JP2000509036A - Stabilized anti-hepatitis B vaccine tablet - Google Patents

Stabilized anti-hepatitis B vaccine tablet

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JP2000509036A JP9537890A JP53789097A JP2000509036A JP 2000509036 A JP2000509036 A JP 2000509036A JP 9537890 A JP9537890 A JP 9537890A JP 53789097 A JP53789097 A JP 53789097A JP 2000509036 A JP2000509036 A JP 2000509036A
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Abstract

(57)【要約】 安定化されたＢ型肝炎ワクチンタブレットおよびその製造方法であって、該タブレットは安定化された抗原性Ｂ型肝炎ウイルス表面蛋白質を含み、哺乳類への投与に際して、該哺乳類をＢ型肝炎感染に対して免疫性にする。この安定化の鍵は、Ｃ5Ｈ10Ｏ5またはアラビアゴムである。 (57) Abstract: A stabilized hepatitis B vaccine tablet and a method for producing the same, the tablet comprising a stabilized antigenic hepatitis B virus surface protein, which is administered to a mammal upon administration to the mammal. Immunize against hepatitis B infection. The key to this stabilization is a C 5 H 10 O 5 or acacia.

Description

【発明の詳細な説明】 安定化された抗Ｂ型肝炎ワクチンタブレット 発明の概要 本発明は、Ｂ型肝炎を撲滅するためにのちに投与されうる表面抗原を安定化す る方法に関する。特定すれば、該抗原は、タブレットの形態であり、冷却を必要 とせず、そしてその舌下の吸着は抗Ｂ型肝炎注射液に関する要求を排除する。こ れは、安定化剤を通して達成される。 Ｂ型肝炎は肝臓の炎症であり、通常はウイルス感染によるが、ときには毒性薬 剤による。特に、Ｂ型肝炎は長い培養期間、通常は５０−１６０日を伴う、Ｂ型 肝炎ウイルスにより引き起こされるウイルス性疾患であり、通常は感染した血液 、血液由来物質の注射によるかまたは汚染した針、ランセットまたは他の器具の 使用により伝染する。Ｂ型肝炎ウイルスは臨床上および病理学上はＡ型肝炎ウイ ルスに類似しているが、交差防御免疫（cross-protective immunity）はない。 通常、Ｂ型肝炎の疾患は、ワクチンの静脈注射または皮下注射を用いて撲滅さ れる。しかしながら、ワクチンはその活性を保持するために冷却されなければな らない。本発明は、安定化され、よって冷却を必要としない抗Ｂ型肝炎タブレッ トからなる。これらの新規なタブレットは安定化されたＢ型肝炎表面抗原からな る。 即ち、適当な冷却の欠如のために通常は注射液を通じてＢ型肝炎ワクチンを入 手できないはずの人が、該抗Ｂ型肝炎ワクチンタブレットを入手するはずである 。これは、第三国の国々に生きる人々に関して特に真実である。 さらに、これらのタブレットは痛みを伴う注射液に関する要求を排除し、そし て肝炎およびＨＩＶを含む様々な疾患の汚染した針により起こり得る感染の危険 性を減じる。 本発明の原理は、舌下のリンパ管叢が表面抗原蛋白質を吸着し、即ち全消化道 （entire digestive tract）および肝臓を効果的に迂回するとの事実を基に発見 された。リンパ管叢は、ホメオスタシスの機構と同時に、表面蛋白質を毛細血管 へと結局は移動させて、次に上大静脈へと移動させて、全身への分配を達成する 。即ち、この方法の達成する効果は皮下注射を通して得られる効果と同一である 。 特定すれば、舌下リンパ管叢に接近可能なあらゆる物質（即ち、その成分の何 れもがリンパ管の毛細血管の直径よりも大きな直径を有さない）が、肝臓に入り 込む静脈門に侵入しないが、結局は胸管内で終結する(win dup)。胸管から、物 質（例えば、抗原性表面蛋白質）は上大静脈を通して血流に侵入し(肝臓を迂回 して)、そして直接右心房へと入り、全身の分配を達成する。 本発明の利点は多く、冷却の要求を排除することを含み、生成物を、熱帯地方 および第三国の環境に送るのに特に適するようにする。 本発明は注射液の要求も排除し、それによりＡＩＤＳなどの疾患の伝染の可能 性を減じる。また、注射の苦痛および不快感を回避する。 最後に、本発明の方法の利用により約６０％の生産コストの低下がある。 好ましい態様の詳細な説明 実施例１ 本発明は、一連の混合工程を包含する。Ｂ型肝炎ワクチンは、安定化された舌 下タブレットの形態であり、２０グラムの凍結乾燥した抗原性Ｂ型肝炎表面抗原 （９７％を越える純度）を２５００ミリリットルの２回蒸留したＨ2Ｏ；５００ グラムの薬剤グレードの乳糖；および４グラムの高度に精製された（”ＨＰ”） 凍結乾燥アルブミンと混合することから始まる。次に、１２５グラムのＮａ2Ｈ ＰＯ4および１１０グラムのＮａＨ2ＰＯ4を、４０グラムのチメロサールに加え て上記溶液中に混合する。 この混合物を次に保存溶液と混合する。保存溶液はアルコールを含んでいては ならない。保存溶液は、１２５０グラムの薬剤グレードのＣ5Ｈ10Ｏ5；７，８０ ０グラムの薬剤グレードのＮａＣｌ；および８，８００グラムの薬剤グレードの Ａｌ2ＨＯ3を蒸留Ｈ2Ｏで２０倍希釈することにより創製される。この混合は、 約４０°Ｆの温度および約６０％の相対湿度において行われる。混合は、外科手 術上滅菌された環境下で実施されて、自動化された装置により実施されうる。保 存溶液の重要なところは、主に、アラビアゴムとして一般に公知の安定化剤Ｃ5 Ｈ10Ｏ5である。 次に、この混合物を、５０％乳糖プラス５０％米澱粉（共に薬剤グレード）８ ８．３５キログラム顆粒の賦形剤上に噴霧スプレーする。希釈物は１１．６５キ ログラムの溶解した固形物を含む。乾燥後、これは全部で１００キログラムであ り、各１００ｍｇの１，０００，０００個の舌下タブレットを圧縮するのに十分 である。圧縮される顆粒のスプレーは、上記の量に関して１００分かそれ以上か けて実施しなければならない。この工程の間、顆粒の全重量を徹底的且つ一定に 撹拌するべきである。タブレットは高密度で圧縮されなければならないが、舌で 壊されつくすのに１０分以上かけるべきである。全工程は、食物製造プラクティ ス（ＧＭＰ）の基準に完全に適合した環境下で実施されなければならない。タブ レットは、次に、６−１０℃の間の温度にて真空乾燥される。 最終生成物は、気泡パッケージされたストリップ中に保存されなければならな い。気泡パッケージ後、最終生成物は冷却を必要とせず、そして２８℃間での室 温において安全に保存されうる。しかしながら、６カ月から５年間の長期間につ いては、温和な冷却（６℃から１２℃）下での保存が薦められる。ワクチンは凍 結されたままであるべきではない。 抗Ｂ型肝炎ワクチンタブレットに関する表面抗原は、Ｂ型肝炎ウイルスの表面 をコードする遺伝子を組換えＤＮＡ法並びに標準の分子生物学の技術を用いて、 そのゲノムに挿入することにより形質転換された酵母培養液から得られる。精製 された表面抗原は凝集物として得られて、約２２ｎｍの粒子を形成し、そしてチ メロサールが保存剤として添加された（０．５ｍ／２０ｇの投薬量）水酸化アル ミニウムゲル（０．５ｍｇ Ａ／３＋／２０ｇの投薬量）に最後は吸着される。 最終生成物は、透明な上清、本質的に蛋白質を含まず、溶解された安定剤物資を 含むリン酸バッファー塩（ＰＢＳ）、および第２の９８％より多い抗原を吸着し た沈殿水酸化アルミニウムゲルの２つの相を規定するコンテナーの底に沈殿した 白／灰色の物質の外観を有する。撹拌すると、不透明な灰色の懸濁液が生じて数 分間続くが、これは安定化に使用された材料である。発酵および精製の工程は最 適化され、スケールアップされ、そして標準化されて、バッチからバッチの一貫 性および再現性を維持する。 これらのタブレットの効果を試験するために、標準ＥＬＩＳＡを利用して２４ 匹のハムスターが肝炎抗原Ｂを含まないことを証明した。１２匹のハムスターの 舌下の周囲に、タブレット化されたワクチンの溶液を塗ったが、タブレットの質 量はハムスターの体重に対応させ、初日、７日目および１３日目の各ワクチン接 種日に２回行った。対照群は未処理のままとした。最終投与の７日後、標準ＥＬ ＩＳＡ試験を利用して、Ｂ型肝炎抗体がＢ型肝炎処理したハムスターの血液血清 中に検出された。対照群の１２匹は陰性のままであった。次に、全２４匹のハム スターにＢ型肝炎ウイルスを感染させた。タブレット化ワクチンを処理した動物 は何れも疾患を患わなかったが、一方全対照群はＢ型肝炎に感染した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                 Stabilized anti-hepatitis B vaccine tablet                                 Summary of the Invention   The present invention stabilizes surface antigens that can be administered later to eradicate hepatitis B. How to do. Specifically, the antigen is in tablet form and requires cooling And its sublingual adsorption eliminates the requirement for anti-hepatitis B injections. This This is achieved through stabilizers.   Hepatitis B is an inflammation of the liver, usually due to a viral infection, but sometimes a toxic drug. Depends on the agent. In particular, hepatitis B is associated with a long culture period, usually 50-160 days, A viral disease caused by the hepatitis virus, usually infected blood Of needles, lancets or other instruments by injection of blood-derived substances or by contamination Transmission by use. Hepatitis B virus is clinically and pathologically hepatitis A virus. Similar to Luth, but without cross-protective immunity.   Hepatitis B disease is usually eradicated using intravenous or subcutaneous injections of the vaccine. It is. However, vaccines must be cooled to retain their activity. No. The present invention relates to an anti-hepatitis B tablet that is stabilized and thus does not require cooling. Consisting of These new tablets consist of stabilized hepatitis B surface antigen. You.   That is, hepatitis B vaccine is usually injected via injection due to lack of adequate cooling. People who should not be able to access should get the anti-hepatitis B vaccine tablet . This is especially true for people living in third country countries.   In addition, these tablets eliminate the need for painful injection solutions, and Risk of infection due to contaminated needles for various diseases including hepatitis and HIV Reduce sex.   The principle of the present invention is that the sublingual lymphatic plexus adsorbs surface antigen proteins, (Entire digestive tract) and the fact that it effectively bypasses the liver Was done. The lymphatic plexus converts capillary proteins into surface proteins simultaneously with the homeostasis mechanism. And eventually to the superior vena cava to achieve systemic distribution . That is, the effect achieved by this method is the same as that obtained through subcutaneous injection. .   Specifically, any substance accessible to the sublingual lymphatic plexus (ie, what Which do not have a diameter greater than the diameter of the lymphatic capillaries), but enter the liver It does not enter the venous portal, but eventually ends in the thoracic duct (win dup). From the chest tube Quality (eg, antigenic surface protein) enters the bloodstream through the superior vena cava (bypasses the liver) ), And directly into the right atrium to achieve systemic distribution.   The advantages of the present invention are many, including eliminating the need for cooling, and And make it particularly suitable for sending to third country environments.   The present invention also eliminates the need for injection solutions, thereby enabling the transmission of diseases such as AIDS Reduce sex. Also avoid the pain and discomfort of injections.   Finally, there is a reduction in production costs of about 60% by using the method of the present invention.                         Detailed description of preferred embodiments                                 Example 1   The present invention includes a series of mixing steps. Hepatitis B vaccine has a stabilized tongue 20 grams of lyophilized antigenic hepatitis B surface antigen in the form of a lower tablet (Purity greater than 97%) in 2500 ml of double distilled HTwoO; 500 Grams of pharmaceutical grade lactose; and 4 grams of highly purified ("HP") Begin by mixing with lyophilized albumin. Next, 125 grams of NaTwoH POFourAnd 110 grams of NaHTwoPOFourTo 40 grams of thimerosal To mix in the above solution.   This mixture is then mixed with the stock solution. If the storage solution contains alcohol No. The stock solution contains 1250 grams of pharmaceutical grade CFiveHTenOFive7,80 0 grams of pharmaceutical grade NaCl; and 8,800 grams of pharmaceutical grade AlTwoHOThreeIs distilled HTwoIt is created by 20-fold dilution with O. This mixture It is performed at a temperature of about 40 ° F. and a relative humidity of about 60%. Mixing a surgical hand It can be performed in an operationally sterile environment and performed by automated equipment. Security The important part of the solution is mainly the stabilizer C commonly known as gum arabic.Five HTenOFiveIt is.   The mixture was then mixed with 50% lactose plus 50% rice starch (both pharmaceutical grade) 8 8. Spray spray over 8.35 kilogram granules of excipient. Dilutions 11.65 Of the solid dissolved. After drying, this is a total of 100 kilograms Enough to compress 1,000,000 sublingual tablets of 100 mg each It is. The spray of granules to be compressed should be 100 minutes or more for the above amount. Must be implemented. During this process, the total weight of the granules is thoroughly and consistently Should be stirred. Tablets must be compressed at high density, but with the tongue It should take more than 10 minutes to destroy. All processes are food manufacturing practitioners Must be conducted in an environment that fully complies with the standards of GMP. tab The let is then vacuum dried at a temperature between 6-10 ° C.   The final product must be stored in a bubble packaged strip No. After bubble packaging, the final product does not require cooling and the room temperature between 28 ° C Can be safely stored at warm temperatures. However, over a long period of 6 months to 5 years Therefore, storage under mild cooling (6 ° C to 12 ° C) is recommended. Vaccine frozen Should not remain tied.   The surface antigen for the anti-hepatitis B vaccine tablet is the surface of the hepatitis B virus. Using recombinant DNA methods and standard molecular biology techniques, the gene encoding Obtained from a transformed yeast culture by insertion into the genome. Purification The isolated surface antigen is obtained as an aggregate, forming particles of about 22 nm, and Alcohol hydroxide with merosal added as a preservative (0.5 m / 20 g dosage) It is finally adsorbed on a minium gel (dosage of 0.5 mg A / 3 + / 20 g). The final product is a clear supernatant, essentially free of protein and contains dissolved stabilizer material. Contains phosphate buffer salt (PBS), and a second greater than 98% of the antigen Settled at the bottom of the container defining the two phases of precipitated aluminum hydroxide gel It has the appearance of a white / grey substance. Stirring produces an opaque gray suspension which This lasts for a minute, which is the material used for stabilization. Fermentation and purification steps Optimized, scaled up and standardized, batch-to-batch consistency Maintain sexuality and reproducibility.   To test the effect of these tablets, 24 One hamster demonstrated no hepatitis antigen B. Of twelve hamsters Around the sublingual area, a tableted vaccine solution was applied. The dose was based on the weight of the hamster, and the dose of each vaccine on the first, seventh, and thirteenth day. It was performed twice on the seed day. The control group was left untreated. Seven days after the last dose, standard EL Using the ISA test, hepatitis B antibody was used for hepatitis B-treated hamster blood serum Detected during. Twelve animals in the control group remained negative. Next, all 24 hams Stars were infected with hepatitis B virus. Animals treated with tableted vaccine Did not suffer any disease, while all control groups were infected with hepatitis B.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU , AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, G B, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP , KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, N Z, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI , SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．抗原性Ｂ型肝炎表面蛋白質をＣ5Ｈ10Ｏ5である安定化剤と混合することか らなる、のちに哺乳類に投与されてＢ型肝炎の感染を撲滅することのできる抗原 性表面蛋白質の安定化法。 ２．約７５重量％から８５重量％のＢ型肝炎蛋白質対約１５重量％から２５重 量％のＣ5Ｈ10Ｏ5の範囲でＢ型肝炎蛋白質がＣ5Ｈ10Ｏ5と存在する、請求項１記 載の方法。 ３．約８０重量％のＢ型肝炎蛋白質対約２０重量％のＣ5Ｈ10Ｏ5の範囲でＢ型 肝炎蛋白質がＣ5Ｈ10Ｏ5と存在する、請求項２記載の方法。 ４．哺乳類がヒトである、請求項３記載の方法。 ５．混合後に、抗原性Ｂ型肝炎表面蛋白質とＣ5Ｈ10Ｏ5を次に舌下タブレット に形成する、請求項４記載の方法。 ６．抗原性Ｂ型肝炎表面蛋白質と混合する前にＣ5Ｈ10Ｏ5が保存溶液液中に存 在する、請求項５記載の方法。 ７．２０グラムの抗原性Ｂ型肝炎表面蛋白質を、１，２５０グラムの薬剤グレ ードのＣ5Ｈ10Ｏ5を含む保存溶液と混合する、請求項６記載の方法。 ８．２０グラムの抗原性Ｂ型肝炎表面蛋白質を凍結乾燥して水、乳糖およびル ブミンと混合することにより、保存溶液と混合する前に初期混合物を創製する、 請求項７記載の方法。 ９．保存溶液と混合する前に、Ｎａ2ＨＰＯ4、ＮａＨ2ＰＯ4およびチメロサー ルを初期混合物に加える、請求項８記載の方法。 １０．保存溶液が、２回蒸留した水、ＮａＣｌおよびＡｌ2Ｏ3も含む、請求項 ９記載の方法。 １１．初期混合物と保存溶液の混合を約４°Ｆおよび約６０％の相対湿度にて 実施する、請求項１０記載の方法。 １２．初期混合物と保存溶液の混合物を、約５０％の乳糖並びに約５０％の米 澱粉の賦形剤上に噴霧スプレーして最終混合物を創製する、請求項１１記載の方 法。 １３．最終混合物を舌下タブレットに圧縮して、タブレットを６から１０℃の 温度にて真空乾燥する、請求項１２記載の方法。 １４．非感染哺乳類がのちにＢ型肝炎ウイルスに感染したならば該非感染哺乳 類への投与に際してＢ型肝炎を撲滅することが可能であって、抗原性Ｂ型肝炎表 面蛋白質および安定化剤Ｃ5Ｈ10Ｏ5を含む、安定化された抗Ｂ型肝炎ワクチンタ ブレット。 １５．約７５重量％から８５重量％のＢ型肝炎蛋白質対約１５重量％から２５ 重量％のＣ5Ｈ10Ｏ5の範囲でＢ型肝炎蛋白質が存在する、請求項１４記載のタブ レット。 １６．約８０重量％のＢ型肝炎蛋白質対約２０重量％のＣ5Ｈ10Ｏ5の範囲でＢ 型肝炎蛋白質が存在する、請求項１５記載のタブレット。 １７．非感染哺乳類がヒトである、請求項１６記載のタブレット。 １８．舌下タブレットである、請求項１６記載の方法。 １９．哺類の舌の下において溶解するのに最大約１０分かかる、請求項１８記 載のタブレット。[Claims] 1. Consist of mixing the antigenic hepatitis B surface protein and C 5 H 10 O 5 in which the stabilizing agent, stability of antigenic surface protein which subsequently can be administered to a mammal combating hepatitis B infection Chemical method. 2. Hepatitis B protein is present as C 5 H 10 O 5 in the range of about 75 wt% to 85 wt% of the hepatitis B protein to about 15 wt% of C 5 H 10 O 5 25 wt%, claim 1 The described method. 3. About 80 wt% of the hepatitis B protein to about 20 wt% of C 5 H 10 O in the range of 5 hepatitis B proteins are present as C 5 H 10 O 5, The method of claim 2 wherein. 4. 4. The method according to claim 3, wherein the mammal is a human. 5. After mixing, then formed into sublingual tablets and C 5 H 10 O 5 antigenic hepatitis B surface protein, The method of claim 4. 6. It is C 5 H 10 O 5 prior to mixing with the antigenic hepatitis B surface protein is present in the storage solution solution, The method of claim 5, wherein. 7.20 grams antigenic hepatitis B surface protein is mixed with a stock solution containing C 5 H 10 O 5 pharmaceutical grades of 1,250 grams The method of claim 6 wherein. 8. The method of claim 7, wherein 8.20 grams of antigenic hepatitis B surface protein is lyophilized and mixed with water, lactose and albumin to create an initial mixture prior to mixing with the stock solution. 9. Prior to mixing with the stock solution is added Na 2 HPO 4, NaH 2 PO 4 and thimerosal initial mixture The method of claim 8. 10. Stock solution, twice-distilled water, NaCl and Al 2 O 3 also includes method of claim 9, wherein. 11. The method of claim 10, wherein the mixing of the initial mixture and the stock solution is performed at about 4 ° F and about 60% relative humidity. 12. 12. The method of claim 11, wherein the mixture of the initial mixture and the stock solution is spray sprayed onto an excipient of about 50% lactose and about 50% rice starch to create a final mixture. 13. 13. The method of claim 12, wherein the final mixture is compressed into sublingual tablets and the tablets are vacuum dried at a temperature of 6 to 10 <0> C. 14． Be capable of non-infected mammal is later eradicate hepatitis B upon administration to hepatitis B virus in infected if it non-infectious mammal, antigenic hepatitis B surface protein and stabilizers C 5 H 10 containing O 5, it stabilized anti hepatitis B vaccine tablets. 15. About 75 wt% to 85 wt% of the hepatitis B protein pairs Hepatitis B protein in the range of about 15 wt% of C 5 H 10 O 5 of 25% by weight is present, the tablet of claim 14, wherein. 16. Hepatitis B protein is present in a range from about 80 wt% of the hepatitis B protein to about 20 wt% of C 5 H 10 O 5, a tablet of claim 15, wherein. 17． 17. The tablet of claim 16, wherein the non-infected mammal is a human. 18. 17. The method of claim 16, which is a sublingual tablet. 19. 20. The tablet of claim 18, wherein the tablet takes up to about 10 minutes to dissolve under the tongue of the mammal.
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