JP2000514065A

JP2000514065A - Drug delivery device and its manufacturing method

Info

Publication number: JP2000514065A
Application number: JP10504525A
Authority: JP
Inventors: エンスコア，デビッド，ジェイ．; キャンベル，パトリシア，エス．; ネッドバーグ，ダイアン，イー．; フレイム，リチャード，ディ．
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1997-07-03
Filing date: 1997-07-03
Publication date: 2000-10-24

Abstract

(57)【要約】経皮的ドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法及びその方法により製造されたディバイス。本発明は、薬剤を有する、身体接触層を予め装填する必要を排除したドラッグデリバリーディバイスを製造するための熱平衡プロセスを提供するものである。この方法には、薬剤を飽和濃度を超える量で含んで成る薬剤レザバーを含む経皮的ドラッグデリバリーディバイスの製造に特定の用途がある。 (57) Abstract: An improved method for producing a transdermal drug delivery device and a device produced by the method. The present invention provides a thermal equilibration process for manufacturing a drug delivery device with a drug that eliminates the need to preload a body contact layer. This method has particular application in the manufacture of transdermal drug delivery devices that include a drug reservoir comprising the drug in an amount that exceeds the saturating concentration.

Description

【発明の詳細な説明】ドラッグデリバリーディバイスとその製造法発明の分野本発明はドラッグデリバリーディバイスの改善された製造法及びその製造法によって製造されたドラッグデリバリーディバイスに関する。その改善は、薬剤が薬剤レザバー(reservoir)からそのディバイスの隣接層を通して移動するのを制御する熱平衡プロセスから成る。この方法は、好ましくは、経皮的ディバイスの接触接着剤層のような身体接触層中の薬剤の全濃度にわたって改善された制御を可能にし、結果としてそのようなディバイスによって送達される薬剤の初期負荷量はより顕著に制御されるようになる。この方法には、薬剤を飽和濃度又は飽和濃度を超える量で含有する薬剤レザバーを含んで成る経皮的ドラッグデリバリーディバイスの製造に特定の用途がある。発明の背景広範囲の薬剤を送達するための経皮的デリバリーディバイスはかなり以前から知られている。代表的なディバイスは、米国特許第４，７５８，４３４号明細書に開示されるもののような単純なモノリス型ディバイスから、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７４２，９５１号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，１４４，３１７号、同第４，２０１，２１１号及び同第４，３７９，４５４号明細書に開示されるもののような、接着剤と放出速度制御膜とをインラインで含むディバイスまでの範囲に及ぶ。このような速度制御されたディバイスは、一般に、薬剤不透過性の裏打ち層、薬剤の外に透過性向上剤又は透過性向上剤混合物を含有していることができる薬剤レザバー、接触接着剤層、及び薬剤レザバーと接触接着剤との間に配置された速度制御膜を含んで成る。それらの層は経皮的ディバイスを製造するために積層又はヒートシールされるのが一般的である。経皮的ドラッグデリバリーの技術分野では、デリバリーディバイスからの薬剤の送達を、意図した送達期間にわたって実質的に一定に保って置くように薬剤の単位活性源を維持するために、薬剤レザバーに薬剤をその薬剤のレザバー中飽和濃度又はそれ以上の濃度の初期量で与えることは知られている。米国特許第４，３７９，４５４号、同第４，９０８，０２７号、同第５，００４，６１０号及び同第５，３４４，６５６号明細書に開示されるもののような、飽和濃度以下のシステムもこの技術分野で知られている。薬剤を薬剤レザバーに与えることに加えて、接触接着剤にある量の薬剤を前以て装填することも知られている。例えば、米国特許第４，２０１，２１１号、同第４，５８８，５８０号及び同第４，８３２，９５３号明細書には、接触接着剤層が、薬剤と接着剤との混合物を溶液流延することにより作成されている経皮的ドラッグデリバリーディバイスが開示されている。その予め装填される量は、一般的には、皮膚にそれを横断してある濃度勾配を作り、そのディバイスの下にある皮膚接着部位を送達される薬剤で飽和する初期負荷量を与えるのに必要な量に相当する。更に、米国特許第４，８３２，９５３号明細書には、結晶性水和物の形成を防止するために、液体の非水系マトリックス中分散物を含んで成る積層系を加熱することが開示されている。加えて、プレナムプレス社（Plenum Press）から１９９３年に刊行された、クリアリー（Cleary）著“経皮的デリバリーシステム：医療原理（Transdermal De livery Systems：A Medical Rationale）”、局所的な薬剤の生物学的利用能、生物学的等価性及び透過性（Topical Drug Bioavailability，Bioequivalence， and Penetration）、第１７−６８頁には、商業的に入手できる経皮的ドラッグデリバリーシステムに関する追加の背景情報が与えられている。マーセルデッカー社（Marcel Dekker，Inc.）から１９８８年に刊行された、ゴービル（Govil ）著“経皮的ドラッグデリバリーディバイセス（Transdermal Drug Delivery De vices）”、ドラッグデリバリーディバイセス（Drug Delivery Devices）、第３８５−４１９頁；S.T.P．Pharma Sciences、第１巻、第１号、第５−２３頁、１９９１年のチェン（Chien）著“経皮的全身性ドラッグデリバリーの最近の開発及び将来の見通し（Transdermal Systemic Drug Delivery Recent Development and Future Prospects）”；及びクリアリー著・皮膚透過の基礎及び応用（Skin Permeation Fundamentals and Application）、１９９３年、第２０７−２３７頁の“経皮的ドラッグデリバリー（Transdermal Drug Del ivery）”には、薬剤の経皮吸収に伴われる因子のかなり完全な概要を見いだすことができる。薬剤の非経口デリバリーの経皮ルートは多くの利点を提供するものであって、広範囲の薬剤又は他の有益な試剤を送達するための経皮的システムが述べられて来た。例えば、テストステロンを含めてステロイド類が経皮送達の適合性について研究されて来ており、従来の技術文献には、テストステロンを送達するための経皮的ドラッグデリバリーシステムが開示されている。現在用いられているテストステロンの経皮的デリバリーシステムは、一般的には、陰嚢システムか非陰嚢システムのいずれかとして分類することができる。各システムにはそれぞれ特有の利点と不利な点がある。米国特許第４，７０４，２８２号、同第４，７２５，４３９号及び同第４，８６７，９８２号明細書に記載されるような陰嚢システムには、薬剤の送達に利用できる表面積に関して更に多くの制限があるが、他方それらは透過性向上剤の使用を必要としない。米国特許第５，１５２，９９７号及び同第５，１６４，９９０号明細書に記載されるもののような非陰嚢システムは、適用面積に制限はないとはいえ、多様な透過性向上剤の使用を必要とし、しかしてそれに付随した諸問題、特に刺激を受けやすい。刺激は、皮膚が局所適用された物質、特に、不快なひりひりした感覚、むずかゆい感覚及び刺すような痛みの感覚を伴う水疱形成又は赤化（reddening）により封鎖状態で保持される物質に反応すると起こる。経皮的デリバリーディバイス中の刺激性があるかもしれない物質の数を最小限に保つことが望ましい。更に具体的には、米国特許第４，７０４，２８２号、同第４，７２５，４３９号及び同第４，８６７，９８２号明細書には、無傷の陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与することが開示されている。これらの特許には、非陰嚢皮膚と比較してテストステロンの透過性に５倍の増加をもたらすことが教示されている。テストステロンはエチレン酢酸ビニル共重合体マトリックス中に与えられ、透過性向上剤を使用せずに陰嚢皮膚を通して送達される。米国特許第５，１５２，９９７号及び同第５，１６４，９９０号明細書には、無傷の非陰嚢皮膚の領域を通してテストステロンを経皮投与することが開示されている。その第５，１６４，９９０号特許はエタノールキャリアーを必要とするもので、治療上有効な量のテストステロンを非陰嚢皮膚を通して送達するために、グリセロールモノオレエート及びメチルラウレートのような透過性向上剤又は透過性向上剤混合物を更に含む。更に、米国特許第５，２２３，２６２号明細書には、疎水性でアルカノール可溶性の活性な試剤を低級アルカノール浸透性向上剤を利用して一定速度で皮膚に経皮的に送達するシステムが開示されている。このデリバリーシステムは、低級アルカノール溶媒を含む、上に重なっている溶媒レザバーと水性アルカノール中に活性試剤を含む薬剤レザバーを含んで成る。この２つのレザバーは、アルカノール溶媒は透過するが活性試剤と水は実質的に透過しない一方向膜で分離されている。 WO９６／３５４２７号明細書には、テストステロン送達用の、テストステロンで飽和されたアルコール系キャリヤーを含んで成るが、いかなる透過性向上剤も含んでいない経皮的治療システムが開示されている。その活性試剤の放出速度は接着剤層で調整される。 WO ９７／１０８１２号明細書には、より大きな薬剤流動を達成する過飽和薬剤レザバーを含む経皮的ドラッグデリバリーシステムの製造法が開示されている。この方法は、薬剤とレザバー材料を単一相としてのみ含有するような過飽和レザバーを提供するために、薬剤レザバーの成分を所定の温度まで加熱し、続いてそれら薬剤レザバー成分を冷却することを必要とする。上記のように、飽和濃度を超えるある一定量の薬剤を有する接着剤を前配合することが望ましいことが多いが、これは薬剤を接着剤に予め混ぜ込むことによって行われていた。しかし、薬剤を予め接着剤層に混ぜ込む方法は、飽和濃度を超えるある一定量の薬剤をその接着剤に初めに加えるのを可能にするけれども、それには考慮すべき実際上の問題がある。薬剤を、接着剤と混合するために接着剤供給装置に送り、続いてディバイスを最終的に製造される製造現場に送って戻さなければならないのである。これには望ましくない輸送や時間が必要になり、そして、恐らく最も重要なことであるが、この方法には、接着剤供給装置の場所に、ドラッグデリバリーディバイスの製造に対する規制要求に従う特別の設備が必要になる。発明の開示本発明者は、本発明に従って、ドラッグデリバリーディバイスの身体接触層を薬剤と予め混合する必要を無くし、それにもかかわらず、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接触接着剤のような、薬剤レザバー以外の層の中に薬剤を飽和濃度を超える適切な量で有する最終製品を製造した。従って、本発明の１つの面は、一定の負荷量を有するドラッグデリバリーディバイスを提供する改良された方法を提供することである。本発明のもう１つの面は、所望量の薬剤をドラッグデリバリーディバイスの色色な層の中に与えることができるそのようなドラッグデリバリーディバイスを製造する改良された方法及びその方法により造られたディバイスを提供することである。本発明のもう１つの面は、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接着剤中に飽和濃度を超える量の薬剤を含んでいる最終製品を得るために、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接触接着剤に薬剤を予め装填する必要を無くすることである。本発明の更にもう１つの面は、患者にテストステロンの治療上有効な血中レベルを達成するために、テストステロンを無傷の非陰嚢皮膚を通して送達するための改良された経皮的治療システムを提供することである。本発明の、これらの及び他の目的と利点は添付図面を参照してなされる次の説明から容易に明らかになるだろう。図面の簡単な説明図１は、本発明による経皮的ドラッグデリバリーシステムの１態様の断面図である。図２（ａ）は、熱平衡前の、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの１態様の断面図である。図２（ｂ）は、熱平衡中の、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの１態様の断面図である。図２（ｃ）は、熱平衡後の、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの１態様の断面図である。図３は、色々な熱平衡化手順に付されたシステムからのテストステロンの放出速度を示すグラフである。図４は、経皮的デリバリーディバイスからのフェンタニールの初期放出速度に対する４０℃における曝露時間の効果を示すグラフである。発明の詳細な説明本発明において使用されている用語“薬剤”は、例えば薬剤が適用される生物に対して、ある種の生物学的な、有益な、治療上の効果又は他の意図された効果、例えば透過性の向上をもたらすべく意図される任意の物質を意味すべく、その最も広い意味で解されるべきである。本発明において使用されている用語“飽和濃度を超える”とは、薬剤が、それが過剰である場合に相当する固相、及びキャリヤー中に飽和濃度で溶解している溶解相の両相として存在している状態を意味する。本発明において使用されている用語“負荷量（loading dose）”とは、薬剤レザバー以外の接着剤層又は他の身体接触層中に飽和濃度を超えた量で存在する薬剤の量を意味する。本発明において使用されている用語“急速に冷却”とは、ドラッグデリバリーディバイスが昇温下に維持される期間より短い、好ましくは薬剤含有層の引き続く平衡化がない期間までの期間にわたって行われる冷却プロセスを意味する。本発明において使用されている用語“実質的な部分”とは、投与期間の少なくとも６０％を意味する。本発明において使用されている用語“治療上有効な”とは、所望とされる治療結果をもたらすのに必要とされる薬剤量又は薬剤投与速度を意味する。本発明において使用されている用語“経皮的”とは、薬剤の局所適用により薬剤を投与するための入口として皮膚、粘膜及び／又は他の体表面を利用することを意味する。本発明によれば、所定量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超えて含んではいないドラッグデリバリーディバイスの複数の層に導入し得ること、およびドラッグデリバリーディバイスを昇温された温度に所定期間付し、その後に周囲条件まで急速に冷却する熱平衡プロセスを実行することによって、その量を効果的にコントロールできることが発見された。この方法は、経皮的ディバイスを単に室温で平衡化することによって可能になるよりも多量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超えて含んではいないそれら層に、例えば経皮的ディバイスの速度制御膜及び接着剤層に、はるかに速い速度で移動させるのを可能にする。この方法は、また、薬剤を初めは飽和濃度を超えて含んではいないそれら層をして、周囲条件まで急速に冷却した後に、飽和濃度を超える所定量の薬剤を保持するのを可能にする。この方法によれば、薬剤と、経皮的デリバリーディバイスの接着剤層のような身体接触層とを、その身体接触層中に所望負荷量を与えるために、そのディバイスの製造場所以外の場所で混合する必要が排除される。本発明の方法は、ドラッグデリバリーディバイスの層、通常は薬剤レザバーの１つに飽和濃度を超える適切な薬剤装填量（drug loading）を選び、かつその熱平衡プロセスを行うのに適切な時間と温度を選ぶことにより、任意の薬剤を最終ドラッグデリバリーシステムの個々の層のいずれにも所望とされる濃度で与えるように実施することができる。この熱平衡プロセスに選択される温度は、薬剤（１種又は複数種）を分解させるか、又はそのディバイスの成分に、他の有害な影響、例えば望ましくない相変化を引き起こす温度より低くなければならず、そしてその温度は薬剤が層中に前記の昇温下で少なくとも飽和濃度で留まるように選ばれる。本発明で有用な温度は３０〜６０℃、好ましくは３５〜４５℃の範囲である。温度を一旦選べば、時間は送達されるべき薬剤の所望負荷量に依存して、大体約８時間から３週間の範囲で変えることができる。本発明の実施に際して有用な時間の好ましい範囲は約１〜１０日である。上記加熱プロセス後に、デリバリーディバイスは周囲条件まで急速に冷却される。この冷却工程は薬剤がそのディバイスの所望とされる層（１層又は複数層）に飽和濃度を超える量で与えられるように行われる。この冷却工程は、ディバイスを前記の昇温された温度より低い温度に、そのディバイスが加熱プロセスに付される時間より短い時間付すことから成る。この急速冷却に好ましい温度は周囲条件の温度であり、好ましい冷却時間は６時間〜５日間、最も好ましくは６〜３６時間である。本発明には、ある負荷量の薬剤を層の１つの中で使用しているどんなタイプのドラッグデリバリーディバイスに関しても適応性がある。例えば、米国特許第３，８５４，４８０号及び同第３，９３８，５１５号明細書に開示されるもののようなドラッグデリバリーシステムが、本発明を実施する際に、ある負荷量の薬剤を有する外側の高分子膜を提供する目的で使用することができる。本発明の１つの好ましい態様は、経皮的ドラッグデリバリーディバイスの接触接着剤に移動する薬剤の量を制御することに関するものである。薬剤レザバーから接触接着剤に移動する薬剤の量を制御することにより、送達される薬剤の初期負荷量は、薬剤をその接触接着剤に予め直接装填する必要なしに皮膚との接着部位を飽和する所望薬剤投入量を達成するために、効果的に制御することができる。１つの特に好ましい態様は、薬剤を予定した投与期間全体を通じて実質的に一定の速度で投与するための、薬剤レザバーが薬剤を送達期間全体を通じて飽和濃度で、又は飽和濃度を超える量で含有している経皮的ドラッグデリバリーディバイスに関するものである。この特に好ましい態様による場合、薬剤レザバーには、初め、薬剤が飽和濃度を超えて与えられており、一方接着剤及び速度制御膜は、初めは、薬剤を含んでいない。薬剤のレザバー及び他の層における溶解度は、熱平衡中に周囲条件における溶解度から増加し、そしてそれら他の層はこの増加した溶解度レベルで薬剤により飽和されることになる。熱平衡プロセスとディバイスの周囲条件への冷却工程後に、上記他層の溶解度における低下は飽和濃度を超える量の薬剤を沈殿させ、次いでそれら他層にある一定の負荷量として留まることになる。レザバーにおける薬剤の初期装填量は、レザバーが薬剤により全プロセスを通じて飽和された状態になっているように選ばれるのが好ましい。本発明を実施すると、薬剤を接着剤に前以て直接装填することの問題が回避され、その接着剤に、標準条件における平衡により可能となる量よりも多い薬剤量が与えられる。更に、薬剤を飽和濃度及び飽和濃度を超える量で各々有する薬剤レザバーと接触接着剤を与えることは、薬剤の接触接着剤から薬剤レザバーへの逆流を防止する助けになる。本発明の特に好ましい態様に従って、本発明者は、また、テストステロンが、性機能低下症の男性に、テストステロンをエタノールキャリヤー中にその飽和濃度を超える量で含んで成る、追加の透過性向上剤を含まない本発明のディバイスによる皮膚刺激のより少ない生じ易さで、非陰嚢皮膚を通して効果的に経皮投与することができることを発見した。性機能低下症の男性に、男性についての標準範囲（２７５〜３００ng／dL）の下限より高い平均血清中テストステロン濃度及び約５００〜６００ng／dLの中央標準範囲における平均最大テストステロン濃度を達成するためには、約５〜６mgのテストステロンを２４時間にわたって経皮的に送達することができる。これは、非陰嚢皮膚を通しての経皮投与で有効テストステロン濃度を達成するためには、エタノールの外に透過性向上剤と共に、テストステロンを飽和濃度より低い状態で与える必要があることを提案している米国特許第５，１５２，９９７号及び同第５，１６４，９９０号明細書の教示に反することである。更に、エタノールとテストステロンは単一のレザバーに与えられ、従ってディバイスの製造が単純化される。ここで図１を参照して説明すると、図１には水性ゲルレザバー２を含んで成る本発明によるドラッグデリバリーディバイス１０が示される。デリバリーディバイス１０は、このディバイスの保護カバーとして役立ち、構造支持性を付与し、かつディバイス１０の中の成分をそのディバイスから実質的に逃さないようにする裏打ち部材３を含んで成る。ディバイス１０は、また、レザバー２も含み、そのレザバーは薬剤を透過性向上剤と共に又は同向上剤なしに含み、そして裏打ち部材３から遠い方のレザバー表面に薬剤及び／又は透過性向上剤のディバイス１０からの放出を制御するための速度制御膜４を有する。裏打ち部材３の外縁はレザバー２の縁の上に重なり、その外辺部に沿って速度制御膜４の外縁と液密配置で接合されている。このシールされたレザバーは、圧力、融解、接着、それらの縁に適用された接着剤又はこの技術分野で公知の他の方法で果たすことができる。こうして、レザバー２は全体が裏打ち部材３と速度制御膜４の間に含まれる。速度制御膜４の皮膚に隣接する側には、接着剤層５と、ディバイス１０を皮膚に対して適用する前に取り除かれることになろう剥離可能なライナー６がある。本発明の特に好ましい態様によれば、薬剤レザバー２には、初め、レザバー中の薬剤飽和濃度を超える過剰量の薬剤から成る薬剤装填量が与えられており、そのため、本発明による熱平衡後に、そのレザバーは所定の薬剤投与期間の実質的な部分全体を通じて飽和状態又は飽和を超えた状態に維持される。これは、そのデリバリーシステムが、接触接着剤に熱平衡中に所望とされる薬剤負荷量を与えるに足る十分な薬剤を含有するようになし、かつ、意図した投与期間で所望とされる血清中濃度レベルを達成するために、薬剤レザバーが十分な薬剤を含有するようになす。この特に好ましい態様に従って本発明の熱平衡プロセスを行うすために、薬剤を飽和濃度を超える量で含んで成る薬剤レザバーを備えるドラッグデリバリーディバイスは、昇温された温度に、ある所定期間付される。図２（ａ）は、薬剤２１は熱平衡前に与えられているので、薬剤レザバー２２の中に過剰の薬剤２１を有しているドラッグデリバリーディバイス２０を示すものである。ディバイス２０は裏打ち材２３、速度制御膜２４、接触接着剤２５及び剥離ライナー２６も含む。ディバイス２０を所定の温度まで加熱すると、それら層の全てにおいて薬剤の溶解度が増加する。従って、薬剤レザバーが所定期間中薬剤で飽和された状態のままである限り、薬剤は、図２（ｂ）に示されるとおり、平衡状態におけるシフトに因り、加速された速度でディバイスの薬剤レザバーから同ディバイスの隣接する層２４及び２５へと移動する。平衡状態におけるそのシフトは、また、接着剤中の薬剤の溶解度が昇温下で増加していることに因り、接触接着剤２５のような隣接層に一層多量の薬剤が移動するのを可能にする。所定期間後に、ディバイスは昇温された温度から取り除かれ、そして周囲条件まで冷却せしめられる。温度が低下すると、それにつれて薬剤の接着剤中溶解度も低下し、図２（ｃ）に示されるように、周囲条件にある接触接着剤中に飽和濃度を超える量の薬剤２１が残る。治療用のドラッグデリバリーディバイスに存在し、有効な治療効果を達成するのに必要とされる薬剤の量は、治療される特定の適応症が必要とする薬剤の最低１回投薬量；キャリヤー及び接着剤層の溶解性と透過性；及びそのディバイスが皮膚に固着される期間のような多数の因子に依存する。薬剤の最低量は、所定の適用期間にわたって所望とされる放出速度を維持するのに足る十分な量の薬剤がドラッグデリバリーディバイス中に存在していなければならないと言う要件によって定まる。安全上の目的からの最大量は、存在する薬剤の量が有毒な作用を生まないと言う要件によって定まる。一般的には、その最大濃度は、刺激、許容できないほど高い薬剤の体への初期負荷量、又は粘着性及び粘度の損失、その他の性質についての劣化のようなデリバリーディバイスの特性に対する悪影響のような組織上の逆効果をもたらさずに、キャリヤー中に受容され得る薬剤の量によって定まる。キャリヤーにおける薬剤の初期装填量は、典型的には８時間〜７日であるドラッグデリバリーディバイスの有効寿命を定める。本発明はそのような期間使用することができるが、ある特定の好ましい態様は約２４時間以下の投与期間に対して特に合っている。特に好ましい態様に関して議論したように、薬剤は、初め、飽和濃度で、又は飽和濃度を超える濃度でキャリヤー中に存在している。薬剤は、しかし、薬剤が皮膚又は粘膜の部位に所望とされる治療速度をもたらすに足る十分な量でかつ十分な期間にわたり連続投与される限り、本発明から逸脱することなく、使用中に飽和濃度を下回るレベルで存在していることもできる。裏打ち材は、呼吸可能な材料でも、或いは閉塞性の材料でもよく、これには、限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステル又はエチレン酢酸ビニル共重合体の各フィルムがある。ポリエチレンテレフタレート／エチレン酢酸ビニル共重合体の裏打ち材が好ましい。エチレン酢酸ビニル共重合体を裏打ち材として用いる場合、それは３３％又は４０％の酢酸ビニル含有量を有しているのが好ましい。速度制御膜は、試剤のデリバリーディバイスに入る又はデリバリーディバイスから出る速度を制御することがこの技術分野で知られており、そして薬剤レザバー１２の透過性より小さい透過性向上剤の透過性を有する、透過性、半透過性又は微孔質の材料から加工することができる。適した材料に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、エチレンn−酢酸ブチル共重合体及びエチレン酢酸ビニル共重合体があるが、これらに限定されない。速度制御膜は、また、ある量の鉱油又は米国特許第３，７９７，４９４号明細書に開示される他の拡散性媒体を含んでいてもよい。レザバー配合物は水性系又は非水性系であることができる。水性配合物は、一般的には、水又は水／エタノール及び１〜５重量％のゲル化剤を含んで成り、そのゲル化剤の１例はヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような親水性の重合体である。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油から成る。鉱油系ゲルは、また、一般的には、コロイド状二酸化珪素のようなゲル化剤も１〜２重量％の量で含んでいる。特定のゲルの適合性は、その構成成分と、レザバー配合物中の他の成分の外に、薬剤、及び、もし使用されるならば、透過性向上剤との相溶性に依存する。非水性系配合物を使用するとき、レザバーマトリックスは疎水性重合体から構成されるのが好ましい。適した高分子マトリックスは経皮的ドラッグデリバリー技術分野では周知であって、その例は前記の米国特許に挙げられている。典型的な積層系は、高分子膜及び／又は米国特許第４，１４４，３１７号明細書に記載されるもの等の、好ましくは酢酸ビニル（VA）含有量が約９％から約６０％までの範囲の、更に好ましくは約９〜４０％VAのエチレン酢酸ビニル（EVA）共重合体のようなマトリックスより本質的になる。４〜２５％の高分子量ポリイソブチレンと２０〜８１％の低分子量ポリイソブチレンを含み、残りが鉱油のようなオイルであるポリイソブチレン／オイル重合体又はポリブテンも、マトリックス材料として使用することができる。適した接着剤はこの技術分野で周知であって、これには、限定されるものではないが、シリコーン及び／又は混合物及びグラフト共重合体を含めてアクリレート系重合体、米国特許第５，５０８，０３８号明細書に記載されるもののような低分子量及び高分子量のポリイソブチレン（PIB）と所望量の鉱油又はポリブテンとの混合物から成るPIB系接着剤、スチレン−ブタジエン共重合体及び粘着付与剤を有するスチレン−イソプレン共重合体がある。経皮投与に適しているものであればどのような薬剤も本発明に従って送達することができるが、ある種特定の薬剤が本発明によるディバイスからの投与に特に合っている。テストステロン及びそのエステルが本発明による送達に、特に性機能低下症の男性の治療における使用に好ましい薬剤を構成する。他の好ましい薬剤に、ホルモン、特にステロイド、エストラジオールとそのエステルのようなエストロゲン、ナンドロロンとそのエステルのような同化作用剤、プロゲステロンとそのエステルのようなプロゲストゲン、コスチコステロイド及び麻酔剤がある。本発明ディバイスの表面積は約５cm²〜約７５cm²の範囲で変えることができる。典型的なディバイスは、しかし、約２０〜６０cm²の範囲内の表面積を有する。本発明による典型的な経皮的ディバイスは、角が丸くなった約６０cm²の概ね楕円形又は長方形の絆創膏として作られる。本発明のドラッグデリバリーディバイスは、この技術分野で知られているように、他の透過性向上剤、安定剤、色素、希釈剤、顔料、キャリヤー、不活性な充填剤、酸化防止剤、賦形剤、ゲル化剤、抗刺激薬、血管収縮薬も含んでいることができる。本発明のディバイスは、薬剤を数時間から７日間又はそれ以上までの長期間効果的に送達するように設計することができる。皮膚の部位が閉塞されると言う逆効果が経時的に増加し、また皮膚細胞のかさぶたの形成と置換の標準的なサイクルが約７日で起こるので、一般的には、７日が単一ディバイスを適用する時間の最大限度である。テストステロンを経皮投与する特に好ましい態様によれば、薬剤レザバーはテストステロン２０〜３０重量％、エタノール６８〜８０重量％及びヒドロキシプロピルセルロースのようなゲル化剤１〜２重量％を含んで成り、速度制御膜は酢酸ビニル含有量が５〜３０重量％、好ましくは９〜１８重量％であるエチレン酢酸ビニル共重合体から成り、そして接着剤は高分子量PIB／低分子量PIB／鉱油を０．７５〜１．２５／１〜１．５／１．５〜２．５の比、最も好ましくは１／１．２５／２の比で含んで成るポリイソブチレン混合物から成る。前記の特許には、本発明によるドラッグデリバリーディバイスの色々な層と構成部品を造るのに使用することができる広範囲の材料が記載されている。本発明は、従って、これ以後この技術分野で知られるようになるであろう、また必要な機能を果たし得るようになるであろうものを含めて、ここに具体的に開示されるもの以外の材料の使用も想定するものである。以下の実施例は本発明の実施を例証すべく提供されるものであって、いかなる意味においても本発明を限定しようとするものではない。実施例１テストステロンを非陰嚢皮膚を通して投与する経皮的デリバリーディバイスを次のようにして作成した。テストステロン２６重量％、ヒドロキシプロピルセルロース１〜２重量％を含み、残りが９５％エタノールであるレザバーゲルを、テストステロンと９５％エタノールを混合し、そして撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロースを加えることにより調製した。このゲルの装填量はテストステロン２１mg／cm²であった。接触接着剤組成物を、ポリイソブチレン（MW１，２００，０００）とポリイソブチレン（MW３５，０００）と軽質鉱油とを重量比１：１．２５：２で混合することにより調製した。この接触接着剤の厚さ５０ミクロンの層を厚さ７５ミクロンのシリコーン処理ポリエチレンテレフタレート剥離ライナーフィルム上に流延成形した。得られた２層のサブアセンブリの接触接着剤面を厚さ５０ミクロンのエチレン酢酸ビニル（EVA）共重合体（酢酸ビニル９％）フィルムに積層した。このEVA膜の上に上記ゲル化テストステロン−エタノール混合物を置いた。EVAのヒートシール性コーティングを有するアルミニウム蒸着ポリエチレンテレフタレートから成る裏打ち部材を上記ゲルの上にそれを覆って載置し、そしてロータリー式ヒートシール機を用いて上記EVA共重合体にヒートシールした。ラミネートから円形パンチを用いて完成デリバリーシステムを打ち抜き、揮発性成分の損失を防ぐためにシールされたパウチの中に入れた。デリバリーシステムを次に３５℃、４０℃又は５０℃に７日間付し、そして室温で放出速度を試験し、それらを、負荷量に対する温度効果を観察するために、室温で１ヶ月間保持したデリバリーシステムと比較した。ラミネートの剥離ライナーを取り除き、そのデリバリーシステムをテフロンェノール０．１％／H₂O）を試験管に入れ、３５℃で平衡化させた。その付着シデリバリーステムを有するテフロンロッドを次に３５℃の水浴に入れた。混合は一定の垂直混合を引き起こすモーターに取りつけることによって達成した。所定の時間間隔で試験管からレセプター溶液全体を取り出し、前以て３５℃で平衡化させた等容量の新しいレセプター溶液で置き換えた。それらレセプター溶液を、テストステロン含有量についてＨＰＬＣで測定するまでキャップ付きバイアルに４℃で貯蔵した。薬剤濃度とそれらレセプター溶液の容量から、透過面積、時間間隔、薬剤の流量を次のようにして計算した：図３はテストステロンの放出速度に対する熱平衡の効果を示すものである。図３に示される結果から、温度が、負荷量の送達に対応する０〜２時間の初期送達期間中におけるテストステロン放出速度に対する最も重要な効果を明らかにしていることが分かる。このデリバリーシステムの負荷量は、０〜２時間の期間中におけるテストステロンの蓄積放出量にほぼ相当する。負荷量に対する熱平衡の、０〜２時間の期間中におけるテストステロンの蓄積放出で測定したときの効果を表１に示す。表１に見られるように、負荷量は熱平衡プロセスの温度と共に増加した。表１テストステロンの負荷量に対する熱平衡の効果グループＩは室温で１ヶ月貯蔵したものである。グループIIはオーブン中に３５℃で７日間入れておいたものである。グループIIIはオーブン中に４０℃で７日間入れておいたものである。グループIVはオーブン中に５０℃で７日間入れておいたものである。実施例２エタノール性の水性ゲルを含んで成る経皮治療システムを次の手順に従って調製した。フェンタニール塩基を９５％エタノールに加え、攪拌してその薬剤を溶解させた。次に、純水を加えて３０％エタノール−水溶媒中にフェンタニールを１４．７mg／g含有する混合物を生成させた。この溶液に攪拌しながらヒドロキシエチルセルロースゲル化剤２％をゆっくり加え、均質なゲルが得られるまで（約１時間）混合した。上記デリバリーシステムの剥離ライナーを構成する、フルオロカーボン−ジアクリレートで処理されたポリエステルフィルム上に耐アミン性の医用シリコーン系接着剤をトリクロロトリフルオロエタン中溶液から溶液流延成形することにより、そのポリエステルフィルム上に厚さ０．０５mmの接触接着剤層を形成した。その露出した接着剤にEVA（VA９％）から成る厚さ０．０５mmの速度制御膜を加圧積層した。ポリエチレン、アルミニウム、ポリエステル及びEVAのマルチラミネートから成る裏打ち部材も設け、そしてその裏打ち部材と上記剥離ライナー／接着剤／速度制御膜との間に、ロータリー式ヒート−シール機で、上記の水性ゲルを１５mg／cm²のゲル装填量で加圧下においてパウチ詰めした。大きさが１０cm²のシールされたパウチを打ち抜き、直ちにパウチ詰めしてエタノールが失われるのを避けるようにした。上記の手順に従って調製した１０cm²のデリバリーシステムに対する熱平衡の効果を試験した。それらデリバリーシステムを色々な温度／時間規制の条件に付し、その後２５℃に保持した。放出速度を試験するために、０〜２時間の初期期間中におけるフェンタニールの蓄積放出量を実施例１に記載した手順を用いて測定した。その放出速度は２５℃で２ヶ月間所蔵した後に測定した。その結果を表２に示す。表２フェンタニールの負荷量に対する熱平衡の効果グループＩは２５℃での貯蔵前にオーブン中に３０℃で７日間入れておいたものである。グループIIは２５℃での貯蔵前にオーブン中に４０℃で３日間入れておいたものである。グループIIIは２５℃での貯蔵前にオーブン中に５１℃で１日間入れておいたものである。グループIVは２５℃での貯蔵前にオーブン中に６０℃で１日間入れておいたものである。表２は、０〜２時間の初期投与期間中における薬剤の蓄積放出量は、熱平衡プロセスの温度が高くなるにつれて増加することを示している。この０〜２時間の初期送達期間は負荷量の送達量にほぼ相当する。室温で２ヶ月間貯蔵した後は、接着剤から薬剤レザバーに戻るフェンタニールの検出可能な移動は観察されなかった。表２から、０〜２時間の期間におけるフェンタニールの放出量（負荷量）は熱平衡の温度と共に増加することが分かる。実施例３昇温熱平衡プロセスにおける曝露時間の効果を調べた。実施例２に従って調製したデリバリーシステムを４０℃に保持し、０日、３日、７日及び１４日の間隔で放出速度を求めた。図４は、送達開始後０〜２時間の期間中におけるフェンタニールの初期放出量（負荷量）に対する４０℃での貯蔵効果を示すものである。図４からわかるように、負荷量は曝露時間と共に増加した。実施例４実施例２に従って１０cm²のデリバリーシステムを調製した。これらシステムの幾つかを４０℃に４日間付し、一方残りのシステムを室温に保持した。実施例１に記載した手順を用いて試験管内放出プロフィールをそれらシステムの各組について測定した。０〜２時間の蓄積放出で測定したこれらシステムの平均負荷量は、室温のデリバリーシステムでは１９９．００μｇ／時であることが、また４０℃で４日間保持したデリバリーシステムでは２８２．２５μｇ／時であることが確認された。この放出速度試験を行う前にデリバリーシステムの各組の薬剤レザバーゲル中にはある量の固体薬剤が観察されたが、これはその薬剤レザバーが飽和濃度を超えるある量の薬剤を含んでいたことを示す。熱平衡せしめられたそれらシステムをオーブンから取り出すと、それにつれてそれらシステムの薬剤レザバーゲル中に固体薬剤が認められた。上記の実施例ではパウチ詰めされたデリバリーシステムに対して行われる方法が説明されたが、揮発性成分の損失に関心がないような場合にも、この方法を、デリバリーシステムを打ち抜くか又はパウチ詰めする前に行うことが可能である。以上、本発明をある特定の好ましい態様を特に参照して詳細に説明したが、本発明にはその範囲と精神の範囲内で色々な変更及び修正も行い得ることは理解されるであろう。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Drug delivery device and its manufacturing method Field of the invention The present invention relates to an improved method for producing a drug delivery device and a method for producing the same. Thus, the present invention relates to a manufactured drug delivery device. The improvement is due to drugs Restricts migration from drug reservoirs through adjacent layers of the device Controlled thermal equilibrium process. The method is preferably for transdermal devices. Improved control over the entire concentration of the drug in the body contact layer, such as the contact adhesive layer Enabling and consequently the initial loading of the drug delivered by such a device The amount becomes more markedly controlled. This method involves the use of a drug at saturated concentration or saturation. Transdermal drug delivery comprising a drug reservoir in excess of concentration There are certain uses in the manufacture of devices. Background of the Invention Transdermal delivery devices for delivering a wide range of drugs have been around for a long time Are known. A representative device is described in U.S. Pat. No. 4,758,434. From simple monolithic devices such as those disclosed in US Pat. No. 98,122, No. 3,598,123, No. 3,742,951, No. No. 4,031,894, No. 4,060,084, No. 4,144,317 Nos. 4,201,211 and 4,379,454. Up to devices that include an in-line adhesive and release rate controlling membrane, such as Range. Such rate-controlled devices are generally drug-impermeable. Contains a permeability enhancer or a mixture of permeability improvers in addition to the backing layer and the drug Drug reservoir, contact adhesive layer, and between the drug reservoir and contact adhesive Comprising a velocity control membrane disposed. Those layers produce transdermal devices Is generally laminated or heat-sealed. In the field of transdermal drug delivery, drugs from delivery devices Of the drug to keep delivery of the drug substantially constant over the intended delivery period. Saturate the drug into the drug reservoir to maintain unit activity in the drug reservoir It is known to provide an initial amount of a concentration or higher. U.S. Patent No. 4, 379,454, 4,908,027, 5,004,610 and Such a system having a saturation concentration or less, such as that disclosed in US Pat. No. 5,344,656. Stems are also known in the art. In addition to providing the drug to the drug reservoir, a certain amount of drug is It is also known to load. For example, U.S. Pat. Nos. 4,588,580 and 4,832,953 disclose contact adhesives. The layer is created by solution casting a mixture of drug and adhesive A drug delivery device is disclosed. The pre-loaded amount is In general, create a concentration gradient across the skin, underneath the device. To the amount needed to provide an initial load that saturates the site of skin adhesion with the delivered drug. Equivalent to. Further, U.S. Pat. No. 4,832,953 discloses crystalline hydrates. Laminated system comprising a dispersion in a liquid non-aqueous matrix to prevent formation Is disclosed. In addition, ku was published in 1993 by Plenum Press. Cleary, Transdermal Delivery System: The Principle of Medicine livery Systems: A Medical Rationale) ”,Local drug bioavailability, Bioequivalence and permeability (Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration) 17-68, commercially available transdermal drugs. Additional background information on the delivery system is provided. Marcel D Govil, published in 1988 by Marcel Dekker, Inc. ) “Transdermal Drug Delivery De vices) ",Drug Delivery Devices, Third 85-419; S.T.P. Pharma Sciences, Volume 1, Issue 1, Pages 5-23, 1 Chien, 1999, Recent Developments in Transdermal Systemic Drug Delivery. And future prospects (Transdermal Systemic Drug Delivery Recent Development and Future Prospects) ”;Skin penetration basics and applications (Skin Permeation Fundamentals and Application), 1993 “Transdermal Drug Delivery”, pp. 207-237, 1987. ivery) ”finds a fairly complete overview of the factors involved in transdermal absorption of drugs. be able to. The transdermal route of parenteral delivery of drugs offers many advantages, A transdermal system for delivering a wide range of drugs or other beneficial agents has been described. Came. For example, steroids, including testosterone, are not compatible with transdermal delivery. And has been studied in the prior art literature for the delivery of testosterone. A transdermal drug delivery system is disclosed. Tests currently used Transdermal delivery systems of tosterone are commonly used in scrotal systems or non-scrotal It can be classified as any of the systems. Specific to each system There are advantages and disadvantages. U.S. Pat. Nos. 4,704,282, 4,725,439 and 4,8 Scrotum systems, such as those described in US Pat. There are even more restrictions on the surface area available, but they also use permeation enhancers. Does not need to be used. U.S. Pat. Nos. 5,152,997 and 5,164,99 Non-scrotal systems, such as those described in No. 0, have no limitations on the area of application Nevertheless, it requires the use of a variety of permeability enhancers, and The subject is particularly irritating. Irritation is caused by topically applied substances on the skin, especially unpleasant Blistering or tingling with tingling, itching and tingling sensations Occurs when it reacts with a substance that is kept closed by reddening. Sutra Keep the number of potentially irritating substances in transdermal delivery devices to a minimum. Is desirable. More specifically, U.S. Patent Nos. 4,704,282 and 4,725,439 And US Pat. No. 4,867,982 disclose that test strips can be passed through intact scrotal skin. It is disclosed that teron is administered transdermally. These patents include non-scrotal skin It is taught to provide a 5-fold increase in testosterone permeability in comparison . Testosterone is provided in an ethylene vinyl acetate copolymer matrix and Delivered through the scrotal skin without the use of a transient enhancer. U.S. Patent Nos. 5,152,997 and 5,164,990 describe: Discloses transdermal administration of testosterone through an area of intact non-scrotal skin ing. The 5,164,990 patent requires an ethanol carrier To deliver a therapeutically effective amount of testosterone through non-scrotal skin , A permeability enhancer such as glycerol monooleate and methyl laurate or It further comprises a permeability enhancer mixture. In addition, U.S. Pat. No. 5,223,262 describes hydrophobic alkanol Soluble active agent is applied to the skin at a constant rate using a lower alkanol permeability enhancer A transdermal delivery system is disclosed. This delivery system is low-grade In the overlying solvent reservoir and aqueous alkanol, including alkanol solvent A drug reservoir containing the active agent. These two reservoirs are alkano Is separated by a unidirectional membrane that is permeable to the solvent but not substantially the active agent and water. I have. WO 96/35427 discloses testosterone for testosterone delivery. Comprising an alcoholic carrier saturated with A transdermal therapeutic system that does not include is disclosed. The release rate of the active agent is It is adjusted by the adhesive layer. WO 97/10812 discloses supersaturated drugs that achieve greater drug flux Patent application title: Method of Making a Transdermal Drug Delivery System Including a Drug Reservoir . This method involves oversaturation of the drug and reservoir material only as a single phase. To provide the reservoir, heat the components of the drug reservoir to a predetermined temperature, followed by It requires cooling the drug reservoir components. Pre-mix the adhesive with a certain amount of drug above the saturation concentration as described above It is often desirable to do this by pre-mixing the drug into the adhesive. Had been done. However, the method of premixing the drug into the adhesive layer exceeds the saturation concentration. Although it allows a certain amount of drug to be initially added to the adhesive, There are practical issues to consider. Glue to mix the drug with the glue To the feeder, and then send the device back to the final production site. You have to. This requires undesirable transport and time, and And, perhaps most importantly, this method involves adding , Special equipment required to comply with regulatory requirements for the manufacture of drug delivery devices become. Disclosure of the invention The present inventor has proposed that, according to the present invention, the body contact layer of a drug delivery device Eliminates the need for pre-mixing with drugs, yet nevertheless transdermal drug delivery Saturate the drug in layers other than the drug reservoir, such as lead device contact adhesives The final product was produced with the appropriate amount above the concentration. Accordingly, one aspect of the present invention is a drug delivery device having a constant load. It is to provide an improved method of providing a device. Another aspect of the present invention is to provide a drug delivery device with a desired amount of drug. Made such a drug delivery device that can be given in a colored layer By providing an improved method of making and devices made by that method is there. Another aspect of the present invention is to provide an adhesive for transdermal drug delivery devices. Transdermal drug delivery to obtain a final product containing more than saturating concentrations of drug By eliminating the need to pre-load the drug into the contact adhesive of the delivery device is there. Yet another aspect of the present invention is to provide a patient with a therapeutically effective blood level of testosterone. To deliver testosterone through intact non-scrotal skin to achieve To provide an improved percutaneous treatment system. These and other objects and advantages of the present invention will be described with reference to the following drawings. It will be readily apparent from the light. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 is a cross-sectional view of one embodiment of a transdermal drug delivery system according to the present invention. is there. FIG. 2 (a) shows one embodiment of a transdermal drug delivery device before thermal equilibrium. It is sectional drawing. FIG. 2 (b) shows one embodiment of a transdermal drug delivery device during thermal equilibrium. It is sectional drawing. FIG. 2 (c) shows one embodiment of a transdermal drug delivery device after thermal equilibrium. It is sectional drawing. FIG. 3 shows the release of testosterone from a system subjected to various thermal equilibration procedures. It is a graph which shows speed. Figure 4 shows the initial release rate of fentanyl from the transdermal delivery device. 4 is a graph showing the effect of exposure time at 40 ° C. on the other hand. Detailed description of the invention As used herein, the term “drug” refers to, for example, an organism to which the drug is applied. Certain biological, beneficial, therapeutic or other intended effects For example, to mean any substance intended to provide enhanced permeability. Should be understood in the broadest sense. As used herein, the term "above the saturating concentration" refers to the Is dissolved in the carrier at a saturated concentration corresponding to the excess, and in the carrier. It means a state that exists as both phases of the dissolved phase. As used in the present invention, the term "loading dose" refers to the drug level. Drugs present in excess of the saturation concentration in the adhesive layer or other body contact layer other than Zabber Means the amount of the agent. As used herein, the term "rapidly cooling" refers to drug delivery. Subsequent to the period in which the device is maintained at elevated temperature, preferably in the drug-containing layer Means a cooling process that takes place over a period up to a period of no equilibration. As used herein, the term “substantial portion” refers to the lesser the duration of administration. Both mean 60%. The term "therapeutically effective" as used in the present invention refers to the desired treatment. It refers to the amount of drug or drug administration rate required to produce a result. As used in the present invention, the term "transdermal" refers to the topical application of a drug to a drug. Using skin, mucous membranes and / or other body surfaces as entry points for administering agents Means According to the present invention, a predetermined amount of a drug does not contain the drug initially at a saturation concentration. Not be able to introduce multiple layers of drug delivery devices, and The delivery device is subjected to the elevated temperature for a predetermined period of time and then to ambient conditions. By performing a thermal equilibrium process that cools quickly at Control was found. This method allows the transdermal device to be Dosing more drug than would be possible by equilibrating with For those layers that do not contain more than a degree, e.g. And the adhesive layer can be moved at a much faster speed. This method In addition, those layers that do not initially contain the drug above its saturation concentration should be After cooling rapidly with, it is possible to retain a certain amount of drug above the saturation concentration. You. According to this method, the drug and the adhesive layer of the transdermal delivery device can be used. The body contact layer to provide the desired load in the body contact layer. Eliminates the need for mixing outside of the chair production area. The method of the present invention comprises the steps of providing a layer of a drug delivery device, typically a drug reservoir. One is to select an appropriate drug loading above the saturation concentration and Finalize any drug by choosing the appropriate time and temperature to perform the equilibration process. Provide the desired concentration in any of the individual layers of the drug delivery system It can be implemented as follows. The temperature chosen for this thermal equilibrium process depends on the drug ( One or more) or other harmful shadows on the components of the device. Must be lower than the temperature causing the undesired phase change, e.g. The temperature is selected so that the drug remains in the bed at least at the saturated concentration at the above-mentioned elevated temperatures. Devour. Temperatures useful in the present invention are in the range of 30-60C, preferably 35-45C. is there. Once the temperature is chosen, the time depends on the desired loading of drug to be delivered, It can vary from approximately 8 hours to 3 weeks. Yes when implementing the present invention The preferred range of useful time is about 1 to 10 days. After the above heating process, the delivery device is rapidly cooled to ambient conditions. You. This cooling step involves the step in which the drug is deposited in the desired layer (s) of the device. At a concentration above the saturation concentration. This cooling step The device to a temperature below the elevated temperature and the device is subjected to a heating process. Consists of giving a shorter period of time than is done. The preferred temperature for this rapid cooling is ambient The temperature of the conditions, the preferred cooling time is 6 hours to 5 days, most preferably 6 to 3 days. 6 hours. The present invention includes any type of drug that uses a certain amount of drug in one of the layers. It is also adaptable for drug delivery devices. For example, US Pat. , 854,480 and 3,938,515. When a drug delivery system such as this implements the present invention, a certain amount of drug is loaded. Can be used to provide an outer polymer membrane having One preferred embodiment of the present invention provides for contacting a transdermal drug delivery device. It is concerned with controlling the amount of drug transferred to the adhesive. Drug reservoir By controlling the amount of drug that migrates to the contact adhesive from the The loading is determined by the amount of adhesion to the skin without having to pre-load the drug directly into its contact adhesive. Can be effectively controlled to achieve the desired drug dosage that saturates . One particularly preferred embodiment is one in which the drug is administered substantially throughout the intended period of administration. Drug reservoir to deliver drug at a constant concentration throughout the delivery Transdermal drug delivery divers containing at or below the saturation concentration It's about chairs. According to this particularly preferred embodiment, the drug reservoir contains Initially, the drug is given above the saturating concentration, while the adhesive and rate controlling membrane Initially, it contains no drugs. The solubility of the drug in the reservoir and other layers During thermal equilibrium increases from solubility at ambient conditions, and those other layers increase this The drug will be saturated by the drug at the specified solubility level. Thermal equilibrium process and diva After the step of cooling the chair to ambient conditions, the decrease in solubility of the other Precipitate excess drug and then remain at a constant load on those other layers Will be. The initial loading of the drug in the reservoir is determined by the It is preferably chosen to be saturated through the process. The practice of the present invention avoids the problem of pre-loading the drug directly into the adhesive. Amount of drug in the adhesive than is allowed by equilibration under standard conditions. Is given. Further, a drug having a drug at a saturated concentration and in an amount exceeding the saturated concentration, respectively. Providing a reservoir and contact adhesive can reduce the amount of drug from the contact adhesive to the drug reservoir. Helps prevent reflux. According to a particularly preferred embodiment of the present invention, the inventors have also provided that testosterone comprises For hypogonadal men, testosterone can be diluted to its saturated concentration in an ethanol carrier. A device according to the invention, without additional permeability enhancers, comprising more than one degree Effective transdermal administration through non-scrotal skin with less chance of skin irritation due to Discovered that you can. Men with hypogonadism have a male standard Serum serum testosterone concentration above the lower end of the range (275-300 ng / dL) Mean testosterone concentration in the central standard range of about 500-600 ng / dL About 5-6 mg of testosterone transdermally for 24 hours to achieve Can be delivered to This is an effective test for transdermal administration through non-scrotal skin In order to achieve sterone concentration, test with a permeability enhancer in addition to ethanol. U.S. suggests that tosterone needs to be given below its saturation level Contrary to the teachings of US Pat. Nos. 5,152,997 and 5,164,990. Is Rukoto. In addition, ethanol and testosterone are given in a single reservoir. The production of the device is thus simplified. Referring now to FIG. 1, FIG. 1 comprises an aqueous gel reservoir 2 A drug delivery device 10 according to the present invention is shown. Delivery Diva The chair 10 serves as a protective cover for this device, provides structural support, And ensure that the components in the device 10 do not substantially escape from the device. Backing member 3. Device 10 also includes a reservoir 2, which Contain reservoirs with or without permeation enhancers and Device 1 of drug and / or permeability enhancer on reservoir surface farther from member 3 It has a speed control film 4 for controlling emission from zero. The outer edge of the backing member 3 is Liquid-tight arrangement with the outer edge of the speed control film 4 along the outer edge, overlapping the edge of the barber 2 It is joined by. This sealed reservoir provides pressure, melting, bonding, It can be accomplished with an adhesive applied to the rim or other methods known in the art. . Thus, the entire reservoir 2 is included between the backing member 3 and the speed control film 4. On the side of the speed control film 4 adjacent to the skin, an adhesive layer 5 and a device 10 are applied to the skin. There is a peelable liner 6 that will be removed before applying to it. According to a particularly preferred embodiment of the invention, the drug reservoir 2 initially contains A drug load consisting of an excess of drug above the drug saturation concentration Therefore, after thermal equilibration according to the present invention, the reservoir is substantially free of a given drug administration period. Saturated or over-saturated throughout the critical portion. This is the A delivery system provides the contact adhesive with the desired drug load during thermal equilibration. Contain sufficient drugs and are not desirable for the intended administration period. Drug reservoir contains sufficient drug to achieve serum levels I will do it. To carry out the thermal equilibrium process of the invention according to this particularly preferred embodiment, Drug delivery device comprising a drug reservoir comprising a drug in an amount exceeding a saturating concentration The device is subjected to the raised temperature for a predetermined period. FIG. Since 1 is given before thermal equilibrium, excess drug 21 is stored in drug reservoir 22. 1 shows a drug delivery device 20 possessed. Device 2 0 also includes the backing material 23, the speed control film 24, the contact adhesive 25, and the release liner 26. No. When the device 20 is heated to a predetermined temperature, the drug in all of those layers Increases the solubility. Therefore, the state where the drug reservoir is saturated with the drug for a predetermined period of time As long as it remains, the drug is in the equilibrium state, as shown in FIG. From the drug reservoir at the device at an accelerated rate Move to adjacent layers 24 and 25. The shift in equilibrium is also due to the connection Due to the increase in the solubility of the drug in the adhesive at elevated temperatures, To allow a greater amount of drug to migrate to adjacent layers. After a predetermined period, The chair is removed from the elevated temperature and allowed to cool to ambient conditions. As the temperature decreases, the solubility of the drug in the adhesive also decreases, as shown in FIG. As shown, a greater than saturating concentration of drug 21 in the contact adhesive at ambient conditions Remains. Present in therapeutic drug delivery devices to achieve effective therapeutic effects The amount of drug required for treatment should be the minimum amount of drug needed for the particular indication being treated. Single dose; solubility and permeability of the carrier and adhesive layer; It depends on a number of factors, such as how long it stays on the skin. The minimum amount of drug is A sufficient amount of the drug to maintain the desired release rate over the application period Due to the requirement that it be present in the drug delivery device Is determined. The maximum amount for safety purposes is that the amount of drug present will have a toxic effect. It is determined by the requirement that it is not. In general, the maximum concentration is Unacceptably high initial loading of the drug on the body, or loss of tack and viscosity, or other Such as adverse effects on the properties of the delivery device, such as degradation in properties Depending on the amount of drug that can be accepted in the carrier without adverse tissue effects. Is determined. The initial loading of drug in the carrier is typically 8 hours to 7 days. Determine the useful life of the device. The present invention is used for such a period. However, certain preferred embodiments are for administration periods of about 24 hours or less. Is particularly suitable. As discussed with respect to particularly preferred embodiments, the agent initially comprises It is present in the carrier at or above the saturation concentration. Drugs But the drug is sufficient to bring the desired therapeutic rate to the skin or mucous membrane site Deviations from the present invention are possible so long as they are administered in a sufficient amount and continuously over a sufficient period. Alternatively, it can be present at levels below the saturation concentration during use. The backing may be a breathable or occlusive material, including Without limitation, polyethylene, polyurethane, polyester or d There are films of Tylene Vinyl Acetate copolymer. polyethylene terephthalate/ A backing of ethylene vinyl acetate copolymer is preferred. Ethylene vinyl acetate copolymer If the body is used as a backing, it should have a vinyl acetate content of 33% or 40%. It is preferred to have. The rate controlling membrane may enter or deliver the reagent delivery device. It is known in the art to control the speed of exit from -12, having a permeability of a permeability improver smaller than the permeability of Can be processed from a microporous material. Suitable materials include polyethylene and poly Propylene, polyvinyl acetate, ethylene n-butyl acetate copolymer and ethylene vinegar Examples include, but are not limited to, vinyl acid copolymers. There is also a speed control membrane Mineral oil or other diffusible medium disclosed in US Pat. No. 3,797,494. May contain body. The reservoir formulation can be aqueous or non-aqueous. Aqueous formulation It generally comprises water or water / ethanol and 1 to 5% by weight of a gelling agent. Examples of gelling agents include hydroxyethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose. It is a hydrophilic polymer such as sugar. Typical non-aqueous gels are silicone fluids or Consists of mineral oil. Mineral oil-based gels are also commonly used, such as colloidal silicon dioxide. It also contains a good gelling agent in an amount of 1-2% by weight. The suitability of a particular gel depends on its composition In addition to ingredients and other ingredients in the reservoir formulation, the drug and, if used, It depends on the compatibility with the permeability improver. When using non-aqueous formulations, the reservoir matrix is composed of a hydrophobic polymer. It is preferred that this be done. Suitable polymer matrix is transdermal drug delivery It is well known in the art and examples are given in the aforementioned US patents. Typical Suitable lamination systems are described in polymer films and / or in US Pat. No. 4,144,317. Preferably from about 9% to about 60% vinyl acetate (VA) content such as And more preferably about 9-40% VA ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer It consists essentially of a body-like matrix. 4-25% high molecular weight polyisobutyl And 20-81% low molecular weight polyisobutylene, the balance being mineral oil. The polyisobutylene / oil polymer or polybutene, which is yl, is also a matrix material. Can be used as a fee. Suitable adhesives are well known in the art and include, but are not limited to, But not including silicone and / or blends and graft copolymers Polymer, such as those described in US Pat. No. 5,508,038. Low and high molecular weight polyisobutylene (PIB) and desired amount of mineral oil or polybutene Adhesive, styrene-butadiene copolymer and adhesive There are styrene-isoprene copolymers with additives. Deliver any drug suitable for transdermal administration in accordance with the invention However, certain drugs may be particularly useful for administration from a device according to the invention. Matching. Testosterone and its esters are particularly useful for delivery according to the invention. It constitutes a preferred agent for use in the treatment of men with hypoactivity. Other preferred drugs The drug may contain hormones, especially steroids, estradiol and its esters. Progesterone, an anabolic agent such as strogen, nandrolone and its esters And progestogens such as their esters, costicosteroids and anesthetics . The surface area of the device of the present invention is about 5 cm^Two~ About 75cm^TwoCan be changed in the range of . A typical device, however, is about 20-60 cm^TwoWith a surface area in the range of . A typical percutaneous device according to the present invention has a rounded corner of about 60 cm.^TwoRoughly Made as an oval or rectangular bandage. The drug delivery device of the present invention can be used as known in the art. In addition, other permeability enhancers, stabilizers, dyes, diluents, pigments, carriers, inert fillers Also contains fillers, antioxidants, excipients, gelling agents, anti-irritants, vasoconstrictors Can be. The devices of the present invention can provide a drug with a long-term effect of several hours to seven days or more. It can be designed to deliver effectively. The opposite of a skin site being occluded The effect increases over time and the standard cycle of scab formation and replacement of skin cells In general, 7 days is the time to apply a single device, since This is the maximum limit. In a particularly preferred embodiment for transdermal administration of testosterone, the drug reservoir is 20-30% by weight of stosterone, 68-80% by weight of ethanol and hydroxy It comprises 1 to 2% by weight of a gelling agent such as propyl cellulose, Ethylene vinegar having a vinyl acid content of 5 to 30% by weight, preferably 9 to 18% by weight It is composed of vinyl acid copolymer, and the adhesive is composed of high molecular weight PIB / low molecular weight PIB / mineral oil. Ratio of 0.75 to 1.25 / 1 to 1.5 / 1.5 to 2.5, most preferably 1/1 . It consists of a polyisobutylene mixture comprising a ratio of 25/2. The above patents include various layers and structures of the drug delivery device according to the present invention. A wide range of materials that can be used to make components are described. The present invention Will therefore become known in the art, and Specifically disclosed herein, including those that would be able to perform the function Use of materials other than those is also envisioned. The following examples are provided to illustrate the practice of the present invention, and It is not intended to limit the invention in any way. Example 1 A transdermal delivery device that administers testosterone through non-scrotal skin It was created as follows. Testosterone 26% by weight, hydroxypropylcell Reservoir gel containing 1-2% by weight of loin and the balance 95% ethanol Mix stosterone and 95% ethanol, and stir with hydroxypro Prepared by adding pill cellulose. The loading of this gel is 21mg / cm^TwoMet. The contact adhesive composition is composed of polyisobutylene (MW 1,200,000) and polyisobutylene. Mix butylene (MW 35,000) and light mineral oil in a weight ratio of 1: 1.25: 2 Was prepared. A 50 micron thick layer of this contact adhesive is applied to a 75 micron thick layer. Cast on silicone-treated polyethylene terephthalate release liner film Molded. The contact adhesive surface of the resulting two-layer subassembly is 50 microns thick. Laminated on an ethylene vinyl acetate (EVA) copolymer (vinyl acetate 9%) film. The gelled testosterone-ethanol mixture was placed on the EVA membrane. EVA Aluminum deposited polyethylene terephthalate with heat sealable coating A liner backing is placed over the gel over it and the rotary The EVA copolymer was heat-sealed using a heat-sealing machine. laminate From the complete delivery system using a circular punch from Put in a sealed pouch to prevent. The delivery system is then subjected to 35 ° C, 40 ° C or 50 ° C for 7 days and the room In order to test the release rate at temperature and observe them for the effect of temperature on loading, Compared to a delivery system that was kept at room temperature for one month. Remove the release liner from the laminate and replace the delivery system with Teflon Enol 0.1% / H_TwoO) was placed in a test tube and equilibrated at 35 ° C. Its adhesion The Teflon rod with the delivery stem was then placed in a 35 ° C. water bath. Mixing is Achieved by attaching to a motor that causes constant vertical mixing. Remove the entire receptor solution from the test tube at predetermined time intervals and pre- Replaced with an equilibrated equal volume of fresh receptor solution. Those receptor solutions The solution is capped vial until the testosterone content is determined by HPLC. Stored at 4 ° C. in a vial. From the drug concentration and the volume of the receptor solution, the permeation area , Time interval, and drug flow were calculated as follows: FIG. 3 shows the effect of thermal equilibrium on the testosterone release rate. Figure From the results shown in FIG. 3, an initial delivery of 0-2 hours where the temperature corresponds to the delivery of the loading volume The most important effect on testosterone release rate during the period You can see that there is. The load of this delivery system is between 0 and 2 hours. Approximately the amount of testosterone accumulated and released. Of thermal equilibrium against load, The effect as measured by the cumulative release of testosterone during the period of 0-2 hours It is shown in Table 1. As can be seen in Table 1, the loading increases with the temperature of the thermal equilibrium process did. Table 1 Effect of thermal equilibrium on testosterone loading Group I was stored at room temperature for one month. Group II was placed in an oven at 35 ° C. for 7 days. Group III was placed in an oven at 40 ° C. for 7 days. Group IV was placed in an oven at 50 ° C. for 7 days. Example 2 A transdermal therapeutic system comprising an aqueous ethanolic gel was prepared according to the following procedure. Made. Add fentanyl base to 95% ethanol and stir to dissolve the drug Let it go. Next, pure water is added, and fentanyl is added to a 30% ethanol-water solvent. A mixture containing 14.7 mg / g was formed. Hydroxide is added to this solution while stirring. Slowly add 2% of siethyl cellulose gelling agent until a homogeneous gel is obtained (About 1 hour). The release liner of the delivery system described above Amino-resistant on polyester film treated with fluorocarbon-diacrylate Solution of a medical silicone adhesive from trichlorotrifluoroethane Casting a 0.05mm thick contact on the polyester film by casting An adhesive layer was formed. The exposed adhesive is made of EVA (VA 9%) with a thickness of 0.0 A 5 mm speed control film was laminated under pressure. Polyethylene, aluminum, polyester And an EVA multi-laminate backing member, and the backing member And a rotary heat-sea between the release liner / adhesive / speed control film. 15 mg / cm of the aqueous gel^TwoPouches under pressure with gel loading I did it. 10cm in size^TwoPunch the sealed pouch and immediately pack it in To avoid loss of ethanol. 10 cm prepared according to the above procedure^TwoThermal equilibrium for delivery systems The effect was tested. These delivery systems are subject to various temperature / time regulations. Then, the temperature was kept at 25 ° C. 0-2 hours early to test release rate The amount of accumulated and released fentanyl during the period was measured using the procedure described in Example 1. Specified. The release rate was measured after storage at 25 ° C. for 2 months. The results are displayed It is shown in FIG. Table 2 Effect of thermal equilibrium on fentanyl loading Group I put in oven at 30 ° C for 7 days before storage at 25 ° C It is something that I put. Group II is placed in an oven at 40 ° C for 3 days before storage at 25 ° C It is something that I put. Group III at 51 ° C in oven before storage at 25 ° C It was put for one day. Group IV is placed in an oven at 60 ° C for 1 day before storage at 25 ° C It is something that I put. Table 2 shows that the cumulative release of drug during the initial administration period of 0 to 2 hours It shows that the temperature increases as the process temperature increases. Of this 0-2 hours The initial delivery period approximately corresponds to the delivery of the load. After storage at room temperature for 2 months, No detectable migration of fentanyl from adhesive back to drug reservoir Was. From Table 2, the amount of fentanyl released (load) in the period of 0 to 2 hours Increases with the temperature of the thermal equilibrium. Example 3 The effect of exposure time on the thermal equilibrium process was investigated. Prepared according to Example 2 The maintained delivery system is maintained at 40 ° C., and at intervals of 0 days, 3 days, 7 days and 14 days The release rate was determined by. FIG. 4 shows Fenta during the period of 0-2 hours after the start of delivery. It shows the storage effect at 40 ° C. on the initial release (load) of neal. As can be seen from FIG. 4, the loading increased with exposure time. Example 4 10 cm according to Example 2^TwoWas prepared. These systems Were exposed to 40 ° C. for 4 days, while the rest of the system was kept at room temperature. Example An in vitro release profile was applied to each set of systems using the procedure described in 1. Was measured. Average load of these systems measured at 0-2 hours cumulative release Is found to be 199.00 μg / hr for a room temperature delivery system, and 4 282.25 μg / hour for a delivery system held at 0 ° C. for 4 days Was confirmed. Prior to performing this release rate test, each set of drug levels in the delivery system A certain amount of solid drug was observed in the Zabergel, indicating that the drug reservoir was Indicates that it contained a certain amount of drug above the saturating concentration. Thermal equilibrium As these systems are removed from the oven, their drug levels Solid drug was found in the Zabergel. The method performed in the above embodiment for a pouched delivery system However, if you are not interested in the loss of volatile components, Can be done before punching or pouching the delivery system . Although the present invention has been described in detail with particular reference to certain preferred embodiments, It is understood that various changes and modifications may be made in the invention within the scope and spirit thereof. Will be.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年７月３０日（１９９８．７．３０）【補正内容】請求の範囲１．飽和濃度を超える濃度の薬剤を含有している２つ以上の層を有するドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法にして、次の：薬剤を初め飽和濃度を超える量で含んでいる少なくとも１層、及び薬剤を初め飽和濃度を超える量では含んでいない少なくとも１つの他の層を含んで成るディバイスを形成し；該ディバイスを、昇温された温度に、所定量の薬剤を、薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいる該層から、薬剤を初め飽和濃度を超える量では含んでいない該ディバイスの他の層に移動させるに足る十分な所定期間付し；そして該ディバイスを周囲条件まで急速に冷却する工程を含んで成る、上記の方法。２．薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいる層の中にある薬剤の装填量を、薬剤を初めは飽和濃度を超える量で含んでいないが、急速冷却工程後には薬剤を飽和濃度を超える量で有する他の層の少なくとも１つを与えるに足る十分な量で選択する工程を更に含む、請求の範囲第１項に記載の方法。３．薬剤の装填量を、薬剤を初め飽和濃度を超える濃度で含んでいる層が急速冷却工程後にも薬剤を飽和濃度を超える量で含むように選ばれる、請求の範囲第１項に記載の方法。４．少なくとも１つの他の層が初めはいかなる薬剤も含んでいない、請求の範囲第１項に記載の方法。５．経皮的ドラッグデリバリーディバイスの改良された製造法にして、次の：（ａ）薬剤を飽和濃度を超える薬剤装填量で含んで成る薬剤レザバーを裏打ち層上に形成し；（ｂ）薬剤を飽和濃度を超える量では含んでいない接触接着剤層を剥離ライナーの上に形成し；（ｃ）該薬剤レザバーを該接着剤層に対して薬剤移送関係で配置して該ディバイスを形成し；（ｄ）該ディバイスを、該薬剤を該薬剤レザバーから該接触接着剤に高度に移動させるために、昇温された温度に所定期間付し；そして（ｅ）該ディバイスを周囲条件まで急速に冷却する工程を含んで成る、上記の方法。６．薬剤装填量を、急速冷却工程後に薬剤を飽和濃度を超える量で有する接着剤を与えるべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第５項に記載の方法。７．薬剤装填量を、急速冷却工程後に飽和濃度を超える量の薬剤を有する薬剤レザバーを与えるべく選択する工程を更に含む、請求の範囲第５項に記載の方法。８．接触接着剤が初めはいかなる薬剤も含んでいない、請求の範囲第５項に記載の方法。９．温度が３０〜６０℃であり、時間が１２時間〜２０日間である、請求の範囲第５項に記載の方法。１０．温度が３５〜４５℃であり、時間が１〜１０日間である、請求の範囲第９項に記載の方法。１１．接触接着剤と薬剤レザバーとの間に速度制御膜を設ける、請求の範囲第５項に記載の方法。１２．薬剤レザバーがエタノールを含んで成る、請求の範囲第５項に記載の方法。１３．接触接着剤がポリイソブチレンを含んで成る、請求の範囲第５項に記載の方法。１４．接触接着剤がアクリレート系接着剤を含んで成る、請求の範囲第５項に記載の方法。１５．速度制御膜が６〜６０％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニル共重合体を含んで成る、請求の範囲第１１項に記載の方法。１６．無傷の非陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与するためのディバイスにして、次の：ａ）裏打ち層；ｂ）テストステロンが、キャリヤー内に、テストステロンのキャリヤー中飽和濃度を超える量で分散されて含まれる薬剤レザバー；ｃ）ある一定量のテストステロンを含有する接触接着剤を含んで成り、ここで、該ディバイスは、該一定量のテストステロンを該接触接着剤に与えるために、そのディバイスを昇温された温度に曝露する加熱プロセスに付され、該一定量のテストステロンは該加熱プロセス中に該接触接着剤に該薬剤レザバーから移動し、そして、該ディバイスが該皮膚に適用されたとき、テストステロンが該ディバイスから該皮膚を通して投与期間の実質的な部分全体を通じて実質的に一定の速度で投与される、上記のディバイス。１７．薬剤の過剰量が、テストステロンを薬剤レザバー中に投与期間の実質的な部分全体を通じて飽和濃度のレベルか又は飽和濃度を超えるレベルに維持するのに十分な量である、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。１８．薬剤レザバーの皮膚に最も近い側に速度制御膜を更に含む、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。１９．キャリヤーが水性ゲルを含んで成る、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２０．キャリヤーがエタノールを含んで成る、請求の範囲第１９項に記載のディバイス。２１．速度制御膜が５〜３０％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン酢酸ビニル共重合体を含んで成る，請求の範囲第１８項に記載のディバイス。２２．酢酸ビニル含有量が９〜１８％である、請求の範囲第２１項に記載のディバイス。２３．接着剤が低分子量のポリイソブチレンと高分子量のポリイソブチレンとのブレンドを含んで成る、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２４．低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの比が１．２５：１である、請求の範囲第２３項に記載のディバイス。２５．薬剤の過剰量が、投与期間の前に、接触接着剤に飽和濃度を超える量のテストステロンを与えるに足る十分な量である、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２６．接触接着剤が、加熱プロセス前は飽和濃度を超える量のテストステロンを含んでいない、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２７．接触接着剤が、加熱プロセス前はテストステロンを含んでいない、請求の範囲第１６項に記載のディバイス。２８．無傷の非陰嚢皮膚を通してテストステロンを経皮投与するためのディバイスにして、次の：ａ）裏打ち層；ｂ）次の：ｉ）２０〜３０重量％のテストステロン； ii）６８〜８０重量％の低級アルコールキャリヤー；及び iii）１〜２重量％のゲル化剤を含んで成る、テストステロンを飽和濃度で又は飽和濃度を超える量で含有している薬剤レザバー；ｃ）該レザバーの皮膚に対して最も近い側にある速度制御膜；及びｄ）該ディバイスを無傷の非陰嚢皮膚とテストステロン−透過関係で保持するための手段；を含んで成る、テストステロンが該皮膚を通して投与期間の実質的な部分全体を通じて実質的に一定の速度で投与される、上記のディバイス。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] July 30, 1998 (July 30, 1998) [Correction contents] The scope of the claims 1. Dola with two or more layers containing a drug in a concentration above the saturation concentration With the improved manufacturing method of the egg delivery device, the following: At least one layer initially containing the drug in an amount exceeding the saturation concentration, and A diode comprising at least one other layer not in excess of the saturation concentration. Forming a vice; The device is heated to an elevated temperature, a predetermined amount of the drug, and the drug is initially in a saturated concentration. From the layer containing the drug in an amount exceeding the saturating concentration. Not for a sufficient period of time to be transferred to another layer of the device; and Rapidly cool the device to ambient conditions The method as described above, comprising the steps of: 2. Drug loading in a layer that initially contains the drug in excess of saturating concentration The amount does not initially contain the drug in excess of the saturating concentration, but after the rapid cooling step Sufficient to provide at least one of the other layers having an amount of the drug in excess of the saturating concentration. 2. The method of claim 1, further comprising the step of selecting a suitable amount. 3. The layer containing the drug at a concentration exceeding the saturation concentration, including the drug, is suddenly increased. Claims wherein the drug is selected to contain the drug in excess of the saturation concentration even after the rapid cooling step. 2. The method according to claim 1. 4. Claims wherein at least one other layer does not initially contain any drug. The method of claim 1, wherein 5. An improved method of making transdermal drug delivery devices includes the following: : (A) backing a drug reservoir comprising drug at a drug loading above the saturation concentration Formed on the layer; (B) A liner for releasing a contact adhesive layer that does not contain a drug in an amount exceeding a saturation concentration. Formed on top of (C) disposing the drug reservoir in a drug transport relationship with respect to the adhesive layer; Form a chair; (D) transferring the device from the drug reservoir to the contact adhesive at a high level; Subject to an elevated temperature for a predetermined period of time to operate; and (E) rapidly cooling the device to ambient conditions The method as described above, comprising the steps of: 6. The drug load is determined by the amount of drug that exceeds the saturating concentration after the rapid cooling step. 6. The method of claim 5, further comprising the step of selecting to apply an adhesive. 7. If the drug load is increased after the rapid cooling step, 6. The method of claim 5, further comprising the step of selecting to provide an agent reservoir. Law. 8. 6. The method according to claim 5, wherein the contact adhesive does not initially contain any agent. The described method. 9. Wherein the temperature is 30-60 ° C and the time is 12 hours to 20 days. The method of claim 5, wherein the method comprises: 10. Claims wherein the temperature is 35-45C and the time is 1-10 days. Item 10. The method according to Item 9. 11. Claims: providing a speed control membrane between the contact adhesive and the drug reservoir Item 6. The method according to Item 5. 12. 6. The method of claim 5, wherein the drug reservoir comprises ethanol. Method. 13. 6. The method of claim 5, wherein the contact adhesive comprises polyisobutylene. The method described. 14． 6. The method according to claim 5, wherein the contact adhesive comprises an acrylate-based adhesive. The method described in. 15. Ethylene acetate bicarbonate wherein the rate controlling membrane has a vinyl acetate content of 6 to 60% 12. The method of claim 11, comprising a phenyl copolymer. 16. Dermal administration of testosterone through intact non-scrotal skin Vise the following: a) backing layer; b) Testosterone is saturated in the carrier in the carrier A drug reservoir dispersed and contained in an amount exceeding the concentration; c) a contact adhesive containing a certain amount of testosterone And comprises Wherein the device provides the constant amount of testosterone to the contact adhesive. To a heating process that exposes the device to an elevated temperature, An amount of testosterone may be added to the contact adhesive during the heating process by the drug reservoir. And when the device is applied to the skin, testosterone From the device through the skin substantially throughout a substantial portion of the administration period The above device, administered at a constant rate. 17． An overdose of the drug indicates that testosterone has been administered At or above the saturation concentration throughout the entire 17. The device of claim 16, which is in an amount sufficient to remove. 18. Claims further comprising a rate controlling membrane on the side of the drug reservoir closest to the skin. The device of claim 16. 19. 17. The data of claim 16, wherein the carrier comprises an aqueous gel. Device. 20. 20. The method according to claim 19, wherein the carrier comprises ethanol. Devices. 21. Ethylene acetate vinyl having a rate control membrane having a vinyl acetate content of 5 to 30% 19. The device according to claim 18, comprising a nyl copolymer. 22. The method according to claim 21, wherein the vinyl acetate content is 9 to 18%. Devices. 23. Adhesives of low molecular weight polyisobutylene and high molecular weight polyisobutylene 17. The device of claim 16, comprising a blend with: 24. The ratio of low molecular weight polyisobutylene to high molecular weight polyisobutylene is 1.2 24. The device according to claim 23, wherein the ratio is 5: 1. 25. The amount of drug in excess of the saturating concentration in the contact adhesive before the administration period 17. The method according to claim 16, wherein the amount is sufficient to provide the testosterone. Devices. 26. If the contact adhesive has an amount of test 17. The device of claim 16, wherein the device does not include a component. 27. Make sure the contact adhesive does not contain testosterone before the heating process. 17. The device according to claim 16, wherein the device comprises: 28. Dermal administration of testosterone through intact non-scrotal skin Vise the following: a) backing layer; b) The following: i) 20-30% by weight testosterone; ii) 68-80% by weight lower alcohol carrier; and iii) 1-2% by weight gelling agent Comprising testosterone at or above saturating concentration Drug reservoir; c) a rate controlling membrane on the side of the reservoir closest to the skin; and d) Retaining the device in testosterone-permeant relationship with intact non-scrotal skin Means for; Comprising testosterone through the skin for substantially the entire part of the administration period. Such a device, wherein the device is administered at a substantially constant rate throughout.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ネッドバーグ，ダイアン，イー. アメリカ合衆国94024―4111 カリフォルニア州ロスアルトス，アーボルダドライブ 473 (72)発明者フレイム，リチャード，ディ. アメリカ合衆国92017 カリフォルニア州サンディエゴ，ケープメイアベニュー 5043────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG , KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, N O, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG , SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventors Nedberg, Diane, E. United States 94024-4111 Califor Arborda Dry, Los Altos, Nia Step 473 (72) Inventor Flame, Richard, D. United States 92017 California San Diego, Cape May Avenue 5043

Claims

[Claims] 1. Dola with two or more layers containing a drug in a concentration above the saturation concentration With the improved manufacturing method of the egg delivery device, the following: At least one layer initially containing the drug in an amount exceeding the saturation concentration, and A diode comprising at least one other layer not in excess of the saturation concentration. Forming a vice; The device is heated to an elevated temperature, a predetermined amount of the drug, and the drug is initially in a saturated concentration. From the layer containing the drug in an amount exceeding the saturating concentration. Not for a sufficient period of time to be transferred to another layer of the device; and Rapidly cool the device to ambient conditions The method as described above, comprising the steps of: 2. Drug loading in a layer that initially contains the drug in excess of saturating concentration The amount does not initially contain the drug in excess of the saturating concentration, but after the rapid cooling step Sufficient to provide at least one of the other layers having an amount of the drug in excess of the saturating concentration. 2. The method of claim 1, further comprising the step of selecting a suitable amount. 3. The layer containing the drug at a concentration exceeding the saturation concentration, including the drug, is suddenly increased. Claims wherein the drug is selected to contain the drug in excess of the saturation concentration even after the rapid cooling step. 3. The method according to paragraph 2. 4. An improved method of making transdermal drug delivery devices includes the following: : (A) backing a drug reservoir comprising drug at a drug loading above the saturation concentration Formed on the layer; (B) A liner for releasing a contact adhesive layer that does not contain a drug in an amount exceeding a saturation concentration. Formed on top of (C) disposing the drug reservoir in a drug transport relationship with respect to the adhesive layer; Form a chair; (D) transferring the device from the drug reservoir to the contact adhesive at a high level; Subject to an elevated temperature for a predetermined period of time to operate; and (E) rapidly cooling the device to ambient conditions The method as described above, comprising the steps of: 5. The drug load is determined by the amount of drug that exceeds the saturating concentration after the rapid cooling step. 5. The method according to claim 4, further comprising the step of selecting to apply an adhesive. 6. If the drug load is increased after the rapid cooling step, 6. The method of claim 5, further comprising the step of selecting to provide an agent reservoir. Law. 7. The temperature and time should be adjusted so that the adhesive exceeds the saturation concentration of the drug after the rapid cooling step. 5. The method of claim 4, further comprising the step of selecting to include. 8. The temperature selected is 30-60 ° C and the time selected is 12 hours-2 8. The method of claim 7, wherein the method is for 0 days. 9. The selected temperature is 35-45 ° C and the selected time is 1-10 days 9. The method according to claim 8, wherein 10. Claims: providing a speed control membrane between the contact adhesive and the drug reservoir Item 5. The method according to Item 4. 11. 5. The method of claim 4, wherein the drug reservoir comprises ethanol. Method. 12. 4. The method according to claim 4, wherein the contact adhesive comprises polyisobutylene and mineral oil. The method described in the section. 13. 5. The method according to claim 4, wherein the contact adhesive comprises an acrylate-based adhesive. The method described in. 14． Ethylene acetate bicarbonate wherein the rate controlling membrane has a vinyl acetate content of 6 to 60% 11. The method of claim 10, comprising a phenyl copolymer. 15. Dermal administration of testosterone through intact non-scrotal skin Vise the following: a) backing layer; b) Testosterone is saturated in the carrier in the carrier A drug reservoir dispersed and contained in an amount exceeding the concentration; c) Retaining the device in intact non-scrotal skin in testosterone-permeation relationship Means for; Wherein testosterone passes through the skin for a substantial portion of the administration period. The device as described above, wherein the device is administered at a substantially constant rate throughout. 16. Retains device in testosterone-permeant relationship with intact non-scrotal skin The device of claim 15, wherein the means for contacting comprises a contact adhesive. 17． Excess of drug may cause testosterone in drug reservoir and contact adhesive At or above the saturation concentration throughout a substantial part of the dosing period 17. The device of claim 16 in an amount sufficient to maintain a level at Su. 18. Claims further comprising a rate controlling membrane on the side of the drug reservoir closest to the skin. The device of claim 15. 19. The data of claim 15, wherein the carrier comprises an aqueous gel. Device. 20. 20. The method according to claim 19, wherein the carrier comprises ethanol. Devices. 21. Ethylene acetate vinyl having a rate control membrane having a vinyl acetate content of 5 to 30% 19. The device according to claim 18, comprising a nyl copolymer. 22. The method according to claim 21, wherein the vinyl acetate content is 9 to 18%. Devices. 23. Adhesives of low molecular weight polyisobutylene and high molecular weight polyisobutylene 17. The device of claim 16, comprising a blend with: 24. The ratio of low molecular weight polyisobutylene to high molecular weight polyisobutylene is 1.2 24. The device according to claim 23, wherein the ratio is 5: 1. 25. Dermal administration of testosterone through intact non-scrotal skin Vise the following: a) backing layer; b) The following: i) 20-30% by weight testosterone; ii) 68-80% by weight lower alcohol carrier; and iii) 1-2% by weight gelling agent Comprising testosterone at or above the saturation concentration Drug reservoir; c) a rate controlling membrane on the side of the reservoir closest to the skin; and d) Retaining the device in intact non-scrotal skin in testosterone-permeation relationship Means for; Wherein testosterone passes through the skin for a substantial portion of the administration period. The device as described above, wherein the device is administered at a substantially constant rate throughout.