JP2000515874A

JP2000515874A - Amino acid compositions and their use in treating tumor growth and metastasis

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Publication number: JP2000515874A
Application number: JP10508514A
Authority: JP
Inventors: シユナイダー，ハインツ
Original assignee: ノバルテイス・ニユートリシヨン・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-07-29
Publication date: 2000-11-28
Also published as: ID19618A; AU3942097A; WO1998004255A1; EP0921794A1; CA2260886A1; AU716906B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、腫瘍成長及び／又は転移を防止及び／又は阻害するのに有効な量の、グリシン、アラニン、セリン、ならびにグリシン、アラニンおよびセリンの生理学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含んで成る医薬または栄養剤を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んで成る、腫瘍成長及び／又は転移の予防的及び／又は治療的処置の方法を提供する。さらに、増加した細胞増殖を阻害するのに有効な量の、グリシン、アラニン、セリン、ならびにグリシン、アラニンおよびセリンの生理学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含んで成る医薬または栄養剤を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んで成る増加した細胞増殖を阻害する方法も提供する。 (57) [Summary] The invention is selected from the group consisting of glycine, alanine, serine and physiologically acceptable salts of glycine, alanine and serine in an amount effective to prevent and / or inhibit tumor growth and / or metastasis. A method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis, comprising administering to a human or other mammal a pharmaceutical or nutrient comprising at least one amino acid. . In addition, an amount effective to inhibit increased cell growth comprises at least one amino acid selected from the group consisting of glycine, alanine, serine and a physiologically acceptable salt of glycine, alanine and serine. Also provided is a method of inhibiting increased cell proliferation comprising administering a medicament or nutrient to a human or other mammal.

Description

【発明の詳細な説明】アミノ酸組成物、ならびに腫瘍の成長および転移の処置におけるその使用本発明は、抗腫瘍及び／又は抗転移効果を有する医薬または栄養剤の製造における、ある種のアミノ酸の使用に関する。癌は、個々の細胞がそれらの周辺の細胞を犠牲にして増殖することによって開始され、全細胞群を破壊して終る疾患である。癌は、細胞増殖に高度に依存する疾患として広く認識されている。発癌現象の多段階モデルにおいて、細胞増殖が、全ての段階（開始段階における、自然発生および化学誘導突然変異のＤＮＡにおける定着；促進段階における、開始細胞のクローン拡張；および進行段階における、細胞増殖のための追加的刺激の供給）における腫瘍成長に必要である。潜伏的遺伝子損傷を引き起こすことによって癌の種を蒔く発癌物質は、腫瘍開始物質と呼ばれる。腫瘍促進物質は、それ自体は突然変異誘起性ではないが、以前に腫瘍開始物質に曝露された組織中に癌を生じさせる物質である。腫瘍促進物質は、ＤＮＡと直接的に相互作用しないので、非遺伝子毒性または後成的発癌物質とも呼ばれる。ＤＮＡ合成および細胞増殖の増加は、遺伝子の塩基の対合のエラー発生率を増加させ、これが癌進行へ発展させると考えられてきた。ＷＹ−１４６４３は、肝細胞中におけるペルオキシソームの増大した数および大きさ、ならびに関連するペルオキシソーム酵素を特徴とする、ペルオキシソーム増殖物質として集合的に知られている化合物の種類に属する。さらに、それらはネズミにおいて、肝細胞腺腫および癌腫を様々な程度に発生させる。ＷＹ−１４６４３は、１年間で１００％の動物に腫瘍を発生させる、この種類における強力な発癌物質の１つである。ペルオキシソーム増殖物質が癌を発生させる機構は解明されていないが、腫瘍促進に関わる非遺伝子毒性機構によってそれらが作用することを、非常に多くの証拠が示唆している。ペルオキシソーム増殖物質は、多数の低脂血症剤、溶剤、および工業可塑剤を包含する非遺伝子毒性発癌物質の群である。いくつかの研究は、増加した肝細胞増殖が、これらの化学物質による肝臓癌の発生における重大な要因であることを示している。例えば、発癌物質としてのこれらの化合物の効力は、持続された細胞増殖を引き起こすそれらの能力に相関することが示されている；ＷＹ−１４６４３は、その化合物が投与される間、細胞増殖を増加させ、一方、かなり低い能力の発癌物質であるジエチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）は細胞増殖を増加させない。さらに、周囲組織と比較して非常に高率の細胞増殖を示す好塩基性病巣の誘起と、食餌（ｄｉｅｔ）におけるＷＹ−１４６４３の供給から生じる腫瘍形成の発生との関連が確定されている。さらに、高率の肝細胞増殖が、以前に開始された細胞の促進に重要である。ＷＹ−１４６４３およびナヘノピンは、年少ラットの肝臓におけるよりも、年長ラットの肝臓において、より多くの腫瘍発現前病変を発生させ、このことは、ペルオキシソーム増殖物質が、年長ラットにおいて数がより多い自然発生的開始細胞において腫瘍促進物質として作用することを示唆している。増加した肝細胞増殖が、ペルオキシソーム増殖物質によって誘起される肝臓癌の発展において非常に重要であることを多くの研究が示唆しているが、これらの化学物質が有子分裂生起原を刺激する機構は解明されていない。驚くべきことに、グリシンが、ＷＹ−１４６４３によって誘起される肝細胞増殖の増加を防止することが見い出された。しかし、ＷＹ−１４６４３によるペルオキシソームβ−酸化の増加は、グリシンによって影響されず、このことは、細胞増殖およびペルオキシソーム増殖に関与する経路が異なることを示唆している。前記の効果に鑑みて、グリシンを含む医薬組成物、製剤、および食餌、ならびにグリシンの使用方法が開示される。本発明の組成物、製剤、食餌および方法における使用に関して、グリシンを、遊離アミノ酸形態、同様に遊離アミノ酸形態のグリシン先駆物質、特にアラニンまたはセリンの形態、該アミノ酸の生理学的に許容される塩の形態、または該アミノ酸及び／又は生理学的に許容されるそれらの塩の混合物の形態において、使用するのが好都合である。好ましくは、グリシンが、遊離アミノ酸の形態、生理学的に許容される塩の形態、または遊離アミノ酸形態のグリシンと生理学的に許容される塩の形態のグリシンとの混合物として使用され；最も好ましくは、グリシンが、遊離アミノ酸の形態で使用される。本明細書で使用される「本発明のアミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸の形態及び／又は生理学的に許容される塩の形態の、グリシン、アラニン及び／又はセリンを意味する。従って、本発明は、腫瘍の成長及び／又は転移の、予防的及び／又は治療的処置のための医薬または栄養剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸または生理学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明は、腫瘍成長及び／又は転移を防止及び／又は阻害するのに有効な量の、グリシン、アラニン、セリンならびにグリシン、アラニンおよびセリンの生理学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含んで成る医薬または栄養剤を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んで成る、腫瘍成長及び／又は転移の予防的及び／又は治療的処置の方法をも提供する。本発明はさらに、細胞増殖の増加を阻害する医薬または栄養剤の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸または生理学的に許容されるその塩の使用をも提供する。本発明はさらに、細胞増殖の増加を阻害するのに有効な量の、グリシン、アラニン、セリンならびにグリシン、アラニンおよびセリンの生理学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含んで成る医薬または栄養剤を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んで成る、細胞増殖の増加を阻害する方法をも提供する。本明細書において使用される「腫瘍成長」とは、良性または悪性の組織の異常成長を意味し、従って悪性腫瘍および癌が本明細書において互換的に使用される。本発明のアミノ酸は、遺伝子毒性または非遺伝子毒性発癌物質またはそれらの両方によって誘起される腫瘍の、予防的及び／又は治療的処置に有効である。それらは特に、腫瘍の予防的処置において、特に、ペルオキシソーム増殖物質（例えば、低脂血症剤、溶剤、および工業可塑剤）及び／又は細胞増殖物質のような非遺伝子毒性発癌物質によって誘起される腫瘍の予防的処置に有効である。本発明のアミノ酸はさらに、肝臓癌のような悪性腫瘍の予防的および治療的処置において特に有用である。腫瘍の種類および疾患の発展段階に依存して、本発明のアミノ酸は、腫瘍発展のリスクを防止し、腫瘍退行を促進し、腫瘍成長を停止し、及び／又は転移を防止することにおいて有用である。栄養剤または医薬は、患者に経腸または非経腸投与することができる。経胞投与経路が、特に二次または予防処置に関して好ましく、特に意図される経腸投与経路は、経口投与、鼻腔投与、及び／又は管補給（ｔｕｂｅｆｅｅｄｉｎｇ）である。医薬または製剤は、水性液の形態で投与されるのが好都合である。従って、経腸投与に好適な形態の医薬または製剤は、水溶液または粉末形態であるのが好ましく、従って、使用前に粉末を水に添加するのが好都合である。管補給における使用に関しては、加える水の量は、患者の液体要求および状態に特に依存している。医薬または製剤は、本発明のアミノ酸を２４時間につき、１ｇ〜８０ｇ、好ましくは１ｇ〜６０ｇ、特に好ましくは２０ｇ〜４０ｇを患者に投与するように処方されうる。投与される医薬または製剤の量は、患者の特定の要求にかなりの程度依存する。本発明のアミノ酸のそのような一日量は、所望の効果を有する処置、および予防／予備処置に適している。医薬または製剤が、本発明の単一のアミノ酸を含んで成る場合（Ｌ−配置において）、患者の血漿中のアミノ酸濃度が０．４ｍＭ〜２．０ｍＭ、好ましくは０．５ｍＭ〜１．２ｍＭに増加するような量において、患者に投与される。これより高い濃度が予想されるが、医薬または製剤の投与の結果として酸の濃度が高くなり、０．６ｍＭ〜０．９ｍＭの範囲になる場合に、有意な臨床効果が得られると考えられる。外傷異化亢進患者において、血漿グリシン、セリン、またはアラニン濃度を、健康なヒトの血漿グリシン濃度に相当する約０．２ｍＭ〜０．３ｍＭに上昇させることが有益な場合もある。本発明による使用のために、医薬または製剤に組込むのに最も好ましい本発明のアミノ酸は、グリシンまたは生理学的に許容されるそれの塩である。一般に、下記の成分：（ｉ）望ましい場合にはω−６ＰＵＦＡと混合されたω−３ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）；（ｉｉ）Ｌ−アルギニンもしくはポリアミン合成に関わる他の生理学的に許容される化合物またはこれらの混合物；および（ｉｉｉ）核酸塩基源。の１つまたはそれ以上との組み合わせにおける本発明のアミノ酸の使用が示される。従って、アルギニンまたは、オルニチンのようなポリアミンの合成に関わる他の生理学的に許容される化合物との組み合わせにおいて、本発明のアミノ酸を含んで成る医薬または栄養剤の使用が好ましい。本発明のアミノ酸、アルギニンまたはオルニチンおよびω−３ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含んで成る医薬または栄養剤の使用も好ましい。本発明のアミノ酸との組み合わせにおいて使用するのに適している核酸塩基源は、天然核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、それらの同等物、および／これらの化合物の１つまたはそれ以上を含む混合物、を含んで成るかまたはそれらから成る。天然核酸塩基は、プリン、アデニンおよびグアニン、ならびにピリミジン、シトシン、チミンおよびらウラシルを包含する。核酸塩基源が遊離核酸塩基の形態である場合は、ウラシルであるのが好ましい。天然ヌクレオシドは、リボースヌクレオシド、アデノシン、グアノシン、ウリジンおよびシチジン、ならびにデオキシリボースヌクレオシド、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシチミジンおよびデオキシシチジンを包含する。天然ヌクレオチドは、天然ヌクレオシドの燐酸エステル、例えば、モノホスフェート、アデニレート（ＡＭＰ）、グアニレート（ＧＭＰ）、ウリジレート（ＵＭＰ）、シチジレート（ＣＭＰ）、デオキシチミジレート（ｄＴＭＰ）、デオキシシチジレート（ｄＣＭＰ）、および天然ヌクレオシドのジホスフェートおよびトリホスフェート、例えばＡＤＰおよびＡＴＰを包含する。酵母のような精製核酸塩基源が好ましい。しかし、肉などのような他の源も使用することができる。好ましくは、核酸塩基源はＲＮＡである。従って、本発明は、有効量の（ａ）本発明のアミノ酸（成分（ａ））を、（ｂ）望ましい場合にはω−６ＰＵＦＡと混合された、ω−３ＰＵＦＡ（成分（ｂ））；（ｃ）Ｌ−アルギニン、ポリアミンの合成に関わる生理学的に許容される化合物、またはそれらの混合物（成分（ｃ））；および（ｄ）核酸塩基源（成分（ｄ））；から選択される１つまたはそれ以上の成分との組み合わせて、含んで成る、医薬または栄養剤を提供する。該医薬および栄養剤は以後、「本発明の食餌」と呼ばれる。そのような医薬または栄養剤の１単位用量は、（ｂ）〜（ｄ）から選択される１つまたはそれ以上の成分の下記の量に対して、成分（ａ）を１．５〜８０重量部で含んで成るのが好ましい：成分（ｂ）０．１〜２０重量部、成分（ｃ）３〜４０重量部、および成分（ｄ）０．１〜４．０重量部（ｄ）。特に好ましい１単位用量は、（ｂ）〜（ｄ）から選択される１つまたはそれ以上の成分の下記の量に対して、成分（ａ）を１．５〜８０重量部で含んで成るのが好ましい：成分（ｂ）２〜５重量部、成分（ｃ）７．５〜２０重量部、および成分（ｄ）１．７〜２．０重量部（ｄ）。１日に投与される（ａ）〜（ｄ）の成分の量は、成分（ａ）に関しては１．５ｇ〜８０ｇ、成分（ｂ）に関しては０．１ｇ〜２０ｇ、好ましくは２ｇ〜５ｇ、成分（ｃ）に関しては３ｇ〜４０ｇ、好ましくは７．５ｇ〜２０ｇ、成分（ｄ）に関しては０．１ｇ〜４．０ｇ、好ましくは１．７ｇ〜２．０ｇに相当するのが好都合である。成分（ｄ）に関しては、前記の用量は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドまたはヌクレオチドに関して示されている。核酸塩基に関しては、核酸塩基の１重量単位は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシド、またはヌクレオチドの２．５〜３．０重量単位に相当すると見なされる。前記成分（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１つまたはそれ以上との組み合わせにおいて、本発明のアミノ酸を含んで成る医薬または栄養剤が使用される場合に、そのような医薬または栄養剤が、１単位用量中に、（ａ）１．５〜８０重量部の、遊離形態または生理学的に許容される塩の形態の、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択される１つまたはそれ以上のアミノ酸、またはそれらの混合物を、（ｂ）２〜５重量部のω−３ポリ不飽和脂肪酸；（ｃ）７．５〜２０重量部のＬ−アルギニンまたはＬ−オルニチン、あるいはそれらの混合物；および（ｄ）１．７〜２．０重量部のＲＮＡ；から成る群から選択される１つまたはそれ以上の化合物と組み合わせて、含んで成るのが好都合である。好ましい医薬または栄養剤は、１単位用量中に、（ａ）１．５〜８０重量部の、遊離形態または生理学的に許容される塩の形態の、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択されるアミノ酸、またはそれらの混合物を、（ｃ）３〜４０重量部、好ましくは７．５〜２０重量部のアルギニン、または等量の、ポリアミンの合成に関わる１つまたはそれ以上の他の生理学的に許容される化合物、あるいは等量の、アルギニンとそのような化合物との混合物；とを組み合わせて含んで成る。より好ましくは、本発明の医薬または栄養剤は、１：２〜４：１の重量比、特に好ましくは１：１〜２：１の重量比で、成分（ａ）を、成分（ｃ）と組み合わせて含んで成る。さらに好ましい医薬または栄養剤は、１単位用量中に、（ａ）１．５〜８０重量部の、遊離形態または生理学的に許容される塩の形態の、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択されるアミノ酸、またはそれらの混合物を、（ｂ）０．１〜２０重量部、好ましくは２〜５重量部の、ω−３ＰＵＦＡ；および（ｃ）３〜４０重量部、好ましくは７．５〜２０重量部のアルギニン、または等量の、ポリアミンの合成に関わる１つまたはそれ以上の他の生理学的に許容される化合物、あるいは等量の、アルギニンとそのような化合物との混合物；とを組み合わせて、含んで成る。 ω−３ＰＵＦＡは、過酸化に対して保護されるのが好都合である。 ω−ＰＵＦＡを過酸化から保護する生理学的に許容される方法は、当分野において既知である。それらは、ω−３ＰＵＦＡの生理学的に許容されるミクロカプセル封入、および生理学的に許容される酸化防止剤の使用である。生理学的に許容されるミクロカプセル封入剤の典型的な例は、澱粉である。ミクロカプセル封入は、それ自体既知の方法で行うことができる。ミクロカプセルは、それ自体既知の方法で、アラビアゴムのような生理学的に許容される被覆剤で被覆することができる。本発明の方法に使用するのに好適な酸化防止剤の一般的な例は、ビタミンＣ、ビタミンＥ、またはそれらの混合物のような酸化防止剤ビタミンを包含する。添加される酸化防止剤の量は、ω−３ＰＵＦＡの過酸化を防止するのに充分な量でなければならない。そのような量は、容易に計算することができる。一般に、便宜上、過酸化を防止するために使用される酸化防止剤は、過剰において使用される。ω−３ＰＵＦＡとの組み合わせにおいて投与される他の物質の存在が、使用される酸化防止剤の量の調節を必要とする場合があると考えられる。 ω−３ＰＵＦＡは、ω−３ＰＵＦＡの生理学的供給に適した形態、例えば、遊離酸の形態、トリグリセリドの形態、またはω−３ＰＵＦＡの生理学的に許容される天然源の形態において、使用される。そのような天然源は、亜麻仁油、ならびに、ニシン油、サケ油、サバ油、マグロ油、タラ肝油およびイワシ油のような魚油を包含する。該天然源、特に魚油は、実質量のω−３脂肪酸を含む。ω−３ＰＵＦＡがトリグリセリド形態で使用される場合に、該トリグリセリドは、他の生理学的に許容される脂肪酸とのエステルを含むことができる。好ましいω−３ＰＵＦＡは、遊離酸形態、トリグリセリド形態、またはＥＰＡおよび／ＤＨＡの高含有量を有する天然源形態の、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を包含する。本発明のアミノ酸が医薬の形態で投与される場合、そのような医薬は、１００ｇにつき、１ｇ〜９９ｇの本発明のアミノ酸を含む。状況に依存して、完全な処方食餌（即ち、本質的に全ての必要なエネルギー、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、および微量元素を供給する食餌）または食餌補足物になり得る処方食餌の形態において、本発明の食餌が投与される場合に、一般に好ましい効果が得られる。食餌は、水性液形態で摂取するのが好都合である。従って、処方食餌は、炭水化物源、脂質脂肪（脂肪源）、タンパク質（窒素源）、ならびにグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−セリンおよび生理学的に許容されるそれらの塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸を含み、酸または塩が処方食餌中に１００ｇにつき約０．５ｇ〜１０ｇの量で存在することを特徴とする。処方食餌が、ビタミン、ミネラル、微量元素、繊維（好ましくは可溶性繊維）のような他の栄養的に有益な成分を、さらに含んで成るのが好ましい。好適な窒素源の例は、大豆または乳清由来タンパク質、カゼイネート、及び／又はタンパク質水解物のような栄養学的に許容されるタンパク質を包含する。好適な炭水化物源は、マルトデキストリンのような糖を包含する。好適な脂肪源の例は、トリグリセリド、ならびにジ−およびモノグリセリドを包含する。本発明の医薬または製剤に組み込むのに好適なビタミンの例は、栄養学的に許容される形態の、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、葉酸、チアミン、リホフラビン、ビタミンＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆およびＢ₁₂、ナイアシン、ビオチン、ならびにパントテン酸を包含する。本発明の医薬または製剤に組み込むのに好適なミネラル成分および微量元素の例は、栄養学的に許容される形態の、ナトリウム、カリウム、燐、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、鉄、セレニウム、クロム、およびモリブデンを包含する。特に、医薬または製剤が、栄養学的に許容される形態の、β−カロチン（ビタミンＡ）、ビタミンＥ、ビタミンＣ、チアミン、ビタミンＢ₁₂、コリン、セレニウム、および亜鉛を、含んで成るのが好ましい。本明細書において使用される「可溶性繊維」という用語は、大腸において実質的な発酵を受けて、最終的に短鎖脂肪酸を生成することができる繊維を意味する。好適な可溶性繊維の例は、随意に加水分解されていてもよいペクチン、グアガム、イナゴマメガム、キサンタンガムを包含する。成人に対しては、可溶性繊維の合計量が、１日につき３ｇ〜３０ｇの範囲であるのが好ましい。 ω−３ＰＵＦＡを前記の量より多い量で投与することも考えられ、そのような高投与量が一般に所望の効果を示さないか、または望ましくない副作用を引き起こすことが考えられる。本発明の製剤中において成分（ｃ）として使用するのに特に適している化合物は、Ｌ−アルギニンおよびＬ−オルニチンを包含し、最も好ましいのはＬ−アルギニンである。成分（ｃ）は、遊離形態、生理学的に許容される塩の形態、例えば、燐酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、アジピン酸、または乳酸との塩の形態、あるいは小ペプチド形態で使用することができる。好ましくは、遊離形態のＬ −アルギニンが使用される。本明細書で使用される小ペプチドという用語は、２個〜６個、好ましくは２個〜４個のアミノ酸を有するペプチドを意味する。既に示したように、ω−３ＰＵＦＡは、過酸化に対して保護された、または保護されていない魚油の形態で投与するのが好都合である。そのような魚油は、ω −６ＰＵＦＡをも含んで成る。 ω−６ＰＵＦＡは、免疫反応、および手術時の感染に対する抵抗において、好ましい効果を有する。従って、本発明の食餌は、ω−６ＰＵＦＡをさらに含んで成るのが好都合である。本発明の目的のために、ω−６ＰＵＦＡが、遊離酸の形態、またはω−６ＰＵＦＡの生理学的供給に適した形態、例えば、トリグリセリドの形態であってもよい。本発明の使用に特に適したω−６ＰＵＦＡの例は、リノール酸およびアラキドン酸を包含し、リノール酸が最も好ましい。好適なω−６ＰＵＦＡ源の例は、当分野において既知である。それらは魚油および植物油を包含する。高含有量のリノール酸を有するω−６ＰＵＦＡ源の例は、紅花油、ヒマワリ油、大豆油、綿油、およびトウモロコシ油を包含する。１．５ｇ〜５．０ｇの範囲のω−６ＰＵＦＡの１日量の投与は一般に、好ましい結果を得るのに充分である。従って、医薬または栄養剤の前記に規定した１単位用量が、１．５〜５重量部のω−６ＰＵＦＡをさらに含有してもよい。成分（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）ならびにω−６ＰＵＦＡの他に、追加成分を本発明の食餌に加えることができ、本発明のアミノ酸の活性に有益な影響を及ぼすことができる。そのような有益な成分の例は、ω−９ＰＵＦＡである。そのような脂肪酸混合物の好ましい天然源は、魚油である。味および他の理由により、経口投与形態の魚油がカプセル封入形態で使用されるのが好ましい。本発明の処方食餌が、栄養補足物（例えば、予防的処置）としての使用を意図する場合、それによって供給されるエネルギーの量は、患者の食欲を不必要に抑制しないために、過剰すぎてはならない。栄養補足物は、１５０〜１０００Ｋｃａｌ／日、好ましくは２５０〜５００Ｋｃａｌ／日を供給する量において、エネルギー源を含むのが好都合である。完全処方食餌（例えば、腫瘍退行の促進、転移の防止、腫瘍成長の停止のため）としての使用に関しては、本発明の食餌が６００〜１５００Ｋｃａｌ／日を供給するのが好都合である。窒素源、炭水化物源および脂質源の合計１日カロリーへの寄与は、広範囲に変化させることができる。本発明の好ましい処方においては、炭水化物源が、合計エネルギー供給の４０％〜７０％を供給し、窒素源および脂肪酸源がそれぞれ、製剤の合計エネルギー供給の１５％〜３０％を供給する。完全食餌としての使用に関しては、本発明の食餌を、５００ｍＬ〜３０００ｍＬの範囲の容量において、水性液の形態で投与するのが好都合である。補足物としての使用に関しては、粉末または液体形態で投与される。補足物は、１日に１回〜４回で補足物を投与するのに適した単位用量の形態で投与するのが好都合である。本発明の食餌がエネルギー源を含む場合、１５００Ｋｃａｌ／日より多く供給しないようにするのが適切である。過度のエタノール曝露後に患者の急性処置が必要な場合に、本発明のアミノ酸を非経脳投与するのが好都合である。そのような急性処置に適した典型的な投与形態は、例えば、下記に記載される水溶液である。経口投与のための典型的な薬理学的に許容される製剤形態は、薬理学的に許容される希釈剤、担体、ビタミン、香辛料、着色料、及び／又はそのような製剤に組み込むのに適していることが当業者に既知の他のアジュバントをさらに含んで成る。本発明の食餌および製剤は、それ自体既知の方法、例えば、成分の混合によって、得ることができる。本発明の使用に適している典型的な製剤は、グリシン、アラニンおよびセリン、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸０．１〜９０重量％から実質的に成り、残りが蒸留水である水溶液を包含する。本発明のアミノ酸は、１５％〜９０％（溶液の重量に対する）の量において、濃縮形態の溶液中に存在することができる。濃縮溶液は、投与形態への希釈、または急性処置における使用に適している。低含有量（例えば、０．１％〜５％）の本発明のアミノ酸を含有する投与形態は一般に、予防目的のために示され；高含有量（例えば、５〜４０重量％）の本発明のアミノ酸を含有する溶液の濃縮形態は一般に、急性処置により適している。特に非経胞投与に関して、本発明の医薬または製剤に含有するのに適している他の配合物は、浸出液１リットルにつき０．１〜５．０ｇのグリシン、セリン及び／又はアラニンと組み合わされた、またはそれによって強化された、リンゲル注射剤、乳酸化（ｌａｃｔａｔｅｄ）リンゲル注射液、晶質、コロイド、または他の血漿代替物のような浸出液を包含する。リンゲル注射液は、３．２３ｇ〜３．５４ｇのナトリウム（８．２ｇ〜９．０ｇの塩化ナトリウムに相当する）、０．１４９〜０．１６５のカリウム（塩化カリウム０．２８５ｇ〜０．３１５ｇに相当する）、０．０８２ｇ〜０．０９８ｇのカルシウム（ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏの形態の、塩化カルシウム０．３ｇ〜０．３６ｇに相当する）、５．２３ｇ〜５．８０ｇのクロリド（ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ）、および１０００ｍＬ溶液を得るのに充分な量の水を含有する滅菌液である。乳酸化リンゲル注射液は、３．１５ｇのナトリウム（クロリドおよびラクテートとして）、０．１４１ｇ〜０．１７３ｇのカリウム（塩化カリウム０．２７ｇ〜０．３３ｇに相当する）、０．０４９ｇ〜０．０６０ｇのカルシウム（０．１８ｇ〜０．２２ｇのＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏに相当する）、２．３１ｇ〜２．６１ｇのラクテート、３．６８ｇ〜４．０８ｇのクロリド（ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏとして）、および１０００ｍＬ溶液を得るのに充分な量の水を含有する滅菌液である。液体治療との関連における晶質およびコロイドという用語は、当分野において既知である。それらは、ヘマクセル（Ｈａｅｍａｃｃｅｌ）（ポリケリンを基剤とする）およびケロフシン（Ｇｅｌｏｆｕｓｉｎｅ）（ゼラチンを基剤とする）のような血漿代替物を包含する。本発明は、下記の特定の記載によってさらによく理解されるであろう。実施例１物質および方法動物および処置雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、１つの檻に２〜３匹入れ、粉末食餌（表１）および水を無制限に与えた。表１食餌含有物（％）対照グリシン WY-14643 WY-14643 ＋グリシンカゼイン２０１５２０１５蔗糖５０５０４９.９４９.９トウモロコシ油５５５５ αセルロース５５５５ミネラル混合物３.５３.５３.５３.５ビタミン混合物１１１１ＤＬ−メチオニン０.３０.３０.３０.３酒石酸水素コリン０.２０.２０.２０.２トウモロコシ澱粉１５１５１５１５グリシン０５０５ＷＹ−１４６４３０００.１０.１２種の実験プロトコールをこの研究に使用した：（１）２４時間単一用量プロトコール、および（２）３週間供給試験。単一用量試験については、動物に、対照またはグリシン食餌を３日間与えた。３日目に、ラットを１００ｍｇ／ｋｇのＷＹ−１４６４３またはオリーブ油対照賦形剤（ｉ．ｇ．）で処置した。２４時間後、全てのラットに１００ｍｇ／ｋｇの５ −ブロモ−２−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ、Ｓｉｇｍａより）ｉ．ｐ．を与えて増殖肝細胞を標識し、１時間後に犠牲にした。３週間供給試験においては、ラットに対照またグリシン食餌を３日間与え、次に、各群の半数を、０．１％のＷＹ−１４６４３を含有する食餌に３週間切り替えた。最後の３日間に、全てのラットにＢｒｄＵ（８０ｍｇ／１００ｍＬ）を含有する飲料水を与えて、増殖肝細胞を標識した。細胞増殖肝臓を、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（ｐＨ７．６）で灌流して血液を除去し、４％パラホルムアルデヒドで固定した。急速に増殖する十二指膓の切片を、ＢｒｄＵ導入に対する陽性対照として採取した。組織切片を脱パラフィン化し、再水和し、４ＮＨＣｌ中で３７℃で２０分間加水分解した。内因性ペルオキシダーゼを、アジ化ナトリウムを含有する０.０３％過酸化水素で鎮めた（ＤＡＫＯＥｎｖｉｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍ，Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）。ＢｒｄＵに対する一次モノクローナル抗体を、１：２００に希釈し（ＤＡＫＯ、クローンＢｕ２０ａ）、室温で１０分間培養した。ヤギ抗ウサギおよびヤギ抗マウスに結合されたペルオキシダーゼ標識ポリマーを適用し、室温で１０分間培養し、次に、過酸化水素を含有する緩衝液中の３，３− ジアミノベンジジンで８分間培養した（ＤＡＫＯＥｎｖｉｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍＰｅｒｏｘｉｄａｓｅ）。各培養後に、１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有する燐酸緩衝生理食塩水で、切片を２回濯いだ。スライドをヘマトキシリンで対比染色（ｃｏｕｎｔｅｒｓｔａｉｎｅｄ）し、増殖細胞を、褐色染色から識別した。細胞増殖を、１０ランダムハイパワーフィールド中のＢｒｄＵ−ポジティブ細胞のパーセンテージを計数することによって定量した。アシルＣｏＡオキシダーゼ活性アシルＣｏＡオキシダーゼは、ペルオキシソームの誘起が認められた尺度である。カタラーゼによるメタノールの過酸化と過酸化水素との結合によって、ペルオキシソームβ−酸化によって生成される過酸化水素から形成されるホルムアルデヒドとして測定された。肝臓試料を、１０容量の０．２５Ｍ蔗糖緩衝液中で均質化した。２２．２ｍｇのパルミテート、４００μＬのメタノール、７．７ｍｇのＣｏＡ、１３７．８ｍｇのＡＴＰ、４０．７ｍｇのＭｇＣｌ₂、１０ μＬのＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１３．３ｍｇのＮＡＤ⁺、９０ｍｇの脂肪酸を含有しないＢＳＡおよび４０２．９ｍｇのナイアシンアミド（緩衝液１００ｍＬにつき）を含有する反応混合物（ｐＨ８．３）を、３７℃に温めた。２００μ Ｌのホモジェネートを１．４ｍＬの反応緩衝液に加えることによって反応を開始し、４０％ＴＣＡで１０分後に終結させた。ＴＣＡを、ホモジェネートより先にブランクに加えた。溶液を遠心分離にかけて、タンパク質をペレット化し、０．５ｍＬの上澄み液をＮａｓｈ試薬０．２ｍＬに加えて、ホルムアルデヒドを測定した。３７℃で６０分間の培養後、試料の吸収を、４０５ｎｍで読み取った。ホモジェネート中のタンパク質濃度をＬｏｗｒｙ法によって測定した。アポプトチック指数（ＡｐｏｐｔｏｔｉｃＩｎｄｅｘ）アポプトチック体は、ヘマトキシリンおよびエオシン染色肝臓切片の形態学的特徴に基づいて確認される。アポプトチック細胞を判定するために使用される特徴は、周辺細胞によって食菌されたアポプトチック体を増加させる細胞質の凝縮、核膜における凝縮クロマチンの堆積、ならびに核および細胞の切断であった。アポプトチック率は、１０ランダムハイパワーフィールドにおいて計数されるアポプトチック細胞のパーセンテージで表される（１つのスライドについて１０００個の肝細胞が計数される）。ＴＮＦα免疫組織化学および画像分析各ラットからの肝臓試料を急速冷凍し、６μｍ切片を免疫組織化学のために準備した。切片をアセトン中で１０分間固定し、空気乾燥し、次に、正常ヤギ血清（非希釈Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ緩衝剤；ＢｉｏｍｅｄｉａＣｏｒｐ．，ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，ＣＡ；および１％ノンフアットドライミルク中１：６７希釈）で３０分間ブロックした。全ての追加培養が、１％ウシ血清アルブミンを含有するＡｕｔｏｍａｔｉｏｎ緩衝剤の溶液中で行われた。内因性ペルオキシダーゼ活性が、３％過酸化水素中における１０分間の培養によって鎮められた。スライドを、１：７５希釈のポリクローナルヤギ抗マウスＴＮＦα抗体（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ：Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）または対照としての正常ヤギ血清を用いて４℃で１時間培養し、Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ緩衝剤で洗浄し、次に、１：２００希釈のウサギ抗ヤギＩｇＧビオチニル化抗体（ＶｅｃｔｏｒＬａｂＩｎｃ．；Ｂｕｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を用いて１時間培養した。洗浄後、抗体を、ＶｅｃｔａｓｔａｉｎＥｌｉｔｅＫｉｔ（ＶｅｃｔｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて標識し、ＮｉＣｌ₂で強化されたペルオキシダーゼ基質６，６’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）で位置づけした。最後に、スライドを修飾Ｈａｒｒｉｓヘマトキシリンで対比染色し、取りつけのために脱水した。Ａｘｉｏｓｋｏｐ５０顕微鏡（ＣａｒｌＺｅｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ，ＮＹ）を組み込むＵｎｉｖｅｒｓａｌＩｍａｇｉｎｇＣｏｒｐ．Ｉｍａｇｅ−１／ＡＴ画像取得および分析システム（Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を使用して、１００ｘ倍率において免疫染色組織切片を捕らえ、分析した。色検出範囲を、強度に標識されたクッパー細胞に基づくＤＡＢクロモゲンの赤−茶色に関して設定した。肝臓におけるＴＮＦα発現の程度が、ソフトウエアによって決定される色欠如範囲内のフィールド領域のパーセントとして規定された。各組織切片からのデータ（１切片につき、５ランダムフィールド）を、平均値を求めるために蓄積した。統計結果を、各群中ｎ＝４または５に関して、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．で示した。処置群を、適切であれば、ｏｎｅ−ｗａｙＡＮＯＶＡおよびＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ後試験（ｐｏｓｔ−ｈｏｃｔｅｓｔｓ）を用いて比較した。結果単一用量試験ＷＹ−１４６４３（１００ｍｇ／ｋｇ）は、投与から２４時間後に、正常静止肝細胞において、細胞増殖を０.７±０.３％から５．１±０．３％に増加させ、約８倍の増加であった。グリシン食餌は、肝細胞増殖の基底率に影響を及ぼさなかったが、５％グリシンを含有する食餌を、ＷＹ−１４６４３で処置する前に３日間与えた結果は、１．９±０．４％のみの細胞増殖の増加であった。この数値は、対照またはグリシン細胞増殖基底率と有意な差異はないが、ＷＹ−１４６４３によって特徴的に発生する肝細胞増殖における８倍の増加よりも有意に低い数値である。全てのペルオキシソーム増殖物質の明確な特徴は、それらの投与後のペルオキシソーム特異性酵素の誘起である。アシルＣｏＡオキシダーゼ、ペルオキシソームβ−酸化の律速段階を触媒する過酸化水素生成酵素は、ＷＹ−１４６４３での処置の１８日後に対照より８倍大きいピーク値に到達し、増加は１日以内に検出することができる。ＷＹ−１４６４３での処置から２４時間後に、アシルＣｏＡオキシダーゼは２．５倍増加した。グリシン食餌はアシルＣｏＡオキシダーゼの基底活性に影響を及ぼさず、驚くべきことに、ＷＹ−１４６４３によるアシルＣｏＡオキシダーゼの増加を防止しなかった。ＷＹ−１４６４３での処置の３週間後のペルオキシソーム増殖は、さらに顕著であった。ＷＹ−１４６４３はアシルＣｏＡオキシダーゼ活性を６倍増加させ、食餌へのグリシンの添加によって増加が防止されなかった。この興味深い発見は、ペルオキシソーム増殖および細胞増殖が密接に関連した事象ではないという考えを裏付けるものである。３週間供給試験３週間の供給を通じて、食餌消費を監視した。試験された処置群において、食餌消費における有意な差異はなかったが、種々の群の体重増加は顕著に異なっていた。対照およびグリシン供給ラットは、供給の間のどの時点においても体重に関して差異はなかった。これと対照的に、ＷＹ−１４６４３食餌は、対照の約６０％のみの平均体重増加であり、これは慢性供給試験において以前に公表された結果と一致している。対照粉末食餌を与えたラットの肝臓対体重の比率は、約５．１＋０．６％であり、食べ物の食餌（ｃｈｏｗｄｉｅｔ）を与えたラットの４〜４．５％より僅かに高い。グリシン供給ラットは対照と差異がなかったが、ＷＹ−１４６４３食餌は肝臓対体重の比率において約７０％の有意な増加を生じ、これはグリシンによって防止されない現象であった。しかし、ＷＹ−１４６４３食餌への５％グリシンの添加は、ＷＹ−１４６４３によって生じる総肝臓寸法における増加を防止した。ＷＹ−１４６４３食餌は、対照およびグリシンより約３３％大きい平均肝臓寸法を生じたが、ＷＹ−１４６４３食餌へのグリシンの添加は、肝臓を対照の寸法に減少させた。複製肝細胞が、褐色核を有する細胞として決定された。４個のＢｒｄＵポジティブ細胞が、３週間試験におけるＷＹ−１４６４３処置ラットの肝臓に見られた。しかし、ＢｒｄＵ−ポジティブ細胞が、対照、グリシン、またはＷＹ−１４６４３＋グリシン供給ラットの肝臓において、ほとんど検出されなかった。細胞増殖の基底率（対照食餌）は平均１．３％であったが、ＷＹ−１４６４３は肝細胞増殖を約５倍増加させた。グリシン食餌は、対照と差異のない細胞増殖率を生じ、一方、ＷＹ−１４６４３食餌へのグリシンの添加は、３週間後にＷＹ−１４６４３のみによって生じる肝細胞複製の増加を完全に防止した。従って、明らかにグリシンは、ＷＹ−１４６４３による細胞複製の初期および持続増加を両方とも防止する。ナフェノピンのようなペルオキシソーム増殖物質がアポプトシスを阻害することが示されており、このことがこれらの化学物質への曝露による肝臓寸法の増加に寄与しうるので、アポプトシスの率も、３週間試験の肝臓において測定された。アポプトチック細胞のパーセンテージは、０．２０％〜０．３５％の範囲であり、どの処置群に関しても有意な差異はなかった。従って、アポプトシスの変化は、ＷＹ−１４６４３による肝臓寸法の変化の主要な原因ではない。ＴＮＦαがＷＹ−１４６４３誘起細胞増殖に関わることが示されており、従って、グリシン含有食餌がＷＹ−１４６４３に応答するＴＮＦα発現を防止するかどうかを調査するために、ＴＮＦαに関する免疫組織化学的染色を行った。肝臓切片中のＴＮＦα発現の対照レベルは、肝組織の総面積の０．４％であり、グリシン含有食餌供給ラットの肝臓においては０．７％であった。食餌におけるＷＹ−１４６４３の３週間の供給は、ＴＮＦαの染色を２倍増加させ、この増加は、グリシン含有食餌によって顕著に防止された。論考グリシンがＷＹ−１４６４３による肝細胞増殖の増加を防止するＷＹ−１４６４３は、ＤＥＨＰのような低発ガン性ペルオキシソーム増殖物質と異なり、該化合物が投与される間は肝細胞複製を増加させる。ペルオキシソーム増殖物質処置から２４時間後に生じる細胞増殖における特徴的な８倍の増加、およびＷＹ−１４６４３の３週間の供給後に観察された持続６倍増加が、この試験においてグリシンによって防止された。興味深いことに、食餌グリシンの３週間供給は、対照と比較して、細胞増殖の基底レベルにおける５０％の減少を生じた。グリシン食餌は、２４時間または３週間の供給のいずれにおいてもＷＹ−１４６４３によるペルオキシソーム増殖を防止せず、これはペルオキシソーム増殖と細胞増殖が異なる機構によって生じるという仮説を裏付けるものである。加えて、アポプトシスの率が、群間において差異がなく、ＷＹ−１４６４３を用いた他の慢性供給試験において得られた結果と一致する。ＷＹ−１４６４３は、肝臓におけるＴＮＦα発現を、対照の約２倍に増加させたか、グリシン含有食餌は、この増加を顕著に防止した。実施例２：経腸組成物下記の組成物において、ＭＭは「ミネラル混合物」、ＳＭは「微量元素混合物」、およびＶＭは「ビタミン混合物」を意味する。これらの３つの混合物の組成は下記の通りである。ＭＭ成分ｇ／１００ｇマルトデキストリン３４．４０クエン酸／燐酸カリウム３４．６０二クエン酸マグネシウム８．２０塩化カルシウム８．００クエン酸／塩化ナトリウム９．００クエン酸３．５０酒石酸コリン２．３０ＳＭ成分ｇ／１００ｇマルトデキストリン４７．７９モリブデン−酵母１８．００クロム−酵母９．２０硫酸亜鉛７．００セレニウム−酵母７．００硫酸鉄（ＩＩ）６．９２グルコン酸銅（ＩＩ）２．２４硫酸マンガン（ＩＩ）１．１２弗化ナトリウム０．７０沃化カリウム０．３３ＶＭ成分ｇ／１００ｇマルトデキストリン４３．４４アスコルビン酸ナトリウム３５．００ビタミンＥ−Ａｃ．５０％１６．００ナイアシンアミド１．５５ビタミンＡ−アセテート１．２０Ｃａ−Ｄ−パントテネート０．９８ビタミンＫ₁ １％０．７１ビタミンＢ₁₂ ０．１％０．３０ビタミンＤ₃ ０．２８ビタミンＢ₆ ０．２０ビタミンＢ₁ ０．１７ビタミンＢ₂ ０．１５葉酸０．０２ビオチン０．０１グリシンを含んで成る組成物Ｉ成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン１２．２８Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００脂質：パーム油２．３３ヒマワリ油０．２６乳化剤ナチンＥ０．１３１００．００グリシンを含んで成る組成物ＩＩ成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン１０．１０Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油２．３３ヒマワリ油０．２６乳化剤ナチンＥ０．１３１００．００グリシンおよびアルギニンを含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン８．９３Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００アルギニン１．１７ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油２．３６ヒマワリ油０．２３乳化剤ナチンＥ０．１３１００．００グリシンおよび魚油（ω−３脂肪酸）を含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン１０．１０Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油１．３２ヒマワリ油０．２３乳化剤ナチンＥ０．１３魚油ＥＰＡＸ３０００ＴＧ１．０４１００．００グリシンおよびＲＮＡを含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン９．９６Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００酵母エキスＲＮＡ０．１４ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３パーム油２．３３ヒマワリ油０．２６乳化剤ナチンＥ０．１３１００．００グリシン、アルギニンおよび魚油（ω−３脂肪酸）を含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン８．９３Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００アルギニン１．１７ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油１．３２ヒマワリ油０．２３乳化剤ナチンＥ０．１３魚油ＥＰＡＸ３０００ＴＧ１．０４１００．００グリシン、アルギニンおよびＲＮＡを含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン８．７９Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００アルギニン１．１７酵母エキスＲＮＡ０．１４ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油２．３３ヒマワリ油０．２６乳化剤ナチンＥ０．１３１００．００グリシン、ＲＮＡおよび魚油（ω−３脂肪酸）を含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン９．９６Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００酵母エキスＲＮＡ０．１４ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油１．３２ヒマワリ油０．２３乳化剤ナチンＥ０．１３魚油ＥＰＡＸ３０００ＴＧ１．０４１００．００グリシン、アルギニン、ＲＮＡおよび魚油（ω−３脂肪酸）を含んで成る組成物成分ｇ／１００ｇ水７７．４０マルトデキストリン８．７９Ｎａ／Ｃａカゼイネート４．６０グリシン３．００アルギニン１．１７酵母エキスＲＮＡ０．１４ＭＭ２．００ＳＭ０．０５ＶＭ０．１０ β−カロチン０．０３脂質：パーム油１．３２ヒマワリ油０．２３乳化剤ナチンＥ０．１３魚油ＥＰＡＸ３０００ＴＧ１．０４１００．００前記のように、魚油はω−３ＰＵＦＡの天然源であり、ヒマワリ油はω−６ＰＵＦＡの天然源である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Amino acid composition and tumor growth and Its use in the treatment of metastases The present invention relates to the production of a pharmaceutical or nutrient having an antitumor and / or antimetastatic effect. The use of certain amino acids. Cancer is initiated by the growth of individual cells at the expense of their surrounding cells. It is a disease that begins and destroys all cell groups. Cancer is highly dependent on cell growth It is widely recognized as a disease. In a multi-stage model of carcinogenesis, cell proliferation , At all stages (DNA of naturally occurring and chemically induced mutations in the initial stage) Colonization in the initial stage; clonal expansion of the starting cells during the promotion phase; and Supply of additional stimuli for cell growth). Carcinogens that sow cancer by causing latent genetic damage Called the starting material. Tumor promoting substances are not themselves mutagenic, but A substance that causes cancer in tissues that have been previously exposed to a tumor-initiating substance. Tumor promoter The quality is non-genotoxic or Also called an adult carcinogen. Increased DNA synthesis and cell growth depends on the base of the gene. It has been thought that it increases the incidence of pairing errors, which can lead to cancer progression . WY-14643 has an increased number of peroxisomes in hepatocytes and Peroxisodes, characterized by size and related peroxisomal enzymes Belongs to a class of compounds known collectively as growth agents. Furthermore, those Causes hepatocellular adenomas and carcinomas to varying degrees in rats. WY-1 4643 is a potent in this class that produces tumors in 100% of animals in one year. It is one of the powerful carcinogens. The mechanism by which peroxisome proliferators cause cancer is Not clarified, but they act by non-genotoxic mechanisms involved in tumor promotion And a great deal of evidence suggests that Peroxisome proliferators use a number of hypolipidemic agents, solvents, and industrial plasticizers. A group of non-genotoxic carcinogens that include. Some studies have shown that increased hepatocyte proliferation may increase the risk of liver cancer from these chemicals. Indicates a significant factor in the outbreak. For example, as a carcinogen The potency of these compounds correlates with their ability to cause sustained cell growth Can WY-14643 increases cell proliferation while the compound is administered. On the other hand, diethylhexyl phthalate, a much lower capacity carcinogen ( DEHP) does not increase cell proliferation. In addition, very high rates compared to surrounding tissue Of basophilic lesions showing cell proliferation of WY-14 in the diet An association with the occurrence of tumorigenesis resulting from the supply of 643 has been established. Furthermore, high The rate of hepatocyte proliferation is important in promoting previously initiated cells. WY-1464 3 and nahenopin are found in the liver of older rats rather than in the liver of younger rats. Generate more pre-neoplastic lesions, which Proliferative material causes tumors in a higher number of spontaneously initiated cells in older rats Suggests acting as a promoter. Increased hepatocyte proliferation is induced by peroxisome proliferators in liver cancer Numerous studies suggest that it is very important in the development of The mechanism by which chemicals stimulate mesogenesis is unknown. Surprisingly, glycine promotes hepatocyte proliferation induced by WY-14643. It has been found to prevent the growth of breeding. I However, the increase in peroxisomal β-oxidation by WY-14643 is associated with glycine. Unaffected, which is involved in cell and peroxisome proliferation Route is different. In view of the above effects, pharmaceutical compositions, formulations, and diets containing glycine, and Discloses a method of using glycine. Compositions, formulations, diets and methods of the invention For use in the present invention, glycine is converted to the free amino acid form as well as the free amino acid form. Glycine precursors, especially in the form of alanine or serine, The amino acid and / or the physiologically acceptable salt form It is convenient to use them in the form of a mixture of these salts. Preferably, guri Syn is in the form of free amino acids, physiologically acceptable salts, or free amino acids. A mixture of glycine in the form of the acid form and glycine in the form of a physiologically acceptable salt Glycine is most preferably used in the form of free amino acids. The term "amino acid of the invention" as used herein refers to the free amino acid form Glycine, alanine and / or glycine in the form of a physiologically acceptable salt Means serine. Thus, the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis. , Alanine and serine in the manufacture of a medicament or nutrient for storage At least one amino acid selected from the group consisting of The use of the salt is provided. The present invention provides an amount of an effective amount to prevent and / or inhibit tumor growth and / or metastasis. , Glycine, alanine, serine and the physiology of glycine, alanine and serine At least one amino acid selected from the group consisting of biologically acceptable salts Administering to a human or other mammal a medicament or nutrient comprising Also provides methods of prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis . The invention further relates to the manufacture of a medicament or nutrient that inhibits increased cell proliferation. At least one selected from the group consisting of glycine, alanine and serine Also provided is the use of an amino acid or a physiologically acceptable salt thereof. The present invention further provides a glycine, ara, or glycine effective amount to inhibit an increase in cell proliferation. Nin, serine and glycine, alanine and At least one selected from the group consisting of physiologically acceptable salts of Administering a pharmaceutical or nutrient comprising an amino acid to a human or other mammal Also provided is a method of inhibiting an increase in cell proliferation, comprising: As used herein, "tumor growth" refers to abnormalities of benign or malignant tissue. Means growth, and thus malignant tumor and cancer are used interchangeably herein . The amino acids of the invention may be genotoxic or non-genotoxic carcinogens or their Effective for prophylactic and / or therapeutic treatment of tumors induced by both. So They are particularly useful in the prophylactic treatment of tumors, especially in peroxisome proliferators (eg For example, hypolipidemic agents, solvents, and industrial plasticizers) and / or cell proliferative substances It is effective for the prophylactic treatment of tumors induced by non-genotoxic carcinogens. The amino acids of the present invention may further be used for prophylactic and therapeutic treatment of malignancies such as liver cancer. It is particularly useful in installations. Depending on the type of tumor and the stage of disease development, the amino acids of the invention may Prevent tumor risk, promote tumor regression, stop tumor growth, and / or prevent metastasis Useful in stopping is there. Nutrients or medicaments can be administered enterally or parenterally to a patient. Aseptic Routes of administration are preferred, especially with respect to secondary or prophylactic treatment, and particularly intended enteral administration Routes include oral administration, nasal administration, and / or tube feeding. It is. The medicament or formulation is conveniently administered in the form of an aqueous liquid. Follow Thus, a medicament or formulation in a form suitable for enteral administration is in aqueous solution or powder form. It is therefore advantageous to add the powder to the water before use. For pipe supply For use in water, the amount of water added depends in particular on the fluid requirements and conditions of the patient. are doing. The medicament or formulation preferably contains 1 g to 80 g of the amino acid of the present invention in 24 hours. Or 1 g to 60 g, particularly preferably 20 g to 40 g. Can be The amount of drug or formulation administered may vary considerably depending on the particular needs of the patient. Depends on degree. Such a daily dose of an amino acid of the invention may provide a treatment having the desired effect. And preventive / pretreatment. The medicament or formulation is a single amino acid of the invention. When the amino acid concentration comprises amino acids (in the L-configuration), the amino acid concentration in the patient's plasma is zero. . 4 mM to 2.0 mM, preferably from 0.5 mM to 1.2 mM. Is administered. Higher concentrations are expected, but the results of drug or When the concentration of the acid is increased to be in the range of 0.6 mM to 0.9 mM, It is considered that a clinical effect can be obtained. In patients with hypertrauma catabolism, plasma glycine, Serine, or alanine concentration is reduced to about 0, which corresponds to plasma glycine concentration in healthy humans. . It may be beneficial to increase from 2 mM to 0.3 mM. Most preferred invention for incorporation into a medicament or formulation for use according to the invention Is glycine or a physiologically acceptable salt thereof. In general, the following ingredients: (I) if desired, omega-3 polyunsaturated fatty acids mixed with omega-6 PUFAs (PUFA); (Ii) L-arginine or other physiologically tolerated polyamine synthesis Or a mixture thereof; and (Iii) Nucleobase source. The use of an amino acid of the invention in combination with one or more of You. Therefore, other factors involved in the synthesis of arginine or polyamines such as ornithine The amino acids of the invention in combination with other physiologically acceptable compounds. The use of pharmaceuticals or nutrients consisting of The amino acid of the present invention, arginine Or a medicament comprising ornithine and an omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA). Or the use of nutrients is preferred. Nucleobase sources suitable for use in combination with the amino acids of the invention Are natural nucleobases, nucleosides, nucleotides, RNA, DNA, And / or mixtures containing one or more of these compounds. Or consist of them. Natural nucleobases include purines, adenines and guanines, and pyrimidines, Includes tosin, thymine and urauracil. The nucleobase source is in the form of free nucleobases Is preferably uracil. Natural nucleosides are ribose nucleosides, adenosine, guanosine, uri Gins and cytidines, as well as deoxyribose nucleosides, Includes syn, deoxyguanosine, deoxythymidine and deoxycytidine You. Natural nucleotides are phosphate esters of natural nucleosides, e.g., monophosphoesters. , Adenylate (AMP), guanylate (GMP), uridylate (U MP), citidylate (CMP), deoxythymidylate (dTMP), deoxy Cisitidylate (dCMP), and diphosphates of natural nucleosides and Includes triphosphates such as ADP and ATP. A source of purified nucleobase such as yeast is preferred. However, other sources such as meat are also used. Can be used. Preferably, the nucleobase source is RNA. Accordingly, the present invention provides an effective amount (A) An amino acid of the present invention (component (a)) (B) ω-3 PUFA (synthesized, if desired, mixed with ω-6 PUFA) Minute (b)); (C) Physiologically acceptable chemicals involved in the synthesis of L-arginine and polyamine Or a mixture thereof (component (c)); and (D) a nucleic acid base source (component (d)); In combination with one or more ingredients selected from: A medicament or nutritional supplement is provided. The medicaments and nutrients are hereinafter referred to as "diet of the invention". One unit dose of such a medicament or nutrient is selected from (b)-(d) 1.5 to 80 parts by weight of component (a) based on the following amounts of one or more components: Preferably, it comprises 0.1 to 20 parts by weight of component (b) and 3 to 10 parts by weight of component (c). 40 parts by weight, and 0.1 to 4.0 parts by weight of component (d) (d). Particularly preferred one unit The sub-dose is the following amount of one or more components selected from (b) to (d): And preferably 1.5 to 80 parts by weight of component (a): b) 2-5 parts by weight, component (c) 7.5-20 parts by weight, and component (d) 1.7- 2.0 parts by weight (d). The amount of components (a) to (d) administered daily is 1.5 for component (a). g to 80 g, for component (b) 0.1 g to 20 g, preferably 2 g to 5 g, As for the component (c), 3 g to 40 g, preferably 7.5 g to 20 g, and the component (d) About 0.1 g to 4.0 g, preferably 1.7 g to 2.0 g. It is convenient. With respect to component (d), the dose may be RNA, DNA, Shown for nucleosides or nucleotides. For nucleobases, the nucleus One weight unit of an acid-base is defined as RNA, DNA, nucleoside, or nucleotide. It is considered to correspond to 2.5-3.0 weight units. In combination with one or more of the aforementioned components (b), (c) and (d) In the case where a medicament or nutrient comprising the amino acid of the present invention is used, Such a medicament or nutrient is provided in one unit dose. (A) 1.5 to 80 parts by weight in free or physiologically acceptable salt form One or more selected from the group consisting of glycine, alanine and serine More amino acids, or mixtures thereof, (B) 2-5 parts by weight of ω-3 polyunsaturated fatty acids; (C) 7.5 to 20 parts by weight of L-arginine or L-ornithine, or Are mixtures thereof; and (D) 1.7-2.0 parts by weight of RNA; And in combination with one or more compounds selected from the group consisting of Advantageously. Preferred medicaments or nutrients are, in one unit dose, (A) 1.5 to 80 parts by weight in free or physiologically acceptable salt form An amino acid selected from the group consisting of glycine, alanine and serine, or Or their mixture, (C) 3 to 40 parts by weight, preferably 7.5 to 20 parts by weight of arginine, Is an equivalent of one or more other physiologically acceptable Or a mixture of arginine and such compounds in equal amounts; And a combination thereof. More preferably, the medicament or nutrient of the invention is in a weight ratio of 1: 2 to 4: 1, especially The component (a) is combined with the component (c) in a weight ratio of preferably 1: 1 to 2: 1. Let it comprise. Further preferred medicaments or nutrients are, in one unit dose, (A) 1.5 to 80 parts by weight in free or physiologically acceptable salt form An amino acid selected from the group consisting of glycine, alanine and serine, or Or their mixture, (B) 0.1-20 parts by weight, preferably 2-5 parts by weight, of ω-3 PUFA; and (C) 3 to 40 parts by weight, preferably 7.5 to 20 parts by weight of arginine, Is one of the equivalents involved in the synthesis of polyamines. Or more other physiologically acceptable compounds, or an equivalent amount of arginine And mixtures of such compounds; And in combination. The ω-3 PUFA is advantageously protected against peroxidation. Physiologically acceptable methods of protecting ω-PUFA from peroxidation are known in the art. Is known. They are physiologically acceptable microcapsules of omega-3 PUFAs. Cell encapsulation and the use of physiologically acceptable antioxidants. A typical example of a physiologically acceptable microencapsulating agent is starch. Mi Closcapsulation can be carried out in a manner known per se. Micro capsule Are physiologically acceptable coatings such as gum arabic in a manner known per se Can be coated. Common examples of antioxidants suitable for use in the method of the invention include vitamin C, Includes antioxidant vitamins, such as vitamin E, or mixtures thereof. The amount of antioxidant added is sufficient to prevent peroxidation of ω-3 PUFA. Must be quantity. Such an amount is It can be easily calculated. Generally used for convenience to prevent peroxidation Antioxidants are used in excess. In combination with ω-3 PUFA The presence of other substances administered requires adjustment of the amount of antioxidants used. It is thought that there is a case. ω-3 PUFAs are in a form suitable for physiological supply of ω-3 PUFAs, for example, Physiologically acceptable form of acid-acid, triglyceride or omega-3 PUFA Used in the form of natural sources. Such a natural source is linseed oil, Such as herring oil, salmon oil, mackerel oil, tuna oil, cod liver oil and sardine oil Includes fish oil. The natural source, especially fish oil, contains substantial amounts of omega-3 fatty acids. ω-3 When PUFA is used in triglyceride form, the triglyceride is It can include esters with physiologically acceptable fatty acids. Preferred ω-3 PUFAs are available in free acid form, triglyceride form, or EPA and / or DHA Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosa in natural source form with high content Hexanoic acid (DHA). When the amino acids of the invention are administered in the form of a medicament, such A novel medicament contains between 1 g and 99 g of the amino acid of the invention per 100 g. Depending on the situation, a complete prescription diet (ie essentially all the energy needed, Diets that supply amino acids, vitamins, minerals, and trace elements) or dietary supplements When the diet of the present invention is administered in the form of a prescription diet that can be a footwear, Generally, favorable effects can be obtained. Diet is conveniently taken in aqueous liquid form . Therefore, the prescription diet contains carbohydrate sources, lipid fats (fatty sources), proteins (nitrogen sources). ), And glycine, L-alanine, L-serine and physiologically acceptable At least one amino acid selected from the group consisting of salts thereof, Note that salt is present in the formulated diet in an amount of about 0.5 g to 10 g per 100 g. Sign. If the diet is vitamins, minerals, trace elements, fiber (preferably soluble Preferably, the composition further comprises other nutritionally beneficial ingredients, such as (active fibers). Examples of suitable nitrogen sources include soy or whey-derived proteins, caseinates, and / or Or a nutritionally acceptable protein such as a protein hydrolyzate. Good Suitable carbohydrate sources include sugars such as maltodextrin. A good source of fat An example is Liglycerides, and di- and monoglycerides. Examples of vitamins suitable for incorporation into the medicament or formulation of the present invention are nutritionally acceptable. Vitamin E, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin K, Folic acid, Chi Amine, rifoflavin, vitamin B₁, B_Two, B₆And B₁₂, Niacin, bio Chin, as well as pantothenic acid. Mineral components and trace elements suitable for incorporation in the medicament or formulation of the present invention Examples are sodium, potassium, phosphorus, magnesium in nutritionally acceptable forms Including manganese, copper, zinc, iron, selenium, chromium, and molybdenum . In particular, the medicament or formulation may be a nutritionally acceptable form of β-carotene (Vita Min A), Vitamin E, Vitamin C, Thiamine, Vitamin B₁₂, Choline, sereni It is preferred that it comprises chromium and zinc. The term "soluble fiber" as used herein refers to Fiber that can undergo specific fermentation and eventually produce short-chain fatty acids . Examples of suitable soluble fibers include pectin, guaga, which may be optionally hydrolyzed. And locust bean gum and xanthan gum. Soluble in adults Preferably, the total amount of conductive fibers is in the range of 3 g to 30 g per day. It is also conceivable to administer the ω-3 PUFA in an amount higher than the above amount, High doses generally do not have the desired effect or cause unwanted side effects Scrubbing is conceivable. Compounds which are particularly suitable for use as component (c) in the formulations according to the invention Includes L-arginine and L-ornithine, most preferably L-arginine. Guinine. Component (c) may be in free form, in the form of a physiologically acceptable salt, such as For example, salt forms with phosphoric, citric, tartaric, fumaric, adipic, or lactic acid Alternatively, it can be used in small peptide form. Preferably, the free form of L -Arginine is used. As used herein, the term small peptide refers to two to six, preferably two, A peptide having 〜4 amino acids is meant. As already indicated, omega-3 PUFAs are protected or protected against peroxidation. It is advantageous to administer it in the form of unprotected fish oil. Such fish oil is ω -6 PUFA. ω-6 PUFAs respond to immune response and infection during surgery It has a favorable effect on resistance. Therefore, the diet of the present invention comprises ω-6 PUF Conveniently it further comprises A. For the purposes of the present invention, ω-6 PUFA is in the form of the free acid, or ω-6 PUFA. It may be in a form suitable for the physiological supply of FA, for example in the form of triglycerides. No. Examples of ω-6 PUFAs particularly suitable for use in the present invention are linoleic acid and arachi Linoleic acid is most preferred, including donic acid. An example of a suitable ω-6 PUFA source is It is known in the art. They include fish and vegetable oils. High content Examples of ω-6 PUFA sources with linoleic acid include safflower oil, sunflower oil, soybean oil, cotton Oil, and corn oil. Daily doses of omega-6 PUFAs ranging from 1.5 g to 5.0 g are generally preferred. Enough to get good results. Accordingly, the above-defined unit of a pharmaceutical or nutrient The dosage may further contain 1.5-5 parts by weight of ω-6 PUFA. In addition to components (b), (c) and (d) and ω-6 PUFA, additional components It can be added to the diet of the invention and has a beneficial effect on the activity of the amino acids of the invention. I can do it. An example of such a beneficial ingredient is ω-9 PUFA. That's it Una fat A preferred natural source of the acid mixture is fish oil. Oral administration for taste and other reasons Preferably, a form of fish oil is used in encapsulated form. The formulated diet of the present invention is intended for use as a nutritional supplement (eg, prophylactic treatment) If so, the amount of energy provided by it will unnecessarily suppress the patient's appetite. Don't be too much in order not to control. Nutritional supplements are 150-1000 Kc al / day, preferably 250-500 Kcal / day. It is convenient to include a source of energy. Fully prescribed diet (eg, to promote tumor regression, For use in the prevention of metastasis, arrest of tumor growth). It is convenient to supply 00 to 1500 Kcal / day. Nitrogen source, carbohydrate source And the contribution of lipid sources to total daily calories can vary widely . In a preferred formulation of the invention, the carbohydrate source is 40% of the total energy supply. % To 70%, the nitrogen and fatty acid sources each being the total energy of the formulation Provides 15% to 30% of the supply. For use as a complete diet, Diet is administered in aqueous liquid form in volumes ranging from 500 mL to 3000 mL It is convenient to do so. Use as a supplement For use, it is administered in powder or liquid form. The supplement is in the form of a unit dose suitable for administering the supplement once to four times a day. It is convenient to administer. 1500 when the diet of the invention comprises an energy source It is appropriate not to supply more than Kcal / day. The amino acids of the invention may be used when acute treatment of the patient is necessary after excessive ethanol exposure. Is conveniently administered non-cerebrally. Typical administration suitable for such acute treatment The form is, for example, the aqueous solution described below. Typical pharmacologically acceptable formulations for oral administration are pharmacologically acceptable Used diluents, carriers, vitamins, spices, colorings and / or such formulations Further including other adjuvants known to those skilled in the art to be suitable for incorporation. Become. The diets and preparations according to the invention are prepared in a manner known per se, for example by mixing the ingredients. You can get Typical formulations suitable for use in the present invention are glycine, alanine and serine. And at least selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof A water solution consisting essentially of 0.1-90% by weight of one amino acid, the remainder being distilled water Contain liquid You. The amino acids of the invention are present in an amount of 15% to 90% (based on the weight of the solution). , In concentrated form. The concentrated solution is diluted into dosage forms, Or suitable for use in acute treatment. Low content (for example, 0.1% to 5% A) dosage forms containing the amino acids of the invention are generally indicated for prophylactic purposes; Concentration of a solution containing a high content (eg, 5-40% by weight) of the amino acids of the invention The form is generally more suitable for acute treatment. Particularly for non-vesicular administration, suitable for inclusion in the medicament or formulation of the invention Other formulations include 0.1-5.0 g of glycine, serine and Ringer in combination with or fortified with alanine Injection, lactated Ringer's injection, crystalline, colloid, or Includes exudates, such as other plasma substitutes. Ringer's injection is 3.23 g-3 . 54 g of sodium (corresponding to 8.2 g to 9.0 g of sodium chloride), 0 g . 149-0.165 Potassium (to potassium chloride 0.285g-0.315g 0.082 g to 0.098 g of calcium (CaCl_Two・ 2H_TwoO's In the form of calcium chloride 0.3g-0.36g 5.23 g to 5.80 g of chloride (NaCl, KCl and CaC l_Two・ 2H_TwoO) and water containing a sufficient amount of water to obtain a 1000 mL solution. It is a bacterial solution. Lactated Ringer's Injection contains 3.15 g of sodium (chloride and 0.141 g to 0.173 g of potassium (as potassium chloride) 0.27 g to 0.33 g), 0.049 g to 0.060 g of calcium (0.18 g to 0.22 g of CaCl 2_Two・ 2H_TwoO) 2.31 g- 2.61 g of lactate, 3.68 g to 4.08 g of chloride (NaCl, KC l and CaCl_Two・ 2H_TwoO) and sufficient to obtain a 1000 mL solution It is a sterile liquid containing an appropriate amount of water. The terms crystalline and colloid in the context of liquid therapy are used in the art. Is known. They are based on Haemaccel (polykerin based) And kerofusine (based on gelatin) And plasma substitutes such as The invention will be better understood from the following specific description.Example 1 Materials and methods Animals and treatment Two to three male Sprague-Dawley rats are placed in one cage and powdered. Food (Table 1) and water were provided ad libitum. Table 1Dietary content (%) Control Glycine WY-14643 WY-14643 + Glycine Casein 20 15 20 15 Sucrose 50 50 49.9 49.9 Corn oil 5 5 5 5 α-cellulose 5 5 5 5 Mineral mixture 3.5 3.5 3.5 3.5 Vitamin mixture 1 1 1 1 DL-methionine 0.3 0.3 0.3 0.3 Choline bitartrate 0.2 0.2 0.2 0.2 Corn starch 15 15 15 15 Glycine 0 5 0 5 WY-14643 0.0 0.1 0.1 Two experimental protocols were used for this study: (1) 24 hour single dose protocol Call, and (2) 3-week feeding test. single For one dose studies, animals received a control or glycine diet for 3 days. 3 days In the eyes, rats were treated with 100 mg / kg WY-14643 or olive oil control vehicle (Ig). After 24 hours, 100 mg / kg of 5 -Bromo-2-deoxyuridine (BrdU, from Sigma) i. p. give Proliferating hepatocytes were labeled and sacrificed after 1 hour. In the three-week supply test, Units were fed a control or glycine diet for 3 days, and then half of each group received 0.1% W Switch to diet containing Y-14643 for 3 weeks. In the last three days, all la The bottles were given drinking water containing BrdU (80 mg / 100 mL) and The vesicles were labeled. Cell proliferation The liver was perfused with Krebs-Henseleit buffer (pH 7.6) to The solution was removed and fixed with 4% paraformaldehyde. Of the rapidly growing 12 Escherichia coli Sections were taken as a positive control for BrdU transfer. Deparaffinize tissue section And rehydrated and hydrolyzed in 4N HCl at 37 ° C. for 20 minutes. Endogenous pen Luoxidase was quenched with 0.03% hydrogen peroxide containing sodium azide (DAKO Envision System, Peroxidase). The primary monoclonal antibody against BrdU was 1: 2 The mixture was diluted to 00 (DAKO, clone Bu20a) and cultured at room temperature for 10 minutes. Ya Peroxidase-labeled polymer conjugated to goat anti-rabbit and goat anti-mouse And incubated at room temperature for 10 minutes, followed by 3,3- Cultured for 8 minutes in diaminobenzidine (DAKO Envision System) em Peroxidase). Phosphorus containing 1% Tween 20 after each culture The sections were rinsed twice with acid buffered saline. Counterstain slides with hematoxylin Proliferated cells were distinguished from brown staining. Fine Cell proliferation was determined by BrdU-positive cells in 10 random high power fields. It was quantified by counting the percentages. Acyl CoA oxidase activity Acyl CoA oxidase is a measure of peroxisomal induction. You. The peroxidation of methanol by catalase and the binding of hydrogen peroxide Formals formed from hydrogen peroxide generated by oxisome β-oxidation It was measured as the aldehyde. Liver samples were prepared with 10 volumes of 0.25 M sucrose buffer. Homogenized in liquid. 22.2 mg of palmitate, 400 μL of methanol, 7 . 7 mg CoA, 137.8 mg ATP, 40.7 mg MgCl_Two, 10 μL Triton X-100, 13.3 mg NAD⁺90mg fatty acids Containing no BSA and 402.9 mg of niacinamide (100 m buffer) (Per liter) (pH 8.3) was warmed to 37 ° C. 200μ Initiate the reaction by adding L homogenate to 1.4 mL of reaction buffer And terminated after 10 minutes with 40% TCA. TCA before homogenate Added to blank. The solution is centrifuged to pellet the protein. Add 5 mL of supernatant to 0.2 mL of Nash reagent and measure formaldehyde did. After incubation at 37 ° C. for 60 minutes, the absorption of the sample was read at 405 nm. E The protein concentration in the mogenate was measured by the Lowry method. Apoptochi Index (Apoptotic Index) The apoptotic body is a morphological study of hematoxylin and eosin stained liver sections. Confirmed based on features. Characteristics used to determine apoptotic cells Symptoms are cytoplasmic condensation that increases apoptotic bodies phagocytosed by surrounding cells On the nuclear envelope Deposition of condensed chromatin, and nucleus and cell dissection. Apopto The tick rate is the number of apoptosis counted in 10 random high power fields. Expressed as a percentage of the total number of cells per slide (1000 livers per slide) Cells are counted). TNFα immunohistochemistry and image analysis Liver samples from each rat were snap frozen and 6 μm sections were prepared for immunohistochemistry. Prepared. Sections were fixed in acetone for 10 minutes, air-dried, then normal goat serum (Undiluted Automation buffer; Biomedia Corp., Fos. ter City, CA; and 1:67 dilution in 1% non-fat dry milk ) For 30 minutes. All additional cultures contain 1% bovine serum albumin It was performed in a solution of the Automation buffer. Endogenous peroxidase Activity was quenched by incubation in 3% hydrogen peroxide for 10 minutes. Sly With a 1:75 dilution of a polyclonal goat anti-mouse TNFα antibody (R & DSys tems: Minneapolis, MN) or normal goat serum as a control And incubated at 4 ° C. for 1 hour, washed with Automation buffer, then: 200 dilution rabbit anti-goat IgG biotinylated antibody (Vector Lab Inc .; Bulingam) e, CA) for 1 hour. After washing, the antibody was removed from Vectastain. Labeling using Elite Kit (Vector Laboratories) And NiCl_Two-Enhanced peroxidase substrate 6,6'-diaminobenzidine (DAB). Finally, slide the modified Harris hematoxy Counterstained with phosphorus and dehydrated for mounting. Axioskop50 microscope ( Carl Zeiss, Inc. , Thornwood, NY) versal Imaging Corp. Image-1 / AT image acquisition And at 100 × magnification using an analysis system (Chester, PA) Immunostained tissue sections were captured and analyzed. Color detection range, strongly labeled Bowser -Set for cell-based DAB chromogen red-brown. T in the liver The degree of NFα expression is within a color-deficient range determined by software. It was defined as a percentage of the total area. Data from each tissue section (per section) , 5 random fields) were accumulated to determine the average value. statistics Results are expressed as mean ± sd for n = 4 or 5 in each group. e. m. Indicated by place Placement groups, if appropriate, with one-way ANOVA and Student-N Comparison using ewman-Keuls post-hoc tests did.result Single dose study WY-14643 (100 mg / kg) was normally resting 24 hours after administration. In hepatocytes, increase cell proliferation from 0.7 ± 0.3% to 5.1 ± 0.3%, The increase was about 8-fold. Glycine diet does not affect basal rate of hepatocyte proliferation However, a diet containing 5% glycine was added 3 times before treatment with WY-14643. The result given for days was an increase in cell proliferation of only 1.9 ± 0.4%. This number Does not differ significantly from control or basal glycine cell proliferation, but WY-1464 Significantly lower than 8-fold increase in hepatocyte proliferation characteristically caused by 3 Value. The distinctive feature of all peroxisome proliferators is that their Induction of sisome-specific enzymes. Acyl C oA oxidase, hydrogen peroxide catalyzing the rate-limiting step of peroxisomal β-oxidation Synthetic enzyme peaks eight times larger than control 18 days after treatment with WY-14643 The value is reached and the increase can be detected within one day. Processing at WY-14643 After 24 hours of incubation, acyl CoA oxidase increased 2.5-fold. glycine Diet does not affect the basal activity of acyl-CoA oxidase, surprisingly , WY-14643 did not prevent an increase in acyl CoA oxidase. Peroxisome proliferation after 3 weeks of treatment with WY-14643 is even more pronounced Met. WY-14643 increases acyl CoA oxidase activity 6-fold, Addition of glycine to the diet did not prevent the increase. This interesting discovery is Considers that peroxisome and cell proliferation are not closely related events This is to confirm that. 3 weeks supply test Food consumption was monitored throughout the three week supply. In the treatment groups tested, Although there was no significant difference in food consumption, the weight gain of the different groups was significantly different Was. Control and glycine fed rats gained weight at any time during feeding. Difference There was no. In contrast, the WY-14643 diet is only about 60% of the control. Average weight gain, consistent with previously published results in chronic feeding studies are doing. The ratio of liver to body weight in rats fed the control powder diet was about 5.1 + 0.6%. Less than 4 to 4.5% of rats fed a chow diet. Crab high. Glycine fed rats were not different from controls, but had a WY-14643 diet. Diet produces a significant increase in liver-to-body weight ratio of about 70%, which is associated with glycine. Therefore, the phenomenon was not prevented. However, 5% green on the WY-14643 diet Addition of Syn prevents the increase in total liver size caused by WY-14643 did. The WY-14643 diet was about 33% larger than control and glycine average liver Glycine addition to the WY-14643 diet resulted in liver Reduced to dimensions. Replicating hepatocytes were determined as cells with brown nuclei. 4 BrdU positives Cells were found in the liver of WY-14643-treated rats in a 3-week study . However, BrdU-positive cells were not treated with control, glycine, or WY-146. Almost no detectable in liver of 43+ glycine fed rats Was. The basal rate of cell growth (control diet) averaged 1.3%, while WY-146. 43 increased hepatocyte proliferation by about 5-fold. Glycine diets are cells that are no different from controls Glycine addition to the WY-14643 diet resulted in a growth rate after 3 weeks. The increase in hepatocyte replication caused by WY-14643 alone was completely prevented. Follow Thus, apparently, glycine increased early and sustained cell replication by WY-14643. Both are prevented. Peroxisome proliferators such as nafenopin inhibit apoptosis Exposure to these chemicals increases liver size. The rate of apoptosis was also measured in the liver of the 3-week study as it could contribute to . The percentage of apoptotic cells ranges from 0.20% to 0.35%. There was no significant difference for any of the treatment groups. Therefore, changes in apoptosis Is not a major cause of liver size changes by WY-14643. TNFα has been shown to be involved in WY-14643-induced cell proliferation, and Glycine-containing diet prevents TNFα expression in response to WY-14643? To investigate whether, immunohistochemical staining for TNFα was performed. liver In the section The control level of TNFα expression is 0.4% of the total area of liver tissue and contains glycine. It was 0.7% in the liver of rats fed the diet. WY-146 in the diet Supply of 43 for 3 weeks resulted in a two-fold increase in TNFα staining, an increase in glycine The diet was significantly prevented.Discussion Glycine prevents WY-14643 from increasing hepatocyte proliferation WY-14643 is a low carcinogenic peroxisome proliferator such as DEHP Unlike that, it increases hepatocyte replication while the compound is being administered. Peroxy saw A characteristic 8-fold increase in cell proliferation that occurs 24 hours after treatment with And the sustained 6-fold increase observed after 3 weeks of feeding of WY-14643, Was prevented by glycine. Interestingly, three weeks of dietary glycine Intermittent feeding resulted in a 50% reduction in basal levels of cell growth compared to controls Was. The glycine diet was either WY-I for 24 hours or 3 weeks of feeding. 4643 does not prevent peroxisome proliferation, which is Hypothesis that cell proliferation and cell proliferation occur by different mechanisms This is a proof. In addition, the rate of apoptosis did not differ between groups, Consistent with results obtained in other chronic feeding studies using WY-14643. WY-14643 increased TNFα expression in liver about 2-fold compared to controls Or, the glycine-containing diet significantly prevented this increase.Example 2 : Enteral composition In the following compositions, MM is "mineral mixture" and SM is "trace element mixture". ", And VM means" vitamin mixture ". Composition of these three mixtures Is as follows.MM component g / 100g Maltodextrin 34.40 Citric acid / potassium phosphate 34.60 Magnesium dicitrate 8.20 Calcium chloride 8.00 Citric acid / Sodium chloride 9.00 Citric acid 3.50 Choline tartrate 2.30SM component g / 100g Maltodextrin 47.79 Molybdenum-yeast 18.00 Chromium-yeast 9.20 Zinc sulfate 7.00 Selenium-yeast 7.00 Iron (II) sulfate 6.92 Copper (II) gluconate 2.24 Manganese (II) sulfate 1.12 Sodium fluoride 0.70 Potassium iodide 0.33VM component g / 100g Maltodextrin 43.44 Sodium ascorbate 35.00 Vitamin E-Ac. 50% 16.00 Niacinamide 1.55 Vitamin A-acetate 1.20 Ca-D-pantothenate 0.98 Vitamin K₁ 1% 0.71 Vitamin B₁₂ 0.1% 0.30 Vitamin D_Three 0.28 Vitamin B₆ 0.20 Vitamin B₁ 0.17 Vitamin B_Two 0.15 Folic acid 0.02 Biotin 0.01 Composition I comprising glycinecomponent g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 12.28 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Lipids: Palm oil 2.33 Sunflower oil 0.26 Emulsifier Natin E0.13 100.00 Composition II comprising glycinecomponent g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 10.10 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 2.33 Sunflower oil 0.26 Emulsifier Natin E0.13 100.00 Composition comprising glycine and argininecomponent g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 8.93 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Arginine 1.17 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 2.36 Sunflower oil 0.23 Emulsifier Natin E0.13 100.00 Composition comprising glycine and fish oil (omega-3 fatty acids)component g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 10.10 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 1.32 Sunflower oil 0.23 Emulsifier Natine E 0.13 Fish oil EPAX 3000 TG1.04 100.00 Composition comprising glycine and RNAcomponent g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 9.96 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Yeast extract RNA 0.14 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Palm oil 2.33 Sunflower oil 0.26 Emulsifier Natin E0.13 100.00 Composition comprising glycine, arginine and fish oil (ω-3 fatty acids)component g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 8.93 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Arginine 1.17 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 1.32 Sunflower oil 0.23 Emulsifier Natine E 0.13 Fish oil EPAX 3000 TG1.04 100.00 Composition comprising glycine, arginine and RNAcomponent g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 8.79 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Arginine 1.17 Yeast extract RNA 0.14 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 2.33 Sunflower oil 0.26 Emulsifier Natin E0.13 100.00 Composition comprising glycine, RNA and fish oil (ω-3 fatty acids)component g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 9.96 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Yeast extract RNA 0.14 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 1.32 Sunflower oil 0.23 Emulsifier Natine E 0.13 Fish oil EPAX 3000 TG1.04 100.00 Composition comprising glycine, arginine, RNA and fish oil (ω-3 fatty acids)component g / 100g Water 77.40 Maltodextrin 8.79 Na / Ca caseinate 4.60 Glycine 3.00 Arginine 1.17 Yeast extract RNA 0.14 MM 2.00 SM 0.05 VM 0.10 β-carotene 0.03 Lipids: Palm oil 1.32 Sunflower oil 0.23 Emulsifier Natine E 0.13 Fish oil EPAX 3000 TG1.04 100.00 As mentioned above, fish oil is a natural source of ω-3 PUFA and sunflower oil is ω-6P It is a natural source of UFA.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月１９日（１９９８．６．１９）【補正内容】請求の範囲１．腫瘍成長および／または転移の予防的および／または治療的処置のための処方食餌の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸または生理学的に許容されるその塩ならびに炭水化物、脂肪およびタンパク質の使用。２．上記腫瘍が肝臓癌である請求項１に記載の使用。３．上記腫瘍が非遺伝子毒性発癌物質によって誘起される請求項１または２に記載の使用。４．上記腫瘍が、ペルオキシソーム増殖物質および／または細胞増殖物質によって誘起される請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用。５．上記アミノ酸がグリシンである請求項１ないし４のいずれか一項に記載の使用。６．上記医薬または栄養剤がアルギニンをさらに含んで成る請求項１ないし５のいずれか一項に記載の使用。７．医薬または栄養剤が、経腸手段によって投与されるように適合されている請求項１ないし６のいずれか一項に記載の使用。８．増加した細胞増殖を阻害するための処方食餌の製造における、グリシン、アラニンおよびセリンから成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸または生理学的に許容されるその塩ならびに炭水化物、脂肪およびタンパク質の使用。９．ａ）腫瘍成長および／または転移を防止および／または阻害するのに有効な量のグリシン、アラニン、セリンならびにグリシン、アラニンおよびセリンの生理学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸、ならびにｂ）炭水化物、脂肪およびタンパク質を含んで成る処方食餌を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んで成る、腫瘍成長および／または転移の予防的および／または治療的処置の方法。１０．増加した細胞増殖を阻害するのに有効な量のグリシン、アラニン、セリンならびにグリシン、アラニンおよびセリンの生理学的に許容される塩から成る群から選択される少なくとも１つのアミノ酸、ならびにｂ）炭水化物、脂肪およびタンパク質を含んで成る処方食餌を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んで成る、増加した細胞増殖を阻害する方法。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] June 19, 1998 (June 19, 1998) [Details of Amendment] Claims 1. At least one amino acid selected from the group consisting of glycine, alanine and serine, or a physiologically acceptable salt thereof, in the manufacture of a formulated diet for prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis; Use of carbohydrates, fats and proteins. 2. The use according to claim 1, wherein the tumor is liver cancer. 3. Use according to claim 1 or 2, wherein the tumor is induced by a non-genotoxic carcinogen. 4. 4. Use according to any one of the preceding claims, wherein the tumor is induced by a peroxisome proliferating substance and / or a cell proliferating substance. 5. The use according to any one of claims 1 to 4, wherein the amino acid is glycine. 6. 6. Use according to any one of the preceding claims, wherein the medicament or nutrient further comprises arginine. 7. 7. Use according to any one of the preceding claims, wherein the medicament or nutrient is adapted to be administered by enteral means. 8. Use of at least one amino acid selected from the group consisting of glycine, alanine and serine or a physiologically acceptable salt thereof and carbohydrates, fats and proteins in the manufacture of a formulated diet for inhibiting increased cell growth. 9. a) at least one selected from the group consisting of glycine, alanine, serine and a physiologically acceptable salt of glycine, alanine and serine in an amount effective to prevent and / or inhibit tumor growth and / or metastasis; A method of prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis, comprising administering to a human or other mammal a formulated diet comprising amino acids and b) carbohydrates, fats and proteins. . 10. An amount of glycine, alanine, serine and at least one amino acid selected from the group consisting of physiologically acceptable salts of glycine, alanine and serine, and b) carbohydrates, fats in an amount effective to inhibit increased cell growth. A method of inhibiting increased cell proliferation comprising administering to a human or other mammal a formulated diet comprising the protein and a protein.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE , KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, M X, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE , SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. Physicians for prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis The group consisting of glycine, alanine and serine in the manufacture of medicines or nutrients Use of at least one amino acid selected from the group consisting of: for. 2. The use according to claim 1, wherein the tumor is liver cancer. 3. 3. The method according to claim 1, wherein the tumor is induced by a non-genotoxic carcinogen. Use. 4. The tumor is stimulated by peroxisome proliferating substances and / or cell proliferating substances. 4. Use according to any one of the preceding claims, wherein the use is induced. 5. The use according to any one of claims 1 to 4, wherein the amino acid is glycine. for. 6. 6. The method of claim 1, wherein said medicament or nutrient further comprises arginine. Use according to any one of the preceding claims. 7. The medicament or nutrient is adapted to be administered by enteral means. 7. Use according to any one of the preceding claims. 8. In the manufacture of a medicament or nutrient to inhibit increased cell growth, At least one amino selected from the group consisting of syn, alanine and serine Use of an acid or a physiologically acceptable salt thereof. 9. An amount effective to prevent and / or inhibit tumor growth and / or metastasis , Glycine, alanine, serine and the physiology of glycine, alanine and serine At least one amino acid selected from the group consisting of biologically acceptable salts Administering to a human or other mammal a medicament or nutrient comprising Methods for the prophylactic and / or therapeutic treatment of tumor growth and / or metastasis. 10. Glycine, alanine, sericin in an amount effective to inhibit increased cell growth. And physiologically acceptable salts of glycine, alanine and serine A medicament or nutritional supplement comprising at least one amino acid selected from the group, Inhibits increased cell growth comprising administering to a human or other mammal how to.