JP2000510699A - 標的rnaのl―鏡像異性体と相互作用する化合物のスクリーニング方法 - Google Patents
標的rnaのl―鏡像異性体と相互作用する化合物のスクリーニング方法Info
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Abstract
(57)【要約】
RNAである目的の標的分子と、直接的または間接的に、相互作用する化合物を同定する方法であって、該RNAの(L)−鏡像異性体と相互作用する化合物をスクリーニングすること、および該相互作用が検出される化合物の鏡像異性体をヒットとして同定することからなる方法。
Description
【発明の詳細な説明】
標的RNAのL−鏡像異性体と相互作用する化合物のスクリーニング方法
本発明は、化合物をスクリーニングし、所望の生物学的活性を有する化合物を
同定するための方法に関する。
薬物を発見するための新規なリードは、研究室において個々に製造される単一
合成の化合物をスクリーニングすることによって、または微生物代謝産物、海綿
および植物のごとき天然源から得られる抽出物をスクリーニングすることによっ
て得られるのが通常である。
リードを得るためのより新しい方法は、数群の化合物を生物学的標的に対して
高処理スクリーニングに付すことである。これらの群は、以前に個々に調製され
、その後で化合物バンクに保管されている化合物のコレクションから集められて
もよく、その集合は無作為であるかまたは「多様性」プログラムを使用すること
によって導かれる。加えて、また、いわゆるライブラリーの計画的な調製および
使用において急速な発展もあった。各ライブラリーは、多数の生物学的標的に対
してスクリーンされる非常に多数の化合物を含有する。「ヒット(hit)」が見
つかると、ラィブラリーを「解く(deconvoluted)」ことによって、その「ヒッ
ト」の原因であるメンバーを同定することができる。リードは、スクリーンにお
いて比較的弱い活性を有するであろうが、次いで、より伝統的な医薬化学プログ
ラムの基礎を形成して、活性を増幅すると考えられる。ライブラリーは、いわゆ
る「コンビナトリアル」および/または「バリオマー(variomer)」法の使用に
よって調製してもよい(Jungら、Angew Chem Int Ed Engl,31:367-83,1992;Pa
viaら、Bioorg Med Chem Lett,3:387-96,1993)。
コンビナトリアル法では、同じ反応のいくつかの変形を一の基質に対して同時
に、同じ反応容器内で行い、化合物の混合物またはコンビナトリアルライブラリ
ーを得る。第1のコンビナトリアルライブラリーは小型ポリペプチドからなり、
いくつかのライブラリーは10,000種までのメンバーを含有した。かかるラ
イブラリーは単一ポリペプチドの合成のために開発された技術を用いて製造する
ことができた(例えば、Lamら、Nature,354:82,1991およびWO92/00091;Geyse
nら、J Immunol Meth,102:259,1987;ならびにHoughtenら、Nature,354:84,1
991およびWO92/09300参照)。通常は樹脂支持体に結合している最初のアミノ酸
をいくつかの、例えば5個の異なるアミノ酸と反応させて、5個の異なるジペプ
チドを製造する。次いで、このジペプチドの混合物を別の5個の異なるアミノ酸
と反応させて、25個の異なるトリペプチドを製造することができる。この工程
を数回にわたり繰り返して、絶え間なく増大する数の異なるポリペプチドのライ
ブラリーを得ることができる。
スクリーニングを目的とするぺプチドのライブラリーを調製する別法は、ファ
ージディスプレー(時に「コンビナトリアル生物学」と称される)によるもので
ある。ファージディスプレーライブラリーは、Scottら(Science 249 386(1990)
)、Devlinら(同書p404)およびCwirlaら(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87 63
78(1990))によって記載されている。
また、共通の鋳型またはコア構造に基づく小型非ペプチド分子のライブラリー
の調製に関する方法も記載されている(例えば、EllmanおよびBunin,J Amer Ch
em Soc,114:10997,1992(ベンゾジアゼピン鋳型)およびWO94/00509(オキサ
ゾロン鋳型)参照)。鋳型は、いくつかの、例えば3個の官能性部位を有し、そ
の各々が段階を追った形式で、いくつかの、例えば5個の異なる試薬と反応して
、置換基を5x5x5の異なる組み合せで導入し、125個の構成要素を含有す
るライブラリーを得ることができる。ライブラリーは、通常、置換基を全てまた
は実質上全て置換する可能性を有するであろう。
所望の生物学的活性を有する化合物を同定するために使用される生物学的アッ
セイは、スクリーンすべき化合物と、通常、天然源であり、例えば、タンパク質
(例えば、レセプターまたは細菌性もしくはウイルス性タンパク質)またはその
核酸もしくはフラグメントである標的分子の間の直接的あるいは間接的相互作用
を検出することによる。
生物学的アッセイの一例は、Larid-Offringaら(Proc.Natl.Acad.Sci USA
92 11859-11863(1995))によって記載されている。該論文では、哺乳動物スプラ
イセオソームタンパク質U1AのRNA結合ドメインをランダムに突然変異誘
発させ、繊維状バクテリオファージ上でのコンビナトリアルライブラリーとして
ディスプレーした。タンパク質が結合するRNAフラグメントを合成し、それを
5’−ビオチニル化オリゴデオキシヌクレオチドに相補的な3’一尾部を介して
アニールすることによって固定した。親和性選択を用いて、強力な結合に関与す
る残基を同定した。
この例において、標的分子はRNAフラグメントであり、検出されていた相互
作用は、標的分子とスクリーンされているペプチド間の直接的相互作用であった
。Meiら(Chem.Letts 5 2755(1995))は、TAR RNAの31ヌクレオチドフ
ラグメントへの12量体および40量体ペプチド(HIVtatタンパク質のフラ
グメント)の結合をアミノグリコシドの存在下および不在下で研究した方法を記
載している。それらは、RNAへのタンパク質の結合を阻害することが明らかに
された。解離定数をペプチドおよびアミノグリコシドを加えた場合のIC50値に
関して得た。tat/TAR相互作用は、HIV複製に重要である。これは、ス
クリーンすべき化合物と標的分子間の間接的相互作用の一例である。
WO94/09792は、tat結合を阻害する能力について、合計32個の
抗生物質のスクリーニングを記載している(実施例10参照)。26−ヌクレオ
チド32P−標識化TAR RNAプローブ(bp18ないし44)をHIV−1
tatタンパク質のアミノ酸48−60を含有する合成ペプチドとともに、25
0マイクロモルの試験すべき抗生物質の存在下または不在下でインキュベートし
た。RNAゲル移動性シフトアッセイによって、結合を定量化した。
現代の利用可能なスクリーニング方法の1の不都合は、標的分子として使用さ
れるRNAが酵素分解に対して感受的であり、したがって、酵素的に活性である
天然物抽出物のスクリーニングには使用できないことである。さらに、前記の方
法を用いて有用な生物学的活性を有するものとして同定されてきたペプチドは、
イン・ビボにて酵素によって分解されるか、またはそれらの活性を害する免疫応
答を誘発するので、やはり、医薬上有用でないかもしれない。
Schumacherら(Science 271 1854-1857(1996))は、ファージディスプレーラ
イブラリーを(D)−アミノ酸配置、すなわち、非天然の配置において合成され
た目的のタンパク質サブドメインに対してスクリーンした方法を記載している。
次いで、該サブドメインに結合するとして同定されたペプチドのうち1つの(D
)−鏡像異性体を合成し、予想どおり、目的のサブドメインの天然型に結合する
ことを見出した。
本発明によると、RNAである目的の標的分子と、直接的にまたは間接的に、
相互作用する化合物の同定方法であって、該RNAの(L)−鏡像異性体との相
互作用について化合物をスクリーニングすること、および該相互作用が検出され
る化合物の鏡像異性体をヒットとして同定することからなることを特徴とする方
法が提供される。
本発明の方法の1の利点は、天然RNAでのスクリーニングとの組み合せで、
いずれか一度にスクリーンできる化合物の数を効果的に二倍とし、また、天然物
由来のキラル産物およびファージディスプレーライブラリーによって発現された
ぺプチドの鏡像異性体のごとき、通常は利用できない、または一方の鋳型のみが
利用可能なコンビナトリアルライブラリーの鏡像異性体のごとき、利用困難なス
クリーニング化合物を利用可能にすることである。
別の利点は、本発明の実施に使用される(L)−RNAは酵素分解に対して感
受的でなく、したがって、天然物抽出物のスクリーニングに使用できることであ
る。同様に、該方法を用いて同定されたペプチドは(D)−配置であり、したが
って、改善された薬物動力学的プロフィールを有するかもしれない。
標的分子は、例えば、ヒト、細菌またはウイルス起源のRNAのごとき天然R
NAの全体またはフラグメントを含む。
スクリーンすべき化合物は、個々の合成化合物であってもよく、あるいは天然
物抽出物に存在するかまたは化合物バンク、ファージディスプレーラブラリーも
しくはコンビナトリアルライブラリーの一部を形成してもよい。
検出されるべき相互作用は、(L)−RNAへの化合物の結合のごとき直接的
相互作用、または別の分子への(L)−RNAの結合の阻害のごとき間接的相互
作用であってもよい。
他の分子は、例えば、標的分子RNAが通常、結合するタンパク質またはタン
パク質フラグメントの鏡像異性体であってもよい。
本発明のさらなる態様は、本発明の方法を用いて同定された化合物、ならびに
治療におけるその使用を提供する。
本発明のまたさらなる態様は、標的RNAの機能を阻害する新規な化合物であ
って、天然に見出される化合物の鏡像異性体であることを特徴とする化合物を提
供する。
該化合物は、例えば、標的RNAを結合することによって、または調節タンパ
ク質へのその結合を阻害することによって遺伝子発現を不活性化しうる。
天然から抽出された化合物の鏡像異性体は、「ヒット」を得るためにスクリー
ンされる必要のある化合物が大量にあり、コストに対して効率がよくないので、
以前はスクリーニング目的で合成されなかった。本発明の方法は、合成前に大量
の化合物をスクリーンすることができる。
実施例
実施例1
(L)−RNAの調製
(a) 5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−(tert −ブチルジメチルシリル)−(L)−ウリジン-3’−(O−シアノエチル−N ,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト
標題化合物をAshley,G.W.(J.Amer.Chem.Soc.1149731 (1995))によっ
て記載されたように、(L)−ウリジン(Ho1yら、Collect.Czech.Chem.Comm
un.36 3282(1971))から調製する。
(D)−類似体に関してBeaucageら(Tetrahedron 48 2223-2311(1992))によ
って記載された方法を用いて、シトシン、アデノシンおよびグアノシン類似体を
(L)−シトシン、(L)−アデノシンおよび(L)−グアノシン(Holyら、同
書;Visserら、Rscl.Trav.Chim.Pays-Bas 105 528(1986))から調製する。
(b) (L)−RNAの合成
RNAをGaiら(Oligonucleotides and analogues,Ed.F.Eckstein,IRL Press,
1991,p25)によって記載されたように、ホスホルアミダイト化学を用いて合成
する。これは、自動化されているかまたはシリンジ技術(Ashleyら、J.Amer.Ch
emm.Soc.114 9731(1995))を用いて行われる。オリゴリボヌクレオチドは、ま
た、Hホスホネート化学によって、リン酸とアルコールのカップリングによって
、またはBeaucageらによって記載された別の化学によって作製されてもよい。ま
た、修飾ヌクレオチドを組み込むこともできる。(L)−RNA合成は、また、
K1ussmannら、Nolteら(下記)によっても記載されている。
RNAのサイズが20ntより大きい場合、Olejnikら(Nucleic Acids Resea
rch 24 361(1996))によって記載されたように、光切断可能なビオチン誘導体の
使用を用いて、オリゴヌクレオチドの合成および精製を補助し、5’−リン酸化
オリゴヌクレオチドを得ることができる。次いで、これらを5’−非リン酸化類
似体の代わりにスクリーニング方法に用いることができる。
実施例2
(D)−ペプチドの調製
保護された(D)−アミノ酸は、Bachem California,Bachem Biosciece,Adv
anced Chemtech、およびNovabiochemから市販されている。(D)−Ileおよ
び(D)−Thrの場合、側鎖のキラリティーもまた、(L)−Ileおよび(
L)−Thrと比較して逆になっている。(D)−ペプチドの合成は、従来通り
、ぺプチド合成機を用いて行う。例えば、J.M.StewartおよびJ.D.Young,19
84,第2版,Pierce Chemical Company,Rockford,Illinoisによる“Solidphas
e peptide synthesis”ならびにE.AthertonおよびR.C.Sheppard,1989,IRL P
ress,Oxfordによる“Solid phase peptide synthesis”を参照のこと。
実施例3
標的分子としてRNAを用いるスクリーニング方法
WO94/09792に記載のように、tat結合を阻害する能力について化
合物をスクリーンした(実施例10参照)。26−ヌクレオチド32P−標識化T
AR RNAプローブ(bp18ないし44)をHIV−ltatタンパク質の
アミノ酸48−60を含有する合成ぺプチドとともに、250マイクロモルの試
験すべき化合物の存在下または不在下でインキュベートした。RNAゲル移動性
シフトアッセイによって、結合を定量化した。
WO94/29487およびWO94/09792に記載のように、Rev結
合を阻害する能力について化合物をスクリーンした。例えば、47−ヌクレオチ
ド32P−標識化RRE RNAプローブ(IIB RNA)をHIV−1Revタ
ンパク質由来の合成ペプチドsuc−Rev34-50AAAAR−amペプチドと
ともに、250マイクロモルの試験すべき化合物の存在下または不在下でインキ
ュベートした。RNAゲル移動性シフトアッセイによって、結合を定量化した。
別法で、WO94/29487に記載のように、Rev由来の他のぺプチドお
よびRRE由来の他のRNA(例えば、Basttisteら、Biochermistry 33 2741(1
994)に記載のように、RREIIB−TR、34nt)を用いることができる。
実施例4
天然リボヌクレアーゼに対する(L)−RNAの耐性
各々、D−A42dおよびL−A42dと呼ばれる58mer(D)−RNA
およびその鏡像異性体(L)−RNAをNature Biotechnology 14 September 19
96,1112-1119(K1ussmannら、Nolteら)に記載のように調製し、ヒト血清中に
おける消化に処した。D−A42dは急速に分解されたが、一方、L−A42d
は、60時間インキュベーション後に分解の形跡を示さなかった(図5、同書)
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 メットカーフ,ブライアン
アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ
ング・オブ・プルシア、スウェードラン
ド・ロード709番、スミスクライン・ビー
チャム
(72)発明者 ピアソン,ニール・デイビッド
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ノールズ,デイビッド・ジャスティン・チ
ャールズ
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ニコルソン,ネビル・ヒューバート
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 プレスコット,キャサリン・デニーズ
アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ
ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ
ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー
ド1250番、スミスクライン・ビーチャム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.RNAである目的の標的分子と、直接的にまたは間接的に、相互作用する 化合物の同定方法であって、該RNAの(L)−鏡像異性体との相互作用 について化合物をスクリーニングすること、および該相互作用を検出した 化合物の鏡像異性体をヒットとして同定することからなることを特徴とす る方法。 2.標的分子がヒト、細菌もしくはウイルス起源の天然RNAの全体またはフ ラグメントを含む請求項1記載の方法。 3.スクリーンされるべき化合物が個々の合成化合物または天然物抽出物中に 存在する化合物であるか、または化合物バンク、ファージディスプレーラ イブラリーもしくはコンビナトリアルライブラリーの一部を形成する請求 項1または2記載の方法。 4.検出されるべき相互作用が(L)−RNAへの化合物の結合または別の分 子への(L)−RNAの結合の阻害である前記請求項のいずれか1項記載 の方法。 5.他の分子が、標的分子RNAが通常、結合するタンパク質またはタンパク 質フラグメントの鏡像異性体である請求項4記載の方法。 6.前記請求項のいずれか1項の方法を用いて同定される化合物。 7.治療に用いるための請求項6記載の化合物。 8.標的RNAの機能を阻害する新規な化合物であって、天然に見出される化 合物の鏡像異性体であることを特徴とする化合物。
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GB9609722.5 | 1996-05-09 | ||
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