【発明の詳細な説明】グルカゴンアンタゴニストとしてのトリアリール置換イミダゾール 発明の背景
本発明は、グルカゴンの代謝効果と拮抗するトリアリール置換イミダゾールに
関する。また、本発明は、そのような化合物を含む組成物及びそのような化合物
を用いる治療方法にも関する。
糖尿病は複数の原因因子から誘導される疾患プロセスであり、血漿グルコース
濃度の上昇を特徴とする。管理されていない高血糖症は、腎障害、網膜症、高血
圧症、脳卒中及び心臓疾患を含む微小血管及び巨大血管疾患の危険性の増加に関
わる。したがって、グルコース恒常性の制御が糖尿病の治療に対する主なアプロ
ーチである。
グルカゴンは、インシュリンによる肝糖新生の阻害を弱める主要対抗調節ホル
モンである。グルカゴン受容体は、それらの存在が腎臓、膵臓、脂肪組織、心臓
、血管組織の平滑筋、並びに脳、胃及び副腎の幾つかの領域において記録されて
いるが、主として肝臓に見出されている。
ＩＩ型糖尿病では血漿グルカゴン濃度が上昇しており、肝グルコース産生の速
度が増加している。肝グルコース産生速度はＩＩ型糖尿病における絶食時血中グ
ルコース濃度と正に相関する。したがって、グルカゴンのアンタゴニストが、肝
臓におけるインシュリン応答性の改善、糖新生速度の減少及び血漿グルコース濃
度の減少を生じる肝グルコース放出速度の低下において有用である。
グルカゴンに対するモノクローナル抗体（Ｇｌｕ−ｍＡｂ）か、ストレプトゾ
トシン処置糖尿病ラットにおけるグルカゴンの作用の急性減弱効果を試験するの
に用いられている（Ｂｒａｎｄら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３７：９８５，
１９９４）。対照抗体と対照的に、Ｇｌｕ−ｍＡｂの注入は、穏やかな高血糖症
ラット（すなわち、インシュリン分泌の穏やかな機能障害を有するラット）にお
ける血中グルコースの摂食後の増加を弱めた。重度の高血糖症ラット（すなわち
、インシュリン分泌が大きく損なわれたラット）においては、Ｇｌｕ−ｍＡｂの
注入は血中グルコース濃度を低下させはしなかったが、最適以下の用量のインシ
ュリンの血糖降下効果を増強した。これらのデータは、これらのモデルにおける
グルカゴンの作用の減弱がイン
シュリンの作用に対する感受性の増大にはつながるものの、インシュリンが存在
しない状態での血中グルコース濃度の減少にはつながらないことを示唆する。他
方、グルカゴンに対するモノクローナル抗体は、インシュリンの効果とは無関係
に、糖尿病ウサギにおける血漿グルコース濃度の低下に有効であった（Ｂｒａｎ
ｄら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４５：１０７６（１９９６））。これらのデータはグ
ルカゴンの作用の拮抗がＩ型及びＩＩ型糖尿病の両者に対する有益な治療をもた
らすという概念を支持するが、特異的な非ペプチジルグルカゴンアンタゴニスト
が利用可能であればこの仮説をより厳密に試験することが可能であった。
グルカゴンの恒常性の調節にも膵臓のβ細胞によって産生されるホルモンイン
シュリンが介在する。これらの細胞の変質がＩ型糖尿病において典型的に観察さ
れ、これらの細胞の機能の異常がＩＩ型糖尿病の症状を示す患者において生じる
ことがある。したがって、グルカゴンアンタゴニストはＩ型糖尿病の治療におい
て有用であり得る。
グルカゴン受容体は、グルカゴンがナトリウム、カリウム、塩化物、マグネシ
ウム、カルシウム、及びリン酸のイオンを含
む電解質の恒常性並びに非電解質、尿素及び水に対する効果を有することが示さ
れている腎臓組織に発現する（Ａｈｌｏｕｌａｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ
．，２６９：Ｆ２２５，１９９５）。グルカゴンアンタゴニストは電解質不均衡
を含む障害の治療において用途を有し得る。また、腎臓もグルカゴンに応答して
糖新生を行い（Ａｍｏｒｅｓら，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１
３７：１１７，１９９４）、アンタゴニストが腎臓におけるグルコースの産生を
低下させるように作用して糖尿病の治療を促進する。
グルカゴン受容体は心臓及び平滑筋に存在する。グルカゴンは心拍出量及び心
拍数に対する直接効果を有する（Ｇｌｉｃｋら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２２：７
８９（１９６８）；Ｆａｒａｈ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，３５：１８１， １９
８３）。高血圧症を患い、肝異化作用の障害の結果として血漿グルカゴン濃度が
上昇している患者において強い相関が観察されている（Ｓｉｌｖａら，Ｈｅｐｔ
ａｔｏｌｏｇｙ，１１：６６８，１９９０）。上昇したグルカゴン濃度の効果の
拮抗は特定の型の高血圧症に対する効果を有する可能性があり、したがって、グ
ルカゴンアンタゴニストはグルカゴン産生の増大に関連する
特定の型の高血圧症の治療において有用であり得る。
脂肪組織に関連するグルカゴン及びグルカゴン受容体の主な役割は脂肪分解を
誘発することであり、したがって、遊離脂肪酸を脂肋燃焼組織の基質としてもた
らす（Ｓａｇｇｅｒｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２３８：３８７，１９８
６）。この効果に対するアンタゴニストは、グルカゴン濃度の上昇の結果生じる
脂肪貯蔵物の過剰な脂肪分解が存在する状態、例えば、萎縮病（悪液質）の治療
において有用であり得る。
グルカゴン及びグルカゴン受容体は脳の海馬領域に局在してぃる（Ｈｏｏｓｅ
ｉｎ及びＧｕｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：４
３６８，１９８４）。この発見は、グルカゴンが、基本的な行動もしくは体性運
動プログラムを開始させ、又はそれを精緻なものとする上で神経内分泌上の役割
を有し得ることを示唆する。グルカゴンの分泌は低い血中グルコース濃度に応答
して増加するため、脳におけるグルカゴン濃度の増加は低いグルコース濃度に応
答する行動、例えば摂食、を開始させる可能性がある。したがって、慢性的な高
グルカゴン血症は食物に対する定常的な渇望をも生じる可能性があり、これは肥
満の原因となる。グルカゴンアンタゴニス
トは、グルカゴンに対する応答に関連する摂食行動を変更することにより、肥満
の治療において有用であり得る。
本発明における化合物はグルカゴンアンタゴニストである。これらの化合物は
グルカゴンの作用をその受容体の位置で遮断し、それにより血漿グルコースの濃
度を減少させる。したがって、本発明の化合物は抗糖尿病薬として有用である。
グルカゴンは心拍出量、脂肪分解、及び摂食行動に対する他の直接効果を有する
可能性があり、したがって、降圧剤、抗悪液質剤又は肥満抑制剤として有用であ
り得る。発明の要約
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストである２，４−ジアリール−５−
ピリジルイミダゾールに関する。したがって、これらの化合物は、糖尿病及び特
定の型の高血圧症、悪液質及び肥満症を含む、過剰濃度のグルカゴンによって引
き起こされる疾患の治療に有用である。
また、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物も本発明
に含まれる。
また、グルカゴン介在疾患の治療方法であって、そのような治療を要する哺乳
動物患者に該疾患の治療に有効な量の式Ｉの
化合物を投与することを包含する方法も本発明に含まれる。発明の詳細な説明
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を提供す
る。
（式中、
Ｒ1は非置換であるか、又は１つもしくは２つの置換基で置換されている４−
ピリジル、４−ピリミジニル又は４−キノリルであって、該置換基の各々は以下
のものからなる群より独立に選択され、
（１）ハロゲン、
（２）−ＣＮ、
（３）アルキルが１から５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ1-10
アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
（５）−Ｓ−Ｃ1-10アルキル、
（６）−ＮＲ8Ｒ9、及び
（７）−ＮＯ2
Ｒ2は非置換であるか、又は１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されてい
るフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換
基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）Ｒ4、及び
（３）Ｒ4から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル
キル
Ｒ3は非置換であるか、又は１つもしくは２つの置換基で置換されているフェ
ニルであって、該置換基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、
（１）アルキルが１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ4-10ア
ルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ3-10アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルアリール、
（４）−Ｓ−Ｃ2-10アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）mＣ3-10アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ3-10アルキル、
（７）−ＣＯ2Ｃ3-10アルキル、
（８）−ＮＲ7Ｒ17、
（９）ハロ、Ｃ1-4アルキル、もしくはＣ1-4アルコキシで任意に置換されて
いるメタ−Ｏ−フェニル
Ｒ4は、
（１）−ＯＲ8、
（２）−ＮＯ2、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）mＲ11、
（５）−ＳＲ8、
（６）−Ｓ（Ｏ）mＯＲ8、
（７）−Ｓ（Ｏ）mＮＲ8Ｒ9、
（８）−ＮＲ8Ｒ9、
（９）−Ｏ（ＣＲ10Ｒ20）ＰＮＲ8Ｒ9、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、
（１１）−ＣＯ2Ｒ8、
（１２）−ＣＯ2（ＣＲ10Ｒ20）nＣＯＮＲ8Ｒ9、
（１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ8、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、
（１６）ＮＲ10Ｃ（Ｚ）Ｒ8、
（１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ8ＯＲ9、
（１８）ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、
（１９）−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）mＲ11、
（２０）−Ｃ（＝ＮＯＲ21）Ｒ8、
（２１）−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ15）ＳＲ11、
（２２）−ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ8Ｒ9、
（２３）−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24）ＳＲ11、
（２４）−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24）ＮＲ8Ｒ9、
（２５）−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、
（２６）−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ10、
（２７）−Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ8Ｒ9、
（２８）−Ｃ（＝ＮＯＲ13）ＮＲ8Ｒ9、
（２９）−Ｃ（＝ＮＲ13）ＺＲ11、
（３０）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ8Ｒ9、
（３１）−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）mＣＦ3、
（３２）−ＮＲ10Ｃ（Ｚ）ＯＲ10、
（３３）５−（Ｒ18）−１，２，４−オキサジアゾル−３
−イル、又は
（３４）４−（Ｒ12）−５−（Ｒ18Ｒ19）−４，５−ジヒドロ−１，２，４
−オキサジアゾル−３−イル、
であり、
Ｒ7及びＲ17はＲ7及びＲ17が共に水素であることはないという条件の下で各々
独立に水素もしくはＣ1-4アルキルから選択され、又はＲ7及びＲ17はそれらが結
合する窒素と共に５〜７員の複素環を形成し、該環は酸素、イオウもしくはＮＲ22
から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ8及びＲ9は以下のものから独立に選択され、
（１）水素、
（２）ヘテロシクリル、
（３）ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、及び
（４）Ｒ11、又は
Ｒ8及びＲ9はそれらが結合する窒素と共に５〜７員の複素環を形成し、該環は
酸素、イオウもしくはＮＲ12から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ10及びＲ20は各々独立に水素又はＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ11は、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、
（３）Ｃ2-10アルケニル、
（４）Ｃ2-10アルキニル、
（５）Ｃ3-7シクロアルキル、
（６）Ｃ5-7シクロアルケニル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ1-10アルキル、
（９）ヘテロアリール、又は
（１０）ヘテロアリール−Ｃ1-10アルキル、
であり、
Ｒ12は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｚ）Ｒ13、
（３）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、もしくはカルボキシであ
り得る、任意に置換されているＣ1-10アルキル、
（４）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、もしく
はカルボキシであり得る、任意に置換されているアリールＣ1-10アルキル、又は
（５）Ｓ（Ｏ）2Ｒ25、
であり；
Ｒ13は、
（１）水素、又は
（２）Ｒ25、
であり；
Ｒ14及びＲ24は各々独立に以下のものから選択され、
（１）水素、
（２）Ｃ1-4アルキル、
（３）ニトロ、又は
（４）シアノ、
Ｒ15は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）Ｃ1-4アルキル、
（４）Ｃ3-7シクロアルキル、又は
（５）アリール、
であり、
Ｒ18及びＲ19は各々独立に以下のものから選択され、
（１）水素、
（２）Ｃ1-4アルキル、
（３）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり
得る置換Ｃ1-4アルキル、
（４）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり
得る、任意に置換されているアリール、
（５）置換基がハロ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり
得る、任意に置換されているアリール−Ｃ1-10アルキル、又は
Ｒ18及びＲ19は一緒にオキソもしくはチオキソを表し、
Ｒ21は、
（１）Ｒ13、
（２）薬学的に許容し得るカチオン、又は
（３）アロイル、又は
（４）Ｃ1-10アルカノイル、
であり、
Ｒ22はＲ10又はＣ（Ｚ）−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ25は、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）Ｃ3-7シクロアルキル、
（３）ヘテロシクリル、
（４）アリール、
（５）アリールＣ1-10アルキル、
（６）ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、
（７）ヘテロアリール、又は
（８）ヘテロアリールＣ1-10アルキル、
であり、
Ｚは酸素又はイオウであり、
ｍは１又は２であり、
ｎは１〜１０であり、
ｐは１〜１０である。）
本発明の化合物の下位集合の１つにおいては、
Ｒ1が非置換であるか、又は１つもしくは２つの置換基で置換されている４−
ピリジルであって、該置換基の各々が、
（１）ハロゲン、
（２）−ＣＮ、
（３）アルキルが１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ1-10ア
ルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
（５）−Ｓ−Ｃ1-10アルキル、
（６）−ＮＲ8Ｒ9、及び
（７）−ＮＯ2、
からなる群より独立に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の化合物のさらなる下位集合においては、
Ｒ2が各々非置換であるか、又は１つ、２つもしくは３つの基で置換されてい
るフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであって、該基の各々が、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）Ｒ4、及び
（３）Ｒ4から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル
キル、
からなる群より独立に選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の化合物の他の下位集合は、
Ｒ3が非置換であるか、又は１つもしくは２つの置換基で置換されているフェ
ニルであって、該置換基の各々が、
（１）アルキルが１から５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ4-10
アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ3-10アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ1-4アルキルアリール、
（４）−Ｓ−Ｃ2-10アルキル、
（５）ハロ、Ｃ1-4アルキル、もしくはＣ1-4アルコキシで任意に置換されて
いるメタ−Ｏ−フェニル、
からなる群より独立に選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい実施形態においては、
Ｒ1が４−ピリジル又は４−キノリルであり、
Ｒ2が非置換であるか、又は１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されてい
るフェニルであって、該置換基の各々は、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）Ｒ4、及び
（３）Ｒ4から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10アル
キル、
からなる群より独立に選択され、
Ｒ3が１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルであって、該置換
基の各々は、
（１）アルキルが１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ4-10ア
ルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ3-10アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ1-2アルキルアリール、
（４）−Ｓ−Ｃ2-10アルキル、
（５）ハロ、Ｃ1-4アルキル、もしくはＣ1-4アルコキシで任意に置換されて
いるメタ−Ｏ−フェニル、
からなる群より独立に選択され、
Ｒ4が、
（１）−ＯＲ8、
（２）ハロゲン、
であり、
Ｒ8が、
（１）ハロゲン、及び
（２）Ｒ11、
から選択され、及び
Ｒ11が、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、
（３）Ｃ3-7シクロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリール−Ｃ1-10アルキル、
である式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
さらに好ましい態様においては、
Ｒ1が４−ピリジルであり、
Ｒ2が１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルであって、該置換
基の各々は、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）Ｒ4、及び
（３）ハロゲンから独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ1-10
アルキル、
からなる群より独立に選択され、
Ｒ3が１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルであって、該置換
基の各々は、
（１）アルキルが１〜５個のハロゲン原子で任意に置換さ
れているＣ4-10アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ3-10アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ1-2アルキルアリール、
（４）−Ｓ−Ｃ2-10アルキル、
（５）ハロ、Ｃ1-4アルキル、もしくはＣ1-4アルコキシで任意に置換されて
いるメタ−Ｏ−フェニル、
からなる群より独立に選択され、
Ｒ4が、
（１）−ＯＲ8、
（２）ハロゲン、
であり、
Ｒ8がＲ11であり、
Ｒ11が、
（１）Ｃ1-10アルキル、
（２）ハロ置換Ｃ1-10アルキル、
（３）Ｃ3-7シクロアルキル、
（４）アリール、
（５）アリール−Ｃ1-10アルキル、
である式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩が
提供される。
式Ｉの特に好ましい化合物には以下のものが含まれる：
（１） ２−（４−クロロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−
５−（４−ピリジル）イミダゾール
（２） ２−（３−クロロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−
５−（４−ピリジル）イミダゾール
（３） ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（４） ２−（４−フェノキシフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル
）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（５） ４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−
５−（４−ピリジル）イミダゾール
（６） ４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
５−（４−ピリジル）イミダゾール
（７） ４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−
５−（４−ピリジル）イミダゾール
（８） ４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−
５−（４−ピリジル）イミダゾール
（９） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ｎ−プ
ロピルオキシフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１０） ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−エチルチオフェニル）
−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１１） ４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾール
（１２） ２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）
−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１３） ２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル
）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１４） ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−フェノキシフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１５） ２−（３−フルオロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル
）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１６） ４−（３−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１７） ４−（２−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１８） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−
ジ（ｎ−プロピルオキシ）フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（１９） ２−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジ（ｎ−ブチルオ
キシ）フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（２０） ４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール。
本明細書での命名のため、式Ｉの化合物は以下に対応するそれらの位置で命名
する。
本発明を、他に指定されない限り以下に定義される用語を用いて、ここに詳細
に記載する。
“ハロゲン”にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
“アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を含む一価アルカン（炭
化水素）誘導基を指す。これは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。例にはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ
−ブチル、
イソペンチル及びｔ−ブチルが含まれる。
“アルケニル”という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの
炭素−炭素二重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。好ましく
は１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族（非共鳴）炭素−炭
素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基の例にはエテニル、プロペニル
、ブテニル及びイソブテニルが含まれる。
“アルキニル”という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの
炭素−炭素三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。３つまで
の炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。アルキニル基の例にはエチニル、
プロピニル及びブチニルが含まれる。
アリールは、フェニル及びナフチルを含む芳香族環を指す。
“ヘテロアリール”（それ自体に関して、又はあらゆる組み合わせ、例えば“
ヘテロアリールオキシ”において）という用語は、１つ以上の環がＮ、Ｏ及びＳ
からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族環系、
例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル
、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリ
アゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、
イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾジ
オキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンゾキサジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル
、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリ
アゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、フロピリジン及びチエノ
ピリジン、テトラヒドロベンゾチアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リニル、２，３−シクロペンテノピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロイン
ドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、及び５，６，７，８−テ
トラヒドロキノキサリニルを表すが、これらに限定されるものではない。
“複素環”（それ自体に関して、又はあらゆる組み合わせ、例えば“ヘテロシ
クリルアルキル”において）は、１つ以上の環がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選
択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の４−１０
員環系を表す。複素環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
イミダゾリニル、ピペラジニル、ピラゾリンジニル等である。
“組成物”という用語は、例えば医薬組成物において、活性成分（１種類もし
くは複数種類）及び担体を構成する不活性成分（１種類もしくは複数種類）を含
む製品はもちろん、２種類以上の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集か
ら、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他の型の反応も
しくは相互作用から直接もしくは間接的に生じるあらゆる製品を含むことが意図
されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に
許容し得る担体を混合することにより作製されるあらゆる組成物を包含する。
本発明の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を含むことができ、かつラセミ化
合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じてもよく、光学異
性体を含む全ての可能な異性体が本発明の範囲内に含まれる。
本願を通じて、以下の略語をそれに続く意味で用いる：
Ｂｕ ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ
トリス／ジメチルアミノ）−ホスホニウム
ＣＢＺ、Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ ジクロロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＳＣ 炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ． 当量
ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝突質量分析
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ ヒドロキシベンズトリアゾール
Ｈ ヒト血清
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＰＬＣ 中速液体クロマトグラフィー
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ フェニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン
“薬学的に許容し得る塩”という用語は、無機酸／塩基及び
有機酸／塩基を含む薬学的に許容し得る非毒性酸又は塩基から調製される塩を指
す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム
、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カル
シウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。薬学的に許容し得
る有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、及び三級アミン、天然の
置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば
、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミ
ノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、
Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン
、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、
ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
無機酸から誘導される塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル
ファミン酸、リン酸、硝酸等のものが含まれ、かつ、有機酸から調製される塩に
は酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセト
キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等からのものが含まれる。
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性もしくは酸性部分を有する式Ｉの化
合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般には、これらの
塩は、遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸
又は塩基と適切な溶媒又は様々な組み合わせの溶媒中で反応させることにより調
製する。
本発明は、グルカゴンの作用をその受容体の位置で阻害し、それにより糖新生
速度及び血漿中のグルコース濃度を低下させる方法に関する。したがって、式Ｉ
の化合物を、グルカゴン濃度の上昇が介在する哺乳動物の疾患状態の予防又は治
療において用いることができる。このような疾患状態の例には糖尿病、肥満症、
高血圧症、及び悪液質等が含まれる。
式Ｉの化合物は、通常、標準的な薬学的実務に従って、医薬組成物として処方
する。したがって、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体又は希
釈剤を含む医薬組成物にも関する。用いられる薬学的担体は、例えば、固体であ
っても液体であってもよい。固体担体には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラ
チン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸等が含まれる。液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水等が
含まれる。同様に、担体は時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル
又はジステアリン酸グリセリルを、単独で、又はワックスと共に含むことができ
る。
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を標準的な医薬担体と通常の手順に従って組み
合わせることにより調製される通常の投与形態で投与する。また、式Ｉの化合物
は、既知の第２の治療上活性の化合物と組み合わせて通常の投与形態で投与する
こともできる。これらの手順には、所望の調製に合わせて、混合、造粒及び圧縮
又は溶解が含まれ得る。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は同化し得る食用に適する担体
と共に、医薬組成物として経口投与すること
ができ、又はハードもしくはソフトシェルカプセル内に封入することができ、又
は打錠して錠剤とすることができ、又は食物に直接組み込むことができる。舌下
投与を含む経口治療的投与に対しては、これらの活性化合物を賦形剤に組み込み
、錠剤、ピル、カプセル、アンプル、サシェイ、エリキシル、懸濁液、シロップ
等の形態で用いることができる。このような組成物及び調製品は少なくとも０．
１パーセントの活性化合物を含むべきである。もちろん、これらの組成物におけ
る活性化合物のパーセンテージは変化してもよく、その単位の重量の約２パーセ
ント〜約６０パーセントであることが好都合であり得る。このような治療上有用
な組成物における活性化合物の量は有効投与量が得られるようなものである。
また、錠剤、ピル、カプセル等は結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビ
アゴム、コーンスターチもしくはゼラチン、賦形剤（例えば、リン酸二カルシウ
ム）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸）、
潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、及び甘味料（例えば、ショ糖、
乳糖もしくはサッカリン）を含むこともできる。投与単位形態がカプセルである
場合、上述の型の材料に加えて、脂肪
油のような液体担体を含むことができる。
様々な他の材料がコーティングとして、又は投与単位の物理形態を修正するた
めに存在していてもよい。例えば、錠剤をセラック、糖又はその両者でコートす
ることができる。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料として
のショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及び香味料、例え
ば、チェリーもしくはオレンジフレーバーを含んでいてもよい。
また、これらの活性成分は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮内又は皮
下に投与することもできる。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキ
シプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合して、水中で調製するこ
とができる。分散剤も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及び
それらの混合物中に調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下において
、これらの調製品は微生物の成長を防止するために保存剤を含む。
注射用途に適する医薬形態には、無菌の水溶液もしくは分散液及び無菌の注射
用溶液もしくは分散液を即時調製するための無菌の粉末が含まれる。全ての場合
において、これらの形態は
無菌でなければならず、注入が容易である程度まで流動性でなければならない。
これは製造及び貯蔵条件下において安定でなければならず、細菌及び真菌のよう
な微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。その担体は、例えば水
、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び
液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む、溶
媒又は分散媒体であり得る。
式Ｉの化合物は、液体、固体又は半固体の形態で局所投与することもできる。
液体には溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。固体には粉末、湿布等が含
まれる。半固体にはクリーム、軟膏、ゲル等が含まれる。
本発明による点滴剤には無菌の水性もしくは油性溶液又は懸濁液が含まれ、任
意に殺菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は他の適切な保存剤を含み、かつ任意に
表面活性剤を含む適切な水溶液に活性成分を溶解することにより調製することが
できる。
本発明によるローションには皮膚又は眼への塗布に適するものが含まれる。眼
用ローションは任意に殺菌剤を含む無菌の水溶液を含むことができ、点滴剤の調
製に類似する方法により調製することができる。皮膚に塗布するためのローショ
ン又はリ
ニメント剤は、皮膚の乾燥を促進して冷やすための薬剤、例えば、アルコールも
しくはアセトン、及び／又はグリセロールのような加湿剤又はヒマシ油もしくは
ラッカセイ油のような油を含んでいてもよい。
本発明によるクリーム、軟膏又はペーストは外用のための活性成分の半固体処
方である。これらは、単独で微細化され、もしくは粉末化された形態の、又は水
性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態の活性成分を適切な機器の
助けを借りてグリース状もしくは非グリース状基剤と混合することにより製造す
ることができる。この基剤は炭化水素（例えば、硬、軟もしくは液体パラフィン
）、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、粘漿薬、天然油（例えば、扁桃油、トウモ
ロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油もしくはオリーブ油、羊毛脂もしくはその誘
導体）、又は脂肪酸（例えば、ステアリン酸もしくはオレイン酸）をアルコール
（例えば、プロピレングリコールもしくはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌ））と
共に含むことができる。この処方はあらゆる適切な表面活性剤、例えば、アニオ
ン性、カチオン性もしくは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステル
又はそれらのポリオキシエチレン誘導体を含んでいてもよ
い。懸濁剤（例えば、天然ゴム）、セルロース誘導体又はシリカのような無機物
質、及び他の成分（例えば、ラノリン）を含めることもできる。
本発明の化合物は、例えば液滴もしくはスプレーとして、鼻内に、鼻腔内もし
くは経口吸入により、直腸から、経皮的に、又は膣から投与することもできる。
ここに開示される使用方法に対する式Ｉの化合物の量は、選択される化合物、
投与方式、治療しようとする状態の性質及び重篤度、及び医師の裁量に任される
他の因子に応じて変化する。糖尿病及ひ／又は高血糖症を治療するための代表的
な投与計画は、式Ｉの化合物を動物の体重キログラム当たり約０．００１ミリグ
ラム〜約１００ミリグラムの一日用量で、好ましくは一回用量もしくは１日２〜
６回の分割用量、又は徐放性の形態で投与することを含み得る。７０ｋｇの成人
の場合、全一日用量は一般に約０．０７ミリグラムから約３５０ミリグラムであ
る。この投与計画は最適な治療応答が得られるように調節することができる。
式Ｉに類似する化合物が、従来、サイトカイン阻害剤（ＷＯ９３／１４０８１
；ＷＯ９５／０３２９７）、抗炎症剤（ＷＯ
９６／０３３８７）、及びプロテインキナーゼ阻害剤（ＷＯ９６／１８６２６）
として記載されている。これらの刊行物のうち、式Ｉの化合物によるグルカゴン
受容体の拮抗作用による糖尿病の治療を記載し、又は請求するものはない。
本発明の化合物は、例えば、Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ Ｓｔｒｕ
ｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｏ
ｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚ
ｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編，第５巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ，１９８４，４５７−４９８頁に記載されるもののような幾つかの一般的
な合成方法により調製することができる。本発明の化合物は添付のスキームに示
される手順により調製することができる。イミダゾール核を調製するための３つ
の一般的な方法がスキーム１及び２に略述されている。
第１の方法（スキーム１）においては、適切に保護されたアルコール（１）（
例えば、Ｒ1が４−ピリジルである場合、（１）は４−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルピリジン）で
ある）を強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウ
ムで脱プロトン化し、生じたアニオンを適切なＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミド
（２）と反応させて保護されたα−ヒドロキシケトン（３）を得る。次に、この
保護されたα−ヒドロキシケトンを適切に機能化したアルデヒド（４）と、酢酸
中の酢酸銅（ＩＩ）及び酢酸アンモニウムの存在下において縮合させ、所望の化
合物（５）を形成する。
スキーム１ 第２の方法（スキーム２）においては、ヘテロアリールメタン（６）（例えば
、Ｒ1が４−ピリジルである場合、（６）は４−ピコリンである）を強塩基、例
えば、リチウムジイソプロピ
ルアミド又はｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、生じたアニオンをＮ，Ｏ−
ジメチルヒドロキサミド（２）と反応させてケトン（７）を得る。ケトン（７）
を二酸化セレン酸化することによりジオン（８）を得た後、適切に機能化された
アルデヒド（４）と、酢酸中の酢酸アンモニウムの存在下において縮合し、所望
のイミダゾール（５）を形成する。
スキーム２
上述の様々な合成法においては、ヒドロキシル及びアミノ基のような官能基の
保護及び脱保護が必要であり得る。適切な保護基の選択並びにその保護基を導入
及び除去するための方法は当該技術分野における熟練者の知識の範囲内にあり、
また標準
的な参考書籍、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，第２版，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１にも記述されている。
以下の例は本発明をより十分に説明するために示されるもので、いかなる方法
によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１ ４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール 工程Ａ．４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピリジン
室温で、１０．９ｇの４−ピリジルカルビノール（１００ｍｍｏｌ）を６０ｍ
ＬのＤＣＭ、次いで２１ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンで処理した。１０℃に冷却した後、１８ｇ（１２０ｍｍｏｌ
）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２０ｍＬのＤＣＭに溶解したもの）を滴下
により添加した。生じた反応混合物を徐々に室温に暖め、一晩攪拌した。続いて
、それをセライトのパッドで濾過し、エーテルですすいだ。揮発物を除去し、そ
の残滓をヘキサン中に取って再度セライトで濾過し、ヘキサン／エーテルで洗浄
して溶媒を回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により除去した。これ
を２回繰り返した。このようにして得られた残滓を高真空下で汲み上げることに
より、所望の生成物２２ｇ（９９％）を明褐色油として得た、質量スペクトル（
ＣＩ）ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋Ｉ）+。工程Ｂ．４−ピリジル−ｔ−ブチジメチルシリルオキシメチル４−フルオロフェ ニルケトン
温度計、乾燥窒素ガス導入口、添加ロート及び機械的攪拌機を備える２Ｌ三首
丸底フラスコにＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６５ｍＬ、０
．４６ｍｏｌ）を添加した。イソプロピルアルコール／ドライアイス浴で−２０
℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ溶液２１０ｍＬ
、０．５３ｍｏｌ）を添加した。−１５℃で３０分間攪拌
した後、−２０℃に冷却した。工程Ａからの４−ｔ−ブチジメチルシリルオキシ
メチルピリジン（９８．２ｇ、０．４４ｍｏｌ）を生のまま３０分間にわたって
添加した。−２０℃で４５分間攪拌した。この混合物にＴＨＦ（９０ｍＬ）中の
４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８４．５ｇ、０．４
６ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって添加した。その暗色溶液を０℃で１時間
攪拌した後、室温まで３０分間、徐々に暖めた。この反応物を、塩化アンモニウ
ム（１００ｇ）を含む水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。室温で１０分間攪拌した
後、その溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を水及び飽
和塩溶液で連続的に洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を濾過し、溶
媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、ヘキサン中の１５−５０％酢酸エチ
ル（合計１７Ｌ）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去し、表題の化合物を琥珀色の油と
して得た（１２０．４ｇ、収率７４％）。工程Ｃ．４−ピリジル−ｔ−ブチジメチルシリルオキシメチル４−ｔ−ブチルフ ェニルケトン
ＴＨＦ（０．３５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１８３ｍｇ、１．８１ｍ
ｍｏｌ）の冷却溶液に、−２０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（
２．５Ｍ溶液０．８３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で１時間
攪拌した後、ＴＨＦ（０．４５ｍＬ）中の工程Ｂからの４−ピリジル−ｔ−ブチ
ジメチルシリルオキシメチル４−フルオロフェニルケトン（３８３ｍｇ、１．７
２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−２０℃で４５分間攪拌し、濃厚な黄褐色溶液
を得た。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−ベンズアミド（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を−２０
℃から０℃で５時間攪拌した。その反応物を−２０℃に冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液を添加することにより反応を停止させた。次に、その反応混合物を酢
酸エチルで抽出し（３回）、合わせた抽出物を水（２回）及び飽和塩溶液で連続
的に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その混合物を濾過し、溶媒を回
転蒸発により除去した。その残滓を、ヘキサン中の５−１０％酢酸エチルで溶出
するシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色油とし
て得た（３４１ｍｇ、収率４９％）。工程Ｄ．４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール
酢酸（３ｍＬ）中の工程Ｃからの４−ピリジル−ｔ−ブチジメチルシリルオ
キシメチル４−ｔ−ブチルフェニルケトン（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、
酢酸銅（ＩＩ）（１６１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３４２
ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で５時間加熱した。次に、この反応混合物を０℃
に冷却し、氷（４ｇ）、酢酸エチル（４ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム溶液（
４ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した（２回）。合わせた有機相を水（２回）及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発によ
り除去した。その残滓を、塩化メチレン中の０−３％メタノールで溶出するシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を
淡黄色固体として得た（１０２ｍｇ、収率５９％）、
質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋１）+。
以下の化合物を、４−ｔ−ブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及
び４−クロロベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ、適切に置換されたＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び置換ベンズアルデヒドを用いたことを除い
て実施例１に記載されるものに類似する方法により調製した。
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）+
。
２−（３−クロロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）+
。
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋
１）+。
２−（４−フェノキシフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−（
４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋１
）+。
４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェニル）
−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８８
（Ｍ＋１）+。
４−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋１）+
。
４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋１）+
。
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ｎ−プロピルオキシフェニル）−５
−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ
＋１）+。
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−エチルチオフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋１）+
。
４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４５
８（Ｍ＋１）+。
２−（４−ブロモフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４−
ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）
ｍ／ｅ＝４６８、４７０（Ｍ＋１）+。
２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４
−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）+
。
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５
−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ
＋１）+。
２−（３−フルオロフェニル）−４−（３−フェノキシフェニル）−５−（４
−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）+
。
４−（３−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−
（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋
１）+。
４−（２−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−
（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋
１）+。
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（
４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋１
）+。実施例２ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジ（ｎ−プロピルオキシ）フェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール 工程Ａ：２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸（８ｇ、５２ｍ
ｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（６．１ｇ、６２ｍｍｏｌ
）及びＮ−メチルモルホリン（１３．１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、
０℃で、ＥＤＣ（１１．９５ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）をバッチ式で添加した。室
温で３日間攪拌した。水を添加することにより反応を停止させた後、塩化メチレ
ンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸水溶液、５％重炭
酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾
燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、
ヘキサン中の０−３３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た、質量スペクトル（ＣＩ
）ｍ／ｅ＝１９８（Ｍ＋１）+。工程Ｂ：２，４−ジ−ｎ−プロピルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズ アミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に固体炭酸カリウム（３５
１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモプロパン（３４３ｍｇ、２．７９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５５℃で一晩攪拌した。１０％クエン酸
水溶液を添加することにより反応を停止させた。その混合物を酢酸エチルで抽出
した（２回）。合わせた有機抽出物を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去
した。その残滓を、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た、質
量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ＋１）+。
工程Ｃ：２，４−ジ−ｎ−プロピルオキシフェニル４−ピリジルメチルケトン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルア
ミン（１０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
溶液（２．５Ｍ溶液０．４９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）から生成したもの）の冷
却溶液に、−７８℃で、４−ピコリン（９５μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し
た。−７８〜０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨ
Ｆ（０．５ｍＬ）中の工程Ｂからの２，４−ジ−ｎ−プロピルオキシ−Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの溶液を滴下により添加した。この反応物を＜
０℃で４時間攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加することにより
反応を停止させた。その混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた抽出
物を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。こ
の溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、ヘキサン中の０
−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題の化合物を得た（１４７ｍｇ、収率４８％）、質量スペ
クトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋１）+。工程Ｄ：１−（２，４−ジ−ｎ−プロピルオキシフェニル）−２−（４−ピリジ ル）エタン−１，２−ジオン
酢酸（３．４ｍＬ）中の２，４−ジ−ｎ−プロピルオキシフェニル４−ピリジ
ルメチルケトン（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の酸素非含有溶液に二酸化セ
レン（５０．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で１
時間攪拌した後、０℃に冷却した。炭酸カリウムの溶液をｐＨ＝８まで添加する
ことにより反応を停止させた。その後、この混合物を酢酸エチルで抽出し（２回
）、合わせた抽出物を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄して無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。この溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を
、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を粘着性黄色ゴムとして得た（６
５ｍｇ、収率４４％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３２８（Ｍ＋１）+。
工程Ｅ：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジ（ｎ−プロピルオキシ ）フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール
酢酸（１．５ｍＬ）中の工程Ｄからの１−（２，４−ジ−ｎ
−プロピルオキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エタン−１，２−ジオン（
６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４４ｍｇ、１．８７ｍｍ
ｏｌ）及び４−クロロベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液
を１００℃に３．５時間加熱した。０℃に冷却した後、氷（４ｇ）、酢酸エチル
（２ｍＬ）及び濃水酸化アンモニウム溶液をｐＨが１０になるまで添加した。層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和塩溶
液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、
溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、塩化メチレン中の０−３％メタノ
ールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た（２５ｍｇ、収率３０％）、質
量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋１）+。
以下の化合物を、工程Ｂにおいて１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモブ
タンを用いたことを除いて実施例１に記載されるものに類似する方法により調製
した。
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジ（ｎ−ブチルオキシ）フェニ
ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、
質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１）+。生物学的検定
グルカゴンの結合及びサイトカインの合成又は活性を阻害する本発明の化合物
の能力は以下のイン・ビトロ検定により決定することができる。ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いる125Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング
試薬は以下のように準備する：
１Ｍ ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２，００５−６、ＭＷ１９
８．２３）（新たに調製）：１９８．２ｍｇ／エタノールｍｌ。
０．５Ｍ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ♯Ｄ−９７７９、ＭＷ１５４．２）（新たに調
製）。
プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：ＤＭＳＯのｍｌ当たり５ｍｇのロ
イペプチン＋１０ｍｇのベンズアミジン＋４０ｍｇのバシトラシン＋５ｍｇのダ
イズトリプシン阻害剤。等分を−２０℃で貯蔵。
２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ＃７１６５、ＭＷ３４８０．
６２）：０．５ｍｇバイアルを５７５μｌの
０．１Ｎ酢酸に可溶化。等分して−２０℃で貯蔵。これにより、非特異的結合の
検定において１μｌが１μＭの最終濃度を生じる。
検定バッファ：２０ｍＭトリス、ｐＨ７．８；１ｍＭ ＤＴＴ；３ｍＭ ｏ−
フェナントロリン。
検定バッファｗ／０．１％ＢＳＡ（標識の希釈専用、したがって、検定におい
ては最終的に０．０１％）：１０μｌの１０％ＢＳＡ（熱不活性化）＋９９０μ
ｌの検定バッファ。
125Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ＃ＮＥＸ−２０７、受容体等級、２２００Ｃｉ／
ｍｍｏｌ）：検定バッファｗ／ＢＳＡで５０，０００ｃｐｍ／２５μｌに希釈。
これにより、検定においては〜５０ｐＭの最終濃度。
検定用のＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の採取
１．集密フラスコから培地を除去した後、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）及びＥ
ｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｆｌｕｉｄ（Ｓｐｅｃｉａ
ｌｔｙ Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）で各々１回すすぐ。
２．１０ｍｌのＥｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ Ｄｉｓｓｏｃ．Ｆｌｕｉｄを添加し
、３７℃で〜４分間保持する。
３．細胞を穏やかにタップして遊離させ、摩砕し、計数のために一定分量を採
取し、残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心する。
４．ペレットを、１００μｌ当たり７５０００細胞の割合で、検定バッファ（
ＢＳＡ非含有）に再懸濁する。
あるいは、ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞に由来する膜調製品を全細胞の代わりに同
じ検定容積で用いることができる。膜調製品の最終タンパク質濃度はバッチ当た
りを基準にして決定する。
グルカゴン結合の阻害の決定は、式Ｉの化合物の存在下におけるＩ125−グル
カゴンの結合の減少を測定することにより行う。この検定は９６ウェルボックス
において行う。以下の試薬を組み合わせる：
ＣＨＯ／
検定 化合物／ ２５０μＭ 125Ｉ− ｈＧＬＵＲ
バッファ ビヒクル グルカゴン グルカゴン 細胞
全結合 １２０μＬ −−／５μＬ −− ２５μＬ １００μＬ
＋化合物 １２０μＬ ５μＬ／−− −− ２５μＬ １００μＬ
ＮＳＢ １２０μＬ −−／５μＬ １μＬ ２５μＬ １００μＬ
ＮＳＢ：非特異的結合
このボックスを２２℃で６０分間、２７５ｒｐｍの振盪器上
でインキュベートする。これらのウェルを、予め浸漬した（０．５％ポリエチル
イミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマットを通してＩｎｎｏｔｅｃｈ Ｈａ
ｒｖｅｓｔｅｒ又はＴｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過し、氷冷２
０ｍＭトリス、ｐＨ７．８バッファで４回洗浄する。フィルターをガンマ・シン
チレーションカウンターで計数する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTriaryl-substituted imidazoles as glucagon antagonists Background of the Invention
The present invention relates to triaryl-substituted imidazoles that antagonize the metabolic effects of glucagon.
Related. The invention also relates to compositions comprising such compounds and to such compounds
It also relates to a method of treatment using
Diabetes is a disease process derived from multiple causative factors,
Characterized by an increase in concentration. Uncontrolled hyperglycemia may include renal impairment, retinopathy,
Increased risk of microvascular and macrovascular disease, including pressure, stroke and heart disease
Wrong. Thus, controlling glucose homeostasis is a major application for the treatment of diabetes.
It is a reach.
Glucagon is a key counterregulatory hormone that attenuates the inhibition of hepatic gluconeogenesis by insulin.
It is Mont. Glucagon receptors are found in the kidney, pancreas, adipose tissue, heart
Recorded in the smooth muscle of vascular tissue and in several areas of the brain, stomach and adrenal glands
But found primarily in the liver.
In type II diabetes, plasma glucagon levels are elevated and the rate of hepatic glucose production is increased.
The degree is increasing. Hepatic glucose production rate in fasted blood glucose in type II diabetes
Positively correlated with Lucose concentration. Therefore, glucagon antagonists
Improved insulin responsiveness in the kidney, decreased rate of gluconeogenesis and plasma glucose concentration
Useful in reducing hepatic glucose release rates resulting in decreased degrees.
Monoclonal antibodies to glucagon (Glu-mAb) or Streptozoc
To test the acute attenuating effect of glucagon action in tosin-treated diabetic rats
(Brand et al., Diabetologia 37: 985).
1994). In contrast to control antibodies, injection of Glu-mAb resulted in mild hyperglycemia.
In rats (ie, those with mild impairment of insulin secretion)
Reduced the postprandial increase in blood glucose during feeding. Severe hyperglycemic rats (ie
In rats with severely impaired insulin secretion), the Glu-mAb
The infusion did not reduce blood glucose levels, but did not
Increased the hypoglycemic effect of furin. These data are used in these models
Glucagon effects decrease
Insulin is present, although it leads to increased sensitivity to the action of insulin
It suggests that it does not lead to a decrease in blood glucose concentration in the absence state. other
On the other hand, monoclonal antibodies to glucagon are not related to insulin effect
In addition, it was effective in lowering plasma glucose levels in diabetic rabbits (Bran
d et al., Diabetes, 45: 1076 (1996)). These data are
Antagonism of Lucagon's Action Has Beneficial Treatment for Both Type I and Type II Diabetes
, But a specific non-peptidyl glucagon antagonist
It was possible to test this hypothesis more closely if was available.
Glucagon homeostasis is regulated by hormones produced by β cells of the pancreas.
Shurin intervenes. Alterations of these cells are typically observed in type I diabetes
Abnormalities in the function of these cells occur in patients with symptoms of type II diabetes
Sometimes. Therefore, glucagon antagonists are useful in treating type I diabetes.
Can be useful.
Glucagon receptors are glucagons that are sodium, potassium, chloride, and magnesium.
Contains calcium, calcium, and phosphate ions.
Shown to have effects on electrolyte homeostasis and on non-electrolytes, urea and water
(Ahloulay et al., Am. J. Physiol).
. , 269: F225, 1995). Glucagon antagonists are electrolyte imbalanced
May have use in the treatment of disorders including: The kidneys also respond to glucagon
Gluconeogenesis was performed (Amores et al., Molec. Cell. Biochem., 1).
37: 117, 1994), where antagonists increase glucose production in the kidney.
It acts to reduce and promote the treatment of diabetes.
Glucagon receptors are present in the heart and smooth muscle. Glucagon is for cardiac output and heart
Has a direct effect on beat rate (Glick et al., Circ. Res., 22: 7
89 (1968); Farah, Pharm. Rev .. , 35: 181, 19
83). Suffering from hypertension, plasma glucagon concentration as a result of impaired liver catabolism
A strong correlation has been observed in ascending patients (Silva et al., Hept.
atomology, 11: 668, 1990). The effect of elevated glucagon concentration
Antagonism may have an effect on certain types of hypertension, and
Lucagon antagonists are associated with increased glucagon production
It may be useful in treating certain types of hypertension.
The major role of glucagon and glucagon receptors associated with adipose tissue is lipolysis.
Triggering, and therefore, free fatty acids as substrates for sebaceous burning tissues
(Saggerson et al., Biochem. J., 238: 387, 198).
6). Antagonists to this effect result from elevated glucagon concentrations
Treatment of conditions in which there is excessive lipolysis of fat stores, eg, dwarf disease (cachexia)
May be useful in
Glucagon and glucagon receptors are localized in the hippocampus region of the brain (Hoose
in and Gurd, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 4
368, 1984). This discovery suggests that glucagon may be
Neuroendocrine role in initiating or refining the motor program
To suggest that Glucagon secretion responds to low blood glucose levels
Glucagon concentrations in the brain increase in response to lower glucose concentrations.
Responding behavior, such as eating. Therefore, chronic high
Glucagonemia can also result in a constant craving for food, which is
Cause fullness. Glucagon Antagonis
Obesity by altering eating behavior related to the response to glucagon
May be useful in the treatment of
The compounds in the present invention are glucagon antagonists. These compounds
It blocks the action of glucagon at its receptor, thereby increasing plasma glucose levels.
Decrease the degree. Therefore, the compounds of the present invention are useful as antidiabetic agents.
Glucagon has cardiac output, lipolysis, and other direct effects on eating behavior
May be useful as antihypertensive, anti-cachectic or obesity suppressant.
Can get.Summary of the Invention
The present invention relates to a glucagon receptor antagonist, 2,4-diaryl-5-
It relates to pyridyl imidazole. Therefore, these compounds are useful for diabetes and
Induced by excessive concentrations of glucagon, including certain types of hypertension, cachexia and obesity
It is useful for the treatment of diseases caused.
Pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier are also provided by the present invention.
include.
Also, a method of treating a glucagon-mediated disease, wherein the mammal requires such treatment.
An effective amount of a compound of formula I for treating a disease in an animal patient
Methods that include administering the compound are also included in the invention.Detailed description of the invention
The present invention provides a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
You.
(Where
R1Is unsubstituted or substituted with one or two substituents
Pyridyl, 4-pyrimidinyl or 4-quinolyl, wherein each of the substituents is
Independently selected from the group consisting of
(1) halogen,
(2) -CN,
(3) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms1-10
Alkyl,
(4) -OC1-10Alkyl,
(5) -S-C1-10Alkyl,
(6) -NR8R9,as well as
(7) -NOTwo
RTwoIs unsubstituted or substituted with one, two or three substituents
Phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or heteroaryl,
Each of the groups is independently selected from the group consisting of:
(1) C1-10Alkyl,
(2) RFour,as well as
(3) RFourSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al
kill
RThreeIs unsubstituted or substituted with one or two substituents.
And each of said substituents is independently selected from the group consisting of:
(1) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms4-10A
Lucil,
(2) -OC3-10Alkyl,
(3) -OC1-4Alkylaryl,
(4) -SC2-10Alkyl,
(5) -S (O)mC3-10Alkyl,
(6) -C (O) C3-10Alkyl,
(7) -COTwoC3-10Alkyl,
(8) -NR7R17,
(9) Halo, C1-4Alkyl or C1-4Optionally substituted with alkoxy
Meta-O-phenyl
RFourIs
(1) -OR8,
(2) -NOTwo,
(3) halogen,
(4) -S (O)mR11,
(5) -SR8,
(6) -S (O)mOR8,
(7) -S (O)mNR8R9,
(8) -NR8R9,
(9) -O (CRTenR20) PNR8R9,
(10) -C (O) R8,
(11) -COTwoR8,
(12) -COTwo(CRTenR20)nCONR8R9,
(13) -ZC (O) R8,
(14) -CN,
(15) -C (Z) NR8R9,
(16) NRTenC (Z) R8,
(17) -C (Z) NR8OR9,
(18) NRTenC (Z) NR8R9,
(19) -NRTenS (O)mR11,
(20) -C (= NORtwenty one) R8,
(21) -NRTenC (= NR15) SR11,
(22) -NRTenC (= NR15) NR8R9,
(23) -NRTenC (= CR14Rtwenty four) SR11,
(24) -NRTenC (= CR14Rtwenty four) NR8R9,
(25) -NRTenC (O) C (O) NR8R9,
(26) -NRTenC (O) C (O) ORTen,
(27) -C (= NR13) NR8R9,
(28) -C (= NOR13) NR8R9,
(29) -C (= NR13) ZR11,
(30) -OC (Z) NR8R9,
(31) -NRTenS (O)mCFThree,
(32) -NRTenC (Z) ORTen,
(33) 5- (R18) -1,2,4-oxadiazole-3
-Il, or
(34) 4- (R12) -5- (R18R19) -4,5-Dihydro-1,2,4
-Oxadiazol-3-yl,
And
R7And R17Is R7And R17Each under the condition that they cannot both be hydrogen
Independently hydrogen or C1-4Alkyl or R7And R17Are they tied
Form a 5- to 7-membered heterocyclic ring with the joining nitrogen, wherein the ring is oxygen, sulfur or NRtwenty two
Optionally including an additional heteroatom selected from
R8And R9Is independently selected from:
(1) hydrogen,
(2) heterocyclyl,
(3) Heterocyclyl-C1-10Alkyl, and
(4) R11Or
R8And R9Together with the nitrogen to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle, which is
Oxygen, sulfur or NR12Optionally including an additional heteroatom selected from
RTenAnd R20Is independently hydrogen or C1-4Selected from alkyl,
R11Is
(1) C1-10Alkyl,
(2) Halo-substituted C1-10Alkyl,
(3) C2-10Alkenyl,
(4) C2-10Alkynyl,
(5) C3-7Cycloalkyl,
(6) C5-7Cycloalkenyl,
(7) aryl,
(8) aryl-C1-10Alkyl,
(9) heteroaryl, or
(10) Heteroaryl-C1-10Alkyl,
And
R12Is
(1) hydrogen,
(2) -C (Z) R13,
(3) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino, or carboxy
Optionally substituted C1-10Alkyl,
(4) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino, or
Is optionally substituted aryl C which may be carboxy1-10Alkyl, or
(5) S (O)TwoRtwenty five,
Is;
R13Is
(1) hydrogen, or
(2) Rtwenty five,
Is;
R14And Rtwenty fourAre each independently selected from:
(1) hydrogen,
(2) C1-4Alkyl,
(3) Nitro or
(4) Cyano,
R15Is
(1) hydrogen,
(2) Cyano,
(3) C1-4Alkyl,
(4) C3-7Cycloalkyl, or
(5) aryl,
And
R18And R19Are each independently selected from:
(1) hydrogen,
(2) C1-4Alkyl,
(3) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino or carboxy
Obtaining substitution C1-4Alkyl,
(4) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino or carboxy
Obtaining an optionally substituted aryl,
(5) The substituent is halo, C1-3Alkoxy, amino or carboxy
The resulting optionally substituted aryl-C1-10Alkyl, or
R18And R19Together represent oxo or thioxo,
Rtwenty oneIs
(1) R13,
(2) a pharmaceutically acceptable cation, or
(3) Aroyl or
(4) C1-10Alkanoyl,
And
Rtwenty twoIs RTenOr C (Z) -C1-4Alkyl;
Rtwenty fiveIs
(1) C1-10Alkyl,
(2) C3-7Cycloalkyl,
(3) heterocyclyl,
(4) aryl,
(5) aryl C1-10Alkyl,
(6) Heterocyclyl-C1-10Alkyl,
(7) heteroaryl, or
(8) Heteroaryl C1-10Alkyl,
And
Z is oxygen or sulfur;
m is 1 or 2,
n is 1 to 10,
p is 1-10. )
In one subset of the compounds of the invention,
R1Is unsubstituted or substituted by one or two substituents
Pyridyl, wherein each of said substituents is
(1) halogen,
(2) -CN,
(3) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms1-10A
Lucil,
(4) -OC1-10Alkyl,
(5) -S-C1-10Alkyl,
(6) -NR8R9,as well as
(7) -NOTwo,
There is provided a compound of formula (I) independently selected from the group consisting of:
In a further subset of the compounds of the invention,
RTwoAre each unsubstituted or substituted by one, two or three groups
Phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl, wherein each of the groups is
(1) C1-10Alkyl,
(2) RFour,as well as
(3) RFourSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al
kill,
There is provided a compound of formula (I) independently selected from the group consisting of:
Another subset of the compounds of the invention is
RThreeIs unsubstituted or substituted with one or two substituents.
And each of the substituents is
(1) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms4-10
Alkyl,
(2) -OC3-10Alkyl,
(3) -OC1-4Alkylaryl,
(4) -SC2-10Alkyl,
(5) Halo, C1-4Alkyl or C1-4Optionally substituted with alkoxy
Meta-O-phenyl,
A compound of formula (I) independently selected from the group consisting of:
In a preferred embodiment,
R1Is 4-pyridyl or 4-quinolyl,
RTwoIs unsubstituted or substituted with one, two or three substituents
Wherein each of said substituents is
(1) C1-10Alkyl,
(2) RFour,as well as
(3) RFourSubstituted with up to 5 groups independently selected from1-10Al
kill,
Independently selected from the group consisting of
RThreeIs phenyl substituted with one or two substituents,
Each of the groups is
(1) C wherein alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms4-10A
Lucil,
(2) -OC3-10Alkyl,
(3) -OC1-2Alkylaryl,
(4) -SC2-10Alkyl,
(5) Halo, C1-4Alkyl or C1-4Optionally substituted with alkoxy
Meta-O-phenyl,
Independently selected from the group consisting of
RFourBut,
(1) -OR8,
(2) halogen,
And
R8But,
(1) halogen, and
(2) R11,
Selected from, and
R11But,
(1) C1-10Alkyl,
(2) Halo-substituted C1-10Alkyl,
(3) C3-7Cycloalkyl,
(4) aryl,
(5) Aryl-C1-10Alkyl,
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided.
In a further preferred embodiment,
R1Is 4-pyridyl,
RTwoIs phenyl substituted with one or two substituents,
Each of the groups is
(1) C1-10Alkyl,
(2) RFour,as well as
(3) C substituted with up to 5 groups independently selected from halogen1-10
Alkyl,
Independently selected from the group consisting of
RThreeIs phenyl substituted with one or two substituents,
Each of the groups is
(1) alkyl is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms
C4-10Alkyl,
(2) -OC3-10Alkyl,
(3) -OC1-2Alkylaryl,
(4) -SC2-10Alkyl,
(5) Halo, C1-4Alkyl or C1-4Optionally substituted with alkoxy
Meta-O-phenyl,
Independently selected from the group consisting of
RFourBut,
(1) -OR8,
(2) halogen,
And
R8Is R11And
R11But,
(1) C1-10Alkyl,
(2) Halo-substituted C1-10Alkyl,
(3) C3-7Cycloalkyl,
(4) aryl,
(5) Aryl-C1-10Alkyl,
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula (I)
Provided.
Particularly preferred compounds of formula I include:
(1) 2- (4-chlorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl)-
5- (4-pyridyl) imidazole
(2) 2- (3-chlorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl)-
5- (4-pyridyl) imidazole
(3) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl
Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole
(4) 2- (4-phenoxyphenyl) -4- (3-phenoxyphenyl
) -5- (4-Pyridyl) imidazole
(5) 4- (4-n-butylphenyl) -2- (4-chlorophenyl)-
5- (4-pyridyl) imidazole
(6) 4- (4-n-butylphenyl) -2- (3-chlorophenyl)-
5- (4-pyridyl) imidazole
(7) 4- (4-t-butylphenyl) -2- (4-chlorophenyl)-
5- (4-pyridyl) imidazole
(8) 4- (4-t-butylphenyl) -2- (3-chlorophenyl)-
5- (4-pyridyl) imidazole
(9) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4-n-propyl
Ropyloxyphenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
(10) 2- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethylthiophenyl)
-5- (4-pyridyl) imidazole
(11) 4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) -2-
(4-trifluoromethylphenyl) -imidazole
(12) 2- (4-bromophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl)
-5- (4-pyridyl) imidazole
(13) 2- (4-fluorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl
) -5- (4-Pyridyl) imidazole
(14) 2- (4-benzyloxyphenyl) -4- (3-phenoxyf
Enyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
(15) 2- (3-fluorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl
) -5- (4-Pyridyl) imidazole
(16) 4- (3-n-butyloxyphenyl) -2- (4-chlorophene
Nyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
(17) 4- (2-n-butyloxyphenyl) -2- (4-chlorophene
Nyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
(18) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2,4-
Di (n-propyloxy) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
(19) 2- (4-chlorophenyl) -4- (2,4-di (n-butylo)
Xy) phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
(20) 4- (4-benzyloxyphenyl) -2- (4-chlorophenyi
Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole.
For purposes of nomenclature herein, compounds of formula I are named at their positions corresponding to:
I do.
The invention is described herein in detail using the terms defined below unless otherwise specified.
It describes in.
"Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
The term “alkyl” refers to a monovalent alkane (carbon) containing the specified number of carbon atoms.
Hydride) derivatizing group. It may be linear or branched. Examples include
Chill, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, sec
-Butyl,
Includes isopentyl and t-butyl.
The term “alkenyl” refers to a specified number of carbon atoms and at least one
Refers to a straight or branched chain hydrocarbon group containing a carbon-carbon double bond. Preferably
Represents one carbon-carbon double bond and up to four non-aromatic (non-resonant) carbon-carbon
An elemental double bond may be present. Examples of alkenyl groups are ethenyl, propenyl
, Butenyl and isobutenyl.
The term "alkynyl" refers to a specified number of carbon atoms and at least one
A linear or branched hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond. Up to three
May be present. Examples of alkynyl groups include ethynyl,
Includes propynyl and butynyl.
Aryl refers to aromatic rings including phenyl and naphthyl.
"Heteroaryl" (in itself or in any combination, such as "
The term "in heteroaryloxy") means that one or more rings are N, O and S
A 5-10 membered aromatic ring system comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of:
For example, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl
, Thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, tri
Azolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl,
Isoxazolyl, benzothiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodi
Oxolyl, benzodioxanyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, ben
Zimidazolyl, benzoxazinyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl
, 2,3-dihydrobenzofuranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzotri
Azolyl, benzoxazolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl,
1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, purinyl, furopyridine and thieno
Pyridine, tetrahydrobenzothiazolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquino
Linyl, 2,3-cyclopentenopyridyl, 4,5,6,7-tetrahydroin
Drill, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolyl, and 5,6,7,8-te
Represents, but is not limited to, trahydroquinoxalinyl.
"Heterocycle" (in itself or in any combination, such as "heterocycle"
“Cryalkyl”) is one or more rings selected from the group consisting of N, O and S.
Saturated or partially unsaturated 4-10 containing one or more selected heteroatoms
Represents a ring system. Examples of heterocycles are piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidi
Nil, tetrahydrofuranyl, tetrahydroimidazo [4,5-c] pyridine,
Imidazolinyl, piperazinyl, pyrazolindinyl and the like.
The term “composition” refers to the active ingredient (if one or more), eg, in a pharmaceutical composition.
Or a plurality of types) and an inert component (one or more types) constituting the carrier.
Products, as well as combinations of two or more components, complex formation or aggregation
Or from the dissociation of one or more components, or other types of reactions of one or more components.
Or any product that results directly or indirectly from interaction
Have been. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Includes any composition made by admixing an acceptable carrier.
The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms and are racemized
Compounds, racemic mixtures, and individual diastereomers.
All possible isomers, including sex forms, are included within the scope of the present invention.
Throughout this application, the following abbreviations are used in their subsequent meanings:
Bu butyl
Bn benzyl
BOC, Boc t-butyloxycarbonyl
BOP benzotriazol-1-yloxy hexafluorophosphate
Tris / dimethylamino) -phosphonium
CBZ, Cbz benzyloxycarbonyl
DCC dichlorohexylcarbodiimide
DCM dichloromethane
DIEA diisopropylethylamine
DMF N, N-dimethylformamide
DMAP 4-dimethylaminopyridine
DSC N, N'-disuccinimidyl carbonate
DTT dithiothreitol
EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl hydrochloride
Rubodiimide
Et ethyl
EtOAc ethyl acetate
EtOH ethanol
eq. Equivalent
FAB-MS fast atom collision mass spectrometry
HOAc acetic acid
HPLC high-performance liquid chromatography
HOBT, HOBt hydroxybenztriazole
H human serum
KHMDS potassium bis (trimethylsilyl) amide
LAH Lithium aluminum hydride
LHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide
Me methyl
MHz megahertz
MPLC medium speed liquid chromatography
NMM N-methylmorpholine
NMR nuclear magnetic resonance
PBS phosphate buffered saline
Ph phenyl
TFA trifluoroacetic acid
THF tetrahydrofuran
TLC thin layer chromatography
TMS tetramethylsilane
The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to inorganic acids / bases and
Salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases, including organic acids / bases.
You. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium
, Copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese salts, manganese, potassium
And sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are ammonium and calcium.
These are the sodium, magnesium, potassium, and sodium salts. Pharmaceutically acceptable
Salts derived from organic non-toxic bases include primary, secondary, and tertiary amines, natural
Substituted amines, including substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as
, Arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylene
Diamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylamido
Ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine,
N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydravamin
, Isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine,
Piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethyl
Amines, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like.
Salts derived from inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and sulfuric acids.
Salts containing humic acid, phosphoric acid, nitric acid, etc., and prepared from organic acids
Is acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, apple
Acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, sulfanilic acid, 2-aceto acid
Xybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedis
Those from sulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid and the like are included.
The pharmaceutically acceptable salts of the present invention include those of formula I having a basic or acidic moiety.
Compounds can be synthesized from the compounds by ordinary chemical methods. Generally, these
Salts may comprise a stoichiometric or excess of the free base or acid in the desired salt-forming inorganic or organic acid.
Or by reacting the base with a suitable solvent or various combinations of solvents.
To make.
The present invention inhibits the action of glucagon at its receptor, thereby inhibiting gluconeogenesis
A method for reducing the rate and concentration of glucose in plasma. Therefore, the formula I
For preventing or treating a disease state in a mammal mediated by an increase in glucagon concentration.
It can be used in therapy. Examples of such disease states include diabetes, obesity,
Hypertension, cachexia, etc. are included.
Compounds of formula I are usually formulated as pharmaceutical compositions according to standard pharmaceutical practice.
I do. Accordingly, the present invention relates to compounds of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
It also relates to a pharmaceutical composition comprising the excipient. The pharmaceutical carrier employed is, for example, a solid.
Or a liquid. Solid carriers include lactose, gypsum, sucrose, talc, zera
Chin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate, stearin
Acids and the like. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, water, etc.
included. Similarly, the carrier may be a time delay material such as glyceryl monostearate
Or glyceryl distearate, alone or with a wax.
You.
Compounds of formula I are prepared by combining a compound of formula I with a standard pharmaceutical carrier according to conventional procedures.
It is administered in the usual dosage form prepared by combining. Compounds of formula I
Is administered in a conventional dosage form in combination with a known second therapeutically active compound
You can also. These procedures include mixing, granulating and pressing to the desired preparation.
Or lysis may be included.
The active compounds according to the invention may for example be inert diluents or assimilable edible carriers.
Oral administration as a pharmaceutical composition together with
Can be enclosed in a hard or soft shell capsule,
Can be tabletted into tablets or incorporated directly into food. Sublingual
For oral therapeutic administration, including administration, these active compounds are incorporated into the vehicle.
, Tablets, pills, capsules, ampoules, sachets, elixirs, suspensions, syrups
Etc. can be used. Such compositions and preparations should contain at least 0.1.
It should contain 1% of active compound. Of course, in these compositions
The percentage of active compound which may be varied is about 2% of the weight of the unit.
It may be convenient to be from about 60 to about 60 percent. Such therapeutically useful
The amount of active compound in such compositions is such that an effective dosage will be obtained.
Tablets, pills, capsules and the like are used as binders, for example, tragacanth gum, arabic.
A gum, corn starch or gelatin, excipients (eg dicalcium phosphate)
Disintegrants (eg, corn starch, potato starch, alginic acid),
Lubricants (eg, magnesium stearate) and sweeteners (eg, sucrose,
Lactose or saccharin). Dosage unit form is capsule
If, in addition to the above-mentioned types of ingredients, fat
A liquid carrier such as an oil can be included.
Various other materials may be used as coatings or to modify the physical form of the dosage unit.
May be present for For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both.
Can be Syrup or elixir can be used as a sweetener in addition to the active ingredient.
Sucrose, methyl and propyl parabens as preservatives, dyes and flavors, such as
If desired, it may contain cherry or orange flavor.
These active ingredients may also be administered parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, intradermally, or intradermally.
It can also be administered below. Solutions or suspensions of these active compounds may be
Prepare in water, mixing appropriately with a surfactant such as
Can be. Dispersants also include glycerol in oil, liquid polyethylene glycol and
It can be prepared in a mixture thereof. Under normal storage and use conditions
In addition, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile injectables.
Sterile powders for the extemporaneous preparation of solutions or dispersions. In all cases
In, these forms
It must be sterile and must be easy to inject and flowable to some extent.
It must be stable under the conditions of manufacture and storage;
Must be protected against the contaminating effects of various microorganisms. The carrier is, for example, water
, Ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol and
Liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof, and vegetable oils.
It can be a medium or a dispersion medium.
The compounds of formula I may also be administered topically in liquid, solid or semi-solid form.
Liquids include solutions, suspensions, and emulsions. Solids include powders, compresses, etc.
I will. Semi-solids include creams, ointments, gels, and the like.
Drops according to the present invention include sterile aqueous or oily solutions or suspensions.
Optionally containing bactericides and / or fungicides and / or other suitable preservatives, and optionally
It can be prepared by dissolving the active ingredient in a suitable aqueous solution containing a surfactant.
it can.
Lotions according to the present invention include those suitable for application to the skin or eyes. eye
Lotions may optionally contain a sterile aqueous solution containing a bactericide.
It can be prepared by a method similar to that of the method. Lotion for application to the skin
Or
Nimment is an agent that promotes drying and cooling of the skin, such as alcohol.
Or a humidifier such as acetone and / or glycerol or castor oil or
Oils such as peanut oil may be included.
The cream, ointment or paste according to the invention is a semi-solid preparation of the active ingredient for external use.
Is better. These may be in finely divided or powdered form alone or in water.
Active ingredient in the form of a solution or suspension in a neutral or non-aqueous liquid
Manufactured by mixing with a greased or non-greasy base with the aid of
Can be The base may be a hydrocarbon (eg, hard, soft or liquid paraffin).
), Glycerol, beeswax, metal soaps, mucilage, natural oils (eg tonsil oil, corn
Sorghum oil, peanut oil, castor oil or olive oil, wool fat or its derivatives
Conductors) or fatty acids (eg, stearic acid or oleic acid) with alcohol
(Eg, propylene glycol or macrogel)
Can be included together. The formulation may be any suitable surfactant, for example, Anio
Surfactants, cationic or nonionic surfactants, such as sorbitan esters
Or may contain a polyoxyethylene derivative thereof.
No. Minerals such as suspending agents (eg, natural rubber), cellulose derivatives or silica
Quality and other ingredients (eg, lanolin) can also be included.
The compounds of the present invention can be administered intranasally, intranasally, for example, as droplets or sprays.
It can also be administered rectally, transdermally, or vaginally, by oral inhalation.
The amount of the compound of formula I for the methods of use disclosed herein will depend on the compound selected,
The mode of administration, the nature and severity of the condition to be treated, and the discretion of the physician
Varies depending on other factors. Representative for treating diabetes and / or hyperglycemia
A suitable dosing regimen is to apply a compound of formula I to about 0.001 mg / kg of animal body weight.
Rum to a daily dose of about 100 milligrams, preferably a single dose or two to three times a day
It may involve administration in six divided doses or in a sustained release form. 70 kg adult
In general, the total daily dose will generally be from about 0.07 milligrams to about 350 milligrams.
You. This dosage regimen can be adjusted to provide the optimal therapeutic response.
Compounds analogous to Formula I have previously been identified as cytokine inhibitors (WO 93/14081).
WO95 / 03297), anti-inflammatory agents (WO
96/03387), and protein kinase inhibitors (WO 96/18626)
It is described as. Of these publications, glucagon by compounds of formula I
Nothing describes or claims the treatment of diabetes by antagonism of the receptor.
The compounds of the present invention are described, for example, in M. R. Grimmett, Comprehen
five Heterocyclic Chemistry, The Stru
culture, Reactions, Synthesis and Uses o
f Heterocyclic Compounds, A. et al. R. Katritz
ky and C.I. W. Rees, Volume 5, Pergamon Press, Oxf
ord., 1984, pages 457-498.
It can be prepared by various synthetic methods. The compounds of the present invention are shown in the attached scheme.
Can be prepared. Three for preparing imidazole nuclei
The general method of is outlined in Schemes 1 and 2.
In the first method (Scheme 1), a suitably protected alcohol (1) (
For example, R1Is 4-pyridyl, (1) Is 4- (t-butyldimethylsiloxane)
Ryloxymethylpyridine)
A) with a strong base such as lithium diisopropylamide or n-butyllithium
And the resulting anion is converted to a suitable N, O-dimethylhydroxamide
(2) And protected α-hydroxy ketone (3Get) Then this
Aldehyde that properly functions as a protected α-hydroxyketone (4) And acetic acid
Condensation in the presence of copper (II) acetate and ammonium acetate in
Compound (5) Is formed.
Scheme 1 In the second method (Scheme 2), the heteroarylmethane (6) (For example
, R1Is 4-pyridyl, (6) Is 4-picoline) with a strong base, eg
For example, lithium diisopropyl
Deprotonated with amide or n-butyllithium, and the resulting anion is N, O-
Dimethylhydroxamide (2) To react with ketone (7Get) Ketone (7)
By oxidation of selenium dioxide to dione (8) And then properly functionalized
aldehyde(4) In the presence of ammonium acetate in acetic acid,
Of imidazole (5) Is formed.
Scheme 2
In the various synthetic methods described above, functional groups such as hydroxyl and amino groups are used.
Protection and deprotection may be required. Selection of appropriate protecting group and introduction of the protecting group
And methods for removing are within the knowledge of a person skilled in the art,
Also standard
Reference books, such as Greene and Wuts,Protective G loops in Organic Synthesis
, 2nd edition, John
Wiley & Sons, Inc. , 1991.
The following examples are provided to more fully illustrate the present invention, and
It should not be construed as limiting the scope of the invention.
Example 1 4- (4-t-butylphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (4-pi Lysyl) imidazole Step A. 4- (t-butyldimethylsilyloxy) methylpyridine
At room temperature, 10.9 g of 4-pyridylcarbinol (100 mmol)
L DCM, then 21 mL (150 mmol)
With triethylamine. After cooling to 10 ° C., 18 g (120 mmol
) -T-butyldimethylsilyl chloride (dissolved in 20 mL of DCM) is added dropwise
Was added. The resulting reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. continue
It was filtered through a pad of celite and rinsed with ether. Remove volatiles and remove
Residue is taken up in hexane, filtered again through celite and washed with hexane / ether
The solvent was then removed by rotoevaporation. this
Was repeated twice. Pumping the residue obtained in this way under high vacuum
Yielded 22 g (99%) of the desired product as a light brown oil, mass spectrum (
CI) m / e = 224 (M + I)+.Step B. 4-pyridyl-t-butyldimethylsilyloxymethyl 4-fluorophene Nil ketone
2L 3-neck equipped with thermometer, dry nitrogen gas inlet, addition funnel and mechanical stirrer
In a round bottom flask diisopropylamine (65 mL, 0 mL) in THF (120 mL)
. 46 mol) was added. -20 in isopropyl alcohol / dry ice bath
C. and cooled to a solution of n-butyllithium in hexane (210 mL of a 2.5 M solution).
, 0.53 mol). Stir at -15 ° C for 30 minutes
Then, the mixture was cooled to -20 ° C. 4-t-butyldimethylsilyloxy from step A
Methyl pyridine (98.2 g, 0.44 mol) as raw over 30 minutes
Was added. Stir at -20 ° C for 45 minutes. This mixture is added to THF (90 mL)
4-Fluoro-N-methoxy-N-methyl-benzamide (84.5 g, 0.4
6 mol) was added over 30 minutes. Leave the dark solution at 0 ° C for 1 hour
After stirring, the mixture was gradually warmed to room temperature for 30 minutes. The reaction is converted to ammonium chloride.
(100 g) and water (500 mL). Stir at room temperature for 10 minutes
Thereafter, the solution was extracted with ethyl acetate (3 times). Wash the combined organic extracts with water and
Washed successively with the salt solution. The combined aqueous layers were extracted with ethyl acetate. Combined
The ethyl acetate extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. Filter the solution and dissolve
The medium was removed by rotary evaporation. The residue is washed with 15-50% ethyl acetate in hexane.
Column chromatography on silica gel, eluting with a total of 17 L
Purified by The solvent was removed by rotary evaporation and the title compound was removed with an amber oil.
(120.4 g, yield 74%).Step C. 4-pyridyl-tert-butyldimethylsilyloxymethyl 4-tert-butyl Phenyl ketone
Diisopropylamine (183 mg, 1.81 m) in THF (0.35 mL)
mol) of a solution of n-butyllithium in hexane (−20 ° C.)
0.83 mL of a 2.5 M solution, 2.08 mmol) was added. 1 hour at -20 ° C
After stirring, the 4-pyridyl-t-butyi from step B in THF (0.45 mL).
Dimethylsilyloxymethyl 4-fluorophenyl ketone (383 mg, 1.7
2 mmol) was added. Stir at −20 ° C. for 45 minutes and concentrate
I got 4-tert-butyl-N-methoxy-N-methyl in THF (0.5 mL)
-Benzamide (400 mg, 1.81 mmol) is added and the solution is -20
The mixture was stirred at 0 ° C to 0 ° C for 5 hours. The reaction was cooled to -20 ° C and saturated ammonium chloride
The reaction was stopped by adding a solution of chromium. Next, the reaction mixture is
Extract with ethyl acid (3 times) and combine the combined extracts with water (2 times) and saturated salt solution
Washed and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture is filtered and the solvent
Removed by rotary evaporation. The residue is eluted with 5-10% ethyl acetate in hexane
On silica gel
Purify by flash column chromatography to give the title compound as a yellow oil.
(341 mg, 49% yield).Step D. 4- (4-t-butylphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole
4-Pyridyl-t-butydimethylsilylthio from step C in acetic acid (3 mL)
Xymethyl 4-t-butylphenyl ketone (170 mg, 0.44 mmol),
Copper (II) acetate (161 mg, 0.89 mmol), ammonium acetate (342
mg, 4.44 mmol) and 4-chlorobenzaldehyde (78 mg, 0.5
(6 mmol) was heated at 110 ° C. for 5 hours. Next, the reaction mixture was cooled to 0 ° C.
And cooled to ice (4 g), ethyl acetate (4 mL) and concentrated ammonium hydroxide solution (
4 mL) was added. After stirring for 30 minutes, the phases were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
I took it out (twice). The combined organic phases are washed successively with water (twice) and saturated salt solution.
, And dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture is filtered and the solvent is removed by rotary evaporation.
Removed. The residue is purified by silica eluting with 0-3% methanol in methylene chloride.
Purify by flash column chromatography on Kagel to give the title compound.
Obtained as a pale yellow solid (102 mg, 59% yield);
Mass spectrum (CI) m / e = 388 (M + 1)+.
The following compound was converted to 4-tert-butyl-N-methoxy-N-methylbenzamide and
And 4-chlorobenzaldehyde, respectively, and the appropriately substituted N-
Except for using toxic-N-methylbenzamide and substituted benzaldehyde
And prepared by a method similar to that described in Example 1.
2- (4-chlorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4-
Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 424 (M + 1)+
.
2- (3-chlorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4-
Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 424 (M + 1)+
.
2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5
(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 458 (M +
1)+.
2- (4-phenoxyphenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5- (
4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 482 (M + 1)
)+.
4- (4-n-butylphenyl) -2- (4-chlorophenyl)
-5- (4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 388
(M + 1)+.
4- (4-n-butylphenyl) -2- (3-chlorophenyl) -5- (4-
Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 388 (M + 1)+
.
4- (4-t-butylphenyl) -2- (3-chlorophenyl) -5- (4-
Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 388 (M + 1)+
.
2- (4-chlorophenyl) -4- (4-n-propyloxyphenyl) -5
-(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 390 (M
+1)+.
2- (4-chlorophenyl) -4- (4-ethylthiophenyl) -5- (4-
Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 392 (M + 1)+
.
4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) -2- (4-trif
Fluoromethylphenyl) -imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 45
8 (M + 1)+.
2- (4-bromophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4-
Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI)
m / e = 468, 470 (M + 1)+.
2- (4-fluorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4
-Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 408 (M + 1)+
.
2- (4-benzyloxyphenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5
-(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 496 (M
+1)+.
2- (3-fluorophenyl) -4- (3-phenoxyphenyl) -5- (4
-Pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 408 (M + 1)+
.
4- (3-n-butyloxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5
(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 404 (M +
1)+.
4- (2-n-butyloxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5
(4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 404 (M +
1)+.
4- (4-benzyloxyphenyl) -2- (4-chlorophenyl) -5- (
4-pyridyl) imidazole, mass spectrum (CI) m / e = 438 (M + 1)
)+.Example 2 2- (4-chlorophenyl) -4- (2,4-di (n-propyloxy) phenyl Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole Step A: 2,4-dihydroxy-N-methoxy-N-methyl-benzamide
2,4-dihydroxybenzoic acid (8 g, 52 m) in methylene chloride (50 mL)
mol), N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (6.1 g, 62 mmol)
) And a cooled solution of N-methylmorpholine (13.18 g, 130 mmol)
At 0 ° C., EDC (11.95 g, 62.3 mmol) was added batchwise. Room
Stirred at warm for 3 days. After stopping the reaction by adding water, methyl chloride is added.
(2 times). 10% aqueous citric acid solution, 5% heavy carbon
Wash sequentially with sodium acid solution, water and saturated salt solution and dry with anhydrous sodium sulfate.
Dry
Let dry. The mixture was filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue
Flash column on silica gel eluting with 0-33% ethyl acetate in hexane
Purification by chromatography gave the title compound, mass spectrum (CI
) M / e = 198 (M + 1)+.Step B: 2,4-di-n-propyloxy-N-methoxy-N-methyl-benz Amide
2,4-dihydroxy-N-methoxy-N-methyl-be in DMF (1 mL)
Nsamide (250 mg, 1.27 mmol) in solid potassium carbonate (35
1 mg, 2.54 mmol) and 1-bromopropane (343 mg, 2.79 m)
mol) was added. The reaction mixture was stirred at 55 C overnight. 10% citric acid
The reaction was stopped by adding an aqueous solution. Extract the mixture with ethyl acetate
Done (twice). The combined organic extracts were washed successively with water and saturated salt solution and dried
Dried over sodium sulfate. The mixture is filtered and the solvent is removed by rotary evaporation
did. The residue is purified on silica gel, eluting with 0-50% ethyl acetate in hexane.
Purified by flash column chromatography to afford the title compound.
Quantitative spectrum (CI) m / e = 282 (M + 1)+.
Step C:2,4-di-n-propyloxyphenyl 4-pyridyl methyl ketone
Lithium diisopropylamide (diisopropyl alcohol) in THF (0.5 mL)
Min (109 mg, 1.07 mmol) and n-butyllithium in hexane
Cooling of the solution (formed from 0.49 mL of a 2.5 M solution, 1.22 mmol)
4-picoline (95 μL, 0.98 mmol) was added to the cooling solution at −78 ° C.
Was. The mixture was stirred at -78 to 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to -78 ° C and
2,4-Di-n-propyloxy-N-method from step B in F (0.5 mL)
A solution of xy-N-methyl-benzamide was added dropwise. This reaction is <
After stirring at 0 ° C. for 4 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride is added.
The reaction was stopped. The mixture was extracted with ethyl acetate (twice). Combined extraction
The material was washed successively with water and a saturated salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate. This
Was filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue is treated with 0 in hexane.
Flash column chromatography on silica gel eluting with -50% ethyl acetate
The title compound was obtained (147 mg, yield 48%) by mass spec.
Vector (CI) m / e = 314 (M + 1)+.Step D: 1- (2,4-di-n-propyloxyphenyl) -2- (4-pyridi Le) ethane-1,2-dione
2,4-Di-n-propyloxyphenyl 4-pyridi in acetic acid (3.4 mL)
Diethyl ketone (142 mg, 0.45 mmol) in an oxygen-free solution
Len (50.3 mg, 0.45 mmol) was added. The reaction is heated at 90 ° C for 1
After stirring for an hour, the mixture was cooled to 0 ° C. Add potassium carbonate solution to pH = 8
This stopped the reaction. The mixture was then extracted with ethyl acetate (twice
), The combined extracts were washed successively with water and saturated salt solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
And dried. The solution was filtered and the solvent was removed by rotary evaporation. The residue
Flash column on silica gel, eluting with 50% ethyl acetate in hexane
Purification by chromatography afforded the title compound as a sticky yellow gum (6
5 mg, yield 44%), mass spectrum (CI) m / e = 328 (M + 1)+.
Step E:2- (4-chlorophenyl) -4- (2,4-di (n-propyloxy ) Phenyl) -5- (4-pyridyl) imidazole
1- (2,4-di-n) from step D in acetic acid (1.5 mL)
-Propyloxyphenyl) -2- (4-pyridyl) ethane-1,2-dione (
61 mg, 0.19 mmol), ammonium acetate (144 mg, 1.87 mm)
ol) and 4-chlorobenzaldehyde (33 mg, 0.23 mmol)
Was heated to 100 ° C. for 3.5 hours. After cooling to 0 ° C., ice (4 g), ethyl acetate
(2 mL) and concentrated ammonium hydroxide solution were added until the pH was 10. layer
Was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Combine the organic extracts with water and saturated salt
The solution was washed successively and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture is filtered,
The solvent was removed by rotary evaporation. The residue is 0-3% methanol in methylene chloride
Purification by flash column chromatography on silica gel eluting with
To give the title compound as a cream colored solid (25 mg, 30% yield).
Quantitative spectrum (CI) m / e = 448 (M + 1)+.
The following compound was used in Step B instead of 1-bromopropane
Prepared by a method analogous to that described in Example 1 except that tan was used.
did.
2- (4-chlorophenyl) -4- (2,4-di (n-butyloxy) phenyl
Ru) -5- (4-pyridyl) imidazole,
Mass spectrum (CI) m / e = 476 (M + 1)+.Biological assay
Compounds of the invention that inhibit glucagon binding and cytokine synthesis or activity
Can be determined by the following in vitro test. 125 I-glucagon binding screen using CHO / hGLUR cells
Prepare the reagents as follows:
1 Mo-phenanthroline (Aldrich # 32, 005-6, MW19
8.23) (freshly prepared): 198.2 mg / ml ethanol.
0.5M DTT (Sigma @ D-9779, MW154.2)
Made).
Protease inhibitor mixture (1000 ×): 5 mg / ml of DMSO
Ipeptin + 10 mg benzamidine + 40 mg bacitracin + 5 mg
Id trypsin inhibitor. Store aliquots at -20 ° C.
250 μM human glucagon (Peninsula # 7165, MW3480.
62): 0.5 mg vial to 575 μl
Solubilized in 0.1N acetic acid. Aliquot and store at -20 ° C. This allows for non-specific binding
1 μl in the assay yields a final concentration of 1 μM.
Assay buffer: 20 mM Tris, pH 7.8; 1 mM DTT; 3 mM o-
Phenanthroline.
Assay buffer w / 0.1% BSA (for label dilution only; therefore,
0.01%): 10 μl of 10% BSA (heat inactivated) +990 μl
l test buffer.
125I-glucagon (NEN # NEX-207, receptor grade, 2200 Ci /
mmol): Dilute to 50,000 cpm / 25 μl with assay buffer w / BSA.
This gives a final concentration of ５０50 pM in the assay.
Collection of CHO / hGLUR cells for assay
1. After removing the medium from the confluence flask, PBS (containing no Ca and Mg) and E
nzyme-free Dissociation Fluid (Specia
lty Media, Inc. Rinse once each.
2.10 ml of Enzyme-free Disoc. Add Fluid
Hold at 37 ° C. for ４4 minutes.
3. The cells are gently tapped to release, triturated, and aliquots are taken for counting.
Take and centrifuge the remaining at 1000 rpm for 5 minutes.
4. The pellet was added at a rate of 75000 cells per 100 μl in assay buffer (
(No BSA).
Alternatively, a membrane preparation derived from CHO / hGLUR cells can be used in place of whole cells.
The same assay volume can be used. Final protein concentration of membrane preparation is batch
Is determined based on the
The determination of inhibition of glucagon binding is determined by the presence of I in the presence of the compound of formula I.125-Guru
This is done by measuring the decrease in binding of the cage. This test is a 96 well box
Perform in. Combine the following reagents:
CHO /
Assay compound / 250 μM125I-hGLUR
buffer Vehicle Glucagon Glucagon cell
Total binding 120 μL −− / 5 μL −− 25 μL 100 μL
+ Compound 120 μL 5 μL / --- 25 μL 100 μL
NSB 120μL --- / 5μL 1μL 25μL 100μL
NSB: Non-specific binding
The box is placed on a 275 rpm shaker at 22 ° C. for 60 minutes.
Incubate with These wells were presoaked (0.5% polyethyl
Imine (PEI)) Innotech Ha through GF / C filter mat
rvester or Tomtec Harvester and filter on ice-cold 2
Wash 4 times with 0 mM Tris, pH 7.8 buffer. Filter gamma thin
Count with a chelation counter.
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 39/00 Ａ６１Ｐ 39/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
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ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ
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ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ
Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 39/00 A61P 39/00 43/00 111 43/00 111 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ) , TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, JP, KG KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT , UA, US, UZ, VN, YU