方法は式Ａ： の試薬を、式Ｂ： の試薬と、EP 034,894に記載したように還流メタノール中でカップリングするこ とを含み、式Ｂの対応する試薬が合成によりまたは商業的手段により入手可能で ある場合に使用できる。 R1がＨまたはハロである試薬(Ａ)は、確立された技術を用いて合成することが でき、ここでは適当なトロポロン(tropolone)をメチル化剤で処理する(R1がＨで ある場合、Pietra，F．Chem．Rev．1973年，73：293を、そしてR1がハロである 場合、Takeshita，H.；Mori，A．Synthesis，1986年， 578を参照)。例えば、トロポロンをアセトン中で硫酸ジメチルおよび炭酸カリウ ムで処理する。 試薬Ｂの化合物は、公知であるか、市販されているか、または慣用手段によっ て製造できる。例えば、試薬Ｂの化合物を製造するための有用な方法は、EP 034 ,894に記載されている。 式ＩおよびIIの化合物はまた、式Ｃ： の試薬を、式Ｄ： の試薬と、本発明に記載したように、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、ア セトニトリルのような不活性有機溶媒の中でカップリングさせることによっても 製造できる。R1がＨまたはハロである試薬Ｃ化合物は、確立された技術を用いて 、例えばBagli（J．Med．Chem．1984年，27：875）により記載された操作に従っ て、試薬Ａをピペラジンで処理することにより合成される。試薬Ｄは商業的に得 られるか、または確立された技術を用いて、例えば対応するアルコールをCBr4お よびトリフェニルホスホリン(Ｘ＝Br)、若しくは塩化チオニル（Ｘ＝Cl）のよう なハロゲン化試薬で処理することにより合成できる。 式ＩおよびIIで、R1がアリールまたはＨ，ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキ シ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから独立 して選ばれた１または２個の基で置換されたアリールである 化合物は、式ＩおよびIIでR1がハロの化合物から、金属−アリール化合物R1−Ｍ （ここでR1は上記の定義の通りであり、そしてＭはアリール基の炭素ノードに結 合した任意に置換された金属置換基である）との反応において、標準的なパラジ ウム触媒交差カップリング技術を用いて製造できる。かかるＭ基には(アルキル)3 Sn-、(アルキル)2B-、(HO)2B-、(アルコキシ)2B-、Li、Cu、クロロZnまたはハ ロMgが含まれる。最も好ましいＭ基はクロロZnである。反応は不活性溶媒中で、 任意に塩基、塩化リチウムおよび適当な触媒の存在下で行われる。適当な触媒に はパラジウム(II)およびパラジウム(０)類、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パ ラジウム(II)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)が含 まれる。好ましい触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０) である。適当な不活性溶媒にはアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドお よびテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒドロフランが好ましい。反応は25− 100℃、好ましくは50−100℃の温度で行われる。式R1−Ｍの化合物は、R1−Ｙ（ ここでＹはハロまたはトリフラートである）の試薬から、標準的メタル化反応に より、別個にまたはその場で調製される。例えば、化合物R1−Ｍ（ここでＭはク ロロZnである）は、交差カップリング反応に先行してその場で、R1-Brをテトラ ヒドロフラン中で−78℃でｎ−ブチルリチウムおよび塩化亜鉛により処理するこ とにより調製できる。 本発明化合物のクロザピン様の結合プロフィルは、D4受容体刺激が関連するい ろいろな症状の治療、例えば不安症および精神分裂病の治療に該化合物が神経遮 断剤として有用である薬剤としての用途を示す。従って、本発明の別の特徴では 、本発明は、D4関連症状を治療するのに有用な医薬組成物を提供し、該組成物に は式IIの化合物が、D4受容体刺激と拮抗するのに有効な量で、薬学的に許容し得 る担体と共に存在する。式IIの化合物は 式Ｉに包含される化合物であるが、更にR2がフェニル又は3,4−ジメトキシフェ ニルである化合物を含む。本発明の別の特徴では、本発明は、D4拮抗薬（アンタ ゴニスト）が指示される医学的症状を治療する方法を提供し、その方法は、患者 にD4受容体刺激と拮抗するのに有効な量の式IIの化合物およびその薬学的に許容 し得る担体を投与する手段を含む。 医薬に使用するために、本発明の化合物は標準的医薬組成物で投与することが できる。従って本発明は、別の特徴では、薬学的に許容し得る担体および式IIの 化合物又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和化合物又は水和物をD4受容体刺激 と拮抗するのに有効な量で含む医薬組成物を提供する。 本発明の化合物は便利な経路で、例えば経口、非経口、口腔内、舌下、鼻孔内 、経腸または経皮投与により投与することができる、医薬組成物はそれに従って 配合される。式ＩおよびIIの化合物、並びに経口投与された場合に活性であるそ れらの立体異性体、溶媒和化合物、水和物又は薬学的に許容し得る塩は、シロッ プ、懸濁液または乳濁液のような液体、または錠剤、カプセルおよびロゼンジの ような固体形態として配合できる。液体配合物は一般に、例えばエタノール、グ リセリン、非水溶媒、例えばポリエチレングリコール、油、又は水のような適当 な製薬液体担体中の該化合物または薬学的に許容し得る塩の懸濁液または溶液と 、懸濁剤、保存料、着香料又は着色料とからなる。錠剤の形態の組成物は、固体 配合物の調製に日常的に使用される適当な製薬担体を用いて調製できる。かかる 担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、スクロースおよ びセルロースが含まれる。カプセルの形態の組成物は、慣例のカプセル化操作を 用いて調製できる。例えば、活性成分を含むペレットを標準的担体を用いて調製 し、そして次に硬質ゼラチンカプセル中に充填するか、或い は、分散物又は懸濁物を適当な製薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸 塩又は油、を用いて調製し、そして該分散物又は懸濁物を軟質ゼラチンカプセル に充填する。 典型的な非経口用組成物は、殺菌した水性担体又は非経口的に許容される油、 例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ 油又はゴマ油、の中に該化合物又は薬学的に許容し得る塩を含む溶液又は懸濁液 からなる。或いは、溶液を凍結乾燥し、そして次に投与直前に適当な溶媒を用い て再構成することができる。 鼻孔内投与用の組成物は、エアゾル剤、滴剤、ゲル剤および散剤として便利に 配合し得る。エアゾル配合物は典型的には、生理学的に許容される水性又は非水 性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、密閉容器内に殺菌した形態で 一回用量又は複数回用量で通常提供され、噴霧器と共に用いられるように、カー トリッジ又はレフィルの形態をとることができる。或いは、密閉容器は一回用量 鼻孔吸入器又は使い捨てが意図された計量バルブを備えたエアゾル分配器のよう な単一の分配器であることができる。投与形態がエアゾル分配器を含む場合、圧 縮空気のような圧縮ガスであることができる噴射剤又はフルオロクロロ炭化水素 のような有機噴射剤を含有している。エアゾル投与形態はまた、ポンプ−噴霧器 の形態を取ることもできる。 口腔内又は舌下投与用に適した組成物には、錠剤、ロゼンジおよびトローチが 含まれ、ここで活性成分は砂糖、アラビアゴム、トラガカンタまたはゼラチンの ような担体、およびグリセリンと配合される。経腸投与用の組成物は、ココアバ ターのような慣用の座薬用基材を含む座薬の形態であるのが便利である。 好ましくは該組成物は、錠剤、カプセル又はアンプルのような単位投与 形態である。適した単位用量、即ち治療上有効な量、は、選択した化合物の投与 が指示された各症状に適するように設定された臨床試験の過程で決定することが でき、勿論所望の臨床上の目的に依存して変わり得る。実例の化合物を投与する のに適当な投与量サイズは、クロザピンについて現在用いられているサイズとほ ぼ同等又は僅かに小さいものであると予想される。従って、経口投与用の各用量 単位は１乃至約500mgを含有していてよく、そして初期の治療および維持治療に 適当な頻度で投与される。 リガンドとしての実験室用に、本発明の化合物は再構成および使用のためにパ ッケージした形態で貯蔵できる。本発明の化合物は、受容体の集団内でドーパミ ン受容体を他の受容体タイプ、例えばグルタミン酸塩およびオピオイド受容体、 から区別するために、特にD4受容体とD2受容体とを区別するために使用できる。 後者はD4受容体およびD2受容体と本発明のD4選択性化合物との製剤をインキュベ ートし、次に得られた製剤を、3H−スピペロンのような放射標識ドーパミン受容 体リガンドを用いてインキュベートすることにより達成される。D2およびD4受容 体は次に、膜に結合した放射能の差を測定することにより区別される。D4受容体 はより低い放射能、即ちより少ない3H−スピペロン結合を示す。 本発明の別の態様において、該化合物は、放射標識形態のような標識した形態 で提供され、例えば該化合物の構造内に3H若しくは14Cを混入するか、又は125I 若しくは123Iと結合させることにより標識する。かかる放射標識形態はドーパミ ンD4受容体とドーパミンD2受容体とを区別するために直接使用できる。更に、本 願化合物の放射標識形態は、テスト用リガンドが本発明の放射標識された化合物 を置換する（displace）能力を決定することにより、更に強力なドーパミンD4リ ガンドをスクリーニングするために利用できる。例１ （ａ）２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタト リエン−１−オン メタノール(50.0mL)中の２−メトキシトロポン(1.36ｇ，10.0ミリモル)（Piet ra，F．Chem Review，1973年，73：293）および１−ピペロニルピペラジン(6.61 ｇ，30.0ミリモル)の混合物を16時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去 した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィ ーに付した。標題の化合物を黄色油状物として得た（1.24ｇ，38％）。MS（FAB ）325(M++1)。 同様にして、下記の追加の化合物を製造した： （ｂ）７−ブロモ−２−メトキシトロポンから７−ブロモ−２−（４−ピペロニ ル−１−ピペラジニル）−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン（Takeshita ，H.；Mori，A．Synthesis，1986年、578）。例２ （ａ）２−(１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン 酢酸塩 この化合物は、２−メトキシトロポンおよびピペラジンから、Bagli，J．外、 J．Med．Chem．1984年、27：875の操作に従って製造した。 同様にして、下記の追加の化合物を製造した： （ｂ）７−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン酢酸塩。例３ （ａ）２−[４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル]−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン アセトニトリル(2.00mL)中の２−(１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタ トリエン−１−オン酢酸塩(0.171ｇ，0.680ミリモル、例２ａ)、塩化３−メトキ シベンジル(0.118ｇ，0.750ミリモル)および炭酸カリウム（0.276ｇ，2.00ミリ モル）の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧 除去した。残留物をジクロロメタンを用いてすり潰し、そして濾過した。濾液を 減圧下で濃縮乾固し、そして残留物を、溶離剤として酢酸エチル：メタノール( ９：１)を使用して分取薄層クロマトグラフィーに付した。標題の化合物を黄色 油状物として得た(0.095ｇ，45％)；MS（FAB）311(M++1)。 同様にして、下記の追加の化合物を製造した： （ｂ）１−ブロモヘキサンから２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン；黄色油状物(51％)；MS（ES）275（M++1） 。 （ｃ）臭化４−シアノベンジルから２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペ ラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；黄色固体(44％)；融点1 36−138℃；MS（FAB）306（M++1）。 （ｄ）臭化ベンジルから２−[４−ベンジル−１−ピペラジニル]−2,4,6−シク ロヘプタトリエン−１−オン。 （ｅ）α−ブロモ−ｐ−キシレンから２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピ ペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；MS(FAB)295(M++1)。 （ｆ）臭化４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルから２−［４−(４−トリフ ルオロメトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン −１−オン；MS（FAB）365(M++1)。 （ｇ）α'−ブロモ−α,α,α−トリフルオロキシレンから２−［４−(４−トリ フルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン −１−オン；融点111−113℃；HRMS（FAB）：C19H19F3N3OについてのMH+計算値3 49.1529，実測値349.1528。 （ｈ）臭化４−ニトロベンジルから２−［４−(４−ニトロベンジル)−１ −ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；融点108−110℃ ；HRMS（FAB）：C18H19F3N3O3についてMH+、計算値326.1506，実測値326.1512。 （ｉ）α−ブロモ−ｍ−トルニトリルから２−［４−(３−シアノベンジル)−１ −ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 ｊ）α'−ブロモ−α,α,α−トリフルオロ−ｍ−キシレンから２−［４−(３− トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリ エン−１−オン；MS（FAB）349(M++1)。 （ｋ）臭化４−ブロモベンジルから２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペ ラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；融点122−124℃；MS（F AB）359(M++1)。 （ｌ）２−(ブロモメチル)−ナフタレンから２−(２−メチル−４−ナフチル− １−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；MS（FAB）331( M++1)。 （ｍ）α−ブロモ−3,5−ジフルオロトルエンから２−［４−(3,5−ジフルオロ ベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｎ）α−ブロモ−ｏ−トルニトリルから２−［４−（２−シアノベンジル）− １−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｏ）臭化２−クロロベンジルから２−［４−(２−クロロベンジル)−１−ピペ ラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｐ）臭化２−ニトロベンジルから２−［４−(２−ニトロベンジル)−１−ピペ ラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｑ）α−ブロモ−ｍ−キシレンから２−［４−(３−メチルベンジル)−１−ピ ペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｒ）４−(ブロモメチル)−6,7−ジメトキシクマリンから２−｛４−[１−6,7 −ジメトキシクマリン）メチル］−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタ トリエン−１−オン。 （ｓ）４−（ブロモメチル）−７−メトキシクマリンから２−｛４−［１−７− メトキシクマリン)メチル］−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエ ン−１−オン。 （ｔ）２−(ブロモメチル)ビフェニルから２−［４−(２−フェニルベンジル)− １−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｕ）臭化３−ブロモベンジルから２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペ ラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｖ）臭化3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルから２−｛４−[3,5−ビ ス(トリフルオロメチル)ベンジル］−１−ピペラジニル｝−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン。 （ｗ）臭化３−ニトロベンジルから２−［４−（３−ニトロベンジル）−１−ピ ペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 （ｘ）臭化４−シクロベンジルから２−[４−(４−クロロベンジル)−１−ピペ ラジニル]−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；HRMS(FAB):C18H19C1N2O についてのMH+、計算値315.1264，実測値315.1270。 （ｙ）臭化３−クロロベンジルから２−[４−(３−クロロベンジル)−１−ピペ ラジニル]−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；HRMS(FAB):C18H19C1N2O についてのMH+、計算値315.1264，実測値315.1258。 （ｚ）例２ｂの７−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタト リエン−１−オンおよび臭化４−クロロベンジルから７−ブロモ−２−［４−（ ４−クロロベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン。例４ （ａ）２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタト リエン−１−オン、マレイン酸塩 ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン(0.949ｇ，2.92ミリモル、例１ａ)をジエチルエーテル(15.0mL)中に溶 解し、メタノール(0.50mL)中のマレイン酸(0.373ｇ，3.22ミリモル)の溶液を添 加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。 該混合物を濾過して、マレイン酸塩を黄色固体(1.09ｇ，85％)として得た；融 点142−144℃；MS（ES）325(M+-C4H4O4)。 同様にして、下記の追加の化合物のマレイン酸塩を製造した： （ｂ）２−［４−(４−トリフルオロメトキシベンジル)−１−ピペラジニル］− 2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン(例３ｆ)：融点170−172℃；HRMS（FAB ）：C19H19F3N2O2（遊離塩基）についてのMH+、計算値365.1523，実測値365.147 7。 （ｃ）２−(２−メチル−４−ナフチル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン(例３１)；融点170−172℃。例５ ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)７−チエン２−イル−2,4,6− シクロヘプタトリエン−１−オン 78℃のテトラヒドロフラン(50mL)中の２−ブロモチオフェン(1.0ｇ，6.1ミリ モル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.6モル、4.0mL)を添加 し、得られた溶液を５分間撹拌した。この時間の後、ZnCl2(THF中0.5モル、20mL )を添加し、該溶液を２時間にわたって室温に温めた。次に反応混合物にパラジ ウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）(200mg)、およびテトラヒドロフラ ン(５mL)中の７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6− シクロヘプタトリエン−１−オン(300mg、0.74ミリモル、例１ｂ)の酢酸塩の溶 液を添加し、得られた混合物を 18時間還流した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、そし て生成物を塩化メチレン(３×200mL)中に抽出した。粗製生成物をシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物を暗黄色油状物として得た(50m g、50％)。例６ 受容体結合検定 例１および２の化合物のD2およびD4受容体結合親和性を、参考化合物クロザピ ンと比較した3H−スピペロンの結合を減少させる能力により評価した。3H−スピ ペロンの結合を減少させるテスト化合物の能力は、受容体に対する結合親和性に 直接関連する。 D4受容体の調製 ヒトD4受容体（D4.2サブタイプ）をしっかりとトランスフェクション（感染） させたHEK298（ヒト胎児性腎臓）細胞をNUNC細胞ファクトリー中で５日間、培地 を変えずに成長させ（集密性75％）、そしてベルセンを用いて取り出した（細胞 ファクトリートレー当たり細胞約19mg）。次に細胞をSorval遠心分離器内で10分 間、5000rpm（GS3ローター）で遠心分離し、そしてペレットを急速に液体窒素中 で冷凍し、そして結合検定に使用するまで−80℃で貯蔵した。検定に使用する時 、細胞を氷上で20分間で解凍し、そして次に10mlのインキュベーション緩衝液（ 50ミリモルTris、１ミリモルEDTA、４ミリモルMgCl2、５ミリモルKCl、1.5ミリ モルCaCl2、120ミリモルNaCl、pH7.4）を加えた。次に細胞を渦動させてペレッ トを再懸濁させ、そしてKinematica CH-6010 Kriens-LUホモナイザーを用いてセ ッテング７で15秒間ホモジナイズした。受容体タンパク質の濃度をPierce BCA検 定を用いて測定した。 D2受容体の調製 ヒトD2受容体（ショートアイソフォーム(short isoform)）をしっかり とトランスフェクションしたGH4C1(ラット脳下垂体)細胞をHAM'SF10培地中でNUN C細胞ファクトリー中で５日間成長させた。該細胞に100ミクロモルのZnSO4を加 えた（D2プロモーターは亜鉛誘導性である）16時間後、新たな培地を添加して細 胞を24時間回復させた。細胞を、ベルセンを用いて取り入れそして次にSorval遠 心分離器で10分間、5000rpm(GS3ローター)で遠心分離した。ペレットを急速に液 体窒素中で冷凍し、そして結合検定に使用するまで−80℃で貯蔵した。検定に使 用する時、細胞を氷上20分間で解凍した。各細胞ファクトリーは約72mgのタンパ ク質を生成した。10mlのインキュベーション緩衝液を該ペレットに添加し、それ を渦動し、再懸濁し、そしてKinematica CH-6010 Kriens-LUホモナイザーを用い てセッテング７で15秒間ホモジナイズした。受容体タンパク質濃度をPierce BCA 検定を用いて測定した。 全スピペロン結合検定 96−穴ポリプロピレンプレート（１穴当たり１mL）中の300μｌのインキュベ ーション緩衝液および100μｌ（最終濃度0.25ナノモル）の3H−スピペロン（ホ ウケイ酸塩ガラス小瓶中で希釈した90Ci／ミリモルのAmersham）の溶液に、100 μｌ(50μｇのタンパク質)の膜ホモジェネートを添加することにより、インキュ ベーションを開始した。該プレートを渦動しそして室温で90分間インキュベート した。結合反応を、Packard Harvesterを使用して濾過することにより停止した 。サンプルを減圧下で、50ミリモルのTris緩衝液(pH7.4)中の0.3％ポリエチレン イミン(PEI)中に２時間予備浸漬したガラス繊維フィルタープレート(Whatman GF ／Ｂ)で濾過した。該フィルターを次に７mlの氷冷50ミリモルTris緩衝液(pH7.4) を用いて６回洗浄した。該フィルタープレートを一晩乾燥し、そして35μｌのMi croscint-O(Packard)を添加した。該プレートを密閉し、そしてPackard Top Cou nt 中でカウントした(１穴当たり３分間)。 D4についての非特異性結合検定 96−穴ポリプロピレンプレート(１穴当たり１mL)中の200μｌのインキュベー ション緩衝液、100μｌの3H−スピペロン(ホウケイ酸塩ガラス小瓶中で最終濃度 0.25ナノモルに希釈した90Ci／ミリモルのAmersham)および100μｌ(最終濃度30 ミクロモル)の 新鮮なドーパミン(Research Biochemicals Inc.，遮光しそして インキュベーション緩衝液中に溶解したもの)からなる溶液に、100μｌ(50μｇ のタンパク質)の膜ホモジネートを添加することにより、インキュベーションを 開始した。該プレートを渦動しそして室温で90分間インキュベートした後、結合 反応を濾過により停止した。上記の全結合検定と同じ操作を用いてフィルターを 洗浄しそしてカウントして、非特異性結合検定値（NSB）を得た。 D2についての非特異性結合検定 この検定は、ドーパミンの代わりに２ミクロモル（最終濃度）の（−）スルピ リド(Research Chemical Inc.)を使用した以外は、D4についての非特異性結合検 定と同じ操作を用いた。 置換結合検定 96−穴ポリプロピレンプレート(１穴当たり１mL)中で、100μｌ(50μｇのタン パク質)の膜ホモジネートを、200μｌのインキュベーション緩衝液、100μｌ(最 終濃度0.25)の3H−スピペロン（ホウケイ酸塩ガラス小瓶中で希釈した90Ci／ミ リモルのAmersham）、およびDMSOに溶解した１ミリモルの原液から調製した100 μｌのテスト化合物からなる溶液に添加することにより、インキュベーションを 開始し、そして−20℃でポリプロピレン低温貯蔵小瓶に、96−穴ポリプロピレン プレート中のインキュベーション緩衝液中に希釈するまで貯蔵した。該プレート を渦動しそして室温で90分間イ ンキュベートした後、結合反応を濾過により停止した。上記の全結合検定と同じ 操作を用いてフィルターを洗浄しそしてカウントして、置換(displacement)結合 検定値（BD）を得た。 計算 テスト化合物を初めに１マイクロモルおよび0.1マイクロモルで検定し、そし て次に中間投与量が3H−スピペロン結合を約50％阻止するように選んだ濃度範囲 で検定した。テスト化合物の不存在下での特異性結合（B0）は、全結合（Br）か ら非特異性結合(NSB)を引いた差であり、そして同様に特異性結合（テスト化合 物の存在下）（Ｂ）は、置換結合（BD）から非特異性結合(NSB)を引いた差であ った。IC50を、阻止反応曲線、即ち、％Ｂ／B0対テスト化合物濃度のロジット対 数プロット(logit−log plot)、から決定した。 Kiは、ChengおよびPrustoff変換から計算した： Ki＝IC50／(１＋[Ｌ]／KD) ここで、[Ｌ]は検定に使用した3H−スピペロンの濃度であり、そしてKDは同じ結 合条件下で独立して決定した3H−スピペロンの解離定数である。 検定の結果を下記の表に報告するが、クロザピンに優る本発明の化合物のD4選 択性または結合親和性の利点が明瞭に示されている。 D4の親和性および選択性 例７ 機能検定 D4受容体はドーパミンおよび他のアゴニスト(作動薬)に、アデニルシクラーゼ が媒介するcAMPの生成を減少させることにより、反応する。特定のテスト化合物 を、下記の操作により、ドーパミンのアデニルシクラーゼ阻害を逆転する能力を 検定した。フォルスコリンを、基本的なアデニルシクラーゼ活性を高めるのに使 用した。 ヒトD4.2受容体を安定して発現するCHO Pro5細胞を、６穴プレート中に、DMEM (ダルベッコの変性イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagle Medium))／F12（N utrient Mixture F12(Ham)）培地中で、10％FCS(胎児の牛血清)およびG418（ゲ ネチセン ジスルフェート(Geneticen Disulfate)）と共に張りつけ(plated)、CO2 インキュベーター中で37℃にてインキュベートした。細胞を検定に使用する前 に約70％の集密度まで成長させた。 アンタゴニスト検定 各穴の培地を取り除き、該穴を血清を含まない培地、(SFM)(DMEM／F12)培地、 で一度洗った。次に新しいSFM＋IBMX培地(SFMと0.5ミリモルのIBMX、３−イソブ チル−１−メチルキサンチン、0.1％のアスコルビン酸および10ミクロモルのパ ルギリン)２mLを各穴に添加し、そして次に37℃で10分間、CO2インキュベーター 中でインキュベートした。インキュベーションの後、SFM＋IBMX培地を取り除き 、新しいSFM＋IBMX培地を穴に、ａ）フォルスコリン(最終濃度10ミクロモル)； ｂ）ドーパミンおよびフォルスコリン(両方とも最終濃度10ミクロモル)；および ｃ）テスト化合物(10-4ないし10-6モル)とドーパミンおよびフォルスコリン（両 方とも最終濃度10ミクロモル）のいずれか一つと共に、別々に添加した。基本的 アデニルシクラーゼ活性を、SFM＋IBMX培地のみを添加した穴から測定した。 次に細胞を37℃で30分間、CO2インキュベーター中でインキュベートし た。インキュベーションの後、該培地を各穴から除き、そして次に１mLのPBS(リ ン酸塩緩衝液食塩水)で洗った。各穴を次に１mLの冷たい95％エタノール：５ミ リモルのEDTA(２：１)を用いて４℃で１時間処理した。各穴からの細胞を次にこ すり取り、個々のエッペンドルフ(Eppendorf)管に移した。該管を４℃で５分間 遠心分離し、上澄液を新しいエッペンドルフ管に移した。ペレットを捨て、そし て上澄液を、cAMP濃度を検定するまで、４℃で保存した。各抽出物についてｆモ ル(fmoles)／穴で測定したcAMP含有量を、Amersham Biotrak cAMP EIAキット(Am ersham RPN 225)を使用してEIA（酵素免疫定量法）により測定した。 ドーパミンによるフォルスコリン刺激アデニルシクラーゼ活性の全阻害（Io） を、フォルスコリン処理細胞中のcAMP濃度（Cf）とドーパミン−フォルスコリン 処理細胞中のcAMP濃度（Cd）との差として測定した。 Io＝Cf−Cd アンタゴニストの存在下でのドーパミンによるフォルスコリン−刺激アデニル シクラーゼ活性の正味阻害（Ｉ）を、フォルスコリン処理細胞中のcAMPの濃度（ Cf）とテスト化合物、ドーパミンおよびフォルスコリンで処理した細胞中のcAMP 濃度（Ｃ）との差として決定した。 Ｉ＝Cf−Ｃ テスト化合物がドーパミン阻害を逆転する能力(％逆転、％Ｒ)を、下記の式で 決定した： ％Ｒ＝（１−Ｉ／Ｉo）×100 ドーパミン効果の逆転％ 化 合 物 １μｍ 10 μｍ クロザピン 6 58 ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)− 32 65 2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)− 45 50 2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン アゴニスト検定 前に記述したようにして調製したCHO細胞を安定して発現するD4.2に、テスト 化合物およびフォルスコリン（最終濃度10ミクロモル）を添加した。該細胞をイ ンキュベートし、抽出し、そして前のようにcAMP濃度を測定した。テスト化合物 のアゴニスト活性は、フォルスコリンのみで処理した細胞（Cf）と比較して、cA MP濃度の減少をもたらす。減少は観察されず、従ってテスト化合物はドーパミン アゴニスト活性を示さなかった。構造上および生物学的機能上の類似性に基づき 、本発明の残りの化合物もまたドーパミンアンタゴニスト活性を示すであろうと 予想される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                    Selective dopamine D4 receptor ligand                    As a troponyl piperazineTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION   The present invention relates to compounds that bind to dopamine D4 receptors (receptors), To pharmaceutical compositions and their use for therapeutic and drug screening.Background of the Invention   Neuronal unit cell receptors that bind the neurotransmitter dopamine use recombinant DNA technology. A group of at least five structurally distinct proteins that can currently be produced using Constitute. These technologies constitute cell lines that incorporate dopamine receptors into the membrane. Applied to provide a reproducible and homogeneous substrate, with which the chemical Screen libraries to identify potential CNS-active agents it can.   Recent evidence suggests that dopamine receptors, categorized as D4, may be associated with schizophrenia pathology. They say that it has a lot to do with it. This is present in schizophrenics six times as much as normal Compounds that can interfere with receptor function will be useful in treating this disease (Seeman et al., Nature, 1993, 365: 441). How many are currently on the market In fact, some of these drugs exhibit desirable antagonism of D4 receptor activity, and Binds to the receptor in a compatible manner. However, due to their structure, these drugs are related Interacts with dopamine receptors, especially D2-type receptors, and has altered motor function and And significant side effects including tachycardia. High affinity for D4 receptor A compound that not only shows affinity but also has a relatively low affinity for the D2 receptor. It is desirable to provide. This specification describes this desirable combination of receptor binding D4 selectivity Call.   Products currently marketed to treat conditions associated with D4 receptor function include: Dibenzodiazepine, clozapine, and dibenzoxazepine (di benzoxazepine) and isoloxapine. Those dopami Analysis of D4 receptor binding for both products in comparison to D2 receptor The ancestry was shown to be about 10-fold. Similarly, both products have nearly the same affinity as the D4 receptor. Binding (Ki value of approximately 20 nM). Other products recently published in the scientific literature are similar The D4 versus D2 selectivity profile and D4 affinity values are shown.   Certain troponyl piperazines are used as dopamine receptor agonists Used in the treatment of, for example, Parkinson's disease and other related disorders Are described in EP 034,894 and related scientific literature (Bagli, J. et al., J. Me. d. Chem. 1984, 27: 875 and Bagli, J. et al. Med. Chem. 1986, 29: 186 reference).   It is an object of the present invention to provide compounds that bind to the D4 receptor.   An object of the present invention is to provide a D4 receptor binding compound.   Another object of the present invention is to provide a compound which selectively binds to a D4 receptor, particularly as compared to a D2 receptor. To provide a compound.   Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient. To provide.   Yet another object of the present invention is to provide a medical device for which administration of a D4 receptor antagonist is indicated. To provide an effective method for treating symptoms, for example, treating schizophrenia and anxiety. AndSummary of the Invention   According to one aspect of the present invention, there is provided a compound of formula I: A sex, solvate or pharmaceutically acceptable salt is provided.   Where   R1Is H, halo, aryl, or halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito B, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano Aryl substituted with one or two specified groups;   RTwoIs C4-9Alkyl; phenyl, or OH, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1 -Four Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or phenyl Phenyl substituted with one or two groups independently selected from naphthyl; naphthyl; Phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle; or a coumarin group: (Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independently selected from alkoxy Or 1,2-methylenedioxyphenyl;   Where R1Is H, then RTwoIs neither phenyl nor 3,4-dimethoxyphenyl No.   According to another feature of the present invention, an effective amount of Formula I and D to antagonize D4 receptor stimulation is provided. And a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula II, and a pharmaceutically acceptable carrier. .   Where   R1Is H, halo, aryl, and H, halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Independent of nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano Independently selected from aryl substituted with one or two selected groups,   RFiveIs C4-9Alkyl; phenyl, or OH, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1 -Four Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or phenyl Phenyl substituted with one or two groups independently selected from naphthyl; naphthyl; Phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle; and a coumarin group shown below(Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independently selected from alkoxy Or 1,2-methylenedioxyphenyl.   This is essentially a compound of formula I without proviso. Formula II is a pharmaceutical composition Is used.   In another aspect of the present invention, the present invention provides compounds of formulas I and II with D4 receptor agonists. D4 receptor antagonies for treating medical conditions mediated by inhibition of antagonism Use as strike, and treat schizophrenia and anxiety Provides use of.   According to yet another aspect of the invention, a compound of the invention is used in a receptor population in D4 Analysis used to distinguish receptors from other types of receptors, especially D2 receptors A law is provided. These and other features of the present invention are described in further detail below. Is described.                       Detailed description and preferred embodiments Definition :   "C" used in this application4-9The term "alkyl" refers to a straight chain containing from 4 to 9 carbon atoms. A chain alkyl group and a branched alkyl group containing from 6 to 8 carbon atoms, And pentyl, hexyl, 1-methylhexyl and the like.   "C" used in this application1-4The term "alkyl" refers to a straight chain containing one to four carbon atoms. A chain alkyl group and a branched chain alkyl group containing 3 or 4 carbon atoms, Methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, etc. including. 1-methylethyl and 1-methylpropyl are each isopropyl And also known as sec-butyl.   "C" used in this application1-4The term "alkoxy" contains 1 to 4 carbon atoms A straight-chain alkoxy group and a branched-chain alkoxy group containing 3 or 4 carbon atoms. Taste, methoxy, ethoxy, 1-methylethoxy, propyloxy, butoxy, etc. including.   As used herein, the term “halo” refers to a halide, and B, chloro, bromo and iodo.   The term "heterocycle" as used herein means that the heterocycle is independent of nitrogen, oxygen and sulfur 5- or 6-membered saturated or unsaturated containing 1 to 3 heteroatoms selected as Means Japanese ring, 1,3-dioxole, thiophene, furan, pyrrole, imidazo , Pyrazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazo Lysine, pyrazolidine, pyrazoline, pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine , Pyridazine, piperidine, piperazine, morpholine and the like. Therefore, "5 Some examples of phenyl "fused to a 6-membered heterocycle are benzothiophene, Sobenzofuran, chromene, indole, isoindole, indazole, iso Quinoline, quinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, i Sochroman, chroman, indoline, isoindoline and the like.   The term aryl, as used herein, refers to an aromatic ring (such as phenyl), or Represents two nitrogen atoms, one or two oxygen atoms, one nitrogen and one oxygen atom, Heteroatoms containing one nitrogen atom and one sulfur atom or one sulfur atom Means a 5- or 6-membered carbocyclic unsaturated ring system which is tritiated, thiophene, furan, Pyrrole, pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, isothiazo Including, but not limited to, alcohol, isoxazole, pyrazoline, and pyrazine Not done. These aryls are selected from halo, C1-4 Alkyl, C1-4Alkoxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy It may be substituted with one or two groups independently selected from cy and cyano. Preferably, the aryl is a phenyl substituted with one substituent at the meta or para position. It is.   The term “pharmaceutically acceptable salt” is compatible with treating the patient for the intended use Means either an acid addition salt or a basic addition salt.   "Pharmaceutically acceptable acid addition salts" are represented by Formula I or an intermediate thereof. Any non-toxic organic or inorganic acid addition salt of the base compound. Shape the appropriate salt Exemplary inorganic acids that may be formed include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids, and ortho. Sodium monohydrogen phosphate and potassium hydrogen sulfate Includes acid metal salts. Exemplary organic acids that form suitable salts are mono-, di- and And tri-carboxylic acids. Examples of such acids are, for example, acetic acid, glycolic acid , Lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoate Perfumed acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, 2-pheno Xybenzoic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and 2- Sulfonic acids, such as droxyethanesulfonic acid. Mono- or di-acid salts Such salts can be hydrated, solvated or substantially anhydrous. Can exist in the form of Generally, the acid addition salts of these compounds are water and Soluble by various hydrophilic organic solvents and compared with their free basic form It generally shows a higher melting point.   “Pharmaceutically acceptable base addition salt” is defined as a compound of formula I or any of its intermediates. The compound is a non-toxic organic or inorganic base addition salt. Examples are sodium hydroxide, Potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or barium hydroxide Alkali or alkaline earth metal hydroxides such as ammonia; Aliphatic, cycloaliphatic or aromatic such as tylamine, trimethylamine and picoline It is an aromatic organic amine. The choice of the appropriate salt is critical because the ester does not hydrolyze. It is important. The selection criteria for a suitable salt will be known to those skilled in the art.   “Solvate” is a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt of Formula I. Here, the appropriate solvent molecules are incorporated into the crystal lattice. Suitable solvents are Substantially toxic at doses administered as solvates for efficacy Absent. An example of a suitable solvent is ethanol and the like.   The term “stereoisomers” differ only in the orientation of the atoms in space A generic term for all isomers of an individual molecule. Stereoisomers are mirror images Sex (enantiomer), geometric (cis / trans) isomer and mirror image of each other Isomers of compounds having more than one chiral center (diastereoisomers) )including.   The term "patient" includes, for example, rats, mice, dogs, cats, guinea pigs and spirits. A warm-blooded animal, such as a human, eg, human.   The term “treatment” refers to alleviating symptoms, temporary or permanent causes of symptoms. Eliminating or preventing or delaying the onset of symptoms of the specified disorder or condition Means to let.   The term "therapeutically effective amount" refers to a substance that is effective in treating the specified disorder or condition. Means the amount of the compound.   The term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to non-toxic solvents, dispersants, excipients, Or a pharmaceutical composition, i.e., a dosage form that can be administered to a patient. Other materials to be mixed with the active ingredient. One example of such a carrier is A pharmaceutically acceptable oil used for buccal administration.   The term "schizophrenia" refers to schizophrenia, schizophrenia, schizophrenia izoaffective disorder) and psychotic disorder, where "psychotic" Words refer to delusions, pronounced hallucinations, speech impairment or schizophrenia or tonic behavior. Diag nostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th edition, American Assoc See iation, Washington D.C.   The present invention selectively binds dopamine D4 receptor compared to dopamine D2 receptor To the compound.   In an embodiment of the present invention, the compounds of formulas I and II are1Is H, and RTwoBut C4-9Includes compounds that are alkyl.   In certain embodiments of the invention, the compounds of Formulas I and II have R1Is H And RTwoIs n-pentyl.   In another embodiment of the present invention, the compound of formulas I and II has R1Is H and RTwo Is naphthyl; phenyl; methyl, methoxy, nitro, bromo, chloro, fluoro , Selected from trifluoromethoxy, trifluoromethyl, phenyl and cyano Phenyl substituted with one or two substituted groups; and 5- or 6-membered heterocycles Includes compounds selected from fused phenyl.   In certain embodiments of the invention, the compounds of Formulas I and II have R1Is H and RTwoInclude compounds where are:   4-methylphenyl;   4-trifluoromethoxyphenyl;   4-trifluoromethylphenyl;   4-nitrophenyl;   3-cyanophenyl;   3-trifluoromethylphenyl;   4-bromophenyl;   3,5-difluorophenyl;   2-cyanophenyl;   2-chlorophenyl;   2-nitrophenyl;   3-methylphenyl;   2-phenylphenyl;   3-bromophenyl;   3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl;   3-nitrophenyl;   4-cyanophenyl;   3-methoxyphenyl;   2-naphthyl;   1,2-methylenedioxyphenyl; (preferably RTwoIs RTwoIs linked to methylene (Together to form piperonyl)   4-chlorophenyl; and   3-chlorophenyl.   In another embodiment of the present invention, the compound of formulas I and II has R1Is H and RTwoIs below And a coumarin group represented byThreeAnd RFourIs H and C1-4From alkoxy The compound of choice.   A particular embodiment of the present invention relates to R1Is H and RTwoIs 1- (6,7-dimethoxycoumarin) And 1- (7-methoxycoumarin).   In another embodiment of the present invention, the compound of formulas I and II has R1Is halo, aryl, And H, halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, nitro, trifluoromethyl , One or two groups independently selected from trifluoromethoxy and cyano And R isTwoIs C4-9Alkyl; naphthyl; phenyl; Methyl, methoxy, nitro, bromo, chloro, fluoro, trifluoromethoxy One or two groups selected from, trifluoromethyl, cyano and phenyl A phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle; and Including a compound selected from the coumarin group represented by the formulaThreeAnd RFourIs H and C1-4Selected from alkoxy.   In a further preferred embodiment of the invention, the compounds of the formulas I and II have R1Is halo And an aryl attached to carbon 7 of the 7-membered ring;TwoIs methyl, meth Xy, nitro, bromo, chloro, fluoro, trifluoromethoxy, trifluoro Substituted with one or two groups selected from romethyl, cyano and phenyl Is phenyl; or RTwoIs fused to naphthyl or a 5- or 6-membered heterocycle And compounds that are phenyl combined.   In certain embodiments of the invention, the compounds of Formulas I and II have R1Is bromo and 7 Selected from thienyl attached to carbon 7 of the membered ring;TwoIs 1,2-methylenegio Includes compounds selected from xylphenyl and phenyl substituted with chloro.   In certain embodiments of the present invention, compounds of Formulas I and II include:   2- (4-benzyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3,5-difluorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Heptatrien-1-one;   2- [4- (2-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (2-phenylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (3-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cycle Roheptatrien-1-one;   2- {4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-piperazinyl ｝ -2,4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (3-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -7-thien-2-yl-2,4,6- Cycloheptatrien-1-one;   2- {4- [1- (6,7-dimethoxycoumarin) methyl] -1-piperazinyl} -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; and   2- {4- [1- (7-methoxycoumarin) methyl] -1-piperazinyl}- 2,4,6-cycloheptatrien-1-one.   The following compounds of formula I and formula II are preferred due to their enhanced D4 potency:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; and   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -7-thien-2-yl-2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one.   Particularly preferred compounds of Formula I and Formula II include:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; and   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl-2,4,6-cyclohepta Trien-1-one.   Most preferred compounds of Formula I and Formula II include:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; and   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl-2,4,6-cyclohepta Trien-1-one.   The acid addition salts of the compounds of formulas I and II are most suitably formed from pharmaceutically acceptable acids And, for example, an inorganic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an organic acid, For example, those formed using succinic, maleic, acetic, or fumaric acids. I will. Other non-pharmaceutically acceptable salts, such as oxalates, To separate the compound of formula I for laboratory use or to subsequently be pharmaceutically acceptable It can be used to convert to a salt that can be used. Solvates and hydrates are also within the scope of the present invention.   Conversion of a given compound salt to the desired compound salt is accomplished using standard techniques. Wherein an aqueous solution of the salt provided is treated with a base, such as sodium carbonate Alternatively, treatment with a solution of potassium hydroxide releases the free base, and then the base is Extract into a suitable solvent such as ether. Then the free base is separated from the aqueous part , Dried and treated with the required acid to give the desired salt.   The compounds of the present invention can be prepared by methods analogous to those known in the art. You. Accordingly, the present invention further provides, in a further aspect, R1Is H or C A method for producing a compound, a salt thereof, a solvate or a hydrate thereof, the method comprising: Involves one of two possible methods. The first method is of the formula A: With a reagent of formula B: With the reagents in refluxing methanol as described in EP 034,894. And the corresponding reagent of formula B is available synthetically or by commercial means Can be used in some cases.   R1Is an H or halo, can be synthesized using established techniques. Here, the appropriate tropolone is treated with a methylating agent (R1Is H In some cases, Pietra, F.C. Chem. Rev. 1973, 73: 293, and R1Is halo Case, Takeshita, H .; Mori, A .; Synthesis, 1986, 578). For example, tropolone in acetone with dimethyl sulfate and potassium carbonate Process.   Compounds of Reagent B are known, commercially available, or prepared by conventional means. Can be manufactured. For example, a useful method for preparing compounds of Reagent B is described in EP 034 , 894. Compounds of formulas I and II also have the formula C: With a reagent of formula D: In the presence of a reagent such as described above and a base such as potassium carbonate, as described in the present invention. By coupling in an inert organic solvent such as cetonitrile Can be manufactured. R1Is a H or halo, using an established technique, For example, according to the procedure described by Bagli (J. Med. Chem. 1984, 27: 875). Then, it is synthesized by treating reagent A with piperazine. Reagent D was obtained commercially Or using established techniques, e.g., converting the corresponding alcohol to CBrFourYou And triphenylphosphorin (X = Br) or thionyl chloride (X = Cl) It can be synthesized by treating with a suitable halogenating reagent.   In formulas I and II, R1Is aryl or H, halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoki Independent from nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano Is an aryl substituted with one or two groups selected by The compound has the formula R1Is a halo compound, a metal-aryl compound R1-M (Where R1Is as defined above, and M is connected to the carbon node of the aryl group. Standard optionally substituted metal substituents). It can be manufactured using a platinum-catalyzed cross-coupling technique. Such M groups include (alkyl)Three Sn-, (alkyl)TwoB-, (HO)TwoB-, (alkoxy)TwoB-, Li, Cu, chloro Zn or H B Mg is included. The most preferred M group is chloro Zn. The reaction is carried out in an inert solvent, It is carried out optionally in the presence of a base, lithium chloride and a suitable catalyst. Suitable catalyst Is palladium (II) and palladium (0), such as palladium (II) acetate, Containing radium (II) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) I will. A preferred catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) It is. Suitable inert solvents are acetonitrile, N, N-dimethylformamide and And tetrahydrofuran, with tetrahydrofuran being preferred. The reaction is 25- It is carried out at a temperature of 100 ° C, preferably 50-100 ° C. Formula R1The compound of -M is represented by R1-Y ( Where Y is halo or triflate) from a standard metalation reaction More separately or in situ. For example, compound R1−M (where M is RoloZn) is an in situ prior to the cross-coupling reaction,1-Br to tetra Treatment with n-butyllithium and zinc chloride in hydrofuran at -78 ° C And can be prepared by   The clozapine-like binding profile of the compounds of the present invention may be associated with D4 receptor stimulation. The compound may be used to treat a variety of conditions, such as anxiety and schizophrenia. Shows use as a drug useful as a terminator. Thus, in another aspect of the invention, The present invention provides a pharmaceutical composition useful for treating a D4-related condition, wherein the composition Is a pharmaceutically acceptable amount of the compound of formula II in an amount effective to antagonize D4 receptor stimulation. Present together with the carrier. The compound of formula II Compounds encompassed by Formula I, further comprising RTwoIs phenyl or 3,4-dimethoxyphene And nyl. In another aspect of the present invention, the present invention provides a D4 antagonist (antha) Gonist) provides a method for treating the indicated medical condition, the method comprising: Effective amount of the compound of formula II to antagonize D4 receptor stimulation and its pharmaceutically acceptable And means for administering a potential carrier.   For use in medicine, the compounds of the present invention can be administered in standard pharmaceutical compositions. it can. Thus, in another aspect, the invention relates to a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of formula II Compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof is stimulated with D4 receptor A pharmaceutical composition comprising an amount effective to antagonize the   The compounds of the present invention may be administered by any convenient route, e.g., oral, parenteral, buccal, sublingual, nasal. Pharmaceutical compositions may be administered by enteral or transdermal administration, Be blended. Compounds of the formulas I and II, and compounds which are active when orally administered These stereoisomers, solvates, hydrates or pharmaceutically acceptable salts are Liquids, such as tablets, capsules and lozenges. Such solid forms can be formulated. Liquid formulations are generally used, for example, ethanol, A suitable such as Lyserine, a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol, oil, or water A suspension or solution of the compound or a pharmaceutically acceptable salt in a suitable pharmaceutical liquid carrier. , A suspending agent, a preservative, a flavoring agent or a coloring agent. The composition in the form of a tablet is solid It can be prepared using a suitable pharmaceutical carrier routinely used for preparing the formulation. Take Examples of carriers include magnesium stearate, starch, lactose, sucrose and And cellulose. Compositions in the form of capsules may be prepared by conventional encapsulation procedures. It can be prepared using For example, preparing pellets containing active ingredients using standard carriers And then filled into hard gelatin capsules or Can be used as a dispersion or suspension in a suitable pharmaceutical carrier such as aqueous gum, cellulose, silicic acid. Salt or oil, and the dispersion or suspension is in a soft gelatin capsule. Fill.   A typical parenteral composition is a sterile aqueous carrier or parenterally acceptable oil, For example, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut A solution or suspension comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt in oil or sesame oil Consists of Alternatively, the solution can be lyophilized and then used in a suitable solvent just prior to administration. Can be reconfigured.   Compositions for nasal administration are conveniently presented as aerosols, drops, gels and powders. May be blended. Aerosol formulations are typically physiologically acceptable aqueous or non-aqueous Containing a solution or fine suspension of the active substance in a neutral solvent, in a sterile form in a closed container As usually provided in single or multiple doses and used with nebulizers, It can take the form of a bridge or refill. Alternatively, a closed container is a single dose Like a nasal inhaler or aerosol dispenser with a metering valve intended for single use A single distributor. If the dosage form includes an aerosol dispenser, Propellant or fluorochlorohydrocarbon, which can be a compressed gas such as compressed air And an organic propellant such as Aerosol dosage forms are also pump-nebulizer It can also take the form of   Compositions suitable for buccal or sublingual administration include tablets, lozenges and troches. Included, where the active ingredient is sugar, gum arabic, tragacanth or gelatin Such a carrier, and glycerin. Compositions for enteral administration include cocoa Conveniently in the form of a suppository containing a conventional suppository base such as tar.   Preferably the composition is in unit dosage such as a tablet, capsule or ampoule It is a form. A suitable unit dose, i.e., a therapeutically effective amount, is the administration of the selected compound. May be determined during the course of a clinical trial designed to be appropriate for each indicated condition. Yes, and of course can vary depending on the desired clinical purpose. Administer an example compound Dosage sizes appropriate for this are approximately the size currently used for clozapine. Expected to be about the same or slightly smaller. Therefore, each dose for oral administration Units may contain from 1 to about 500 mg and may be used for initial and maintenance treatment. It is administered at an appropriate frequency.   For laboratory use as a ligand, the compounds of the present invention are packaged for reconstitution and use. Can be stored in packaged form. The compounds of the present invention may be used in a population of receptors Receptors for other receptor types, such as glutamate and opioid receptors, And in particular to distinguish between D4 and D2 receptors. The latter involves incubating a formulation of D4 receptor and D2 receptor with a D4 selective compound of the present invention. And then the resulting formulation isThreeRadiolabelled dopamine receptor such as H-spiperone This is achieved by incubating with a body ligand. D2 and D4 acceptance The bodies are then distinguished by measuring the difference in radioactivity bound to the membrane. D4 receptor Is lower radioactivity, ie lessThree3 shows H-spiperone binding.   In another aspect of the invention, the compound is in a labeled form, such as a radiolabeled form Provided, for example, in the structure of the compoundThreeH or14C is mixed in, or125I Orone two ThreeLabel by binding to I. Such radiolabeled forms are dopami It can be used directly to distinguish between D4 and dopamine D2 receptors. Furthermore, the book The radiolabeled form of the desired compound may be a compound in which the test ligand is a radiolabeled compound of the present invention. By determining the ability to displace Can be used to screen gand.Example 1 (A) 2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptato Lien-1-one   2-Methoxytropone (1.36 g, 10.0 mmol) in methanol (50.0 mL) (Piet ra, F. Chem Review, 1973, 73: 293) and 1-piperonylpiperazine (6.61). g, 30.0 mmol) was refluxed for 16 hours. After cooling to room temperature, solvent is removed under reduced pressure did. The residue was purified by column chromatography using ethyl acetate as eluent. Attached. The title compound was obtained as a yellow oil (1.24 g, 38%). MS (FAB ) 325 (M++1).   Similarly, the following additional compounds were prepared: (B) 7-bromo-2-methoxytropone to 7-bromo-2- (4-piperoni 1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatrien-1-one (Takeshita Mori, A .; Synthesis, 1986, 578).Example 2 (A) 2- (1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatrien-1-one Acetate   This compound was prepared from 2-methoxytropone and piperazine by Bagli, J. et al. Outside, J. Med. Chem. Manufactured according to the procedure of 1984, 27: 875.   Similarly, the following additional compounds were prepared: (B) 7-bromo-2- (1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one acetate.Example 3 (A) 2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-si Cloheptatrien-1-one   2- (1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohepta in acetonitrile (2.00 mL) Trien-1-one acetate (0.171 g, 0.680 mmol, Example 2a), 3-methoxide chloride Cibenzyl (0.118 g, 0.750 mmol) and potassium carbonate (0.276 g, 2.00 mmol) Mol) was stirred at room temperature for 16 hours. Decompress the solvent Removed. The residue was triturated with dichloromethane and filtered. The filtrate Concentrate to dryness under reduced pressure and elute the residue with ethyl acetate: methanol ( 9: 1) for preparative thin-layer chromatography. Title compound yellow Obtained as an oil (0.095 g, 45%); MS (FAB) 311 (M++1).   Similarly, the following additional compounds were prepared: (B) 1-bromohexane to 2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6 -Cycloheptatrien-1-one; yellow oil (51%); MS (ES) 275 (M++1) . (C) 4-cyanobenzyl bromide to 2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-pipe Radinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; yellow solid (44%); 36-138 ° C; MS (FAB) 306 (M++1). (D) Benzyl bromide to 2- [4-benzyl-1-piperazinyl] -2,4,6-cycle Roheptatrien-1-one. (E) From α-bromo-p-xylene to 2- [4- (4-methylbenzyl) -1-pi Perazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; MS (FAB) 295 (M++1). (F) 4- (trifluoromethoxy) benzyl bromide to 2- [4- (4-trif) Fluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatriene -1-one; MS (FAB) 365 (M++1). (G) from α′-bromo-α, α, α-trifluoroxylene to 2- [4- (4-tri Fluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatriene -1-one; melting point 111-113 ° C; HRMS (FAB): C19H19FThreeNThreeMH about O+Calculated value 3 49.1529, measured 349.1528. (H) 4-nitrobenzyl bromide to 2- [4- (4-nitrobenzyl) -1 -Piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; mp 108-110 ° C. HRMS (FAB): C18H19FThreeNThreeOThreeAbout MH+, Calculated value 326.1506, measured value 326.1512. (I) 2- [4- (3-cyanobenzyl) -1 from α-bromo-m-tolunitrile -Piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. j) From α′-bromo-α, α, α-trifluoro-m-xylene, 2- [4- (3- Trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatri En-1-one; MS (FAB) 349 (M++1). (K) 4-bromobenzyl bromide to 2- [4- (4-bromobenzyl) -1-pipe Radinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; melting point 122-124 ° C; MS (F AB) 359 (M++1). (L) 2- (bromomethyl) -naphthalene to 2- (2-methyl-4-naphthyl- 1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; MS (FAB) 331 ( M++1). (M) from α-bromo-3,5-difluorotoluene to 2- [4- (3,5-difluoro Benzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (N) 2- [4- (2-cyanobenzyl)-from α-bromo-o-tolunitrile 1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (O) 2-chlorobenzyl bromide to 2- [4- (2-chlorobenzyl) -1-pipe Radinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (P) From 2-nitrobenzyl bromide to 2- [4- (2-nitrobenzyl) -1-pipe Radinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (Q) 2- [4- (3-Methylbenzyl) -1-pyr from α-bromo-m-xylene Perazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (R) 4- (bromomethyl) -6,7-dimethoxycoumarin is converted to 2- {4- [1-6,7 -Dimethoxycoumarin) methyl] -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohepta Trien-1-one. (S) From 4- (bromomethyl) -7-methoxycoumarin to 2- {4- [1-7- Methoxycoumarin) methyl] -1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrie N-1-on. (T) From 2- (bromomethyl) biphenyl to 2- [4- (2-phenylbenzyl)- 1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (U) 3-bromobenzyl bromide to 2- [4- (3-bromobenzyl) -1-pipe Radinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (V) 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide to 2- {4- [3,5-bi [(Trifluoromethyl) benzyl] -1-piperazinyl} -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one. (W) From 3-nitrobenzyl bromide to 2- [4- (3-nitrobenzyl) -1-pi Perazinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. (X) 4-cyclobenzyl bromide to 2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-pipe Razinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; HRMS (FAB): C18H19C1NTwoO About MH+, Calculated 315.1264, measured 315.1270. (Y) 3-chlorobenzyl bromide to 2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-pipe Razinyl] -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; HRMS (FAB): C18H19C1NTwoO About MH+, Calculated 315.1264, measured 315.1258. (Z) 7-bromo-2- (1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptato of Example 2b Lien-1-one and 4-chlorobenzyl bromide from 7-bromo-2- [4- ( 4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cycloheptatriene- 1-on.Example 4 (A) 2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptato Lien-1-one, maleate   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one (0.949 g, 2.92 mmol, Example 1a) was dissolved in diethyl ether (15.0 mL). And add a solution of maleic acid (0.373 g, 3.22 mmol) in methanol (0.50 mL). Added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours.   The mixture was filtered to give the maleate salt as a yellow solid (1.09 g, 85%); Point 142-144 ° C; MS (ES) 325 (M+-CFourHFourOFour).   In a similar manner, the maleate salts of the following additional compounds were prepared: (B) 2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl]- 2,4,6-cycloheptatrien-1-one (Example 3f): melting point 170-172 ° C; HRMS (FAB ): C19H19FThreeNTwoOTwoMH for (free base)+, Calculated 365.1523, Observed 365.147 7. (C) 2- (2-methyl-4-naphthyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohexane Putatrien-1-one (Example 31); mp 170-172 ° C.Example 5   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) 7-thien-2-yl-2,4,6- Cycloheptatrien-1-one   2-Bromothiophene (1.0 g, 6.1 mm) in tetrahydrofuran (50 mL) at 78 ° C. Mol) solution, add n-butyllithium (1.6 mol in cyclohexane, 4.0 mL) The resulting solution was stirred for 5 minutes. After this time, ZnClTwo(0.5 mol in THF, 20 mL ) Was added and the solution was warmed to room temperature over 2 hours. Then palladium is added to the reaction mixture. Umtetrakis (triphenylphosphine) (200mg) and tetrahydrofura 7-Bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6- Dissolution of the acetate salt of cycloheptatrien-1-one (300 mg, 0.74 mmol, Example 1b) Solution and add the resulting mixture Refluxed for 18 hours. The reaction is quenched with saturated aqueous ammonium chloride and The product was extracted into methylene chloride (3 × 200 mL). Crude silica gel Purification by chromatography afforded the title compound as a dark yellow oil (50m g, 50%).Example 6   Receptor binding assay   The D2 and D4 receptor binding affinities of the compounds of Examples 1 and 2 were determined using the reference compound Clozapi. Compared toThreeAssessed by its ability to reduce H-spiperone binding.ThreeH-spy The ability of the test compound to reduce peron binding depends on the binding affinity for the receptor. Directly relevant. Preparation of D4 receptor   Transfection of human D4 receptor (D4.2 subtype) HEK298 (human embryonic kidney) cells were cultured in NUNC cell factory for 5 days. Were grown unchanged (75% confluent) and removed using versen (cells About 19 mg cells per factory tray). The cells are then placed in a Sorval centrifuge for 10 minutes. Centrifuge at 5,000 rpm (GS3 rotor) and rapidly pellet the pellet in liquid nitrogen And stored at -80 ° C until used for binding assays. When to use for the test The cells are thawed on ice for 20 minutes and then 10 ml of incubation buffer ( 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 4 mM MgClTwo, 5 mmol KCl, 1.5 mmol Molar CaClTwo, 120 mmol NaCl, pH 7.4). Next, swirl the cells to remove Resuspend the cells and settle using a Kinematica CH-6010 Kriens-LU homogenizer. Homogenization was performed for 15 seconds with a coating 7. Pierce BCA test for receptor protein concentration It was measured using a constant. Preparation of D2 receptor   Secure human D2 receptor (short isoform) And transfected GHFourC1(Rat pituitary gland) cells were treated with NUN in HAM'SF10 medium. Growed in C cell factory for 5 days. Add 100 micromolar ZnSO to the cells.FourAdd 16 hours later (the D2 promoter is zinc-inducible), add fresh medium to The cells were allowed to recover for 24 hours. Cells are harvested using versene and then Sorval Centrifugation was performed at 5000 rpm (GS3 rotor) for 10 minutes in a heart separator. Pellet liquid rapidly Frozen in body nitrogen and stored at -80 C until used for binding assays. Used for certification When used, cells were thawed on ice for 20 minutes. Each cell factory contains approximately 72 mg of tamper. Produced a solid. Add 10 ml of incubation buffer to the pellet, Vortex, resuspend, and use Kinematica CH-6010 Kriens-LU homogenizer Homogenized in Setting 7 for 15 seconds. Pierce BCA for receptor protein concentration Measured using a test. Whole spiperone binding assay   300 μl incubate in a 96-well polypropylene plate (1 mL per well) Solution buffer and 100 μl (final concentration 0.25 nmol)ThreeH-Spiperone (e A solution of 90 Ci / mmol of Amersham) diluted in a silicate glass vial Incubation was performed by adding 1 μl (50 μg protein) of the membrane homogenate. Has begun. Vortex the plate and incubate at room temperature for 90 minutes did. The binding reaction was stopped by filtration using a Packard Harvester . Samples were collected under reduced pressure in 0.3% polyethylene in 50 mM Tris buffer (pH 7.4). Glass fiber filter plate (Whatman GF) pre-soaked in imine (PEI) for 2 hours / B). The filter is then filtered with 7 ml of ice-cold 50 mM Tris buffer (pH 7.4). Washed 6 times using. The filter plate was dried overnight and 35 μl of Mi croscint-O (Packard) was added. The plate is sealed and Packard Top Cou nt Counted in (3 minutes per well). Non-specific binding test for D4   200 μl incubate in a 96-well polypropylene plate (1 mL per well) Solution buffer, 100 μlThreeH-Spiperone (final concentration in borosilicate glass vial 90 Ci / mmol Amersham diluted to 0.25 nmol and 100 μl (final concentration 30 Micromolar) of fresh dopamine (Research Biochemicals Inc., protected from light and 100 μl (50 μg) of the solution consisting of Incubation by adding the membrane homogenate of Started. Vortex the plate and incubate at room temperature for 90 minutes before binding The reaction was stopped by filtration. Filter the filter using the same procedure as the total binding assay described above. Washing and counting gave a non-specific binding assay (NSB). Nonspecific binding test for D2   This assay uses 2 micromolar (final concentration) of (-) sulfpi instead of dopamine. Nonspecific binding assay for D4, except using lid (Research Chemical Inc.) The same procedure was used. Permutation binding test   In a 96-well polypropylene plate (1 mL per well), 100 μl (50 μg 100 μl of incubation buffer, 100 μl (maximum) (Final concentration 0.25)ThreeH-Spiperone (90 Ci / mi diluted in borosilicate glass vial Lmers of Amersham) and 100 mM prepared from a 1 mM stock solution in DMSO. Incubation was performed by adding to the solution consisting of μl test compound. Start and in a polypropylene cryogenic vial at −20 ° C., 96-well polypropylene Stored in plate in incubation buffer until diluted. The plate Swirl and incubate at room temperature for 90 minutes. After incubation, the binding reaction was stopped by filtration. Same as the full binding test above The filters are washed and counted using the procedure to replace the displacement Test value (BD) Got. Calculation   The test compound is first assayed at 1 micromolar and 0.1 micromolar and And then the intermediate doseThreeConcentration range chosen to inhibit H-spiperone binding by about 50% Was tested. Specific binding in the absence of test compound (B0) Is a full bond (Br) Or Difference minus the non-specific binding (NSB), and the specific binding (test (B) is a substitution bond (BD) Minus non-specific binding (NSB) Was. I c50Is determined by the inhibition response curve, ie,% B / B0Logit vs. Test Compound Concentration It was determined from a number plot (logit-log plot).   Ki was calculated from Cheng and Prustoff transforms:             Ki = IC50/ (1+ [L] / KD) Where [L] was used for the testThreeConcentration of H-spiperone, and KDIs the same Determined independently under joint conditionsThreeIt is the dissociation constant of H-spiperone.   The results of the assay are reported in the table below and show that the compounds of the invention are superior to clozapine in D4 The advantage of selectivity or binding affinity is clearly shown. D4 affinity and selectivity Example 7  Function test   The D4 receptor is dopamine and other agonists (agonists), adenyl cyclase By reducing cAMP-mediated production of cAMP. Specific test compound The ability to reverse dopamine inhibition of adenyl cyclase by Tested. Forskolin is used to increase basic adenyl cyclase activity Used.   CHO Pro5 cells stably expressing the human D4.2 receptor were placed in a 6-well plate in DMEM. (Dulbecco's Modified Eagle Medium) / F12 (N utrient Mixture F12 (Ham)) medium, 10% FCS (fetal bovine serum) and G418 Geneticen Disulfate), plated, COTwo Incubated at 37 ° C. in incubator. Before using cells for assays Grown to about 70% confluency. Antagonist assay   The medium in each well was removed, and the well was replaced with a serum-free medium, (SFM) (DMEM / F12) medium, Washed once. Next, fresh SFM + IBMX medium (SFM and 0.5 mM IBMX, 3-isobutane) Cyl-1-methylxanthine, 0.1% ascorbic acid and 10 micromolar (Rugillin) 2 mL is added to each well and then CO 2 at 37 ° C. for 10 minutes.TwoIncubator Incubated in. After incubation, remove SFM + IBMX medium In a well with fresh SFM + IBMX medium, a) forskolin (final concentration 10 micromolar); b) dopamine and forskolin (both at a final concentration of 10 micromolar); and c) Test compound (10-FourOr 10-6Mole) and dopamine and forskolin (both (Final concentration 10 micromolar). Basic Adenyl cyclase activity was measured from the wells to which only SFM + IBMX medium was added.   The cells are then incubated at 37 ° C for 30 minutes in COTwoIncubate in incubator Was. After incubation, the medium was removed from each well and then 1 mL of PBS (re- (Buffered saline). Fill each well with 1 mL of cold 95% ethanol: 5 ml. Treated with 4 mol of EDTA (2: 1) at 4 ° C. for 1 hour. Cells from each well are then Scraped and transferred to individual Eppendorf tubes. Tube at 4 ° C for 5 minutes Centrifuged and the supernatant was transferred to a new Eppendorf tube. Discard the pellet, and then The supernatant was stored at 4 ° C. until assayed for cAMP concentration. Fmo for each extract The cAMP content measured in fmoles / well was determined using the Amersham Biotrak cAMP EIA kit (Am ersham RPN 225) using EIA (enzyme immunoassay).   Total inhibition of forskolin-stimulated adenyl cyclase activity by dopamine (Io) And cAMP concentration in forskolin-treated cells (Cf) And dopamine-forskolin CAMP concentration in treated cells (Cd).           Io= Cf−Cd   Forskolin-stimulated adenyl by dopamine in the presence of an antagonist The net inhibition of cyclase activity (I) was determined by the concentration of cAMP in forskolin-treated cells ( Cf) And cAMP in cells treated with test compounds, dopamine and forskolin It was determined as the difference from the concentration (C).           I = Cf-C   The ability of a test compound to reverse dopamine inhibition (% reversal,% R) is determined by the following formula: Were determined:           % R = (1-I / Io) X 100                                              % Reversal of dopamine effect Compound 1 μm Ten μm   Clozapine 6 58   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -32 65   2,4,6-cycloheptatrien-1-one   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -45 50   2,4,6-cycloheptatrien-1-one Agonist assay   Tested for D4.2, which stably expresses CHO cells prepared as previously described Compound and forskolin (final concentration 10 micromolar) were added. Remove the cells Incubate, extract, and measure cAMP concentration as before. Test compound Agonist activity of cells treated with forskolin alone (CfCA compared to This results in a decrease in MP concentration. No decrease was observed, so the test compound was dopamine No agonist activity was shown. Based on structural and biological functional similarities That the remaining compounds of the invention will also exhibit dopamine antagonist activity is expected.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年８月１４日（１９９８．８．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記の式Ｉの化合物、およびその立体異性体または薬学的に許容し得る塩： ここで式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノから独立して選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールであり；ここで該アリールは一 つのヘテロ原子を含む５員複素芳香族環であり； R2はC6-9アルキル；フェニルまたはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニル から独立しで選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル；ピ ペロニル；クマリニル基： (ここで、R3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選 ばれる)；または1,2−メチレンジオキシフェニルである； 但し、R1がＨである場合、R2はフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもな い。 ２．上記の式Ｉにおいて、R2がメチル、メトキシ、ニトロ、ブロモ、クロ ロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノから選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；フェニル；ナフチル；または ５員または６員複素環に融合したフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ３．R2が４−メチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−トリフ ルオロメチルフェニル；４−ニトロフェニル；３−シアノフェニル；３−トリフ ルオロメチルフェニル；４−ブロモフェニル；3,5−ジフルオロフェニル；２− シアノフェニル；２−クロロフェニル；２−ニトロフェニル；３−メチルフェニ ル；２−フェニルフェニル；３−ブロモフェニル；3,5−ビス(トリフルオロメチ ル)フェニル；３−ニトロフェニル；４−シアノフェニル；３−メトキシフェニ ル；２−ナフチル；３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは1,2−メチ レンジオキシフェニルである、請求項２に記載の化合物。 ４．R1がＨ、ハロまたはアリールである、請求項３に記載の化合物。 ５．R1がＨ、ブロモまたはチオフェンである、請求項４に記載の化合物。 ６．R1が７員環の７位に結合した、請求項５に記載の化合物。 ７．R1がチオフェンであるか、またはR2が1,2−メチレンジオキシフェニルであ る、請求項６に記載の化合物。 ８．R2がクマリン基であり、そしてR4およびR5がＨまたはC1-4アルコキシから独 立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。 ９．R2が１−(6,7−ジメトキシクマリン)または１−（７−メトキシクマリン） である、請求項８に記載の化合物。 10．R1がＨである、請求項９に記載の化合物。 11．請求項１に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタト リエン−１−オン； ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(3,5−ジフルオロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロ ヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(２−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(２−フェニルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−｛４−［3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］−１−ピペラジニル ｝−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−（４−ピペロニル−１−ピペラジニル）−７−チエン−２−イル−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−｛４−［１−(6,7−ジメトキシクマリン)メチル］−１−ピペラジニル｝ −2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；または ２−｛４−［１−（７−メトキシクマリン）メチル］−１−ピペラジ ニル｝−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 12．請求項11に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；または ２−（４−ピペロニル−１−ピペラジニル）−７−チエン−２−イル−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン。 13．請求項12に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；または ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン。 14．請求項13に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；または ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン。 15．R1がＨであり、そしてR2がハロ、シアノ、アルコキシ、トリフルオロメトキ シ、トリフルオロメチル、若しくはC1-4アルキルの一つの置換基で置換されたフ ェニル；または1,2−メチレンジオキシフェニルである、請求項１に記載の化合 物。 16．薬学的に許容される担体および治療上有効量の下記の式IIの化合物を含む医 薬組成物： ここで式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、およびハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから独立して選ば れた一つまたは二つの基で置換されたアリールから独立して選ばれ、 R5はC4-9アルキル；フェニル、またはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1 -4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニ ルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル； ５員または６員複素環に融合したフェニル；および以下に示されるクマリン基：（ここでR3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立 して選ばれる）から独立して選ばれる。 17．R1がＨの場合、R2がフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもない、請求 項16記載の医薬組成物。 18．患者のD4受容体におけるドーパミンの効果に拮抗するための医薬組成物の製 造への、任意に製薬担体と組合わされた請求項１に記載の化合物の使用。 19．精神分裂病を治療するための医薬組成物の製造への、任意に製薬担体と組合 わされた請求項１に記載の化合物の使用。 20．不安症を治療するための医薬組成物の製造への、任意に製薬担体と組合わさ れた請求項１に記載の化合物の使用。 21．薬学的活性化合物として使用するための請求項１に記載の化合物。 22．下記の式Ｉ ［式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノから独立して選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールであり； R2はC6-9アルキル；フェニル、またはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1 -4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ若しくはフェ ニルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル ；５員または６員複素環に融合したフェニ ル；クマリン基: (ここでR3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選ば れる)；または1,2−メチレンジオキシフェニルである； 但し、R1がＨの場合、R2はフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもない］ の化合物、その立体異性体、溶媒和化合物、または薬学的に許容し得る塩の製造 法において、 下記の式Ａの試薬： を、下記の式Ｂの試薬： と、還流メタノール中でカップリングして、式Ｉの化合物を与える工程を含む、 上記の製造法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] August 14, 1998 (1998.8.14) [Correction contents]                                The scope of the claims 1. A compound of formula I below, and stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof: Where   R1Is H, halo, aryl, or halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito B, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano Aryl substituted with one or two groups; wherein the aryl is A 5-membered heteroaromatic ring containing two heteroatoms;   RTwoIs C6-9Alkyl; phenyl or OH, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1-4 Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or phenyl Phenyl substituted by one or two groups independently selected from: naphthyl; Peronyl; coumarinyl group: (Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independently selected from alkoxy Or 1,2-methylenedioxyphenyl;   Where R1Is H, then RTwoIs neither phenyl nor 3,4-dimethoxyphenyl No. 2. In Formula I above, RTwoIs methyl, methoxy, nitro, bromo, B, fluoro, trifluoromethoxy, trifluoromethyl or cyano Phenyl substituted with one or two radicals; phenyl; naphthyl; or 2. The compound of claim 1, which is phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle. 3. RTwoIs 4-methylphenyl; 4-trifluoromethoxyphenyl; 4-trif 4-methylphenyl; 4-nitrophenyl; 3-cyanophenyl; 3-trif Fluoromethylphenyl; 4-bromophenyl; 3,5-difluorophenyl; 2- Cyanophenyl; 2-chlorophenyl; 2-nitrophenyl; 3-methylphenyl 2-phenylphenyl; 3-bromophenyl; 3,5-bis (trifluoromethyl Phenyl); 3-nitrophenyl; 4-cyanophenyl; 3-methoxyphenyl 2-naphthyl; 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl or 1,2-methyl 3. The compound according to claim 2, which is a dioxyphenyl. 4. R1Is H, halo or aryl. 5. R1Is H, bromo or thiophene. 6. R1Is attached to the 7-position of the 7-membered ring. 7. R1Is thiophene or RTwoIs 1,2-methylenedioxyphenyl The compound of claim 6, wherein 8. RTwoIs a coumarin group, and RFourAnd RFiveIs H or C1-4Alkoxy to Germany 2. The compound according to claim 1, which is selected upright. 9. RTwoIs 1- (6,7-dimethoxycoumarin) or 1- (7-methoxycoumarin) 9. The compound of claim 8, which is Ten. R1Is H. 10. The compound of claim 9, wherein 11． The following compound according to claim 1: 2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptato Lien-1-one;   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohexane Putatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3,5-difluorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Heptatrien-1-one;   2- [4- (2-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (2-phenylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (3-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- {4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-piperazinyl ｝ -2,4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (3-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -7-thien-2-yl-2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- {4- [1- (6,7-dimethoxycoumarin) methyl] -1-piperazinyl} -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; or   2- {4- [1- (7-methoxycoumarin) methyl] -1-piperazine Nyl} -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. 12． The following compound according to claim 11:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; or   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -7-thien-2-yl-2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one. 13. The following compound according to claim 12:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; or   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one. 14. The following compound according to claim 13:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; or   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one. 15． R1Is H, and RTwoIs halo, cyano, alkoxy, trifluoromethoxy Si, trifluoromethyl, or C1-4Alkyl substituted with one substituent of alkyl 2. The compound according to claim 1, which is phenyl; or 1,2-methylenedioxyphenyl. object. 16． A medicament comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula II: Drug composition: Where   R1Is H, halo, aryl, and halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito Independently selected from b, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano Independently selected from aryl substituted with one or two selected groups,   RFiveIs C4-9Alkyl; phenyl, or OH, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1 -Four Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or phenyl Phenyl substituted with one or two groups independently selected from naphthyl; naphthyl; Phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle; and a coumarin group shown below:(Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independent from alkoxy Selected independently). 17． R1Is H, then RTwoIs neither phenyl nor 3,4-dimethoxyphenyl Item 17. The pharmaceutical composition according to Item 16, 18． Preparation of a pharmaceutical composition for antagonizing the effect of dopamine on the D4 receptor in a patient Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a compound, optionally in combination with a pharmaceutical carrier. 19. Optionally in combination with a pharmaceutical carrier for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating schizophrenia Use of a compound as claimed in claim 1. 20. Optionally in combination with a pharmaceutical carrier, for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating anxiety Use of a compound according to claim 1 which has been used. twenty one. A compound according to claim 1 for use as a pharmaceutically active compound. twenty two. Formula I below [Where,   R1Is H, halo, aryl, or halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito B, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano Aryl substituted with one or two specified groups;   RTwoIs C6-9Alkyl; phenyl, or OH, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1 -Four Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or Phenyl substituted with one or two groups independently selected from nyl; naphthyl A phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle Coumarin group: (Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independently selected from alkoxy Or 1,2-methylenedioxyphenyl; Where R1Is H, then RTwoIs neither phenyl nor 3,4-dimethoxyphenyl] Of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the law,   The reagent of formula A below: With the reagent of formula B below: And coupling in refluxing methanol to provide a compound of Formula I. The above manufacturing method.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 317/58 Ｃ０７Ｄ 317/58 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トレジュリワラ，アーディ・エム カナダ国オンタリオ州エル５ジェイ ４ジ ー５．ミシソーガ．ハウアットクレセント 1650──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 317/58 C07D 317/58 409/12 409/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM ), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, G , HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Trejuliwala, Ardy M Canada El 5 Jay 4 Ontario, Ontario Mississauga. Howat Crescent 1650

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記の式Ｉの化合物、およびその立体異性体、溶媒和化合物または薬学的に 許容し得る塩： ここで式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノから独立して選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールであり； R2はC4-9アルキル；フェニルまたはOH、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニル から独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル；５ 員または６員複素環に融合したフェニル；クマリン基： （ここで、R3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選 ばれる）；または1,2−メチレンジオキシフェニルである； 但し、R1がＨである場合、R2はフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもな い。 ２．上記の式Ｉにおいて、R2がメチル、メトキシ、ニトロ、ブロモ、クロ ロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはシアノから選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；フェニル；ナフチル；または ５員または６員複素環に融合したフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ３．R2が４−メチルフェニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；４−トリフ ルオロメチルフェニル；４−ニトロフェニル；３−シアノフェニル；３−トリフ ルオロメチルフェニル；４−ブロモフェニル；3,5−ジフルオロフェニル；２− シアノフェニル；２−クロロフェニル；２−ニトロフェニル；３−メチルフェニ ル；２−フェニルフェニル；３−ブロモフェニル；3,5−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル；３−ニトロフェニル；４−シアノフェニル；３−メトキシフェ ニル；２−ナフチル；３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは1,2−メ チレンジオキシフェニルである、請求項２に記載の化合物。 ４．R1がＨ、ハロまたはアリールである、請求項３に記載の化合物。 ５．R1がＨ、ブロモまたはチオフェンである、請求項４に記載の化合物。 ６．R1が７員環の７位に結合した、請求項５に記載の化合物。 ７．R1がチオフェンであるか、またはR2が1,2−メチレンジオキシフェニルであ る、請求項６に記載の化合物。 ８．R2がクマリン基であり、そしてR4およびR5がＨまたはC1-4アルコキシから独 立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。 ９．R2が１−（6,7−ジメトキシクマリン）または１−(７−メトキシクマリン) である、請求項８に記載の化合物。 10．R1がＨである、請求項９に記載の化合物。 11．請求項１に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタト リエン−１−オン； ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−[４−(3,5−ジフルオロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロ ヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(２−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(２−フェニルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−｛４−［3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］−１−ピペラジニル ｝−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−［４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4, 6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−（４−ピペロニル−１−ピペラジニル）−７−チエン−２−イル−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−｛４−［１−(6,7−ジメトキシクマリン)メチル］−１−ピペラジニル｝ −2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン；または ２−｛４−［１−（７−メトキシクマリン）メチル］−１−ピペラジ ニル｝−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン。 12．請求項11に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−(４−ヘキシル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−１ −オン； ２−［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロ ヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；または ２−（４−ピペロニル−１−ピペラジニル）−７−チエン−２−イル−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン。 13．請求項12に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−［４−(３−メトキシベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘ プタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−シアノベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(３−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−メチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；または ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン。 14．請求項13に記載の下記の化合物： ２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン− １−オン； ２−［４−(４−ブロモベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−トリフルオロメチルベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6 −シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］−2, 4,6−シクロヘプタトリエン−１−オン； ２−［４−(４−ニトロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ２−［４−(４−クロロベンジル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン； ７−ブロモ−２−(４−ピペロニル−１−ピペラジニル)−2,4,6−シクロヘプ タトリエン−１−オン；または ２−(４−ナフチル−２−メチル)−１−ピペラジニル］−2,4,6−シ クロヘプタトリエン−１−オン。 15．R1がＨであり、そしてR2がハロ、シアノ、アルコキシ、トリフルオロメトキ シ、トリフルオロメチル、若しくはC1-4アルキルの一つの置換基で置換されたフ ェニル；または1,2−メチレンジオキシフェニルである、請求項１に記載の化合 物。 16．薬学的に許容される担体および治療上有効量の下記の式IIの化合物を含む医 薬組成物： ここで式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、およびハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから独立して選ば れた一つまたは二つの基で置換されたアリールから独立して選ばれ、 R5はC4-9アルキル；フェニル、またはO、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1- 4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロまたはフェニ ルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル； ５員または６員複素環に融合したフェニル；および以下に示されるクマリン基： （ここでR3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立 して選ばれる）から独立して選ばれる。 17．R1がＨの場合、R2がフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもない、請求 項16記載の医薬組成物。 18．患者のD4受容体におけるドーパミンの効果に拮抗するための医薬組成物の製 造への、任意に製薬担体と組合わされた請求項１に記載の化合物の使用。 19．精神分裂病を治療するための医薬組成物の製造への、任意に製薬担体と組合 わされた請求項１に記載の化合物の使用。 20．不安症を治療するための医薬組成物の製造への、任意に製薬担体と組合わさ れた請求項１に記載の化合物の使用。 21．薬学的活性化合物として使用するための請求項１に記載の化合物。 22．下記の式Ｉ ［式中、 R1はＨ、ハロ、アリール、またはハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニト ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノから独立して選 ばれた一つまたは二つの基で置換されたアリールであり； R2はC4-9アルキル；フェニル、または0H、シアノ、ハロ、C1-4アルコキシ、C1 -4 アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ若しくはフェ ニルから独立して選ばれた一つまたは二つの基で置換されたフェニル；ナフチル ；５員または６員複素環に融合したフェニ ル；クマリン基 (ここでR3およびR4はＨ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立して選ば れる)；または1,2−メチレンジオキシフェニルである； 但し、R1がＨの場合、R2はフェニルまたは3,4−ジメトキシフェニルでない］ の化合物、その立体異性体、溶媒和化合物、または薬学的に許容し得る塩の製造 法において、 下記の式Ａの試薬： を、下記の式Ｂの試薬： と、還流メタノール中でカップリングして、式Ｉの化合物を与える工程を含む、 上記の製造法。[Claims] 1. Compounds of formula I below, and stereoisomers, solvates or pharmaceutically Acceptable salts: Where   R1Is H, halo, aryl, or halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito B, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano Aryl substituted with one or two specified groups;   RTwoIs C4-9Alkyl; phenyl or OH, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1-4 Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or phenyl Phenyl substituted by one or two groups independently selected from: naphthyl; 5 Phenyl fused to a 6-membered or 6-membered heterocycle; a coumarin group: (Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independently selected from alkoxy Or 1,2-methylenedioxyphenyl;   Where R1Is H, then RTwoIs neither phenyl nor 3,4-dimethoxyphenyl No. 2. In Formula I above, RTwoIs methyl, methoxy, nitro, bromo, B, fluoro, trifluoromethoxy, trifluoromethyl or cyano Phenyl substituted with one or two radicals; phenyl; naphthyl; or 2. The compound of claim 1, which is phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle. 3. RTwoIs 4-methylphenyl; 4-trifluoromethoxyphenyl; 4-trif 4-methylphenyl; 4-nitrophenyl; 3-cyanophenyl; 3-trif Fluoromethylphenyl; 4-bromophenyl; 3,5-difluorophenyl; 2- Cyanophenyl; 2-chlorophenyl; 2-nitrophenyl; 3-methylphenyl 2-phenylphenyl; 3-bromophenyl; 3,5-bis (trifluoromethyl Tyl) phenyl; 3-nitrophenyl; 4-cyanophenyl; 3-methoxyphen Nyl; 2-naphthyl; 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl or 1,2- 3. The compound according to claim 2, which is tylenedioxyphenyl. 4. R1Is H, halo or aryl. 5. R1Is H, bromo or thiophene. 6. R1Is attached to the 7-position of the 7-membered ring. 7. R1Is thiophene or RTwoIs 1,2-methylenedioxyphenyl The compound of claim 6, wherein 8. RTwoIs a coumarin group, and RFourAnd RFiveIs H or C1-4Alkoxy to Germany 2. The compound according to claim 1, which is selected upright. 9. RTwoIs 1- (6,7-dimethoxycoumarin) or 1- (7-methoxycoumarin) 9. The compound of claim 8, which is Ten. R1Is H. 10. The compound of claim 9, wherein 11． The following compound according to claim 1:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptato Lien-1-one;   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3,5-difluorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Heptatrien-1-one;   2- [4- (2-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (2-phenylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (3-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- {4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1-piperazinyl ｝ -2,4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (3-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4, 6-cycloheptatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -7-thien-2-yl-2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- {4- [1- (6,7-dimethoxycoumarin) methyl] -1-piperazinyl} -2,4,6-cycloheptatrien-1-one; or   2- {4- [1- (7-methoxycoumarin) methyl] -1-piperazine Nyl} -2,4,6-cycloheptatrien-1-one. 12． The following compound according to claim 11:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- (4-hexyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene-1 -On;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Heptatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; or   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -7-thien-2-yl-2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one. 13. The following compound according to claim 12:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- [4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclo Putatrien-1-one;   2- [4- (4-cyanobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (3-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; or   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one. 14. The following compound according to claim 13:   2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cycloheptatriene- 1-one;   2- [4- (4-bromobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-trifluoromethylbenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6 -Cycloheptatrien-l-one;   2- [4- (4-trifluoromethoxybenzyl) -1-piperazinyl] -2, 4,6-cycloheptatrien-1-one;   2- [4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   2- [4- (4-chlorobenzyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one;   7-bromo-2- (4-piperonyl-1-piperazinyl) -2,4,6-cyclohep Tatrien-1-one; or   2- (4-naphthyl-2-methyl) -1-piperazinyl] -2,4,6-cy Cloheptatrien-1-one. 15． R1Is H, and RTwoIs halo, cyano, alkoxy, trifluoromethoxy Si, trifluoromethyl, or C1-4Alkyl substituted with one substituent of alkyl 2. The compound according to claim 1, which is phenyl; or 1,2-methylenedioxyphenyl. object. 16． A medicament comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula II: Drug composition: Where   R1Is H, halo, aryl, and halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito Independently selected from b, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and cyano Independently selected from aryl substituted with one or two selected groups,   RFiveIs C4-9Alkyl; phenyl, or O, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1- Four Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or phenyl Phenyl substituted with one or two groups independently selected from naphthyl; naphthyl; Phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle; and a coumarin group shown below: (Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independent from alkoxy Selected independently). 17． R1Is H, then RTwoIs neither phenyl nor 3,4-dimethoxyphenyl Item 17. The pharmaceutical composition according to Item 16, 18． Preparation of a pharmaceutical composition for antagonizing the effect of dopamine on the D4 receptor in a patient Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a compound, optionally in combination with a pharmaceutical carrier. 19. Optionally in combination with a pharmaceutical carrier for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating schizophrenia Use of a compound as claimed in claim 1. 20. Optionally in combination with a pharmaceutical carrier, for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating anxiety Use of a compound according to claim 1 which has been used. twenty one. A compound according to claim 1 for use as a pharmaceutically active compound. twenty two. Formula I below [Where,   R1Is H, halo, aryl, or halo, C1-4Alkyl, C1-4Alkoxy, Nito B, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano Aryl substituted with one or two specified groups;   RTwoIs C4-9Alkyl; phenyl, or 0H, cyano, halo, C1-4Alkoxy, C1 -Four Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or Phenyl substituted with one or two groups independently selected from nyl; naphthyl A phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocycle Coumarin group (Where RThreeAnd RFourIs H, C1-4Alkyl and C1-4Independently selected from alkoxy Or 1,2-methylenedioxyphenyl;   Where R1Is H, then RTwoIs not phenyl or 3,4-dimethoxyphenyl] Of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof In the law,   The reagent of formula A below: With the reagent of formula B below: And coupling in refluxing methanol to provide a compound of Formula I. The above manufacturing method.
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