JP2000507970A - Efficient synthesis of chiral mediators - Google Patents

Efficient synthesis of chiral mediators

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JP2000507970A JP10531222A JP53122298A JP2000507970A JP 2000507970 A JP2000507970 A JP 2000507970A JP 10531222 A JP10531222 A JP 10531222A JP 53122298 A JP53122298 A JP 53122298A JP 2000507970 A JP2000507970 A JP 2000507970A
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ユイ，フオン
テイリヤー，リチヤード・デイ
チヤオ，タリアン
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 エナンチオ選択的合成において用いられるキラルメディエータである式（Ｉ）の化合物又はその鏡像異性体の定量的調製及び単離のための効率的な方法。 (57) Abstract: An efficient method for the quantitative preparation and isolation of compounds of formula (I) or their enantiomers, which are chiral mediators used in enantioselective synthesis.

Description

【発明の詳細な説明】 キラルメディエータの効率的な合成 発明の背景 通常（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノレフェドリンと呼ばれる［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ*）−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノールはエナンチオ 選択的付加反応の重要なキラルメディエータであり、この反応は逆転写酵素阻害 剤、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン、別名ＤＭＰ −２６６の合成において鍵となる工程である。このキラルメディエータは商業的 に入手することができないため、それを調製するための効率的な方法を開発しな ければならなかった。 ＤＭＰ−２６６及び構造的に類似する逆転写酵素阻害剤の合成は米国特許第５ ，５１９，０２１号及び１９９５年８月３日公開の対応ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ ９５／２０３８９号に開示されている。加えて、高度にエナンチオ選択的なアセ チライド付加及び環化の系列による鏡像異性ベンゾキサジノンの非対称 性合成がＴｈｏｍｐｓｏｎら著，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ １９ ９５年、第３６巻、９３７−９４０頁に加えて１９９６年１１月２８日公開のＰ ＣＴ公開ＷＯ９６／３７４５７号によって開示されている。 キラルメディエータの使用は、公開されている文献において、エナンチオ選択 的合成、並びにアルデヒドへの付加のエナンチオ選択性、メソ−エポキシドの脱 プロトンのエナンチオ選択性及び陽子分離のエナンチオ選択性の誘導等に有用な ものとして開示されている（Ｐ．Ｊ．Ｃｏｘ及びＮ．Ｓ．Ｓｉｍｐｋｉｎｓ著、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９１年、第２（１）巻、１ −２６頁、Ｍ．，Ａｓａｍｉら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒ ｙ １９９４年、第５（５）巻、７９３−６頁、Ｍ．Ｙｅら著、Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ，１９９４年、第５０巻（２０），６１０９−１６頁、及びＭ．Ａｍａ ｄｊｉら著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年、第１１８巻、１２４８ ３−４頁を参照。） 本発明は、下記式Ｉの化合物の鏡像異性体を定量的に調製し、かつ単離するた めの効率的な方法を開示する。 発明の要約 本発明は、下記式Ｉの化合物及びその鏡像異性体を調製するための新規方法に 関する。 加えて、本発明は、エナンチオ選択的合成において有用なキラルメディエータと しての式Ｉの化合物にも関する。 式Ｉの化合物の一例は（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノレフェドリンであ り、これはエナンチオ選択的付加反応において用いられるキラルメディエータで ある。[Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタ ノールの定量的な収率での調製を、ＮａＨＣＯ3を塩基として用いて、トルエン 中で、１，４−ジブロモブタンで（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリンをア ルキル化することにより達成した。この 反応の成功は、ＮａＨＣＯ3のような適切な塩基の使用、及び反応媒体からの水 の効率的な除去によるものであった。（［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α −フェニル−１−ピロリジンエタノールを９７％の収率で単離した。発明の詳細な説明 本発明は下記式Ｉの化合物の調製方法に関し、この化合物は、逆転写酵素阻害剤、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエ チニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキ サジン−２−オン、別名ＤＭＰ−２６６の合成において有用なキラルメディエー タを表す。 下記式Ｉの化合物の塩酸塩の調製方法であって、 ここで、 Ａは、 を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を表 すことができることを除いて、Ｈであり、 （ａ）下記１，２−アミノアルコール化合物を、下記アルキル化剤と共に、 （ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓもしくはＯＭｓである） 塩基及び溶媒の存在下において、約６５℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１ ２ないし約３６時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、式Ｉの 粗製化合物の溶液を得る工程、 （ｂ）塩化水素を溶液状態で、又は気体として、式Ｉの粗製化合物の溶液に約 １０℃ないし約１５℃で添加し、約１０℃ないし約２５℃の反応温度を維持して 、式Ｉの化合物の塩酸塩のスラリーを形成する工程、 （ｃ）溶媒を共沸的に蒸留し、式Ｉの化合物の塩酸塩の濃縮スラリー溶液を残 す工程、 （ｄ）式Ｉの化合物の塩酸塩の濃縮溶液を約０℃ないし約 ２０℃で結晶化し、式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩のスラリーを得る工程、及び （ｅ）式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩のスラリーを濾過し、式Ｉの化合物の結晶 性塩酸塩を単離する工程、 を包含する方法。 工程（ａ）において、塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3 、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群より 選択される、上記方法。 工程（ａ）において、溶媒がトルエン、ヘプタン、ｎ−ブタノール、メチルシ クロヘキサン、及びテトラヒドロフランからなる群より選択される、上記方法。 工程（ａ）において、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリンのアルキル化 剤に対する割合が約１ないし１．１の割合である、上記方法。 工程（ａ）において、二ハロゲン化物の塩基に対する割合が約１ないし２の割 合である、上記方法。 工程（ａ）において、塩基が好ましくはＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、 及びＮａ2ＣＯ3である、上記方法。 工程（ａ）において、溶媒系がトルエンである、上記方法。 工程（ａ）において、反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、上記方 法。 工程（ａ）において、反応時間が約１８ないし約２４時間である、上記方法。 式Ｉの化合物又はその鏡像異性体が以下のものからなる群より選択される、上 記方法。 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノー ル塩酸塩又はその鏡像異性体の調製方法であって、 （ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリン又はその鏡像異性体を １，４−ジブロモブタンと共に、塩基重炭酸ナトリウム及び溶媒トルエンの存在 下において、約１００℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１２ないし約２４時 間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、粗製［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*） ］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノールのトルエン溶液を得 る工程、 （ｂ）イソプロパノール中の塩化水素の溶液を［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メ チル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡像異性体のトルエン 溶液に約１０℃ないし約１５℃で添加し、約１０℃ないし約２５℃の反応温度を 維持して、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジン エタノール塩酸塩又はその鏡像異性体を形成する工程、 （ｃ）イソプロパノール−トルエンを共沸的に蒸留し、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］ −β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール塩酸塩の濃縮トルエン スラリーを残す工程、 （ｄ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体の濃縮トルエンスラリーを約０℃ないし約２ ０℃で結晶化し、結晶［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１− ピロリジンエタノール塩酸塩のトルエンスラリーを得る工程、及び （ｅ）結晶［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジ ンエタノール塩酸塩又はその鏡像異性体のトルエンスラリーを濾過し、結晶［Ｒ −（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール塩酸 塩又はその鏡像異性体を単離する工程、 を包含する方法。 工程（ａ）において、（１Ｒ，２Ｓ）−ノレフェドリンの１，４−ジブロモブ タンに対する割合が約１ないし１．１の割合である、上記方法。 工程（ａ）において、１，４−ジブロモブタンのＮａＨＣＯ3に対する割合が 約１ないし２の割合である、上記方法。 工程（ａ）において、反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、上記方 法。 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノー ル又はその鏡像異性体の調製方法であって、上に挙げられる工程及び以下の追加 工程を包含する方法： （ａ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体をトルエン中においてＮａＯＨ水溶液で中和 し、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノ ール又はその鏡像異性体を含む二相性溶液を生成する工程、 （ｂ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体をトルエン−有機層に抽出する工程、及び （ｃ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体を含むトルエン−有機層を濃縮し、固体［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡 像異性体を得る工程。 遊離塩基又はそれらの酸塩としての下記式Ｉの化合物又はそ の鏡像異性体。 ここで、 Ａは、 を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、及び Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合−（ＣＨ2）s−を表すことができ ることを除いて、Ｈであり、 ただし、 （ａ）下記構造式Ｉの化合物 又はその鏡像異性体が、Ｒ1がＨもしくはＣＨ3であるものと定義される場合、Ａ は、ｎが２もしくは３であり、Ｒ3がＨであり、かつｍが０である場合に−（Ｃ ＨＲ3）n−又は を表すことができず、及び （ｂ）構造式Ｉの化合物又はその鏡像異性体が、と定義される場合、Ａは、ｎが２であり、かつＲ3がＨである場合に−（ＣＨＲ3 ）n−を表すことができない。） 酸塩、例えば、有機酸又は無機酸の塩。酸塩を形成することができる有機酸の 例には、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、及び安息香酸が含まれるが、これらに限定され るものではない。酸塩を形成することができる無機酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3 ＰＯ4及びＨ2ＳＯ4が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明のさらなる態様は下記式Ｉの化合物の調製方法であって、 （ここで、 Ａは、を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6 −アルキルで任意に置換されている６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合、Ｒ1及びＲ4が炭素炭 素結合を表すことができることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が −（ＣＨ2）s−を表すことができることを除いて、Ｈである。） （ａ）下記１，２−アミノアルコール化合物を、 下記アルキル化剤と共に、 （ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓもしくはＯＭｓである） 塩基及び溶媒の存在下において、約６５℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１ ２ないし約３６時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、式Ｉの 粗製化合物の溶液を得る工程、 （ｂ）式Ｉの粗製化合物を含む溶媒溶液を、該溶液がひとたび室温に到達した ら、濾過して臭化ナトリウム塩を除去する工程、 （ｃ）臭化ナトリウム湿潤ケーキを溶媒で洗浄する工程、 （ｄ）式Ｉの粗製化合物を含む濾液−溶媒溶液を水で抽出し、さらなる臭化ナ トリウム塩を除去する工程、 （ｅ）式Ｉの粗製化合物を含む、洗浄した濾液−溶媒溶液を酸水溶液と混合し 、式Ｉの化合物の酸塩を形成する工程、 （ｆ）式Ｉの化合物の酸塩を含む水層を単離する工程、 （ｇ）式Ｉの化合物の酸塩を含む水層と溶媒との二相性溶液を、約３０℃未満 の温度を維持しながら、塩基で中和する工程、 （ｈ）約１時間未満混合した後、式Ｉの化合物を二相性溶液から溶媒中に抽出 する工程：及び （ｉ）式Ｉの化合物を含む溶媒層を単離する工程、を包含する方法である。 工程（ａ）及び（ｇ）において、各工程において用いられる塩基がＬｉ2ＣＯ3 、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＬｉＯＨ、 ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群より独立に選択される、上記方法。 工程（ａ）、（ｃ）及び（ｇ）において、溶媒がトルエン、ヘプタン、ｎ−ブ タノール、メチルシクロヘキサン、及びテトラヒドロフランからなる群より選択 される、上記方法。 工程（ｅ）において、酸水溶液が無機酸水溶液及び有機酸水溶液からなる群よ り選択される、上記方法。 工程（ａ）において、アミノアルコール化合物の二ハロゲン化物に対する割合 が約１ないし１．１の割合である、上記方法。 工程（ａ）において、二ハロゲン化物の塩基に対する割合が約１ないし約２の 割合である、上記方法。 工程（ａ）において、塩基がＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及びＮａ2 ＣＯ3からなる群より選択される、上記方法。 工程（ｅ）において、酸水溶液がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4及びＨ2ＳＯ4から なる群より選択される無機酸水溶液である、上記方法。 工程（ｅ）において、酸水溶液がクエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイ ン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、及び安息香酸からな る群より選択される有機酸水溶液である、上記方法。 工程（ａ）、（ｃ）及び（ｇ）において、溶媒がトルエンである、上記方法。 工程（ａ）において、反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、上記方 法。 工程（ａ）において、反応時間が約１８ないし約２４時間である、上記方法。 工程（ｅ）において、酸水溶液がクエン酸である、上記方法。 工程（ｇ）において、塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨ水溶液からなる群 より選択される、上記方法。 式Ｉの化合物が以下のものからなる群より選択される、上記方法。 式Ｉの化合物が、 である、上記方法。 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノー ル、別名（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノレフェドリンは、プロキラルケト ンにアセチライドをエナンチオ選択的に付加する上で重要なキラルメディエータ である。Ｓｏａｉ，Ｋ．；Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｓ；Ｈａｔａｓａｋａ，Ｔ．Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、４２６４頁。Ｎｉｗａ，Ｓ．、Ｓｏａｉ，Ｋ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１９９０年、９３７頁、 及びＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｓ．、Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．、Ｈｕｎｔｉｎｇｔ ｏｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．１ ９９５年、第３６巻、８９３７頁を参照。この反応は、逆転写酵素阻害剤Ｌ−７ ４３，７２６（ＤＭＰ−２６６）の合成（スキーム１）にうまく適用されている 。Ａ．Ｓ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．１９９５年、第３６巻 、８９３７頁を参照。[Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１− ピロリジンエタノールはノレフェドリン及び１，４−ジブロモブタンから、ｎ− ブタノール水溶液中で、Ｋ2ＣＯ3を塩基として用いて合成されている。この反応 は幾つかの望ましくない不純物を形成し、最終単離生成物の収率はわ ずか７５％であった。別の類似の化合物、（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−ピロリジニルノ レフェドリンの調製が報告されている。Ｋ．Ｓｏａｉら著、Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ ｈｅｍ．１９９１年、４２６４頁。Ｓ．Ｎｉｗａら著、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９９０年、９３７頁を参照。この方法はＫ2 ＣＯ3を塩基として用い、生成物の収率は僅かに３３％であった。我々は最近、 トルエン中でＮａＨＣＯ3を塩基として用いた場合にこの反応が非常に効率的で あり、（［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノールが定量的に得られることを見出している。（ＮａＨＣＯ3を塩基として 用いるピロリジニルアルカノールの合成はピロリジニル誘導体を中程度の収率で もたらすことが報告されている。Ｍｏｆｆｅｔｔ著、Ｒ．Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．１９４９年、８６２頁を参照。）２のエナンチオ選択性（９９％ｅｅまで ）は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタ ノールのトルエン溶液をシクロプロピルアセチライドのＰＭＢ保護ケトアニリン １への付加反応において用いた場合に達成された。 スキーム１ 本発明は下記式Ｉの化合物の調製方法を説明し、この方法は、上に論じられるように、スキーム１に概述される付加反応において キラルメディエータとして有用である。 この方法において有用なアルキル化剤の例は、１，３−ジブロモプロパン、１ ，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、（２−ブロモメチル）ベン ジル臭化物、２−（２−ブロモエチル）ベンジル臭化物、１，２−ジ（ブロモメ チル）ナフタレン、２，３−ジ（ブロモメチル）ナフタレン、１，８−ジ（ブロ モメチル）ナフタレン等である。加えて、代表的な複素環アルキル化剤は、［２ ，３−ジ（ブロモメチル）］ピリジン、［３，４−ジ（ブロモメチル）］−ピリ ジン、２−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルピリジン、３−（２−ブロ モエチル）−２−ブロモメチルピリジン、３−（２−ブロモエチル）−４−ブロ モメチルピリジン、４−（２−ブロモエチル）−３−ブロモメチルピリジン、３ −（２−ブロモエチル）−４ ーブロモメチル−ピリジン等である。前述のアルキル化剤の塩化物、ヨウ化物、 トシレート、メシレート及びトリフレート類似体も含まれる（注：ＯＴｓはトシ レートを表し、ＯＭｓはメシレートを表し、及びＯＴｆはトリフレートを表す） 。 この方法において有用な塩基は：Ｌｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨ ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨである。こ の方法において有用な溶媒系は、トルエン、ヘプタン、ｎ−ブタノール、テトラ ヒドロフランである。好ましい塩基−溶媒系はＮａＨＣＯ3−トルエンであり、 これは、このキラルメディエータを結晶形態で、定量的収率で単離することを可 能にする。 生成したキラルメディエータは、塩形態で、扱いが容易である。下記式Ｉの化 合物の塩も本発明の範囲内にある。 キラル付加反応において用いられる実際の化合物は遊離塩基であり、これは付加 反応における使用に先立ってその場で生成させる。 以下の例は本発明を説明するものであることが意図されている。これらの例は 本発明を例示するために示されるものであり、本発明の範囲を制限するものとし て解釈されるものではない。実施例１ ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール 工程Ａ：Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル− １−ピロリジンエタノールの調製 窒素の下で、機械式攪拌機、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラ ップを有する濃縮器及び熱電対を備える２２ Ｌ三首丸底フラスコにトルエン（８Ｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェド リン（１．５１２ｋｇ、１０モル）、１，４−ジブロモブタン（２．３７５ｋｇ 、１１モル）及び重炭酸ナトリウム（１．８４８ｋｇ、２２モル）（注１）を入 れた。次に、この固体−液体不均一反応混合物を還流下で攪拌しながら加熱した 。このバッチを、反応が完了するまで（注３）、還流下、１０５−１１８℃（注 ２）に維持した。反応の終了によりディーンスタークトラップに３６０ｍＬの水 が集められた（注４）。 このバッチを周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過して固体臭化ナ トリウム塩を除去した。この湿潤ケーキを３Ｌのトルエンで洗浄した。合わせた 濾液及び洗浄液を水（６Ｌ）で洗浄した。その後、有機層を減圧下で約５Ｌの容 積（元の総容積の約１／３）に濃縮した（注５）。 注： １．（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリン及び１，４−ジブロモブタンは 、それぞれ、アルプスファーマシューティカル社（Ａｌｐｓ Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．）及 びリーズケミカル社（Ｌｅｅｄｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から購入した。 小規模反応（２５０ｇ以下）のためには、これらの２種類の化合物はアルドリッ チケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から購入した。 ２．還流温度は反応の進行に伴って徐々に増加させた。 ３．この反応は、通常、完了までに１８−２２時間を要した。これはＨＰＬＣ アッセイにより監視した。反応のＨＰＬＣ試料は以下のように調製した：５０μ Ｌの濾過した透明反応溶液（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）シリンジフィルター ０．４５μＭＰＴＦＥ）をＭｅＣＮに溶解して５０ｍＬとした。生成物の出発物 質（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリンに対するＨＰＬＣ面積の比は、反応 の最後で、９９：１以上であるべきである。 ＨＰＬＣの条件：ＨＰＬＣカラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍイナートシルフェニ ル（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ｐｈｅｎｙｌ）溶離液Ａ：ＭｅＣＮ、溶離液Ｂ：ｐＨ６ ．０リン酸緩衝液、１５ｍＭ（４ＬのＨＰＬＣグレードの水中に８．２８ｇのＮ ａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ及び０．８ｍＬのＥｔ3Ｎ）、勾配：１４％Ａを５分間維持し た後、１１分にわたって４４％Ａに変化させ、こ の比をさらに６分間維持した、注入：２０μＬ、流速：１．５ｍＬ／分、検出： ２１０ｎｍ、温度：２３℃、及び反応時間：臭化ナトリウム：１．８分、ノレフ ェドリン：５．０分、生成物：１２．０分、トルエン：２２．５分。 ４．水はバッチが還流し始めた直後に生成し始めた。これは、トルエン水共沸 蒸留でディーンスタークトラップによりほとんど除去された。この場合３６０ｍ Ｌの水が蒸留され、これはまさに理論的な量であった。少量の水の存在はこの反 応に必須のものであったが、反応混合物中に存在する水が多すぎる場合、それが 無機塩と混合して粘着性の湿潤固体塊をフラスコの底部に形成し、これが攪拌及 び引き続く濾過に対する潜在的な問題となり得た。 ５．ここでの主な目的はトルエン溶液中の水の大部分を除去することにあり、 これはトルエン溶液中の水がＨＣｌ塩の形成を妨害し、塩生成物の回収を低下さ せるためである。工程Ｂ ：［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル− １−ピロリジンエタノール塩酸塩の調製 工程Ａからの有機層のバッチ容積をトルエンで１０Ｌに調整し、氷水浴で１０ −１５℃に冷却した。ＩＰＡ中のＨＣｌ（２．５６ Ｌ、４．３Ｎ）をこのトルエン溶液に、約５０分にわたって徐々に、バッチ温度 を２５℃未満に保ちながら添加した（注６）。このバッチを周囲温度で１時間熟 成し、イソプロピルアルコールを共沸蒸留により除去した（注７）。このバッチ を、上清中の生成物の濃度が３ｇ／Ｌ未満になるまでトルエン（２×２Ｌ）でフ ラッシュした。その後、このバッチを１５℃に冷却し、この温度で１時間熟成し た。ＨＣｌ塩を濾過により単離し、その湿潤ケーキをトルエン（２×２．５Ｌ） で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液中の生成物の損失は１％未満であった。 注： ６．ＨＣｌ塩の形成は、引き続くキラル付加反応のエナンチオ選択性を低下さ せることが知られる１，４−ジブロモブタンのような非アミン有機化合物の除去 に必要であった。 ７．ＨＣｌ塩生成物の単離収率を高めるには、イソプロピルアルコール（ＩＰ Ａ）の除去が必要であった。これは、ＩＰＡの存在下におけるＨＣｌ塩の高い溶 解度のためである。工程Ｃ ：［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル− １−ピロリジンエタノールの単離 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピ ロリジンエタノール塩酸塩、工程Ｂにおいて単離した半乾燥湿潤ケーキ（注８） を、６Ｌのトルエン及び５．５Ｌの２．０ＮＮａＯＨの混合液に移した。２つの 相を十分に混合し、層を分離した。水層（ｐＨ＞１２）をトルエン（４Ｌ）で抽 出した。合わせた有機層を脱イオン水（３Ｌ）で洗浄した後、濃縮してトルエン （５Ｌ）でフラッシュした。最終バッチ容積を約５Ｌに調整した。この最終溶液 により、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール（１．９７ｋｇ）がトルエン中に、明黄色溶液（４５重量％）として、 ９６％の収率で得られた（注９）。溶液ＫＦは８０−１００μｇ／ｍＬであった 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７ ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ）１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２ ．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、１Ｈ）Ｊ＝３．１ ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）。13 Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１２．１、２３．６、５１． ９、６５．５、７２．７、１２５．９、１２６．７、１２８．０、１４１．９。 注： ９．その代わりに、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１− ピロリジンエタノールを、全ての溶媒を除去することにより、固体遊離塩基（ｍ ｐ．４４−４５℃）として単離することができる。実施例２ ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール 工程Ａ：Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル− ピロリジンエタノールの調製 窒素の下で、機械式攪拌機、ディーンスタークトラップを有する濃縮器及び熱 電対を備える２Ｌ三首丸底フラスコにトルエン（８００ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｓ） −（−）−ノレフェドリン（１５９．８ｇ、１．０５７モル）、１，４−ジブロ モブタン（２５１ｇ、１．１６２モル）及び重炭酸ナトリウム（１７７．６ ｇ、２．１１４モル）を入れた。次に、この固体−液体不均一反応混合物を還流 温度まで攪拌しながら加熱した。このバッチを、反応が完了するまで、還流下、 １１０−１１８℃に維持した。 水はバッチが還流し始めた直後に生成し始めた。これは、トルエン−水共沸蒸 留でディーンスタークトラップによりほとんど除去された（通常、反応の間に形 成される水全体の９０−９５％）。少量の水の存在はこの反応に必須のものであ ったが、反応混合物中に存在する水が多すぎる場合、それが無機塩と混合して粘 着性の湿潤固体塊をフラスコの底部に形成し、これが攪拌及び引き続く濾過に対 する潜在的な問題となり得た。 反応はＨＰＬＣにより監視した。完了までに通常１８−２２時間を要した。３ ６ｍＬの水（この反応における総量は３８ｍＬ、２．１モルである）がディーン スタークトラップ内に集められた。ＨＰＬＣ試料の調製 ： ５０μＬの濾過した透明反応溶液（ワットマンシリンジフィルター０．４５μ Ｍ ＰＴＦＥ）を５０／５０ ＭｅＣＮ／水に溶解して５０ｍＬとした。生成物 の出発物質ノレフェドリン に対するＨＰＬＣ面積パーセンテージの比は約９４．５：５．５もしくはそれ以 上であるべきである。１，４−ジブロモブタンの濃度（生成物に対する比は０． ８モル％未満であるべきである）は陽子ＮＭＲ又はＧＣ（ＧＣ法は未だ開発され ていない）によって決定することができる。ＨＰＬＣの条件 ： カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍイナートシルフェニル、溶離液Ａ：ＭｅＣＮ、 溶離液Ｂ：ｐＨ６．０リン酸緩衝液、１５ｍＭ（４ＬのＨＰＬＣグレードの水中 に８．２８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ及び０．８ｍＬのＥｔ3Ｎ）、勾配：１４％ Ａを５分間維持した後、１１分にわたって４４％Ａに変化させ、この比をさらに ６分間維持した、注入：２０μＬ、流速：１．５ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍ、 温度：２３℃、反応時間：臭化ナトリウム：１．８分、ノレフェドリン：５．０ 分、生成物：１２．０分、トルエン：２２．５分。 このバッチを周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過して固体臭化ナ トリウム塩を除去した。この湿潤ケーキを３００ｍＬのトルエンで洗浄した。合 わせた濾液及び洗浄液をＤ．Ｉ．水２×４００ｍＬで洗浄した。その後、頂部有 機層 をロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）で約４００ｍＬ（元の総容積の１／３）に濃 縮した。工程Ｂ ：［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル− １−ピロリジンエタノール塩酸塩の調製 次に、このバッチを反応フラスコに戻し、トルエンで８００ｍＬに調整した。 これを氷−水浴で１０−１５℃に冷却し、ＩＰＡ中のＨＣＩ（２６０ｍＬ、４． ５Ｎ）を約３０分で、バッチ温度を２５℃未満に保ちながら徐々に添加した。こ のバッチを２３℃で１時間熟成し、溶媒を共沸蒸留により除去した。約２００ｍ Ｌの蒸留物を排出し、一方で２００ｍＬのトルエンを添加した。上清中の生成物 の濃度が３ｇ／Ｌ未満になったとき、バッチを１５℃に冷却した。ＨＣｌ塩を濾 過により単離し、その湿潤ケーキをトルエン ２×２５０ｍＬで洗浄した。合わ せた濾液及び洗浄液中の生成物の損失は１％未満であった。工程Ｃ ：［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル− １−ピロリジンエタノールの単離 湿潤ケーキを分離漏斗に移し、８００ｍＬのトルエン及び７００ｍＬの１．５ Ｎ ＮａＯＨを添加した（明らかな発熱は観察されなかった）。２つの相を十分 に混合し、層を分離した。 水層（ｐＨ＞１２）をトルエン ２×５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を ロータバップで濃縮し、トルエン１×５００ｍＬでフラッシュした。最終バッチ 容積を約５００ｍＬに調整した。この最終溶液により、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］− β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール（２１２ｇ）がトルエン 中に、明黄色溶液（４５重量％）として、９５％の収率で得られた。（［Ｒ−（ Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノールのエナン チオ選択性は、この溶液をシクロプロピルアセチライドのＰＭＢ保護ケトアニリ ンへのキラル付加において用いたときに、約９５＋％ｅｅであるものと決定され た。）溶液ＫＦは８０−１００μｇ／ｍＬであった。実施例３−９ ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール 実施例１に記載される手順に従い、下記表に記載される塩基及び溶媒を用いて 、所望の生成物を示される収率で単離した。実施例番号 塩基／溶媒 温度(℃) 収率 3 K2CO3水溶液／BuOH 95 80% 4 5N NaOH／トルエン 93 87% 5 NaHCO3／THF 67 90% 6 Na2CO3／NaHCO3／NaI／ 110 80% トルエン(1.0:1.0:0.05) 7 5N NaOH／THF 65 91% 8 NaHCO3／ヘプタン 95 76% 9 5N NaOH／ヘプタン 88 82%実施例１０ 実施例１に記載される手順に従い、α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン及び（ １Ｒ，２Ｓ）−ノレフェドリンを用いて、表題の化合物を９３％の収率で調製し た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−７．３６ （ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、４． ２１（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２． ９０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）。実施例１１ 実施例１に記載される手順に従い、１，５−ジブロモペンタン及び（１Ｒ，２ Ｓ）−ノレフェドリンを用いて、表題の化合物を９８％の収率で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３８−７．２０（ｍ、５Ｈ） 、５．０（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、 ２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、６Ｈ）、０．８ ０（ｄ、３Ｈ）。実施例１２ 実施例１に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタン及び（２Ｒ）−２ −ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンを用いて、表題の化合物を９７％の収 率で調製した。（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミンの合成 についてはＡ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８０年、第４５巻 、２７９０頁を参照。）1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．２３（ｍ、５Ｈ） 、４．７２（ｄｄ、１Ｈ）、４．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．８３−２．７４（ ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）。実施例１３ 実施例１に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタン及び（１Ｓ，２Ｓ ）−（＋）−２−アミノ−２−メトキシ−１−フェニル−１−プロパノールを用 いて、表題の化合物を９２％の収率で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．２４ （ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．４８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３． １８（ｓ、３Ｈ）、３．０−２．７４（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）。実施例１４ 実施例１に記載される手順に従い、１，８−ビス（ブロモメチル）ナフタレン 及び（１Ｒ，２Ｓ）−ノレフェドリンを用いて、表題の化合物を８１％の収率で 調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４５ （ｔ、２Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、７Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、４． ２８（ｓ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ）。実施例１５ 実施例１に記載される手順に従い、１，３−ジブロモプロパン及び（１Ｒ，２ Ｓ）−ノレフェドリンを用いて、表題の化合物を９６％の収率で調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．３４−７．１５（ｍ、５Ｈ） 、７．４３（ｄ、１Ｈ）、３．４８−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、１ Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｄ、３Ｈ）。実施例１６ 実施例１に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタン及び（１Ｓ，２Ｒ ）−１−アミノ−２−インダノールを用いて、表題の化合物を調製することがで きる。実施例１７ 実施例１に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタン 及び（１Ｒ、２Ｓ）−２−アミノ−１−インダノールを用いて、表題の化合物を 調製することができる。（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−インダノールの合 成についてはＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１ ９９３年、第３４巻、５２頁及びＡ．Ｍｉｔｒｏｃｈｋｉｎｅら著、Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５年、第６巻、５９頁を参照。）実施例１８ 実施例１に記載される手順に従い、１，４−ジブロモブタン及び（２Ｒ）−２ −アミノ−２−フェニルエタノールを用いて、表題の化合物を調製することがで きる。（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールは、市販の（Ｒ）−（− ）−フェニルグリシンを還元することにより調製することができる。実施例１９ （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノレフェドリン 物質 ｍｗ 量 モル度 当量 (1R,2S)-(-)-ノレフェドリン、99% 151.21 1.512kg 10 1.0 1,4-ジブロモブタン、99% 215.93 2.375kg 11 1.1 重炭酸ナトリウム 84.01 1.848kg 22 2.2 トルエン 8+19L クエン酸 192.12 2.882kg 15 1.5 D.I.水 16L 水酸化ナトリウム、50w/w% 40.00 3.57kg 44.6 4.46 生成物 理論 (1R,2S)-(-)-N-ピロリジニルノレフェドリン 205.3 2.053kg 10 1.0 (HCl塩) (241.76) 窒素の下で、機械式攪拌機、ディーンスタークトラップを有する濃縮器及び熱 電対を備える２２Ｌ三首丸底フラスコにトルエン（８Ｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−（ −）−ノレフェドリン（１．５１２ｋｇ、１０モル）、１，４−ジブロモブタン （２．３７５ｋｇ、１１モル）及び重炭酸ナトリウム（１．８４８ ｋｇ、２２モル）を入れた。次に、この固体−液体不均一反応混合物を還流温度 まで攪拌しながら加熱した。このバッチを、反応が完了するまで、還流下、１１ ０−１１８℃に維持した。 水はバッチが還流し始めた直後に生成し始めた。これは、トルエン−水共沸蒸 留でディーンスタークトラップによりほとんど除去された（通常、反応の間に形 成される水全体の９０−９５％）。少量の水の存在はこの反応に必須のものであ ったが、反応混合物中に存在する水が多すぎる場合、それが無機塩と混合して粘 着性の湿潤固体塊をフラスコの底部に形成し、これが攪拌及び引き続く濾過に対 する潜在的な問題となり得た。反応はＨＰＬＣにより監視した。完了までに通常 １８−２２時間を要した。３６０ｍＬの水（この反応における理論的な総量は３ ６０ｍＬ、２０モルである）がディーンスタークトラップ内に集められた。ＨＰＬＣ試料の調製 ： ５０μＬの濾過した透明反応溶液（ワットマンシリンジフィルター０．４５μ Ｍ ＰＴＦＥ）を５０／５０ ＭｅＣＮ／水に溶解して５０ｍＬとした。生成物 の出発物質ノレフェドリンに対するＨＰＬＣ面積パーセンテージの比は約９９： １もしく はそれ以上であるべきである。ＨＰＬＣの条件 ： カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍイナートシルフェニル、溶離液Ａ：ＭｅＣＮ、 溶離液Ｂ：ｐＨ６．０リン酸緩衝液［１５ｍＭ（４ＬのＨＰＬＣグレードの水中 に８．２８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ及び０．８ｍＬのＥｔ3Ｎ）］、勾配：１４ ％Ａを５分間維持した後、１１分にわたって４４％Ａに変化させ、この比をさら に６分間維持した、注入：２０μＬ、流速：１．５ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍ 、及び温度：２３℃。反応時間 ： 臭化ナトリウム１．８分、ノレフェドリン５．０分、生成物１２．０分、及び トルエン：２２．５分。 このバッチを周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過して固体臭化ナ トリウム塩を除去した。この湿潤ケーキを３Ｌのトルエンで洗浄した。合わせた 濾液及び洗浄液をＤ．Ｉ．水 １×６Ｌで洗浄した（水層中の生成物の損失は１ ％未満であった）。 この有機層を５０Ｌ抽出器に移し、３０％クエン酸水溶液を用いて室温で抽出 した。この混合物を１５分間攪拌し、層を分 離した。 その水層を、１０Ｌのトルエンを収容する抽出器に戻した。５０ｗ／ｗ％ Ｎ ａＯＨ（３．５７ｋｇ）を徐々に添加し、それにより温度を３０℃未満に維持し た。この混合物を１５分間攪拌し、層を分離した。（水層のｐＨは１２−１２． ５であった）。その水層をトルエンで１回（１×５Ｌ）抽出した。水層を除去し 、合わせた有機層をＤ．Ｉ．水で２回（２×５Ｌ）洗浄した。 洗浄した有機層を真空を用いて濃縮し、バッチ容積を約６−８Ｌに減少させた 。その後、バッチをトルエン２×３Ｌでフラッシュした。最終バッチ容積を約５ Ｌに調製し、これにより生成物（１．９７ｋｇ）をトルエン中に明黄色溶液（３ ８重量％）として９６％の収率で得た。溶液ＫＦは８０−１００μｇ／ｍＬであ った。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                 Efficient synthesis of chiral mediators Background of the Invention   Usually referred to as (1R, 2S) -N-pyrrolidinylnolephedrine [R- (R* , S*) -Β-Methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol is an enantiomer It is an important chiral mediator of the selective addition reaction, which inhibits reverse transcriptase Agent, (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, also known as DMP This is a key step in the synthesis of -266. This chiral mediator is commercial Do not develop efficient methods for preparing it I had to.   The synthesis of DMP-266 and a structurally similar reverse transcriptase inhibitor is described in US Pat. PCT International Patent Application WO WO 519,021 and published August 3, 1995. 95/20389. In addition, highly enantioselective ace Asymmetry of enantiomeric benzoxazinones by a series of tylide addition and cyclization. Sex synthesis is described by Thompson et al., Tetrahedron Letters 19 1995, Vol. 36, pp. 937-940, plus P published on November 28, 1996 It is disclosed by CT publication WO 96/37457.   The use of chiral mediators has been described in the published literature as enantioselective. Synthesis and enantioselectivity of addition to aldehydes, removal of meso-epoxides Useful for induction of proton enantioselectivity and enantioselectivity of proton separation (PJ Cox and NS Simkins, Tetrahedron: Asymmetry 1991, Vol. 2 (1), 1 -26, M.P. , Asami et al., Tetrahedron: Asymmetr. y, 1994, 5 (5), 793-6, M.P. Ye et al., Tetrahe dron, 1994, 50 (20), 6109-16; Ama dji et al. Am. Chem. Soc. 1996, Vol. 118, 1248 See page 3-4. )   The present invention provides a method for quantitatively preparing and isolating enantiomers of a compound of Formula I: An efficient method is disclosed. Summary of the Invention   The present invention provides a novel method for preparing compounds of formula I and enantiomers thereof Related. In addition, the present invention relates to chiral mediators useful in enantioselective synthesis. As well as compounds of formula I.   One example of a compound of formula I is (1R, 2S) -N-pyrrolidinylnolephedrine. This is a chiral mediator used in enantioselective addition reactions. is there. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine eta Is prepared in a quantitative yield of NaHCOThreeUsing toluene as the base In which (1R, 2S)-(−)-norephedrine is reacted with 1,4-dibromobutane. Achieved by converting to rukill. this Success of the reaction is determined by the NaHCOThreeUse of a suitable base such as, and water from the reaction medium. Due to the efficient removal of ([R- (R*, S*)]-Β-methyl-α -Phenyl-1-pyrrolidineethanol was isolated in 97% yield.Detailed description of the invention   The present invention relates to a process for preparing a compound of formula I:This compound is a reverse transcriptase inhibitor, (-)-6-chloro-4-cyclopropyle Tinyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxy Chiral mediators useful in the synthesis of sazin-2-one, also known as DMP-266 Data.   A process for preparing the hydrochloride salt of a compound of formula I, here,   A is Represents Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl;   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond R, except where possible or if t is 01And RFourIs-(CHTwo)s- H, except that   (A) the following 1,2-amino alcohol compound:Along with the following alkylating agents, (Where X is Cl, Br, I, OTf, OTs or OMs) At a reaction temperature of about 65 ° C. to about 120 ° C. in the presence of a base and a solvent, about 1 Refluxing for a reaction time of 2 to about 36 hours, removing the water formed, of the formula I Obtaining a solution of the crude compound,   (B) adding hydrogen chloride in solution or as a gas to a solution of the crude compound of formula I Add at 10 ° C. to about 15 ° C. and maintain a reaction temperature of about 10 ° C. to about 25 ° C. Forming a slurry of the hydrochloride salt of the compound of formula I;   (C) azeotropically distilling off the solvent leaving a concentrated slurry solution of the hydrochloride salt of the compound of formula I Process   (D) heating the concentrated solution of the hydrochloride salt of the compound of formula I from about 0 ° C. to about Crystallizing at 20 ° C. to obtain a slurry of the crystalline hydrochloride of the compound of formula I; and   (E) filtering the slurry of the crystalline hydrochloride of the compound of formula I, Isolating the hydrochloride, A method comprising:   In step (a), the base is LiTwoCOThree, NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiHCOThree , NaHCOThree, KHCOThree, LiOH, NaOH, and KOH The method selected above.   In step (a), the solvent is toluene, heptane, n-butanol, methyl The above method selected from the group consisting of chlorohexane and tetrahydrofuran.   In step (a), alkylation of (1R, 2S)-(-)-norephedrine Such a method, wherein the ratio to the agent is about 1 to 1.1.   In step (a), the ratio of dihalide to base is about 1 to 2 The method as described above.   In step (a), the base is preferably KHCOThree, NaHCOThree, KTwoCOThree, And NaTwoCOThreeThe above method.   The above method, wherein in step (a), the solvent system is toluene.   In the step (a), the reaction temperature is about 105 ° C. to about 118 ° C., Law.   The above method, wherein in step (a), the reaction time is about 18 to about 24 hours.   Wherein the compound of Formula I or an enantiomer thereof is selected from the group consisting of: Notation.   [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol A process for preparing hydrochloride or its enantiomer,  (A) (1R, 2S)-(−)-nolephedrine or its enantiomer Presence of basic sodium bicarbonate and solvent toluene with 1,4-dibromobutane Under a reaction temperature of about 100 ° C. to about 120 ° C., for about 12 to about 24 hours During the reaction time between refluxing while removing the water formed, the crude [R- (R*, S*) ] -Toluene solution of -β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Process,   (B) The solution of hydrogen chloride in isopropanol is [R- (R*, S*)]-Β-me Tyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or its enantiomer toluene The solution is added at about 10 ° C to about 15 ° C, and the reaction temperature of about 10 ° C to about 25 ° C is added. By maintaining, [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Forming ethanol hydrochloride or an enantiomer thereof,   (C) azeotropic distillation of isopropanol-toluene [R- (R*, S*)] Concentrated toluene of -β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine ethanol hydrochloride Leaving slurry,   (D) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A concentrated toluene slurry of tanol hydrochloride or its enantiomer is treated at about 0 ° C to about 2 ° C. After crystallization at 0 ° C., the crystal [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1- Obtaining a toluene slurry of pyrrolidine ethanol hydrochloride, and   (E) The crystal [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine The toluene slurry of ethanol hydrochloride or its enantiomer was filtered and the crystals [R − (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol hydrochloride Isolating the salt or its enantiomer, A method comprising:   In step (a), 1,4-dibromobutane of (1R, 2S) -norephedrine Such a method, wherein the ratio to tan is from about 1 to 1.1.   In step (a), the NaHCO of 1,4-dibromobutaneThreeThe ratio to The above method, wherein the ratio is about 1 to 2.   In the step (a), the reaction temperature is about 105 ° C. to about 118 ° C., Law.   [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Or a process for preparing its enantiomer, comprising the steps listed above and the following additions: Method including the steps:   (A) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Neutralization of tanol hydrochloride or its enantiomer with aqueous NaOH in toluene And [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Producing a biphasic solution comprising the urea or its enantiomer,   (B) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Extracting the toluene or its enantiomer into the toluene-organic layer, and   (C) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine The toluene-organic layer containing tanol or its enantiomer is concentrated and the solid [R- (R* , S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or a mirror thereof Obtaining an enantiomer.   A compound of formula I or a free base or an acid salt thereof Enantiomer of. here,   A is Represents Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl, and   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond Except where possible or when t is 0,-(CHTwo)s-Can be represented H, except that   However,   (A) a compound of the following structural formula I Or its enantiomer is R1Is H or CHThreeA is defined as Is such that n is 2 or 3 and RThreeIs H and m is 0,-(C HRThree)n-Or Cannot be represented, and   (B) the compound of structural formula I or its enantiomer isA is defined as follows: n is 2 and RThreeIs H when-(CHRThree )n-Cannot be represented. )   Acid salts, for example salts of organic or inorganic acids. Of organic acids that can form acid salts Examples include citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, including but not limited to p-toluenesulfonic acid, formic acid, and benzoic acid Not something. Inorganic acids capable of forming acid salts include HCl, HBr, HThree POFourAnd HTwoSOFourBut are not limited to these.   A further aspect of the present invention is a process for preparing a compound of formula I: (here,   A isRepresents Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6 -Represents a 6-membered ring optionally substituted with alkyl, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl;   RFourIs: when t is 1 or 2, R1And RFourIs carbon charcoal Except that it can represent a bond, or when t is 0,1And RFourBut − (CHTwo)sH, except that it can represent-. )   (A) the following 1,2-amino alcohol compound: Along with the following alkylating agents, (Where X is Cl, Br, I, OTf, OTs or OMs) At a reaction temperature of about 65 ° C. to about 120 ° C. in the presence of a base and a solvent, about 1 Refluxing for a reaction time of 2 to about 36 hours, removing the water formed, of the formula I Obtaining a solution of the crude compound,   (B) a solvent solution containing the crude compound of formula I was allowed to reach room temperature once Removing the sodium bromide salt by filtration,   (C) washing the sodium bromide wet cake with a solvent,   (D) extracting the filtrate-solvent solution containing the crude compound of formula I with water and adding further bromide Removing the thorium salt,   (E) mixing the washed filtrate-solvent solution containing the crude compound of formula I with an aqueous acid solution Forming an acid salt of the compound of formula I;   (F) isolating the aqueous layer containing the acid salt of the compound of formula I,   (G) forming a biphasic solution of an aqueous layer containing the acid salt of the compound of formula I and a solvent at less than about 30 ° C. Neutralizing with a base while maintaining the temperature of   (H) extracting the compound of formula I from the biphasic solution into the solvent after mixing for less than about 1 hour. Step:   (I) isolating the solvent layer containing the compound of Formula I.   In steps (a) and (g), the base used in each step is LiTwoCOThree , NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiHCOThree, NaHCOThree, KHCOThree, LiOH, The above method, wherein the method is independently selected from the group consisting of NaOH and KOH.   In steps (a), (c) and (g), the solvent is toluene, heptane, n-butane. Select from the group consisting of tanol, methylcyclohexane, and tetrahydrofuran The above method.   In the step (e), the acid aqueous solution is a group consisting of an inorganic acid aqueous solution and an organic acid aqueous solution. The above method.   In the step (a), the ratio of the amino alcohol compound to the dihalide Is a ratio of about 1 to 1.1.   In step (a), the ratio of dihalide to base is from about 1 to about 2 The above method, which is a ratio.   In step (a), the base is KHCOThree, NaHCOThree, KTwoCOThree, And NaTwo COThreeThe above method, wherein the method is selected from the group consisting of:   In step (e), the aqueous acid solution is HCl, HBr, HThreePOFourAnd HTwoSOFourFrom The above method, which is an aqueous solution of an inorganic acid selected from the group consisting of:   In the step (e), the acid aqueous solution is citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, and benzoic acid. The above method, which is an organic acid aqueous solution selected from the group consisting of:   The above method, wherein in step (a), (c) and (g), the solvent is toluene.   In the step (a), the reaction temperature is about 105 ° C. to about 118 ° C., Law.   The above method, wherein in step (a), the reaction time is about 18 to about 24 hours.   The above method, wherein in step (e), the aqueous acid solution is citric acid.   In the step (g), the base is a group consisting of LiOH, KOH and an aqueous solution of NaOH. The above method selected from:   Such a method, wherein the compound of formula I is selected from the group consisting of:   A compound of formula I The above method.   [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol (1R, 2S) -N-pyrrolidinylnolephedrine is a prochiral keto Mediators important for the enantioselective addition of acetylide to amino acids It is. Soai, K .; Yokoyama, S; Hatasaka, T .; J. Org. Chem. 1991, 4264. Niwa, S .; Soai, K .; J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1990, p. 937, And Thompson, A .; S. Corley, E .; G. FIG. , Huntingt on, M. F. , Grabowski, E .; J. J. Tetra. Lett. 1 995, 36, 8937. This reaction involves the reverse transcriptase inhibitor L-7 43,726 (DMP-266), successfully applied to the synthesis (Scheme 1) . A. S. Thompson et al., Tetra. Lett. 1995, Volume 36 , Page 8937. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1- Pyrrolidineethanol is derived from norephedrine and 1,4-dibromobutane from n- In aqueous butanol solution, KTwoCOThreeIt is synthesized using as a base. This reaction Forms some undesirable impurities and the yield of the final isolated product is low. It was only 75%. Another similar compound, (1S, 2R) -N-pyrrolidinylno Preparation of rephedrine has been reported. K. Soai et al. J. Org. C hem. 1991, 4264. S. Niwa et al. Chem. Soc. , Perkin Trans. I 1990, p. 937. This method uses KTwo COThreeWas used as the base and the product yield was only 33%. We recently NaHCO in tolueneThreeThis reaction is very efficient when Yes, ([R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine It has been found that tanol can be obtained quantitatively. (NaHCOThreeAs a base The synthesis of the pyrrolidinyl alkanols used involves the preparation of It is reported to bring. Moffett, R.A. B. J. Org. Ch em. See p.862, 1949. ) 2 enantioselectivity (up to 99% ee) ) Is [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine eta Toluene solution in toluene is converted to cyclopropylacetylide PMB protected ketoaniline This was achieved when used in an addition reaction to 1.                               Scheme 1 The present invention describes a method of preparing a compound of Formula I:This method is, as discussed above, in the addition reaction outlined in Scheme 1. Useful as a chiral mediator.   Examples of alkylating agents useful in this method include 1,3-dibromopropane, 1 , 4-Dibromobutane, 1,5-dibromopentane, (2-bromomethyl) ben Zyl bromide, 2- (2-bromoethyl) benzyl bromide, 1,2-di (bromometh Tyl) naphthalene, 2,3-di (bromomethyl) naphthalene, 1,8-di (bro (Momethyl) naphthalene and the like. In addition, representative heterocyclic alkylating agents include [2 , 3-Di (bromomethyl)] pyridine, [3,4-di (bromomethyl)]-pyri Gin, 2- (2-bromoethyl) -3-bromomethylpyridine, 3- (2-bromo Moethyl) -2-bromomethylpyridine, 3- (2-bromoethyl) -4-bro Momethylpyridine, 4- (2-bromoethyl) -3-bromomethylpyridine, 3 -(2-bromoethyl) -4 -Bromomethyl-pyridine and the like. Chlorides and iodides of the aforementioned alkylating agents, Includes tosylate, mesylate and triflate analogs (note: OTs Represents the rate, OMs represents the mesylate, and OTf represents the triflate) .   A useful base in this method is: LiTwoCOThree, NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiH COThree, NaHCOThree, KHCOThree, LiOH, NaOH, and KOH. This Solvent systems useful in the method are toluene, heptane, n-butanol, tetra Hydrofuran. The preferred base-solvent system is NaHCOThree-Toluene, This allows the chiral mediator to be isolated in crystalline form and in quantitative yield. Make it work.   The resulting chiral mediator is in salt form and easy to handle. Formula I below Compound salts are also within the scope of the present invention. The actual compound used in the chiral addition reaction is the free base, which is Produced in situ prior to use in the reaction.   The following examples are intended to illustrate the invention. These examples They are provided to illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention. Is not to be interpreted.Example 1 [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Step A:R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl- Preparation of 1-pyrrolidine ethanol   Under nitrogen, a mechanical stirrer, Dean-Stark tiger 22 comprising a concentrator with a tap and a thermocouple Toluene (8L), (1R, 2S)-(-)-norefed Phosphorus (1.512 kg, 10 mol), 1,4-dibromobutane (2.375 kg , 11 mol) and sodium bicarbonate (1.848 kg, 22 mol) (Note 1) Was. Next, the solid-liquid heterogeneous reaction mixture was heated with stirring under reflux. . The batch is heated under reflux at 105-118 ° C until the reaction is complete (Note 3). 2) was maintained. At the end of the reaction, add 360 mL water to the Dean Stark trap. Was collected (Note 4).   The batch was cooled to ambient temperature and filtered through a sintered glass funnel to remove solid bromide. The thorium salt was removed. The wet cake was washed with 3 L of toluene. Combined The filtrate and washings were washed with water (6 L). Thereafter, the organic layer was evacuated to about 5 L under reduced pressure. Concentrated to about 1/3 of the original total volume (Note 5). note:   1. (1R, 2S)-(−)-Norephedrine and 1,4-dibromobutane are , Respectively, Alps Pharmaceutical Co., Ltd. technical Co. ) And purchased from Leeds Chemical Co. For small-scale reactions (up to 250 g), these two compounds are Purchased from Aldrich Chemical Co.   2. The reflux temperature was gradually increased with the progress of the reaction.   3. The reaction usually took 18-22 hours to complete. This is HPLC Monitored by assay. An HPLC sample of the reaction was prepared as follows: 50μ L of the filtered clear reaction solution (Whatman syringe filter 0.45 μMPTFE) was dissolved in MeCN to make 50 mL. Product starting material The ratio of HPLC area to quality (1R, 2S)-(-)-norephedrine was At the end of the process should be at least 99: 1.   HPLC conditions: HPLC column: 4.6 mm x 25 cm inert silphenyi (Inertsil phenyl) eluent A: MeCN, eluent B: pH6 . Phosphate buffer, 15 mM (8.28 g of N in 4 L of HPLC grade water). aHTwoPOFour・ HTwoO and 0.8 mL EtThreeN), Gradient: maintain 14% A for 5 minutes After that, change to 44% A for 11 minutes, Was maintained for an additional 6 minutes, injection: 20 μL, flow rate: 1.5 mL / min, detection: 210 nm, temperature: 23 ° C., and reaction time: sodium bromide: 1.8 minutes, Noref Edrin: 5.0 minutes, product: 12.0 minutes, toluene: 22.5 minutes.   4. Water began to form immediately after the batch began to reflux. This is azeotropic toluene water Almost removed by Dean-Stark trap by distillation. In this case 360m L of water was distilled, which was exactly the theoretical amount. The presence of a small amount of water If there was too much water in the reaction mixture, Mixing with the inorganic salt forms a sticky wet solid mass at the bottom of the flask, which is And potential problems for subsequent filtration.   5. The main purpose here is to remove most of the water in the toluene solution, This prevents water in the toluene solution from interfering with the formation of the HCl salt and reducing the recovery of salt products. It is to make it.Step B :[R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl- Preparation of 1-pyrrolidine ethanol hydrochloride   The batch volume of the organic layer from step A was adjusted to 10 L with toluene and 10 mL in an ice-water bath. Cooled to -15 ° C. HCl in IPA (2.56 L, 4.3N) was slowly added to this toluene solution over about 50 minutes at a batch temperature of Was added while keeping the temperature below 25 ° C. (Note 6). This batch is aged at ambient temperature for 1 hour And isopropyl alcohol was removed by azeotropic distillation (Note 7). This batch Was washed with toluene (2 × 2 L) until the concentration of the product in the supernatant was less than 3 g / L. I rushed. Thereafter, the batch is cooled to 15 ° C. and aged at this temperature for 1 hour. Was. The HCl salt was isolated by filtration and the wet cake was washed with toluene (2 × 2.5 L). And washed. Product loss in the combined filtrate and washings was less than 1%. note:   6. The formation of the HCl salt reduces the enantioselectivity of the subsequent chiral addition reaction. Removal of non-amine organic compounds such as 1,4-dibromobutane which are known to cause Was needed.   7. To increase the isolation yield of the HCl salt product, isopropyl alcohol (IP Removal of A) was required. This is due to the high solubility of the HCl salt in the presence of IPA. This is for the resolution.Process C :[R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl- Isolation of 1-pyrrolidine ethanol   [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pi Loridine ethanol hydrochloride, semi-dry wet cake isolated in step B (Note 8) Was transferred to a mixture of 6 L of toluene and 5.5 L of 2.0 N NaOH. Two The phases were mixed well and the layers were separated. Extract the aqueous layer (pH> 12) with toluene (4 L) Issued. The combined organic layers were washed with deionized water (3 L), then concentrated and (5 L). The final batch volume was adjusted to about 5L. This final solution [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Tanol (1.97 kg) in toluene as a light yellow solution (45% by weight) Obtained in 96% yield (Note 9). Solution KF was 80-100 μg / mL .1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 0.80 (d, 3H, J = 6.7) ), 1.82 (m, 4H), 2.49 (m) 1H), 2.64 (m, 2H), 2 . 80 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 5.01 (d, 1H) J = 3.1 ), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 4H).13 C NMR (75.5 MHz, CDClThree) Δ: 12.1, 23.6, 51. 9, 65.5, 72.7, 125.9, 126.7, 128.0, 141.9. note:   9. Instead, [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1- Pyrrolidine ethanol is removed from the solid free base (m p. 44-45 ° C).Example 2 [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Step A:R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl- Preparation of pyrrolidine ethanol   Under nitrogen, mechanical stirrer, concentrator with Dean-Stark trap and heat Toluene (800 mL) in a 2 L three-necked round bottom flask equipped with a thermocouple, (1R, 2S) -(-)-Norephedrine (159.8 g, 1.057 mol), 1,4-dibro Mobutane (251 g, 1.162 mol) and sodium bicarbonate (177.6) g, 2.114 mol). The solid-liquid heterogeneous reaction mixture is then refluxed. Heat with stirring to the temperature. This batch is refluxed until the reaction is complete. Maintained at 110-118 ° C.   Water began to form immediately after the batch began to reflux. This is a toluene-water azeotropic steam Most of the water was removed by a Dean-Stark trap (usually 90-95% of the total water formed). The presence of small amounts of water is essential for this reaction. However, if too much water is present in the reaction mixture, it mixes with the inorganic salt and becomes viscous. A sticky, wet solid mass forms at the bottom of the flask, which can be agitated and subsequently filtered. Could be a potential problem.   The reaction was monitored by HPLC. It usually took 18-22 hours to complete. 3 6 mL of water (total in this reaction is 38 mL, 2.1 moles) Collected in a Stark trap.Preparation of HPLC samples :   50 μL of the filtered clear reaction solution (Whatman syringe filter 0.45 μL) M PTFE) was dissolved in 50/50 MeCN / water to 50 mL. Product Starting material norephedrine The ratio of the HPLC area percentage to HPLC is about 94.5: 5.5 or less. Should be on. Concentration of 1,4-dibromobutane (ratio to product is 0.1 Should be less than 8 mol%) by proton NMR or GC (GC method is still developed Not).HPLC conditions :   Column: 4.6 mm × 25 cm inertosylphenyl, eluent A: MeCN, Eluent B: pH 6.0 phosphate buffer, 15 mM (4 L of HPLC grade water 8.28 g of NaHTwoPOFour・ HTwoO and 0.8 mL EtThreeN), gradient: 14% After maintaining A for 5 minutes, it was changed to 44% A over 11 minutes and the ratio was further increased. Maintained for 6 minutes, injection: 20 μL, flow rate: 1.5 mL / min, detection: 210 nm, Temperature: 23 ° C, reaction time: sodium bromide: 1.8 minutes, norephedrine: 5.0 Min, product: 12.0 minutes, toluene: 22.5 minutes.   The batch was cooled to ambient temperature and filtered through a sintered glass funnel to remove solid bromide. The thorium salt was removed. The wet cake was washed with 300 mL of toluene. Combination The combined filtrate and washings are I. Washed with 2 × 400 mL of water. Then top Plane To about 400 mL (1/3 of the original total volume) with a rotavap. Shrunk.Step B :[R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl- Preparation of 1-pyrrolidine ethanol hydrochloride   Next, this batch was returned to the reaction flask and adjusted to 800 mL with toluene. This was cooled to 10-15 ° C. in an ice-water bath and HCI in IPA (260 mL, 4. 5N) was added slowly in about 30 minutes, keeping the batch temperature below 25 ° C. This Was aged at 23 ° C. for 1 hour and the solvent was removed by azeotropic distillation. About 200m The L distillate was drained while 200 mL of toluene was added. Product in supernatant The batch was cooled to 15 ° C. when the concentration was less than 3 g / L. Filter HCl salt Isolated by filtration, the wet cake was washed with 2 × 250 mL of toluene. Match The product loss in the soaked filtrate and washings was less than 1%.Process C :[R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl- Isolation of 1-pyrrolidine ethanol   Transfer the wet cake to a separatory funnel and add 800 mL of toluene and 700 mL of 1.5 N NaOH was added (no apparent exotherm was observed). Enough of the two phases And the layers were separated. The aqueous layer (pH> 12) was extracted with 2 × 500 mL of toluene. Combined organic layers Concentrated on a rotavap and flushed with 1 × 500 mL of toluene. Final batch The volume was adjusted to about 500 mL. With this final solution, [R- (R*, S*)]- β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol (212 g) is toluene In it, a light yellow solution (45% by weight) was obtained in a yield of 95%. ([R- ( R*, S*)] Enan of -β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol The thioselectivity was determined by using this solution as a PMB protected ketoaniline of cyclopropyl acetylide Determined to be about 95 +% ee when used in chiral addition to Was. ) Solution KF was 80-100 μg / mL.Example 3-9 [R- (R * , S * )]-β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol   According to the procedure described in Example 1, using the bases and solvents listed in the table below The desired product was isolated in the indicated yield.Example number Base / solvent temperature(℃)yield       3KTwoCOThreeAqueous solution / BuOH 95 80%       4 5N NaOH / toluene 93 87%       5 NaHCOThree/ THF 67 90%       6 NaTwoCOThree/ NaHCOThree/ NaI / 110 80%               Toluene (1.0: 1.0: 0.05)       7 5N NaOH / THF 65 91%       8 NaHCOThree/ Heptane 95 76%       9 5N NaOH / Heptane 88 82%Example 10   According to the procedure described in Example 1, α, α′-dibromo-o-xylene and ( The title compound was prepared in 93% yield using (1R, 2S) -norephedrine. Was.1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 7.43 to 7.36 (M, 4H), 7.32-7.25 (m, 5H), 5.11 (d, 1H), 4. 21 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.62 (s, br, 1H), 2. 90 (m, 1H), 0.95 (d, 3H).Example 11   Following the procedure described in Example 1, 1,5-dibromopentane and (1R, 2 The title compound was prepared in 98% yield using S) -norephedrine.1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 7.38-7.20 (m, 5H) 5.0 (d, 1H), 3.58 (s, br, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.82 (m, 6H), 0.8 0 (d, 3H).Example 12   Following the procedure described in Example 1, 1,4-dibromobutane and (2R) -2 -Hydroxy-2-phenylethylamine gave 97% of the title compound. Rate. (Synthesis of (2R) -2-hydroxy-2-phenylethylamine About A. I. Meyer, J .; Org. Chem, 1980, Vol. 45 , Page 2790. )1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 7.42 to 7.23 (m, 5H) , 4.72 (dd, 1H), 4.0 (s, br, 1H), 2.83-2.74 ( m, 3H), 2.58-2.45 (m, 3H), 1.80 (m, 4H).Example 13   Following the procedure described in Example 1, 1,4-dibromobutane and (1S, 2S )-(+)-2-Amino-2-methoxy-1-phenyl-1-propanol And the title compound was prepared in 92% yield.1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 7.42 to 7.24 (M, 5H), 4.45 (d, 1H), 3.48-3.27 (m, 2H), 3. 18 (s, 3H), 3.0-2.74 (m, 5H), 1.80 (m, 4H).Example 14   Following the procedure described in Example 1, 1,8-bis (bromomethyl) naphthalene And (1R, 2S) -norephedrine to give the title compound in 81% yield. Prepared.1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 7.75 (d, 2H), 7.45 (T, 2H), 7.32-7.21 (m, 7H), 5.17 (d, 1H), 4. 28 (s, 4H), 3.02 (m, 1H), 1.0 (d, 3H).Example 15   Following the procedure described in Example 1, 1,3-dibromopropane and (1R, 2 The title compound was prepared in 96% yield using S) -norephedrine.1 1 H NMR (300 MHz, CDClThree) Δ: 7.34-7.15 (m, 5H) , 7.43 (d, 1H), 3.48-3.20 (m, 4H), 2.47 (m, 1H) H), 2.37 (s, 1H), 2.08 (m, 2H), 0.64 (d, 3H).Example 16   Following the procedure described in Example 1, 1,4-dibromobutane and (1S, 2R ) 1-Amino-2-indanol can be used to prepare the title compound. Wear.Example 17   Following the procedure described in Example 1, 1,4-dibromobutane And (1R, 2S) -2-amino-1-indanol to give the title compound Can be prepared. ((1R, 2S) -2-amino-1-indanol For details, see E. J. Corey et al., Tetrahedron Lett, 1 993, 34, 52; Mitrachkine et al., Tetra hedron: Asymmetry, 1995, Vol. 6, p. 59. )Example 18   Following the procedure described in Example 1, 1,4-dibromobutane and (2R) -2 The title compound can be prepared using -amino-2-phenylethanol. Wear. (2R) -2-amino-2-phenylethanol is commercially available (R)-(- ) -Phenylglycine can be prepared by reduction.Example 19 (1R, 2S) -N-pyrrolidinyl nolephedrine Substance mw amount Molarity equivalent (1R, 2S)-(-)-Norephedrine, 99% 151.21 1.512 kg 10 1.0 1,4-dibromobutane, 99% 215.93 2.375kg 11 1.1 Sodium bicarbonate 84.01 1.848 kg 22 2.2 Toluene 8 + 19L Citric acid 192.12 2.882kg 15 1.5 D.I.water 16L Sodium hydroxide, 50w / w% 40.00 3.57kg 44.6 4.46 Product theory (1R, 2S)-(-)-N-Pyrrolidinyl nolephedrine 205.3 2.053kg 10 1.0 (HCl salt) (241.76)   Under nitrogen, mechanical stirrer, concentrator with Dean-Stark trap and heat Toluene (8L), (1R, 2S)-( -)-Norephedrine (1.512 kg, 10 mol), 1,4-dibromobutane (2.375 kg, 11 mol) and sodium bicarbonate (1.848). kg, 22 mol). Next, the solid-liquid heterogeneous reaction mixture is brought to reflux temperature. Heated while stirring. The batch is heated under reflux at 11 Maintained at 0-118 ° C.   Water began to form immediately after the batch began to reflux. This is a toluene-water azeotropic steam Most of the water was removed by a Dean-Stark trap (usually 90-95% of the total water formed). The presence of small amounts of water is essential for this reaction. However, if too much water is present in the reaction mixture, it mixes with the inorganic salt and becomes viscous. A sticky, wet solid mass forms at the bottom of the flask, which can be agitated and subsequently filtered. Could be a potential problem. The reaction was monitored by HPLC. Normal to completion It took 18-22 hours. 360 mL of water (theoretical total in this reaction is 3 60 mL, 20 moles) were collected in a Dean Stark trap.Preparation of HPLC samples :   50 μL of the filtered clear reaction solution (Whatman syringe filter 0.45 μL) M PTFE) was dissolved in 50/50 MeCN / water to 50 mL. Product The ratio of the HPLC area percentage of the starting material norephedrine to about 99: 1 or Should be more.HPLC conditions :   Column: 4.6 mm × 25 cm inertosylphenyl, eluent A: MeCN, Eluent B: pH 6.0 phosphate buffer [15 mM (4 L of HPLC grade water) 8.28 g of NaHTwoPOFour・ HTwoO and 0.8 mL EtThreeN)], gradient: 14 % A was maintained for 5 minutes, then changed to 44% A over 11 minutes and the ratio was further increased. , 6 min, injection: 20 μL, flow rate: 1.5 mL / min, detection: 210 nm , And temperature: 23 ° C.Reaction time :   Sodium bromide 1.8 minutes, norephedrine 5.0 minutes, product 12.0 minutes, and Toluene: 22.5 minutes.   The batch was cooled to ambient temperature and filtered through a sintered glass funnel to remove solid bromide. The thorium salt was removed. The wet cake was washed with 3 L of toluene. Combined The filtrate and washings were used I. Washed with 1 x 6 L of water (product loss in aqueous layer was 1 %).   This organic layer was transferred to a 50 L extractor and extracted with a 30% aqueous citric acid solution at room temperature. did. The mixture is stirred for 15 minutes and the layers are separated. Released.   The aqueous layer was returned to the extractor containing 10 L of toluene. 50w / w% N aOH (3.57 kg) was added slowly, thereby keeping the temperature below 30 ° C. Was. The mixture was stirred for 15 minutes and the layers were separated. (The pH of the aqueous layer is 12-12. 5). The aqueous layer was extracted once with toluene (1 × 5 L). Remove the aqueous layer And the combined organic layer as D.P. I. Washed twice with water (2 × 5 L).   The washed organic layer was concentrated using vacuum to reduce the batch volume to about 6-8L . Thereafter, the batch was flushed with 2 × 3 L of toluene. Final batch volume is about 5 L, whereby the product (1.97 kg) was dissolved in toluene in a light yellow solution (3. 8% by weight) in a yield of 96%. Solution KF is 80-100 μg / mL Was.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１２月１８日（１９９８．１２．１８） 【補正内容】 請求の範囲 １． 下記式Ｉの化合物の塩酸塩の調製方法であって、 （ここで、 Ａは、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を表 すことができることを除いて、Ｈである。） （ａ）下記１，２−アミノアルコール化合物を 下記アルキル化剤と共に、（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓもしくはＯＭｓである） 塩基及び溶媒の存在下において、約６５℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１ ２ないし約３６時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、式Ｉの 粗製化合物の溶液を得る工程、 （ｂ）塩化水素を溶液状態で、又は気体として、式Ｉの粗製 化合物の溶液に約１０℃ないし約１５℃で添加し、約１０℃ないし約２５℃の反 応温度を維持して、式Ｉの化合物の塩酸塩のスラリーを形成する工程、 （ｃ）溶媒を共沸的に蒸留し、式Ｉの化合物の塩酸塩の濃縮スラリー溶液を残 す工程、 （ｄ）式Ｉの化合物の塩酸塩の濃縮溶液を約０℃ないし約２０℃で結晶化し、 式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩のスラリーを得る工程、及び （ｅ）式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩のスラリーを濾過し、式Ｉの化合物の結晶 性塩酸塩を単離する工程、 を包含する方法。 ２． 工程（ａ）において塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＣ Ｏ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群よ り選択される請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． 溶媒がトルエン、ヘプタン、ｎ−ブタノール、メチルシクロヘキサン、及 びテトラヒドロフランからなる群より選択される、請求の範囲第２項に記載の方 法。 ４． アミノアルコール化合物の二ハロゲン化物に対する割合が約１ないし約１ ．１の割合である、請求の範囲第３項に記載の方法。 ５． 二ハロゲン化物の塩基に対する割合が約１ないし約２の割合である、請求 の範囲第４項に記載の方法。 ６． 塩基がＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及びＮａ2ＣＯ3からなる群よ り選択される、請求の範囲第５項に記載の方法。 ７． 溶媒がトルエンである、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８． 反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、請求の範囲第７項に記載 の方法。 ９． 反応時間が約１８ないし約２４時間である、請求の範囲第８項に記載の方 法。 １０． 式Ｉの化合物が以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第９ 項に記載の方法。 １１． ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体の調製方法であって、 （ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリン又はその鏡像異性体、 を、１，４−ジブロモブタンと共に、塩基重炭酸ナトリウム及び溶媒トルエンの 存在下において、約１００℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１２ないし約２ ４時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、粗製［Ｒ−（Ｒ*， Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡像 異性体のトルエン溶液を得る工程、 （ｂ）イソプロパノール中の塩化水素の溶液を［Ｒ−(Ｒ*，Ｓ*)］−β−メチ ル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡像異性体のトルエン溶 液に約１０℃ないし約１５℃で添加し、約１０℃ないし約２５℃の反応温度を維 持して、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体を形成する工程、 （ｃ）イソプロパノール−トルエンを共沸的に蒸留し、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］ −β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール塩酸塩又はその鏡像異 性体の濃縮トルエンスラリーを残す工程、 （ｄ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体の濃縮トルエンスラリーを約０℃ないし約２ ０℃で結晶化し、結晶性[Ｒ −（Ｒ*，Ｓ*）]−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール塩酸 塩又はその鏡像異性体のトルエンスラリーを得る工程、及び （ｅ）結晶性［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリ ジンエタノール塩酸塩又はその鏡像異性体のトルエンスラリーを濾過し、結晶性 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール 塩酸塩又はその鏡像異性体を単離する工程、 を包含する方法。 １２． （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリンの１，４−ジブロモブタンに 対する割合が約１ないし約１．１の割合である、請求の範囲第１１項に記載の方 法。 １３． １，４−ジブロモブタンのＮａＨＣＯ3に対する割合が約１ないし約２ の割合である、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４． 反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、請求の範囲第１３項に 記載の方法。 １５． ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体の調製方法であ って、請求の範囲第１４項に記載の工程及び以下の追加工程を包含する方法： （ａ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体をトルエン中においてＮａＯＨ水溶液で中和 し、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノ ール又はその鏡像異性体を含む二相性溶液を生成する工程、 （ｂ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体をトルエン−有機層に抽出する工程、及び （ｃ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体を含むトルエン−有機層を濃縮し、固体［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡 像異性体を得る工程。 １６． 遊離塩基又はそれらの酸塩としての下記式Ｉの化合物又はその鏡像異性 体。ここで、 Ａは、 を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、及び Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1Ｒ及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を 表すことができることを除いて、Ｈであり、 ただし、 （ａ）下記構造式Ｉの化合物 又はその鏡像異性体が、Ｒ1がＨもしくはＣＨ3であるものと定義される場合、Ａ は、ｎが２もしくは３であり、Ｒ3がＨであり、かつｍが０である場合に−（Ｃ ＨＲ3）n−又はを表すことができず、及び （ｂ）構造式Ｉの化合物又はその鏡像異性体が と定義される場合、Ａは、ｎが２であり、かつＲ3がＨである場合に−（ＣＨＲ3 ）n−を表すことができず、 （ｃ）構造式Ｉの化合物又はその鏡像異性体が、 と定義される場合、Ａは、ｎが３であり、Ｒ3がフェニルもしくはＨであり、か つＲ1がＨである場合に又はｎが２であり、Ｒ3がＨであり、かつＲ1がメチルで ある場合に−（ＣＨＲ3）n−を表すことができない。 １７． 下記式Ｉの化合物の調製方法であって、 ここで、 Ａは、を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択され る１つもしくは２つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意 に置換されている６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、ｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を表すこと ができることを除いて、Ｈである。 （ａ）下記１，２−アミノアルコール化合物を、 下記アルキル化剤と共に、 （ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓもしくはＯＭｓである） 塩基及び溶媒の存在下において、約１００℃ないし約１２０℃の反応温度で、約 １２ないし約３６時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、式Ｉ の粗製化合物の溶液を得る工程、 （ｂ）式Ｉの粗製化合物を含む溶媒溶液を、該溶液がひとたび室温に到達した ら、濾過して臭化ナトリウム塩を除去する工程、 （ｃ）臭化ナトリウム湿潤ケーキを溶媒で洗浄する工程、 （ｄ）式Ｉの粗製化合物を含む濾液−溶媒溶液を水で抽出し、さらなる臭化ナ トリウム塩を除去する工程、 （ｅ）式Ｉの粗製化合物を含む、洗浄した濾液−溶媒溶液を酸水溶液と混合し 、式Ｉの化合物の酸塩を形成する工程、 （ｆ）式Ｉの化合物の酸塩を含む水層を単離する工程、 （ｇ）式Ｉの化合物の酸塩を含む水層と溶媒との二相性溶液を、約３０℃未満 の温度を維持しながら、塩基で中和する工程、 （ｈ）約１時間未満混合した後、式Ｉの化合物を二相性溶液から溶媒中に抽出 する工程、及び （ｉ）式Ｉの化合物を含む溶媒層を単離する工程、 を包含する方法。 １８． 工程（ａ）及び（ｇ）において、各工程において用いられる塩基がＬｉ2 ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｌｉ ＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群より独立に選択される請求項１７に記載 の方法。 １９． 工程（ａ）、（ｃ）及び（ｇ）において、溶媒がトルエン、ヘプタン、 ｎ−ブタノール、メチルシクロヘキサン、及びテトラヒドロフランからなる群よ り選択される請求の範囲第 １８項に記載の方法。 ２０． 工程（ｅ）において、酸水溶液が無機酸水溶液及び有機酸水溶液からな る群より選択される請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１． 工程（ａ）において、アミノアルコール化合物の二ハロゲン化物に対す る割合が約１ないし約１．１の割合である請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２． 工程（ａ）において、二ハロゲン化物の塩基に対する割合が約１ないし 約２の割合である請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２３． 工程（ａ）において、塩基がＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及び Ｎａ2ＣＯ3からなる群より選択される請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４． 工程（ｅ）において、酸水溶液がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4及びＨ2Ｓ Ｏ4からなる群より選択される無機酸水溶液である請求の範囲第２３項に記載の 方法。 ２５． 工程（ｅ）において、酸水溶液がクエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、 マレイン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、及び安息香酸 からなる群より選択される 有機酸水溶液である請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２６． 工程（ａ）、（ｃ）及び（ｇ）において、溶媒がトルエンである請求の 範囲第２５項に記載の方法。 ２７． 工程（ａ）において、反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である請 求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８． 工程（ａ）において、反応時間が約１８ないし約２４時間である請求の 範囲第２７項に記載の方法。 ２９． 工程（ｅ）において、酸水溶液がクエン酸である請求の範囲第２８項に 記載の方法。 ３０． 工程（ｇ）において、塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨ水溶液から なる群より選択される請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３１． 式Ｉの化合物が以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第３ ０項に記載の方法。 ３２． 式Ｉの化合物が、 である、請求の範囲第３０項に記載の方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] December 18, 1998 (Dec. 18, 1998) [Correction contents]                           The scope of the claims 1. A process for preparing the hydrochloride salt of a compound of formula I, (here,   A is Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl;   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond R, except where possible or if t is 01And RFourIs-(CHTwo)s- H, except that )   (A) the following 1,2-amino alcohol compound Along with the following alkylating agents,(Where X is Cl, Br, I, OTf, OTs or OMs) At a reaction temperature of about 65 ° C. to about 120 ° C. in the presence of a base and a solvent, about 1 Refluxing for a reaction time of 2 to about 36 hours, removing the water formed, of the formula I Obtaining a solution of the crude compound,   (B) crude hydrogen chloride of formula I in solution or as gas Add to the solution of the compound at about 10 ° C. to about 15 ° C. and react at about 10 ° C. to about 25 ° C. Maintaining the reaction temperature to form a slurry of the hydrochloride salt of the compound of formula I;   (C) azeotropically distilling off the solvent leaving a concentrated slurry solution of the hydrochloride salt of the compound of formula I Process   (D) crystallizing the concentrated solution of the hydrochloride salt of the compound of formula I at about 0 ° C to about 20 ° C; Obtaining a slurry of the crystalline hydrochloride salt of the compound of formula I; and   (E) filtering the slurry of the crystalline hydrochloride of the compound of formula I, Isolating the hydrochloride, A method comprising: 2. In step (a), the base is LiTwoCOThree, NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiHC OThree, NaHCOThree, KHCOThree, LiOH, NaOH, and KOH The method of claim 1 wherein the method is selected. 3. The solvent is toluene, heptane, n-butanol, methylcyclohexane, and 3. The method according to claim 2, which is selected from the group consisting of Law. 4. The ratio of the amino alcohol compound to the dihalide is about 1 to about 1 . 4. The method of claim 3, wherein the ratio is one. 5. Claims wherein the ratio of dihalide to base is from about 1 to about 2. 5. The method according to claim 4, wherein 6. The base is KHCOThree, NaHCOThree, KTwoCOThree, And NaTwoCOThreeA group consisting of 6. The method of claim 5, wherein the method is selected. 7. 7. The method according to claim 6, wherein the solvent is toluene. 8. The method according to claim 7, wherein the reaction temperature is about 105 ° C to about 118 ° C. the method of. 9. 9. The method according to claim 8, wherein the reaction time is about 18 to about 24 hours. Law. 10. Claim 9 wherein the compound of formula I is selected from the group consisting of: The method described in the section. 11. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A method for preparing tanol hydrochloride or an enantiomer thereof,  (A) (1R, 2S)-(−)-norephedrine or an enantiomer thereof, With 1,4-dibromobutane of sodium bicarbonate base and the solvent toluene In the presence, at a reaction temperature of about 100 ° C to about 120 ° C, about 12 to about 2 The reaction was refluxed for 4 hours with removal of the water formed and the crude [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or a mirror image thereof Obtaining a toluene solution of the isomer,   (B) The solution of hydrogen chloride in isopropanol is [R- (R*, S*)]-Β-methyl Dissolution of le-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or its enantiomer in toluene Add the solution at about 10 ° C to about 15 ° C and maintain the reaction temperature at about 10 ° C to about 25 ° C. And hold [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A step of forming tanol hydrochloride or an enantiomer thereof,   (C) azeotropic distillation of isopropanol-toluene [R- (R*, S*)] -Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol hydrochloride or a mirror image thereof Leaving a concentrated toluene slurry of the sexual substance,   (D) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A concentrated toluene slurry of tanol hydrochloride or its enantiomer is treated at about 0 ° C to about 2 ° C. Crystallized at 0 ° C − (R*, S*)]-Β-Methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol hydrochloride Obtaining a toluene slurry of the salt or its enantiomer, and   (E) Crystalline [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrroli The toluene slurry of gin ethanol hydrochloride or its enantiomer was filtered and crystallized. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Isolating the hydrochloride or its enantiomer, A method comprising: 12. (1R, 2S)-(-)-Norephedrine to 1,4-dibromobutane 12. The method as claimed in claim 11, wherein the ratio is about 1 to about 1.1. Law. 13. NaHCO of 1,4-dibromobutaneThreeAbout 1 to about 2 13. The method according to claim 12, wherein the ratio is: 14． 14. The method according to claim 13, wherein the reaction temperature is about 105 ° C to about 118 ° C. The described method. 15. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A method for preparing tanol or its enantiomer. Thus, a method comprising the steps of claim 14 and the following additional steps:   (A) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Neutralization of tanol hydrochloride or its enantiomer with aqueous NaOH in toluene And [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Producing a biphasic solution comprising the urea or its enantiomer,   (B) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Extracting the toluene or its enantiomer into the toluene-organic layer, and   (C) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine The toluene-organic layer containing tanol or its enantiomer is concentrated and the solid [R- (R* , S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or a mirror thereof Obtaining an enantiomer. 16. Compounds of the following formula I as free bases or their acid salts or enantiomers thereof body.here,   A is Represents Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl, and   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond R, except where possible or if t is 01R and RFourIs-(CHTwo)s- H, except that it can be represented   However,   (A) a compound of the following structural formula I Or its enantiomer is R1Is H or CHThreeA is defined as Is such that n is 2 or 3 and RThreeIs H and m is 0,-(C HRThree)n-OrCannot be represented, and   (B) the compound of structural formula I or its enantiomer is A is defined as follows: n is 2 and RThreeIs H when-(CHRThree )n-Cannot be represented,   (C) the compound of structural formula I or its enantiomer is A is defined as follows: n is 3 and RThreeIs phenyl or H, or One R1Is H or n is 2, RThreeIs H and R1Is methyl In some cases-(CHRThree)n-Cannot be represented. 17． A process for preparing a compound of Formula I: here,   A isRepresents Is selected from unsaturated or saturated N, O, or S Optionally substituted with one or two heteroatoms,1-C6-Optional with alkyl Represents a 6-membered ring substituted with Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl;   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond Except if possible, if t is 0 then R1And RFourIs-(CHTwo)sRepresenting- H, except that   (A) the following 1,2-amino alcohol compound: Along with the following alkylating agents, (Where X is Cl, Br, I, OTf, OTs or OMs) At a reaction temperature of about 100 ° C. to about 120 ° C. in the presence of a base and a solvent, Refluxing with a reaction time of 12 to about 36 hours, removing the water formed, gives formula I Obtaining a solution of the crude compound of   (B) a solvent solution containing the crude compound of formula I was allowed to reach room temperature once Removing the sodium bromide salt by filtration,   (C) washing the sodium bromide wet cake with a solvent,   (D) extracting the filtrate-solvent solution containing the crude compound of formula I with water and adding further bromide Removing the thorium salt,   (E) mixing the washed filtrate-solvent solution containing the crude compound of formula I with an aqueous acid solution Forming an acid salt of the compound of formula I;   (F) isolating the aqueous layer containing the acid salt of the compound of formula I,   (G) forming a biphasic solution of an aqueous layer containing the acid salt of the compound of formula I and a solvent at less than about 30 ° C. Neutralizing with a base while maintaining the temperature of   (H) extracting the compound of formula I from the biphasic solution into the solvent after mixing for less than about 1 hour. The step of   (I) isolating a solvent layer containing the compound of formula I, A method comprising: 18. In steps (a) and (g), the base used in each step is LiTwo COThree, NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiHCOThree, NaHCOThree, KHCOThree, Li 18. The method of claim 17, wherein the group is independently selected from the group consisting of OH, NaOH, and KOH. the method of. 19. In steps (a), (c) and (g), the solvent is toluene, heptane, a group consisting of n-butanol, methylcyclohexane, and tetrahydrofuran Claims selected Item 18. The method according to Item 18. 20. In step (e), the aqueous acid solution comprises an aqueous inorganic acid solution and an aqueous organic acid solution. 20. The method according to claim 19, wherein the method is selected from the group consisting of: 21. In step (a), a dihalide of an amino alcohol compound 21. The method of claim 20, wherein the ratio is from about 1 to about 1.1. 22. In step (a), the ratio of dihalide to base is about 1 to 22. The method of claim 21 wherein the ratio is about 2. 23. In step (a), the base is KHCOThree, NaHCOThree, KTwoCOThree,as well as NaTwoCOThree23. The method of claim 22, wherein the method is selected from the group consisting of: 24. In step (e), the aqueous acid solution is HCl, HBr, HThreePOFourAnd HTwoS OFourAn inorganic acid aqueous solution selected from the group consisting of: Method. 25. In the step (e), the acid aqueous solution is citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Maleic acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, and benzoic acid Selected from the group consisting of The method according to claim 23, which is an aqueous solution of an organic acid. 26. In steps (a), (c) and (g), the solvent is toluene. 26. The method of claim 25. 27. In the step (a), the reaction temperature is about 105 ° C. to about 118 ° C. 27. The method of claim 26. 28. Claim: In the step (a), the reaction time is about 18 to about 24 hours. 28. The method of claim 27. 29. The method according to claim 28, wherein in the step (e), the aqueous acid solution is citric acid. The described method. 30. In the step (g), the base is prepared from an aqueous solution of LiOH, KOH and NaOH. 30. The method of claim 29 selected from the group consisting of: 31. Claim 3 wherein the compound of formula I is selected from the group consisting of: The method according to item 0. 32. A compound of formula I 31. The method of claim 30, wherein

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０４２，０２１ (32)優先日 平成９年４月17日(1997．4．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０４５，１６７ (32)優先日 平成９年４月30日(1997．4．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９７１０３９３．１ (32)優先日 平成９年５月20日(1997．5．20) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ユイ，フオン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 テイリヤー，リチヤード・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤオ，タリアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (31) Priority claim number 60 / 042,021 (32) Priority date April 17, 1997 (April 17, 1997) (33) Priority country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 045,167 (32) Priority date April 30, 1997 (April 30, 1997) (33) Priority country United States (US) (31) Priority claim number 9710393.1 (32) Priority date May 20, 1997 (May 20, 1997) (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, ID, I L, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR , LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, T J, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Yui Huon             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126 (72) Inventor Tailiya, Richard Day             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126 (72) Inventor Chiao, Tarian             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式Ｉの化合物の塩酸塩の調製方法であって、 （ここで、 Ａは、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を表 すことができることを除いて、Ｈである。） （ａ）下記１，２−アミノアルコール化合物を 下記アルキル化剤と共に、 （ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓもしくはＯＭｓである） 塩基及び溶媒の存在下において、約６５℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１ ２ないし約３６時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、式Ｉの 粗製化合物の溶液を得る工程、 （ｂ）塩化水素を溶液状態で、又は気体として、式Ｉの粗製化合物の溶液に約 １０℃ないし約１５℃で添加し、約１０℃ないし約２５℃の反応温度を維持して 、式Ｉの化合物の塩酸塩のスラリーを形成する工程、 （ｃ）溶媒を共沸的に蒸留し、式Ｉの化合物の塩酸塩の濃縮スラリー溶液を残 す工程、 （ｄ）式Ｉの化合物の塩酸塩の濃縮溶液を約０℃ないし約２０℃で結晶化し、 式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩のスラリーを得る工程、及び （ｅ）式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩のスラリーを濾過し、式Ｉの化合物の結晶 性塩酸塩を単離する工程、 を包含する方法。 ２． 工程（ａ）において塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＣ Ｏ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群よ り選択される請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． 溶媒がトルエン、ヘプタン、ｎ−ブタノール、メチルシクロヘキサン、及 びテトラヒドロフランからなる群より選択さ れる、請求の範囲第２項に記載の方法。 ４． アミノアルコール化合物の二ハロゲン化物に対する割合が約１ないし約１ ．１の割合である、請求の範囲第３項に記載の方法。 ５． 二ハロゲン化物の塩基に対する割合が約１ないし約２の割合である、請求 の範囲第４項に記載の方法。 ６． 塩基がＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及びＮａ2ＣＯ3からなる群よ り選択される、請求の範囲第５項に記載の方法。 ７． 溶媒がトルエンである、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８． 反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、請求の範囲第７項に記載 の方法。 ９． 反応時間が約１８ないし約２４時間である、請求の範囲第８項に記載の方 法。 １０． 式Ｉの化合物が以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第９ 項に記載の方法。 １１． ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体の調製方法であって、 （ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリン又はその鏡像異性体、 を、１，４−ジブロモブタンと共に、塩基重炭酸ナトリウム及び溶媒トルエンの 存在下において、約１００℃ないし約１２０℃の反応温度で、約１２ないし約２ ４時間の反応時間、形成される水を除去しながら還流して、粗製［Ｒ−（Ｒ*， Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡像 異性体のトルエン溶液を得る工程、 （ｂ）イソプロパノール中の塩化水素の溶液を［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メ チル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡像異性体のトルエン 溶液に約１０℃ないし約１５℃で添加し、約１０℃ないし約２５℃の反応温度を 維持して、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジン エタノール塩酸塩又はその鏡像異性体を形成する工程、 （ｃ）イソプロパノール−トルエンを共沸的に蒸留し、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］ −β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール塩酸塩又はその鏡像異 性体の濃縮トルエンスラリーを残す工程、 （ｄ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体の濃縮トルエンスラリーを約０℃ないし約２ ０℃で結晶化し、結晶性[Ｒ −（Ｒ*，Ｓ*）]−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール塩酸 塩又はその鏡像異性体のトルエンスラリーを得る工程、及び （ｅ）結晶性［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリ ジンエタノール塩酸塩又はその鏡像異性体のトルエンスラリーを濾過し、結晶性 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール 塩酸塩又はその鏡像異性体を単離する工程、 を包含する方法。 １２． （１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノレフェドリンの１，４−ジブロモブタンに 対する割合が約１ないし約１．１の割合である、請求の範囲第１１項に記載の方 法。 １３． １，４−ジブロモブタンのＮａＨＣＯ3に対する割合が約１ないし約２ の割合である、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４． 反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である、請求の範囲第１３項に 記載の方法。 １５． ［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体の調製方法であ って、請求の範囲第１４項に記載の工程及び以下の追加工程を包含する方法： （ａ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール塩酸塩又はその鏡像異性体をトルエン中においてＮａＯＨ水溶液で中和 し、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノ ール又はその鏡像異性体を含む二相性溶液を生成する工程、 （ｂ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体をトルエン−有機層に抽出する工程、及び （ｃ）［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエ タノール又はその鏡像異性体を含むトルエン−有機層を濃縮し、固体［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ*）］−β−メチル−α−フェニル−１−ピロリジンエタノール又はその鏡 像異性体を得る工程。 １６． 遊離塩基又はそれらの酸塩としての下記式Ｉの化合物又はその鏡像異性 体。 ここで、 Ａは、を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ルもしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 及び Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を表 すことができることを除いて、Ｈであり、 ただし、 （ａ）下記構造式Ｉの化合物 又はその鏡像異性体が、Ｒ1がＨもしくはＣＨ3であるものと定義される場合、Ａ は、ｎが２もしくは３であり、Ｒ3がＨであり、かつｍが０である場合に−（Ｃ ＨＲ3）n−又は を表すことができず、及び （ｂ）構造式Ｉの化合物又はその鏡像異性体がと定義される場合、Ａは、ｎが２であり、かつＲ3がＨである場合に−（ＣＨＲ3 ）n−を表すことができない。 １７． 下記式Ｉの化合物の調製方法であって、 （ここで、 Ａは、 を表し、は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ６員環を表し、 は、不飽和もしくは飽和の、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２ つのヘテロ原子で任意に置換され、Ｃ1−Ｃ6−アルキルで任意に置換されている ５員環を表し、 ｎは１、２、もしくは３であり、 ｍは０、もしくは１であり、 ｔは０、１、もしくは２であり、 ｓは１もしくは２であり、 Ｒ1は：Ｈ、非置換もしくはＣ1−Ｃ6−アルコキシで置換されている、フェニ ル、もしくはＣ1−Ｃ6−アルキルであり、 Ｒ2は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくは であり、 Ｒ3は：Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ4は：ｔが１もしくは２である場合Ｒ1及びＲ4が炭素炭素結合を表すことが できることを除いて、またはｔが０である場合Ｒ1及びＲ4が−（ＣＨ2）s−を表 すことができることを除いて、Ｈである。） （ａ）下記１，２−アミノアルコール化合物を、下記アルキル化剤と共に、 （ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ、ＯＴｓもしくはＯＭｓである） 塩基及び溶媒の存在下において、約１００℃ないし約１２０℃ の反応温度で、約１２ないし約３６時間の反応時間、形成される水を除去しなが ら還流して、式Ｉの粗製化合物の溶液を得る工程、 （ｂ）式Ｉの粗製化合物を含む溶媒溶液を、該溶液がひとたび室温に到達した ら、濾過して臭化ナトリウム塩を除去する工程、 （ｃ）臭化ナトリウム湿潤ケーキを溶媒で洗浄する工程、 （ｄ）式Ｉの粗製化合物を含む濾液−溶媒溶液を水で抽出し、さらなる臭化ナ トリウム塩を除去する工程、 （ｅ）式Ｉの粗製化合物を含む、洗浄した濾液−溶媒溶液を酸水溶液と混合し 、式Ｉの化合物の酸塩を形成する工程、 （ｆ）式Ｉの化合物の酸塩を含む水層を単離する工程、 （ｇ）式Ｉの化合物の酸塩を含む水層と溶媒との二相性溶液を、約３０℃未満 の温度を維持しながら、塩基で中和する工程、 （ｈ）約１時間未満混合した後、式Ｉの化合物を二相性溶液から溶媒中に抽出 する工程、及び （ｉ）式Ｉの化合物を含む溶媒層を単離する工程、 を包含する方法。 １８． 工程（ａ）及び（ｇ）において、各工程において用いら れる塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＬｉＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ ＨＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨからなる群より独立に選択される請 求の範囲第１７項に記載の方法。 １９． 工程（ａ）、（ｃ）及び（ｇ）において、溶媒がトルエン、ヘプタン、 ｎ−ブタノール、メチルシクロヘキサン、及びテトラヒドロフランからなる群よ り選択される請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０． 工程（ｅ）において、酸水溶液が無機酸水溶液及び有機酸水溶液からな る群より選択される請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１． 工程（ａ）において、アミノアルコール化合物の二ハロゲン化物に対す る割合が約１ないし約１．１の割合である請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２． 工程（ａ）において、二ハロゲン化物の塩基に対する割合が約１ないし 約２の割合である請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２３． 工程（ａ）において、塩基がＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、及び Ｎａ2ＣＯ3からなる群より選択される請 求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４． 工程（ｅ）において、酸水溶液がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4及びＨ2Ｓ Ｏ4からなる群より選択される無機酸水溶液である請求の範囲第２３項に記載の 方法。 ２５． 工程（ｅ）において、酸水溶液がクエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、 マレイン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、及び安息香酸 からなる群より選択される有機酸水溶液である請求の範囲第２３項に記載の方法 。 ２６． 工程（ａ）、（ｃ）及び（ｇ）において、溶媒がトルエンである請求の 範囲第２５項に記載の方法。 ２７． 工程（ａ）において、反応温度が約１０５℃ないし約１１８℃である請 求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８． 工程（ａ）において、反応時間が約１８ないし約２４時間である請求の 範囲第２７項に記載の方法。 ２９． 工程（ｅ）において、酸水溶液がクエン酸である請求の範囲第２８項に 記載の方法。 ３０． 工程（ｇ）において、塩基がＬｉＯＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨ水溶液から なる群より選択される請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３１． 式Ｉの化合物が以下のものからなる群より選択される、請求の範囲第３ ０項に記載の方法。 ３２． 式Ｉの化合物が、 である、請求の範囲第３０項に記載の方法。[Claims] 1. A process for preparing the hydrochloride salt of a compound of formula I, (here,   A is Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl;   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond R, except where possible or if t is 01And RFourIs-(CHTwo)s- H, except that )   (A) the following 1,2-amino alcohol compound Along with the following alkylating agents, (Where X is Cl, Br, I, OTf, OTs or OMs) At a reaction temperature of about 65 ° C. to about 120 ° C. in the presence of a base and a solvent, about 1 Refluxing for a reaction time of 2 to about 36 hours, removing the water formed, of the formula I Obtaining a solution of the crude compound,   (B) adding hydrogen chloride in solution or as a gas to a solution of the crude compound of formula I Add at 10 ° C. to about 15 ° C. and maintain a reaction temperature of about 10 ° C. to about 25 ° C. Forming a slurry of the hydrochloride salt of the compound of formula I;   (C) azeotropically distilling off the solvent leaving a concentrated slurry solution of the hydrochloride salt of the compound of formula I Process   (D) crystallizing the concentrated solution of the hydrochloride salt of the compound of formula I at about 0 ° C to about 20 ° C; Obtaining a slurry of the crystalline hydrochloride salt of the compound of formula I; and   (E) filtering the slurry of the crystalline hydrochloride of the compound of formula I, Isolating the hydrochloride, A method comprising: 2. In step (a), the base is LiTwoCOThree, NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiHC OThree, NaHCOThree, KHCOThree, LiOH, NaOH, and KOH The method of claim 1 wherein the method is selected. 3. The solvent is toluene, heptane, n-butanol, methylcyclohexane, and Selected from the group consisting of 3. The method according to claim 2, wherein 4. The ratio of the amino alcohol compound to the dihalide is about 1 to about 1 . 4. The method of claim 3, wherein the ratio is one. 5. Claims wherein the ratio of dihalide to base is from about 1 to about 2. 5. The method according to claim 4, wherein 6. The base is KHCOThree, NaHCOThree, KTwoCOThree, And NaTwoCOThreeA group consisting of 6. The method of claim 5, wherein the method is selected. 7. 7. The method according to claim 6, wherein the solvent is toluene. 8. The method according to claim 7, wherein the reaction temperature is about 105 ° C to about 118 ° C. the method of. 9. 9. The method according to claim 8, wherein the reaction time is about 18 to about 24 hours. Law. 10. Claim 9 wherein the compound of formula I is selected from the group consisting of: The method described in the section. 11. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A method for preparing tanol hydrochloride or an enantiomer thereof,   (A) (1R, 2S)-(−)-norephedrine or an enantiomer thereof, With 1,4-dibromobutane of sodium bicarbonate base and the solvent toluene In the presence, at a reaction temperature of about 100 ° C to about 120 ° C, about 12 to about 2 The reaction was refluxed for 4 hours with removal of the water formed and the crude [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or a mirror image thereof Obtaining a toluene solution of the isomer,   (B) The solution of hydrogen chloride in isopropanol is [R- (R*, S*)]-Β-me Tyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or its enantiomer toluene The solution is added at about 10 ° C to about 15 ° C, and the reaction temperature of about 10 ° C to about 25 ° C is added. By maintaining, [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Forming ethanol hydrochloride or an enantiomer thereof,   (C) azeotropic distillation of isopropanol-toluene [R- (R*, S*)] -Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol hydrochloride or a mirror image thereof Leaving a concentrated toluene slurry of the sexual substance,   (D) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A concentrated toluene slurry of tanol hydrochloride or its enantiomer is treated at about 0 ° C to about 2 ° C. Crystallized at 0 ° C − (R*, S*)]-Β-Methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol hydrochloride Obtaining a toluene slurry of the salt or its enantiomer, and   (E) Crystalline [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrroli The toluene slurry of gin ethanol hydrochloride or its enantiomer was filtered and crystallized. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Isolating the hydrochloride or its enantiomer, A method comprising: 12. (1R, 2S)-(-)-Norephedrine to 1,4-dibromobutane 12. The method as claimed in claim 11, wherein the ratio is about 1 to about 1.1. Law. 13. NaHCO of 1,4-dibromobutaneThreeAbout 1 to about 2 13. The method according to claim 12, wherein the ratio is: 14． 14. The method according to claim 13, wherein the reaction temperature is about 105 ° C to about 118 ° C. The described method. 15. [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine A method for preparing tanol or its enantiomer. Thus, a method comprising the steps of claim 14 and the following additional steps:   (A) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Neutralization of tanol hydrochloride or its enantiomer with aqueous NaOH in toluene And [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol Producing a biphasic solution comprising the urea or its enantiomer,   (B) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine Extracting the toluene or its enantiomer into the toluene-organic layer, and   (C) [R- (R*, S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidine The toluene-organic layer containing tanol or its enantiomer is concentrated and the solid [R- (R* , S*)]-Β-methyl-α-phenyl-1-pyrrolidineethanol or a mirror thereof Obtaining an enantiomer. 16. Compounds of the following formula I as free bases or their acid salts or enantiomers thereof body. here,   A isRepresents Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl; as well as   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond R, except where possible or if t is 01And RFourIs-(CHTwo)s- H, except that   However,   (A) a compound of the following structural formula I Or its enantiomer is R1Is H or CHThreeA is defined as Is such that n is 2 or 3 and RThreeIs H and m is 0,-(C HRThree)n-Or Cannot be represented, and   (B) the compound of structural formula I or its enantiomer isA is defined as follows: n is 2 and RThreeIs H when-(CHRThree )n-Cannot be represented. 17． A process for preparing a compound of Formula I: (here,   A is RepresentsIs one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 6-membered ring, Is one or two of unsaturated or saturated, selected from N, O, or S Optionally substituted with two heteroatoms, C1-C6-Optionally substituted with alkyl Represents a 5-membered ring,   n is 1, 2, or 3,   m is 0 or 1;   t is 0, 1, or 2,   s is 1 or 2;   R1Is: H, unsubstituted or C1-C6Phenyl substituted with alkoxy Or C1-C6-Alkyl,   RTwoIs: H, C1-C6-Alkyl, or And   RThreeIs: H, C1-C6-Alkyl or phenyl;   RFourIs: R when t is 1 or 21And RFourRepresents a carbon-carbon bond R, except where possible or if t is 01And RFourIs-(CHTwo)s- H, except that )   (A) the following 1,2-amino alcohol compound:Along with the following alkylating agents, (Where X is Cl, Br, I, OTf, OTs or OMs) About 100 ° C. to about 120 ° C. in the presence of a base and a solvent At a reaction temperature of about 12 to about 36 hours, while removing the water formed. Refluxing to obtain a solution of the crude compound of formula I,   (B) a solvent solution containing the crude compound of formula I was allowed to reach room temperature once Removing the sodium bromide salt by filtration,   (C) washing the sodium bromide wet cake with a solvent,   (D) extracting the filtrate-solvent solution containing the crude compound of formula I with water and adding further bromide Removing the thorium salt,   (E) mixing the washed filtrate-solvent solution containing the crude compound of formula I with an aqueous acid solution Forming an acid salt of the compound of formula I;   (F) isolating the aqueous layer containing the acid salt of the compound of formula I,   (G) forming a biphasic solution of an aqueous layer containing the acid salt of the compound of formula I and a solvent at less than about 30 ° C. Neutralizing with a base while maintaining the temperature of   (H) extracting the compound of formula I from the biphasic solution into the solvent after mixing for less than about 1 hour. The step of   (I) isolating a solvent layer containing the compound of formula I, A method comprising: 18. In steps (a) and (g), Base is LiTwoCOThree, NaTwoCOThree, KTwoCOThree, LiHCOThree, NaHCOThree, K HCOThree, LiOH, NaOH, and KOH. 18. The method of claim 17 wherein the method comprises: 19. In steps (a), (c) and (g), the solvent is toluene, heptane, a group consisting of n-butanol, methylcyclohexane, and tetrahydrofuran 19. The method of claim 18, wherein the method is selected. 20. In step (e), the aqueous acid solution comprises an aqueous inorganic acid solution and an aqueous organic acid solution. 20. The method according to claim 19, wherein the method is selected from the group consisting of: 21. In step (a), a dihalide of an amino alcohol compound 21. The method of claim 20, wherein the ratio is from about 1 to about 1.1. 22. In step (a), the ratio of dihalide to base is about 1 to 22. The method of claim 21 wherein the ratio is about 2. 23. In step (a), the base is KHCOThree, NaHCOThree, KTwoCOThree,as well as NaTwoCOThreeBe selected from the group consisting of 23. The method of claim 22. 24. In step (e), the aqueous acid solution is HCl, HBr, HThreePOFourAnd HTwoS OFourAn inorganic acid aqueous solution selected from the group consisting of: Method. 25. In the step (e), the acid aqueous solution is citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Maleic acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, and benzoic acid 24. The method according to claim 23, wherein the aqueous solution is an organic acid aqueous solution selected from the group consisting of: . 26. In steps (a), (c) and (g), the solvent is toluene. 26. The method of claim 25. 27. In the step (a), the reaction temperature is about 105 ° C. to about 118 ° C. 27. The method of claim 26. 28. Claim: In the step (a), the reaction time is about 18 to about 24 hours. 28. The method of claim 27. 29. The method according to claim 28, wherein in the step (e), the aqueous acid solution is citric acid. The described method. 30. In the step (g), the base is prepared from an aqueous solution of LiOH, KOH and NaOH. 30. The method of claim 29 selected from the group consisting of: 31. Claim 3 wherein the compound of formula I is selected from the group consisting of: The method according to item 0. 32. A compound of formula I 31. The method of claim 30, wherein
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003531197A (en) * 2000-04-20 2003-10-21 デグサ アクチエンゲゼルシャフト Method for producing 2,5-diketopiperazine, 2,5-diketopiperazine, dipeptide and use thereof

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015926A (en) * 1997-05-16 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent
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Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3028378A (en) * 1962-04-03 Pharmacologically active compounds
BE481067A (en) * 1947-05-23
US2552502A (en) * 1947-09-11 1951-05-08 Upjohn Co Beta-(pyrrolidyl-1)-propanol-2
US2723269A (en) * 1949-11-03 1955-11-08 American Cyanamid Co Piperidino tertiary amino alcohols
US2975193A (en) * 1959-06-18 1961-03-14 Parke Davis & Co Organic amine compounds and method of obtaining the same
US3468893A (en) * 1966-03-14 1969-09-23 Ciba Geigy Corp 1-substituted-diphenyl-azacycloalkenes
US3754003A (en) * 1971-07-08 1973-08-21 A Pedrazzoli Tetramethyl pyrrolidine derivatives
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
US5633405A (en) * 1995-05-25 1997-05-27 Merck & Co., Inc. Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003531197A (en) * 2000-04-20 2003-10-21 デグサ アクチエンゲゼルシャフト Method for producing 2,5-diketopiperazine, 2,5-diketopiperazine, dipeptide and use thereof

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