JP2000505418A

JP2000505418A - Oligonucleotide analogs

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Publication number: JP2000505418A
Application number: JP9527063A
Authority: JP
Inventors: コーリン，アレキサンダー・エイ; 恭一渡辺
Original assignee: コドン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1997-01-24
Publication date: 2000-05-09
Also published as: WO1997027206A1; AU1710997A; EP0885236A1

Abstract

(57)【要約】置換基が明細書中で定義される構造式（１）を含む巨大分子を開示するものでる。さらに、上記化合物の合成において有用な化合物並びに上記化合物を活性成分として含有する医薬組成物を開示する。 (57) Abstract This discloses a macromolecule wherein the substituent comprises structural formula (1) as defined in the specification. Further disclosed are compounds useful in the synthesis of the compounds and pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients.

Description

【発明の詳細な説明】オリゴヌクレオチド類縁体発明の背景１．本発明の分野本発明は一群のオリゴヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオシド（すなわち、ホスフェート不含オリゴヌクレオチド）に関する。これらは要すれば末端が修飾されていてもよく、またその構造には、ＤＮＡ結合部位またはＤＮＡ相互作用基またはキャリアーまたは標的リガンドが結合するためのアキラル性部位として（アザ）窒素を少なくとも１個含有する非ヌクレオシド性の性質を持つリンカーを少なくとも１個有する。２．関連技術に関する記載オリゴヌクレオチドには種々の疾患の処置に使用する治療剤として価値のある可能性がある。一般に古典的な治療剤は蛋白質との相互作用に焦点を当てられてきたが、それは直接的に作用するか、またはその酵素作用を介して作用して動物およびヒトにおける多数の病状に対して主に寄与するものである。古典的治療剤と比較してオリゴヌクレオチドにはそのワトソン−クリックまたはフーグステーンの様式で相補的核酸ストランドへの塩基対合をする性能によって効率の高度な特異性が与えられる可能性がある。この意味でオリゴヌクレオチドは遺伝子治療または翻訳または転写の制御について独特な機会を提供する。遺伝子の機能は、その情報のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への転写から出発し、リボソーム複合体との相互作用によってその配列がコードする蛋白質の合成に向かう。この合成過程は翻訳と呼ばれている。翻訳の過程には種々な補助的因子およびビルディングブロック、アミノ酸およびそのトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）の存在が必要であって、これらは正常な細胞には全て存在する。転写の開始にはＲＮＡ合成酵素であるＲＮＡポリメラーゼによるプロモーターＤＮＡ配列の特異的な認識が必要である。原核生物細胞では多くの場合に、真核生物細胞では多分全ての場合に、この認識はプロモーターへの蛋白質転写因子の配列特異的な結合に起因する。プロモーターに結合はするが、その結合がＲＮＡポリメラーゼの作用を阻止する別の蛋白質はリプレッサーと呼ばれる。たとえばワトソン−クリック塩基対合相互作用のような配列特異的様式でトランスセルラーＲＮＡへの結合に関与する合成的オリゴヌクレオチドは「アンチセンス」プローブとして使用できるかもしれない。そこで、合成ＤＮＡは生体内で翻訳を抑制する可能性もある。また、例えば、オリゴヌクレオチドまたはその他のＤＮＡ認識試薬を使用する三重ヘリックス形成によってゲノムに影響を与える可能性もある。しかしながら、天然オリゴヌクレオチドは細胞内への浸透性が低いため、また細胞内部にある酵素による急速な分解のために治療剤としては相対的に効果が乏しい。従って天然オリゴヌクレオチドが治療的効果を発揮するには相対的に高い濃度が必要である。半減期ならびに膜浸透性を改善するためにポリヌクレオチド骨格における多数の変化が行われたが、今までに期待された結果は得られていない。これらの変化にはメチルホスホネート、モノチオホスフェート、ジチオホスフェート、ホスホルアミデート、ホスフェートエステル、架橋ホスホルアミデート、架橋ホスホロチオエート、架橋メチレンホスホネート、シロキサン架橋、カーボネート架橋、カルボキシメチルエステル架橋、アセトアミド架橋、カルバメート架橋、チオエーテル、スルホキシ、スルホノ架橋、種々の「プラスチック」ＤＮＡ、アルファーアノマー性架橋、およびボラン誘導体を有するデホスホヌクレオチド間類縁体の使用を含む。例えば米国特許第５２１６１４１号はサブユニット間を結合する基として天然オリゴヌクレオチドと結合を形成することのできるスルフィド、スルホキシドおよびスルホンを含むＤＮＡ類縁体に関する。米国特許第５０３４５０６号はアキラル結合によって相互に結合するモルホリノサブユニットを含むポリマー性組成物に関する。各サブユニットはプリンまたはピリミジン塩基が対合する基を含むとしている。米国特許第５４０５９３８号および米国特許第５１６６３１５号は非荷電性の５−員環または６−員環の環状骨格を含み、その骨格には選択された塩基が結合しているポリマーに関する。このポリマーは配列特異的様式で二本鎖ポリヌクレオチドの標的配列に結合することができるとしている。国際特許出願ＷＯ９２／２０７０２、ＷＯ９２／２０７０３およびＷＯ９４／２５４７７はすべていわゆるペプチド核酸（ＰＮＡ）に関するもので、これらは相補性単一ストランドのＤＮＡおよびＲＮＡストランドに対応するＤＮＡよりも強く結合するとしている。このＰＮＡはアザ窒素を介してペプチドの骨格またはポリアミドの骨格に結合するリガンドを含むとしている。米国特許第５３７８８２５号はオリゴヌクレオチド類縁体であって、その正常なホスホロジエステル糖間結合が４原子結合基で置換されたものに関する。国際特許出願ＷＯ９５／１４７０６はＰＮＡ−ＤＮＡ−ＰＮＡキメラ性マクロ分子に関するものであって、そのＰＮＡおよびＤＮＡ部分はアミド結合、アミン結合またはエステル結合によって結合している。今日ではヌクレアーゼ抵抗性、結合性能およびアンチセンスまたは抗原オリゴヌクレオチドの標的ＲＮＡストランドまたは二重ストランドＤＮＡに対する結合効率が重要であることが認識されている。同時に高度なヌクレアーゼ耐性および膜浸透性を与え、ハイブリッド形成能を改善する方法および材料が必要なことは以前から感じられてきた。本発明の化合物および組成物はこの必要性を充たすものである。発明の要約本発明は態様の一つはマクロ分子であって、その少なくとも一部が次の構造：式Ｉ [式中、各Ｂは独立に水素、ヒドロキシ、天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、または芳香族基である。各Ｂ¹は独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、芳香族基、標的基、キャリアー、レポーター基、または溶解性または非溶解性のポリマーである。ｎは１から５０までの整数である。各Ｘは独立に一重結合、メチレン、メチレンカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンまたは置換アラルキレン、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンカルボニルまたは置換アラルキレンカルボニル、または式： [式中、各Ｚは独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁶である。各Ｚ¹は独立にＯ、Ｓ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ（ＣＨ₃）₂である。ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立に０から２０までの整数である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシまたはアルキルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アミノ；またはハロゲンである。Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ−またはアルキルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；またはアミノである] で示される基である。Ｑ₁またはＱ₂は各々独立に少なくとも３個の原子を含み、その中の少なくとも１個は炭素である。各Ｖは独立に酸素、硫黄、ＮＲ⁸、またはメチレンである。各Ｊは独立に水素、アジド、ハロゲン、−ＯＲ⁷、−Ｒ⁷、または−ＮＲ⁷Ｒ⁸であって、ここに各Ｒ⁷は独立に−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁸であり、ここにＲ⁸およびＲ⁹ は各々独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀− 非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝オキサアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまたは置換非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは置換非分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ −またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ− ）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキルまたは置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基である] を有するマクロ分子に関する。別の態様では、本発明は前記化合物の有効量および医薬的に適する担体を含有する医薬的組成物に関する。他の態様では、本発明は病原性生物に起因する疾患の処置法に関し、処置を要する宿主生物に前記化合物または医薬的組成物の有効量を投与することを包含する。この宿主生物はこのような処置を必要とするいかなる生物であってもよく、哺乳類およびヒトを含む。さらに別の態様では、本発明は処置を要する生物に前記の化合物または医薬的組成物の有効量を投与することを包含する腫瘍の処置法に関する。この生物はこのような処置を必要とするいかなるものであってもよく、哺乳類およびヒトを含む。別の態様の一つでは、本発明は式：式II [式中、各Ｂは独立に天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ヘテロ環基、または芳香族基であって、いずれも要すれば保護基を有していてもよい。各Ｂ¹は独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、または芳香族基であって、いずれも要すれば保護基を有していてもよい。ｎは１から５０までの整数である。各Ｘは独立に要すれば保護されていてもよい基であって、一重結合、メチレン基、メチレンカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンまたは置換アラルキレン、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンカルボニルまたは置換アラルキレンカルボニル、または式： [式中、各Ｚは独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁶ 、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、またはＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ⁶である。各Ｚ¹は独立にＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ（ＣＨ₃）₂である。ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立に０から２０までの整数である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ− またはアルキルチオ−基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アミノ；またはハロゲンである。Ｒ⁵およびＲ⁶は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ−またはアルキルチオ−基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；またはアミノである] で示される基から選択された要すれば保護された基である。Ｑ¹またはＱ²は各々独立に少なくとも３個の原子を含み、その中の少なくとも１個は炭素である。各Ｖは独立に酸素、硫黄、ＮＲ⁸、またはメチレンである。ここにＲ⁸は独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝オキサアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまたは置換非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは置換非分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキルまたは置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基である。各Ｊは独立に水素、−ＯＲ⁷、ハロゲン、アジドまたはＲ⁷であって、いずれも要すれば置換されている。ここに各Ｒ⁷は独立に−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁸であって、ここにＲ⁹は独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝オキサアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂ −アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまたは置換非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは置換非分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキルまたは置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキル、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基である。各Ｑ³は独立に−ＯＸ−、−ＳＸ−、または−ＮＲ⁸Ｘ−であって、いずれも要すれば保護されていてもよい。各Ｑ⁴は独立に酸素、硫黄、またはＮＲ⁸であって、いずれも要すれば保護されていてもよい。Ｙは保護基である。Ｙ¹は固体の支持体に結合しているスペーサー基である] を持つ化合物に関する。さらに別の態様では、本発明は式：または[式中、各Ｂは独立に天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ヘテロ環基、または芳香族基であって、いずれも要すれば保護基を有していてもよい。各Ｂ¹は独立に水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ結合基、ヘテロ環基、または芳香族基であって、いずれも要すれば保護基を有していてもよい。ｎは１から５０までの整数である。各Ｘは独立に要すれば保護されていてもよい次の基の中の１個である：一重結合、メチレン、メチレンカルボニル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンまたは置換アラルキレン、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキレンカルボニルまたは置換アラルキレンカルボニル、または式： [式中、各Ｚは独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁶ 、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ⁶、またはＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ⁶である。各Ｚ¹は独立にＯ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ⁵、メチレン、またはＣ（ＣＨ₃）₂である。ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは各々独立に０から２０までの整数である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ− またはアルキルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；アミノ；またはハロゲンである。Ｒ₅およびＲ⁶は各々独立に水素；ヒドロキシ−またはアルコキシ−またはアルキルチオ−で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₈−アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アルキルチオ；またはアミノである。Ｑ¹またはＱ²は各々少なくとも３個の原子を含み、その中の少なくとも１個は炭素である。各Ｖは独立に酸素、硫黄、ＮＲ⁸、またはメチレンである。各Ｊは独立に、要すれば保護されていてもよい次の基：水素、ＯＲ⁷、ハロゲン、アジド、または−Ｒ⁷であって、ここに各Ｒ⁷は独立に−ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＲ⁸ であり、ここにＲ⁸およびＲ⁹は各々独立に水素、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀− 非分枝オキサアルキルまたは置換オキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは置換アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルまたは置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノアルキルまたは置換非分枝アミノアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アミノオキサアルキルまたは置換非分枝アミノオキサアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−およびＮ₁ 〜Ｎ₄−の分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキルまたは置換（ポリアミノ−またはポリアザ−）アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−およびＮ₁〜Ｎ₄−の非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ−）オキサアルキルまたは置換非分枝（ポリアミノ−またはポリアザ− ）オキサアルキル、天然アミノ酸または非天然アミノ酸の側鎖基、または保護基、の中の１基である。Ｑ¹ _xおよびＱ² _xは各々原子を少なくとも１個含み、Ｑ¹またはＱ²で示される、要すれば保護されていてもよいまたは活性化されていてもよい断片から独立に選択される] で示される化合物に関する。図面の簡単な説明図１〜８は各々（Ｂ−１）から（Ｂ−２４）および（Ｃ−１）から（Ｃ−６）の番号を付けた様々な本発明の化合物と先行技術化合物（各図で（Ａ）と記載）との比較を図示する。図９〜１１は各々本発明の化合物を図示する。図１２〜１４は各々（Ｅ−１）から（Ｅ−１３）の番号を付けた様々な本発明の化合物と先行技術化合物（各図で（Ａ）と記載）との比較を図示する。図１５は本発明の化合物を図示する。本発明の詳細な記載本発明はオリゴヌクレオチドの様に機能することができ、またその他に有用な性質を有するマクロ分子に関する。この明細書の実施例および反応式に例示するように、このマクロ分子は塩基性のヌクレオシドユニットおよび特有なリンカーユニットから構築され、ヌクレオベースまたはその他の核酸−結合性の要素を有している。本発明のリンカー（すなわち、式ＩのＱ¹−Ｎ−Ｑ²セグメント）を有するヌクレオベースによって結合している本ヌクレオシドユニットはトリマー性のユニットを形成する。このトリマーユニットはさらにヌクレオシドの追加によってペンタマー、ヘプタマー、その他の延長した高度なマクロ分子にまでさらに伸長することができる。このトリマーユニット（および／またはさらに高級なユニット）は、例えば正常なホスホジエステル結合、ホスホチオエート結合、ホスホジチオエート結合、ホスホロアミデート結合、ホスホトリエステル結合、メチルその他のアルキルホスホネート結合またはその他の結合など、本発明の結合基以外のもので結合されていてもよい。本発明の結合はアザ窒素原子を隔てて２個の部分（またはサブ結合、すなわち式ＩにおけるＱ¹およびＱ²）を含む。このアザー窒素原子はヌクレオベースまたはその他の核酸結合基のいずれかのアキラル性の結合部位である。ある種の態様では単一な型のサブ結合基を使用してヌクレオシドおよびアザー窒素原子を結合する。他の態様では異なるサブ結合基を２個使用してトリマー性ユニットを形成するか、または異なるサブ結合基を２個またはそれ以上使用してさらに高級なユニットを形成する。本発明の同じマクロ分子内にある異なるユニット（トリマー性またはより大きいユニット）のサブ結合基は同一なまたは相異なるこの明細書に記載する型のものであってもよい。以下に詳記するように、トリマーユニット（および／またはさらに高級なユニット）のあるものはヌクレオシド間結合内のアキラル性アザ窒素原子に結合している天然起源または非天然起源の核酸塩基を有し、他のユニットはヌクレオベース以外のヌクレオベース結合性リガンドを有する。本明細書に示す天然起源のヌクレオベースには主たる天然起源ヌクレオベース４種、すなわちチミン、シトシン、アデニンまたはグアニン、または、その他の天然起源ヌクレオベース、たとえばヒポキサンチン、ウラシル、チオウラシル、５−メチルシトシン、などを含む。本明細書に示す非天然起源のヌクレオベースには、例えばフルオロウラシル、ブロモビニルウラシル、トリアゾールカルボキサミド、ベンズイミダゾールなどを含む。本明細書に示すヘテロ環基には、例えばニトロインドール誘導体、ニトロイミダゾール誘導体、ニトロトリアゾール誘導体などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む融合または非融合の環系のいずれのヘテロ環も包含する。本明細書に示すＤＮＡ結合基には次のものを含む：すなわち１）化学的修飾によってＤＮＡと相互作用する共有結合性ＤＮＡ結合基（例えば、マスタードガス誘導体、ソラーレン（ｐｓｏｒａｌｅｎ）およびその誘導体、マイトマイシンＣ、など）、２）水素結合形成、インターカレーション、静電的な力、などによってＤＮＡと相互作用する非共有結合性のＤＮＡ結合基。ＤＮＡ（またはＲＮＡ）の官能基と核酸結合リガンドの官能基との間の水素結合形成は、抗生物質（たとえば、ジスタマイシン、ネトロプシン、エチノマイシンなど）または蛋白質（たとえば、レプレッサー、レストリクターゼなど）またはオリゴヌクレオチド（たとえば、ＤＮＡ二重ストランド形成、またはＤＮＡ三重ストランド形成など）による核酸（特に二重鎖核酸）の特異的な認識に重要な役割を果たす。インターカレーションは、インターカレーターと呼ばれている平面的な芳香族性（ヘテロ）環性基の挿入を可能にするために隣接する塩基対２個を隔離することに関する、核酸で観察される特別な種類のスタッキングである。本明細書に示す二重ストランド核酸に結合することのできるインターカレーターには、例えばアクリジンまたはその誘導体、フェナントリジンまたはその誘導体などを包含する。本明細書に示す核酸の三重ストランドクラスターに優先的に結合することのできる（二重鎖と比較して）インターカレーターには、例えばコラリーン（プロトベルベリン族アルカロイドｃｏｒａｌｙｎｅ）、プロピジウムブロミドなどを含む。本明細書に示すキャリアーには、例えばポリアミン基（たとえば、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジン、ポリ−Ｌ−リジン、スターバーストデンドリマーなど）、または脂肪親和性基（たとえば、コレステロール、アルキル鎖など）または可溶性ポリマー（たとえば、ポリエチレングリコール、ポリサッカライド、蛋白質など）または非溶解性ポリマー（たとえば、デキストラン、ポリアクリルアミド誘導体、ポリビニル誘導体など）によるものまたは標的リガンド（たとえば、標的細胞、抗体、免疫グロブリンの表面で受容体に結合する部位として作用する糖または糖ホスフェート残基、など）を含む。本明細書で使用する「ヌクレオシド」はヘテロ環塩基および糖から構成される単位を示し、たとえばＫｏｒｎｂｅｒｇとＢａｋｅｒ著、「ＤＮＡ・Ｒｅｐlｉｃａｔｉｏｎ（ＤＮＡ複製）」、第２版、（Ｆｒｅｅｍａｎ社、サンフランシスコ、１９９２年）に記載されているような２’−デオキシおよび２’−ヒドロキシ型を含む天然起源ヌクレオシドを含む。天然起源のヌクレオシドでは、ヘテロ環塩基は典型的にはアデニン、シトジン、グアニン、チミン、またはウラシルである。その糖は正常にはデオキシリボース、すなわちエリスロ−ペントフラノシルであるか、またはリボース、すなわちリボーぺントフラノシルである。ヌレオシドに関連する「類縁体」はたとえばＳｃｈｅｉｔ著、「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ．Ａｎａｌｏｇｕｅｓ（ヌクレオチド類縁体）」、（Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ社、ニューヨーク、１９８０年）などのように、修飾された塩基部分（例えば、５（６）ーニトロインドール、４−ニトロトリアゾール、３（４）−ニトロベンズイミダゾール、２−アミノプリン、ベンズイミダゾール、５−フルオロウラシル、その他）および／または修飾された糖部分（例えば、アラビノ、キシロ、またはリキソ−ペンタフラノシルの糖、または置換されたアラビノ、エリスロ、リボ、キシロまたはリキソ−ペンタフラノシルの糖、または糖類似性非環状部分、またはヘキソース糖、その他）を有する合成ヌクレオシドを含む。このような類縁体には合成のために適当な保護基を有しているかまたは有していない天然および合成ヌクレオシドを含む。本明細書で使用する「ヌクレオチド」は糖のヒドロキシル基の少なくとも１個にエステル化されたホスフェート基を有するヌクレオシドを示す。本明細書で使用する用語「オリゴヌクレオチド」にはデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、そのアルファ−アノマー型、などを含む天然のまたは修飾されたヌクレオシドの直線状オリゴマーであって、通常はホスホジエステル結合またはその類縁体によって結合しており、たとえば２個〜３個と少数なモノマー単位から数百個におよぶモノマーユニットを有するサイズまでを包含する。オリゴヌクレオチドに関する「類縁体」は、たとえば修飾された糖部分、修飾された塩基部分または修飾された糖結合部分のように修飾された部分を含む構造を示す。これらの中で例示的なものはホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート、ホスホロアニリデート、ホスホジエステル性のヌクレオシド間結合がホスホジエステル性ヌクレオシド間結合の代りに使用される、デアザまたはアザ体のプリンおよびピリミジンを天然のプリンまたはピリミジンの代わりに用いてもよい。例えば４−、５−または６−位に置換基を有するピリミジン塩基、例えば２−、６−または８−位に変化または置換基を有するプリン塩基、または２’一位に置換基を有する糖、糖の水素原子１個またはそれ以上についての置換、または炭素環性の糖がある。好ましくは、本発明のオリゴヌクレオチドはモノマーユニット２個から５０個までの範囲の長さを有する天然ヌクレオシド、より好ましくはモノマーユニット２個から２０個までの範囲の長さを有するオリゴマーである。前記の通り、本発明の化合物はオリゴヌクレオチドまたは修飾されたオリゴヌクレオチドまたは要すれば末端が修飾されていてもよい所謂「オリゴヌクレオシド」（すなわち、ホスフェート不含オリゴヌクレオチド）によって表され、少なくともその一部が式Ｉａ：式Ia で示される構造を有するものである。式Ｉａにおいて、置換基ＷおよびＷ¹は本マクロ分子の残余の部分を示す。ＷおよびＷ¹は本化合物の有用性を損なうことのない置換基であってもよい。好ましくはＷおよびＷ¹は各々が独立に−Ｈ；−ＯＨ；要すれば修飾されていてもよいホスフェートまたはホスフェート類縁体；ヌクレオシドまたはその類縁体；ヌクレオチドまたはその類縁体；オリゴヌクレオチドまたはその類縁体；アミノ；メルカプト；ＤＮＡインターカレーター；共有結合または非共有結合性のＤＮＡ結合基；ヘテロ環基；または芳香族性基であっていずれも要すれば保護基を含んでいてもよいもの；ペプチドまたはその類縁体；キレート形成基（たとえば、ＥＤＴＡ）；ポリマー（たとえば、ポリアミド、ポリカチオン、ポリアニオンその他）；糖；配糖体；ポリサッカライド；または脂溶性基である。好ましくは、各Ｂは独立に天然起源ヌクレオベース、非天然起源ヌクレオベース、ヘテロ環基、芳香族性基、ＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ−結合基を含み、さらに好ましくは各Ｂは天然起源ヌクレオベースまたは非天然起源ヌクレオベースである。各Ｂについてのもっとも好適な選択は天然起源ヌクレオベースである。ある種の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が天然起源ヌクレオベースである。別の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が非天然起源ヌクレオベースである。他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がＤＮＡのインターカレーター（たとえば、アクリジン誘導体、フェナジン誘導体などのようなもの）である。これとは別の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が共有結合性ＤＮＡ結合基（たとえば、マスタードガス誘導体、ソラーレン誘導体などのようなもの）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がＤＮＡ結合性抗生物質（たとえば、ダウノマイシン、アクチノマイシンＤまたはアクチノマイシン族のその他の代表例、ネトロプシンおよびその誘導体、ジスタマイシンおよびその誘導体、その他のようなもの）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がレポーター基（たとえば、螢光性または化学発光性標識、ビオチン、その他のようなもの）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が特定の細胞を認識するための標的基（たとえば、抗体または配糖体のようなもの）である。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個が可溶性または非可溶性のポリマーである。その他の好適な態様では、Ｂ¹の少なくとも１個がオリゴヌクレオチドの合成後修飾に適する反応性官能基（たとえば、アミノ、メルカプト、アルデヒド、カルボキシ、その他のようなもの）である。好適な態様において、ｎは１から２０までであり、最も好ましくは、ｎ＝１である。ある種の好適な態様では、Ｂ¹が天然起源ヌクレオベースまたは非天然起源ヌクレオベースであり、Ｘが原子を１個から４個まで含む。他の好適な態様では、Ｂ¹をＤＮＡインターカレーター、共有結合性または非共有結合性のＤＮＡ結合基、またはＤＮＡ結合性抗生物質から選択する時には、Ｘ¹は原子１個から１２個を含む。最も好適な態様では、Ｂ¹がヌクレオベースであって、Ｘ¹がメチレンカルボニルである。好適な態様ではＱ¹およびＱ²の各々は独立に少なくとも１個の以下の基を含有する：すなわち、酸素、硫黄、置換炭素、カルボニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシド、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニレン、Ｃ₂〜Ｃ₈ −アルキニレン、Ｃ₁〜Ｃ₈−オキサアルキレンまたはチアアルキレンまたはアザアルキレンであって、各々異なるヘテロ原子または同じ型のヘテロ原子を１個または２個含むもの、またはいずれかの向きにあるＮＲ⁷またはＮＲ⁸Ｒ⁹またはＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）−またはＮＲ⁷Ｃ（＝Ｓ）−または−ＮＲ⁷Ｓ（＝Ｏ）−または− ＮＲ⁷Ｓ（＝Ｏ）₂−であって、ここにＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記定義のもの、またはＸであって、ここにＸは前記定義のもの、または式： [式中、Ｚ⁴またはＺ⁵は各々独立に一重結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ⁷から構成される群から選択されるが、このＲ⁷は前記定義のものである。各Ｚ³は独立に水素、Ｒ⁸、ＯＲ⁷、ＳＲ⁷、およびＮＲ⁷Ｒ⁸から構成される群から選択されるが、このＲ⁷およびＲ⁸は前記定義のものである。各Ｚ²は独立にＯ、Ｓ、およびＮＲ⁷から構成される群から選択されるが、このＲ⁷は前記定義のものである] で示される基。ある種の好適な態様ではＱ¹およびＱ²の各々は独立に２個から８個までの原子を含む。より好適な態様ではＱ¹およびＱ²の各々は独立に３個から６個までの原子、もっとも好適な態様では４個または６個の原子を含む。もっとも好適には、各Ｑ¹は独立に次の基から選択される：いずれかの向きにおける−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −ＣＨ₂−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｚ²）Ｚ³− ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−。および各Ｑ²は独立に次の基から選択される：すなわちＱ¹、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｚ²）Ｚ³−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−。好ましくはＶの少なくとも１個は酸素である。各Ｖについて最も好適な選択は酸素である。最も好適な態様では、Ｊの少なくとも１個は水素、フッ素、またはＯＣＨ₃の群から独立に選択される。Ｊについての最も好適な選択は水素である。本発明の化合物は標準的なオリゴヌクレオチド合成操作法または標準的なペプチド合成操作法を適用して、またはこれらの操作法を組合せて、液相または固相で合成される。標準的なオリゴヌクレオチド合成操作法を使用して、式ＩＩ：式II で示される伸長するオリゴヌクレオチドまたは修飾されたオリゴヌクレオチド鎖の５’−末端に式Ｉで示される断片を導入することによって本発明の化合物を製造することもある。［式中、Ｂ、Ｂ¹、Ｑ¹、Ｑ²、ＶおよびＪは前記定義のものであっていずれも要すれば適切な保護基（たとえば、アセチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、シアノエチル、４−ニトロフェニルエチルオキシカルボニル、４−ニトロフェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、ピクシル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジフェニルカルバモイル、ホルムアミジノ、アセトアミジノ、炭素原子３個から１４個を有するトリアルキルシリル、９−フルオレニルメチルカルバメート、その他；ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、第２版（Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ社、ニューヨーク、１９９１年）参照）で閉鎖してあってもよい。各Ｑ³は独立に一重結合、酸素、硫黄、−ＮＲ⁸−、−ＯＸ−、−ＳＸ−、−Ｘ −または−ＮＲ⁸Ｘを含み、ここにＸおよびＲ⁸は式Ｉに関して前記定義のものであり、好ましくは各Ｑ³は独立に一重結合、−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −、−ＮＲ⁸ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、および−ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−を含む。Ｑ³ についての最も好適な選択は−ＯＣＨ₂−である。各Ｑ⁴は独立に一重結合、酸素、硫黄およびＮＲ⁸を含むが、ここにＲ⁸は式Ｉに関して前記定義したものである。Ｙは、たとえばトリフェニルメチル、ｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ −アニシルフェニルメチル、ピクシル、炭素原子３個から１４個を有するトリアルキルシリル、９−フルオレニルメチルカルバメート、トリフルオロアセチル、その他のような保護基である。さらに好ましくは、Ｙはｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、またはピクシルである。Ｙ¹は固体の支持体に結合するスペーサー基であって、このスペーサーはカルボニル、エステル、カルバメート、ウレタン、ヒドラジド、Ｃ₁〜Ｃ₁₄−アルキレンまたは修飾されたアルキレン、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アラルキレンまたは修飾されたアラルキレン、Ｃ₆〜Ｃ₁₄−アルキルアリーレンまたは修飾されたアルキルアレーン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀₀−オキサアルキレンまたはチアアルキレンまたはアザアルキレンであって各々１個から５０個の異なるヘテロ原子または同じ型のヘテロ原子を含むがこのアザ基は要すればアミノ保護基、Ｃ₁〜Ｃ₁₄−アルキレンカルボニルまたは修飾されたアルキレンカルボニルまたはアルキレンスルホンまたはアルキレンスルホキシドで保護されていてもよく、Ｃ₁〜Ｃ₁₀₀−オキサアルキレンカルボニルまたはチアアルキレンカルボニルまたはアザアルキレンカルボニル（またはそのチオカルボニルまたはスルホンまたはスルホキシド類縁体）であって、各々１個から５０個の異なるヘテロ原子または同じ型のヘテロ原子を含むがこのアザ基は要すればアミノ保護基で保護されていてもよい、または式（ＩＩＩ）：式III ［式中、各Ｒ¹⁰またはＲ¹¹は独立にＣ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−非分枝アルキルまたはオキサアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを含む。Ｒ¹⁰またはＲ¹¹の各々のより好適な選択はＣ₃〜Ｃ₁₀−分枝アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−非分枝アルキルであり、Ｒ₁₀またはＲ₁₁の各々の最も好適な選択はイソプロピルである。Ｒ¹²はＣ₂〜Ｃ₈−アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニレン、またはＣ₂〜Ｃ₈−オキサアルキレンであって、ヘテロ原子１個または２個を含む。最も好適なＲ¹²はモルホリノ基である。Ｚ⁵はいずれかのホスフェート保護基であって、好ましくは４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄ −Ｏ−、２−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｏ−、４−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、２，４−ＮＯ₂−Ｃ₆Ｈ₃ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、２，４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₃−Ｏ−、２，３− Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₃−Ｏ−、ＮＣＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、ＮＣＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｏ− 、ＣＨ₃Ｏ−、（Ｚ）₃ＣＣＨ₂−Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｓ−、Ｒ¹⁰Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、またはＲ¹⁰ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−であるが、このＺはハロゲンであり、Ｒ¹⁰ は独立に前記の意味の中から選択される。Ｚ⁶は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−I、イミダゾール−１−イル、テトラゾール− １−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−Ｏ−イルである。ある種の好適な態様では、Ｙ¹は本質がＣＰＧまたはポリスチレンである官能化固体支持体である。他の好適な態様ではＹ¹は −ＨＰ（＝Ｏ）ＯＨまたはその塩である。別の好適な態様ではＹ¹は−Ｐ−（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ）（Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂）であるか、または−Ｐ（ＯＣＨ₃）−（Ｎ（ｉ−Ｐｒ）₂）である］で示される基、またはその塩である。式（ＩＩＩ）で示される化合物は通常（活性燐酸基Ｙ¹に関して）ホスホロアミダイト（ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−２）、燐酸（ＩＩＩ−３）、Ｈ−ホスホネート（ＩＩＩ−４）および活性ホスホジエステル（ＩＩＩ−５）として知られている。構造（ＩＩＩ−３）および（ＩＩＩ−４）は中庸に強力な酸を代表し、これらの構造で表される試薬は一般にはその有機的に可溶性の塩として分離され、使用される。伸長する修飾されたオリゴヌクレオチド鎖の５’−末端に式Ｉで示される断片を導入するための新規化合物は式ＩＶ：または式IV ［式中、Ｂ、Ｂ¹、Ｑ¹、Ｑ²、Ｖ、ＸおよびＪは前記定義のものであっていずれも要すれば適切な保護基で閉鎖してあってもよい。Ｑ¹ _xおよびＱ² _xは各々Ｑ¹またはＱ²の要すれば保護されたまたは活性化された断片を含む。より好ましくはＱ¹ _xおよびＱ² _xは各々原子１個から３個を含み、いずれも要すれば保護基を含む。最も好適な態様では各Ｑ¹ _xは独立にＹ²−ＮＨ− ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｏ−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−、Ｙ²−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｙ²−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、を含み、このＹ²は保護基または水素である。より好ましくはＹ²はｐ−アニシルジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルフェニルメチル、ピクシル、９−フルオレニルメチルカルバメート、またはトリフルオロアセチルである。各Ｑ² _xは独立にＥ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−、Ｅ−ＣＨ₂−、Ｅ−ＮＨ−、Ｅ−Ｏ−を含むが、このＥは独立にハロゲン、アルデヒド、アセタール、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ¹³、または−ＣＯＲ¹³であって、このＲ¹³はヒドロキシルまたは活性化基である。より好ましくはＲ¹³はハロゲン、ヒドロキシル、ペンタフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、またはＮ−サクシンイミドオキシから選択される］で表される。本発明の化合物を５群に分類することもある。（１）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合が核酸の塩基を有するもの。（２）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合が共有結合性ＤＮＡ結合基または非共有結合性ＤＮＡ結合基またはＤＮＡインターカレーターまたはＤＮＡ結合性抗生物質を有するもの。（３）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性の好適には非ホフェート含有性の結合基がオリゴヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチドのクラスターを結合する新規な型のリンカーとして使用されるもの。（４）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合基がキャリアーまたはポリマーまたは標的リガンドまたは脂肪溶解性基を有するもの。および（５）オリゴヌクレオチド類縁体であって、その非ヌクレオシド性結合が、たとえばビオチンのようなレポーター基を有するもの。これらのオリゴヌクレオチド類縁体（１）〜（５）は一本鎖または二本鎖の核酸の両方を認識することができる。式Ｉで示される断片を３’−および／または５’−末端に、またはオリゴヌクレオチド鎖内に有するオリゴヌクレオチド類縁体（１）はＤＮＡ断片に結合する性能を示すと同時に酵素安定性の増加を示す。オリゴヌクレオチド鎖の特定の位置に式Ｉで示される断片を有するオリゴヌクレオチド類縁体（２）は二重ストランドのＤＮＡまたはＲＮＡに効率的に結合し、共有結合性ＤＮＡ結合基または非共有結合性ＤＮＡ結合基またはＤＮＡインターカレーターまたはＤＮＡ結合性抗生物質の結合はトリプレックスを形成するオリゴヌクレオチド（ＴＦＯ）によってポリピリミジントラクトを認識する問題を克服する新しい機会を提供する。オリゴヌクレオチド類縁体（３）は新型のＴＦＯとして使用することができる。オリゴヌクレオチド類縁体（４）および（５）はオリゴヌクレオチド抱合体の合成に有用である。本発明化合物の改良された酵素的安定性および結合性能および細胞膜透過性はアンチセンス（ＲＮＡへの結合）または抗原（ＤＮＡへの結合）試薬として効率的にする。また、本発明は特定の遺伝子の転写および／または複製を阻害するための試薬および方法を提供する。また、前記定義の本発明化合物をある生物に投与することによってその生物の細胞内における二本鎖ＤＮＡの特定領域を分解するための薬剤および方法を提供する。さらに本発明は細胞（たとえば腫瘍細胞のようなもの）または病原性生物（たとえば、ウイルス、細菌、真菌、その他）を殺すかまたは変異させる試薬および方法を提供する。これはその細胞または生物をその細胞または生物に特異性を有する本発明の化合物または組成物と接触させることによるものである。この本発明の処置法に感受性のあるウイルスは通常の熟練者には容易に決定できるものとなろう。これにはヘルペス・シンプレックスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などを含むであろう。治療的または予防的処置のためには本発明の化合物は医薬的組成物として製剤化してもよい。これには有効量の活性成分に加えて、医薬的に許容される担体、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存剤、界面活性剤、その他を含有していてもよい。医薬的組成物はまた、たとえば抗微生物剤、抗炎症剤、その他のような他の活性成分を１種またはそれ以上含有していてもよい。本発明の医薬的組成物は通常の熟練者に知られているような多数の方法で投与してもよい。投与は、例えば局所的に、経口的に、吸入により、または非経口的に行ってもよい。局所的製剤には軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液剤、および粉剤を包含することもある。経口用製剤には例えば粉末剤、顆粒剤、懸濁剤、または水溶液剤または非水性媒体剤、カプセル剤、または錠剤を包含する。必要ならば、増粘剤、矯味剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤も使用することがある。非経口用製剤は緩衝液、希釈剤、およびその他の適当な添加剤を含有していることもある無菌水溶液を包含することもある。用量計画は、たとえば処置すべき病状の重症度および応答性のような容易に決定できる多数の因子に依存するものであるが、しかし正常には数日から数月にわたる処置の過程で毎日１回またはそれ以上となるか、または治療が効果を現すまで、または病状の減退を見るまでとなる。通常の熟練者は至適な用量、投与方策および反復のレートを容易に決定することができよう。一般的に、本発明の単位用量剤型の組成物が約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分、好ましくは約０．１ｍｇから約１０ｍｇの活性成分を含有するものである。局所用製剤（たとえばクリーム剤、ローション剤、液剤、その他のようなもの）は活性成分の濃度として約０．０１％から約５０％まで、好ましくは約０．１％から約１０％までを有してもよい。以下の図および反応式は限定的なものではなく、本発明の化合物および有用性を例示するものである。図Ｉ〜ＩＶは結合基Ｑ¹およびＱ²の構造が異なる本発明の三量体断片をいくつか示す（本明細書記載の式Ｉを参照）。Ｂ−１（図１）からＢ−２４（図６）までに記載した構造は全て結合基の異なる本発明のオリゴヌクレオシドの三量体断片を代表するが、ここではＢ^αは好ましくは核酸塩基である。構造Ｃ−１（図７）からＣ−９（図９）まではＱ₁−Ｎ−Ｑ₂にあるアザ窒素原子がインターカレーター部分が結合する部位の役目をする例を代表する。式Ｃ −１（図７）はアクリジン残基がアシル型スペーサーを経て結合する場合を例示する。式Ｃ−２でアクリジン残基はアルキル型スペーサーを経て結合している。両構造において、インターカレーターはプロピルイミノプロピルであるヌクレオシド間結合基にあるＮ−原子に結合している。Ｃ−３からＣ−６までの構造（図８）は比較的長い（２０から３０原子）ホスフェート不含ヌクレオシド間結合基にあるアザ原子へのインターカレーターの結合の例を示す。図９はコラリーン残基が結合している本発明の構造を示す。報告されているように（Ｊ．Ｓ．Ｌｅｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、３２巻：５５９１〜５５９７頁）、コラリーンは二本鎖との結合（結合定数は約１０³〜１０⁴Ｍ^-1である）と比較してトリプレックス結合（結合定数は約１０⁶Ｍ^-1である）にはかなりの優先性を示す。三重ヘリックスを形成するオリゴヌクレオチドに抱合しているコラリーンは形成されたトリプレックスの自己安定化に望ましいこともあろう。図１０および図１１はＤＮＡ共有結合基（すなわちソラーレン）が本発明のヌクレオシド間リンカーに抱合する場合を代表する。ソラーレンは二重ストランドＤＮＡ分子に優先的に結合し、オリゴヌクレオチドを形成するトリプレックス内にある非塩基性部位へのソラーレンの結合はＤＮＡ２本鎖の部位修飾の正確さをかなり増加することになろう。図１２〜図１４はアザ−窒素に結合する官能基を有する本発明トリマーユニットの例を示す。これら官能基はＤＮＡ活性物質（たとえばインターカレーター、アルキレーター、ＤＮＡ結合性抗生物質、またはその他の前記核酸結合基のいずれか）によるオリゴヌクレオチドの合成後修飾の部位として使用される。本発明の化合物を合成するための様々な方法を以下の反応式に要約するが、これは以下に詳記する。式Ｉ式II式III式IV式Ｖ式VI式VII式VIII 式IX 式Ｘ式XI 式XII式XIII 式XIV式XV 式XVI 反応式Ｉは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ[Ｘ−Ｂ¹］−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−（３’→４’）を有する式Ｂ−１（図１）で示される断片を含むトリヌクレオシド単位の合成を例示する。保護された塩基および部分的に保護された糖基を有するヌクレオシド（化合物Ｉ）の３’−位をシアノエチル化し（下記の実施例２）、アミノプロピル誘導体にまで還元し（化合物５、実施例５）、次にトリフルオロアセチル化する（化合物６、実施例６）。この変換のもう一つの経路はヌクレオシドの５’−位をアリル化し、続いて３−ブロモプロピル誘導体に変換する（化合物９）。この反応は実施例７、８および９に例示する。化合物６を化合物９でアルキル化して化合物１０を得る。このオリゴヌクレオシド骨格の塩基およびアザ−窒素を脱保護して化合物１２を得る（実施例５）。化合物１２は本発明の種々の化合物を合成するための鍵となる物質である。例えば、化合物１２を様々なヘテロ環塩基（たとえば、チミン、シトジン、アデニンおよびグアニン）のカルボキシメチル誘導体の活性化エステルでアシル化すると、各々トリヌクレオシド１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、および１４ｄが得られる（下記の実施例１６〜１８）。化合物１２をＮ−保護−ω−アミノ酸誘導体（たとえば、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ酪酸）でアシル化して、このトリマー性のユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護した後に、その構造にアミノで修飾された（非塩基性）部位（モチーフＥ−２、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得られる。ここでは脂肪族性のアミノ基は種々のＤＮＡ−活性基の結合部位として役立つ。化合物１２をＳ−保護−ω−メルカプト酸誘導体（たとえば、３−Ｔｒ− ４−メルカプト酪酸）でアシル化してこのトリマー性ユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護の後に、その構造にメルカプトで修飾された（非塩基性）部位（モチーフＥ−３、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得られる。ここでは脂肪族性のメルカプト基は種々のＤＮＡ−活性基の結合部位として役立つ。化合物１２を２，３−ジ−Ｏ−Ｆｍｏｃ−１−Ｏ−カルボキシメチルグリセリンの活性化誘導体でアシル化してこのトリマー性ユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護の後に、その構造にシス−ジオールで修飾された（非塩基性）部位（モチーフＥ−４、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得られる。このシス−ジオール基は過沃素酸酸化の後に種々のＤＮＡ−活性基の結合部位として役立つアルデヒド基を与える。化合物１２をジカルボン酸（たとえば、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、その他）のＮ−Ｆｍｏｃ−保護モノヒドラジド誘導体の活性化誘導体でアシル化してこのトリマー性ユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護後に、その構造にヒドラジドで修飾された（非塩基性）部位（モチーフＥ−５、図１２）を有するオリゴヌクレオチドが得られる。このヒドラジド基は脱保護の後に種々のＤＮＡ−活性基の結合部位として役立つ。反応式ＩＩは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＱ³−ＣＨ₂−（３’→４’）を有する断片を含むオリゴヌクレオシドを製造するための中間体の合成を例示する。このオリゴヌクレオチド類縁体には式Ｂ−２、Ｂ−３、またはＢ−４（図１）を有する化合物を包含する。化合物６（反応式Ｉおよび実施例６を参照）はこの中間体を合成するための出発物質である。化合物６をＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下にブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルでアルキル化して化合物１９を得る（実施例２３）。これは水素化すると化合物２０に変換される（実施例２４）。トリフルオロアセチル保護基を化合物２０からアンモノリシスによって脱離させて化合物２１が得られる（実施例２５）。化合物２１を核酸塩基の活性化カルボキシメチル誘導体でアシル化して化合物２２を得（実施例２６、２７、２８）、これを脱保護し、５’−Ｏ−保護基をテトラヒドロピラニルからモノメトキシトリチルに交換した後、カルボン酸誘導体２３に変換する（実施例２９、３０、３１）。化合物２３は直接的な縮合のために使用でき、また、例えば、活性化エステル２４に変換できる（実施例３２、３３、３４）。反応式ＩＩＩは糖間結合基−Ｑ³ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］ＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−（３’→４’）を有する断片を含むオリゴヌクレオシドの製造用の中間体の合成を例示する。このオリゴヌクレオシドには式Ｂ−５、Ｂ−６、またはＢ−７（図２）を有する化合物を包含する。化合物７（反応式Ｉ、実施例７を参照）はこの中間体を合成するための出発物質である。化合物７をシアノエチル化して化合物２５を得る（実施例３５）。これは還元の後にトリフルオロアセチル化して化合物２６を得る（実施例３６）。化合物２６をＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下にブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルでアルキル化して化合物２７を得る（実施例３７）。これは酸性で脱保護した後にカルボン酸誘導体２８に変換する（実施例３８）。化合物２８を飽和アンモニア性エタノール溶液で処理し、核酸塩基の活性化カルボキシメチル誘導体でアシル化して化合物２９を得る（実施例３９、４０、および４１）。化合物２９をジメトキシトリチル化して３’−ヒドロキシル基を保護して化合物３０を得る（実施例４２）。これは直接的な縮合のために使用でき、また、例えば、活性化エステル３１に変換できる（実施例４３）。反応式ＩＶは一般式２４の化合物から出発して、式Ｂ−２、Ｂ−３、またはＢ −４（図１）のモチーフを含むトリヌクレオシド３３の合成を例示する。また、反応式ＩＶは部分的に保護されたトリヌクレオシド３２からホスホロアミダイト３４およびＣＰＧ誘導体３５への変換経路を示す。反応式Ｖは一般式３１の化合物から出発して式Ｂ−５、Ｂ−６、またはＢ−７（図２）のモチーフを含むトリヌクレオシド３７を合成する実例を例示する。また、反応式Ｖは部分的に保護されたトリヌクレオシド３６からホスホロアミダイト３８およびＣＰＧ誘導体３９への変換を示す。反応式ＶＩは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−（３’→４’）を含むペプチド様オリゴヌクレオシド５４の合成を例示する。合成の方策は反応式Ｉに記載したものと同様である。保護された塩基および部分的に保護された糖部分を有するホモヌクレオシド（化合物４０、実施例４３）の３’−位をシアノエチル化すると化合物４１が得られる（実施例４４）。これの５’−Ｏ−保護基をモノメトキシトリチルからテトラヒドロピラニルに交換した後に化合物４２に変換する（実施例４５）。化合物４２を還元してアミノプロピル誘導体とする（化合物４３、実施例４６）。アミノ基をトリフルオロアセチル保護基で閉鎖して化合物４４を得る（実施例４７）。化合物４４を水素化ナトリウムの存在下にブロモ酢酸のｔ−ブチルエステルでアルキル化する（化合物４５、実施例４８）。６’−Ｏ−ＴＨＰ基をＴＨＦ中でＣＢｒ₄／P（Ｐｈ）₃で処理してブロモ誘導体に変換する（化合物４６、実施例４９）。化合物４６をＤＭＦ中でジ−ｔ−ブチルイミノジカルボン酸のナトリウム塩で処理して化合物４７を得る（実施例５０）。これは加水素分解およびアンモニア処理で化合物４８に変換される。化合物４８を核酸塩基の活性化カルボキシメチル誘導体でアシル化すると修飾されたジヌクレオシド４９が得られる（実施例５２および５３）。酸活性保護基（Ｂｏｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル保護基）は５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで除去され、６’−アミノ官能基をモノメトキシトリチル保護基で閉鎖して化合物５０を得る（実施例５４および５５）。化合物５０は化合物５４の式の中の角括弧内に示す規則的な反復エレメントを有するオリゴヌクレオシドを固相ペプチド合成様に合成するためのビルディングブロックとして使用できる。化合物５０はまた反応式ＶＩに示すように溶液中でのペプチド様オリゴヌクレオシドの合成のためのビルディングブロックとして使用できる（化合物５３および化合物５４、実施例５９〜実施例６４）。反応式ＶＩＩは糖間結合基−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ［Ｘ−Ｂ¹］ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−（３’→４’）を含むペプチド様オリゴヌクレオシド６９の合成を例示する。合成の方策は反応式ＶＩに記載したものと同様である。反応式ＶＩＩＩは一般式１３で示される物質（反応式Ｉ参照）から出発して、式Ｂ−１（図１）で示されるモチーフを含むトリヌクレオシドのホスホロアミダイト１８およびトリヌクレオシドのＣＰＧ誘導体１７の合成を例示する。反応式ＩＸはアミノアルキルリンカーを含む非塩基性部位を有する５’−モノメトキシトリチル保護トリヌクレオシド（化合物７１）の合成およびこの化合物のホスホロアミダイト７２への変換を例示する。オリゴヌクレオチド鎖にホスホロアミダイト７２を導入した後に脱保護すると、その構造にアミノ修飾（非塩基性）部位（モチーフＥ−２、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。その脂肪族性アミノ基は種々のＤＮＡ活性基、たとえばアクリジン基（構造Ｃ−１、図７）、コラリーン基（構造Ｃ−８、図９）またはソラーレン基（構造Ｄ−１、図１０）、などのための選択的結合部位として役立つ。反応式Ｘは脂肪族性メルカプト基を含む非塩基性部位を有する５’−モノメトキシトリチル保護トリヌクレオシド（化合物７４）の合成およびこの化合物のホスホロアミダイト７５への変換を例示する。オリゴヌクレオチド鎖へのホスホロアミダイト７５の導入は、脱保護の後、その構造にメルカプト修飾（非塩基性）部位（モチーフＥ−３、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。その脂肪族性アミノ基は種々のＤＮＡ活性基、たとえばソラーレン基（構造Ｄ−２、図１０）、などのための選択的結合部位として役立つ。反応式ＸＩはＦｍｏｃ−保護ヒドラジド修飾非塩基性部位（モチーフＥ−５、図１３）を含むトリヌクレオシドのホスホロアミダイト７５の合成を例示する。反応式ＸＩＩは２，３−ジ−Ｏ−Ａｃ−１−Ｏ−カルボキシメチルグリセリン修飾非塩基性部位（モチーフＥ−４、図１２）を有するトリヌクレオシドのホスホロアミダイト８１の合成を例示する。この三量体ユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護した後に、その構造にシス−ジオール修飾非塩基性部位（モチーフＥ−３、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。このシス− ジオール基は、過ヨード酸酸化すると、様々なＤＮＡ活性基の結合部位としてのアルデヒド基を与える。反応式ＸＩＩＩはトリヌクレオシド骨格にトリフルオロアセチル保護アザ−窒素を含む非塩基性部位（モチーフＥ−１、図１２）を有するホスホロアミダイト８３の合成を例示する。この三量体ユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護した後に、その構造にトリヌクレオシド骨格中のアザ−窒素に置換基を含まない非塩基性部位（モチーフＥ−１、図１２）を有するオリゴヌクレオチドを得る。反応式ＸＩＶはコラリーンのカルボキシル誘導体における活性化エステル８８の合成を例示する。化合物８８はコラリーン部分を有するアミノアルキル型リンカーを含むオリゴヌクレオチドの合成後修飾に使用される。反応式ＸＶはソラーレンのカルボキシル誘導体における活性化エステル９３の合成を例示する。化合物９３はソラーレン部分を有するアミノアルキル型リンカーを含むオリゴヌクレオチドの合成後修飾に使用される。反応式ＸＶＩはオリゴヌクレオシド骨格にトリフルオロアセチルで保護されたアザ−窒素を含む非塩基性部位（モチーフＥ−９、図１４）を数個有するホスホロアミダイト１０１の合成を例示する。このユニットをオリゴヌクレオチド鎖に導入すると、脱保護した後に、その構造にマイナス荷電燐酸基をその断片の骨格に含まない非塩基性ポリオキサアザアルキレン断片で結合している規則的なホスホジエステルオリゴヌクレオチドのクラスター（モチーフＥ−９、図１４）を有するオリゴヌクレオチドを得る。以下の実施例は本発明の化合物および利用を例示するが、それを限定するものではない。温度は全て摂氏で表す（２５℃は常温または室温を示す）。別段の記載がなければ部は全て重量部であるが液体混合物については例外的に容積で表す。以下の略号を使用した：ＡｃＯＥｔは酢酸エチル；ＤＣＥは１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＦＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦはジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨはエタノール；ＭｅＯＨはメタノール；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；Ｐｙはピリジン；Ｐｈｅはフェニル基；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；Ｔｈｙはチミン−１−基；Ｍｅはメチル基；Ｅｔはエチル基；Ｇｌｙはアミノ酸であるグリシンの残基；ｄＴはデオキシチミジン；ＤＭＴはジメトキシトリチル保護基；ＭＭＴはモノメトキシトリチル（ｐ−アニシルジフェニルメチル）保護基；ＢＯＭはベンジルホキシメチレン保護基；ＣＥはシアノエチル保護基；Ｂｚｌはベンジル保護基；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基；ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル保護基；ＴＨＰはテトラヒドロピラニル保護基；ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル；ＭＳは質量スペクトル；ＴＬＣはシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー；ｍｐは融点；ｍｐｄは分解を伴う融点；ｂｐは沸点。ＮＭＲデータの記載には、化学シフトをｐｐｍで、および結合定数（Ｊ）をヘルツ（Ｈｚ）で示す。融点は全て未補正である。実施例１３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５'−Ｏ−(p−アニシルジフェニルメチル)チミジン、１５'−Ｏ−(p−アニシルジフェニルメチル)チミジン(２５．７５ｇ、５０ミリモル)の無水ＤＭＦ(３５０ｍｌ)溶液に攪拌下６０％水素化ナトリウム(２．００ｇ、５０ミリモル)の懸濁液を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、ＢＯＭ− Ｃｌ(７．６７ｇ、４９ミリモル)を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＭＦを留去する。残渣を１リットルの酢酸エチル−水混合液に溶解する。有機層を水(２５０ｍｌ)で２回および食塩水(２５０ｍｌ)で２回、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ８ｘ３５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチルで溶出(酢酸エチルが１０％から４０％で勾配溶出)して、白色泡状の３−Ｎ−３'−Ｏ−(ジ−ベンジルオキシメチル)−５'−Ｏ−(p−アニシルジフェニルメチル)チミジン(４．１５ｇ、１１％) 実施例２３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(２−シアノエチル)−５'−Ｏ−(p− アニシルジフェニルメチル)チミジン、２化合物１(１２.７０ｇ、２０ミリモル)の無水ＴＨＦ(１５０ｍｌ)溶液に攪拌下６０％水素化ナトリウム(６０ｍｇ、５０ミリモル)懸濁液を１度に加え、無水アクリロニトリル(５ｍｌ)を５分間かけて滴下する。得られた混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌する。混合物を真空乾固する。残渣を酢酸エチル(５００ｍｌ)に溶解する。有機層を食塩水(２５０ｍｌ)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４．５ｘ３０ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチルで溶出(酢酸エチルが１０％から１５％で勾配溶出)して、無色油状の化合物２(１２．６６ｇ、９２％)を得る。実施例３３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(２−シアノエチル)チミジン、３化合物２(１２.０４ｇ、１７.５ミリモル)の３％ＴＦＡ／ＤＣＥ溶液を１５分間周囲温度に保つ。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム(１５０ｍｌ)で３回および水(１５０ｍｌ)で２回、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４．５ｘ２０ｃｍ)に供し、３％メタノール／クロロホルムで溶出して、無色油状の化合物３(６.９０ｇ、９５％)を得る。実施例４３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(２−シアノエチル)−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン、４化合物３(６.９０ｇ、１６.６ミリモル)の無水ＤＣＭ(１５０ｍｌ)溶液に攪拌下ＰＰＴＳ(１００ｍｇ、０.４ミリモル)を加え、ＤＨＰ(５ｍｌ)を１５分間かけて滴下する。得られた混合物を周囲温度で更に３時間攪拌する。反応混合物を真空乾固し、トルエン(１００ｍｌ)で２回共沸し、酢酸エチル(２５０ｍｌ)に溶解、ついで５％炭酸水素ナトリウム(１００ｍｌ)で３回、および食塩水(１００ｍｌ)で２回、順次洗浄する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４．５ｘ３０ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(１：１)で溶出して、無色油状の化合物４(７．６２ｇ、９２％)を得る。実施例５３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(３−アミノプロピル)−５'−Ｏ−( テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン、５化合物４(７.０g、１４ミリモル)と塩化コバルト６水和物(６.６６ｇ、２８ミリモル)のメタノール(１５０ｍｌ)溶液に攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(４.４８ｇ、１４０ミリモル)を４回に分けて１５分間かけて加える。得られた混合物を周囲温度で更に１時間攪拌し、２８％水酸化アンモニウム(７０ml)を加え、周囲温度で１５分間攪拌する。混合物を遠心分離し、上清を集め、沈澱物をメタノールで２回洗浄する。集めた上清を留去し、残渣をクロロホルムに懸濁し、不溶物を濾別し、濾液を真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (４.５ｘ２５ｃｍ)に供し、クロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム(１００：３：０.２５)で溶出して、黄色油状の化合物５(４.３７ｇ、６２％)を得る。実施例６３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(３−トリフルオロアセタミドプロピル)−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン、６化合物５(４.００ｇ、８.０ミリモル)、ＤＩＰＥＡ(０.５ｍｌ)およびトリフルオロ酢酸エチル(７ｍｌ)の無水エタノール溶液を周囲温度に一晩保つ。反応混合物を真空乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(７：３)で溶出して、無色油状の化合物６(４ .４６ｇ、９３％)を得る。実施例７３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(ベンジル)チミジン、７化合物１(３３.２５ｇ、５０ミリモル)の無水ＤＭＦ(１５０ｍｌ)溶液に攪拌下６０％水素化ナトリウム(２.４ｇ、６０ミリモル)の懸濁液を加え、１時間後、さらに臭化ベンジル(１２.０ｇ、８.４ｍｌ、７０ミリモル)を５分間かけて滴下する。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、ＤＭＦを真空乾固して除く。残渣を酢酸エチル(６００ｍｌ)に溶解し、水(２００ｍｌ)で１回、および食塩水 (２００ｍｌ)で２回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで真空乾固する。残渣をトルエン(３００ｍｌ)で２回共沸し、３％ＴＦＡ／ＤＣＥ(７００ｍｌ) に溶解し、１５分間周囲温度に保つ。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム(２５０ｍｌ)で３回、および水(２５０ｍｌ)で２回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空乾固する。残渣をトルエン／ヘキサンで結晶化して白色結晶の化合物７(１７.４２ｇ、７７％)を得る。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(７：３)で溶出して、化合物７のさらに２．１５ｇ(９.５％)が単離できる。実施例８３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(ベンジル)−５'−Ｏ−(アリル)チミジン、８化合物７(６.７５ｇ、１５ミリモル)の無水ＤＭＦ(７５ｍｌ)溶液に攪拌下６０％水素化ナトリウム(０.８０ｇ、２０ミリモル)の懸濁液を加え、１時間後、さらに臭化アリル(３.０２ｇ、２．１６ｍｌ、２５ミリモル)を５分間かけて滴下する。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、ＤＭＦを真空乾固して除く。残渣を酢酸エチル(３００ｍｌ)に溶解し、水(１００ｍｌ)で１回および食塩水( １００ｍｌ)で２回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ついで真空乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチル(９：１)で溶出して無色油状の化合物８(７.０５ｇ、９５％) 実施例９３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−(ベンジル)−５'−Ｏ−(３−ブロモプロピル)チミジン、９隔壁口温度計口、および磁石攪拌機を備えた、乾燥した５０ｍｌ容量のフラスコにアルゴンガスを浴びせ、アルゴン加圧下に保つ。フラスコに化合物８(４. ５ｇ、９.１ミリモル)の無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を入れ、０℃まで冷却する。水素化ホウ素の１ＭＴＨＦ溶液(３.１ｍｌ、９．３ミリモル)を５分間かけて滴下する。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで周囲温度で３０分間攪拌する。さらにメタノール(６０μｌ)を加えて過剰の水素化物を分解する。溶液を−１０℃に冷却し、食塩水(１.９４ｇ、０.６２ｍｌ)１２.１ミリモル)を１０分間かけて滴下する。さらに、ナトリウムメトキシドの４．３４Ｍ溶液(３.５ｍｌ、１５.２ミリモル)を０℃で４５分間かけて滴下する。反応混合物を酢酸エチル(１５０ｍｌ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(５０ｍｌ)で３回および食塩水(５０ｍｌ)で２回、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空乾固する。残渣をトルエン１００ｍｌで２回共沸する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４.５ｘ２５ｃｍ)に供し、トルエン／酢酸エチルで溶出(酢酸エチルが０％から１０％の勾配溶出)して無色油状の化合物９(２.１０ｇ、４０％)を得実施例１０３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル) −３'−Ｏ−[(４−Ｎ−トリフルオロアセチル)−１，７−ヘプトアザ−４−ンジイル］チミジリル−(３'→５’)−３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−（ベンジル)チミジン，１０無水ＤＭＦ(１０ml)中の化合物６(２.００g、３．３ミリモル)の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ(１４０ｍｇ、３.５ミリモル)の懸濁液を加え、１時間後、無水ＤＭＦ(５ml)中の化合物９(２.００ｇ、３.５ミリモル)の溶液を加える。得られる混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷却する。６０％ＮａＨ(４０mg、１ミリモル)をさらに加え、１時間後無水ＤＭＦ(２ml)中の化合物９(６００mg、１．０ミリモル)の溶液を加える。得られる混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷却し、ＤＭＦを乾固するまで減圧蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml) に溶解し、水(１×３０ml)および食塩水(２×３０ml)で連続的に洗浄し、乾燥( ＭｇＳＯ₄）し、乾固するまで減圧蒸発する。残渣を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm)に付し、化合物１０(２.９９g、収率８３％)を白色泡実施例１１５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−[(４−Ｎ−トリフルオロアセチル)−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル］チミジリル−(３'→５')−チミジン，１１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１／１）混合液中の化合物１０(２.１８ｇ、２．０ミリモル)の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／C(Degussaタイプ、アルドリッチ)(１.１g) を加える。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０psiの水素を充填する。得られる懸濁液を２３℃で１４時間激しく撹拌する。懸濁物質をブフナーロートに置いたセライトパッドで濾去し、次いでロートを少量のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで数回すすぐ。濾液と洗液を合わせ、乾固するまで減圧蒸発する。残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm)に付し、化合物１１(１.32g、収率８７％)を白色泡状物で得る。実施例１２５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−(１,７−ヘプトアザ− ４−ンジイル)チミジリルー(３'→５')−チミジン，１２１２％ＮＨ₃／ＥｔＯＨ−２８％ＮＨ₄ＯＨの３：１混合液(２０ml)中の化合物１１(１.１４g、１.５ミリモル)の溶液を６５℃にて一夜維持する。反応混合物を冷却し、乾固するまで減圧蒸発し、残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９５／５／０.５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４.５×２５cm)に付し、化合物１２(０.９６ｇ、収率９６％)を白色固体で得る。実施例１３５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５')−チミジン，１３ａ無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物１２(３３３mg、０．５０ミリモル)、チミジン−１−イル酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(２１０mg、０．６０ミリモル)およびＤＩＰＥＡ(０.６ミリモル)の溶液を周囲温度で２時間維持し、ＤＭＦを蒸発する。残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９７／３／０.１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm) に付し、化合物１３ａ(４０７mg、収率９８％)を白色固体で得る。実施例１４５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(４−Ｎ−( イソブチリル)シチジン−１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１３ｂ無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物１２(３３３mg、０．５０ミリモル)、[4−Ｎ −(イソブチリル)シチジン−１−イル]酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(２４３mg、０.６０ミリモル)およびＤＩＰＥＡ(０.６ミリモル)の溶液を周囲温度で２時間維持し、ＤＭＦを蒸発する。残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（０〜７％のメタノール勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー (２.５×２０cm)に付し、化合物１３ｂ(４２２mg、収率９５％)を白色固体で得る。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにて構造を確認する。実施例１５５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)−３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(６−Ｎ−( フェノキシアセチル)アデニン−９−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４− ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１３ｃ無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物１２(３３３mg、０.５０ミリモル)、[６−Ｎ −(フェノキシアセチル)アデニン−７−イル]酢酸ペンタフルオロフェニルエステル(２９６mg、０.６０ミリモル)およびＤＩＰＥＡ(０.６ミリモル)の溶液を周囲温度で２時間維持し、ＤＭＦを蒸発する。残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（０〜７％のメタノール勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２０cm)に付し、化合物¹³ｃ(４１２mg、収率８７％)を白色固体で得る。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲにて構造を確認する。実施例１６３'−Ｏ−{４−Ｎ−(チミジン−１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４ −ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１４ａ無水ＥｔＯＨ(６ml)中の化合物１３ａ(３００mg、０.４０ミリモル)およびＰＰＴＳ(３００mg、０.４ミリモル)の溶液を３５℃で一夜維持する。反応混合物を、溶離液としてＭｅＯＨを流速１０ml／hにて用いるセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー(３.０×１２０cm)に付し、化合物１４ａ(２８７mg 、収率９６％)を白体固体で得る。実施例１７３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(シチジン−１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ− ４−ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１４ｂＮＨ₃で飽和したＥｔＯＨ(５ml)中の化合物１３ｂ(３５５mg、０.４０ミリモル）の溶液を周囲温度で一夜維持する。反応混合物を乾固するまで減圧蒸発する。無水ＥｔＯＨ(６ml)中の残渣およびＰＰＴＳ(３００mg、０.４ミリモル)を３５ ℃にて一夜維持する。反応混合物を、溶離液としてＭｅＯＨを流速１０ml／hにて用いるセファデックスＬＨ−２０カラム（３.０×１２０cm）クロマトグラフィーに付し、化合物１４ｂ(２８０mg、収率８７％)を得る。実施例１８３'−Ｏ−{４−Ｎ−[(アデニン−９−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ− ４−ンジイル}チミジリル−(３'→５')−チミジン，１４ｃ化合物１３ｃ(３８０mg、０.４０ミリモル)を実施例１７と同様に処理して化合物１４c(２４０mg、収率８２％)を得る。¹Ｈ−ＮＭＲにて構造を確認する。実施例１９５'−Ｏ−(ｐ−アニシルジフェニルメチル)−３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５')−チミジン，１５無水ＥｔＯＨ(６ml)中の化合物１３ａ(２２５mg、０.３０ミリモル)およびＰＰＴＳ(３００mg、０.４０ミリモル)の溶液を３５同様で一夜維持する。無水Ｐｙ(２０ml)を反応混合物に加える。反応混合物を減圧蒸発し、次いで無水Ｐｙ( ３×１０ml)と共沸し、無水Ｐｙ(５ml)に溶解し、ＭＭＴ−Cｌ(１１０mg、０.３６ミリモル)を加える。反応混合物を周囲温度で一夜維持し、次いでＭｅＯＨ(１００μl)を加え、３０分後、反応混合物をＣＨＣｌ₃(５０ml)に注ぎ入れる。有機層をＮａＨＣＯ₃(３×１５ml)、食塩水(２×１５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄ )し、乾固するまで減圧蒸発し、残渣を、溶離液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９７／２／０.１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×１０cm)に付し、化合物５(２７９mg、収率９１％）を白色泡状物で得る。実施例２０５'−Ｏ−(ｐ−アニシルジフェニルメチル)−３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５')−３'−Ｏ−(スクシノイル)チミジン，１６化合物１５(２５２mg、０.２５ミリモル)を無水Ｐｙ(３×５ml)と共沸し、Ｐｙ(３ml)に溶解する。スクシン酸無水物(１００mg、１ミリモル)およびＤＭＡＰ (３０mg、０.２５)を加え、反応混合物を周囲温度で一夜維持する。水／Ｐｙの１：３混合物(４ml)を加え、周囲温度で一夜維持する。反応混合物を蒸発し、残渣をＣＨＣｌ₃(２５ml)に溶解し、０.５Ｍクエン酸(３×１０ml)および食塩水( ２×１０ml)で連続的に線上し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、乾固するまで減圧蒸発する。残渣を、無水ジオキサン(２×５ml)と共沸し、無水ジオキサン(３ml)から凍結乾燥して化合物１６(２７０mg、収率９７％)を得る。実施例２１ＣＰＧ結合トリヌクレオシド１６、１７トリヌクレオシド１６をスクシンイミドエステルに変換し、長鎖アルキルアミンＣＰＧ（５００オングストローム、シグマ）で処理する。１５〜２０μＭ／ｇのローディングをもつ、得られるＣＰＧ１７を用いて、標準的プロトコルにしたがって固相オリゴヌクレオチド合成を行う。実施例２２５'−Ｏ−(ｐ−アニシルジフェニルメチル)−３'−Ｏ−{[４−Ｎ−(チミジン −１−イル)アセチル]−１,７−ヘプトアザ−４−ンジイル}チミジリル−(３'→ ５'）−３'−[(β-シアノエトキシ)−Ｎ−(ジイソプロピル)ホスフィリル]チミジン，１８化合物１５(５０４mg、０.５ミリモル)をアルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン(７ml)に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(０.２2ml、１.２３ミリモル)を加え、反応混合物を−３０℃に冷却する。反応混合物にクロロ(ジイソプロピルアミノ)−β−シアノエトキシホスフィン(０.75ミリモル)を加え、反応混合物を２０℃まで暖め、４時間撹拌する。酢酸エチル(４０ml)およびトリエチルアミン(０.５ml)を加え、溶液を食塩水(３×２０ml)で洗浄する。有機相を分離し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)する。固体を濾過後、溶媒を２０℃にて減圧蒸発し、次いで得られた油状物を、溶離液としてトルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン（２０：８０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製する。次いで、画分を２０℃で減圧蒸発（１トール）し、残渣を無水ピリジンで蒸発し、残分をベンゼン−アセトニトリル（１：１）から凍結乾燥して標記化合物１８を得る。実施例２３３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３'−Ｏ−[３−Ｎ−(トリフルオロアセチル) −３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−３−アミノプロピル]−５'−Ｏ −(テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン，１９無水ＤＭＦ(１０ml)中の化合物６(２.００g、３.３ミリモル)の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ懸濁液(１４０mg、３.５ミリモル)を加え、１時間後、ブロモ酢酸ｔert−ブチルエステル(ＦＷ１９５.０６、ｄ１.３２１)(０.６8g、０.５２ml ３.５ミリモル)を加える。得られる混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷却する。さらに６０％ＮａＨ(４０mg、１ミリモル)を加え、１時間後ブロモ酢酸 tert−ブチルエステル(０.２０mg、０.15ml、１ミリモル)を加える。得られる混合物を５０℃で一夜撹拌し、周囲温度に冷却し、ＤＭＦを乾固するまで減圧蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、水(１×３０ml)および食塩水(２ ×３０ml)で連続的に洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、乾固するまで減圧蒸発する。残渣を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２.５×２５cm）に付して化合物１９(２.１０g、収率８９％)を白色泡状物で得る。実施例２４３'−Ｏ−[３−Ｎ−(トリフルオロアセチル)−３−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−３−アミノプロピル]−５'−Ｏ−(テトラヒドロピラン−２−イル)チミジン，２０ＥｔＯＡｃ(５０ml)中の化合物１９(２.１４g、３.０ミリモル)の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Degussaタイプ、アルドリッチ)(１.１g)を加える。フラスコを脱気し、次いで水素で３回フラッシュし、最後に４０〜５０psiの水素を充填する。得られる懸濁液を２３℃で１４時間激しく撹拌する。懸濁物質をブフナーロートに置いたセライトパッドで濾去し、次いでロートを少量のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで数回すすぐ。濾液と洗液を合わせ、乾固するまで減圧蒸発する。残渣を、溶離液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（1０〜７０％のＥｔＯＡｃ勾配）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２.５×２５cm)に付し、化合物２０(１.５９ｇ、収率８７％)を白色泡状物で得る。実施例２５３’−Ｏ−［３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２１化合物２０（１．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１２％ＮＨ₃／エタノール−２８％ＮＨ₄ＯＨの３：１混液中溶液を一晩６５℃にて放置する。この反応混合物を冷却し、減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／２８％ＮＨ₄ ＯＨ（９９．５／０．５）（メタノール０から７０％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（４．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２１（１．４７ｇ（９６％））を油状物として得た。実施例２６３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２２ａ化合物２１（１．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、チミン−１−イル酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（０．７７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ml）溶液を環境温度にて４時間放置し、ＤＭＦを留去する。得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９７／３／０．１）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２２（１．３３ｇ（９８％））を白色固形物として得た。実施例２７３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２２ｂ化合物２１（１．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル］酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（０．８５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）溶液を環境温度にて４時間放置し、ＤＭＦを留去する。得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／（メタノール０から７％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２２ｂ（１．４２ｇ（９７％））を白色固形物として得た。実施例２８３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−９−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）チミジン，２２ｃ化合物２１（１．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−９−イル］酢酸のペンタフルオロフェニルエステル（１．０４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）溶液を環境温度にて４時間放置し、ＤＭＦを留去する。得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／（メタノール０から７％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２２ｃ（１．５１ｇ（９２％））を白色固形物として得た。実施例２９３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２３ａ化合物２２ａ（１．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を環境温度に３０分放置した。この反応混合物を減圧下に留去し、得られた残留物をトルエン（２ｘ５０ｍｌ）、Ｐｙ（３ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、無水Ｐｙ（２５ｍｌ）に溶解し、ＭＭＴ−Ｃｌ（０．９３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を環境温度に一晩放置し、留去する。得られた残留物をＣＨＣｌ₃（１５０ｍｌ）に懸濁し、水（２ｘ５０ｍｌ）、冷クエン酸（３ｘ３０ｍｌ）および塩水（ブライン）（２ｘ５０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に留去する。得られた残留物をＣＨＣｌ₃／ヘキサンから再沈殿する。この沈殿物を捕集し、減圧下に乾燥し、化合物２３ａ（１．実施例３０３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ− （ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２３ｂ化合物２２ｂ（１．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例２９に記載のようにして処理し、標題化合物２３ｂ（１．４７ｇ、８５％）を得た。実施例３１３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−５’− Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２３ｃ化合物２２ｃ（１．６４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例２９に記載のようにして処理し、標題化合物２３ｃ（１．４９ｇ、７８％）を得た。実施例３２３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ −アニシルジフェニルメチル）チミジン，２４ａ化合物２３ａ（１．００ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を環境温度に１時間放置する。Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、得られた化合物２４ａの溶液を精製せずに使用する。実施例３３３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２４ｂ化合物２３ｂ（１．００ｍｍｏｌ）を実施例３２に記載のようにして処理し、標題化合物２４ｂの溶液を得た。実施例３４３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３− アミノプロピル｝−５’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，２４ｃ化合物２３ｃ（１．００ｍｍｏｌ）を実施例３２に記載のようにして処理し、標題化合物２４ｃの溶液を得た。実施例３５３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（２−シアノエチル）−３’−Ｏ− （ベンジル）チミジン，２５化合物７（２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を一度に加え、５分かけて正味のアクリロニトリル（５ｍｌ）を滴加する。得られた混合物を環境温度にてさらに１時間攪拌する。この混合物を減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解する。有機層を塩水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対しトルエン／酢酸エチル（酢酸エチル１０から１５％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（４．５ｘ３０ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物２５実施例３６３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（３−トリフルオロアセトアミドプロピル）−３’−Ｏ−（ベンジル）チミジン，２６化合物２５を実施例５に記載のようにして処理し、３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３’−Ｏ−（ベンジル）チミジン３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−３’− Ｏ−（ベンジル）チミジンを実施例６に記載のようして処理し、標題化合物２６実施例３７３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−５’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］ −３’−Ｏ−（ベンジル）チミジン，２７化合物２６（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２３に記載のようにして処理し、標題化合物２７（８５％）を得た。実施例３８５’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン，２８化合物２７（２．００ｍｍｏｌ）を実施例２４に記載のようにして処理し、５ ’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］チミジン（８２％）を得る。次いで、５’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］チミジンを実施例２９に記載のようにして処理することでそのカルボキシ部からｔｅｒｔ−ブチル保護基を取り除き、標題化合物２８（９５％）を得た。実施例３９５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン，２９ａ化合物２８を実施例２５に記載のようにして処理し、５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン（９７％）を得る。次いで、５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジンを実施例２６に記載のようにして処理し、標題化合物２９ａを白色固形物として得た（９２％）。実施例４０５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン，２９ｂ５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジンを実施例２７に記載のようにして処理し、標題化合物２９ｂを白色固形物として得た（９１％）。実施例４１５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジン，２９ｃ５’−Ｏ−［３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル］チミジンを実施例２８に記載のようにして処理し、標題化合物２９ｃを白色固形物として得た（９３％）。実施例４２５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３０ａ；５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３０ｂ；５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−３’− Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３０ｃ化合物２９を実施例２９に記載の方法と同じくＤＭＴ−Ｃｌで処理し、標題化合物３０ａ−ｃを得た。実施例４３５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（スクシンイミドオキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ −アニシルジフェニルメチル）チミジン，３１ａ；５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（スクシンイミドオキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３１ｂ；５’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（６−Ｎ−（フェノキシアセチル）アデニン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（スクシンイミドオキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−３’−Ｏ−（ジ−ｐ−アニシルジフェニルメチル）チミジン，３１ｃ化合物３０（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を環境温度に１時間放置する。Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、得られた化合物３１の溶液を精製せずに使用する。実施例４３ａ３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６’−Ｏ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル） −５’−ホモチミジン，４０５’−ホモチミジン（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）［Etzold，G．ら、 Chemical Communications，(1968)，p.422］を実施例１９の操作に従ってモノメトキシトリチル化し、次いで実施例１の操作に従い、ベンジルオキシメチル化し精製し、標題化合物４０を得た（８７％）。実施例４４３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６−３’−Ｏ−（２−シアノエチル）’−Ｏ− （ｐ−アニシルジフェニルメチル）−５’−ホモチミジン，４１実施例２の操作に従って、化合物４０をシアノエチル化し、化合物４１を得た。実施例４５３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−（２−シアノエチル）−６’−Ｏ− （テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４２実施例３の操作に従って、化合物４１を脱保護し、次いで実施例４の操作に従って処理し、化合物４２を得た。実施例４６３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−６’−Ｏ −（テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４３実施例５の操作に従って、化合物４２を還元して精製し、化合物４３を得た。実施例４７３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−（３−トリフルオロアセトアミドプロピル）−６’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４４実施例６の操作に従って、化合物４３をトリフルオロアセチル化して精製し、化合物４４を得た。実施例４８３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル） −６’−Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５’−ホモチミジン，４５実施例２３の操作に従って、化合物４４をブロモ酢酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルでアルキル化して精製し、化合物４５を得た。実施例４９３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル） −６’−ブロモ−５’−ホモチミジン，４６化合物４５（５ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ₄（７ｍｍｏｌ）およびＰ(Ｐｈ)₃（１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を環境温度にて２４時間攪拌する。この反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をトルエン（２ｘ１００ｍｌ）とともに共沸させ、トルエン／酢酸エチル（７：３ｃ１：１）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（４．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物４６（９５％）を得た。実施例５０３−Ｎ−ベンジルオキシメチル−３’−Ｏ−［３−Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］−６’−Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ−５ ’−ホモチミジン，４７ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、それに６０％ＮａＨ（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、次いで１時間後化合物４６（４．０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を５０℃にて一晩攪拌し、環境温度に冷却し、ＤＭＦを減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ３０ｍｌ）および塩水（２ｘ３０ｍｌ）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られた残留物に対しトルエン／酢酸エチル（酢酸エチル１０から１５％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物３５を得た。実施例５１３’−Ｏ−［３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル］−６’−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ− ５’−ホモチミジン，４８実施例１１の操作に従って、化合物４７（２．０ｍｍｏｌ）を水素添加反応に付し、精製する。この反応の生成物を環境温度にて一晩、１２％ＮＨ₃／エタノール−２８％ＮＨ₄ＯＨの３：１混液で処理する。この反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／メタノール／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９５／１／０．５）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物４８を得た。実施例５２３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｔｅｒｔ −ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，４９ａ実施例２６に記載しているようにして化合物４８を処理し、標題化合物４９ａを白色固形物として得た（９５％）。実施例５３３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６’−アミノ−５’ −ホモチミジン，４９ｂ実施例２７に記載しているようにして化合物４８を処理し、標題化合物４９ｂを白色固形物として得た（９５％）。実施例５４３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，５０ａ実施例２９に記載しているようにして化合物４９ａを処理し、標題化合物５０ａを白色固形物として得た（９３％）。実施例５５３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（カルボキシメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，５０ｂ実施例３０に記載しているようにして化合物４９ｂを処理し、標題化合物５０ｂを白色固形物として得た（９５％）。実施例５６３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ −アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’−ホモチミジン，５１ａ実施例３２に記載しているようにして化合物５０ａを処理し、標題化合物５１ａの溶液を得た（９３％）。実施例５７３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（４−Ｎ−（イソブチリル）シチジン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニルメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５ ’−ホモチミジン，５１ｂ実施例３３に記載しているようにして化合物５０ｂを処理し、標題化合物５１ｂの溶液を得た。実施例５８３’−Ｏ−｛３−Ｎ−［（チミン−１−イル）アセチル］−３−Ｎ−（Ｎ−（３ −Ｎ−（ジエチルアミノ）プロピル）カルボキシアミドメチル）−３−アミノプロピル｝−６’−Ｎ−（ｐ−アニシルジフェニルメチル）−６’−アミノ−５’ −ホモチミジン，５２ａ化合物５１ａ（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を環境温度にて２時間、３−Ｎ−（ジエチルアミノ）プロピルアミン（１．５ｍｍｏｌ）で処理する。この反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対しＣＨＣｌ₃／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９９．９／０．１）（メタノール０から９％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物５２ａ（８５％）を油状物として得た。実施例５９オリゴヌクレオシド５３（ｎ＝１）化合物５２（１ｍｍｏｌ）の８０％ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）溶液を環境温度に一晩放置する。その反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をＰｙ（３ｘ５０ｍｌ）および無水ＤＭＦ（３ｘ２５ｍｌ）とともに共沸する。その残留物を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、化合物５１（１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１っもｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加える。その反応混合物を環境温度に２時間放置する。得られた反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物に対しＣＨＣｌ₃／２８％ＮＨ₄ＯＨ（９９．９／０．１）（メタノール０から１０％のグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルカラム（２．５ｘ２５ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけ、化合物５３（ｎ＝１）（８９％）を得た。実施例６０オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝２）実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝１）を処理し、標題化合物５３（ｎ＝２）を白色固形物として得た（９５％）。実施例６１オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝３）実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝２）を処理し、標題化合物５３（ｎ＝３）を白色固形物として得た（９４％）。実施例６２オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝４）実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝３）を処理し、標題化合物５３（ｎ＝４）を白色固形物として得た（９０％）。実施例６３オリゴヌクレオチド５３（ｎ＝５）実施例５９に記載のようにして化合物５３（ｎ＝４）を処理し、標題化合物５３（ｎ＝５）を白色固形物として得た（９１％）。実施例６４オリゴヌクレオシド５４化合物５３（１ｍｍｏｌ）の８０％ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）溶液を環境温度に一晩放置する。その反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物を水に溶解し、エーテルで２回抽出する。水層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物を水から２回凍結乾燥する。実施例６５修飾ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオシド合成ブロックのホスホルアミダイトを調製したなら、それらを、アプライド・バイオシステムズ，Ｉｎｃ．モデル３９２などの自動核酸合成装置を使用して標準的な固相法で合成したオリゴヌクレオチド同族体に導入すればよい。これらの合成装置により標準的なホスホルアミダイトカップリング化学（例えば、M.J.Gait，Oligonucleotide Synthesis．A practical approach.，pp35-81）を使用し、所望のオリゴヌクレオチドを得る。テトラエチルチウラムジスルフィド（アプライド・バイオシステムズ，Ｉｎｃ．）の溶液を使用すれば、ホスホルチオエートオリゴヌクレオチドを得ることができる。実施例６６ハイブリダイゼーション分析本発明の巨大分子が相補的核酸と結合する能力は、特定の二本鎖（ｄｓ）または三本鎖（ｔｓ）複合体の融解温度を測定することによって比較することができる。２つの一本鎖からｄｓＤＮＡが形成される場合、塩基の積み重ねのために吸光係数が減少する（吸光度低下(hypochromicity)）。結局、ＤＮＡの変性は、吸光度の変化を測定することによって、二重鎖の５０％が消失して一本鎖となる温度である融解温度（Ｔｍ）の関数として追跡できる。Ｔｍが高くなれば、鎖の結合強度も強くなる。二重鎖は一本鎖オリゴデオキシリボヌクレオチドおよび本発明の巨大分子から形成される。本発明の巨大分子は本明細書に示す説明または実施例に従って合成される。オリゴデオキシリボヌクレオチドはアプライド・バイオシステムズ，Ｉｎｃ．モデル３９２ＤＮＡ／ＲＮＡ合成装置によって固相合成する。得られたオリゴヌクレオチド種をジメトキシトリチル誘導体としてＨＰＬＣを用いる逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製する。通常、０．３−０．５０Ｄ₂₆₀オリゴヌクレオチド同族体を１当量の他の鎖とハイブリダイズさせ、ランダムコイル転移に対する二重鎖の吸光度（２６０ｎｍ）上昇をＧｉｌｆｏｒｄ応答ＩＩ分光器によってモニターする。使用する緩衝液はリン酸１０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭおよびＮａＣｌ０．１Ｍまたは１Ｍのいずれかである。以下の吸光係数を使用する；通常のオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド同族体ともに、ｄＡ：１５．４ｍｌ／μｍｏｌ・ｃｍ、ｄＴ８．８、ｄＧ：１１．７およびｄＣ：７．３。融解曲線は０．５℃／分の工程で記録する。Ｔｍは、温度に対する第１誘導体のＡ₂₆₀プロットの最大値から測定する。このデータは１／Ｔｍ対ｌｎ［Ｃ_oligo］（ここに、Ｃ_oligoはオリゴヌクレオチドの全濃度）のグラフの値に基づいて分析できる。熱力学パラメーターはこの分析によって測定される。ヌクレアーゼ耐性Ａ．血清および細胞質ヌクレアーゼに対する本発明巨大分子の耐性評価本発明のオリゴヌクレオチド同族体について、種々の濃度のウシ胎児血清または成人ヒト血清を含有する培地中におけるその安定性を評価した。オリゴヌクレオチド同族体を種々の時間、インキュベートし、プロテアーゼＫで処理し、次いで逆相もしくはイオン交換ＨＰＬＣまたは２０％ポリアクリルアミド−尿素で変性させたゲルによるゲル電気泳動によって、次いでオートラジオグラフィーによって分析する。修飾された連鎖の位置およびオリゴヌクレオチドの既知の長さに基づき、ヌクレアーゼ分解に対する効果を連鎖の個々の修飾に応じて測定できる。細胞質ヌクレアーゼでは、ＨＬ６０細胞系を使用すればよい。インキュベートの後、オリゴヌクレオチド同族体の分解を、血清ヌクレオチド分解について先に記述したようにして評価する。オートラジオグラフィーの結果は通常のオリゴヌクレオチドおよび本発明の巨大分子を比較して数量化する。Ｂ．特異的エンド−およびエキソ−ヌクレーゼに対する本発明の巨大分子の耐性評価特異的ヌクレーゼ（即ち、エンドヌクレアーゼ、３’，５’−エキソ−および５’，３’−エキソヌクレアーゼ）に対する本発明の巨大分子の耐性評価を行うことで、分解条件下での安定性に対する特定の連鎖の効果が正確に評価できる。オリゴヌクレオチド同族体を、種々の選択したヌクレアーゼに特異的な規定した反応緩衝液中でインキュベートし、プロテイナーゼＫで処理し、次いで逆相もしくはイオン交換ＨＰＬＣまたは２０％ポリアクリルアミド−尿素で変性させたゲルによるゲル電気泳動によって、次いでオートラジオグラフィーによって分析する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Oligonucleotide analogs Background of the Invention 1. Field of the invention The invention relates to a group of oligonucleotides, modified oligonucleotides, or Oligonucleosides (ie, phosphate-free oligonucleotides) You. These may be modified at the ends if necessary, and their structures may include DNA Binding site or DNA interacting group or carrier or target ligand binds Containing at least one (aza) nitrogen as an achiral moiety for It has at least one linker having osidic properties.2. Description of related technology Oligonucleotides are valuable as therapeutic agents for the treatment of various diseases there is a possibility. Classical therapeutics are generally focused on interacting with proteins But it acts directly or through its enzymatic action And a major contributor to a number of medical conditions in humans. Classic treatment Oligonucleotides have their Watson-Crick or Hoogstay compared to The ability to base pair to complementary nucleic acid strands in a highly efficient manner Specificity may be given. Oligonucleotides in this sense are gene therapy Or it offers a unique opportunity for control of translation or transcription. The function of a gene depends on the transcription of that information into messenger RNA (mRNA). Start and interact with the ribosome complex to determine the identity of the protein encoded by the sequence. Go to synthesis. This synthesis process is called translation. Various assistance in the translation process Factors and building blocks, amino acids and their transfer RNA The presence of (tRNA) is required and these are all present in normal cells. To initiate transcription, a promoter by RNA polymerase, an RNA synthase Specific recognition of the DNA sequence is required. In prokaryotic cells, eukaryotes are often In living cells, probably in all cases, this recognition is Due to sequence specific binding. It binds to the promoter, but its binding is RNA Another protein that blocks the action of the polymerase is called a repressor. Traffic in a sequence-specific manner such as, for example, Watson-Crick base pairing interaction. Synthetic oligonucleotides involved in binding to cellular RNA are Could be used as a "sense" probe. Therefore, synthetic DNA is It can also suppress translation. Also, for example, oligonucleotides or other Affects the genome by triple helix formation using DNA recognition reagents There is a possibility. However, natural oligonucleotides have low permeability into cells, Relatively ineffective as a therapeutic agent due to rapid degradation by enzymes inside the cells New Therefore, natural oligonucleotides are relatively high for therapeutic effects Concentration is required. Multiple in the polynucleotide backbone to improve half-life and membrane permeability Changes have been made, but the expected results have not been obtained. These changes Include methylphosphonate, monothiophosphate, dithiophosphate, phospho Luamidate, phosphate ester, cross-linked phosphoramidate, cross-linked phosphoro Thioate, cross-linked methylene phosphonate, siloxane cross-linked, carbonate cross-linked, Carboxymethyl ester cross-link, acetamide cross-link, carbamate cross-link, thioe -Tel, sulfoxy, sulfono crosslinked, various "plastic" DNA, alpha -Anomeric cross-links and dephosphonucleotide analogs with borane derivatives Including the use of For example, U.S. Pat. No. 5,216,141 discloses a natural linking group between subunits. Sulfides, sulfoxides and the like that can form bonds with oligonucleotides And DNA analogs containing sulfones. U.S. Pat. No. 5,034,506 discloses morpholy bonded to each other by achiral bonds. The present invention relates to a polymeric composition comprising a non-subunit. Each subunit is a pudding or Is said to contain a group to which the pyrimidine base pairs. U.S. Pat. Nos. 5,405,938 and 5,166,315 are uncharged. Including a 5- or 6-membered ring skeleton, to which a selected base is bonded The polymer in question. This polymer is a double-stranded polynucleotide in a sequence-specific manner. It is said that it can bind to the target sequence of otide. International Patent Applications WO92 / 20702, WO92 / 20703 and WO94 / 25477 all relate to so-called peptide nucleic acids (PNA), Complementary single strand DNA and RNA strands It is said to be strongly coupled. This PNA is linked to the peptide backbone or via the aza nitrogen. It is said to include a ligand that binds to the polyamide skeleton. U.S. Pat. No. 5,378,825 is an oligonucleotide analog whose normal The present invention relates to a phosphorodiester having an intersugar bond substituted with a 4-atom bonding group. International Patent Application WO 95/14706 describes a PNA-DNA-PNA chimeric macro Pertains to a molecule wherein the PNA and DNA portions are amide bonds, amines Linked by a bond or an ester bond. Today, nuclease resistance, binding performance and antisense or antigen oligo Binding of nucleotides to target RNA or double-stranded DNA It has been recognized that efficiency is important. At the same time high nuclease resistance and The need for methods and materials that provide membrane permeability and improve hybridization It has been felt for a long time. The compounds and compositions of the present invention meet this need. It is. Summary of the Invention One aspect of the invention is a macromolecule, at least a portion of which has the following structure: Formula I [Where, Each B is independently hydrogen, hydroxy, naturally occurring nucleobase, non-naturally occurring nucleotide Obas, DNA intercalator, covalent or non-covalent DNA A bonding group, a heterocyclic group, or an aromatic group. Each B¹Are independently hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, naturally occurring nucleobe Sources, non-naturally occurring nucleobases, DNA intercalators, covalent Is a non-covalent DNA binding group, a heterocyclic group, an aromatic group, a targeting group, a carrier, Reporter groups or soluble or insoluble polymers. n is an integer from 1 to 50. Each X is independently a single bond, methylene, methylenecarbonyl, C₇~ C₁₂-Aral Cylene or substituted aralkylene, C₇~ C₁₂-Aralkylenecarbonyl or A substituted aralkylene carbonyl, or a formula: [Where, Each Z is independently a single bond, O, S, NR⁶, C (= O) NR⁶, Or C (= O) NR⁶It is. Each Z¹Are independently O, S, NR^Five, Methylene, or C (CH_Three)_TwoIt is. p, q, r, and s are each independently an integer from 0 to 20. R¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourAre each independently hydrogen; hydroxy- or alkoxy Or an alkylthio-substituted C₁~ C₈-Alkyl; hydroxy; Alkoxy; alkylthio; amino; or halogen. R^FiveAnd R⁶Are each independently hydrogen; hydroxy- or alkoxy- or al- C which may be substituted with₁~ C₈-Alkyl; hydroxy; alkoxy Or alkylthio; or amino] Is a group represented by Q₁Or Q_TwoEach independently contain at least three atoms, at least One is carbon. Each V is independently oxygen, sulfur, NR⁸Or methylene. Each J is independently hydrogen, azide, halogen, -OR⁷, -R⁷Or -NR⁷R⁸so And here each R⁷Is independently -NR⁸R⁹Or R⁸Where R⁸And R⁹ Is independently hydrogen, C_Three~ C_Ten-Branched or substituted alkyl, C₁~ C_Ten− Unbranched or substituted alkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched oxaalkyl or Substituted oxaalkyl, C₆~ C_Ten-Aryl or substituted aryl, C₇~ C₁₂-A Aralkyl or substituted aralkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched aminoalkyl or substituted Unbranched aminoalkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched aminooxaalkyl or unsubstituted Branched aminooxaalkyl, C_Three~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Branch (polyamino -Or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza) al Kill, C₁~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or polyaza- ) Alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) alkyl, C₁~ C_Ten -And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl Or substituted unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl, natural amino Is a side-chain or protecting group of the acid or unnatural amino acid] A macromolecule having In another aspect, the invention comprises an effective amount of the compound and a pharmaceutically suitable carrier. Pharmaceutical compositions. In another aspect, the present invention relates to a method of treating a disease caused by a pathogenic organism, the method requiring treatment. Administering an effective amount of said compound or pharmaceutical composition to a host organism. You. The host organism can be any organism in need of such a treatment, Including mammals and humans. In yet another aspect, the present invention relates to a method of treating an organism in need of treatment with a compound as described above. A method of treating a tumor comprising administering an effective amount of a composition. This creature Such as mammals and humans. No. In another embodiment, the present invention provides a compound of formula: Formula II [Where, Each B is independently a naturally occurring nucleobase, a non-naturally occurring nucleobase, a heterocycle Or an aromatic group, and any of them may have a protecting group if necessary. Each B¹Are independently hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, naturally occurring nucleobe Sources, non-naturally occurring nucleobases, DNA intercalators, covalent Is a non-covalent DNA binding group, a heterocyclic group, or an aromatic group, May have a protecting group if necessary. n is an integer from 1 to 50. Each X is independently an optionally protected group, and includes a single bond, methylene Group, methylenecarbonyl, C₇~ C₁₂-Aralkylene or substituted aralkylene, C₇~ C₁₂-Aralkylenecarbonyl or substituted aralkylenecarbonyl, also Is the formula: [Where, Each Z is independently a single bond, O, S, NR⁶, C (= O) NR⁶, C (= S) NR⁶ , S (= O) NR⁶, Or S (= O)_TwoNR⁶It is. Each Z¹Are independently O, S, Se, NR^Five, Methylene, or C (CH_Three)_TwoIt is. p, q, r, and s are each independently an integer from 0 to 20. R¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourAre each independently hydrogen; hydroxy- or alkoxy- Or C which may be substituted with an alkylthio- group₁~ C₈-Alkyl; hydroxy C; alkoxy; alkylthio; amino; or halogen. R^FiveAnd R⁶Are each independently hydrogen; hydroxy- or alkoxy- or al- C optionally substituted with a quinthio group₁~ C₈-Alkyl; hydroxy; alco Xy; alkylthio; or amino] An optionally protected group selected from the groups represented by Q¹Or Q^TwoEach independently contain at least three atoms, at least One is carbon. Each V is independently oxygen, sulfur, NR⁸Or methylene. Where R⁸Independently Hydrogen, C_Three~ C_Ten-Branched or substituted alkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched alk Or substituted alkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched oxaalkyl or substituted oxaa Luquil, C₆~ C_Ten-Aryl or substituted aryl, C₇~ C₁₂-Aralkyl or Is substituted aralkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched aminoalkyl or substituted unbranched amino Alkyl, C₁~ C_TenUnbranched aminooxaalkyl or substituted unbranched amino Oxaalkyl, C_Three~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Branches (polyamino- or polyamino- Aza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza) alkyl, C₁~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or polyaza-) alkyl or Or substituted (polyamino- or polyaza-) alkyl, C₁~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl or substituted unsubstituted Branched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl, natural amino acids or non-amino acids It is a side chain group or a protecting group of a natural amino acid. Each J is independently hydrogen, -OR⁷, Halogen, azide or R⁷And both Replaced if necessary. Where each R⁷Is independently -NR⁸R⁹Or R⁸And Where R⁹Is independently hydrogen, C_Three~ C_Ten-Branched or substituted alkyl, C₁~ C_TenUnbranched or substituted alkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched oxaalkyl Or substituted oxaalkyl, C₆~ C_Ten-Aryl or substituted aryl, C₇~ C₁₂ Aralkyl or substituted aralkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched aminoalkyl or Is a substituted unbranched aminoalkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched aminooxaalkyl or Substituted unbranched aminooxaalkyl, C_Three~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Branch (poly Amino- or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza) ) Alkyl, C₁~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or polyamino- Aza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) alkyl, C₁ ~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaa Alkyl or substituted unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl, Naturally, it is a side chain group of an amino acid or an unnatural amino acid, or a protecting group. Each Q^ThreeIs independently -OX-, -SX-, or -NR⁸X-, all of which are required If so, it may be protected. Each Q^FourIs independently oxygen, sulfur, or NR⁸And protected if necessary. May be. Y is a protecting group. Y¹Is a spacer group attached to the solid support] For compounds having the formula: In yet another aspect, the invention provides a compound of the formula: Or[Where, Each B is independently a naturally occurring nucleobase, a non-naturally occurring nucleobase, a heterocycle Or an aromatic group, and any of them may have a protecting group if necessary. Each B¹Are independently hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, naturally occurring nucleobe Sources, non-naturally occurring nucleobases, DNA intercalators, covalent Is a non-covalent DNA binding group, a heterocyclic group, or an aromatic group, May have a protecting group if necessary. n is an integer from 1 to 50. Each X is independently one of the following groups that may be protected if desired: single bond Methylene, methylenecarbonyl, C₇~ C₁₂Aralkylene or substituted ara Lucylene, C₇~ C₁₂-Aralkylenecarbonyl or substituted aralkylenecarbo Nil, or the formula: [Where, Each Z is independently a single bond, O, S, NR⁶, C (= O) NR⁶, C (= S) NR⁶ , S (= O) NR⁶, Or S (= O)_TwoNR⁶It is. Each Z¹Are independently O, S, Se, NR^Five, Methylene, or C (CH_Three)_TwoIt is. p, q, r, and s are each independently an integer from 0 to 20. R¹, R^Two, R^ThreeAnd R^FourAre each independently hydrogen; hydroxy- or alkoxy- Or C which may be substituted with alkylthio-₁~ C₈-Alkyl; hydroxy C; alkoxy; alkylthio; amino; or halogen. R_FiveAnd R⁶Are each independently hydrogen; hydroxy- or alkoxy- or al- C which may be substituted with₁~ C₈-Alkyl; hydroxy; alkoxy C; alkylthio; or amino. Q¹Or Q^TwoContains at least three atoms each, at least one of which is Carbon. Each V is independently oxygen, sulfur, NR⁸Or methylene. Each J is independently optionally protected as follows: hydrogen, OR⁷, Haloge , Azide, or -R⁷Where each R⁷Is independently -NR⁸R⁹Or R⁸ Where R⁸And R⁹Is independently hydrogen, C_Three~ C_Ten-Branched alkyl or Is a substituted alkyl, C₁~ C_TenUnbranched or substituted alkyl, C₁~ C_Ten− Unbranched oxaalkyl or substituted oxaalkyl, C₆~ C_Ten-Aryl or Substituted aryl, C₇~ C₁₂Aralkyl or substituted aralkyl, C₁~ C_Ten-Undivided Branched aminoalkyl or substituted unbranched aminoalkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched amino Oxaalkyl or substituted unbranched aminooxaalkyl, C_Three~ C_Ten-And N₁ ~ N_Four-Branched (polyamino- or polyaza-) alkyl or substituted (poly Mino- or polyaza) alkyl, C₁~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (Po (Riamino- or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza) The-) alkyl, C₁~ C_Ten-And N₁~ N_Four-Unbranched (polyamino- or Polyaza-) oxaalkyl or substituted unbranched (polyamino- or polyaza- ) Oxaalkyl, a side group or protecting group of a natural or unnatural amino acid , And one of them. Q¹ _xAnd Q^Two _xContains at least one atom each,¹Or Q^TwoIndicated by If necessary, independently select from protected or activated fragments. Selected] With respect to the compound represented by BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES 1 to 8 show (B-1) to (B-24) and (C-1) to (C-6), respectively. Various compounds of the present invention and prior art compounds (numbered as (A) in each figure) FIG. Figures 9-11 each illustrate a compound of the invention. FIGS. 12-14 show various inventions numbered (E-1) through (E-13), respectively. 3 shows a comparison between the compound of the prior art and a compound of the prior art (described as (A) in each figure). FIG. 15 illustrates the compounds of the present invention. Detailed description of the invention The present invention can function like oligonucleotides, and can be useful It relates to a macromolecule having properties. Illustrated in the examples and reaction formulas of this specification As shown, this macromolecule consists of a basic nucleoside unit and a unique linker. Units, which contain nucleobase or other nucleic acid-binding elements. are doing. The linkers of the invention (ie, Q of formula I)¹-N-Q^TwoSegment) This nucleoside unit linked by a nucleobase is trimeric To form a unit. This trimmer unit is further modified by the addition of nucleosides. To pentamers, heptamers and other extended macromolecules Can be extended. This trimmer unit (and / or more expensive Ni G) are, for example, normal phosphodiester bonds, phosphothioate bonds, Thioate linkage, phosphoramidate linkage, phosphotriester linkage, methyl Other than the bonding group of the present invention, such as other alkyl phosphonate bonds or other bonds May be combined. The bond of the present invention has two parts separated by an aza nitrogen atom. Minute (or sub-bond, ie Q in formula I)¹And Q^Two)including. This other The nitrogen atom is the achiral moiety of either the nucleobase or other nucleic acid binding groups. Binding site. In certain embodiments, a single type of sub-linking group is used to And the other nitrogen atom. In another embodiment, two different sub-linking groups are used To form a trimeric unit, or two or more different sub-linking groups Used to form more sophisticated units. Within the same macromolecule of the invention The sub-linking groups of certain different units (trimeric or larger units) It may be of one or a different type as described herein. Details below Some trimmer units (and / or more expensive units) Are of natural origin bound to achiral aza nitrogen atoms within internucleoside linkages Or has a non-naturally occurring nucleobase, and the other units are non-nucleobase Has a reo-based binding ligand. The naturally-occurring nucleobases described herein include the major naturally-occurring nucleobases. Four, namely thymine, cytosine, adenine or guanine, or other Naturally occurring nucleobases such as hypoxanthine, uracil, thiouracil, 5-methylcytosine, and the like. Non-naturally occurring nucleobases described herein include, for example, fluorouracil, Bromovinyluracil, triazolecarboxamide, benzimidazole, etc. including. Heterocyclic groups described herein include, for example, nitroindole derivatives, nitroimid At least one heteroatom such as a dazole derivative or a nitrotriazole derivative Heterocycles of any of the fused or unfused ring systems comprising The DNA binding groups shown herein include the following: 1) For chemical modification Thus, covalent DNA binding groups that interact with DNA (eg, mustard gas Derivative, psoralen and its derivatives, mitomycin C , Etc.) 2) Hydrogen bond formation, intercalation, electrostatic force, etc. Non-covalent DNA binding group that interacts with DNA. DNA (or RNA) Formation of hydrogen bonds between the functional group of the nucleic acid binding ligand and the functional group of the For example, distamycin, netropsin, etinomycin, etc.) For example, repressors, restrictases, etc.) or oligonucleotides (such as For example, DNA double strand formation or DNA triple strand formation) Plays an important role in the specific recognition of nucleic acids, especially double-stranded nucleic acids. Interca Is a planar aromaticity (hetero) called an intercalator Isolating two adjacent base pairs to allow insertion of a cyclic group, A special type of stacking observed with nucleic acids. The double strap shown in this specification Intercalators that can bind to nucleic acid nucleic acids include, for example, acridine or Or a derivative thereof, phenanthridine or a derivative thereof, and the like. This specification Can bind preferentially to the triple-stranded cluster of nucleic acids shown in Intercalators include, for example, colaline (protoberberine) Group alkaloids, propidium bromide and the like. The carriers described herein include, for example, polyamine groups (eg, polyethylene Nimine, spermine, spermidine, poly-L-lysine, starburst den Lipophilic groups (eg cholesterol, alkyl chains) Or soluble polymers (eg, polyethylene glycol, polysaccharin) Or non-soluble polymers (eg, dextran, poly) Acrylamide derivatives, polyvinyl derivatives, etc.) or targeting ligands (For example, the sites that bind to receptors on the surface of target cells, antibodies, and immunoglobulins Sugars or sugar phosphate residues that act as a As used herein, "nucleoside" is composed of a heterocyclic base and a sugar The unit is shown in, for example, "DNA Repli" by Kornberg and Baker. Cation (DNA replication) ", 2nd edition, (Freeman, San Frances 2'-deoxy and 2'-hydroxy as described in Includes naturally occurring nucleosides, including cis-forms. In naturally occurring nucleosides, The ring base is typically adenine, cytosine, guanine, thymine, or uracil is there. The sugar is normally deoxyribose, erythro-pentofuranos Or ribose, ie ribourantfuranosyl. Nureo “Analogs” related to Cid are described, for example, in Scheat, “Nucleotide . Analogues (nucleotide analogs) ", (John Wiley, Modified base moieties such as 5 (New York, 1980) 6) -Nitroindole, 4-nitrotriazole, 3 (4) -nitrobenzi Midazole, 2-aminopurine, benzimidazole, 5-fluorouracil, Other) and / or modified sugar moieties (eg, arabino, xylo, or Lyso-pentafuranosyl sugar or substituted arabino, erythro, ribo, A sugar of xylo or lyxo-pentafuranosyl, or a sugar-like acyclic moiety; Include synthetic nucleosides having hexose sugars, etc.). Such analogs Are natural and synthetic, with or without suitable protecting groups for synthesis. Contains adult nucleosides. As used herein, "nucleotide" refers to at least one of the hydroxyl groups of a sugar. 1 shows a nucleoside having a phosphate group esterified as follows. The term "oligonucleotide" as used herein includes deoxyribonucleotides. Or ribonucleosides, their alpha-anomeric forms, natural or modified A linear oligomer of a decorated nucleoside, usually a phosphodiester linkage A few monomers such as two or three -Units to sizes having hundreds of monomer units. Oh An "analog" for a oligonucleotide is, for example, a modified sugar moiety, a modified Structure containing a modified moiety, such as a modified base moiety or a modified sugar-binding moiety. You. Illustrative of these are phosphorothioates, phosphorodithioates, Phosphoramidate, phosphoranilide, phosphodiester nucleosi Deazas are used in place of phosphodiesteric internucleoside linkages. Or replace aza purines and pyrimidines with natural purines or pyrimidines. May be used. For example, a pyrimidine having a substituent at the 4-, 5- or 6-position Bases, for example purine bases having a change or substituent at the 2-, 6- or 8-position, Or a sugar having a substituent at the 2'-position, one or more hydrogen atoms of the sugar Or a carbocyclic sugar. Preferably, the oligonucleotide of the present invention Is a natural nucleoside having a length ranging from 2 to 50 monomer units Having a length in the range of from 2 to 20 monomer units, more preferably Rigomer. As described above, the compounds of the present invention may be oligonucleotides or modified oligonucleotides. So-called "oligonucleotides" which may be modified at the end of the nucleotide or, if necessary, (Ie, a phosphate-free oligonucleotide) At least some of which are of formula Ia: Formula Ia It has a structure shown by. In formula Ia, the substituents W and W¹Indicates the remainder of the macromolecule. W And W¹May be a substituent which does not impair the usefulness of the present compound. Like Or W and W¹Is each independently -H; -OH; may be modified if necessary Phosphates or phosphate analogs; nucleosides or analogs thereof; Oligonucleotide or an analog thereof; oligonucleotide or an analog thereof; amino; Mercapto; DNA intercalator; covalent or non-covalent DNA A bonding group; a heterocyclic group; or an aromatic group, each containing a protecting group if necessary. A peptide or an analog thereof; a chelating group (eg, E DTA); polymers (eg, polyamides, polycations, polyanions) Other); sugar; glycoside; polysaccharide; or fat-soluble group. Preferably, each B is independently a naturally occurring nucleobase, a non-naturally occurring nucleobase. , Heterocyclic groups, aromatic groups, DNA intercalators, covalent or non- It contains a covalent DNA-binding group, and more preferably each B is a naturally occurring nucleoside. Base or non-naturally occurring nucleobase. Most suitable for each B The selection is a naturally occurring nucleobase. In certain preferred embodiments, B¹At least one of which is a naturally occurring nucleobase is there. In another preferred aspect, B¹At least one of the non-naturally occurring nucleobases It is. In another preferred aspect, B¹At least one of which is a DNA intercalation (Such as acridine derivatives, phenazine derivatives, etc.) You. In another preferred aspect, B¹At least one has a covalent DNA bond. Combination groups (eg, mustard gas derivatives, psoralen derivatives, etc.) It is. In another preferred aspect, B¹At least one is a DNA-binding antibiotic Quality (eg, daunomycin, actinomycin D or actinomycin family) Other representative examples of, netropsin and its derivatives, distamycin and its Derivatives, etc.). In another preferred aspect, B¹Less of One is a reporter group (eg, a fluorescent or chemiluminescent label, biotin, Other things). In another preferred aspect, B¹At least one of Are targeting groups (eg, such as antibodies or glycosides) ). In another preferred aspect, B¹At least one is soluble or non-soluble It is a soluble polymer. In another preferred aspect, B¹At least one of Reactive functional groups suitable for post-synthesis modification of oligonucleotides (eg, amino, mer Capto, aldehyde, carboxy, and others). In a preferred embodiment, n is from 1 to 20, most preferably n = 1. is there. In certain preferred embodiments, B¹Is a naturally occurring nucleobase or non-naturally occurring nucleus Creobase, where X contains from 1 to 4 atoms. In another preferred aspect, B¹DNA intercalator, covalent or non-covalent DNA binding Group, or a DNA-binding antibiotic, X¹Is from one atom to 12 Including In the most preferred embodiment, B¹Is a nucleobase and X¹Is methylene Carbonyl. In a preferred embodiment, Q¹And Q^TwoEach independently contains at least one of the following groups To: oxygen, sulfur, substituted carbon, carbonyl, thiocarbonyl, sulfo , Sulfoxide, C₁~ C₈-Alkylene, C_Two~ C₈-Alkenylene, C_Two~ C₈ -Alkynylene, C₁~ C₈-Oxaalkylene or thiaalkylene or aza Alkylene, each containing one or more heteroatoms or heteroatoms of the same type; Or two or NR in either direction⁷Or NR⁸R⁹Or N R⁷C (= O)-or NR⁷C (= S)-or -NR⁷S (= O)-or- NR⁷S (= O)_Two-Where R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above, or Or X, wherein X is as defined above, or a formula: [Where, Z^FourOr Z^FiveAre each independently a single bond, O, S, and NR⁷Group consisting of Selected from this R⁷Is as defined above. Each Z^ThreeIs independently hydrogen, R⁸, OR⁷, SR⁷, And NR⁷R⁸Group consisting of Selected from the R⁷And R⁸Is as defined above. Each Z^TwoAre independently O, S, and NR⁷Selected from the group consisting of R⁷Is as defined above.] A group represented by In certain preferred embodiments, Q¹And Q^TwoIs independently 2 to 8 atoms including. In a more preferred embodiment, Q¹And Q^TwoAre independently 3 to 6 elements And, in the most preferred embodiment, contain 4 or 6 atoms. Most preferably, Each Q¹Is independently selected from the following groups: -O-CH in either orientation_Two-C H_Two-CH_Two-, -O-CH_Two-C (= O) -NH-, -NH-NH-C (= O) -CH_Two-, -NH-N = CH-CH_Two-, -NH-NH-CH_Two-CH_Two-, -O -NH-C (= O) -CH_Two-, -ON = CH-CH_Two-, -O-NH-CH_Two -CH_Two-, -CH_Two-NH-C (= O) -CH_Two-, -NH-NH-C (= O) -NH-, -OC (= O) -NH-CH_Two-CH_Two-, -OP (= Z^Two) Z^Three− NH-CH_Two-CH_Two-Or -CH_Two-NH-CH_Two-CH_Two-. and Each Q^TwoIs independently selected from the group: Q¹, -CH_Two-O-CH_Two-C H_Two-CH_Two-, -CH_Two-O-CH_Two-C (= O) -NH-, -CH_Two-NH-N HC (= O) -CH_Two-, -CH_Two-NH-N = CH-CH_Two-, -CH_Two-NH -NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two—O—NH—C (＝ O) —CH_Two-, -CH_Two -ON = CH-CH_Two-, -CH_Two-O-NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-N HC (= O) -CH_Two-, -CH_Two-NH-NH-C (= O) -NH-, -O- C (= O) -NH-CH_Two-CH_Two-, -OP (= Z^Two) Z^Three-NH-CH_Two-C H_Two-Or -CH_Two-CH_Two-NH-CH_Two-CH_Two-. Preferably, at least one of V is oxygen. The most preferred choice for each V is Oxygen. In a most preferred embodiment, at least one of J is hydrogen, fluorine, or OCH_Threeof Independently selected from group. The most preferred choice for J is hydrogen. The compounds of the present invention can be prepared using standard oligonucleotide synthesis procedures or standard peptides. Apply the tide synthesis procedure or a combination of these procedures to the liquid or solid phase Synthesized by Using standard oligonucleotide synthesis procedures, Formula II: Formula II An extending oligonucleotide or modified oligonucleotide chain represented by The compounds of the present invention were prepared by introducing a fragment of formula I at the 5'-end of Sometimes it is made. [Where, B, B¹, Q¹, Q^Two, V and J are as defined above, and if all are required Suitable protecting groups (eg, acetyl, isobutyryl, phenoxyacetyl, Zoyl, cyanoethyl, 4-nitrophenylethyloxycarbonyl, 4-nitro Lophenylethyl, benzyloxycarbonyl, p-anisyldiphenylmethyl , Di-p-anisylphenylmethyl, pixyl, t-butyloxycarbonyl, Diphenylcarbamoyl, formamidino, acetamidino, from 3 carbon atoms 14-trialkylsilyl, 9-fluorenylmethyl carbamate, And Greene and Wuts, "Protective Groups i. n ・ Organic ・ Synthesis (protecting group in organic synthesis), 2nd. Edition (John Wiley, New York, 1991)). You may. Each Q^ThreeIs independently a single bond, oxygen, sulfur, -NR⁸-, -OX-, -SX-, -X -Or -NR⁸X, where X and R⁸Is as defined above for formula I Yes, preferably each Q^ThreeIs independently a single bond, -OCH_Two-, -SCH_Two-, -CH_Two -, -NR⁸CH_Two-, -CH_TwoCH_Two-, And -OCH_Two-CH_Two-Is included. Q^Three The most preferred choice for is -OCH_Two-. Each Q^FourIs independently a single bond, oxygen, sulfur and NR⁸Where R⁸Is of the formula I Is defined above. Y is, for example, triphenylmethyl, p-anisyldiphenylmethyl, di-p -Anisylphenylmethyl, pixyl, tria having 3 to 14 carbon atoms Rukysilyl, 9-fluorenylmethyl carbamate, trifluoroacetyl, Other protecting groups. More preferably, Y is p-anisyldiphenyl Methyl, di-p-anisylphenylmethyl, or pixyl. Y¹Is a spacer group that binds to the solid support, Bonyl, ester, carbamate, urethane, hydrazide, C₁~ C₁₄-Archi Len or modified alkylene, C₆~ C₁₄-Aralkylene or modified Aralkylene, C₆~ C₁₄Alkylarylene or modified alkylarenes , C₁~ C₁₀₀Oxaalkylene or thiaalkylene or azaalkylene Each containing from 1 to 50 different heteroatoms or heteroatoms of the same type. But this aza group may optionally be an amino protecting group, C₁~ C₁₄-Alkylenecarbonyl Or modified alkylenecarbonyl or alkylenesulfone or alkyl May be protected with lensulfoxide, C₁~ C₁₀₀-Oxaalkylenecar Bonyl or thiaalkylenecarbonyl or azaalkylenecarbonyl (also Is its thiocarbonyl or sulfone or sulfoxide analog), Each containing from 1 to 50 different heteroatoms or heteroatoms of the same type; The group may be optionally protected with an amino protecting group, or a compound of formula (III): Formula III [Where, Each R^TenOr R¹¹Is independently C_Three~ C_Ten-Branched alkyl, C₁~ C_Ten-Unbranched al Kill or oxaalkyl, C₆~ C_Ten-Aryl, C₇~ C₁₂-Including aralkyl No. R^TenOr R¹¹A more preferred choice for each of_Three~ C_Ten-Branched alkyl or C₁~ C_Four-Unbranched alkyl, R_TenOr R₁₁The most suitable choice for each of Sopropyl. R¹²Is C_Two~ C₈-Alkylene, C_Two~ C₈-Alkenylene, or C_Two~ C₈-E Xaalkylene containing one or two heteroatoms. Most preferred R¹²Is It is a morpholino group. Z^FiveIs any phosphate protecting group, preferably 4-Cl-C₆H_Four -O-, 2-Cl-C₆H_Four-O-, 4-NO_Two-C₆H_FourCH_TwoCH_Two-O-, 2, 4-NO_Two-C₆H_ThreeCH_TwoCH_Two-O-, 2,4-Cl-C₆H_Three-O-, 2,3- Cl-C₆H_Three-O-, NCCH_TwoCH_Two-O-, NCCH_Two-C (CH_Three)_Two-O- , CH_ThreeO-, (Z)_ThreeCCH_Two-O-, R^TenS-, R^TenS-CH_TwoCH_Two-O-, Or R^TenSO_Two-CH_TwoCH_Two—O—, wherein Z is halogen and R^Ten Is independently selected from the above meanings. Z⁶Is -F, -Cl, -Br, -I, imidazol-1-yl, tetrazole- 1-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, and 1-hydroxybenzo Triazol-O-yl. In certain preferred embodiments, Y¹Is CPG in essence Or a functionalized solid support that is polystyrene. In another preferred embodiment, Y¹Is —HP (＝ O) OH or a salt thereof. In another preferred embodiment, Y¹Is -P- (O CH_TwoCH_TwoCN) (N (i-Pr)_Two) Or -P (OCH_Three)-(N (I-Pr)_Two) Or a salt thereof. The compound represented by the formula (III) is usually (active phosphate group Y¹Regarding) phosphorophore Midite (III-1 and III-2), phosphoric acid (III-3), H-phosphone (III-4) and active phosphodiester (III-5) I have. Structures (III-3) and (III-4) represent moderately strong acids. The reagents represented by these structures are generally separated as their organically soluble salts, used. A fragment of formula I at the 5'-end of the extended modified oligonucleotide chain A new compound for introducing is a compound of formula IV: Or Formula IV [Where, B, B¹, Q¹, Q^Two, V, X and J are as defined above and all are required If necessary, it may be closed with a suitable protecting group. Q¹ _xAnd Q^Two _xIs Q¹Or Q^TwoProtected or activated if required Including fragments. More preferably Q¹ _xAnd Q^Two _xContains from one to three atoms each, If necessary, a protecting group is included. In the most preferred embodiment each Q¹ _xIs independently Y^Two-NH- CH_Two-, Y^Two-NH-O-, Y^Two-NH-NH-, Y^Two-NH-, Y^Two-NH-C H_Two-CH_Two-, Y^Two-NH-NH-CH_Two-, Y^Two-NH-C (= O) -CH_Two−, Y^Two—NH—C (＝ O) —NH—, Y^Two-NH-NH-C (= O)-, Of Y^TwoIs a protecting group or hydrogen. More preferably Y^TwoIs p-anisyldiphenyl Methyl, di-p-anisylphenylmethyl, pixyl, 9-fluorenylmethyl Carbamate or trifluoroacetyl. Each Q^Two _xIs independently E-CH_Two -CH_Two-, E-CH_Two-, E-NH-, EO-, where E is independently halo Gen, aldehyde, acetal, -S (= O)_TwoR¹³Or -COR¹³So This R¹³Is a hydroxyl or activating group. More preferably R¹³Is halo Gen, hydroxyl, pentafluorophenoxy, tetrafluorophenoxy, selected from p-nitrophenoxy or N-succinimidooxy] It is represented by The compounds of the present invention may be classified into five groups. (1) Oligonucleotide analogs whose non-nucleosidic linkages are nucleic acids Having a base of (2) oligonucleotide analogues whose non-nucleosidic bonds are shared DNA binding group or non-covalent DNA binding group or DNA intercalation With a DNA or DNA-binding antibiotic. (3) an oligonucleotide analogue, preferably non-nucleoside, The non-phosphate containing linking group is an oligonucleotide or modified oligonucleotide Used as a new type of linker that joins clusters of clusters. (4) an oligonucleotide analog, the non-nucleosidic binding group of which is Carriers or polymers or those having a targeting ligand or a lipophilic group. and (5) an oligonucleotide analog, wherein the non-nucleosidic bond is Those having a reporter group such as biotin. These oligonucleotide analogs (1) to (5) are single-stranded or double-stranded nuclei. Both acids can be recognized. Fragments of formula I are 3'- and / or Oligonucleotide analogs at the 5'-end or within the oligonucleotide chain Body (1) shows the ability to bind to DNA fragments and also shows an increase in enzyme stability. Oligonucleotides having a fragment of formula I at a specific position on the oligonucleotide chain Otide analog (2) binds efficiently to double-stranded DNA or RNA, Covalent or non-covalent DNA binding groups or DNA The binding of the calator or DNA binding antibiotics Overcoming the problem of recognizing polypyrimidine tracts by gonucleotides (TFO) Provide new opportunities to dress. Oligonucleotide analog (3) is a new type of TFO Can be used as Oligonucleotide analogs (4) and (5) Useful for the synthesis of oligonucleotide conjugates. The improved enzymatic stability and binding performance and cell membrane permeability of the compounds of the present invention Efficient as an antisense (binding to RNA) or antigen (binding to DNA) reagent Make The present invention also provides a reagent for inhibiting transcription and / or replication of a specific gene. And provide a method. In addition, the compound of the present invention as defined above may be administered to an organism. And to degrade a specific region of double-stranded DNA in the cells of the organism. Drugs and methods are provided. In addition, the invention relates to cells (such as tumor cells) or pathogenic organisms (such as Reagents that kill or mutate viruses, bacteria, fungi, etc.) Provide a way. This makes the cell or organism specific to that cell or organism. By contact with the compound or composition of the present invention. Viruses which are susceptible to this treatment method of the present invention can be readily determined by those of ordinary skill in the art. Will be able to This includes herpes simplex virus (HSV), Includes topapilloma virus (HPV), human immunodeficiency virus (HIV), etc. Will. For therapeutic or prophylactic treatment, the compounds of the invention may be formulated as pharmaceutical compositions It may be. This includes, in addition to an effective amount of the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, It may contain a thickener, a diluent, a buffer, a preservative, a surfactant, and others. Pharmaceutical compositions may also have other activities such as, for example, antimicrobial agents, anti-inflammatory agents, and the like. One or more components may be contained. The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered in a number of ways as are known to the skilled artisan. May be. Administration can be, for example, topically, orally, by inhalation, or parenterally. You may go to. Topical preparations include ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories It can also include agents, sprays, solutions, and powders. Oral formulation Powders, granules, suspensions, or aqueous or non-aqueous vehicles, capsules, Or tablets. If necessary, thickeners, flavoring agents, diluents, emulsifiers, dispersion aids Auxiliaries or binders may also be used. Parenteral formulations contain buffers, diluents, and other suitable additives It may also include a sterile aqueous solution that may be present. Dosage regimens are easily determined, for example, the severity and responsiveness of the condition to be treated. It depends on a number of factors that can be determined, but normally over a period of days to months. Once or more daily during the course of the treatment, or until the treatment is effective. Or until you see a decline in your condition. Optimal dosage and administration strategy for ordinary skilled person And the rate of repetition could be easily determined. Generally, units of the present invention Dosage form compositions may contain from about 0.01 mg to about 100 mg of the active ingredient, preferably about Contains from 0.1 mg to about 10 mg of the active ingredient. Topical preparations Creams, lotions, liquids, etc.) are the active ingredient concentrations From about 0.01% to about 50%, preferably from about 0.1% to about 10% May be provided. The following figures and reaction schemes are not limiting, and the compounds and utilities of the invention This is an example. Figures I-IV show the linking group Q¹And Q^TwoThe present invention differs in the structure of Are shown (see Formula I herein). B-1 (Fig. 1) B-24 (FIG. 6) are all oligonucleotides of the present invention having different binding groups. Representative of a trimeric fragment of a nucleoside, where B^αIs preferably a nucleobase You. Structures C-1 (FIG. 7) to C-9 (FIG. 9)₁-N-Q_TwoAza nitrogen Representative examples of atoms acting as sites for attachment of intercalator moieties. Formula C -1 (FIG. 7) illustrates the case where an acridine residue is bonded via an acyl spacer. I do. In formula C-2, the acridine residue is linked via an alkyl-type spacer. In both structures, the intercalator is a nucleoside that is propyliminopropyl. It is bonded to the N-atom in the inter-side linking group. Structures from C-3 to C-6 (Fig. 8) is a relatively long (20 to 30 atoms) phosphate-free internucleoside linking group 2 shows an example of the binding of an intercalator to an aza atom in FIG. Figure 9 shows the remaining Coraleen 1 shows a structure of the invention in which a group is attached. As reported (JS Lee Biochemistry, 1993, 32: 5591-5597), Collaline binds to the double strand (binding constant is about 10^Three-10^FourM^-1Is)) Triplex binding (binding constant is about 10⁶M^-1Has considerable priority Show. Collaline conjugated to triple helix-forming oligonucleotides May be desirable for self-stabilization of the formed triplex. 10 and 11 show that the DNA covalent linking group (ie, psoralen) is The case of conjugation to an internucleoside linker is represented. Psoralen double strand Within a triplex that binds preferentially to DNA molecules and forms oligonucleotides Binding of a psoralen to an abasic site in the DNA makes the accuracy of site modification of the DNA duplex It will increase significantly. 12 to 14 show a trimmer unit according to the present invention having a functional group binding to an aza-nitrogen. Here is an example. These functional groups can be used for DNA active substances (eg, intercalators, Any of an alkylator, a DNA-binding antibiotic, or any other of the above nucleic acid binding groups ) Is used as a site for post-synthesis modification of the oligonucleotide. The various schemes for synthesizing the compounds of the present invention are summarized in the following schemes, This is described in detail below. Formula IFormula IIFormula IIIFormula IVEquation VFormula VIFormula VIIFormula VIII Formula IX Formula X Formula XI Formula XIIFormula XIII Formula XIVFormula XV Formula XVI Reaction formula I comprises an intersugar linking group -OCH_TwoCH_TwoCH_TwoN [X-B¹] -CH_TwoCH_TwoCH_TwoO CH_Two-A bird comprising a fragment of formula B-1 (FIG. 1) having (3 '→ 4') The synthesis of a nucleoside unit is illustrated. Protected bases and partially protected sugars The 3'-position of the nucleoside having a group (compound I) is cyanoethylated (the following product). Example 2) Reduction to an aminopropyl derivative (Compound 5, Example 5) It is trifluoroacetylated (Compound 6, Example 6). Another path for this transformation Allylates the 5'-position of the nucleoside followed by conversion to the 3-bromopropyl derivative. (Compound 9). This reaction is illustrated in Examples 7, 8 and 9. Compound 6 Alkylation with compound 9 gives compound 10. The salt of this oligonucleoside skeleton Deprotection of the group and the aza-nitrogen gives compound 12 (Example 5). Compound 12 is It is a key substance for synthesizing various compounds of the present invention. For example, Compound 1 2 with various heterocyclic bases (eg, thymine, cytosine, adenine and guanine). Acylation with an activated ester of a carboxymethyl derivative of Creosides 14a, 14b, 14c and 14d are obtained (Example 1 below). 6-18). Compound 12 is an N-protected-ω-amino acid derivative (eg, N-Fm oct-4-aminobutyric acid) to convert this trimeric unit to an oligonucleotide. When introduced into the nucleotide chain, after deprotection, the structure was modified with amino ( An oligonucleotide having a (non-basic) site (motif E-2, FIG. 12) was obtained. It is. Here, the aliphatic amino groups serve as binding sites for various DNA-active groups. stand. Compound 12 is converted to an S-protected-ω-mercapto acid derivative (for example, 3-Tr- Acylation with 4-mercaptobutyric acid) to convert this trimeric unit to an oligonucleotide. When introduced into the chain, after deprotection, the structure was modified with mercapto (non-salt An oligonucleotide having a (base) site (motif E-3, FIG. 12) is obtained. . Here, the aliphatic mercapto groups serve as binding sites for various DNA-active groups. stand. Compound 12 was converted to 2,3-di-O-Fmoc-1-O-carboxymethylgly This trimeric unit is acylated with an activated derivative of serine to convert Upon introduction into the tide chain, after deprotection, the structure was modified with cis-diol ( An oligonucleotide having a (non-basic) site (motif E-4, FIG. 12) is obtained. Can be This cis-diol group is linked to various DNA-active groups after periodate oxidation. Provides an aldehyde group that serves as a bonding site. Compound 12 is a dicarboxylic acid (eg, Adipic acid, pimelic acid, suberic acid, etc.) This trimeric unit is acylated with an activated derivative of a hydrazide derivative to orient it. When introduced into a gonucleotide chain, after deprotection, the structure is modified with hydrazide. An oligonucleotide having a (non-basic) site (motif E-5, FIG. 12) can get. This hydrazide group, after deprotection, becomes the site of attachment of various DNA-active groups. To help. Reaction formula II shows an intersugar linking group -OCH_TwoCH_TwoCH_TwoN [X-B¹] -CH_Two−C (= O) NHQ^Three-CH_TwoOligonucleoside containing a fragment having-(3 '→ 4') 1 illustrates the synthesis of intermediates for preparation. This oligonucleotide analog has the formula Includes compounds having B-2, B-3, or B-4 (FIG. 1). Compound 6 ( (See Scheme I and Example 6) is the starting material for the synthesis of this intermediate. . Compound 6 was treated with t-butyl ether of bromoacetic acid in DMF in the presence of sodium hydride. Alkylation with stele gives compound 19 (Example 23). When this is hydrogenated Converted to compound 20 (Example 24). Compound with trifluoroacetyl protecting group Compound 21 is obtained by elimination from 20 by ammonolysis. ). Compound 21 is acylated with an activated carboxymethyl derivative of a nucleobase to form a compound. Compound 22 was obtained (Examples 26, 27 and 28), which was deprotected to give a 5'-O-protecting group. After the exchange from tetrahydropyranyl to monomethoxytrityl, carboxylic acid induction Converted to body 23 (Examples 29, 30, 31). Compound 23 was obtained by direct condensation. And can be converted to, for example, activated ester 24 (Example 32, 33, 34). Reaction formula III shows an intersugar linking group -Q^ThreeNHC (= O) CH_TwoN [X-B¹] CH_Two-C H_TwoCH_TwoOCH_TwoPreparation of Oligonucleoside Containing Fragment Having-(3 '→ 4') The synthesis of the intermediate for production is illustrated. This oligonucleoside has the formula B-5, B-6 Or a compound having B-7 (FIG. 2). Compound 7 (Scheme I, performed (See Example 7) is the starting material for the synthesis of this intermediate. Compound 7 with cyano D Tylation gives compound 25 (Example 35). This is the trifluoroa Cetylation gives compound 26 (Example 36). Compound 26 is hydrogenated in DMF Alkylation with t-butyl ester of bromoacetic acid in the presence of sodium 27 is obtained (Example 37). This is a carboxylic acid derivative 28 after acid deprotection. (Example 38). Compound 28 was treated with a saturated ammoniacal ethanol solution. Compound 29 was obtained by acylation with an activated carboxymethyl derivative of a nucleobase. (Examples 39, 40, and 41). Dimethoxytritylation of compound 29 Protection of the 3'-hydroxyl group gives compound 30 (Example 42). This is directly For example, and can be converted to, for example, an activated ester 31 ( Example 43). Scheme IV starts from a compound of general formula 24 and proceeds to a compound of formula B-2, B-3, or B 4 illustrates the synthesis of trinucleoside 33 containing the motif of FIG. Also, Scheme IV shows the conversion of a partially protected trinucleoside 32 to a phosphoramidite. 34 shows a pathway for conversion into CPG derivative 34 and CPG derivative 35. Scheme V starts from a compound of general formula 31 and proceeds to a compound of formula B-5, B-6, or B-7 An example of synthesizing trinucleoside 37 containing the motif of FIG. 2 will be described. Ma Also, Scheme V shows the phosphoramidite conversion from partially protected trinucleoside 36. 19 shows the conversion to G38 and CPG derivative 39. Reaction formula VI represents an intersugar linking group -OCH_TwoCH_TwoCH_TwoN [X-B¹] CH_TwoC (= O) NHCH_TwoCH_Two-The combination of peptide-like oligonucleosides 54 containing (3 '→ 4') An example is shown below. The synthetic strategy is similar to that described in Reaction Scheme I. protected Homonucleosides having a base and a partially protected sugar moiety (compound 40, Cyanoethylation of the 3'-position of Example 43) gives compound 41. 44). The 5'-O-protecting group is converted from monomethoxytrityl to tetrahydropyra. The compound is converted to compound 42 after exchanging for nil (Example 45). Reduce compound 42 To give an aminopropyl derivative (Compound 43, Example 46). Trif amino group Closure with a fluoroacetyl protecting group gives compound 44 (Example 47). Compound 44 With bromoacetic acid t-butyl ester in the presence of sodium hydride (Compound 45, Example 48). The 6'-O-THP group is converted to CBr in THF._Four/ P ( Ph)_ThreeTo give the bromo derivative (Compound 46, Example 49). Compound Compound 46 was treated with di-tert-butyliminodicarboxylic acid sodium salt in DMF. To give compound 47 (Example 50). This is hydrogenolysis and ammonia treatment Converted to compound 48. Compound 48 is activated carboxymethyl derivative of nucleobase Acylation gives the modified dinucleoside 49 (Example 52 and Example 52). 53). Acid-active protecting groups (Boc- and tert-butyl protecting groups) have a 50% T FA / DCM to remove the 6'-amino function with a monomethoxytrityl protecting group Closure gives compound 50 (Examples 54 and 55). Compound 50 is Compound 54 Oligonucleosides having regular repeating elements shown in square brackets in the formula Can be used as a building block for solid phase peptide-like synthesis . Compound 50 is also a peptide-like oligonucleotide in solution as shown in Scheme VI. Can be used as a building block for the synthesis of osides (compounds 53 and And compound 54, Examples 59 to 64). Reaction formula VII shows an intersugar linking group -OCH_TwoCH_TwoCH_TwoN [X-B¹] CH_TwoC (= O ) NHN (CH_Three) CH_TwoPeptide-like oligonucleoside containing-(3 '→ 4') 69 illustrates the synthesis of 69. The synthetic strategy is similar to that described in Reaction Scheme VI. Scheme VIII starts from the material of general formula 13 (see Scheme I), Phosphoramida of trinucleoside containing a motif represented by formula B-1 (FIG. 1) Illustrates the synthesis of site 18 and a CPG derivative 17 of a trinucleoside. Scheme IX shows a 5'-mono with an abasic moiety containing an aminoalkyl linker. Synthesis of methoxytrityl protected trinucleoside (compound 71) and this compound To the phosphoramidite 72. Phospho on oligonucleotide chain Deprotection after the introduction of roamidite 72 results in amino modification (non-base An oligonucleotide having a (sex) site (motif E-2, FIG. 12) is obtained. That Aliphatic amino groups can be various DNA active groups, such as acridine groups (structure C-1, 7), a coraleen group (structure C-8, FIG. 9) or a psoralen group (structure D-1, (FIG. 10), etc. Reaction formula X is a 5'-monomethod having an abasic site containing an aliphatic mercapto group. Synthesis of xitrityl protected trinucleoside (Compound 74) An example of the conversion to sholoramidite 75 is illustrated. Phosphoro to oligonucleotide chains The introduction of amidite 75, after deprotection, has its structure modified with mercapto (non-basic) An oligonucleotide having a site (motif E-3, FIG. 12) is obtained. That fat Aromatic amino groups can be selected from various DNA active groups such as psoralen groups (structure D-2, FIG. 0), and serve as a selective binding site for. Scheme XI shows the Fmoc-protected hydrazide modified non-basic site (motif E-5, FIG. 13 illustrates the synthesis of the trinucleoside phosphoramidite 75 including FIG. Reaction formula XII is 2,3-di-O-Ac-1-O-carboxymethylglycerin Trinucleoside phos with modified abasic site (motif E-4, FIG. 12) The synthesis of holoamidite 81 is illustrated. Oligonucleotide When introduced into the chain, after deprotection, the structure has a cis-diol-modified non-basic moiety. An oligonucleotide having a position (motif E-3, FIG. 12) is obtained. This system The diol group, upon periodate oxidation, becomes a binding site for various DNA active groups. Provides an aldehyde group. Reaction formula XIII shows that the trinucleoside skeleton has a trifluoroacetyl protected aza-nitrogen. Phosphoramidite having an abasic non-basic site (motif E-1, FIG. 12) 83 illustrates the synthesis of 83. Introduce this trimer unit into the oligonucleotide chain After deprotection, the structure has a substituent on the aza-nitrogen in the trinucleoside skeleton. Having an abasic site (motif E-1, FIG. 12) not containing Get Scheme XIV shows the activated ester 88 in the carboxyl derivative of colaline. Is exemplified. Compound 88 is an aminoalkyl-type phosphorus having a colaline moiety. Used for post-synthesis modification of oligonucleotides containing the car. Reaction formula XV shows the activation of activated ester 93 in the carboxyl derivative of psoralen. Illustrate synthesis. Compound 93 is an aminoalkyl-type linker having a psoralen moiety Used for post-synthesis modification of oligonucleotides containing Reaction formula XVI shows that the oligonucleoside skeleton is protected with trifluoroacetyl. Phospho with several non-basic sites containing aza-nitrogen (motif E-9, FIG. 14) The synthesis of roamidite 101 is exemplified. This unit into an oligonucleotide chain When introduced, after deprotection, a negatively charged phosphate group is added to the structure of the fragment. Phoss linked by non-basic polyoxaazaalkylene fragments not contained in Has clusters of homodiester oligonucleotides (motif E-9, FIG. 14) To obtain an oligonucleotide. The following examples illustrate, but limit, the compounds and uses of the present invention. is not. All temperatures are expressed in degrees Celsius (25 ° C. indicates room or room temperature). Unless otherwise stated All parts by weight are parts by weight, but liquid mixtures are exceptionally expressed by volume. below Abbreviations used: AcOEt ethyl acetate; DCE 1,2-dichloroethane; DCM is dichloromethane; DIPFA is diisopropylethylamine; DMF is Dimethylformamide; DMSO is dimethylsulfoxide; EtOH is ethanol MeOH is methanol; THF is tetrahydrofuran; Py is pyridine; he is a phenyl group; PPTS is p-toluenesulfonic acid pyridine salt; TFA is Trifluoroacetic acid; Thy is a thymine-1-group; Me is a methyl group; Et is an ethyl group; Gly is a residue of the amino acid glycine; dT is deoxythymidine; Methoxytrityl protecting group; MMT is monomethoxytrityl (p-anisyldife BOM is a benzyloxymethylene protecting group; CE is cyano Bzl is a benzyl protecting group; Boc is tert-butoxycarbonyl T-Bu is a tert-butyl protecting group; THP is a tetrahydropyranyl protecting group; Protecting group; NMR is nuclear magnetic resonance spectrum; MS is mass spectrum; TLC is silica Thin layer chromatography on gel; HPLC is high performance liquid chromatography; m p is the melting point; mp d is the melting point with decomposition; bp is the boiling point. In the description of the NMR data, Chemical shifts are given in ppm and coupling constants (J) are given in Hertz (Hz). Melting point All are uncorrected.Example 1 3-N-benzyloxymethyl-5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) thimi Gin, 1 5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) thymidine (25.75 g, 50 mm Mol) in anhydrous DMF (350 ml) under stirring with 60% sodium hydride (2.00 ml). g, 50 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and BOM- Cl (7.67 g, 49 mmol) is added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, DM The F is distilled off. The residue is dissolved in 1 liter of an ethyl acetate-water mixture. Organic layer Wash twice with water (250 ml) and twice with brine (250 ml) in that order. Dry with nesium and dry under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography ( 8 × 35 cm) and eluted with toluene / ethyl acetate (ethyl acetate from 10% to 4%). Gradient elution at 0%) to give 3-N-3′-O- (di-benzyloxymethyl) as a white foam. Ru) -5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) thymidine (4.15 g, 11%). Example 2 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- (2-cyanoethyl) -5'-O- (p- Anisyldiphenylmethyl) thymidine, 2 Stir into a solution of compound 1 (12.70 g, 20 mmol) in anhydrous THF (150 ml) A 60% sodium hydride (60 mg, 50 mmol) suspension was added at once, and anhydrous Acrylonitrile (5 ml) is added dropwise over 5 minutes. Bring the resulting mixture to ambient temperature And stir for an additional hour. The mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue was treated with ethyl acetate (500 m Dissolve in 1). The organic layer was washed twice with a saline solution (250 ml), And dried under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (4.5). x 30 cm) and eluted with toluene / ethyl acetate (ethyl acetate from 10% to 15%). % Gradient elution) to give compound 2 (12.66 g, 92%) as a colorless oil. Example 3 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- (2-cyanoethyl) thymidine Compound 2 (12.04 g, 17.5 mmol) in 3% TFA / DCE was added to 15 Keep at ambient temperature for minutes. The reaction mixture was washed three times with 5% sodium bicarbonate (150 ml) And twice with water (150 ml), dried over magnesium sulfate, and dried in vacuo I do. The residue was subjected to silica gel column chromatography (4.5 × 20 cm), Elution with 3% methanol / chloroform gave a colorless oily compound 3 (6.90 g, 9 5%). Example 4 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- (2-cyanoethyl) -5'-O- ( Trahydropyran-2-yl) thymidine, 4 Stir into a solution of compound 3 (6.90 g, 16.6 mmol) in anhydrous DCM (150 ml) Lower PPTS (100 mg, 0.4 mmol) was added and DHP (5 ml) was added for 15 minutes. Drop. The resulting mixture is stirred at ambient temperature for a further 3 hours. The reaction mixture Vacuum to dryness, azeotrope twice with toluene (100 ml), and dissolve in ethyl acetate (250 ml). And then three times with 5% sodium bicarbonate (100 ml) and brine (100 ml). ml) twice. The residue was subjected to silica gel column chromatography (4. 5 × 30 cm) and eluted with toluene / ethyl acetate (1: 1) to give a colorless oil. Compound 4 (7.62 g, 92%) is obtained. Example 5 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- (3-aminopropyl) -5′-O- ( Tetrahydropyran-2-yl) thymidine, 5 Compound 4 (7.0 g, 14 mmol) and cobalt chloride hexahydrate (6.66 g, 28 mg) Sodium borohydride (4.4 ml) in methanol (150 ml) under stirring. (8 g, 140 mmol) are added in four portions over 15 minutes. The resulting mixture Was stirred for another hour at ambient temperature, 28% ammonium hydroxide (70 ml) was added and Stir for 15 minutes at ambient temperature. The mixture is centrifuged, the supernatant is collected and the precipitate is methanol Wash twice with a tool. The collected supernatant is distilled off, and the residue is suspended in chloroform. The material is filtered off and the filtrate is dried in vacuo. Silica gel column chromatography of the residue (4.5x25cm), chloroform / methanol / 28% ammonium hydroxide Eluate (100: 3: 0.25) to give Compound 5 (4.37 g, 62) as a yellow oil. %). Example 6 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- (3-trifluoroacetamide propyl Ru) -5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) thymidine, 6 Compound 5 (4.00 g, 8.0 mmol), DIPEA (0.5 ml) and Trif A solution of ethyl fluoroacetate (7 ml) in absolute ethanol is kept at ambient temperature overnight. Reaction mixture The compound was evaporated to dryness in vacuo, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (4.5 × 25c). m) and eluted with toluene / ethyl acetate (7: 3) to give compound 6 (4) as a colorless oil. .46 g, 93%). Example 7 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- (benzyl) thymidine, 7 Stir in a solution of Compound 1 (33.25 g, 50 mmol) in anhydrous DMF (150 ml) Add a suspension of lower 60% sodium hydride (2.4 g, 60 mmol) and after 1 hour Benzyl bromide (12.0 g, 8.4 ml, 70 mmol) was added dropwise over 5 minutes. Down. The resulting mixture is stirred overnight at ambient temperature and the DMF is removed by drying to dryness in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (600 ml), once with water (200 ml) and brine (200 ml) sequentially, dried over magnesium sulfate, and then dried in vacuo. . The residue was azeotroped twice with toluene (300 ml) and 3% TFA / DCE (700 ml) And maintain at ambient temperature for 15 minutes. The reaction mixture was treated with 5% sodium bicarbonate (2 (50 ml) three times and water (250 ml) twice. And dried under vacuum. The residue is crystallized from toluene / hexane to form white crystals Compound 7 (17.42 g, 77%) is obtained. Silica gel column chromatography of mother liquor (2.5 x 25 cm) and eluted with toluene / ethyl acetate (7: 3). An additional 2.15 g (9.5%) of compound 7 can be isolated. Example 8 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- (benzyl) -5′-O- (allyl) thimi Gin, 8 Compound 7 (6.75 g, 15 mmol) was added to a solution of anhydrous DMF (75 ml) with stirring. A suspension of 0% sodium hydride (0.80 g, 20 mmol) was added and after 1 hour, Further, allyl bromide (3.02 g, 2.16 ml, 25 mmol) was added dropwise over 5 minutes. under I do. The resulting mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours and the DMF is removed by vacuum drying. The residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml), once with water (100 ml) and brine (100 ml). 100 ml), dried over magnesium sulfate, and then dried in vacuo. . The residue was subjected to silica gel column chromatography (2.5 x 25 cm), Compound 8 (7.05 g, 95%) as a colorless oil, eluting with ene / ethyl acetate (9: 1). Example 9 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- (benzyl) -5′-O- (3-bromo Propyl) thymidine, 9 Dry 50 ml volumetric flask with septum port thermometer port and magnetic stirrer Bubble the gas with argon gas and keep under argon pressure. Compound 8 (4. (5 g, 9.1 mmol) in anhydrous THF (10 ml) and cool to 0 ° C. A 1M THF solution of borohydride (3.1 ml, 9.3 mmol) was added dropwise over 5 minutes Down. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then stirred at ambient temperature for 30 minutes. Mix. Excess hydride is decomposed by further adding methanol (60 μl). solution Was cooled to −10 ° C. and brine (1.94 g, 0.62 ml, 12.1 mmol) was added in 10 mL. Add dropwise over minutes. Further, a 4.34 M solution of sodium methoxide (3.5 m (15.2 mmol) at 0 ° C. over 45 minutes. The reaction mixture is (150 ml), 3 times with saturated sodium bicarbonate (50 ml) and Wash successively twice with water (50 ml), dry over magnesium sulfate and dry in vacuo. The residue is azeotroped twice with 100 ml of toluene. The residue is purified by silica gel column chromatography. Raph (4.5 x 25 cm) and elute with toluene / ethyl acetate (ethyl acetate (Gradient elution from 0% to 10%) gave compound 9 as a colorless oil (2.10 g, 40%). Example 10 3-N-benzyloxymethyl-5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -3'-O-[(4-N-trifluoroacetyl) -1,7-heptaza-4-diene Yl] thymidylyl- (3 ′ → 5 ′)-3-N-benzyloxymethyl-3′-O- ( Benzyl) thymidine, 10 To a stirred solution of compound 6 (2.00 g, 3.3 mmol) in anhydrous DMF (10 ml), A suspension of 60% NaH (140 mg, 3.5 mmol) was added and after 1 hour, anhydrous D A solution of compound 9 (2.00 g, 3.5 mmol) in MF (5 ml) is added. can get The mixture is stirred at 50 ° C. overnight and cooled to ambient temperature. 60% NaH (40 mg, 1 Mmol) was added and after 1 hour compound 9 (600 mg, 1 mg) in anhydrous DMF (2 ml) was added. . (0 mmol). Stir the resulting mixture at 50 ° C. overnight, Cool and evaporate in vacuo until DMF is dry. The residue was taken up in EtOAc (100 ml) And washed successively with water (1 × 30 ml) and brine (2 × 30 ml) and dried ( MgSO_Four) And evaporate under reduced pressure until dryness. The residue was treated with toluene / Silica gel column chromatography with EtOAc (10-50% EtOAc gradient) Compound 10 (2.99 g, 83% yield) was obtained by white chromatography (2.5 × 25 cm). Colored bubbles Example 11 5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -3'-O-[(4-N-trifluoro [Roacetyl) -1,7-heptaza-4-enediyl] thymidylyl- (3 '→ 5')-thio Midin, 11 Compound 10 (2.18 g, 2.0 ml) in an EtOAc / MeOH (1/1) mixture 10% Pd / C (Degussa type, Aldrich) (1.1 g) Add. The flask was evacuated and then flushed with hydrogen three times and finally 40-40 Fill with 0 psi of hydrogen. The resulting suspension is stirred vigorously at 23 ° C. for 14 hours. The suspended material is filtered off with a celite pad placed on a Buchner funnel, and Rinse several times with the amount of EtOAc and MeOH. Combine the filtrate and washings and allow to dry. Evaporate under reduced pressure. The residue was eluted with MeOH / CHCl_ThreeUsing silica gel Compound 11 (1.32 g, yield: 2.5 x 25 cm) was obtained. 87%) as a white foam. Example 12 5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -3'-O- (1,7-heptaza- 4-ndiyl) thymidilulu (3 '→ 5')-thymidine, 12 12% NH_Three/ EtOH-28% NH_FourCompound in a 3: 1 mixture of OH (20 ml) A solution of 11 (1.14 g, 1.5 mmol) is maintained at 65 ° C. overnight. Reaction mixture Was cooled and evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was eluted with CHCl 3 as eluent._Three/ MeO H / 28% NH_FourSilica gel column chromatography using OH (95/5 / 0.5) Compound 12 (0.96 g, 96% yield) was applied to a white solid (4.5 × 25 cm). Get in the body. Example 13 5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -3'-O- {4-N-[(thymidine -1-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4-enediyl} thymidylyl- (3 ′ → 5 ')-thymidine, 13a Compound 12 (333 mg, 0.50 mmol) in anhydrous DMF (3.0 ml), thymidi 1-ylacetic acid pentafluorophenyl ester (210 mg, 0.60 mmol ) And DIPEA (0.6 mmol) at ambient temperature for 2 hours. Is evaporated. The residue was washed with CHCl as eluent._Three/ MeOH / 28% NH_FourOH (9 7/3 / 0.1) column chromatography on silica gel (2.5 x 25 cm) To afford compound 13a (407 mg, 98% yield) as a white solid. Example 14 5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -3'-O- {4-N-[(4-N- ( Isobutyryl) cytidin-1-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4-enediii {Thymidylyl- (3 ′ → 5 ′)-thymidine, 13b Compound 12 (333 mg, 0.50 mmol) in anhydrous DMF (3.0 ml), [4-N -(Isobutyryl) cytidin-1-yl] acetic acid pentafluorophenyl ester (2 43 mg, 0.60 mmol) and DIPEA (0.6 mmol) at ambient temperature For 2 hours and the DMF is evaporated. The residue was washed with CHCl as eluent._Three/ MeO Silica gel column chromatography using H (0-7% methanol gradient) (2.5 × 20 cm) to give compound 13b (422 mg, 95% yield) as a white solid. You.¹H- and¹³The structure is confirmed by C-NMR. Example 15 5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -3'-O- {4-N-[(6-N- ( Phenoxyacetyl) adenin-9-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4- Ndiyl} thymidyl- (3 ′ → 5 ′)-thymidine, 13c Compound 12 (333 mg, 0.50 mmol) in anhydrous DMF (3.0 ml), [6-N -(Phenoxyacetyl) adenine-7-yl] acetic acid pentafluorophenyles Around a solution of ter (296 mg, 0.60 mmol) and DIPEA (0.6 mmol). Maintain at ambient temperature for 2 hours and evaporate DMF. The residue was washed with CHCl as eluent._Three/ Silica gel column chromatography using MeOH (0-7% methanol gradient) Feet (2.5 × 20cm), compound¹³c (412 mg, 87% yield) as a white solid Get in.¹H- and¹³The structure is confirmed by C-NMR. Example 16 3'-O- {4-N- (thymidin-1-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4 -Ndiyl} thymidyl- (3 '→ 5')-thymidine, 14a Compound 13a (300 mg, 0.40 mmol) and P in anhydrous EtOH (6 mL) A solution of PTS (300 mg, 0.4 mmol) is maintained at 35 ° C. overnight. Reaction mixture And Sephadex LH-2 using MeOH as an eluent at a flow rate of 10 ml / h. 0 column chromatography (3.0 × 120 cm) to give compound 14a (287 mg). , Yield 96%) as a white solid. Example 17 3′-O-{[4-N- (cytidin-1-yl) acetyl] -1,7-heptaza- 4-ndiyl} thymidyl- (3 ′ → 5 ′)-thymidine, 14b NH_ThreeCompound 13b (355 mg, 0.40 mmol) in EtOH (5 ml) saturated with Solution) at ambient temperature overnight. Evaporate the reaction mixture under reduced pressure to dryness . Residue in anhydrous EtOH (6 ml) and PPTS (300 mg, 0.4 mmol) was added to 35 Maintain at ℃ overnight. The reaction mixture is brought up to a flow rate of 10 ml / h with MeOH as eluent. LH-20 column (3.0 × 120 cm) chromatograph Compound 14b (280 mg, 87% yield) was obtained. Example 18 3′-O- {4-N-[(adenine-9-yl) acetyl] -1,7-heptaza- 4-ndiyl} thymidylyl- (3 ′ → 5 ′)-thymidine, 14c Compound 13c (380 mg, 0.40 mmol) was treated as in Example 17. Compound 14c (240 mg, 82% yield) is obtained.¹The structure is confirmed by 1 H-NMR. Example 19 5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) -3'-O-{[4-N- (thymidine -1-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4-enediyl} thymidylyl- (3 ′ → 5 ')-thymidine, 15 Compound 13a (225 mg, 0.30 mmol) and P in anhydrous EtOH (6 mL) A solution of PTS (300 mg, 0.40 mmol) is maintained overnight at 35. Anhydrous P y (20 ml) is added to the reaction mixture. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and then anhydrous Py ( Azeotrope with 3 × 10 ml), dissolved in anhydrous Py (5 ml) and treated with MMT-Cl (110 mg, 0.3 mg). 6 mmol). The reaction mixture was maintained at ambient temperature overnight, then MeOH (1 00 μl) and after 30 minutes the reaction mixture was washed with CHCl_Three(50 ml). Yes NaHCO_Three(3 × 15 ml), washed with brine (2 × 15 ml) and dried (MgSO 4)_Four ) And evaporated under reduced pressure to dryness, and the residue is eluted with CHCl_Three/ MeOH / 28% NH_FourSilica gel column chromatography using OH (97/2 / 0.1) (2.5 × 10 cm) to give compound 5 (279 mg, 91% yield) as a white foam. obtain. Example 20 5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) -3'-O-{[4-N- (thymidine -1-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4-enediyl} thymidylyl- (3 ′ → 5 ')-3'-O- (succinoyl) thymidine, 16 Compound 15 (252 mg, 0.25 mmol) was azeotroped with anhydrous Py (3 x 5 ml) to give P Dissolve in y (3 ml). Succinic anhydride (100 mg, 1 mmol) and DMAP (30 mg, 0.25) is added and the reaction mixture is maintained at ambient temperature overnight. Water / Py A 1: 3 mixture (4 ml) is added and maintained at ambient temperature overnight. The reaction mixture is evaporated and the residue The residue is CHCl_Three(25 ml), 0.5 M citric acid (3 × 10 ml) and saline ( 2 × 10 ml) and dried (MgSO 4)_Four) And evaporate under reduced pressure until dry . The residue is azeotroped with anhydrous dioxane (2 × 5 ml) and frozen from anhydrous dioxane (3 ml) Drying gives compound 16 (270 mg, 97% yield). Example 21 CPG-bound trinucleosides 16, 17 Trinucleoside 16 is converted to a succinimide ester, Process with CPG (500 Å, Sigma). 15-20 μM / g The resulting CPG17 was loaded into a standard protocol using Then, solid-phase oligonucleotide synthesis is performed. Example 22 5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) -3'-O-{[4-N- (thymidine -1-yl) acetyl] -1,7-heptaza-4-enediyl} thymidylyl- (3 ′ → 5 ′)-3 ′-[(β-cyanoethoxy) -N- (diisopropyl) phosphyl] thimi Gin, 18 Compound 15 (504 mg, 0.5 mmol) was added to anhydrous dichloromethane under an argon atmosphere. Dissolve in tan (7 ml). Diisopropylethylamine (0.22 ml, 1.23 mmol ) And the reaction mixture is cooled to -30 ° C. Add chloro (diisopro (Pyramino) -β-cyanoethoxyphosphine (0.75 mmol), The thing is warmed to 20 ° C. and stirred for 4 hours. Ethyl acetate (40 ml) and triethyl alcohol Min (0.5 ml) is added and the solution is washed with brine (3 × 20 ml). Separate the organic phase , Dried (Na_TwoSO_Four). After filtration of the solid, the solvent was evaporated under reduced pressure at 20 ° C. and then The obtained oil was purified by using toluene-ethyl acetate-triethylamine (2. Purify by silica gel chromatography using 0: 80: 1). Next The fractions were evaporated at 20 ° C. under reduced pressure (1 Torr) and the residue was evaporated with anhydrous pyridine to give a residue. Lyophilized from benzene-acetonitrile (1: 1) to give the title compound 18. You. Example 23 3-N-benzyloxymethyl-3′-O- [3-N- (trifluoroacetyl) -3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl] -5'-O -(Tetrahydropyran-2-yl) thymidine, 19 To a stirred solution of compound 6 (2.00 g, 3.3 mmol) in anhydrous DMF (10 ml) A 60% NaH suspension (140 mg, 3.5 mmol) was added and after 1 hour, bromoacetic acid Tert-butyl ester (FW 195.06, d1.321) (0.68 g, 0.52 ml) (3.5 mmol). Stir the resulting mixture at 50 ° C. overnight and cool to ambient temperature Reject. Further 60% NaH (40 mg, 1 mmol) was added and after 1 hour bromoacetic acid Tert-butyl ester (0.20 mg, 0.15 ml, 1 mmol) is added. The resulting blend Stir the mixture at 50 ° C. overnight, cool to ambient temperature and evaporate under reduced pressure to dryness of DMF I do. The residue was dissolved in EtOAc (100 ml), water (1 × 30 ml) and brine (2 ×). × 30 ml) and dried (MgSO 4)._Four) And evaporate under reduced pressure until dryness. Residue is eluted with toluene / EtOAc (10-50% EtOAc gradient) The compound was subjected to silica gel column chromatography (2.5 x 25 cm) using Compound 19 (2.10 g, 89% yield) was obtained as a white foam. Example 24 3′-O- [3-N- (trifluoroacetyl) -3-N- (tert-butoxycal Bonylmethyl) -3-aminopropyl] -5′-O- (tetrahydropyran-2-i Le) thymidine, 20 To a stirred solution of compound 19 (2.14 g, 3.0 mmol) in EtOAc (50 mL) Add 10% Pd / C (Degussa type, Aldrich) (1.1 g). flask Degassed, then flushed with hydrogen three times and finally filled with 40-50 psi hydrogen I do. The resulting suspension is stirred vigorously at 23 ° C. for 14 hours. Buchner suspension Filter off the celite pad on the funnel, then remove the funnel with a small amount of EtOAc and And rinse several times with MeOH. The filtrate and washings are combined and evaporated under reduced pressure until dryness. Remaining The residue was eluted with toluene / EtOAc (10-70% EtOAc gradient). The compound 2 was subjected to silica gel column chromatography (2.5 x 25 cm) to be used. 0 (1.59 g, 87% yield) as a white foam. Example 25 3'-O- [3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aminop Ropyl] -5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) thymidine, 21 12% NH in compound 20 (1.82 g, 3.0 mmol)_Three/ Ethanol-2 8% NH_FourThe solution in a 3: 1 mixture of OH is left at 65 ° C. overnight. This reaction mixture Was cooled and evaporated to dryness under reduced pressure._Three/ 28% NH_Four OH (99.5 / 0.5) (methanol 0 to 70% gradient) as eluent For chromatography on a silica gel column (4.5 x 25 cm) This gave compound 21 (1.47 g (96%)) as an oil. Example 26 3'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (tert -Butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl {-5'-O- (tetrahi Dropyran-2-yl) thymidine, 22a Compound 21 (1.02 g, 2.00 mmol), pen of thymin-1-ylacetic acid Tafluorophenyl ester (0.77 g, 2.10 mmol) and DIPE A (2.10 mmol) in anhydrous DMF (10.0 ml) at ambient temperature for 4 hours Leave to evaporate DMF. CHCl was added to the obtained residue._Three/ Methanol / 2 8% NH_FourSilica gel column using OH (97/3 / 0.1) as eluent ( Chromatography on 2.5 x 25 cm) gave compound 22 (1.33 g (9 8%)) as a white solid. Example 27 3'-O- {3-N-[((4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) a Cetyl] -3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aminopro Pill '-5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) thymidine, 22b Compound 21 (1.02 g, 2.00 mmol), [4-N- (isobutyryl) Cytidin-1-yl] acetic acid pentafluorophenyl ester (0.85 g, 2 . 10 mmol) and DIPEA (2.10 mmol) in anhydrous DMF (10. 0 ml) The solution is left at ambient temperature for 4 hours and the DMF is distilled off. The residue obtained Against CHCl_Three/ Methanol / (methanol 0 to 7% gradient) Chromatography on silica gel column (2.5x25cm) used as eluent To give compound 22b (1.42 g (97%)) as a white solid.Example 28 3'-O- {3-N-[((6-N- (phenoxyacetyl) adenine-9-i Ru) acetyl] -3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-amido Nopropyl {-5'-O- (tetrahydropyran-2-yl) thymidine, 22c Compound 21 (1.02 g, 2.00 mmol), [6-N- (phenoxyacetate) Tyl) adenine-9-yl] acetic acid pentafluorophenyl ester (1.04 g, 2.10 mmol) and DIPEA (2.10 mmol) in anhydrous DMF ( 10.0 ml) The solution is left at ambient temperature for 4 hours and the DMF is distilled off. Got CHCl to the residue_Three/ Methanol / (methanol 0 to 7% gradient Chromatography on silica gel column (2.5 x 25 cm) using eluate as eluent Roughing afforded compound 22c (1.51 g (92%)) as a white solid. Was. Example 29 3'-O- {3-N-[((thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (carbo Xymethyl) -3-aminopropyl {-5'-O- (p-anisyldiphenyl Chill) thymidine, 23a Compound 22a (1.69 g, 2.5 mmol) in 50% TFA / DCM (50 ml) The solution was left at ambient temperature for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give The residue obtained is azeotroped with toluene (2 × 50 ml), Py (3 × 50 ml), Dissolve in anhydrous Py (25 ml) and add MMT-Cl (0.93 g, 3.0 mmol) Add. The reaction mixture is left overnight at ambient temperature and evaporated. The residue obtained To CHCl_Three(150ml), water (2x50ml), cold citric acid (3x 30 ml) and brine (2 × 50 ml). Dry over gnesium and evaporate under reduced pressure. The residue obtained is CHCl_Three/ Hex Reprecipitate from the solution. The precipitate was collected and dried under reduced pressure to give compound 23a (1. Example 30 3'-O- {3-N-[((4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) a Cetyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl {-5'-O- (P-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 23b Compound 22b (1.46 g, 2.00 mmol) was prepared as described in Example 29. To give the title compound 23b (1.47 g, 85%). Example 31 3'-O- {3-N-[(6-N- (phenoxyacetyl) adenin-1-yl ) Acetyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl {-5'- O- (p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 23c Compound 22c (1.64 g, 2.00 mmol) was prepared as described in Example 29. To give the title compound 23c (1.49 g, 78%). Example 32 3'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (pentaf Fluorophenoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl {-5'-O- (p -Anisyldiphenylmethyl) thymidine, 24a Compound 23a (1.00 mmol), pentafluorophenol (1.1 mm ol) and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.1 mmol) The solution in DMF (7 ml) is left at ambient temperature for 1 hour. N, N'-dicyclohexene Silurea is filtered off and the resulting solution of compound 24a is used without purification. Example 33 3'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acetate Tyl] -3-N- (pentafluorophenoxycarbonylmethyl) -3-amino Propyl-5-5-O- (p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 24b Compound 23b (1.00 mmol) was treated as described in Example 32; A solution of the title compound 24b was obtained. Example 34 3'-O- {3-N-[(6-N- (phenoxyacetyl) adenin-1-yl ) Acetyl] -3-N- (pentafluorophenoxycarbonylmethyl) -3- Aminopropyl {-5'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 2 4c Compound 23c (1.00 mmol) was treated as described in Example 32; A solution of the title compound 24c was obtained. Example 35 3-N-benzyloxymethyl-5'-O- (2-cyanoethyl) -3'-O- (Benzyl) thymidine, 25 60% NaH was added to a solution of compound 7 (2.0 mmol) in anhydrous THF (150 ml). (60 mg, 1.5 mmol) suspension at once, and add Lonitrile (5 ml) is added dropwise. Allow the resulting mixture at ambient temperature for an additional hour Stir. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was treated with ethyl acetate ( (500 ml). The organic layer was washed with brine (2x250ml), After drying with cesium, evaporating to dryness under reduced pressure, toluene / acetic acid Silica using ethyl (ethyl acetate 10-15% gradient) as eluent Chromatography on a Kagel column (4.5 x 30 cm) gave compound 25. Example 36 3-N-benzyloxymethyl-5'-O- (3-trifluoroacetamido Ropyl) -3'-O- (benzyl) thymidine, 26 Compound 25 was treated as described in Example 5 to give 3-N-benzyloxyme Cyl-5'-O- (3-aminopropyl) -3'-O- (benzyl) thymidine 3-N-benzyloxymethyl-5'-O- (3-aminopropyl) -3'- O- (benzyl) thymidine was treated as described in Example 6 to give the title compound 26 Example 37 3-N-benzyloxymethyl-5'-O- [3-N- (trifluoroacetyl ) -3-N- (tert-Butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl] -3'-O- (benzyl) thymidine, 27 Compound 26 (2.00 mmol) was treated as described in Example 23 and labeled. The title compound 27 (85%) was obtained. Example 38 5'-O- [3-N- (trifluoroacetyl) -3-N- (carboxymethyl ) -3-Aminopropyl] thymidine, 28 Compound 27 (2.00 mmol) was treated as described in Example 24 and treated with 5 '-O- [3-N- (trifluoroacetyl) -3-N- (tert-butoxy Carbonylmethyl) -3-aminopropyl] thymidine (82%). Then 5'-O- [3-N- (trifluoroacetyl) -3-N- (tert-but (Xycarbonylmethyl) -3-aminopropyl] thymidine as described in Example 29. In this manner, the tert-butyl protecting group is removed from the carboxy moiety. Removal gave the title compound 28 (95%). Example 39 5'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (carboxy Cimethyl) -3-aminopropyl] thymidine, 29a Compound 28 was treated as described in Example 25 to give 5'-O- [3-N- ( Carboxymethyl) -3-aminopropyl] thymidine (97%). Then 5,5'-O- [3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl] thymidine Was treated as described in Example 26 to give the title compound 29a as a white solid. (92%). Example 40 5'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acet Tyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl] thymidine, 29 b 5'-O- [3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl] thymidine Was treated as described in Example 27 to give the title compound 29b as a white solid (91%). Example 41 5'-O- {3-N-[(6-N- (phenoxyacetyl) adenin-1-yl ) Acetyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl] thymidine , 29c 5'-O- [3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl] thymidine Was treated as described in Example 28 to give the title compound 29c as a white solid (93%). Example 42 5'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (carboxy Cimethyl) -3-aminopropyl {-3'-O- (di-p-anisyldiphenyl) Methyl) thymidine, 30a; 5'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acet Tyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl {-3'-O- ( Di-p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 30b; 5'-O- {3-N-[(6-N- (phenoxyacetyl) adenin-1-yl ) Acetyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl {-3'- O- (di-p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 30c Compound 29 was treated with DMT-Cl as described in Example 29 to give the title. Compounds 30a-c were obtained. Example 43 5'-O- ｛3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (succinyl Imidooxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl {-3'-O- (di-p -Anisyldiphenylmethyl) thymidine, 31a; 5'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acet Tyl] -3-N- (succinimidooxycarbonylmethyl) -3-aminopro Pill '-3'-O- (di-p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 31b; 5'-O- {3-N-[(6-N- (phenoxyacetyl) adenin-1-yl ) Acetyl] -3-N- (succinimidooxycarbonylmethyl) -3-ami Nopropyl {-3'-O- (di-p-anisyldiphenylmethyl) thymidine, 3 1c Compound 30 (1.00 mmol), N-hydroxysuccinimide (1.1 m mol) and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.1 mmol) In DMF (7 ml) is left at ambient temperature for 1 hour. N, N'-dicyclohe The xylurea is filtered off and the resulting solution of compound 31 is used without purification. Example 43a 3-N-benzyloxymethyl-6'-O- (p-anisyldiphenylmethyl) -5'-homothymidine, 40 5'-homothymidine (5.12 g, 20 mmol) [Etzold, G .; Et al., Chemical Communications, (1968), p. 422] according to the procedure of Example 19. Toxitritylation followed by benzyloxymethylation according to the procedure of Example 1. Purification provided the title compound 40 (87%). Example 44 3-N-benzyloxymethyl-6-3'-O- (2-cyanoethyl) '-O- (P-anisyldiphenylmethyl) -5'-homothymidine, 41 According to the procedure of Example 2, compound 40 was cyanoethylated to give compound 41. . Example 45 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- (2-cyanoethyl) -6'-O- (Tetrahydropyran-2-yl) -5'-homothymidine, 42 Deprotection of compound 41 was performed according to the procedure of Example 3 and then according to the procedure of Example 4. To give Compound 42.Example 46 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- (3-aminopropyl) -6'-O -(Tetrahydropyran-2-yl) -5'-homothymidine, 43 According to the procedure of Example 5, compound 42 was reduced and purified to obtain compound 43. Example 47 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- (3-trifluoroacetamido) Ropyl) -6'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -5'-homothymidine , 44 Following the procedure of Example 6, compound 43 was trifluoroacetylated and purified. Compound 44 was obtained. Example 48 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- [3-N- (trifluoroacetyl ) -3-N- (tert-Butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl) -6'-O- (tetrahydropyran-2-yl) -5'-homothymidine, 45 Following the procedure of Example 23, compound 44 was converted to tert-butyl ester of bromoacetic acid. Purification by alkylation with ter gave compound 45. Example 49 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- [3-N- (trifluoroacetyl ) -3-N- (tert-Butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl) -6'-bromo-5'-homothymidine, 46 Compound 45 (5 mmol), CBr_Four(7 mmol) and P (Ph)_Three(14m mol) in anhydrous THF (40 ml) is stirred at ambient temperature for 24 hours. this The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue obtained was toluene (2 × 100 ml) ) And toluene / ethyl acetate (7: 3c1: 1) as eluent Chromatography on a silica gel column (4.5 x 25 cm) used Compound 46 (95%) was obtained. Example 50 3-N-benzyloxymethyl-3'-O- [3-N- (trifluoroacetyl ) -3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl ] -6'-N- (di-tert-butyloxycarbonyl) -6'-amino-5 '-Homothymidine, 47 Di-tert-butyliminodicarboxylate (1.09 g, 5.0 mmol l) in anhydrous DMF (20 ml) was stirred and mixed with 60% NaH (200 mg). 5.0 mmol) and then 1 hour later compound 46 (4.0 mmol) Add. Stir the resulting mixture at 50 ° C. overnight, cool to ambient temperature, and add DMF Is evaporated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (150 ml). , Water (1 x 30 ml) and brine (2 x 30 ml) successively, Dry with nesium and evaporate to dryness under reduced pressure. Toluene / vinegar based on the residue obtained Ethyl acetate (10-15% gradient of ethyl acetate) as eluent Chromatography on a Ricagel column (2.5 x 25 cm) gave compound 35. I got Example 51 3'-O- [3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aminop Ropyl] -6'-N- (tert-butyloxycarbonyl) -6'-amino- 5'-homothymidine, 48 According to the procedure of Example 11, compound 47 (2.0 mmol) was subjected to a hydrogenation reaction. And refine. The product of this reaction is allowed to run overnight at ambient temperature with 12% NH_Three/ Etano -28% NH_FourTreat with a 3: 1 mixture of OH. The reaction mixture is cooled and steam After evaporating to dryness, CHCl was added to the obtained residue._Three/ Methanol / 28% NH_FourOH (9 5/1 / 0.5) as eluent (2.5 x 25 cm) The compound 48 was obtained. Example 52 3'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (tert -Butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl {-6'-N- (tert -Butyloxycarbonyl) -6'-amino-5'-homothymidine, 49a Compound 48 was treated as described in Example 26 to give the title compound 49a. Was obtained as a white solid (95%).Example 53 3'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acetate Tyl] -3-N- (tert-butoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl Ru-6'-N- (tert-butyloxycarbonyl) -6'-amino-5 ' -Homothymidine, 49b Compound 48 was treated as described in Example 27 to give the title compound 49b. Was obtained as a white solid (95%). Example 54 3'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (carboxy Cimethyl) -3-aminopropyl {-6'-N- (p-anisyldiphenylmethyl) ) -6'-amino-5'-homothymidine, 50a Compound 49a was treated as described in Example 29 to give the title compound 50a. a was obtained as a white solid (93%). Example 55 3'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acetate Tyl] -3-N- (carboxymethyl) -3-aminopropyl {-6'-N- ( p-anisyldiphenylmethyl) -6'-amino-5'-homothymidine, 50b Compound 49b was treated as described in Example 30 to give the title compound 50b. b was obtained as a white solid (95%). Example 56 3'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (pentaf Fluorophenoxycarbonylmethyl) -3-aminopropyl {-6'-N- (p -Anisyldiphenylmethyl) -6'-amino-5'-homothymidine, 51a Compound 50a was treated as described in Example 32 to give the title compound 51a. A solution of a was obtained (93%). Example 57 3'-O- {3-N-[(4-N- (isobutyryl) cytidin-1-yl) acetate Tyl] -3-N- (pentafluorophenoxycarbonylmethyl) -3-amino Propyl {-6'-N- (p-anisyldiphenylmethyl) -6'-amino-5 '-Homothymidine, 51b Compound 50b was treated as described in Example 33 to give the title compound 51 A solution of b was obtained. Example 58 3'-O- {3-N-[(thymin-1-yl) acetyl] -3-N- (N- (3 -N- (diethylamino) propyl) carboxamidomethyl) -3-aminop Ropyr'-6'-N- (p-anisyldiphenylmethyl) -6'-amino-5 ' -Homothymidine, 52a A solution of compound 51a (1 mmol) in DMF (5 ml) was added at ambient temperature for 2 hours. Treat with 3-N- (diethylamino) propylamine (1.5 mmol). This The reaction mixture of was evaporated to dryness under reduced pressure and CHCl_Three/ 28% NH_FourOH (99.9 / 0.1) (methanol 0 to 9% gradient) Chromatography on silica gel column (2.5x25cm) used as eluent To give compound 52a (85%) as an oil. Example 59 Oligonucleoside 53 (n = 1) A solution of Compound 52 (1 mmol) in 80% AcOH (100 ml) was brought to ambient temperature. Leave overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the resulting residue was Py ( (3 x 50 ml) and azeotrope with anhydrous DMF (3 x 25 ml). Its residue Was dissolved in anhydrous DMF (5 ml) and compound 51 (1.2 mmol) and DI A solution of PEA (1.1 ml) in anhydrous DMF (5 ml) is added. The reaction mixture Is left at ambient temperature for 2 hours. The reaction mixture obtained was evaporated to dryness under reduced pressure and the residual CHCl_Three/ 28% NH_FourOH (99.9 / 0.1) (from methanol 0) Silica gel column (2.5 × 25) using 10% gradient as eluent cm) chromatography to give compound 53 (n = 1) (89%).Example 60 Oligonucleotide 53 (n = 2) Treatment of compound 53 (n = 1) as described in Example 59 gave the title compound 5 3 (n = 2) was obtained as a white solid (95%). Example 61 Oligonucleotide 53 (n = 3) Treatment of compound 53 (n = 2) as described in Example 59 gave the title compound 5 3 (n = 3) was obtained as a white solid (94%). Example 62 Oligonucleotide 53 (n = 4) Treatment of compound 53 (n = 3) as described in Example 59 gave the title compound 5 3 (n = 4) was obtained as a white solid (90%). Example 63 Oligonucleotide 53 (n = 5) Treatment of compound 53 (n = 4) as described in Example 59 gave the title compound 5 3 (n = 5) was obtained as a white solid (91%). Example 64 Oligonucleoside 54 A solution of compound 53 (1 mmol) in 80% AcOH (100 ml) was brought to ambient temperature. Leave overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in water. Dissolve and extract twice with ether. The aqueous layer was evaporated to dryness under reduced pressure and the resulting residue Lyophilize twice from water. Example 65 Phosphoramidi of modified nucleoside and oligonucleoside building blocks Once the preparations have been made, they can be applied to Applied Biosystems, Inc. model Oligonucleotide synthesized by standard solid-phase method using an automated nucleic acid synthesizer such as 392 What is necessary is just to introduce into a leotide homolog. These synthesizers allow standard phosphorua Midite coupling chemistry (eg, M.J. Gait, Oligonucleotide Synthesis. A Use the practical approach., pp35-81) to obtain the desired oligonucleotide. Tetraethylthiuram disulfide (Applied Biosystems, Inc. )) To obtain phosphorthioate oligonucleotides Can be. Example 66 Hybridization analysis The ability of the macromolecules of the present invention to bind to complementary nucleic acids is dependent upon the specific duplex (ds) or Can be compared by measuring the melting temperature of the triple-stranded (ts) complex You. If dsDNA is formed from two single strands, it will absorb due to the base stacking. The light coefficient decreases (hypochromicity). After all, denaturation of DNA By measuring the change in luminosity, the temperature at which 50% of the duplex is lost and becomes single-stranded. It can be tracked as a function of melting temperature (Tm), which is a degree. If Tm increases, chain binding The joint strength also increases. Duplexes consist of single-stranded oligodeoxyribonucleotides and the macromolecules of the invention It is formed. The macromolecules of the invention can be synthesized according to the description or examples provided herein. Is done. Oligodeoxyribonucleotides are available from Applied Biosystems, I nc. Solid phase synthesis is performed using a model 392 DNA / RNA synthesizer. Obtained Oh Reversed phase chromatography using HPLC as the dimethoxytrityl derivative Purify by chromatography (Gilson). Usually 0.3-0.50 D₂₆₀The oligonucleotide homolog is hybridized with one equivalent of the other strand and the run Gilford response to increase in absorbance (260nm) of duplex for dam coil transition Answer II Monitor by spectrometer. The buffer used is 10 mM phosphoric acid, EDT A 0.1 mM and either NaCl 0.1 M or 1 M. Less absorption Use coefficients; with ordinary oligonucleotides and oligonucleotide homologs In addition, dA: 15.4 ml / μmol · cm, dT 8.8, dG: 11.7 and And dC: 7.3. Melting curves are recorded at 0.5 ° C / min. Tm is a function of temperature A of the first derivative₂₆₀Measure from the maximum value in the plot. This data is 1 / Tm Pair ln [C_oligo] (Where C_oligoIs the total concentration of the oligonucleotide) Can be analyzed based on the value of Thermodynamic parameters are measured by this analysis .Nuclease resistance A. Evaluation of the resistance of the macromolecules of the invention to serum and cytoplasmic nucleases For the oligonucleotide homologs of the present invention, various concentrations of fetal bovine serum or Evaluated its stability in a medium containing adult human serum. Oligonucleotide Otide homologs are incubated for various times, treated with protease K, then With reversed phase or ion exchange HPLC or 20% polyacrylamide-urea Gel electrophoresis on a denaturing gel followed by autoradiography To analyze. Modified linkage position and known length of oligonucleotide The effect on nuclease degradation can be measured according to individual modifications of the linkage . For cytoplasmic nucleases, the HL60 cell line may be used. After the incubation, the degradation of the oligonucleotide homolog is determined by serum nucleotides. Decomposition is evaluated as described above. Autoradiography results Compares and quantifies conventional oligonucleotides and macromolecules of the invention. B. Resistance of the macromolecules of the invention to specific endo- and exo-nucleases Sex evaluation Specific nucleases (i.e., endonucleases, 3 ', 5'-exo- and 5 ', 3'-exonuclease) of the macromolecule of the present invention is evaluated. This allows one to accurately assess the effect of a particular chain on stability under degradation conditions. Oligonucleotide homologs were defined specific to various selected nucleases Incubate in reaction buffer, treat with proteinase K, then reverse phase Or a gel denatured with ion exchange HPLC or 20% polyacrylamide-urea. Analysis by gel electrophoresis followed by autoradiography. You.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/7088 Ａ６１Ｋ 31/70 ６２３ 48/00 48/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/7088 A61K 31/70 623 48/00 48/00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH) , DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML) , MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AM, AU, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, FI, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KP, KR, LK, LR, LT, LV, MD , MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, TR, TT, UA, UZ, VN

Claims

[Claims] 1． A macromolecule at least partially composed of the following structure. Construction: Wherein each B is independently hydrogen, hydroxy, a natural nucleobase (nucleobase), Natural nucleobases, DNA intercalators (inserts), shared or non-covalent DNA A group, a heterocyclic moiety, or an aromatic moiety; Each B¹Are independently hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, natural nucleobases, Natural nucleobases, DNA intercalators, covalent or non-covalent DNA binding groups, Ring moiety, aromatic moiety, target (targeting) group, carrier, reporter group, Or a soluble or insoluble polymer, n is an integer from 1 to 50, Each X is independently a single bond, methylene, methylenecarbonyl, C₇-C₁₂Aralkyl Or substituted aralkylene, C₇-C₁₂Aralkylenecarbonyl or substituted Aralkylenecarbonyl, or a formula: Wherein each Z is independently a single bond, O, S, NR⁶, C (= O) NR⁶Or C (= O) NR⁶And each Z¹Are independently O, S, NR^Five, Methylene, or C (CH_Three)_Twoso Yes, p, q, r, and s are each independently an integer from 0 to 20, R¹, R^Two, R^Three, And R^FourAre each independently hydrogen; hydroxy, alkoxy, if Or C which may be substituted with alkylthio₁-C₈Alkyl; hydroxy: alco Shiki; alkylthio; amino; or halogen; R^FiveAnd R⁶Are each independently hydrogen; hydroxy, alkoxy, or al C optionally substituted with kirthio₁-C₈Alkyl; hydroxy; alcohol: a Alkylthio; or amino]. Q¹And Q^TwoContain, independently of each other, at least three atoms (of which At least one is carbon), Each V is independently oxygen, sulfur, NR⁸Or methylene, Each J is independently hydrogen, azide, halogen, -OR⁷, -R⁷Or -NR⁷R⁸ (Where each R⁷Is independently -NR⁸R⁹Or R⁹(Where R⁸Also Is R⁹Is independently hydrogen, C_Three-C_TenBranched or substituted alkyl, C₁-C_TenUnbranched or substituted alkyl, C₁-C_TenUnbranched oxaal Killed or substituted oxaalkyl, C₆-C_TenAryl or substituted aryl, C₇− C₁₂Aralkyl or substituted aralkyl, C₁-C_TenUnbranched aminoalkyl or Is a substituted unbranched aminoalkyl, C₁-C_TenUnbranched aminooxaalkyl or Is a substituted unbranched aminooxaalkyl, C_Three-C_TenAnd N₁-N_FourBranched (Polya (Mino- or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) Alkyl, C₁-C_TenAnd N₁-N_FourUnbranched (polyamino- or polyaza-) Alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) alkyl, C₁-C_TenAnd And N₁-N_FourUnbranched (polyamino- or boraza-) oxaalkyl or substituted Unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl, natural or unnatural An amino acid side chain group, or a protecting group). ] 2.Q¹And Q^TwoWherein each is independently at least one of the following: The described macromolecule. Oxygen; sulfur; substituted carbon; carbonyl; thiocarbonyl; sulfone; sulfoneoxy Cid; C₁-C₈Alkylene; C^Two-C⁸Alkenylene; C^Two-C⁸Alkynylene; each C containing one or two different hetero atoms or hetero atoms of the same type¹-C⁸ Oxaalkylene or thiaalkylene or azaalkylene; any NR in direction⁷,⁺NR⁸R⁹, NR⁷C (= O)-, -NR⁷C (= S)-, -NR⁷S (= O)-or -NR⁷S (= O)_Two− (Where R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above X) (where X is as defined above); or [Where Z^FourOr Z^FiveAre each independently a single bond, O, S, and NR⁷To Where R⁷Is the same as described in claim 1), Each Z^ThreeIs independently hydrogen, R⁸, OR⁷, SR⁷And NR⁷R⁸(Where R⁷and R⁸Is the same as defined in claim 1), Each Z^TwoIs independently O, S or NR⁷Where R⁷Has the same meaning as in claim 1. Is a group). 3. Each Q¹Are independently -O-CH in either direction_Two-CH_Two-CH_Two-, -OC H_Two-C (= O) -NH-, -NH-NH-C (= O) -CH_Two-, -NH-N = CH -CH_Two-, -NH-NH-CH_Two-CH_Two-, -O-NH-C (= O) -CH_Two−, -ON = CH-CH_Two-, -O-NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-NH-C ( = O) -CH_Two-, -NH-NH-C (= O) NH-, -OC (= O) -NH-CH_Two -CH_Two-, -OP (= Z^Two) Z^Three-NH-CH_Two-CH_Two-Or -CH_Two-N H-CH_Two-CH2-; and each Q^TwoAre independently -CH in either direction_Two-OC H_Two-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-O-CH_Two-C (= O) -NH-, -CH_Two-NH -NH-C (= O) -CH2-, -CH_Two-NH-N = CH-CH_Two-, -CH_Two-N H-NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-O-NH-C (= O) -CH_Two-, -CH_Two -ON = CH-CH_Two-, -CH_Two-O-NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-N HC (= O) -CH_Two-, -CH_Two-NH-NH-C (= O) -NH-, -OC ( = O) -NH-CH_Two-CH_Two−, -OP (= Z^Two) Z^Three-NH-CH_Two-CH_Two-Or -CH_Two-CH_Two-NH- CH_Two-CH_TwoThe macromolecule according to claim 2, which is-. 4. The macromolecule according to claim 3, wherein n is 1. 5. The macromolecule according to claim 2, wherein at least one of V is oxygen. 6. The macromolecule according to claim 3, wherein at least one of V is oxygen. 7. The macromolecule according to claim 4, wherein at least one of V is oxygen. 8. The macromolecule according to claim 2, wherein at least one of J is H. 9. The macromolecule according to claim 3, wherein at least one of J is H. 10. The macromolecule according to claim 6, wherein at least one of J is H. 11. The macromolecule according to claim 7, wherein at least one of J is H. 12. The method of claim 2, wherein at least one of B is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 13. The method of claim 3, wherein at least one of B is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 14. The method of claim 10, wherein at least one of B is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 15. The method of claim 11, wherein at least one of B is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 16. At least B¹One is a DNA intercalator, a covalent DNA binding group, or 13. The macromolecule according to claim 12, comprising a non-covalent DNA binding group. 17. At least B¹One is a DNA intercalator, a covalent DNA binding group, or 14. The macromolecule according to claim 13, comprising a non-covalent DNA binding group. 18. At least B¹One is a DNA intercalator, a covalent DNA binding group, or 15. The macromolecule according to claim 14, comprising a non-covalent DNA binding group. 19. At least B¹One is a DNA intercalator, a covalent DNA binding group, or 16. The macromolecule according to claim 15, comprising a non-covalent DNA binding group. 20. At least B¹13. The method of claim 12, wherein one of the is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 21. At least B¹14. The method of claim 13, wherein one of the is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 22. At least B¹15. The method of claim 14, wherein one of the is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 23. At least B¹16. The method according to claim 15, wherein one of the is a natural or unnatural nucleobase. Macromolecules. 24. At least one of X is independently C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, poly Amide, C₇-C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂A The method according to claim 16, which is aralkylenecarbonyl or substituted aralkylenecarbonyl. The giant molecule on display. 25. At least one of X is independently C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, poly Amide or C₇-C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇− C₁₂Claims containing aralkylene carbonyl or substituted aralkylene carbonyl The macromolecule according to 17. 26. At least one of X is independently C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, poly Amide or C₇-C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇− C₁₂Claims containing aralkylene carbonyl or substituted aralkylene carbonyl The macromolecule according to 18. 27. At least one of X is independently C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, poly Amide or C₇-C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇− C₁₂Claims containing aralkylene carbonyl or substituted aralkylene carbonyl The macromolecule according to 19. 28. At least one of X is independently C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene Or C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl 21. The macromolecule according to claim 20, comprising the macromolecule. 29. At least one of X is independently C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene Or C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl 22. The macromolecule according to claim 21, comprising: 30. The macromolecule of claim 22, wherein at least one of X is methylenecarbonyl. Child. 31. The macromolecule of claim 23, wherein at least one of X is methylenecarbonyl. Child. 32. A compound having the formula: Wherein each B is independently a natural nucleobase, a non-natural nucleobase, a heterocyclic moiety, An aromatic moiety, each of which optionally includes a protecting group, Each B¹Are independently hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, natural nucleobases, Natural nucleobases, DNA intercalators, covalent or non-covalent DNA binding groups, A ring moiety, or an aromatic moiety (each of these optionally containing a protecting group); n is an integer from 1 to 50; Each X is independently a single bond, a methylene group, a methylene carbonyl,₇-C₁₂Aral Cylene or substituted aralkylene, C₇-C₁₂Aralkylene carbonyl or A substituted aralkylenecarbonyl, or a formula:[Wherein, Z is independently a single bond, O, S, NR⁶, C (= O) NR⁶, C (= S) NR⁶, S (= O) NR⁶ , Or S (= O)_TwoNR⁶And Each Z¹Are independently O, S, Se, NR^Five, Methylene, or C (CH_Three)_TwoAnd p, q, r, and s are each independently an integer from 0 to 20, R¹, R^Two, R^Three, And R^FourAre each independently hydrogen; hydroxy and alkoxy are also Or C which may be substituted with alkylthio₁-C₈Alkyl; hydroxy; al Koshiki; alkylthio; amino; or halogen; R^FiveAnd R⁶Are each independently hydrogen; hydroxy, alkoxy or alk C optionally substituted with kirthio₁-C₈Alkyl; hydroxy; alcohol; a Alkylthio or amino). Group Q¹And Q^TwoContain, independently of each other, at least three atoms (of which At least one is carbon), Each V is independently oxygen, sulfur, NR⁸Or methylene (where R⁸Independently Hydrogen, C_Three-C_TenBranched or substituted alkyl, C₁-C_TenUnbranched alk Or substituted alkyl, C₁-C_TenUnbranched oxaalkyl or substituted oxaa Luquil, C₆-C_TenAryl or substituted aryl, C₇-C₁₂Aralkyl or place Replacement aralkyl, C₁-C_TenUnbranched aminoalkyl or substituted unbranched amino acids Luquil, C₁-C_TenUnbranched aminooxaalkyl or substituted unbranched amino Oxaalkyl, C_Three-C_TenAnd N₁-N_FourBranched (polyamino- or polyaza- ) Alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) alkyl, C₁-C_TenAnd And N₁-N_FourUnbranched (polyamino- or polyaza-) alkyl or substituted (poly Amino- or polyaza-) alkyl, C₁-C_TenAnd N₁-N_FourUnbranched (poly (Amino- or polyaza-) oxaalkyl or substituted unbranched (polyamino- or Or polyaza-) oxaalkyl, natural or unnatural amino acid side groups, or A protecting group), Each J is independently hydrogen, OR⁷, Halogen, azide, -R⁷Or R⁷And this All of them are optionally protected) (where each R⁷Is independently -NR⁸R⁹Ma Or R⁸(Where R⁹Is independently hydrogen, C_Three-C_TenBranched alkyl or substituted alkyl Kill, C₁-C_TenUnbranched or substituted alkyl, C₁-C_TenUnbranched oki Saalkyl or substituted oxaalkyl, C₆-C_TenAryl or substituted aryl , C₇-C₁₂Aralkyl or substituted aralkyl, C₁-C_TenUnbranched aminoalkyl Or substituted unbranched aminoalkyl, C₁-C_TenUnbranched net Nooxaalkyl or substituted unbranched aminooxaalkyl, C_Three-C_Tenand N₁-N_FourBranched (polyamino- or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) alkyl No- or polyaza-) alkyl, C₁-C_TenAnd N₁-N_FourUnbranched (polyamid (No- or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) a Luquil, C₁-C_TenAnd N₁-N_FourUnbranched (polyamino- or polyaza) Oxaalkyl or substituted unbranched (polyamino- or polyaza-) oxaalkyl A natural or unnatural amino acid side group, or a protecting group; Each Q^ThreeIs independently -OX-, -SX-, or -NR⁸X- (all of these are Protected by hope) Each Q^FourIs independently oxygen, sulfur or NR⁸(All of these are protected if desired. ) Y is a protecting group, Y¹Is a spacer group attached to a solid support. ] 33.Q¹And Q^TwoAre each independently optionally protected of the following groups: 33. The compound of claim 32, comprising at least one. Oxygen; sulfur; substituted carbon; carbonyl; thiocarbonyl; sulfone; sulfoxide; C₁ -C₈Alkylene; C_Two-C₈Alkenylene; C_Two-C₈Alkynylene; one for each Or C containing two different hetero atoms or hetero atoms of the same type₁-C₈Oxa Alkylene or thiaalkylene or azaalkylene; in either direction NR⁷,⁺NR⁸R⁹, NR⁷C (= O)-, -NR⁷C (= S)-, -NR⁷S (= O)- Or -NR⁷S (= O)_Two− (Where R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above Or X (where X is as defined above); or [Where Z¹Or Z^FourAre each independently a single bond, O, S or NR⁷And Each Z^ThreeIs independently hydrogen, R⁸, OR⁷, SR⁷Or NR⁷R⁸And Each Z^TwoIs independently hydrogen, O, S, or NR⁷Is a group represented by 34. Each Q¹Optionally contains a protecting group, and -O-CH in either direction_Two-CH_Two -CH_Two-, -O-CH_Two-C (= O) -NH-, -NH-NH-C (= O) -CH_Two -, -NH-N = CH-CH_Two-, -NH-NH-CH_Two-CH_Two-, -O-NH -C (= O) -CH2-, -ON = CH-CH_Two-, -O-NH-CH_Two-CH_Two -, -CH_Two-NH-C (= O) -CH_Two-, -NH-NH-C (= O) NH-, -O -C (= O) -NH-CH_Two-CH_Two-, -OP (= Z^Two) Z^Three-NH-CH_Two-CH_Two -Or -CH_Two-NH-CH_Two-CH_Two-Including one of^TwoIs maintained if desired. -CH in any direction, including protecting groups_Two-O-CH_Two-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two -O-CH_Two-C (= O) -NH-, -CH_Two-NH-NH-C (= O) CH_Two−, − CH_Two-NH-N = CH-CH_Two-, -CH_Two-NH-NH-CH_Two-CH_Two−, − CH_Two-O-NH-C (= O) -CH_Two-, -CH_Two-ON = CH-CH_Two-, -C H_Two-O-NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-NH-C (= O) -CH_Two-, -CH_Two -NH-NH-C (= O) -NH-, or -CH_Two-CH_Two-NH-CH_Two-CH_Two 34. The compound of claim 33, which comprises-. 35. Y is p-anisyldiphenylmethyl, di-p-anisylphenylmethyl, 34. The compound according to claim 33, which is or pixil. 36. Y is p-anisyldiphenylmethyl, di-p-anisylphenylmethyl, Or the compound of claim 34, which is pixil. 37. When the spacer group is carbonyl, ester, carbamate, urethane, Rajid, C₁-C₁₄Alkylene or modified alkylene, C₆-C₁₄Aralkylene Or modified aralkylene, C₆-C₁₄Alkylarene or modified alkylalene , Each containing from 1 to 50 different heteroatoms or heteroatoms of the same type₁− C₁₀₀Oxaalkylene or thiaalkylene or azaalkylene (where The aza group is optionally protected by an amino protecting group), C₁-C₁₄Alkyleneca Rubonyl or alkylenethiocarbonyl or alkylene sulfone or Are alkylene sulfoxides, each of 1 to 50 different heteroatoms or the same C containing heteroatoms of ip₁-C₁₀₀Oxaalkylenecarbonyl or thiaal Cylenecarbonyl or azaalkylenecarbonyl (or its thiocarbony Le Is a sulfone or sulfoxide congener) (where the aza group is optionally amino-protected) Protected by a protecting group), or the formula: And a salt thereof, wherein R^TenOr R¹¹Is each independently C_Three− C_TenBranched alkyl, C₁-C_TenUnbranched alkyl or oxaalkyl, C₆ -C_TenAryl, C₇-C₁₂Selected from the group consisting of aralkyl, R¹²Is a C containing one or two heteroatoms_Two-C₈Alkylene, C_Two-C₈Alkenelle Or -C_Two-C₈Oxaalkylene, Z^FiveIs a phosphate protecting group, Z⁶Is hydrogen, imidazol-1-yl, tetrazol-1-yl, 1,2,4-to Riazol-1-yl, and 1-hydroxy-benzotriazol-O-yl 36. The compound of claim 35, wherein 38.Y¹Is -HP (= O) OH or a salt thereof, -P (OCH_TwoCH_TwoCN) (N (i- Pr)_Two) Or -P (PCH_Three) (N (i-Pr)_TwoThe compound according to claim 35, which is . 39.Y¹Is -HP (= O) OH or a salt thereof, -P (OCH_TwoCH_TwoCN) (N (i- Pr)_Two) Or -P (PCH_Three) (N (i-Pr)_TwoThe compound according to claim 36, which is . 40. The compound according to claim 37, wherein n is 1. 41. The compound according to claim 38, wherein n is 1. 42. The compound of claim 39, wherein n is 1. 43. The compound of claim 33, wherein at least one of V is oxygen. 44. The compound of claim 37, wherein at least one of V is oxygen. 45. The compound of claim 39, wherein at least one of V is oxygen. 46. The compound of claim 41, wherein at least one of V is oxygen. 47. The compound of claim 42, wherein at least one of V is oxygen. 48. At least Q^ThreeOr Q^Four34. The compound according to claim 33, wherein one of is oxygen. 49. At least Q^ThreeOr Q^Four37. The compound of claim 36, wherein one of is oxygen. 50. At least Q^ThreeOr Q^Four45. The compound of claim 44, wherein one of is oxygen. 51. At least Q^ThreeOr Q^Four46. The compound of claim 45, wherein one of is oxygen. 52. At least Q^ThreeOr Q^Four47. The compound of claim 46, wherein one of is oxygen. 53. Each J is independently hydrogen, OR⁷Or the compound of claim 33, which is fluorine. (Where any OR⁷Also optionally includes a protecting group). 54. The compound of claim 36, wherein at least one of J is hydrogen. 55. The compound of claim 37, wherein at least one of J is hydrogen. 56. The compound of claim 43, wherein at least one of J is hydrogen. 57. The compound of claim 45, wherein at least one of J is hydrogen. 58. The compound of claim 47, wherein at least one of J is hydrogen. 59. The compound according to claim 51, wherein at least one of J is hydrogen. 60. The compound of claim 52, wherein at least one of J is hydrogen. 61. If at least one of B is a natural or unnatural nucleobase, 34. The compound according to claim 33, which comprises more protecting groups). 62. At least one of B is a natural or unnatural nucleobase (both of which may be 37. The compound according to claim 36, which comprises more protecting groups). 63. At least one of B is a natural or unnatural nucleobase (both of which may be 45. The compound according to claim 44, which further comprises a protecting group). 64. At least one of B is a natural or unnatural nucleobase (both of which may be 46. The compound according to claim 45, which comprises more protecting groups). 65. At least one of B is a natural or unnatural nucleobase (both of which are desired 48. The compound according to claim 47, which comprises a protecting group. 66. At least one of B is a natural or unnatural nucleobase (both of which may be 60. The compound according to claim 59, which further comprises a protecting group). 67. At least one of B is a natural or unnatural nucleobase (both of which may be 61. The compound according to claim 60, which further comprises a protecting group). 68. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which may optionally have a protecting group 63. The compound according to claim 61, wherein 69. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which are optionally protected groups) 63. The compound according to claim 62, wherein 70. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which are optionally protected groups) 64. The compound according to claim 63, wherein 71. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which are optionally protected groups) 65. The compound according to claim 64, wherein 72. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which are optionally protected groups) 66. The compound according to claim 65, wherein 73. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which are optionally protected groups) 67. The compound according to claim 66, wherein 74. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase (both of which are optionally protected groups) 68. The compound according to claim 67, wherein 75. At least one of X is C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene, or Is C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl (these are 70. The compound according to claim 68, wherein each of them optionally contains a protecting group). 76. At least one of X is C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene, or Is C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl (these are 70. The compound according to claim 69, wherein each of them optionally contains a protecting group). 77. At least one of X is C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene, or Is C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl (these are 71. The compound according to claim 70, wherein each of them optionally contains a protecting group. 78. At least one of X is C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene, or Is C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl (these are 73. The compound according to claim 71, wherein each of them comprises a protecting group if desired. 79. The compound of claim 72, wherein at least one of X is methylenecarbonyl . 80. The compound of claim 73, wherein at least one of X is methylenecarbonyl . 81. The compound of claim 74, wherein at least one of X is methylenecarbonyl . 82.B¹Are independently hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 63. The compound according to claim 61, which comprises a protecting group). 83.B¹Are independently hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 63. The compound according to claim 62, which comprises a protecting group). 84.B¹Are independently hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 64. The compound according to claim 63, which comprises a protecting group). 85.B¹Are independently hydrogen, amio, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 65. The compound according to claim 64, which comprises a protecting group). 86.B¹Are independently hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 66. The compound according to claim 65, which comprises a protecting group). 87.B¹Are independently hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 67. The compound of claim 66, which comprises a protecting group). 88.B¹Are independently hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalation , DNA binding groups, polymer groups or targeting groups (all of which may be 67. The compound of claim 67, which comprises a protecting group). 89. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Arakirenka Rubonyl or substituted aralkylenecarbonyl (both of which are optionally protected) 83. The compound of claim 82, which comprises a protecting group). 90. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C_Two-C₁₂Arakirenka Rubonyl or substituted aralkylenecarbonyl (both of which are optionally protected) 84. The compound of claim 83, wherein said compound comprises a protecting group. 91. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Arakirenka Rubonyl or substituted aralkylenecarbonyl (both of which are optionally protected) 85. The compound of claim 84, wherein said compound comprises a protecting group. 92. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Arakirenka Rubonyl or substituted aralkylenecarbonyl (both of which are optionally protected) 86. The compound according to claim 85, which comprises a protecting group). 93. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Arakirenka Rubonyl or substituted aralkylenecarbonyl (both of which are optionally protected) 89. The compound according to claim 86, which comprises a protecting group). 94. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, Or C₇-C₁₂Aralkylenecarbonyl or substituted aralkylenecarbonyl ( 89. The compound according to claim 87, wherein each of these optionally includes a protecting group. 95. At least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkylene N, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁− C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaalki Lencarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇− C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Arakirenka Rubonyl or substituted aralkylenecarbonyl (both of which are optionally protected) 89. The compound of claim 88, which comprises a protecting group). 96. A compound represented by the following formula: Or Wherein each B is independently a natural nucleobase, a non-natural nucleobase, a heterocyclic moiety, An aromatic moiety, each of which optionally includes a protecting group, Each B¹Are independently hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, natural nucleobases, Natural nucleobases, DNA intercalators, covalent or non-covalent DNA binding groups, A ring moiety, or an aromatic moiety (each of these optionally containing a protecting group); n is an integer from 1 to 50; Each X is independently an optionally protected group: Single bond, methylene, methylenecarbonyl, C₇-C₁₂Aralkylene or substituted Aralkylene, C₇-C₁₂Aralkylene carbonyl or substituted aralkylene Rubonyl, or formula:[Wherein, Z is independently a single bond, O, S, NR⁶, C (= O) NR⁶, C (= S) NR⁶, S (= O) NR⁶, Or S (= O)_TwoNR⁶And Each Z¹Are independently O, S, Se, NR^Five, Methylene, or C (CH_Three)_TwoAnd p, q, r, and s are each independently an integer from 0 to 20, R¹, R^Two, R^Three, And R^FourAre each independently hydrogen; hydroxy, alkoxy, Or C which may be substituted by alkylthio₁-C₈Alkyl; hydroxy; a Rukoshiki; alkylthio; amino; or halogen; R^FiveAnd R⁶Are each independently hydrogen; hydroxy, alkoxy, or a C which may be substituted with₁-C₈Alkyl; hydroxy; alcohol; Alkylthio; or amino]. Q¹And Q^TwoContains at least three atoms each (at least one of which One is carbon), Each V is independently oxygen, sulfur, NR⁸Or methylene, Each J is independently an optionally protected group: Hydrogen, OR⁷, Halogen, azide, or R⁷(Where R⁷Is independently -NR⁸ R⁹Or R⁸Nico, R⁸Or R⁹Is independently hydrogen, C_Three-C_TenBranch Alkyl or substituted alkyl, C₁-C_TenUnbranched alkyl or substituted alkyl Le, C₁-C_TenUnbranched oxaalkyl or substituted oxaalkyl, C₆-C_TenA Reel or substituted aryl, C₇-C₁₂Aralkyl or substituted aralkyl, C₁− C_TenUnbranched aminoalkyl or substituted unbranched aminoalkyl, C₁-C_TenNon Branched aminooxaalkyl or substituted unbranched aminooxaalkyl, C_Three− C_TenAnd N₁-N_FourBranched (polyamino- or polyaza-) alkyl or substituted (Polyamino- or polyaza-) alkyl, C₁-C_TenAnd N₁-N_FourBranched (Po (Riamino- or polyaza-) alkyl or substituted (polyamino- or polyaza-) -) Alkyl, C₁-C_TenAnd N₁-N_FourUnbranched (polyamino- or polyaza -) Oxaalkyl or substituted unbranched (polyamino- or polyaza-) oxa Alkyl, a natural or unnatural amino acid side group, or a protecting group); Q containing at least one atom¹ _xAnd Q^Two _{x '}Are independently protected if desired. Protected or activated Q¹Or Q^TwoOf fragments. ] 97.Q¹And Q^TwoAre each independently one of the following optionally protected groups: 97. The compound of claim 96 comprising at least one. Oxygen; sulfur; substituted carbon; carbonyl; thiocarbonyl; sulfone; sulfoxide; Or C₁-C₈Alkylene; C_Two-C₈Alkenylene; C_Two-C₈Alkynylene; each C containing one or two hetero atoms or hetero atoms of the same type₁-C₈Oxa Alkylene or thioalkylene or azaalkylene; in either direction NR⁷,⁺NR⁸R⁹, NR⁷C (= O)-, -NR⁷C (= S)-, -NR⁷S (= O)- Or -NR⁷S (= O). − (Where R⁷, R⁸And R⁹Is as defined above); Or X (where X is as defined above); or [Where Z^FourOr Z^FiveAre each independently a single bond, O, S, or NR⁷Is , Z^ThreeIs independently hydrogen, R⁸, OR⁷, SR⁷, Or NR⁷R⁸And Each Z^TwoIs independently O, S, or NR⁷Is] A group represented by 98. Each Q¹Independently include an optional protecting group, and -O-CH in either direction_Two -CH_Two-CH_Two-, -O-CH_Two-C (= O) -NH-, -NH-NH-C (= O) -CH_Two-, -NH-N = CH-CH_Two-, -NH-NH-CH_Two-CH_Two-, -O -NH-C (= O) -CH_Two-, -ON = CH-CH_Two-, -O-NH-CH_Two− CH_Two-, -CH_Two-NH-C (= O) -CH_Two-, -NH-NH-C (= O) NH- , -OC (= O) -NH-CH_Two-CH_Two-, -OP (= Z^Two) Z^Three-NH-CH_Two -CH_Two-Or -CH_Two-NH-CH_Two-CH_Two-Including Q^TwoBut independently Optionally containing protecting groups, Q in either direction¹, -CH_Two-O-CH_Two-CH_Two-C H_Two-, -CH_Two-O-CH_Two-C (= O) -NH-, -CH_Two-NH-NH-C (= O) -CH_Two-, -CH_Two-NH-N = CH-CH_Two-, -CH_Two-NH-NH-C H_Two-CH_Two-, -CH_Two-O-NH-C (= O) -CH_Two-, -CH_Two-ON = C H-CH_Two-, -CH_Two-O-NH-CH_Two-CH_Two-, -CH_Two-NH-C (= O) -CH_Two-, -CH_Two-NH-NH-C (= O) -NH-, or -CH_Two-CH_Two− NH-CH_Two-CH_Two100. The compound of claim 97, which comprises-. 99. The compound of claim 97, wherein 99.n is 1. 100. The compound according to claim 98, wherein 100.n is 1. 101.Q¹ _xAnd Q^Two _xContains 1-3 atoms each (all of which are optional). 99. The compound according to claim 98, comprising a protecting group. 102.Q¹ _xAnd Q^Two _xContains 1-3 atoms each (all of which are optional). The compound of claim 100, wherein the compound comprises a protecting group. 103.Q¹ _xIndependently Y^Two-NH-CH_Two-, Y^Two-NH-O-, Y^Two-NH-NH -, Y^Two-NH-, Y^Two-NH-CH_Two-CH_Two-, Y^Two-NH-NH-CH_Two-, Y^Two -NH-C (= O) -CH_Two-, Y^Two—NH—C (＝ O) —NH—, or Y^Two-NH -NH-C (= O)-, where Y^TwoIs a protecting group or hydrogen), Q^Two _xIs independently E-CH_Two-CH_Two-, E-CH_Two-, E-NH-, EO- (here And E is independent And halogen, aldehyde, acetal, -S (= O)_TwoR⁸) Or -C OR¹³(Where R¹³Is hydroxyl or an activating group) A compound as described. 104.Q¹ _xIndependently Y^Two-NH-CH_Two-, Y^Two-NH-O-, Y^Two-NH-NH -, Y^Two-NH-, Y^Two-NH-CH_Two-CH_Two-, Y^Two-NH-NH-CH_Two-, Y^Two -NH-C (= O) -CH_Two-, Y^Two—NH—C (＝ O) —NH—, or Y^Two-NH -NH-C (= O)-, where Y^TwoIs a protecting group or hydrogen), Q^Two _xIs independently E-CH_Two-CH_Two-, E-CH_Two-, E-NH-, EO- Wherein E is independently halogen, aldehyde, acetal, -S (= O)_TwoR⁸Is) Or -COR¹³(Where R¹³Is a hydroxyl or an activating group) 103. The compound of claim 102. 105.Y^TwoIs p-anisyldiphenylmethyl, di-p-anisylphenylmethyl , Pixyl, fluorenylmethoxycarbonyl, or trifluoroacetyl Yes, R¹³Is hydrogen, pentafluorophenyl, tetrafluorophenyl, p-nitrophenyl 103. The compound according to claim 103, which is phenyl or N-succinimidyl. 106.Y^TwoIs p-anisyldiphenylmethyl, di-p-anisylphenylmethyl , Pixyl, fluorenylmethoxycarbonyl, or trifluoroacetyl Yes, R¹³Is hydrogen, pentafluorophenyl, tetrafluorophenyl, p-nitrophenyl 105. The compound according to claim 104, which is phenyl or N-succinimidyl. 107. The compound of claim 99, wherein at least one of V is oxygen. 108. The compound of claim 101, wherein at least one V is oxygen. 109. The compound of claim 104, wherein at least one of V is oxygen. 110. The compound of claim 106, wherein at least one V is oxygen. 111. The compound of claim 97, wherein at least one of J is hydrogen. 112. The compound of claim 101, wherein at least one of J is hydrogen. 113. The compound of claim 104, wherein at least one of J is hydrogen. 114. The compound of claim 110, wherein at least one of J is hydrogen. 115. A natural or unnatural nucleobase in which at least one of B optionally contains a protecting group 98. The compound of claim 97, which is 116. A natural or unnatural nucleobase in which at least one of B optionally contains a protecting group In 102. The compound of claim 101, wherein 117. Natural or unnatural nucleobases in which at least one of B optionally contains a protecting group 114. The compound of claim 113, which is 118. A natural or unnatural nucleobase in which at least one of B optionally contains a protecting group 115. The compound of claim 114, which is 119. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase optionally containing a protecting group. 15. The compound according to 15. 120. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase optionally containing a protecting group. 16. The compound according to 16. 121. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase optionally containing a protecting group. 17. The compound according to 17. 122. Each B¹Is a natural or unnatural nucleobase optionally containing a protecting group. 19. The compound according to 18. 123. at least one of X is C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene, or Is C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl (this 119. The compound of claim 119, wherein each of these optionally includes a protecting group. 124. At least one of X is C₁-C_FourAlkylene or substituted alkylene, or Is C₁-C_FourAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl (here 121. The compounds according to claim 120, wherein each of them optionally contains a protecting group. 125. The compound of claim 121, wherein at least one of X is methylenecarbonyl. object. 126. The compound of claim 122, wherein at least one of X is methylenecarbonyl. object. 127. Each B¹Independently of hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalator -, DNA binding group, polymer group, or targeting group (wherein 115. The compound according to claim 115, which comprises a protecting group. 128. Each B¹Independently of hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalator -, DNA binding group, polymer group, or targeting group (wherein 117. The compound according to claim 116, wherein the compound comprises a protecting group. 129. Each B¹Independently of hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalator ー, DNA binding A linking group, a polymer group, or a targeting group, wherein any of these 118. The compound according to claim 117, wherein 130. Each B¹Independently of hydrogen, amino, mercapto, DNA intercalator -, DNA binding group, polymer group, or targeting group (wherein 118. The compound according to claim 118, which comprises a protecting group. 131. at least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkyl Kiren, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁-C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaa Alkylenecarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇ -C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Aralkylene Carbonyl or substituted aralkylene carbonyl (wherein 127. The compound of claim 127, which optionally includes a protecting group). 132. At least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkyl Kiren, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁-C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaa Alkylenecarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇ -C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Aralkylene Carbonyl or substituted aralkylene carbonyl (wherein 128. The compound of claim 128, which optionally comprises a protecting group). 133. At least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkyl Kiren, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁-C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaa Alkylenecarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇ -C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Aralkylene Carbonyl or substituted aralkylene carbonyl (wherein 129. The compound of claim 129, which optionally includes a protecting group). 134. At least one of X is a single bond, C₁-C_TenAlkylene or substituted alkyl Kiren, C₁-C_TenAlkylenecarbonyl or substituted alkylenecarbonyl, C₁-C_TenOxaalkylene or substituted oxaalkylene, C₁-C_TenOxaa Alkylenecarbonyl or substituted oxaalkylenecarbonyl, polyamide, C₇ -C₁₂Aralkylene or substituted aralkylene, or C₇-C₁₂Aralkylene Carbonyl or substituted aralkylenecarbonyl (here Wherein each of these optionally contains a protecting group). . 135. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 136. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule of claim 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 137. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule of claim 11 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 138. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule of claim 16 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 139. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule of claim 19 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 140. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule according to claim 20 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 141. A medicament comprising an effective amount of the macromolecule according to claim 23 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 142. Claim an effective amount for the host organism in need of treatment for the disease caused by the pathogenic organism Item 7. The method for treating, comprising administering the compound according to Item 1. 143. Claim an effective amount for the host organism in need of treatment for the disease caused by the pathogenic organism Item 7. The method for treating, comprising administering the compound according to Item 6. 144. Claiming an Effective Amount for a Host Organism Requiring Treatment of a Disease Caused by a Pathogenic Organism Item 12. The method for treatment, which comprises administering the compound according to Item 11. 145. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to an organism in need of treatment for cancer. The treatment method comprising: 146. Administering an effective amount of the compound of claim 6 to an organism in need of treatment for cancer. The treatment method comprising: 147. Administering an effective amount of the compound of claim 11 to an organism in need of treatment for cancer. The treatment method comprising: 148. Claim an effective amount for the host organism in need of treatment for the disease caused by the pathogenic organism 140. A method of treating comprising administering the pharmaceutical composition of paragraph 135. 149. Claiming an Effective Amount for a Host Organism Requiring Treatment of a Disease Caused by a Pathogenic Organism 136. A method of treatment comprising administering the pharmaceutical composition of item 136. 150. Claiming an Effective Amount for a Host Organism Requiring Treatment of a Disease Caused by a Pathogenic Organism 137. A method of treatment comprising administering the pharmaceutical composition of item 137. 151.A pharmaceutical composition according to claim 135 which is effective against an organism in need of treatment for cancer. The method of treatment comprising administering. 152.A pharmaceutical composition according to claim 136, wherein the pharmaceutical composition is effective in an organism in need of treatment for cancer. The method of treatment comprising administering. 153.A pharmaceutical composition according to claim 137 which is effective against an organism in need of treatment for cancer. The method of treatment comprising administering.