JP2000508961A

JP2000508961A - Reaction system plate

Info

Publication number: JP2000508961A
Application number: JP9536450A
Authority: JP
Inventors: ドマーズ，ロバート，リチャード; チェルクリイ，サティヤム，チョウダリイ; ルバイン，アーロン，ウィリアム; オマラ，ケリー，ディ．
Original assignee: サーノッフコーポレイション
Priority date: 1996-04-09
Filing date: 1997-04-09
Publication date: 2000-07-18
Also published as: CA2251160A1; AU2609997A; EP0892672A4; WO1997037755A1; EP0892672A1

Abstract

(57)【要約】本発明は上部表面に形成された複数の均一な寸法の反応セルを有するプレートを提供するが、その際反応セルの密度は少なくとも約１０セル／ｃｍ²である。好適には、反応セルの各開口の面積は、（１）別個の横列の反応セル間のピッチと（２）別個の縦列の反応セル間のピッチの積によって定義される面積の約５５％程度である。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a plate having a plurality of uniformly sized reaction cells formed on an upper surface, wherein the density of the reaction cells is at least about 10 cells / cm ² . Preferably, the area of each opening in the reaction cell is on the order of about 55% of the area defined by the product of (1) the pitch between separate rows of reaction cells and (2) the pitch between separate columns of reaction cells. It is.

Description

【発明の詳細な説明】反応システム用プレート本出願は、「反応システム用プレート」と題した１９９６年４月９日出願の米国出願第０８／６３０，０１８号、「液体分配システム」と題した１９９６年１０月１１日出願の米国出願第０８／７３０，６３６号および、「液体分配システム」と題した１９９６年１１月７日出願の米国出願第０８／７４４，３８６号の一部継続出願である。本発明は、上部に形成された多数の小規模な反応セル（井戸状のくぼみ）を有するプレートに関するが、こうしたセルは、その小さなサイズにもかかわらずセルを個別に指定できるようにし、各セルが反応用基板と適合し、光学的検出のため各セルが個別に照明されることを可能にし、かつ反応セル間の十分な材料が、プレートと、例えば、試薬を反応セルに供給する液体分配システムのような補助装置との間の適当なシールの形成を維持するように構成される。微小流体工学における最近の進歩、すなわち区画間の液体の小規模な移動によって、超小規模装置で合成、分析評価といった反応を行うことが可能になった。例えば、Ｚａｎｚｕｃｃｈｉ他の１９９５年１１月９日出願の米国特許出願第０８／５５６，０３６号「液体分配システム」を参照されたい。こうした装置は、数千の別個の反応の同時操作のプログラミングが可能である。Ｚａｎｚｕｃｃｈｉ他の特許出願によれば、こうした装置を使用して様々な液体を数千の反応セルに分配することが可能であり、その反応セルはプレート上に製作できる。近年、薬物発見プログラムによって、製薬業務や、平行して小規模合成を行うために生体外モデルで有望な薬剤の分析評価をする９６または３８４のセルを有する微小滴定濃度プレートの使用が注目されてきた。しかし、微小流体工学の進歩によって提供されたこの装置は、例えば、１，０００、１０，０００、１００，０００またはそれ以上の反応サイトまたはセルで反応を行うために使用される。本発明によって、こうしたサイトまたはセルがプレート上に配置される。反応セルのこうした数が意味する規模で操作しようとする場合、特に（１）他のセル用の流体による相互汚染なしに流体が各セルに移送されるシール形成の必要、（２）流体の移送を容易にする十分なセル・アパーチャ幅を提供する必要、（３）セルが光学的検出を考慮した十分な断面積と容積を有する必要、（４）容易に保管でき比較的短い距離を液体が移動する液体分配システムと共に動作する比較的小さいプレートを有する必要および（５）セルを個別に特定できる十分な整合とセルの分離の必要を考慮しなければならない。本発明によって、こうした必要は、稠密に集積された反応セルを有する「ナノ滴定濃度」または「小規模」プレートによって満たされる。発明の概要本発明は、上部表面に形成された複数の均一な寸法の反応セルを有するプレートを提供するが、反応セルの密度は少なくとも約１０セル／ｃｍ²である。好適には、反応セルは縦横の列に配列される。また好適には、プレートは矩形であり、好適にはセルの縦横の列はプレートの周縁部と平行である。好適には、反応セルの各開口（すなわちアパーチャ）の面積は、（１）別個の横列の反応セル間のピッチと（２）別個の縦列の反応セル間のピッチの積によって定義される面積の約５５％程度である。この横列ピッチと縦列ピッチの積はセルの「フットプリント」と呼ばれ、プレートの各セルを支持サポートする面積の量を意味する。より好適には、このアパーチャ面積はセルのフットプリントの約５０％程度であり、より好適には４５％である。好適には、セルの密度は約３５０／ｃｍ²程度であり、より好適には約１５０／ｃｍ²程度、さらに好適には約１２０／ｃｍ²程度である。好適には、セルの密度は少なくとも約１０セル／ｃｍ²であり、より好適には少なくとも約２０セル／ｃｍ²、さらに好適には少なくとも約４０セル／ｃｍ²、またさらに好適には少なくとも約１００セル／ｃｍ²である。セルの上に対称的に重なるフットプリントは、セルの全側面でプレート表面積を取り囲む。セルの周縁部からフットプリントの境界までの最小距離をここでは「シールストリップ幅」と呼ぶが、それはガスケット材料が適用される範囲だからである。１つの好適実施形態では、セルの密度は約１０〜約４５セル／ｃｍ² 、より好適には約１０〜２０セル／ｃｍ²であり、シールストリップ幅は約３００ μｍ〜約１，０００μｍ、より好適には約６００〜約１，０００μｍである。好適には、セルのアパーチャの直径または幅は約４００μｍ〜約１，１００μ ｍ、より好適には約９００μｍ〜約１，１００μｍである。セルの深さは好適には約１００μｍ〜約４００μｍ、より好適には約２５０μｍ〜約３５０μｍである。好適には、プレート上で、横または縦の列の反応セル間のピッチは少なくとも約０．５ｍｍ、好適には少なくとも約０．９ｍｍである。好適には、各反応セルは、隣接するセルから少なくとも約０．１５ｍｍ、より好適には少なくとも約０．３ｍｍ離れている。好適には、各反応セルは実質上正方形の形状を有する。好適には、プレートは少なくとも約１，０００個、より好適には少なくとも約４，０００個、さらにより好適には少なくとも約１０，０００個の反応セルを有する。好適には、プレートは上部表面にパターン成形されたガスケットを有する。好適には、プレートはプレートの第１周縁部に第１マーカーを有することによって整合を容易にするように設計されているが、このマーカーは反応セルの方向を決めるためのものである。好適には、プレートは第１周縁部に垂直なプレートの第２周縁部に第２マーカーを有するが、この第２マーカーは反応セルの方向を決めるためのものである。より好適には、プレートは第２周縁部に第３マーカーを有するが、この第３マーカーは反応セルの方向を決めるためのものである。好適には、第１、第２および第３マーカーは、反応セルを機械的に方向付けるために使用される位置決めピンと相互作用するよう設計された切り欠きである。これに代えて、或いはこれを補足して、プレートは、反応セルに対して光学的検出器のような装置を方向付ける２つ、より好適には３つの光学的基準構造を有する。光学的基準構造は好適には少なくとも約４ｃｍ離れている。好適には、光学的基準構造はプレートにエッチングされる。本発明はまた、複数の反応を平行して行う反応システムを提供するが、この反応システムは複数の液体を複数のセルへ向けて送り込む液体分配システムと、上記で説明したプレートとを含む。本発明はさらに、複数の液体を複数のセルへ向けて送り込む液体分配システムを操作するステップ(段階)を含む、複数の反応を平行して行う方法を提供するが、その際セルは液体分配システムに可逆的にシールされた上記で説明されたプレートの１つに配置される。本発明はさらに、基板の上部表面にガスケットを形成する方法を提供するが、本方法は、露出した表面の範囲とフォトレジストで被覆された範囲とが存在するように上部表面にフォトレジストの層をパターン成形するステップと、エラストマー・ガスケット材料を露出した範囲に塗布するステップと、フォトレジストで被覆された範囲からフォトレジストを除去するステップとを含む。好適には、塗布するステップは、エラストマー・ガスケット材料を上部表面に配置するステップと、ガスケット材料を露出した表面に圧縮成形するステップとを含む。好適には、圧縮成形後のフォトレジスト除去前に、ガスケット材料は硬化される。ガスケット材料は好適にはシリコンである。基板は好適には平滑な表面、好適には平坦な表面を有する。本方法は好適には、構造物、詳細には微細構造物が形成されたプレートに適用される。図面の簡単な説明図１は、本発明のプレートの４つの形式を示す。図２は、本発明のプレートの形式を設計する際に検討されるいくつかのパラメータの概略を示す。図３Ａから図３Ｃは、３つのセルの設計を示す。図４は、液体分配システムに連結された本発明のプレートを示す。図５は、本発明のプレートを示す。図６Ａ及び図６Ｂは、ガスケットの印刷パターンの一部を示す。＜定義＞次の用語は以下に示すような意味を有する。・アドレス可能プレートの各セルが個別に特定されその内容が操作される場合セルはアドレス可能である。・整合「整合」とは、本発明の小規模プレートのセルと、小規模プレートが共に操作される別の装置の協調した配置のことである。すなわち、液体分配システムが小規模プレートの各セルに液体を供給するよう配置されている場合、小規模プレートは液体分配システムと整合している。同様に、光学的検出装置が各セルに光の焦点を当て、各セルの透過または蛍光を個別に特定する場合、小規模プレートはその光学的検出装置と整合している。小規模プレートの製造中は、この概念は製造装置のような装置間の相対的位置決めと、設計プランで示すような小規模プレートのセルの設計配置に関する。・微小機械加工「微小機械加工」とは、基板上に微小構造を形成するよう計画された何らかの処理のことである。・構造プレートの上部表面に形成された「構造」は上部表面の高さの変化によって画定された形状である。好適には、構造は約２ｍｍ以下の寸法を有する「微小構造」である。発明の詳細本発明の小規模プレート１００は、ここで説明される微小構造の形成に適した有機または無機材料である基板から形成される。小規模プレート１００は、使用の際に遭遇が予想される種類の材料に耐性を有する材料から形成されるべきである。すなわち、例えば、診断用の設定では、小規模プレート１００は、通常、水性材料と遭遇するので、広い範囲の材料で製造することができる。小規模プレート１００が合成反応で使用されるように設計されている場合、１００は酸、塩基および溶媒に耐性を有する材料で構成されるべきであることが多い。１つの好適実施形態では、小規模プレート１００はガラス、詳細には、ホウケイ酸ガラスから構成されている。小規模プレート１００の基本パラメータは隣接するセル１０１の中心間の間隔であるが、この間隔は「ピッチ」と呼ばれる。プレートの４つのセル形式が図１に示されるが、これらの形式は１Ｋ、４Ｋ、１０Ｋおよび１００Ｋ形式である。１Ｋ形式は２２６０μｍのピッチを有し、４Ｋ形式は１４８８μｍのピッチを有し、１０Ｋ形式は９６５μｍのピッチを有し、１００Ｋ形式は５５８μｍのピッチを有する。これらの形式の例示としてのパラメータを以下に示す。こうした形式のさらに別の例示としてのパラメータを以下に示す。例示では、セルの容積と深さは、合成または他の化学現象が行われるビードの挿入に適用するよう選択される。１Ｋ形式に注目すると、ピッチは図１に示された２２６０μｍである。ピッチによって画定される面積はさらに、あるセル１０１が内部に存在する表面積の大きさを画定する。すなわち、横列のセル１０１のピッチと縦列のセル１０１のピッチの積は個々のセル１０１が位置する表面積の大きさを決定する。各セル・アパーチャの面積によって占められるこの表面積の比率はセル開口の面積を上記で説明した積で割った数に１００％をかけたものである。小規模プレートの使用法を理解するには、その出願の全体を引用によって本明細書の記載に援用するＺａｎｚｕｃｃｈｉ他の１９９５年１１月９日出願の米国特許出願第０８／５５６，０３６号「液体分配システム」を参照するのが有益である。この出願は、流体を多数の槽から液体分配システム（「ＬＤＳ」）に連結された１組の反応セルすべてに供給し、また追加槽からこれらの反応セルに含まれるかなりの部分に流体を供給するＬＤＳを説明する。この液体分配装置は高密度の反応セルを必要とする適用業務で使用するよう設計されている。好適実施形態では、この装置は、流体を槽から反応セルに移送する、可動部分を有さない電極によるポンプを使用する。反応セルは好適には、槽とポンプを含む液体分配システムの部分から分離されたプレート１００の上にある。分離可能プレート１００は、通常両者の間に挿入されたガスケット材料（適当な位置に開口を有する）によって液体分配システムと合体し、セルは液体分配システムから液体を供給する適当な出口の下側に整合する。プレート１００の形式にとって基本的な３つのパラメータは、セル１０１間の間隔（すなわちピッチ）、セル・アパーチャと呼ばれるセル１０１の各開口の面積および、マトリックス・レイアウトと呼ばれる縦横の列の配置である。セル１０１の深さはプレート１００が使用される適用業務によって変化させることができる。支持機能のために必要な構造がセル・アパーチャ間の範囲に形成される。ピッチの決定は以下を含む要素に基づいて行われる。・基板の大きさ・セル・アパーチャに必要な表面積・セル１０１に導入される流体を導き制御する機能と装置の機械的および電気的構成を考慮した十分な表面積・流体の分離を確保するシールを考慮した十分な表面積・流体、ビードおよびペレットといった材料の装填および取り出し処理の際に実用的な機械的分解能を考慮する・反応検出処理の際に個別的かつアドレス可能な方法で各セル１０１を照明する手段との適合性・望ましい反応が行われる各セル１０１を個別に感知する手段との適合性・写真平版、微小機械加工、電気鋳造法および圧力成形といった製造技術との適合性・基板の構造的完全性セル・アパーチャの決定は以下を含む要素に基づいて行われる。・セル１０１で行われるよう計画された化学反応のために必要な十分な試薬流体を提供する適当な寸法を選択する・セル１０１を通る試薬流体の確実な流れを提供する十分な寸法を選択する。その際この決定はセル１０１が固体支持媒体またはビード１０２を含む可能性を考慮すること・より小さいセル・ピッチ（すなわち、より大きいセル密度）とより大きいセル・アパーチャ（すなわち、より大きいセル容量とアクセス可能性）の両者を最もよく妥協させることによる利用可能な表面積の制限・流体、ビードおよびペレットといった材料を装填および取り出しする器具が入るよう考慮する・表面の吸収を最小にしたり、表面の湿潤特性を管理するために使用されるシリコン処理剤といった、セルの表面に機能性を追加するために使用される試薬がセルにアクセスできるようにする・各セル１０１を個別に照明する手段との適合性・各セル１０１における反応を個別に検出する手段との適合性・写真平版、微小機械加工、電気鋳造法および圧力成形といった製造技術との適合性・基板の構造的完全性マトリックス・レイアウトの決定は以下を含む要素に基づいて行われる。・小規模プレート１００で実験、診断、選別または合成処置を行う必要・基板の表面積を有効に使用する必要・小規模プレートと相互作用する液体分配システムの試薬流体回路の効率と密度・各セル１０１の使いやすいアドレス可能性・各セルを個別に照明する手段との適合性・各セルの反応を個別に検出する手段との適合性これらの変数の最上の妥協点を発見するために使用されるアルゴリズムが図２で図表により示されているが、ここでは四角を連結する線は、ある形式に到達するまでに考慮されなければならないセル・ピッチ、セル・アパーチャおよびマトリックス・レイアウトに関連する相互関係概念を示す。特定の関心の対象となる設計は、３２×３２＝１０２４個のセル１０１のマトリックスによって表される１，０００個のセル１０１、６４×６４＝４０９６個のセル１０１のマトリックスによって表される４，０００個のセル１０１および、１００×１００＝１０，０００個のセル１０１のマトリックスによって表される１０，０００個のセル１０１のマトリックス形式によって満足される。こうした設計が図１に示される。異なった数のセル１０１を含む中間的な形式や非対称的なマトリックス・レイアウトも製造可能である。図１の形式のために行われたいくつかの設計の考察を以下概説する。＜形式１Ｋ＞形式１Ｋは、３２の横列と３２の縦列に対称的に形成され、少なくとも約１２０ナノリットル／セル１０１の反応セル容量を有する１０２４個のセル配列である。基板の寸法は、取り扱いと流体工学要因による小さな寸法の必要と、製造を考慮することによる大きな寸法の必要のバランスを取ることによって選択された。この形式に包含される性能を最大限に反映するアプローチを使用すると、７．６２ｃｍ（３インチ）×７．６２ｃｍ（３インチ）の基板寸法が最上の妥協点として選択された。この寸法と配列の組み合わせでは、通常の場合、２２６０μｍのセル・ピッチが適応される。流体の供給、合成、分析評価および検出のための容量および表面積の要求を満足するセルの構成は８９０μｍ×８９０μｍである。製造に適した通常の微細機械加工技術を使用すると（例えば、この技術の以下の説明を参照されたい）、セル１０１は最小１２０ナノリットルの流体容量を有する。＜形式４Ｋ＞形式４Ｋは、６４の横列と６４の縦列に対称的に形成され、少なくとも約１２０ナノリットル／セル１０１の反応セル容量を有する４，０９６個のセル配列である。上記のように、操作、取り扱いおよび製造の妥協の結果、１０．１６ｃｍ（４インチ）×１０．１６ｃｍ（４インチ）の基板寸法が選択された。この寸法と配列の組み合わせでは、通常の場合、１４８８μｍのセル・ピッチが適応される。流体の供給、合成、分析評価および検出のための容量および表面積の要求を満足する構成である、１Ｋ形式の８９０μｍのセル構成が維持される。製造に適した通常の微小機械加工技術を使用すると、セル１０１は最小１２０ナノリットルの流体容量を有する。＜形式１０Ｋ＞形式１０Ｋは、１００の横列と１００の縦列に対称的に形成された１０，０００セルの配列である。取り扱いと製造の理由から最大１０．１６ｃｍ（４インチ）×１０．１６ｃｍ（４インチ）の基板寸法が選択された。微小機械加工の造作は４Ｋセル形式より縮小される。この１０Ｋプレートと共に使用するためには、例えば、Ｚａｎｚｕｃｃｈｉ他の１９９５年１１月９日出願の米国特許出願第０８／５５６，０３６号による液体分配システムである関連液体分配システムも、対応する稠密なレイアウトの流体供給毛細管を有するように製造される。こうした稠密なレイアウトの流体分配毛細管によって、小規模プレートの９６５μｍのセル・ピッチが適応される。セル構成は、より高い密度のセルによって生じるより厳しい要求に合わせて調節される。流体の供給、合成、分析評価および検出のために必要な容量および表面積の有効な表面積は６３５μｍ×６３５μｍのセル・アパーチャである。製造に適した微細機械加工技術を使用すると、セル１０１は最小５０ナノリットルの流体容量を有する。反応セル・アパーチャの断面は好適には実質上正方形または矩形であり、配列形式に最もよく適応する。アパーチャは使用される微小機械加工または成形／複製技術に適応する丸い角を有する。すなわち、この場合、「実質上」という用語は、こうした構造が１９９５年に広く実施されていたように化学的エッチングによってガラスに形成される場合、予想されるわずかな量の形状の丸みや不規則性を意味する。好適には、「矩形」または「正方形」のセルの周縁部に形成される円形の造作はセルの深さと同程度までの半径を有し、セルのアパーチャの周縁部はセルの深さより長い。図３では、線Ａの上には３つの異なった設計のセル１０１の３つの平面図（第１セル１０１Ａ、第２セル１０１Ｂおよび第３セル１０１Ｃ）が示される。線Ａの下には第１セル１０１Ａ、第２セル１０１Ｂおよび第３セル１０１Ｃの側断面図が示される。第１セル１０１Ａの断面はシリコン基板の化学的エッチングによって得られる比較的鋭利な周縁の線が示される。第２セル１０１Ｂの断面はガラス基板のレーザ・エッチングによって得られる比較的鋭利な周縁の線が示される。ガラス基板を化学的エッチングする場合、得られる線は図３Ｃに示されるように、通常、あまり鋭利ではない。セル１０１の断面は微小機械加工または複製技術によって様々な形状であるが、好適には最小流体容量を満足すべきであり、固体支持具を必要とする合成または分析評価で使用するためのビード１０２を必要とする実験に適応する十分な深さを提供しなければならない。実験によって１つのセルに多数のビードが使用され、また異なった寸法のビードが使用されることがあるが、好適な設計は、一定の最大特定膨張直径の１つのビードで合成または他の反応を行う十分な空間を提供することに基づいて考慮される。ナノ滴定濃度プレートの１つの使用例では、形式１Ｋ、４Ｋでは直径２００μｍ、またはさらに直径４００μｍの膨張ビードを収容する十分なセル深さが使用され、形式１００Ｋでは、直径１００μｍの膨張ビードを収容する十分な深さが使用される。セル断面は、１つの基板のセルの微小機械加工、複製、成形等の製造方法によって達成されるか、または多数の層の基板を結合することによって達成される。層の結合は、周知の方法によってか、また適当な基板の場合、その全体を引用によって本明細書に記載に援用する、１９９５年１１月７日出願の「電界支援ガラスーガラス・シーリング」と題されたＺｈｏｎｇｈｕｉＨ．Ｆａｎ他の米国仮特許出願第Ｐ−８９，８７６号で説明された電界支援シーリング法によって達成される。小規模プレートが検出用に使用される場合、光学的要求はセル構造、断面形状および材料を選択する際重要な変数である。小規模プレートは、流体の導管および排出管、電気的バイアス、密閉機能等を提供するために使用されるセル間の空間を考慮している。小規模プレートは適用業務に合致する任意の材料、材料の組み合わせ、基板厚さおよび製造技術によって構成される。図４は、セル・アパーチャ間の表面の範囲が使用される１つの方法を示す。小規模プレート３２０は１つのプレートから形成され、その上にセル３５０が形成される。小規模プレート３２０は、第１ＬＤＳプレート３００と第２ＬＤＳ３１０から形成された液体分配システム（「ＬＤＳ」）と共に使用するよう設計されている。液体は第１導管３９０を通じて各セル３５０に供給される。余分な流体は、第３導管３５１を通じてセル３５０に連結された第２導管３５５を通じて流出する。（ａ）小規模プレートを製造する装置および、組立の際（ｂ）液体分配システムおよび他の処理または検出機器との整合を促進する設備が好適には小規模プレート１００になされる。多くの場合、３本のピンによる位置決めを使用する機械的整合が条件に適っており、図５で指定された周縁部整合位置が使用される。他の代替案も使用可能であるが、好適な方法は、例えば、図５に示す位置で第１周縁部切り欠き１０５Ａ、第２周縁部切り欠き１０５Ｂおよび第３周縁部切り欠き１０５Ｃを研磨によって形成することである。この切り欠きの使用によって小規模プレート１００の周縁部のすべてを正確に機械加工する必要が回避され、プレート１００の上部と下部を機械的に識別する方法が提供される。セル・パターンの中心の位置は図５では直線ＢとＣの交点によって定義される。小規模プレートが共に動作する液体分配システムの製造の際に同等の切り欠きを使用することによって機器と工具の製造をそれらの設計と調和させることができる。図５の例示としての小規模プレートでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＣｍおよびＣｏによって表される距離の例は以下の通りである。場合によっては、光学的整合が好適である。第１基準１０６Ａ、第２基準１０６Ｂおよび第３基準１０６Ｃといった光学的基準の好適な位置が図５に示されている。上記で説明されたすべての実施形態の場合、好適な支持材料は、約５０ミクロン〜約２５０ミクロンの断面寸法を有する溝を形成できるような微小製造方法を許容することが証明されたものである。こうした支持材料には、ガラス、融解石英、石英、シリコン・ウェハまたは適当なプラスチックが含まれる。ガラス、石英、シリコンおよびプラスチックの支持材料は好適には、蛋白質または核酸といった生物学的分子と結合する反応性位置を含む材料上の反応性位置を最小にする、シリコン処理剤のような適当な表面処理剤によって表面処理される。比較的稠密に集積された電子装置を必要とする実施形態では、適当なガラスのような非導電性支持材料が好適である。好適なガラスには、ホウケイ酸ガラス、低アルカリ石灰石英ガラス、融解石英（石英）または多様な化学物質にさらされた場合同様の耐久性を示す他のガラスが含まれる。好適なガラスの中には、ニューヨーク州コーニングのＣｏｒｎｉｎｇＧｌａｓｓＣｏ．から入手可能なＣｏｒｎｉｎｇ０２１１、１７３３、１７３７または７７４０ガラスといったホウケイ酸ガラスがある。小規模プレートの反応セルおよび水平溝および他の構造は次の手順によって製造される。プレートは両面を、第１に約５００の薄いクロム層と、第２に約２０００オングストローム厚の金薄膜で、蒸着またはスパッタリングといった周知の方法によって順次コーティングされ、後続のエッチング液から保護される。ニュージャージー州ブリッジウォーターのＨｏｅｃｈｓｔ−ＣｅｌａｎｅｓｅＣｏｒｐ．のＤｙｎａｋｅｍＥＰＡといったフォトレジストの２ミクロンの層が回転して塗布され、マサチューセッツ州アクトンのＭＲＳＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．から入手可能なＭＲＳ４５００パネル・ステッパを適切に使用し、マスクまたは正方形か矩形の画像のどちらかを使用して感光される。レジスト層に開口を形成する現像と、溶剤を除去するレジストの焼成後、開口中の金の層が、水２５ｍｌ中のヨウ化カリウム４グラムとヨウ素（Ｉ₂）１グラムの標準エッチングによって除去される。その下のクロム層はその後、カリフォルニア州サニーヴェールのＫＴＩＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＫＴＩＣｈｒｏｍｅＥｔｃｈのような酸性クロム・エッチングを使用して別にエッチングされる。その後プレートは、容量比１４：２０：６６のＨＦ−ＨＮＯ₃−Ｈ₂Ｏの超音波槽といった槽の中でエッチングされる。例えば、超音波槽でのこのエッチング液の使用は様々な構造で垂直な側壁を形成する。エッチングは望ましいエッチング深さが得られるまで継続される。垂直の溝は通常レーザ切断によって形成される。プレートをプレートと共に機能する器具に可逆的にシールするために使用されるガスケットが、必要に応じてセルと他の構造のための開口を残してプレートに取り付けられる。ガスケットを取り付ける１つの方法はスクリーン印刷である。印刷されたガスケットはシリコンまたは他の耐化学性弾性材料から製造される。また、写真平版を利用する多段階圧縮成形処理が適用されることもある。第１に、一般にセルと他の構造が形成されたプレートの上部表面にフォトレジストがコーティングされる。好適には、フォトレジスト層の厚さは約０．０２５４ｍｍ（１ミル）である。フォトレジスト層は標準写真平版技術によって処理され、ガスケット材料の取付が望ましいセルのアパーチャから、その範囲（「ガスケット範囲」）のフォトレジストが除去される。硬化して弾性エラストマー固体になる流動性ガスケット材料が塗布される。例えば、研磨されたガラス表面である研磨された表面を有するプラテンがガスケット材料の上に配置され圧力が適用されてガスケット材料をガスケット範囲に押し込み、フォトレジストでコーティングされた範囲からガスケット材料を実質上除去する。ここでガスケット材料は硬化される。その後フォトレジストは溶解され、パターン成形されたガスケットの付いたプレートを残す。下にあるフォトレジストが溶解するまで十分に除去された場合、ガスケット材料は実質上除去される。この処理では、ガスケット材料は上記で説明した圧縮成形技術での使用に適した何らかのエラストマー材料であり、硬化した場合、ガスケットが形成されるプレートで実施される化学作用に適合し、かつ硬化した場合、フォトレジストを除去するために使用される溶剤に耐性がある。ガスケット材料は好適にはＲＴＶ形シリコン・ゴム（例えば、ミシガン州ミッドランドのＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇから入手可能なＳｉｌａｓｔｉｃＪ、ＲＴＶシリコン・ゴム）のようなシリコンが好適である。フォトレジストは、通常プレート上の構造物が圧縮成形処理の際に閉塞されないようなフィルム状フォトレジストか、または構造物が圧縮成形処理の際に一時的に閉塞され、処理の完了後エッチングによって除去されるような液状フォトレジストである。場合によっては、フォトレジストを塗布する前に、ミシガン州ミッドランドのＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇの１２００ＲＴＶＰｒｉｍｅＣｏａｔのようなガスケット材料の付着を促進する下塗り剤でプレートを処理することが望ましい。ガスケット材料のプレートへの付着を促進するためにプレートの表面が粗くされることもある。例えば、ラップ仕上げにより５ミクロンの粗さが生じる。プラテンは好適には剥離促進剤で処理されるか、またはＳｉｌａｓｔｉｃＪシリコン・ゴムの場合のように剥離促進剤がガスケット材料に混合されている。圧縮成形処理によって望ましくない位置にガスケット材料の薄い残余物が残ることがある。この残余物はレーザでプレートから除去されるか、場合によっては、望ましい位置のガスケット材料の厚い層にはほとんど影響することなく露出したガスケット材料残余物の薄いフィルムを溶解する溶剤に一定時間さらすことによって除去される。ガスケットを取り付けるもう１つの方法はスクリーン印刷である。印刷されるガスケットはシリコンまたは他の耐化学性弾性材料製である。好適には、ガスケットは（ａ）ミシガン州ミッドランドのＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇのＳｙｌｇａｒｄ１８４^TMブランドとして入手可能なものか、やはりＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇのＭＤＸ４−４２１０^TMといったシリコン・ゴム形成材料と（ｂ）Ｍ−５ｇｒａｄｅＣａｂ−ｏ−ｓｉｌ^TM（ＣａｂｏｔＣｏｒｐ．、マサチューセッツ州ボストン）として市販されているアモルファス薫蒸シリコンのような不活性充填剤の混合物から製造される。Ｓｙｌｇａｒｄ１８４とＭＤＸ４−４２１０は２つの成分の形で市販されている。成分の１つはシリコン・ゴムの粒子と重合触媒を含むエマルジョンであり、第２の成分は二価モノマーの調合剤であるが、このモノマーは橋かけによってシリコン・ゴムを硬化する働きをする。ＭＤＸ４−４２１０の成分１、すなわち「エラストマー成分」はジメチルシロキサン・ポリマー、強化シリカおよびプラチナ触媒から製造される。ＭＤＸ４−４２１０の成分２、すなわち「硬化剤」もジメチルシロキサン・ポリマーを含み、さらに重合抑制剤とシロキサン橋かけ剤を含む。これらの成分は一般に製造業者の勧告に従って混合される。例えば、ＭＤＸ４−４２１０の場合、重量比１０のエマルジョンすなわちエラストマーが１のモノマー溶液すなわち硬化剤と混合される。不活性充填剤の使用の例として、重量比約７．５％のＭ−５グレードＣａｂ− ｏ−ｓｉｌがＳｙｌｇａｒｄ１８４に追加され、また重量比約２〜３％のＭ− ５グレードＣａｂ−ｏ−ｓｉｌがＭＤＸ４−４２１０に追加される。充填剤は重合前の混合物を濃くしてスクリーン印刷特性を改善する働きをする。ガスケット材料は一般に室温で硬化されるか、または例えば、熱によって硬化が加速される。硬化される前、ガスケットを形成する材料は流動性であるが、その流れは一般に、スクリーン印刷処理を促進するのに十分な粘性の流れである。ガスケットを形成する材料はまた十分に粘着性で、塗布されるプレートかガスケット材料の下側の第１の層のどちらかに付着する。スクリーン印刷処理の１つのバージョンでは、ガスケット材料の第１の層がプレートに印刷された後に硬化される。この最初の印刷の後、ガスケット材料の第２の層が印刷されたガスケット材料の上に重ねられ、（以下さらに説明するようなプラテンへのガスケット材料の破壊的な付着を防止するよう注意しながら）均一な重量が印刷されたガスケット材料に適用されるように適当な形状（一般にきわめて平坦）の平滑なプラテンが印刷されたガスケット材料の上に重ねられ、ガスケット材料が硬化される。ガスケットを形成する材料の２回の印刷を使用することによって第２印刷の後で行われる平滑化処理前のガスケット材料の基礎の形成を助け、ガスケットのシール表面に必要な平滑さと均一な厚さを達成する。この必要な平滑さと均一な厚さを達成するためには、最終硬化処理の際に十分に均一な圧力をガスケットに適用することが重要である。この圧力は、個々のガスケット塗布処理について、硬化処理中必要な均一性を生じるのに十分なだけ高いが、圧力を開放する際これらの部分が再膨張して不均一なシール厚さを生じるようにガスケット材料の硬化した部分を過度に圧縮するほどは高くないように選択されるべきである。１回印刷処理が使用されることもあり、この１回印刷プロセスはより簡単でより容易に製造工程に応用されるため一般に好適である。以下さらに説明される１回印刷処理では、プラテンはガスケット材料の最初（かつ唯一）の印刷の後直接適用され、機械的止め具によって過度に、また不均一に沈下するのを防止される。各印刷造作の幅の不均一性によって処理終了時の厚さの不均一性が増大するため、好適には、スクリーン上のその幅は均一である。図７は例示としての印刷スクリーンのパターンを示すが、そこではガスケット材料は緊密な間隔にこでは例えば、０．１５２ｍｍ（６ミル））の直線の間に塗布される。印刷と処理の後塗布されたガスケット・パターンが広げられる。例えば、２回印刷工程と印刷スクリーン上の０．１５２ｍｍ（６ミル）幅のパターンを使用する適用業務では、０．４５７２ｍｍ（１８ミル）幅のパターンが形成される。図６Ａでは、黒い線で書かれた輪郭の中の５０個の数字の「８」形パターンは反応セル・プレート上の約１００個の反応井戸を表し、個々の井戸（図示せず）は例示としての数字の「８」形パターン中の２つの開口の中に配置される。図６Ｂでは、１つの数字の「８」形パターンを生じるために使用されるプリント・スクリーン・パターンが示される。別の実施形態では、各個別の反応井戸はその周囲に０形ガスケット・パターンを有する。この後者の実施形態では図６Ａおよび図６Ｂのパターンで２つの反応井戸によって共有されるガスケット境界が省略される。この共有された境界はパターンの他の境界より不均一性に影響されやすい。図６Ｂで示される寸法はセンチメートル（インチ）単位である。例示としての２回印刷プロトコル：この場合５．０８ｃｍ（２インチ）×５．０８ｃｍ（２インチ）のガラス・プレートであるプレートはクラス１０，０００または好適にはより清潔なクリーンルーム環境でクリーニングされる。このプレートはリントと付着物について顕微鏡下で検査される。これらはピンセットや、プロパノールまたは他の溶剤を流すことによって除去される。プレートはリントフリー布で拭かれ、エタノールで蒸気クリーニングされる。乾燥後プレートはコンテナに保存される。ガスケットを形成する材料が真空下で材料（例えば、ＭＤＸ４−４２１０^TM）をガス抜きすることによって準備される。プレートと印刷スクリーンの位置を整合させるよう注意する。プレートは、図６Ａで示されるプレートの周縁部に示される切り欠きとの３本のピンによる位置決めによって整合される。その後ガスケット・パターンがプレート上に印刷され、プレートは清潔なコンテナ中に隔離され、コンテナを７０℃の炉内に４時間置くことによって硬化される。その後、同じガスケット・パターンが最初のパターンの上に重ねられる。離型剤（例えば、３％ｗｔ／ｖ水性ラウリル硫酸ナトリウム）で被覆された薄い、好適には透明のプラスチック・フィルム（例えば、０．０７６２ｍｍ（３ミル）厚ポリエステル・フィルム）の層が印刷されたガスケット・パターンの上部に形成される。その後、平坦で平滑なプラテンが剥離フィルムの上に設置され、例えば、１１３２．５ｇ（２ 1/2ポンド）の重量を印刷されたガスケット・パターンに適用する。また、フィルムを使用する代わりに、界面活性剤のような離型剤がプラテンに直接塗布され、プラテンがガスケット材料に付着しないようにすることもある。ガスケットはその後均一に分配された重量を適用しながら硬化される。試験のため剥離フィルムが注意深く除去され、ガスケットの欠陥が顕微鏡下で試験される。清潔で平滑なプレートがガスケットの上部に配置され、例えば、９．０６ｋｇ（２０ポンド）の締付圧力が図６Ａのガスケット・パターンに適用される。印刷が成功した場合、各シール・セグメントの接触面は目で見られる。ガスケットは剥離フィルムと接触した状態で保存される。例示としての１回印刷プロトコル：プレートが上記で説明されたように準備され、ガスケットを形成する材料が印刷スクリーンによって均一に塗布されるように特に注意して、ガスケットが上記で説明されたようにプレート上に印刷される。この１回印刷の直後に、剥離コーティングによって被覆された透明なプラスチック・フィルムの層が印刷されたパターンの上に形成され、平滑で平坦なプラテンがフィルムとその下の印刷されたパターンの上に配置される。プラテンは、プラテンをプレート上の均一な高さに保持する機械的止め具と接触するまでパターンの上に押しつけられる。その後プラテンが定位置にある間にガスケットが硬化される。ガスケットは上記で説明されたように試験され保存される。印刷で使用されるスクリーンは、例えば、従来の写真平版手段を使用して形成される。すなわち、それはプリント回路板の製造で使用されるものと同じ種類のスクリーンである。スクリーンは例えば、０．０２２８６ｍｍ（０．９ミル）のステンレス鋼ワイヤから編んで製造される。網パターンは好適には印刷（スキージ）方向から約４５度の角度の方向である。パターンが製造される写真平版エマルジョンは、例えば、０．０６３５ｍｍ（２．５ミル）厚である。図６Ｂで示される０．１５２４ｍｍ（６ミル）のスクリーン・パターン幅と０．０６３５ｍｍ（２．５ミル）のスクリーン・パターン深さでは、硬化後のガスケット幅は通常約０．４５７２ｍｍ（１８ミル）であり、シールの厚さは通常約０．０３３ｍｍ（１．３ミル）である。ＭＤＸ４−４２１０を使用する印刷では、通常の製品ガスケットは約６５デュロメータの硬度を有する。ガスケットの幅と厚さは、例えば、スクリーン・パターンの寸法の変化、ガスケットを形成する材料のポリマー成分中のエマルジョン粒子の寸法の変化、硬化処理中に適用される重量の変化および、ガスケットを形成する材料への不活性充填剤のような添加剤の追加によって変化する。ガスケットを形成する処理は、好適には液体分配システムの好適な実施形態で企図される平坦なプレートに適用されるが、相補的な表面がガスケットによってシールされる何らかの他の表面にも適用されることが認識されるべきである。一般に、こうした他の表面は十分に平滑であり、ガスケットの印刷と相補的な表面へのシールを促進する。本発明は好適実施形態に重点を置いて説明されたが、当業技術分野に普通に熟練した者には、好適な装置と方法の変形が使用されることが明らかであり、本発明がここで特に説明された以外の形態で実施されることが企図される。従って、本発明には以下の請求項によって定義される本発明の精神と範囲内に包含されるすべての修正が含まれる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Reaction system plate This application filed on April 9, 1996, entitled "Plate for Reaction System," Application No. 08 / 630,018, entitled "Liquid Dispensing System", January 1996 U.S. application Ser. No. 08 / 730,636, filed Jan. 11, and "Liquid Distribution System" No. 08 / 744,386, filed Nov. 7, 1996, entitled " Partial continuation application. The present invention has a large number of small reaction cells (well-shaped depressions) formed in the upper part. These cells, despite their small size, are Each cell is compatible with the reaction substrate, and the optical detection To allow each cell to be individually illuminated, and that sufficient material between the reaction cells Plate and auxiliary, for example, a liquid distribution system that supplies reagents to the reaction cell It is configured to maintain the formation of a suitable seal with the device. Recent advances in microfluidics, i.e., the small-scale movement of liquids between compartments Thus, it has become possible to perform reactions such as synthesis and analysis and evaluation on a very small-scale device. For example, U.S. Patent Application No. 0, filed November 9, 1995, by Zanzuchi et al. See 8 / 556,036 "Liquid distribution system". These devices are The programming of the simultaneous operation of thousands of separate reactions is possible. According to the patent application of Zanzuchi et al., Various liquids can be produced using such a device. Can be distributed to thousands of reaction cells, and the reaction cells are manufactured on a plate. I can make it. In recent years, drug discovery programs have led to pharmaceutical operations and parallel small-scale synthesis 96 or 384 cells to evaluate promising drugs in in vitro models Attention has been focused on the use of microtiter plates. However, the advance of microfluidics This device provided by the step, for example, 1,000, 10,000, 100 Used to perform reactions at 2,000 or more reaction sites or cells . According to the invention, such sites or cells are arranged on a plate. reaction C If you are trying to operate on a scale that this number of cells implies, you should (1) The need to form a seal where fluid is transferred to each cell without cross-contamination by fluids, (2 ) Need to provide sufficient cell aperture width to facilitate fluid transfer; Must have sufficient cross-sectional area and volume for optical detection, (4) easily stored Relatively small working with a liquid distribution system where the liquid travels a relatively short distance (5) Sufficient alignment and cell identification to identify cells individually The need for separation of the tools must be considered. According to the present invention, these needs are: "Nanotiter" or "small" plates with densely packed reaction cells Filled by Summary of the Invention SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a plate having a plurality of uniformly sized reaction cells formed on an upper surface. The reaction cell density is at least about 10 cells / cm^TwoIt is. Suitable The reaction cells are arranged in rows and columns. Also preferably, the plate is rectangular Preferably, the vertical and horizontal rows of cells are parallel to the perimeter of the plate. Preferably, the reaction cell The area of each opening (ie, aperture) in the reactor is (1) between the reaction cells in separate rows. Of the area defined by the pitch and (2) the product of the pitch between the reaction cells in separate columns. It is about 55%. The product of this row pitch and column pitch is the "footprint" of the cell. G "means the amount of area that supports and supports each cell of the plate. Than Preferably, this aperture area is on the order of about 50% of the cell footprint, More preferably, it is 45%. Preferably, the cell has a density of about 350 / cm^TwoAbout More preferably about 150 / cm^TwoDegree, more preferably about 120 / cm^TwoAbout is there. Preferably, the density of the cells is at least about 10 cells / cm^TwoAnd more preferred Has at least about 20 cells / cm^TwoAnd more preferably at least about 40 cells / c m^TwoAnd even more preferably at least about 100 cells / cm^TwoIt is. The footprint that symmetrically overlies the cell is the plate surface area on all sides of the cell Surround. Here the minimum distance from the cell edge to the footprint boundary is Called the "seal strip width", is it the range to which the gasket material applies? It is. In one preferred embodiment, the density of the cells is from about 10 to about 45 cells / cm^Two , More preferably about 10-20 cells / cm^TwoAnd the seal strip width is about 30 0 μm to about 1,000 μm, more preferably about 600 to about 1,000 μm. Preferably, the diameter or width of the cell aperture is from about 400 μm to about 1,100 μm. m, more preferably from about 900 μm to about 1,100 μm. Suitable cell depth Is about 100 μm to about 400 μm, more preferably about 250 μm to about 350 μm. You. Preferably, the pitch between the reaction cells in a horizontal or vertical row on the plate is at least It is about 0.5 mm, preferably at least about 0.9 mm. Preferably, each reaction cell Is at least about 0.15 mm from an adjacent cell, more preferably at least about 0 mm . 3 mm apart. Preferably, each reaction cell has a substantially square shape. Good Suitably, there are at least about 1,000 plates, more preferably at least about 4, 000, even more preferably at least about 10,000 reaction cells . Preferably, the plate has a gasket patterned on the upper surface. Preferably, the plate has a first marker on a first periphery of the plate. Is designed to facilitate alignment, but this marker is Is to decide. Preferably, the plate is a plate perpendicular to the first periphery Has a second marker on the second peripheral edge of the reaction cell. It is to decide. More preferably, the plate has a third marker on the second periphery. The third marker is used to determine the direction of the reaction cell. Good Suitably, the first, second and third markers are for mechanically orienting the reaction cell. Notches designed to interact with locating pins used in this Alternatively, or in addition, the plate is provided with an optical detector for the reaction cell. There are two, and more preferably three, optical reference structures for directing such a device. The optical reference structures are preferably at least about 4 cm apart. Preferably, the optical group The substructure is etched into the plate. The present invention also provides a reaction system for performing a plurality of reactions in parallel. The liquid handling system includes a liquid distribution system that sends multiple liquids to multiple cells, Described above. The present invention further provides a liquid distribution system for delivering a plurality of liquids to a plurality of cells. Providing a method for performing a plurality of reactions in parallel, including a step of operating , The cell is then reversibly sealed to the liquid distribution system, as described above. Placed on one of the The present invention further provides a method of forming a gasket on a top surface of a substrate, The method has areas of exposed surface and areas coated with photoresist. Patterning a layer of photoresist on the top surface, and Applying a masker gasket material to the exposed areas and applying a photoresist Removing the photoresist from the coated area. Preferably, the coating The fabricating step involves placing an elastomeric gasket material on the upper surface. And compression molding the gasket material to the exposed surface. Suitably Prior to photoresist removal after compression molding, the gasket material is cured. gas The ket material is preferably silicon. The substrate is preferably smooth, preferably flat. Has a flat surface. The method is preferably adapted to form structures, in particular microstructures. Applied to the plate. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 shows four types of plates of the present invention. FIG. 2 illustrates several parameters considered in designing the plate format of the present invention. An outline of the data is shown. 3A to 3C show three cell designs. FIG. 4 shows the plate of the present invention connected to a liquid distribution system. FIG. 5 shows the plate of the present invention. 6A and 6B show a part of the print pattern of the gasket. <Definition> The following terms have the following meanings: ・ Addressable If each cell of the plate is individually identified and its contents manipulated, the cell is addressed It is possible. ・ Alignment "Alignment" means that the cell of the small plate of the present invention and the small plate are operated together. Is the coordinated arrangement of another device. That is, the liquid distribution system is small. Small scale play, if arranged to supply liquid to each cell of the scale plate Is compatible with the liquid distribution system. Similarly, optical detectors apply light to each cell. When focusing and individually identifying the transmission or fluorescence of each cell, small plates It is compatible with the optical detection device. During the production of small plates, this concept is Relative positioning between devices, such as Related to the design and placement of the cells of the card. ・ Micro machining "Micromachining" is any process designed to form a microstructure on a substrate. Processing. ·Construction The “structure” formed on the upper surface of the plate is defined by changes in the height of the upper surface. It is a defined shape. Preferably, the structure has a dimension of about 2 mm or less. ". Details of the Invention The small plate 100 of the present invention is suitable for forming the microstructures described herein. It is formed from a substrate that is an organic or inorganic material. Small plate 100 is used Should be formed from materials that are resistant to the type of material You. That is, for example, in a diagnostic setting, the small plate Since it encounters conductive materials, it can be manufactured with a wide range of materials. Small play If 100 is designed to be used in a synthesis reaction, 100 And materials that are resistant to solvents. One suitable In an embodiment, the small-scale plate 100 is glass, in particular, borosilicate glass. It is composed of The basic parameter of the small plate 100 is the distance between the centers of adjacent cells 101. Where this spacing is called the "pitch". Fig. 1 shows the four cell types of the plate. , These formats are 1K, 4K, 10K and 100K formats. 1K type has a pitch of 2260 μm, 4K type has a pitch of 1488 μm The 10K type has a pitch of 965 μm, and the 100K type has a 558 μm pitch. Have a switch. Exemplary parameters for these types are shown below. Further exemplary parameters of this type are provided below. In the example, the volume and depth of the cell is determined by the bead insertion where the synthesis or other chemistry takes place. Selected to apply to the input. Focusing on the 1K format, the pitch is 2260 μm shown in FIG. pitch Is further increased by the surface area within which a cell 101 resides. Define the size. That is, the pitch of the cells 101 in the row and the pitch of the cells 101 in the column The product of the switches determines the amount of surface area on which the individual cells 101 are located. Each cell The ratio of this surface area, occupied by the area of the aperture, determines the area of the cell opening above. The number divided by the described product is multiplied by 100%. To understand the use of small plates, the entire application is hereby incorporated by reference. Zanzuchi et al., Filed Nov. 9, 1995, incorporated herein by reference. It is helpful to refer to patent application Ser. No. 08 / 556,036 “Liquid distribution system”. is there. This application connects fluid from multiple reservoirs to a liquid distribution system ("LDS"). Supplied to all of the one set of reaction cells, and included in these reaction cells from additional tanks. An LDS for supplying a substantial portion of the fluid will be described. This liquid distribution device is dense It is designed for use in applications that require multiple reaction cells. Preferred implementation In an embodiment, the device has no moving parts to transfer fluid from the bath to the reaction cell. Use a pole pump. The reaction cell is preferably a liquid distribution system that includes a bath and a pump. On the plate 100 separated from the stem part. Separable plate 10 0 is a gasket material normally inserted between the two (having an opening at an appropriate position) With the liquid distribution system, and the cell supplies liquid from the liquid distribution system. Below the appropriate outlet. The three basic parameters for the format of the plate 100 are Spacing (ie, pitch), the surface of each opening in cell 101 called the cell aperture The product and the arrangement of rows and columns called a matrix layout. Cell 1 01 can vary depending on the application in which the plate 100 is used. Wear. The necessary structure for the support function is formed in the area between the cell apertures. The pitch is determined based on factors including: ・ Board size ・ Surface area required for cell aperture -Mechanical and electrical functions and devices for guiding and controlling the fluid introduced into the cell 101 Surface area considering the dynamic configuration ・ Sufficient surface area considering seals to ensure fluid separation • During loading and unloading of materials such as fluids, beads and pellets Consider practical mechanical resolution Illuminate each cell 101 in an individual and addressable manner during the reaction detection process Compatibility with -Compatibility with means for individually sensing each cell 101 where the desired reaction takes place ・ With photolithography, micromachining, electroforming and pressure forming manufacturing technologies compatibility ・ Structural integrity of the substrate The determination of the cell aperture is made based on factors including: The sufficient reagent flow required for the chemical reaction planned to take place in cell 101 Choose appropriate dimensions to provide body -Choose sufficient dimensions to provide a reliable flow of reagent fluid through the cell 101. This determination then assumes that cell 101 may contain a solid support medium or bead 102. To consider A smaller cell pitch (ie, a larger cell density) and a larger cell Minimum aperture (ie, greater cell capacity and accessibility). The available surface area by compromising well Equipment for loading and unloading materials such as fluids, beads and pellets Consider entering ・ Systems used to minimize surface absorption and control surface wetting properties Reagents used to add functionality to the cell surface, such as recon treatment agents Make cells accessible -Compatibility with means for individually illuminating each cell 101 -Compatibility with means for individually detecting the reaction in each cell 101 ・ With photolithography, micromachining, electroforming and pressure forming manufacturing technologies compatibility ・ Structural integrity of the substrate The determination of the matrix layout is based on factors including: ・ It is necessary to perform experiments, diagnosis, screening or synthetic treatment on the small-scale plate 100 ・ Effective use of substrate surface area The efficiency and tightness of the reagent fluid circuit of the liquid distribution system interacting with the small plate Every time -Easy-to-use addressability of each cell 101 ・ Compatibility with means to individually illuminate each cell ・ Compatibility with means for detecting the reaction of each cell individually The algorithm used to find the best compromise between these variables is shown in FIG. As shown by the diagram, here the lines connecting the squares come in some form Cell pitch, cell aperture and matrix that must be considered by 2 illustrates the concept of interrelationships related to a layout. The design of particular interest is a matrix of 32 × 32 = 1024 cells 101. 1,000 cells 101 represented by Rix, 64 × 64 = 4096 4,000 cells 101 represented by a matrix of cells 101 of , 100 × 100 = represented by a matrix of 10,000 cells 101 This is satisfied by a matrix format of 10,000 cells 101. Like this The resulting design is shown in FIG. Intermediate forms or asymmetries with different numbers of cells 101 A typical matrix layout can also be manufactured. Made for the format of Figure 1 Some design considerations are outlined below. <Format 1K> Form 1K is formed symmetrically in 32 rows and 32 columns, and at least about 12 1024 cell arrays with a reaction cell capacity of 0 nanoliters / cell 101 You. Substrate dimensions require small dimensions due to handling and fluid engineering factors, Selected by balancing the need for large dimensions by taking into account . Using an approach that best reflects the performance embraced by this format, 7. 62cm (3 inch) x 7.62cm (3 inch) board size is the best compromise And selected. With this combination of dimensions and arrangement, usually 2260 μm Cell pitch is applied. For fluid delivery, synthesis, analytical evaluation and detection The cell configuration that satisfies the requirements of capacity and surface area is 890 μm × 890 μm. . Using normal micromachining techniques suitable for manufacturing (for example, Cell 101 has a fluid capacity of a minimum of 120 nanoliters. I do. <Format 4K> Type 4K is formed symmetrically in 64 rows and 64 columns, and at least about 12 In a 4,096 cell array with a reaction cell capacity of 0 nanoliters / cell 101 is there. As described above, a compromise between operation, handling and manufacturing results in 10.16 cm A substrate size of (4 inches) x 10.16 cm (4 inches) was selected. This dimension In the combination of and the arrangement, a cell pitch of 1488 μm is usually applied. You. Require volume and surface area requirements for fluid delivery, synthesis, analytical evaluation and detection A 1K 890 μm cell configuration, a satisfactory configuration, is maintained. Suitable for manufacturing Using conventional micromachining techniques, the cell 101 can be as small as 120 nanolitres. Fluid capacity. <Format 10K> Form 10K is a 10,000 symmetrically formed 100 rows and 100 columns. This is an array of 0 cells. 10.16 cm (4 inches) maximum for handling and manufacturing reasons ) × 10.16 cm (4 inches) substrate dimensions were selected. Features of micro machining Is reduced from the 4K cell format. For use with this 10K plate, For example, U.S. Patent Application No. 0, filed November 9, 1995, by Zanzuchi et al. A related liquid distribution system, which is the liquid distribution system according to 8 / 556,036, Manufactured to have a corresponding dense layout of fluid supply capillaries. Like this Small dense plate of 965 μm Cell pitch is adapted. Cell configurations are created by higher density cells. Adjusted to more stringent requirements. Fluid supply, synthesis, analytical evaluation and detection The effective surface area of the required volume and surface area is 635 μm x 635 μm cell ・ It is an aperture. Using micromachining techniques suitable for manufacturing, the cell 101 Has a minimum fluid volume of 50 nanoliters. The cross section of the reaction cell aperture is preferably substantially square or rectangular and the array Adapts best to format. The aperture is used for micromachining or molding / multiplying It has rounded corners adapted to manufacturing technology. That is, in this case, the term "substantially" Is a chemical etching process, as was widely practiced in 1995. Thus, when formed in glass, the expected slight amount of shape roundness and irregularity Means Preferably, formed at the periphery of a "rectangular" or "square" cell Circular features have a radius up to the depth of the cell, and the periphery of the cell aperture Is longer than the cell depth. In FIG. 3, three top views of three differently designed cells 101 (first A first cell 101A, a second cell 101B, and a third cell 101C are shown. Line A Below the side cross sections of the first cell 101A, the second cell 101B, and the third cell 101C The figure is shown. The cross section of the first cell 101A is formed by chemical etching of a silicon substrate. The resulting relatively sharp peripheral line is shown. The cross section of the second cell 101B is glass Shows relatively sharp peripheral lines obtained by laser etching of substrate . When chemically etching a glass substrate, the resulting lines are as shown in FIG. 3C. Usually, they are not very sharp. The cross section of the cell 101 is micromachined or replicated. Depending on the technique, it may have a variety of shapes, but should preferably satisfy a minimum fluid volume, Requires beads 102 for use in synthetic or analytical evaluations that require body support And provide sufficient depth to accommodate the experiment. One by experiment Many beads are used in different cells and beads of different sizes are used However, the preferred design is to synthesize or bead with one bead of constant maximum specific expansion diameter It is considered based on providing sufficient space for other reactions. Nano titration concentration One use of the plate is for a type 1K, 4K, 200 μm diameter, or even A sufficient cell depth to accommodate a 400 μm diameter expansion bead is used for At 0K, sufficient depth is used to accommodate a 100 μm diameter inflatable bead. The cell cross section is determined by a manufacturing method such as micromachining, duplication, molding, etc. of the cell of one substrate. Or by combining multiple layers of substrate. The bonding of the layers is carried out by known methods or, in the case of suitable substrates, by reference in its entirety. Accordingly, “Electric-field-assisted glass” filed on November 7, 1995, which is incorporated herein by reference. Zhonghui H., entitled "Su-Glass Sealing". Fan et al. Achieved by the electric field assisted sealing method described in Patent Application No. P-89,876 Is done. When small plates are used for detection, the optical requirements are It is an important variable when selecting surface shape and material. Small plates are used to conduct fluid Cells used to provide tubes and drains, electrical bias, sealing functions, etc. The space between them is taken into account. Small plates can be made of any material or material that matches the application. It depends on the combination of materials, substrate thickness and manufacturing technology. FIG. 4 shows one way in which the extent of the surface between the cell apertures is used. small Scale plate 320 is formed from one plate, on which cells 350 are formed Is done. The small-scale plate 320 includes the first LDS plate 300 and the second LDS 31 Designed for use with a liquid distribution system formed from zero ("LDS") ing. The liquid is supplied to each cell 350 through the first conduit 390. Extra fluid Flows through a second conduit 355 connected to the cell 350 through a third conduit 351. Put out. (A) a device for manufacturing small plates and during assembly (b) a liquid distribution system Equipment that facilitates alignment with the system and other processing or detection equipment is preferably small It is made to 100. Machines that often use three-pin positioning Target alignment meets the condition, and the peripheral edge alignment position specified in FIG. 5 is used. other An alternative to this is also possible, but a preferred method is, for example, the first round at the position shown in FIG. Edge Notch 105A, Second Peripheral Notch 105B, and Third Peripheral Notch 105C is formed by polishing. By using this notch The need to precisely machine all of the periphery of the template 100 is avoided, A method is provided for mechanically distinguishing the top and bottom of the sheet 100. Cell pattern Is defined by the intersection of the straight lines B and C in FIG. Small plate Use equivalent notches in the manufacture of liquid distribution systems that work together Thus, the manufacture of equipment and tools can be coordinated with their design. In the exemplary small plate of FIG. 5, R1, R2, R3, Cm and Co Examples of the distance represented by are as follows. In some cases, optical alignment is preferred. First criterion 106A, second criterion 10 Preferred locations for optical fiducials, such as 6B and third fiducial 106C, are shown in FIG. I have. For all the embodiments described above, a suitable support material is about 50 micron A microfabrication method capable of forming a groove having a cross-sectional dimension of about 250 microns. It has been proven to be acceptable. Such support materials include glass, fused stone Includes English, quartz, silicon wafers or suitable plastics. Glass, stone English, silicon and plastic support materials are preferably proteins or nucleic acids. Reactive sites on materials, including those that bind to biological molecules And a suitable surface treating agent such as a silicon treating agent. Relatively dense In embodiments requiring tightly integrated electronics, non-conductive materials such as suitable glass An electrically conductive support material is preferred. Suitable glasses include borosilicate glass, low alkali Same when exposed to lime quartz glass, fused quartz (quartz) or various chemicals Other glasses that exhibit durability. Some of the preferred glasses are New York Corning Glass Co. of Corning. Cornin available from g Borosilicate gas, such as 0211, 1733, 1737 or 7740 glass There is a lath. The reaction cells and horizontal channels and other structures for the small plate are manufactured by the following procedure. Built. The plate is on both sides, firstly about 500 thin chromium layers and secondly about 20 It is a thin gold film with a thickness of 00 angstroms, and is well-known such as evaporation or sputtering. Coated sequentially by the method and protected from subsequent etchants. New -Hoechst-Celanese Co, Bridgewater, Jersey rp. A 2 micron layer of photoresist, such as Dynakem EPA from Rolled and applied, MRS Technology, Acton, MA , Inc. Properly using the MRS 4500 panel stepper available from Photosensitized using either a mask or a square or rectangular image. Resist layer After development to form an opening in the opening and baking of the resist to remove the solvent, the gold layer in the opening , 4 grams of potassium iodide in 25 ml of water and iodine (I_Two) 1 gram of standard edge Removed by ching. The underlying chromium layer is then -KTI Chemicals, Inc. Using an acidic chromium etch such as the KTI Chrome Etch Etched separately. Thereafter, the plate was HF-H with a volume ratio of 14:20:66. NO_Three-H_TwoEtching is performed in a tank such as an O ultrasonic bath. For example, ultrasonic bath The use of this etchant in various structures forms vertical sidewalls. etching Is continued until the desired etching depth is obtained. Vertical grooves are usually laser-cut It is formed by breaking. Used to reversibly seal plates to instruments that work with plates Gasket is placed on the plate, leaving openings for cells and other structures as needed. It is attached. One method of attaching a gasket is screen printing. The printed gasket is manufactured from silicone or other chemically resistant elastic material. In addition, a multi-stage compression molding process using photolithography may be applied. First Typically, photoresist is applied to the top surface of the plate where the cells and other structures are formed. Coated. Preferably, the thickness of the photoresist layer is about 0.0254 mm (1 mil). The photoresist layer is processed by standard photolithographic techniques and From the aperture of the cell where the attachment of the sket material is desired, the range ("Gasket The area ") of the photoresist is removed. Cures to an elastic elastomer solid A flowable gasket material is applied. Polishing, for example, a polished glass surface A platen with a textured surface is placed over the gasket material and pressure is applied Push the gasket material into the gasket area and coat it with photoresist. The gasket material is substantially removed from the area. Here the gasket material is cured It is. The photoresist is then melted and a patterned gasket is attached. Leave the plate. If the underlying photoresist has been sufficiently removed to dissolve If so, the gasket material is substantially removed. In this process, the gasket material is suitable for use in the compression molding technique described above. Is an elastomeric material that, when cured, forms a gasket. The photoresist is removed if it is compatible with the chemistry performed at the rate and cures. Resistant to the solvent used to remove. Gasket material is preferably RTV type Silicone rubber (for example, Dow Corning, Midland, Michigan; Silicon, such as Silastic J, RTV silicone rubber available from Is preferred. Photoresist is usually used when the structures on the plate are Film-like photoresist or structures that are not blocked by Temporarily closed during processing and removed by etching after processing is complete. Liquid photoresist. In some cases, before applying the photoresist, 1200 RTV Pri from Dow Corning, Midland, Michigan Plate with primer to promote adhesion of gasket material such as me Coat It is desirable to process. To promote adhesion of gasket material to plate The surface of the plate may be roughened. For example, 5 micron by lapping Roughness occurs. The platen is preferably treated with a release accelerator or as in the case of plastic J rubber Mixed. The compression molding process thins the gasket material into undesired locations. Residue may remain. This residue is removed from the plate with a laser or In some cases, has little effect on thick layers of gasket material in desired locations Gasket material exposed without dissolving in a solvent that dissolves a thin film of residue Removed by exposure. Another method of attaching a gasket is screen printing. Printed The gasket is made of silicon or other chemically resistant elastic material. Preferably, gaske (A) Sylgar from Dow Corning, Midland, Michigan d 184^TMDow Corning, available as a brand MDX4-4210^TM(B) M-5 gr ade Cab-o-sil^TM(Cabot Corp., Mass.) Inert fillings such as amorphous fumigation silicon marketed as Boston Manufactured from a mixture of agents. Sylgard 184 and MDX4-4210 are 2 It is commercially available in the form of two components. One component is silicone rubber particles and a polymerization catalyst Wherein the second component is a preparation of a divalent monomer, The monomers serve to cure the silicone rubber by crosslinking. MDX4-4 Component 1 of 210, the "elastomer component", is a dimethylsiloxane polymer. , Manufactured from reinforced silica and platinum catalysts. Components of MDX4-4210 2, the “hardener” also uses dimethylsiloxane polymer And a polymerization inhibitor and a siloxane crosslinking agent. These components are generally manufactured Mixed according to manufacturer's recommendations. For example, in the case of MDX4-4210, the weight ratio Ten emulsions or elastomers are combined with one monomer solution or curing agent Mixed. As an example of the use of an inert filler, about 7.5% by weight of M-5 grade Cab- o-sil was added to Sylgard 184, and about 2-3% by weight of M- 5-grade Cab-o-sil is added to MDX4-4210. Filler is heavy It serves to thicken the mixture before joining to improve screen printing properties. gasket The material is generally cured at room temperature or, for example, heat accelerates the cure . Before being cured, the material forming the gasket is flowable, but its flow is generally In addition, the flow is viscous enough to facilitate the screen printing process. Gasket The forming material is also sufficiently sticky, under the plate or gasket material to be applied Adhere to either of the first layers on the side. In one version of the screen printing process, a first layer of gasket material is Cured after printing on the rate. After this first print, the second of the gasket material Two layers are overlaid on the printed gasket material (as described further below). Care to prevent destructive adhesion of gasket material to the A suitable shape (generally the size of the gasket) so that the same weight is applied to the printed gasket material. A flat platen with a flat surface overlaid on the printed gasket material The sket material is cured. Use two prints of the material that forms the gasket The shape of the base of the gasket material before the smoothing performed after the second printing To achieve the required smoothness and uniform thickness of the gasket seal surface. This To achieve the required smoothness and uniform thickness during the final curing process. It is important to apply a uniform pressure to the gasket. This pressure is The coating process is high enough to produce the required uniformity during the curing process, These parts may re-expand when pressure is released, resulting in uneven seal thickness Selected not to be too high to overcompress the cured portion of the gasket material Should be. One-time printing may be used, and this one-time printing process Is generally preferred because it is simpler and more easily applied to the manufacturing process. Below To In the single print process described, the platen is the first (and only) of the gasket material. Applied directly after printing and settles excessively and unevenly due to mechanical stops Is prevented. The non-uniformity of the width of each printing feature increases the non-uniformity of the thickness at the end of processing. Thus, preferably, its width on the screen is uniform. FIG. 7 illustrates an exemplary printing switch. Shows a clean pattern where the gasket material is tightly spaced For example, it is applied between straight lines of 0.152 mm (6 mils). Post-printing and processing The woven gasket pattern is spread. For example, two printing steps and a printing For applications that use a 0.152 mm (6 mil) wide pattern on the lean, 0 . A pattern having a width of 4572 mm (18 mils) is formed. In FIG. 6A, a black line The "8" -shaped pattern of 50 numbers in the written outline is on the reaction cell plate Approximately 100 reaction wells are represented, with each well (not shown) having an exemplary number " It is located in two openings in an 8 "pattern. In FIG. 6B, one number “ The print screen pattern used to produce the 8 "shaped pattern is shown Is done. In another embodiment, each individual reaction well has a 0-shaped gasket Having a turn. In this latter embodiment, two in the pattern of FIGS. 6A and 6B The gasket boundary shared by the reaction wells is omitted. This shared border Fields are more susceptible to non-uniformities than other boundaries of the pattern. The dimensions shown in FIG. 6B Is in centimeters (inches). Illustrative two-time printing protocol: 5.08 cm (2 inches) × 5. Plates that are 08 cm (2 inch) glass plates are class 10,000 Alternatively, it is preferably cleaned in a cleaner clean room environment. This press The leat is examined under a microscope for lint and deposits. These are tweezers, Removed by flowing propanol or other solvent. Plate is lint Wipe with a free cloth and steam clean with ethanol. After drying the plate Stored in the container. If the material forming the gasket is a material under vacuum (eg, MD X4-4210^TM) Is prepared by degassing. Plates and printing plates Take care to align the position of the clean. The plate is the plate shown in FIG. 6A. Alignment by three pins with the notch shown on the perimeter of the seat It is. The gasket pattern is then printed on the plate and the plate is cleaned Isolated in container, cured by placing container in oven at 70 ° C for 4 hours Is done. Then the same gasket pattern is overlaid on top of the first pattern . Thin coated with a release agent (eg, 3% wt / v aqueous sodium lauryl sulfate) Preferably, a transparent plastic film (for example, 0.0762 mm (3 mm) G) the top of the gasket pattern with a layer of thick polyester film) printed on it Formed. After that, a flat and smooth platen is placed on the release film, For example, a gasket pack printed with a weight of 21/2 pounds Apply to turns. Also, instead of using a film, a release agent such as a surfactant is used. The mold is applied directly to the platen to prevent the platen from sticking to the gasket material Sometimes. The gasket is then cured while applying an evenly distributed weight Is done. The release film was carefully removed for testing, and gasket defects Tested under a mirror. A clean, smooth plate is placed on top of the gasket, For example, a 20 lb. tightening pressure would result in the gasket pattern of FIG. 6A. Applied. If printing is successful, the contact surface of each seal segment is visible. You. The gasket is stored in contact with the release film. One-time printing protocol as an example: Plates prepared as described above To ensure that the material forming the gasket is evenly applied by the printing screen. With special care, the gasket is printed on the plate as described above . Immediately after this one-time printing, a clear plastic coated with a release coating is used. A layer of backing film is formed over the printed pattern and provides a smooth, flat plate Is placed over the film and the printed pattern underneath. The platen is Putter until it comes in contact with a mechanical stop that holds the latin at a uniform height on the plate Pressed on top of Gasket then hardens while platen is in place Is done. The gasket is tested and stored as described above. Screens used in printing are formed, for example, using conventional photolithographic means Is done. That is, it is of the same type as that used in the manufacture of printed circuit boards Screen. The screen may be, for example, 0.9 mil (0.02286 mm). Manufactured by knitting from stainless steel wire. The net pattern is preferably printed (ski The direction is an angle of about 45 degrees from the direction. Photolithographic Emma where the pattern is manufactured The region is, for example, 0.0635 mm (2.5 mil) thick. Shown in FIG. 6B 0.1524mm (6mil) screen pattern width and 0.0635mm At (2.5 mil) screen pattern depth, the cured gasket width is typically About 0.4572 mm (18 mils) and seal thickness is typically about 0.033 mm (1.3 mils). For printing using the MDX4-4210, the normal product The sket has a hardness of about 65 durometer. The width and thickness of the gasket may vary, e.g., Change in size of emulsion particles in the polymer component of the material forming the ket, curing Changes in weight applied during processing and inert filling of the material forming the gasket Varies with the addition of additives such as fillers. The process of forming the gasket is preferably in a preferred embodiment of the liquid distribution system. Applies to the intended flat plate, but the complementary surface is It should be appreciated that it also applies to any other surface to be sealed. one Generally, these other surfaces are sufficiently smooth and complementary to the gasket printing Promotes sealing to. Although the present invention has been described with an emphasis on the preferred embodiment, those skilled in the art will no longer It will be apparent to those skilled in the art that suitable device and method variants will be employed. It is contemplated that the disclosure may be embodied in other forms than specifically described herein. Therefore, The invention is encompassed within the spirit and scope of the invention as defined by the following claims. All fixes are included.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／７４４，３８６ (32)優先日平成８年11月７日(1996．11．7) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ルバイン，アーロン，ウィリアムアメリカ合衆国08648 ニュージャージー州ローレンスビル，スプリングウッドドライブ６ (72)発明者オマラ，ケリー，ディ. アメリカ合衆国08518 ニュージャージー州フローレンス，ウエストセカンドストリート 308────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (31) Priority claim number 08 / 744,386 (32) Priority date November 7, 1996 (November 17, 1996) (33) Priority country United States (US) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU , AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, H U, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, R O, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM , TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventors Luvine, Aaron, William United States 08648 New Jersey Lawrenceville, Springwood Live 6 (72) Inventor Omara, Kelly, D. United States 08518 New Jersey State of Florence, West Seconds Treat 308

Claims

[Claims] 1. A plate having a first peripheral portion and a second peripheral portion, which are rectangular as necessary, arranged in rows and columns as necessary, and having a plurality of reaction cells of uniform size formed on the upper surface thereof. A plate wherein the density of the reaction cells is at least about 10 cells / cm ² , and optionally about 350 cells / cm ² . 2. In plate according to claim 1, a cell density of about 10 cells / cm ² ~ about 45 cells / cm ^2, each cell has a sealing strip width of about 300μm~ about 1,000 .mu.m, when the wherein optionally the density is about 10 cells / cm ² ~ about 20 cells / cm ^2, plates each cell having a sealing strip width of about 600μm~ about 1,000 .mu.m. 3. 3. A plate according to claim 1 and claim 2 wherein the pitch between the reaction cells in the vertical or horizontal rows is at least about 0.5 mm, and each reaction cell is optionally at least about 0.5 mm from each adjacent cell. Plate 15mm apart. 4. 4. The plate of claim 3, wherein the diameter or width of the apertures of the cells is from about 400m to about 1100m, and optionally the depth of the cells is from about 100m to about 400m. 5. 3. The plate according to claim 1, further comprising a first marker at the first peripheral edge of the plate, wherein the first marker is for orienting the reaction cell, and is required. Further comprising a second marker on a second peripheral edge of said plate perpendicular to said first peripheral edge, wherein said second marker directs said reaction cell. 6. 6. The plate of claim 5, wherein the first and second markers are notches designed to interact with locating pins used to mechanically orient the reaction cell, wherein the plate is , Further comprising a third notch interacting with the locating pin. 7. 6. The plate according to claim 5, wherein the first and second markers are optical reference structures for directing a device with respect to the reaction cell, wherein the optical reference structures are optionally provided on the plate. Plate etched into. 8. 3. A plate according to claim 1 and further comprising a patterned gasket on an upper surface thereof. 9. 3. A reaction system for performing a plurality of reactions in parallel, the reaction system comprising: a liquid distribution system that sends a plurality of liquids so as to be able to be addressed to a plurality of cells; and the cell. Plate and system. 10. A method of performing a plurality of reactions in parallel, comprising operating a liquid distribution system that sends a plurality of liquids addressably to a plurality of cells, wherein the cells are reversibly connected to the liquid distribution system. A method comprising placing on a plate according to claim 1 or 2 which is sealed. 11. A method of forming a gasket on an upper surface of a substrate, the method comprising: patterning a layer of photoresist on the upper surface such that there are exposed surface areas and photoresist coated areas; A method comprising: applying an elastomeric gasket material, optionally silicon, to the exposed surface; and removing the photoresist from areas coated with the photoresist. 12. 12. The method of claim 11, wherein the applying step further comprises: disposing the elastomeric gasket material on the upper surface; and compression molding the gasket material on the exposed surface. Curing the gasket material, optionally after the compression molding and before the removal of the photoresist. 13. A method of forming a gasket, comprising: (a) screen-printing a curable polymer material on a surface of a substrate to form a gasket pattern used to prevent the inflow and outflow of fluid from an area of said surface. (B) optionally, until the platen encounters a mechanical stop and, if necessary, the platen is applied to apply a uniform weight to the printed gasket pattern. Applying the platen to the upper surface of the printed gasket pattern by pressing the platen against a printed gasket pattern; and (c) applying the printed polymer material to obtain the gasket. Curing. 14． 14. The method of claim 13, further comprising: after step (a) and before step (b), (d) first curing the polymeric material of the printed gasket pattern; (E) second, by overlaying a second screen print of a curable polymer material over the printed gasket pattern to increase the amount of polymer material in the printed gasket pattern; Adding said printed gasket pattern. 15. The method according to claims 13 and 14, the weight of the uniformly applied is about 0.5lbs / in ² ~ about 6 lbs / in ² ways.