JP2000504368A - Highly functionalized polyethylene glycol grafted polystyrene support - Google Patents

Highly functionalized polyethylene glycol grafted polystyrene support

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ラバディ，ジェフリー，ウィリアム
ポーコ，ジョン，アンソニー，ジュニア
グッディング，オーエン，ウィル
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アーゴノート テクノロジーズ，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なポリマー、ポリ（エチレンオキシド）のグラフトコポリマー、その製造方法及び精製方法を提供する。このグラフトコポリマーは、主鎖中メチルスチレン単位あたりポリ（エチレンオキシド）鎖を３個まで有する。このポリ（エチレンオキシド）鎖は１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基を介して主鎖ポリマーに結合している。本発明のポリマーは、脱離基を有する主鎖ポリマーを１，３−ジカルボニル求核性物質と反応させ、次いで改質することにより製造される。精製方法は、このポリマーを極性非プロトン性溶媒で処理することを含む。   (57) [Summary] The present invention provides a novel polymer, a graft copolymer of poly (ethylene oxide), a method for producing the same, and a method for purifying the same. This graft copolymer has up to three poly (ethylene oxide) chains per methylstyrene unit in the main chain. This poly (ethylene oxide) chain is attached to the backbone polymer via a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group. The polymers of the present invention are prepared by reacting a main chain polymer having a leaving group with a 1,3-dicarbonyl nucleophile and then modifying. The purification method involves treating the polymer with a polar aprotic solvent.

Description

【発明の詳細な説明】 高度に官能化されたポリエチレングリコールグラフト化ポリスチレン支持体 発明の背景発明の分野 本発明は、新規な架橋したポリマー、前記架橋したポリマーのグラフトコポリ マー、それらの製造方法、およびそれらの使用に関する。背景 架橋した、不溶性ポリマーとポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマ ーは、ペプチドおよびタンパク質の化学的合成およびクロマトグラフィー用の重 要な支持体である。ポリ（エチレングリコール）は、ペプチドの合成の間にペプ チドを可溶化するための有効なアジュバントであることが知られている。不溶性 ポリマーの上にポリ（エチレングリコール）を固定化すると、固相合成における 支持体として使用について、ポリマーに好都合な性質が付与される。約３，００ ０ダルトンのポリ（エチレングリコール）鎖をもつグラフトコポリマーは最適で あることが証明された（Ｂａｙｅｒ、Ｅ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ． Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３０、１１３−１２９（１９９１）；Ｂａｙｅｒ、Ｅ．およ びＷ．Ｒａｐｐ、ｉｎ Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ（編）、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅ ｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ） Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎ ｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅ ｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９ ２。ｐｐ３２５−３４５）。 従来、下に示す一般構造を有するポリマーが製造されてきている。 Ｔｓｕｃｈｉｄａ（Ｔｓｕｃｈｉｄａ、Ｅ． ｅｔ ａｌ．、Ｍａｋｒｏｍｏ ｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．２、６２１−６２６（１９８１） ）は、活性化されたポリスチレン誘導体をポリエチレングリコールと反応させる ことによって、ポリスチレンをグラフト化することを開示している。Ｍｕｔｔｅ ｒ（Ｂｅｃｋｅｒ、Ｈ．、Ｈ．Ｌｕｃａｓ、Ｊ．Ｍａｕｌ、Ｖ．Ｎ．Ｒ．Ｐｉｌ ｌａｉ、Ｈ．Ａｎｚｉｎｇｅｒ、Ｍ．Ｍｕｔｔｅｒ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅ ｍ．、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．、３、２１７−２２３（１９８２））は、ペ プチド合成のためのポリマーの支持体として使用するためのポリスチレンの上に グラフト化したポリ（エチレングリコール）を開示している。Ｂａｙｅｒおよび Ｒａｐｐ（米国特許第４，９０８，４０５号、Ｅ．ＢａｙｅｒおよびＷ．Ｒａｐ ｐに対して発行された、”Ｇｒａｆｔ Ｃｏｐｌｙｍｅｒｓ ｏｆ Ｃｒｏｓｓ ｌｉｎｋｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ，Ｐ ｒｏｃｅｓｓｅｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｈ ｅｉｒ Ｕｓａｇｅ”（１９９０））は、架橋したポリマーおよびポリ（エチレ ングリコール）のグラフトコポリマーを開示しており、そしてそれらの製造およ び使用の開示を提供している。 この分野において開示されているグラフトコポリマーは、下記のものを包含す る制限を示す。 （１）架橋したポリマーとポリ（エチレングリコール）との間の結合の動力学 的および熱力学的安定性が不十分である。現在のグラフトコポリマーは、クロロ メチル化架橋ポリスチレン−ジビニレンベンゼンをエチレングリコールまたは低 分子量ポリ（エチレングリコール）オリゴマーと反応させることによって製造さ れる。これらの方法はポリマーとグラフトとの間のベンジル炭素−酸素結合を生 成する。このようなベンジル炭素−酸素結合は、適当な還元触媒の存在において 、強い求核性物質、強酸、および水素を含む条件下に切断しやすいことが、当業 者において知られている。 （２）グラフトコポリマーの重量当たりのヒドロキシル基の低い含有量。約３ ，０００ダルトンのポリ（エチレングリコール）鎖をもつグラフトコポリマーは 、最適であることが証明された。グラフトの付加は、有効ヒドロキシル基のモル 当たりのコポリマーの正味の重量として定義して、コポリマーの当量を劇的に増 加する。したがって、３，０００ダルトンのグラフトの付加は、グラフトコポリ マーの単位重量当たりのヒドロキシル基のモル数として定義して、低いヒドロキ シル基の含有量を有するコポリマーを生ずる。 （３）抽出可能なポリ（エチレングリコール）の形態の不純物を十分な量にお いて含有する。有機の、ヌクレオチド、またはペプチドの合成において支持体と して使用するとき、ポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマーは、最適 には、非常に低いレベルの抽出可能な固体を示す。合成された有機分子、ヌクレ オチド、またはペプチドを支持体から切り離すために使用される条件下において 、制限された抽出可能な固体は特に重要である。切り離しの間に解 放された抽出可能な物質は、不純物として、最終の合成された有機分子、ヌクレ オチド、ペプチドの中に混入され、その引き続く精製、特性決定、アッセイ、ま たは使用を悪化する。米国特許第４，９０８，４０５号明細書には、残留ポリ（ エチレングリコール）を除去するためのテトラヒドロフランおよびエーテル（非 極性−非プロトン性グリコール）の使用が開示されている。しかしながら、残留 ポリ（エチレングリコール）を測定する方法は開示されていない。 前述の欠陥に悩まされないポリマーを有することは望ましいであろう。本発明 は、これらの要求および関係する要求を満足する。関係する技術の要約 ポリマーの製造；Ｋ．Ｅ．ＧｏｎｓａｌｖｅｓおよびＶ．Ｓｈａｎｋａｒ；Ａ ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｄｉｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．；３１、４７０−１ （１９９０）には、ポリ（ジエチル２−アセトアミド−２−ビニルベンジルマロ ネート）の合成が開示されている。 相間移動触媒を使用するポリ（クロロメチルスチレン）とマロノニトリルおよ びジエチルメチルマロネートとのアルキル化反応；Ｔ．Ｎｉｓｈｋｕｂｏ、Ｔ． Ｉｉｚａｗａ、およびＫ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ；Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ． 、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． 、２、３８７−３９２（１９８１）には、相間移 動触媒を使用するポリ（クロロメチルスチレン）とマロノニトリルおよびジエチ ルメチルマロネートとのアルキル化反応が記載されている。 架橋したポリスチレン樹脂の化学的改質に対する相間移動触媒の適用；Ｊ．Ｍ ．Ｊ．Ｆｒ ｃｈｅｔ、Ｍ．Ｄ．ｄｅ Ｓｍｅｔ、およびＭ．Ｊ．Ｆａｒｒａｌ ｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４、１７７１−１７７９（１９７９）には、ク ロロメチルポリスチレンと マロネート誘導体との反応が記載されている。 ポリマー結合コバルト（ＩＩ）および銅（ＩＩ）錯体の製造：Ｃ．Ｂｉｅｄ− Ｃｈａｒｒｅｔｏｎ、Ｊ．Ｐ．Ｉｄｏｕｘ、およびＡ．Ｇａｕｄｅｍｅｒ；Ｎｏ ｕｖｅａｕ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｄｅ Ｃｈｉｍｅ 、２、３０３（１９７８）には 、ジエチルマロネートを使用するクロロメチル化ポリスチレンのアルキル化およ びマロネートの対応する１，３−ジオールへの還元が記載されている。 架橋したポリスチレン上にグラフト化したポリエチレングリコール：ペプチド 合成のための親水性ポリマーの支持体の新しいクラス；Ｈ．Ｂｅｃｋｅｒ、Ｈ． Ｌｕｃａｓ、Ｊ．Ｍａｕｌ、Ｖ．Ｎ．Ｒ．Ｐｉｌｌａｉ、Ｈ．Ａｎｚｉｎｇｅｒ 、Ｍ．Ｍｕｔｔｅｒ、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕ ｎ． 、３、２１７−２２３（１９８２））には、ポリエチレングリコールをクロ ロメチルポリスチレンと反応させて、ベンジルオキシＰＥＧグラフトコポリマー を製造することが記載されている。 ポリスチレンをベースとする潜在的な生物学的に活性なポリマーの合成；Ｙ． ＧａｂｂｙおよびＡ．Ｚｉｌｋｈａ；Ｉｓｒａｅｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ 、１７、３０４−３０６（１９７８）には、ポリクロロメチル スチレンをポリフェネチルアミン、ポリフェニルアセトアミドおよびポリバルビ ツレートに変換することが記載されている。 ジヒドロキサム酸キレート化ポリマーの合成および海水中のウランについての 吸着特性；Ｓ．Ｋａｔｏｈ、Ｋ．Ｓｕｇａｓａｋａ、Ｍ．Ｓａｋｕｒａｇｉ、Ｋ ．Ｉｃｈｉｍｕｒａ、Ｙ．Ｓｕｄａ、Ｍ．Ｆｕｊｉｓｈｉｍａ、Ｙ．Ａｂｅ、お よびＴ．Ｍｉｓｏｎｏｏ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎ ｃｅ：Ｐａｒｔ Ａ：Ｐｏｌｕｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、２４、１９５３− １９６６（１９８６）には、ポリ（マロニルメチル）スチレンのヒドロキシアミ ド誘導体が記載されている。 インド特許第１５００３号明細書、ジエチルマロネート官能基を有する新規な 架橋したポリスチレン樹脂の製造方法、Ａ．ＧｈｏｓｈおよびＳ．Ｂｈａｄｕｒ ｉに対して発行された、１９８２には、クロロメチル化ポリスチレン樹脂をジエ チルマロネートで官能化する方法が開示されている。 米国特許第４，９０８，４０５号明細書、架橋したポリマーおよびポリオキシ エチレンのグラフトコポリマー、それらの製造方法、およびそれらの使用、Ｅ． ＢａｙｅｒおよびＷ．Ｒａｐｐに対して発行された、１９９０には、ベンジルオ キシ結合を介して結合した架橋したポリスチレンおよびポリオキシエチレンのグ ラフトコポリマーが記載されている。 発明の要約 本発明の１つの面は、ポリマーとポリ（エチレンオキシド）との間のより大き い動力学的および熱力学的安定性を示すポリ（エチレンオキシド）のグラフトコ ポリマーを提供する。本発明の他の面は、グラフトコポリマーの単位重量当たり 、ヒドロキシル基のより大きい含有量を示すグラフトコポリマーを提供する。本 発明のそれ以上の面は、低いレベルの抽出可能な不純物を有するグラフトコポリ マーを製造する方法を提供する。 本発明は、１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基を介して側鎖のポリマー ＱｘおよびＱｙに結合した主鎖ポリマーＰを含む式ＩＶのグラフトコポリマーを 提供する： 式中、 Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノまたはジアシルアミノであり、そして Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は独立して水素、低級アルキルまたはアルキルで あるか、あるいはＲ6 またはＲ7 の１つはＲ8 またはＲ9 に結合して飽和炭素環 を形成する。 好ましくは、このポリマーはポリ（スチレン）ポリオキシエチレングラフトコ ポリマーである。 本発明の他の面は、式Ｉの１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基に結合し た主鎖ポリマーを含む非生物学的ポリマーを提供する 式中、 Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノまたはジアシルアミノであり、そして Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよ いアリール、アラルキル、アシル、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アミ ノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、カルボニルア ルキル、トリアルキルシリル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、またはヒドロキシアルキルであり、そして Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は独立して水素、低級アルキルまたはアルキルで あるか、あるいはＲ6 またはＲ7 の１つはＲ8 またはＲ9 に結合して飽和炭素環 を形成し、ただし主鎖ポリマーがポリスチレンであるとき、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のすべては水素ではない。 また、ポリ（メチルスチレン）を含む主鎖ポリマー、および 側鎖のポリマー、 を含み、ここで主鎖ポリマー中の側鎖のポリマー／メチルスチレン単位の比が１ より大きくかつ３までである、グラフトコポリマーが提供される。 本発明は、また、 脱離基を有するポリマーの主鎖を準備し、 脱離基をマロネートまたはその合成同等物で置換してマロネート官能化主鎖ポ リマーを形成し、 マロネート官能化主鎖ポリマーをジオールに変換して、ジオール官能化主鎖ポ リマーを形成し、 ジオール官能化主鎖ポリマーを共重合可能なモノマーと重合させてグラフトコ ポリマーを製造する、 ことを含む、主鎖ポリマーおよび共重合可能なモノマーのポリマーの側鎖から構 成されたグラフトコポリマーを製造する方法を提供する。 また、本発明は、極性プロトン性溶媒で処理することによって、本発明のポリ マーを精製する方法を提供する。 好ましい態様の説明 本明細書において本発明を説明するために使用する種々の用語の意味および範 囲を例示しかつ定義するために、下記の定義を記載する。 用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは直鎖状 の、非環式の、１価の飽和炭化水素基を意味する。 用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する 。さらに、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブ チル、ｓ−ブチル、ｎ−ブチルおよびｔ −ブチル、ｎ−ヘキシルおよび３−メチルプロピルのような基により例示される 。 用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、そし て直鎖状鎖、分枝鎖状鎖および環状環状を包含する、不飽和炭化水素基を意味す る。 用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、そして直鎖状鎖 、分枝鎖状鎖および環状環状を包含する、不飽和炭化水素基を意味する。 有機基または化合物に関して言及する用語「低級」は、６個まで、好ましくは ４個までの炭素原子を含む有機基または化合物を定義する。このような基は直鎖 状もしくは分枝鎖状であることができる。 用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の原子の少なくとも１つがヘテロ原子、例え ば、窒素、酸素または硫黄である、２〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖状もし くは直鎖状の、非環式の、１価の飽和基を意味する。 用語「シクロアルキル」は、３〜１２個を有する炭素原子を有する１価の飽和 炭素環式基を意味し、これらは、必要に応じて独立して、アルキル、低級アルキ ル、シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ヒドロキ シル、チオール、アミノ、ハロ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、 モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、低級 アルコキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低 級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル、シア ノ、テトラゾイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、およびジ低級ア ルキルカルバモイルで１、２、または３置換されていてもよい。 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例え ば、窒素、酸素または硫黄）を有する、１〜１２個の原子を有する１価の飽和環 式基を意味し、前記基は、必要に応じて独立して、アルキル、低級アルキル、シ クロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシル、 チオール、アミノ、ハロ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、モノ低 級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコ キシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級アル キルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル、シアノ、テ トラゾイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、およびジ低級アルキル カルバモイルで１、２、または３置換されていてもよい。さらに、この用語は、 また、ヘテロサイクルの１原子が酸化されている、例えば、Ｎ−オキシド、スル ホキシドまたはスルホンである場合を包含する。ヘテロシクロアルキルの例は、 ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロロジノニル、テトラヒドロフ ラニル、モルホリニル、およびテトラヒドロチオフェニルを包含する。 用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する、完全に飽和された、 非環式の、２価の、分枝鎖状もしくは直鎖状の炭化水素基を意味する。さらに、 この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、エチルエチレン、およびｎ −ヘプチレンのような基により例示される。 用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、完全に飽和された 、非環式の、２価の、分枝鎖状もしくは直鎖状の炭化水素基を意味する。さらに 、この用語は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブ チレン、ｉ−ブチレン（または２−メチルプロピレン）、イソアミレン（または ３，３ジメチ ルプロピレン）、ペンチレン、およびｎ−ヘキシレンのような基により例示され る。 用語「シクロアルキル低級アルキル」は、低級アルキル基に結合されたシクロ アルキル基を意味する。この用語は下記のものにより例示されるが、これらに限 定されない：シクロプロピル、シクロペンチルメチル、およびシクロペンチルブ チル。 用語「ヘテロシクロアルキル低級アルキル」は、低級アルキル基に結合された ヘテロシクロアルキル基を意味する。この用語は下記のものにより例示されるが 、それらに限定されない：２−フリルメチル、３−フリルメチル、ピペリジノエ チル、２−ピペリジルメチル、２−モルホリニルメチル、およびモルホリノメチ ル。 用語「置換されていてもよいフェニル」は、必要に応じて独立して、アルキル 、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキ ル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、ハロ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級 アルコキシ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシル、ヒドロ キシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、低級アル コキシスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、トリ フルオロメチル、シアノ、テトラゾイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモ イル、およびジ低級アルキルカルバモイルで１、２、または３置換されていても よいフェニル基を意味する。また、フェニル基の２つの隣接する位置はメチレン ジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されることができる。 用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または２つの縮合環（例 えば、ナフチル）を有する芳香族の１価の炭素環式基を意味し、これらは、必要 に応じて独立して、アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ低級 アルキル、アミノ低級アル キル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、ハロ、ニトロ、低級アルキルチオ、低 級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシル、ヒド ロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、低級ア ルコキシスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ト リフルオロメチル、シアノ、テトラゾイル、カルバモイル、低級アルキルカルバ モイル、およびジ低級アルキルカルバモイルで１、２、または３置換されていて もよい。また、この芳香族環の２つの隣接する位置はメチレンジオキシまたはエ チレンジオキシ基で置換されることができる。 用語「アラルキル」は、低級アルキル基に結合されたアリール基を意味する。 この用語は下記のものにより例示されるが、これらに限定されない：ベンジル、 ２−フェニルエチルおよび２−（２−ナフチルエチル）。 用語「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒 素、酸素または硫黄を有する、芳香族の１価のモノ−またはポリ環式基を意味し 、ここで芳香族環は、必要に応じて独立して、アルキル、低級アルキル、シクロ アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシル、チオ ール、アミノ、ハロ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、モノ低級ア ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシル、ヒドロキシカルボニル、低級ア ルコキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級 アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、トリフルオロメチル、シアノ 、テトラゾイル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、およびジ低級アル キルカルバモイルで１、２、または３置換されていてもよい。例えば、１または ２以上の窒素原子を有する典型的なヘテロアリール基は、テトラゾ イル、ピリジル（例えば、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル）、ピリ ダジニル、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリルなど）、イミダゾリ ル、イソキノリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリドニルまたは ピリダジノイルであり、酸素原子を有する典型的なヘテロアリール基は２−フリ ル、３−フリルまたはベンゾフラニルであり、硫黄原子を有する典型的なヘテロ アリール基はチエニル、およびベンゾチエニルであり、典型的な混合ヘテロ原子 のヘテロアリール基はフラザニルおよびフェノチアジニルである。さらに、この 用語は、また、環内のヘテロ原子が酸化されている、例えば、Ｎ−オキシドまた はスルホンを形成している場合を包含する。 用語「ヘテロアルキル」は、低級アルキル基に結合されたヘテロアリール基を 意味する。この用語は下記のものにより例示されるが、これらに限定されない： ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルおよび２− ピリジルメチル）、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチル、キノ リルメチル、フリルメチル、およびチエニルメチル。 用語「低級アルコキシ」は−Ｏ−Ｒ基を意味し、ここでＲは低級アルキルであ る。 用語「メチレン」は、−ＣＨ2 −基を意味する。 用語「メチレンジオキシ」は−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−基を意味する。 用語「エチレンジオキシ」は、−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−基を意味する。 用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。 用語「ヒドロキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。 用語「低級アルコキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでＲ は低級アルキルである。 用語「アシル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（ここでＲは低級アルキルである）、例え ば、メチルカルボニル（アセチル）およびエチルカルボニル（プロピオニルまた はプロパノイル）を意味する。 用語「カルバモイル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ基を意味し、ここでＲおよびＲ’ は独立して水素または低級アルキルであり、例えば、Ｒが水素でありかつＲ’が 低級アルキルである場合、前記基はモノ低級アルキルカルバモイルであり、Ｒお よびＲ’が低級アルキルである場合、前記基はジ低級アルキルカルバモイルであ る。 用語「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味する。 用語「低級アルキルチオ」はＲ−Ｓ−基を意味し、ここでＲは低級アルキルで ある。 用語「低級アルキルスルフィニル」はＲ−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここでＲは 低級アルキルである。 用語「低級アルキルスルホニル」はＲ−Ｓ（Ｏ）2 −基を意味し、ここでＲは 低級アルキルである。 用語「低級アルコキシスルホニル」はＲＯ−Ｓ（Ｏ）2 −基を意味し、ここで Ｒは低級アルキルである。 用語「ヒドロキシスルホニル」はＨＯ−Ｓ（Ｏ）2 −基を意味する。 用語「アリールオキシ」はＲ−Ｏ−基を意味し、ここでＲはアリール基であり 、例えば、フェノキシである。 用語「アリールアミノ」はＲ−ＮＨ−基を意味し、ここでＲはアリール基であ り、例えば、フェニルアミノである。 用語「ジアリールアミノ」はＲ（Ｒ’）−Ｎ−を意味し、ここでＲおよびＲ’ はアリール基であり、例えば、ジフェニルアミノであ る。 用語「テトラゾイル」は、下記の基を意味する： 用語「電子吸引性基」は、それが分子中の同一位を占有する場合、水素よりも 大きい電子に対する親和性を有する基を意味する。例えば、典型的な電子吸引性 基は、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、ニトロ、トリ フルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、および メチルカルボニルである。 用語「離脱基」は、化学反応において求核性物質と置換されることができる基 、例えば、ハロ、アルキルスルホネート（例えば、メタンスルホネート）、アリ ールスルホネート、ホスホネート、スルホン酸、スルホン酸塩、およびその他を 意味する。 用語「アルキル化剤」は、化学化合物、例えば、Ｒ−Ｘを意味し、ここでＸは 離脱基であり、こうして前記化合物が求核性物質（Ｎｕ）と反応することができ る。 本発明は、式Ｉの１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基に結合した主鎖ポ リマーを含む非生物学的ポリマーを提供する：式中、 Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまた はジアシルアミノであり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよ いアリール、アラルキル、アシル、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アミ ノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、カルボニルア ルキル、トリアルキルシリル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、またはヒドロキシアルキルであり、ただし、主鎖ポリマーがポリスチレ ンである場合、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 はすべてが水素ではなく、そして Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は独立して水素、低級アルキルまたはアルキルで あるか、あるいはＲ6 またはＲ7 の１つはＲ8 またはＲ9 に結合して飽和炭素環 、例えば、５−または６−員を形成する。 式Ｉは結合基を表すが、式ＩＩ−ＶＩはポリマーおよびグラフトコポリマーを 表し、それらのすべては式Ｉの結合基を含有する。 好ましくは、１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基は本発明の主鎖ポリマ ーを含んでなる反復モノマー単位の１成分である。このようなポリマーは式ＩＩ により表され、ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、およびＲ9 は前述 の意味を有し、そしてＰはポリマーを表す。天然に存在する生物学的ポリマー、 例えば、タン パク質、ポリペプチド、多糖類、核酸およびポリヌクレオチドは、本発明の主鎖 ポリマーの範囲内から排除される。本発明は、他のポリマー、すなわち、非生物 学的または合成ポリマーに関する。 好ましくは、主鎖ポリマーは０．０５〜１０％の架橋度において適当な架橋剤 、好ましくはジビニルベンゼンで架橋される。最も好ましい架橋度は１〜２％の ジビニルベンゼンである。 式ＩＩにより表されるポリマーは、１，３−ジカルボニル求核性物質またはそ の同等物を求核性置換に対して感受性の脱離基Ｙを含む主鎖ポリマー１と反応さ せて１，３−ジカルボニル官能化ポリマーを形成することによって製造される。 好ましくは、マロン酸またはマロン酸誘導体を使用して、マロネート官能化主鎖 ポリマー２を形成する。マロネート基を、好ましくは還元により、対応するジオ ール官能化ポリマー３に変換し、そしてこの生ずるジオールのヒドロキシ基を使 用して、Ｒ1 およびＲ2 をポリマーの主鎖１に結合させて式ＩＩのポリマーを製 造する。この反応の順序をスキームＩに表す。 本発明において、１，３−ジカルボニル求核性物質は、Ｃ−（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ3 ）−Ｃ（Ｏ）−の基を含み、２つのカルボニル基の間の炭素原子がポリマーの 脱離基の求核置換によってポリマーに結合できるあらゆる分子である。 スキームＩ 認識されるように、ジオールへの１，３−ジカルボニル官能化ポリマーの変換 は、求核性アルキル化剤、例えば、アルキル−リチウム（Ｒ6-9 Ｌｉ）またはア ルキルグリニヤール試薬（Ｒ6-9 ＭｇＸ ）と反応させて、Ｒ6-9 基を式ＩＩのポリマーの中に結合することによって達成 することができる。 さらに、スキームＩを参照すると、Ｒ3 が２において置換カルボニル基、例え ば、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであるとき、１，３ −ジカルボニル官能化ポリマー２をトリオールに変換することができる。例えば 、Ｒ3 がＣＯ2 ＣＨ3 であるとき、２の還元はトリオール官能化ポリマー３ａ（ Ｒ6-9＝Ｈ）を与え、これを適当なモノマーと共重合させて、下に示すような式 ＩＶａのグラフトコポリマーを生成することができ、ここでＱｘ、Ｑｙ、および Ｑｚは側鎖のポリマーを表す。Ｒ6-9 がＨ以外であるとき、同様な変換もまた可 能である。 容易に明らかであるように、広範な種類の主鎖ポリマー１をスキームＩにおい て使用することができる。その結果、式ＩＩにより表される広範な種類のポリマ ーが本発明において包含される。唯一の制限は、主鎖ポリマーが１，３−ジカル ボニルまたは同等の求核性物質、例えば、マロネートまたはその誘導体で置換す ることができる脱離基を有するポリマーであり、かつ主鎖ポリマーが天然に存在 する生物学的ポリマー、例えば、タンパク質、ポリペプチド、多糖類、核酸また はポリヌクレオチドではないという要件である。 脱離基Ｙはモノマーの前駆体の中に存在するか、あるいは主鎖ポリマーの形成 後に主鎖（またはその側鎖）の中に挿入することがで きる。本発明の目的に対して、脱離基は求核的置換により置換することができる あらゆる化学的基である。代表的脱離基はハロ、メタンスルホネート、ｐ−トル エンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびその他である。 また、１，３−ジカルボニル求核性物質を基ＣＨ2 −Ｙから誘導体されたポリ マーに対してペンダントのカルボニル官能基と縮合させることができる。例えば 、Ｙがハロであるとき、すなわち、ハロメチル基がポリマーに結合しているとき 、ハロメチル基を加水分解によりヒドロキシメチル基に変換し、アルデヒド基に 酸化することができる。１，３−ジカルボニル求核性物質との縮合はメチレン基 に還元することのできるアルコールを生成するであろう。他の適当なペンダント 官能基はケトン、エステル、および酸クロライドである。 主鎖ポリマーを単一のモノマーから製造することができ、この場合において、 主鎖ポリマーはホモポリマーであろう。また、主鎖ポリマーは２以上のモノマー のポリマー、すなわち、コポリマー、例えば、ポリ（メチルスチレン−ブタジエ ン）、ポリ（メチルスチレン−酢酸ビニル）およびその他であることができる。 主鎖ポリマーがコポリマーである場合、それは交互コポリマー、例えば、ランダ ムコポリマーまたはブロックポリマーであることができる。 前述の要件を考慮に入れて、広範な種類の主鎖ポリマーは本発明のポリマーの 中に存在することができる。これらの主鎖ポリマーはビニルポリマーまたは非ビ ニルポリマーとして好都合にカテゴリー化することができる。ビニルポリマーは エチレン系不飽和基＞Ｃ＝Ｃ＜、特にビニリデン基ＣＨ2 ＝Ｃ＜またはビニル基 ＣＨ2 ＝ＣＨ−を含有するモノマーの重合から誘導されるポリマーである。ビニ ルポリマーは典型的には遊離基重合、あるいはアニオンまたはカチ オン重合によりモノマー前駆体の連鎖反応の付加重合により製造される。本発明 の主鎖の中に存在するビニルポリマーの代表的な、非限定的例は、下記の通りで ある。ビニル芳香族物質、例えば、スチレン、メチルスチレン、α−メチルスチ レン、ビニルナフタレンおよびその他のポリマー；アルキルおよびアリルアクリ レートおよびメタクリレートのポリマー；脂肪族カルボン酸のビニルエステル、 例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルオクタノエート、ビニルステ アレート、ビニルベンゾエートおよびその他のポリマー；ビニルアルキルエーテ ル、例えば、エチルビニルアルコールのポリマー；ブタジエンおよびイソプレン を包含する共役ジエンのポリマー；およびエチレン、プロピレン、およびその他 のポリマー。芳香族炭化水素残基を有するビニルポリマーは、クロロメチルエー テルまたはブロモメチルエーテルおよび塩化アルミニウムで処理して、マロネー トで容易に置換できる脱離基（ＣｌまたはＢｒ）を与えることによって、容易に ハロメチル化することができるので、本発明において特に有用であることが見出 された。また、フィルスマイヤー−ハーク（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ） 条件下に芳香族残基をホルミル化し、ヒドロキシメチル誘導体に還元し、そして ヒドロキシ基を脱離基に変換することによって、脱離基をポリマーの中に挿入す ることができる。フリーデル−クラフツアシル化、還元および生ずるヒドロキシ ル基の脱離基への変換は、同一目標を達成する他の方法を提供する。 スキームＩにおいて出発物質として使用する好ましい主鎖ポリマーは、架橋し たポリ（クロロメチルスチレン）、すなわち、ポリ（クロロメチルフェニル）エ チレンを含むものである。このような出発物質を使用すると、２−（１，３−ジ オキシプロピル）メチルスチレンの反復単位を含むポリマーが得られる。スキー ムＩに従うポ リ（クロロメチルフェニル）エチレンとマロネートとの反応は式ＩＩＩのポリマ ーを与え、ここでｎは約２〜１，０００，０００であることができる。認識され るように、現在入手可能であるか、あるいは入手可能となるポリクロロメチルス チレンを含むポリマーを本発明において使用することができる。しかしながら、 分子量範囲２００〜３００，０００，０００、好ましくは１，０００〜２，００ ０，０００、より好ましくは１０，０００〜１００，０００のポリスチレンを使 用する。また、認識されるように、式ＩＩＩおよびこの開示における他のこのよ うな式において使用する表示は、主鎖ポリマーがホモポリマーであることを意味 することを意図しない。その代わり、それはそれぞれの式で示す構造の１または ２以上の単位の存在を示すために使用される。前述したように、式で描写するも の以外のモノマー単位を含むヘテロポリマーが本発明において明確に考えられる 。当業者は認識するように、ポリ（クロロメチルスチレン）はしばしばポリスチ レンおよび／またはポリメチルスチレンとのコポリマーである。 また、主鎖ポリマーは非ビニルポリマーであることができる。典型的には、こ のような非ビニルポリマーは段階−反応または開環重合により製造される。この ような非ビニルポリマーは下記のものを 包含する。ポリエーテル、ポリフェニレンオキシド、ポリフェニレンサルファイ ド、ポリサルファイド、ポリスルホン、ポリ（アルキレンサルファイド）、ポリ エステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリヒド ラジド、ポリイミド、ポリイミン、ポリアミン、ポリシラン、ポリシロキサン、 ポリアセチレン、ポリフェニレン、ポリキシレン、炭素−炭素二重結合を含有す る共役ポリマー、ヘテロサイクルポリマー、例えば、ポリベンズイミダゾール、 ポリベンズオキサゾール、ポリキナゾリンジオンおよびその他、尿素−ホルムア ルデヒド樹脂、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂およびその他。典型的には、 このような非ビニルポリマーは求核置換を行うことができる脱離基の挿入により 官能化することが必要であろう。この官能化は、前述したように、ハロメチル化 、ヒドロキシメチル化およびその他、あるいは他の技術、例えば、遊離基ハロゲ ン化により実施することができる。 一般に、天然に存在する「生物学的ポリマー」、例えば、核酸、ポリペプチド および多糖類は本発明により包含される主鎖ポリマーの範囲内に入らない。 本発明は、また、１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基を介して側鎖のグ ラフトポリマーに結合した主鎖ポリマーを含むグラフトコポリマーを提供する。 このようなグラフトコポリマーは式ＩＶにより表され、ここでＰは主鎖ポリマー を表し、そしてＱｘおよびＱｙは式Ｉの１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合 基を介して主鎖ポリマーに結合したグラフトポリマーの側鎖を表し、ここで Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒ ドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノであ り、 Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は独立して水素、低級アルキルまたはアルキルで あるか、あるいはＲ6 またはＲ7 の１つはＲ8 またはＲ9 に結合して飽和炭素環 を形成し、そして ＯｘおよびＯｙは側鎖のポリマーを表す。 スキームＩにおいて示すように、これらのグラフトコポリマーは前述のジオー ル官能化主鎖ポリマー３から製造される。ジオール３のヒドロキシ基を使用して 、ポリマーの側鎖ＱｘおよびＱｙをポリマーの主鎖に結合する。 前述のトリオール官能化ポリマー３ａをグラフト化プロセスにおいて使用して 、ポリマーの側鎖Ｑｘ、Ｑｙ、およびＱｚを結合させて式ＩＶａのグラフトコポ リマーを製造することができる。 前述したように、広範な種類の主鎖ポリマーが本発明のグラフト コポリマーの中に存在することができることが容易に明らかであり、唯一の制限 は、主鎖ポリマーが１，３−ジカルボニル求核性物質、例えば、マロネートまた はその誘導体で置換することができる脱離基を有するポリマーであり、かつ主鎖 ポリマーが前述したように非生物学的ポリマーであるという要件である。したが って、式ＩＶのグラフトコポリマーの中に存在することができる主鎖ポリマーの 範囲は、式ＩＩについて前述した主鎖ポリマーの範囲と同一である、すなわち、 主鎖ポリマーは前述したようにホモポリマー、交互する、ブロックまたはランダ ムポリマー、ビニルポリマーまたは非ビニルポリマーであることができる。 主鎖ポリマーは、それ自体、本明細書において記載する１，３−ジオキシプロ プ−２−イル結合基以外の結合基によりそれに結合した追加のポリマー種を有す るグラフトコポリマーであることができる。主鎖ポリマーの中に存在する異なる モノマーの構造的アセンブリーおよび数は、本発明にとって決定的ではない。前 述したように、唯一の要件は、本発明のグラフトコポリマーの製造に使用する主 鎖が１，３−ジカルボニル求核性物質、好ましくはマロネートまたはその合成同 等物により置換されることができ、引き続いて式Ｉの１，３−ジオキシプロプ− ２−イル基に変換することができる脱離基を含有すること、および主鎖が非生物 学的ポリマーであることである。本発明の目的に対して、「マロネートの合成同 等物」は、脱離基を求核的に置換し、引き続いて式Ｉの１，３−ジオキシプロプ −２−イル基に変換することができる原子の構造的グループを意味する。代表的 な、非限定的例は、ジアルキルマロネート、例えば、ジエチルおよびジエチルマ ロネート、アリールマロネート、アラルキルマロネート、置換メルドラム（Ｍｅ ｌｄｒｕｍ）酸誘導体（５−置換−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４ ，６−ジオン ）およびトリアルキルアルコキシメタントリカルボキレートを包含する。１，３ −ジカルボニル求核性物質および同等物の代表的な、非限定的例は、２−アルキ ル−アセチルアセトン、２−アルキル−１，３−シクロヘキサンジオン、２−ア ルキル−１，３−シクロペンタンジオン、２−置換マロノニトリルおよび２−置 換シアノアセテートを包含する。 本発明のグラフトコポリマーの中に見出される好ましい主鎖ポリマーは、クロ ロメチルスチレン、すなわち、ポリ（クロロメチルフェニル）エチレンから誘導 されるものである。スキームＩにおいて出発物質としてポリ（クロロメチルフェ ニル）エチレンを使用すると、式Ｖのグラフトコポリマーが得られ、ここでＲ3 、Ｒ6-9 、ＱｘおよびＱｙは前述の意味を有する。 主鎖ポリマーはより低いポリマーの溶解度を包含する好都合な性質を付与する ように架橋されることが望ましい。好ましくは、ポリマーの主鎖は０．０５〜１ ０％の架橋度において適当な架橋剤、好ましくはジビニレンベンゼンで架橋され る。最も好ましい架橋度は１〜２％のジビニレンベンゼンである。 種々の他の架橋剤を使用することができる。例えば、限定されないが、このよ うな架橋剤はジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、 ジビニルナフタレン、ジエチルフタレート、ジビニルスルホン、ジビニルケトン 、Ｎ，Ｎ−メチレン−ビス−メタクリルアミド、エチレングリコールジメタクリ レート、トリメチロールプロパントリアクリレート、および米国特許第３，１７ ３，８９２号明細書に記載されている他の架橋剤を包含する。 側鎖のポリマ−Ｑは通常ポリヘテロアルキレン鎖である。このようなポリヘテ ロアルキレン鎖は、ポリオキシアルキレン鎖、ポリアルキレンサルファイド鎖お よびポリアルキレンアミンを包含する。ポリオキシアルキレン鎖、特にポリオキ シエチレン鎖は、特にポリ（メチルスチレン）からなる主鎖と関連して、本発明 のグラフトコポリマー中の側鎖の好ましいクラスである。ポリオキシエチレン側 鎖の平均分子量は、約１００〜１０，０００、特に約２００〜３０００、好まし くは約８００〜１８００であり、約８００〜１５００の範囲が最も好ましい。こ れにより、本発明は、好ましくは芳香族炭化水素基を含有し、グラフト化したポ リオキシエチレン側鎖、好ましくは約８００〜１８００、より好ましくは約８０ ０〜１５００の平均分子量の側鎖を有する、疎水性主鎖ポリマーのグラフトコポ リマーを提供する。 ポリオキシエチレン側鎖を、下記においていっそう詳細に説明するように、エ チレンオキシドと前述の１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基のヒドロキシ 基との反応を介して、ポリマーの主鎖の上にグラフト化する。種々の他の環状オ キシドをこのグラフト化プロセスにおいて使用することができる。このような環 状オキシドは、酸素−炭素環を有する任意の環状オキシド（例えば、１，２−エ ポキシド、オキセタン、３−置換オキセタン、３，３−ジ置換オキセタンおよび テトラヒドロフラン）を包含し、ここで酸素原子は環中の２〜４個の炭素原子に 結合しており、この環は開き、同一また は他のモノマーと重合するであろう。このような環状オキシドの代表例は、米国 特許第３，９４１，８４９号明細書に記載されている。 また、当業者にとって明らかなように、ジオール官能化ポリマー３のジオール を脱離基に変換することができ、このような脱離基の例はハライド、アルキルス ルホネートおよびその他であるが、これらに限定されない。次いで、これらの脱 離基をポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコールと置換して、ポ リアルキレングリコールのグラフトコポリマーを製造する。また、このようなグ ラフトコポリマーは本発明の範囲内に入る。 また、ポリアルキレンサルファイドから構成されたポリマーの側鎖は、環状オ キシドの代わりに、有機サルファイド、例えば、エチレンサルファイド、プロピ レンサルファイド、トリメチレンサルファイドおよびその他を使用して製造する ことができる。同様に、グラフトモノマーとして環状窒素種、例えば、アジリジ ンを使用することによって、ポリアミン側鎖を有するグラフトコポリマーを製造 することができる。用語「ポリアミン」は、主鎖の必須部分としてアミノ基を含 有するポリマーを意味する。それは主鎖に結合したアミノ基またはペンダント基 上のアミノ置換基を有するポリマーを含まない。 また、明らかなように、ヘテロアルキレン部分以外の反復単位から構成された ポリマーの側鎖は、適当な共重合性モノマーを使用し、それを１，３−ジオキシ プロプ−２−イル結合基のヒドロキシ基と重合させる簡単な方法により容易に入 手可能である。最も好都合には、これは当業者に知られている開環重合法により 達成されるであろう。１例として、限定されないが、ポリエステル側鎖（例えば 、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）およびポリ（グリコール 酸）およびその他）は、適当な酸触媒、塩基触媒または遊離基条件下にラクトン およびケテンアセタールとの反応により提供される。ポリアミン側鎖、例えば、 ポリ（カプロラクタム）は同様にラクタムモノマーから、ポリシロキサンは環状 シロキサンから、そして環状エーテルから製造することができる。 また、理解されるように、共重合性モノマーの混合物を使用して、ブロック、 交互、またはランダムコポリマーの形態の異なるモノマー単位からなるポリマー の側鎖を製造することができる。より一般に、現在既知であるか、あるいは１， ３−ジオール単位と重合可能であるとして知られようになる、すべてのモノマー 種は、本発明の範囲内に包含されるポリマーの側鎖として考えられる。また、１ ，３−ジオール単位を、必要に応じて、さらに官能化して、より適当な重合開始 部位を提供することができる。 選択した共重合性モノマーおよび／または重合プロセスを停止するように選択 されたキャッピング剤に依存するか、あるいは引き続く工程において変性により 、ポリマーの側鎖は種々の官能性の末端基を有するであろう。末端基はＯＨ、Ｓ Ｈ、ＮＨ2 、ＣＯＯＨ、＞Ｃ＝ＣＨ2 、ＨＣ＝Ｏ、およびその他であることがで きる。ポリマーの側鎖の末端位置の中に組込むことができる追加の官能基は、下 記のものを包含するが、これらに限定されない：アミノ、クロライド、ブロミド 、イオダイド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、フタルイミド 、チオール、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアルデヒド、アルキ ルケトン、アリールケトン、ニトリル、カルボキシアミド、４−カルボキシルア ミド−トリチルアルコール、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトアミド（Ｈ ＭＢＡ）、４−カルボキシアミドベンゼンスルホンアミド、４−ヒドロキシメチ ルフェノキシアセトアミド（ＨＭＰＡ）、４−ブロモ メチル−３−ニトロベンズアミド、９−ＦＭＯＣ−アミノ−キサンテン−３−イ ルオキシ、４−（１’，１’−ジメチル−１’−ヒドロキシプロピル）フェノキ シアセトアミド、９−（ヒドロキシメチル）−２−フルオレンアセトアミド（Ｈ ＭＦＡ）、および５−ヒドロキシメチル−３，５−（ジメトキシフェノキシ）バ レリンアミド。しばしば選択性反応性を有する、このような末端官能性の有効性 は、反応性種を選択的に固定化しようとする固相法において特に価値を有する。 さらに、末端官能基を使用して広範な種類の他の種、例えば、薬剤、染料、タン パク質、抗生物質、酵素、リガンド、レセプター、およびその他を本明細書にお いて開示するポリマーに結合することができる。本発明の目的に対して、用語「 キャッピング剤」は重合反応を停止するためにグラフトプロセスに添加される種 、あるいは側鎖のポリマーの末端に添付する種を意味する。代表的キャッピング 剤は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：アクリロニトリル、ア ルキルアクリレート、エピクロロヒドリン、アルキルハライド、スルホニルクロ ライド、アルキルおよびアリールイソシアネート、チオニルクロライド、および チオニルブロミド。 本明細書において開示する新規なグラフトコポリマーは、固相合成（ペプチド 、小さい有機分子の核酸および炭水化物の合成）に、アフィニティークロマトグ ラフィーの支持体として、酵素の固定化に、そしてポリマーの触媒として有用で ある。 本発明の好ましいグラフトコポリマーは、式ＶＩＩのまたは２以上の反復単位 を含む架橋したポリマーである。このポリマーは、ポリ（メチルスチレン）およ びポリスチレンを含む主鎖ポリマーと、ポリ（エチレングリコール）の側鎖のポ リマーとを含む。Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＨでありかつＲ3 は水素、置換されていてもよい アルキル、置 換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されて いてもよいアリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ 、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノまたはジアシルアミノである。ｘおよ びｙは独立して約１０〜１５０、好ましくは約２０〜７０、より好ましくは約２ ０〜３５である。 グラフトコポリマーはポリ（メチルスチレン）／ポリ（スチレン）主鎖および ポリ（エチレングリコール）残基を含む、前記残基は１００〜１０，０００の平 均分子量を有し、そしてコポリマーの１グラム当たり０．０２〜３ミリ当量のヒ ドロキシル基を有する。好ましくは、この残基の平均分子量は約２００〜３，０ ００ダルトン、より好ましくは約８００〜１，５００ダルトンであり、そして存 在するヒドロキシル基は約０．３〜１．７ミリ当量、より好ましくは約０．４〜 ０．８ミリ当量のヒドロキシル基／グラムのコポリマーである。 式ＶＩのグラフトコポリマー（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）は、下記のスキームＩＩに示 すルートにより製造された。 スキームＩＩ スキームＩＩを参照すると、架橋したクロロメチル化ポリスチレン４を塩基性 条件下にアルキルマロネート５で処理して、マロネート官能化ポリマー６を製造 する。前述したように、架橋度は好ましくは１〜２％のジビニルベンゼンである 。 本発明に適当なマロネートは下記のものを包含するが、これらに限定されない ：Ｒ4 および／またはＲ5 がアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル 、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、アリール（例えば、フェ ニル、トリル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジ ル）である構造物。好ましいマロネートは、Ｒ4 および／またはＲ5 が水素では ないものを包含する。Ｒ3 が本発明に適当である構造物は、下記のものを包含す るが、これらに限定されない：アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、 ｎ−ブチル、ｔ−ブチル）、置換アルキル（例えば、アルコキシアルキル、エト キシメチレン、ハロアルキ ル、３−クロロプロピル、２−シアノエチル）、アリル系（例えば、アリル）、 アリール（例えば、フェニル、ｐ−トリル）、アリールアルキル（例えば、ベン ジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、および他の置換基、例えば 、アセチルアミノ、メトキシ、アルコキシカルボニル、ニトリルおよびその他で あるが、これらに限定されない。 本発明において使用するために好ましいマロネートは、Ｒ3 が水素ではないも のを包含する。Ｒ3 が水素であるマロネートの使用は、下に示す一般構造の架橋 の形成に導く（Ｎｉｓｈｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｋｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅ ｍ．、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．、２、３８７−３９２（１９８１））。 このような付加された架橋は、ポリマーの性質を変更し、有効なヒドロキシル 基のミリ当量を低下させ、そして望ましくない性質をポリマーに付与する。 置換マロネート部分を導入する別の方法は、トリアルコキシル置換メタントリ カルボキレートの使用（Ｐａｄｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 、４４、１７７１−１７７９（１９７９））および置換メルドラム酸誘導体（５ −置換−２，２−ジメチル −１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）および２−置換マロノニトリルの使用 を包含する。 好ましい条件は、テトラヒドロフラン中の１〜５倍過剰の置換マロネートの使 用、および塩基として水素化ナトリウムの使用を包含する。アルキル化反応にお いて使用できる溶媒は下記のものを包含する：極性非プロトン性エーテル溶媒、 例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、２−エ チルテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリ コールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレン グリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、トリ エチレングリコールジメチルエーテルテトラヒドロフラン、アミルエチルエーテ ル、ブチルエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ブチルフェニルエーテル、イ ソプロピルフェニルエーテル、およびその他、および極性非プロトン性溶媒、例 えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルプロピレン尿素、テトラメチル尿素、およびそ の他。 マロネート官能化ポリマー６を還元によりジオール官能化ポリマー７に変換す る（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）。本発明に適当な反応条件は下記のものを包含する：水素 化物の還元（水素化リチウムアルミニウム；ホウ水素化リチウム；ボラン−ジメ チルサルファイド；プロトン溶媒、特にアルコール性溶媒、例えば、メタノール 、エタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルお よびジエチレングリコール中のホウ水素化ナトリウム；水素化リチウム；水素化 アルミニウム；水素化ジイソブチルアルミニウム；水素化リチウムトリアルキル アルミニウム）、アルカリ金属の還元（エタノール中のナトリウム、アンモニア 中のナトリウムまたはリチ ウム）、または接触水素化。 本発明において使用するために好ましい還元条件は、エーテル溶媒中の水素化 リチウムアルミニウムおよびアルコール性溶媒中のホウ水素化ナトリウムを包含 する。 ジオール官能化ポリマー７は、米国特許第４，９０８，４０５号明細書に開示 されているようなエチレングリコールとメリフィールド樹脂との反応により製造 された「モノ−オール」よりも、メリフィールド樹脂上のクロロメチル基の１ミ リ当量当たり約１．５〜２倍のミリ当量数のヒドロキシル置換を示す。このジオ ールは、米国特許第４，９０８，４０５号明細書に開示されている「モノ−オー ル」の中に存在する切り離し可能な酸素−ベンジル炭素結合を欠如する。 スキームＩＩを参照すると、マロネート官能化ポリマー６中のＲ3 が、例えば 、アルコキシカルボニルであるとき、６はＲ1 ＝Ｒ2 ＝ＨでありかつＲ3 ＝−ＣＨ2 ＯＨである、トリオール７に還元することができ る。対応するジオールについて記載された方法に類似する塩化メチレンにより、 トリオール７をエチレンオキシドと共重合させて、１または２以上の式ＶＩａの 反復単位からなるグラフトコポリマーを製造することができる。 グラフトコポリマーの製造 コポリマーのグラフトを製造する方法は、ジオール官能化ポリマー７およびエ チレンオキシドを反応させて、式ＶＩのグラフトコポリマー（ここでＲ1 〜Ｒ3 は前述の意味を有する）を製造することを含む。 反応温度、反応時間、エチレンオキシドの濃度、圧力および溶媒を適当に選択 することによって、任意の共重合度を達成できるように、反応をコントロールす ることができる。好ましくは、ポリ（エチレングリコール）残基の平均分子量は 約２００〜３０００ダルトン、より好ましくは約８００〜１，５００ダルトンで ある、すなわち、ｘおよびｙは独立して約５〜約７０、より好ましくは約１８〜 ３５の範囲である。 前述したように製造された本発明のグラフトコポリマーは、主鎖ポリマー中の メチルスチレン単位当たり１つのポリオキシエチレン側鎖を付加することによっ て製造されたコポリマーのグラフトよりも、ほぼ２倍のヒドロキシル基の含有量 （ｍｍｏｌのヒドロキシル基／グラムの樹脂）を示す。本明細書において開示す るグラフトコポリマーは２官能性グラフトポリマーであり、所定のエチレンオキ シドの重合度について、それらのグラフトコポリマーはクロロメチル単位当たり 少なくとも２つのポリオキシエチレン側鎖を提供することができる。さらに、前 述したように、トリオール７（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＨかつＲ3 ＝ＣＨ2 ＯＨ）を使用し て、クロロメチル単位当たり３までのポリオキシエチレン側鎖を含有する３官能 性グラフトコポリマーを製造することができる。したがって、付加されたポリオ キシエチレンの所定の質量について、本発明のグラフトコポリマーは従来可能で あったよりも多い末端ヒドロキシル基を有することができる。 本発明のコポリマーのグラフトは、米国特許第４，９０８，４０５号明細書に 開示されているコポリマーの中に存在する酸素−ベンジルの炭素結合を欠如する 。このようなベンジルの炭素−酸素結合は、適当な還元触媒の存在において、強 い求核性物質、強酸、および水素を包含する試薬の存在下の切り離しに対して感 受性であることは当業者に知られているので、本発明のコポリマーはこのような 条件下においていっそう不活性である。 共重合の反応速度、したがって反応時間は、温度の増加により改良される。こ の反応に好ましい温度は０℃〜１５０℃の範囲である。２０℃〜８０℃の温度範 囲は特に好ましい。実際的理由で、好ましい反応時間は３０分〜１００時間範囲 である。 この反応において使用するために適当なエチレンオキシドの濃度は、１モル〜 １０モル、好ましくは２モル〜８モルである。この反応において使用するために 適当な溶媒は、双極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメ チルホルムアミド、不活性芳香族炭化水素溶媒、例えば、ベンゼンおよびキシレ ン、極性両性エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および ジグリシジルエーテルを包含する。エチレンオキシドはガスであり、そして圧力 の使用によりより高い濃度に維持することができる。したがって、エチレンオキ シドの反応は好ましくは多少の圧力下に実施される。適当な圧力は１ｐｓｉ〜１ ００ｐｓｉ、好ましくは２０ｐｓｉ〜５０ｐｓｉの範囲である。 この反応は好ましくは触媒の存在において実施して、反応時間を好ましい範囲 内に確実に維持する。典型的には、触媒は塩基である。この反応に適当な触媒は 下記のものを包含するが、これらに限定されない：アルカリ金属水酸化物（水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコラート（ナトリウムメト キシド、カリ ウムｔ−ブトキシド）、金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カルシウム） 、および金属アミド（ナトリウムアミド）。好ましい触媒はｔ−ブタノールのよ うなアルコラートのカリウム塩である。 本発明のグラフトコポリマーは、ペプチド、オリゴヌクレオチド、または小さ い有機分子の合成用支持体として使用することができる。さらに、本発明のグラ フトコポリマーは、アフィニティークロマトグラフィーに、バイオテクノロジー の反応において使用するための酵素、タンパク質、および抗生物質の固定化に、 そして診断媒質中の活性因子として使用することができる。本発明のグラフトコ ポリマーは、小さい分子を固定化し、引き続いてこれらの分子を固相合成と呼ぶ 反応順序において修飾するための支持体として使用することができる。グラフト コポリマーの支持体への小さい分子のカップリングは、この分野においてよく知 られている慣用手段により達成される。 グラフトコポリマーの精製 本発明の他の面は、ポリエチレングリコールのポリマーを精製する新規な方法 を提供する。本発明において、驚くべきことには、残留する捕捉されたポリ（エ チレンオキシド）を除去するために、極性プロトン性溶媒、好ましくはプロトン 性酸および／または高温を必要とすることが証明された。本発明の目的に対して 、プロトン性酸は水素イオンを生成することによってイオン化するすべての無機 または有機の酸である。プロトン性酸の代表的な、非限定的例は、下記の通りで ある：カルボン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸；他の有機酸、例え ば、トリフルオロメタンスルホン酸；無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およ びホウ酸、およびその他。極性プロトン性溶媒は、下記のものを包含する：水、 アルコール、トリフルオロエタノール酢酸、トリフルオロ酢酸、モノ−、ジ−、 およびトリハロ酢酸、メタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロス ルホン酸、リン酸、塩酸、硫酸、水、メタノール、プロパノール、または２−プ ロパノールおよびその他。微量の無機酸を含有する水を高温において使用するこ とができる（例えば、約５０℃〜８０℃）。 グラフトコポリマーを精製して残留ポリ（エチレングリコール）を除去する方 法は、ポリマーを強く極性のプロトン性溶媒とインキュベートすることを包含す る。適当な溶媒は、トリフルオロ酢酸、酢酸、および塩酸を包含する。好ましい 溶媒は、しばしば水と混合した、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、および その他を包含する。適当なインキュベーション温度は０℃〜９０℃の範囲であり 、そしてインキュベーション時間は１０分〜７２時間である。好ましい温度範囲 は２０℃〜６０℃であり、インキュベーション時間は０．５〜１２時間である。 使用する酸の濃度は、約４０％〜１００％、好ましくは７０％〜１００％である 。 本発明の手段により精製されたグラフトコポリマーは、先行技術において記載 された方法により精製されたグラフトコポリマーよりも、残留ポリ（エチレング リコール）の量をほぼ１／２に解放する。精製されたグラフトコポリマーを９５ ／５（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸／水と４時間接触させるとき、グラフトコポリ マーは出発グラフトコポリマーに関して０．２〜０．５重量％の範囲の滲出可能 なポリ（エチレングリコール）を与える。一般に、精製されたグラフトＰＥＧコ ポリマーは１重量％より少ない、好ましくは０．５重量％より少ない、より好ま しくは０．１重量％より少ない残留ＰＥＧを有する。実施例 略号： ＴＨＦ − テトラヒドロフラン ＬＡＨ − 水素化リチウムアルミニウム ＤＭＡＰ− ４−ジメチルアミノピリジン ＤＣＭ − ジクロロメタン ＦＭＯＣ− ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＰＥＧ − ポリエチレングリコール実施例１ 架橋したポリ−１−［２−（２−メチル−１，３−ジプロパンジオール）メチル フェニル］エチレンの製造 反応 ： 材料： メリフィールド樹脂（Bachem 1.0mmol／ｇ） 60.00ｇ（60.0mmol） ジエチルメチルマロネート（Aldrich 99％） 32.4ｇ（186mmol） 水素化ナトリウム（Aldrich 油中の60％） 7.20ｇ（180mmol） 氷酢酸 10.3ml （180mol） 水素化リチウムアルミニウム （Aldrich THF 中の１Ｍ） 126ml （126mol） ２−メチル−２−プロパノール（Aldrich 99＋％） 60ml （630mol） 塩酸 40ml （100mol） メタノール（Fisher HPLC 銘柄） 1.5Ｌ テトラヒドロフラン（Fisher HPLC 銘柄） 6.3Ｌ手順 機械的撹拌櫂、温度制御熱電対、および還流冷却器を装備した乾燥３リットル の３つ首フラスコを窒素で真空パージし、６０．００ｇのメリフィールド樹脂（ 上記において円で表されている）を供給し、次いで９００ｍｌのＴＨＦを供給し た（注：１）。 磁気撹拌棒を有する第２の乾燥５００ｍｌのナス形フラスコを窒素で真空パー ジし、７．２０ｇの水素化ナトリウムを供給し、次いで２５０ｍｌのＴＨＦを供 給した（注：１）。この撹拌した懸濁液に、４０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した３２ ．４０ｇのジエチルマロネートを５分かけて添加した（注：１）。５００ｍｌの フラスコの内容物を撹拌した３リットルのフラスコにカニューレを介して２０分 かけて移し、１０ｍｌのＴＨＦですすいだ（注：１）。温度制御器を装備した加 熱マントルを使用してフラスコを６０℃の内部温度に加熱し、２１時間保持した 。この期間後、懸濁液を４０℃に冷却し、１０．３ｍｌの氷酢酸の添加により急 冷した。懸濁液を１５分間撹拌し、液体をフィルター管で除去した（注：２）。 フラスコを４０℃に保持し、下記の洗浄を実施した（注：３）：６００ｍｌのＴ ＨＦで１０分間、６００ｍｌのＴＨＦ−水（５０：５０）で１０分間、および６ ００ｍｌのＭｅＯＨで１０分間。６００ｍｌのＭｅＯＨで洗浄することによって 、３５０ｍｌの「Ｍ」焼結ガラスの漏斗の中に樹脂を集めた。樹脂を２０分間吸 引乾燥し、一定重量に真空乾燥（６５℃、２５インチＨｇ、空気の放出）して６ ７．９１ｇの中間体のジエステルを得た（理論値の９９．４６％）。 ２５０ｍｌの滴下漏斗、機械的撹拌櫂、温度制御熱電対、および還流冷却器を 装備した乾燥３リットルの３つ首フラスコを窒素で真空パージし、６７．９１ｇ の中間体のジエステルを供給し、次いで １２００ＴＨＦを供給した。滴下漏斗に１２６ｍｌのＬＡＨ溶液を供給した。撹 拌を開始し、ＬＡＨ溶液を１０分かけて滴々添加した。懸濁液を５９℃の内部温 度に加熱し、４時間保持し、５０℃に冷却した。５４０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し た６０ｍｌの２−メチル−２−プロパノールの溶液を１５分かけて添加すること によって、懸濁液を急冷した。この懸濁液を１５分間撹拌し、液体をフィルター 管で除去した（注：２）。フラスコを４０℃に保持し、下記の洗浄を実施した（ 注：３）：６００ｍｌのＴＨＦで５０分間、１０００ｍｌのＴＨＦ−ＩＮ ＨＣ ｌ（７５：２５）で１５分間、６００ｍｌのＴＨＦ−水（５０：５０）で１０分 間、６００ｍｌのＴＨＦ−水（７５：２５）で１０分間、６００ｍｌのＭｅＯＨ で１０分間、および６００ｍｌのＴＨＦで１０分間。生成物を３５０ｍｌの「Ｍ 」焼結ガラスの漏斗の中に集め、一定重量に真空乾燥（６５℃、２５インチＨｇ 、空気の放出）して６２．７０ｇのジオール（中間体１）を得た（理論値の９９ ．４６％）。注： 注：１ 反応に使用したＴＨＦを４Ａモレキュラーシーブ上で１ 週間乾燥した。 注：２ 「Ｃ」焼結ガラスのフリットを有する１２ｍｍのガス分 散管を使用した。受器（トラップ）を通して真空を加え た。 注：３ 洗浄の間に遅い機械的撹拌を維持した。注：２に記載す るフィルター管／真空トラップ系を使用して、溶媒を除 去した。実施例２ 架橋したポリ−１−［２−（２−メチル−１，３−ジプロパンジオール）−フェ ニル］エチレン−ポリ（エチレングリコール）コポリ マーの製造 反応 ： 材料： 中間体１、1.7mmol／ｇのヒドロキシル含有量 7.06ｇ（12.0mol） エチレンオキシド（THF 中の5.85Ｍ） 135ml（790mol） カリウムｔ−ブトキシド（Callery、 THF 中の 19.98％） 11.0ml（18.0mol） テトラヒドロフラン（Fisher HPLC 銘柄） 142ml メタノール（Fisher HPLC 銘柄） 315ml 塩酸、１Ｎ 35ml手順 ガラスフリットおよび底部の弁を装備した乾燥２５０ｍｌの２つ首フラスコを 炉乾燥し、窒素で真空パージし、７．０６ｇの中間体１を供給し、次いで８５ｍ ｌのＴＨＦを供給した（注：１）。 １０分後、過剰のＴＨＦを濾過により除去し、底部の弁を開き、わずかの窒素 圧を容器に加えた。これを４５ｍｌのＴＨＦで反復した。次いで容器に３０ｍｌ のＴＨＦを供給し、次いで１１．０ｍｌのカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液 を供給した。 懸濁液を周囲温度において１時間おだやかに撹拌する。次いで反応を冷（０℃ ）１３５ｍｌの５．８５Ｍのエチレンオキシド／ＴＨＦ溶液で１０分かけて処理 した。反応混合物を密閉し、２０℃おいて６８時間撹拌した。液体を濾過により 除去し、ビーズを２００ｍｌのメタノールですすぎ（注：２）、濾過し、２００ ｍｌのメタ ノールですすいだ。次いで樹脂をオーバーヘッドの撹拌機および冷却器を装備し た５００ｍｌ首フラスコに移した。過剰のメタノールをフィルター管で除去し（ 注：３）、次いでゆっくり機械的に撹拌しながら下記の洗浄サイクルを実施する 。液体を各洗浄後にフィルター管で除去した：３００ｍｌ１：１ １Ｎ水性塩酸 ／メタノール、２時間、４５℃、２５０ｍｌの９０：１０水：メタノール、１時 間２０分、４５℃、２５０ｍｌの９５：５水：メタノール、１時間、４５℃、２ ５０ｍｌのトリフルオロ酢酸、周囲温度、１４時間、２５０ｍｌの９５：５水： メタノール、２０分、３０℃、３００ｍｌの２：１メタノール／１Ｎ水性水酸化 ナトリウム、２時間、２５０ｍｌの９０：１０水／メタノール、２０分、３０℃ 、２５０ｍｌの１：１ＴＨＦ／水、１０分、および２５０ｍｌのＴＨＦ、２０分 。２５０ｍｌのＴＨＦを添加し、この溶液を−１５℃に４時間冷却する。この溶 液を濾過し、ケークを吸引乾燥する。樹脂を真空炉の中に室温において２４時間 入れる。注： 注：１ 反応に使用したＴＨＦをナトリウム／ベンゾフェノンケ チルから蒸留した。 注：２ このすすぎはビーズを溶媒の中に懸濁させ、濾過の前に １０分間放置することを含んだ。 注：３ 「Ｃ」焼結ガラスのフリットを有する１２ｍｍのガス分 散管を使用して、溶媒を除去した。受器（トラップ）を 通して真空を加えた。実施例３ グラフトコポリマー中の残留ポリ（エチレングリコール）を測定する方法 ガラスフリットおよびストップコックを有するガラスのペプチド 容器に、５００ｍｇの樹脂を供給した。これに、６〜９ｍｌのトリフルオロ酢酸 ／水の９５／５混合物（ｖ／ｖ）を添加した。この混合物を周囲温度において４ 時間放置した。わずかの窒素圧下の濾過により、トリフルオロ酢酸／水溶液を除 去し、風袋を計った２５ｍ１の丸底フラスコの中に集めた。膨潤した樹脂を３〜 ５ｍｌのトリフルオロ酢酸／水の９５／５混合物（ｖ／ｖ）ですすぎ、集めた。 トリフルオロ酢酸／水混合物を回転蒸発器で真空除去し、次いで高真空に１６〜 ２４時間除去した。フラスコを秤量し、抽出されたポリ（エチレングリコール） の量を風袋重量との比較により決定した。得られた残留物のレベルは、精製され たグラフトコポリマーについて０．２〜０．４重量％範囲であった。実施例４ この分野において知られているグラフトコポリマーの精製の証明 ガラスフリットおよびストップコックを有する１００ｍｌのペプチド容器に、 ５．０１ｇのＴｅｎｔａｇｅｌ−Ｓ−ＯＨ（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ドイ ツ国ツビンゲン）（含有量＝０．３０ｍｍｏｌｅ／ｇ）を供給し、次いで６０ｍ ｌのトリフルオロ酢酸／水の９５／５混合物（ｖ／ｖ）を供給した。この混合物 を室温において震盪機上で５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸／水溶液を濾過に より除去し、次いで膨潤した樹脂を３×６０ｍｌのメタノールですすいだ。樹脂 を１：１水酸化アンモニウム／メタノールで２時間洗浄し、母液が中性になるま で、１：１メタノール／水ですすいだ。樹脂を連続的に（震盪機上で撹拌しなが ら各１時間）２×水、１×メタノール、および１×テトラヒドロフランで洗浄し 、真空乾燥した。乾燥樹脂の収量は４．８ｇであった。洗浄手順の前の１．６重 量％に比較して、抽出可能なポリ（エチレングリコール）は０．２重量％である ことが示された。実施例５ グラフトコポリマーに小さい分子を結合する方法 ポリスチレン−ＯＨ（ＰＳ−ＯＨ）またはポリエチレングリコールーポリスチ レン（ＰＥＧ−ＰＳ−ＯＨ）樹脂（＝モノオール／ジオール誘導体について１０ ０ｍｇ、グラフトコポリマーについて１５０ｍｇ、１当量）を、アプライド・セ パレーションズ（Ａｐｌｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）ポリプロピレンカ ートリッジ（２０μのフリット）の中に秤量して入れた。ＦＭＯＣ Ｇ１ｙ−Ｏ Ｈ（Ｂａｃｈｅｍ、Ｆ．Ｗ．２９７．３、５．０当量）を固体として添加し、カ ートリッジにキャップをした。固体を４．０ｍｌの無水ＤＣＭの中に懸濁させ、 ０．０５当量のＤＭＡＰ（＝ＤＣＭ中の０．１Ｍ溶液または１２．２ｍｇ／ｍｌ ）をマイクロリットルの注射器を介して添加した。カートリッジを手により撹拌 し、ベントした後、１，３−ジイソプロピルカーボジイミド（ＤＩＣ、Ｆ．Ｗ． １２６．２、５．０当量）をマイクロリットルの注射器を介して滴々添加した。 次いでカートリッジにキャップをし、ベントし、再びキャップをし、震盪機上で ４時間撹拌した。この期間の終わりにおいて、ＰＳ−ＯＨおよびＰＥＧ−ＰＳ− ＯＨ樹脂を重力により濾過し、６×６ｍｌの部分のジメチルホルムアミド（Ｍｅ ｒｃｋ Ｏｍｎｉｓｏｌｖｅ、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＤＭＦアッセイ＞９９ ．９％、水＜０．０２ｐｐｍ、遊離アミン＜０．５ｐｐｍ）および１×６ｍｌの ジクロロメタン中の５０％酢酸で洗浄した。 次いでカートリッジを震盪機上で１×６ｍｌのＤＣＭ中の５０％酢酸とともに ３０分間撹拌した。カートリッジを重力により濾過し、２×６ｍｌの部分のＤＣ Ｍ中の５０％酢酸および６×６ｍｌの部分のＤＣＭで洗浄した。ＰＥＧ−ＰＳ− ＯＨ樹脂は４×６ｍｌのテトラヒドロフランを使用する洗浄をさらに必要とした （４Ａの篩上 ）。最後に、樹脂を吸引により乾燥し、さらにＰ2 Ｏ5 の存在において真空デシ ケーター中で１２時間乾燥して、グリシン官能化ポリマーを得た。 明瞭および理解の目的で、本発明を例示および実施例により多少詳細に説明し た。添付した請求の範囲の範囲内で変化および変更を実施できることは当業者に とって明らかなであろう。したがって、上記説明は例示を意図し、限定を意図し ないことを理解すべきである。本発明の範囲は、下記の添付した請求の範囲を参 照して、このような請求の範囲が包含する同等の態様の全範囲と一緒に、決定す べきである。 本明細書において引用された、すべての特許、特許出願および刊行物は、各個 々の特許、特許出願および刊行物が個々に表示するのと同じ程度に、すべての目 的のために、それらの全体において、引用することによって本明細書の一部とさ れる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Highly functionalized polyethylene glycol grafted polystyrene support Background of the InventionField of the invention   The present invention relates to a novel crosslinked polymer, a graft copolymer of said crosslinked polymer. Mers, their production method and their use.background   Crosslinked, graft copolymer of insoluble polymer and poly (ethylene glycol) -Is the weight for chemical synthesis and chromatography of peptides and proteins. It is an important support. Poly (ethylene glycol) is used during peptide synthesis during peptide synthesis. It is known to be an effective adjuvant for solubilizing tide. Insoluble When poly (ethylene glycol) is immobilized on a polymer, For use as a support, the polymer is imparted with advantageous properties. About 3,00 Graft copolymers with 0 dalton poly (ethylene glycol) chains are optimal (Bayer, E., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. , 30, 113-129 (1991); Bayer, E .; And And W. Rapp, in J.C. M. Harris (ed.)Poly (ethyl) ne Glycol) Chemistry: Biotechnical an d Biomedical Applications . Plenum Pre ss, New York, NY, 199 2. pp 325-345).   Conventionally, polymers having the following general structure have been produced.   Tsuchida (Tsuchida, E. et al., Makromo) l. Chem. , Rapid Commun. 2, 621-626 (1981) ) Reacts the activated polystyrene derivative with polyethylene glycol Disclose grafting polystyrene. Mutte r (Becker, H., H. Lucas, J. Maul, VNR Pil) lai, H .; Anzinger, M .; Mutter, Makromol. Che m. , Rapid Commun. 3, 217-223 (1982)) On polystyrene for use as a polymer support for peptide synthesis Disclosed are grafted poly (ethylene glycol). Bayer and Rapp (U.S. Patent No. 4,908,405, E. Bayer and W. Rap). "Graph Copolymers of Cross" linked Polymers and Polyoxyethylene, P processes For Their Production, and Th eir Usage "(1990)) discloses crosslinked polymers and poly (ethylene Glycol) graft copolymers and their preparation and And disclosure of use.   The graft copolymers disclosed in this field include: Indicates restrictions on   (1) Kinetics of the bond between cross-linked polymer and poly (ethylene glycol) Inadequate dynamic and thermodynamic stability. Current graft copolymers are chloro Methylated cross-linked polystyrene-divinylenebenzene with ethylene glycol or low Manufactured by reacting with molecular weight poly (ethylene glycol) oligomers It is. These methods create a benzylic carbon-oxygen bond between the polymer and the graft. To achieve. Such a benzylic carbon-oxygen bond can be formed in the presence of a suitable reduction catalyst. The ability to cleave under conditions containing strong nucleophiles, strong acids, and hydrogen Is known in the elderly.   (2) Low content of hydroxyl groups per weight of graft copolymer. About 3 Graft copolymers with 2,000 dalton poly (ethylene glycol) chains are , Proved optimal. The addition of the graft is based on the moles of available hydroxyl groups. Dramatically increase the equivalent weight of the copolymer, defined as the net weight of the copolymer per Add. Thus, the addition of the 3,000 dalton graft is equivalent to the graft copolymer Low hydroxyl, defined as moles of hydroxyl groups per unit weight of This produces a copolymer having a content of sil groups.   (3) Make sure that impurities in the form of extractable poly (ethylene glycol) Contained. Supports in the synthesis of organic, nucleotide, or peptide When used as a poly (ethylene glycol) graft copolymer, Shows very low levels of extractable solids. Nucle, a synthesized organic molecule Under the conditions used to release the otide or peptide from the support Of particular importance are limited extractable solids. Solution during disconnection The extracted extractables are released as impurities in the final synthesized organic molecules, Otides, incorporated into peptides and subsequently purified, characterized, assayed, Or worsen use. U.S. Pat. No. 4,908,405 discloses residual poly ( Tetrahydrofuran and ether (non-ethylene glycol) to remove ethylene glycol The use of polar-aprotic glycols) is disclosed. However, residual No method for measuring poly (ethylene glycol) is disclosed.   It would be desirable to have a polymer that does not suffer from the aforementioned deficiencies. The present invention Satisfies these and related requirements.Summary of the technology involved   Preparation of polymer; E. FIG. Gonzalves and V.W. Shankar; A m. Chem. Soc. , Div. Polym. Chem. 31, 470-1 (1990) include poly (diethyl 2-acetamido-2-vinylbenzylmalo). Is disclosed.   Poly (chloromethylstyrene) and malononitrile using phase transfer catalyst Alkylation reaction with diethylmethylmalonate; Nishkubo, T .; Iizawa, and K.I. Kobayashi;Makromol. Chem. , Rapid Commun. 2, 387-392 (1981) Poly (chloromethylstyrene) with malononitrile and diethyl Alkylation reactions with rumethylmalonate are described.   Application of phase transfer catalysts for chemical modification of cross-linked polystyrene resins; M . J. Fr Chet, M .; D. de Smet, and M.D. J. Farral l;J. Org. Chem., 44, 1771-1779 (1979) Loromethyl polystyrene and Reactions with malonate derivatives have been described.   Preparation of polymer-bound cobalt (II) and copper (II) complexes: Bied- Charreton, J.M. P. Idoux, and A.I. Gaudemer;No uveau Journal De Chime , 2, 303 (1978) Of chloromethylated polystyrene using And the reduction of malonates to the corresponding 1,3-diols are described.   Polyethylene glycol grafted on cross-linked polystyrene: peptide H. A new class of hydrophilic polymer supports for synthesis; Becker, H .; Lucas, J.M. Maul, V .; N. R. Pillay, H .; Anzinger , M .; Mutter,Makromol. Chem. , Rapid Commu n. 3, 217-223 (1982)). Benzyloxy PEG graft copolymer Is described.   Synthesis of potentially biologically active polymers based on polystyrene; Gabby and A.M. Zilkha;Israel Journal of C hemistry , 17, 304-306 (1978) include polychloromethyl Styrene with polyphenethylamine, polyphenylacetamide and polybarbi It is described that it is converted to turates.   Synthesis of dihydroxamic acid chelated polymer and its application to uranium in seawater Adsorption characteristics; Katoh, K .; Sugasaka, M .; Sakuragi, K . Ichimura, Y .; Suda, M .; Fujishima, Y .; Abe, oh And T. Misonoo;Journal of Polymer Science ce: Part A: Polymer Chemistry , 24, 1953- 1966 (1986) describes hydroxyamino of poly (malonylmethyl) styrene. Derivatives are described.   Indian Patent No. 15003, a novel compound having a diethyl malonate functional group Method for producing cross-linked polystyrene resin, A. Ghosh and S.M. Bhadur issued in 1982 to chloromethylated polystyrene resin. A method of functionalization with tilmalonate is disclosed.   U.S. Pat. No. 4,908,405, crosslinked polymers and polyoxy E. Ethylene graft copolymers, methods for their preparation, and their use; Bayer and W.C. In 1990, Rapp was issued a Of crosslinked polystyrene and polyoxyethylene linked via xy bonds Raft copolymers are described. Summary of the Invention   One aspect of the present invention is the greater size between the polymer and the poly (ethylene oxide). Grafts of poly (ethylene oxide) with excellent kinetic and thermodynamic stability Provide a polymer. Another aspect of the present invention is that the graft copolymer , A graft copolymer exhibiting a higher content of hydroxyl groups. Book A further aspect of the invention is a graft copolymer having low levels of extractable impurities. A method for producing a mer is provided.   The present invention relates to a polymer of a side chain via a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group. A graft copolymer of formula IV comprising a backbone polymer P attached to Qx and Qy provide: Where:   RThree Is hydrogen, alkyl which may be substituted, alkene which may be substituted , Optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aral Kill, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, ant Oxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy , Alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, Acylamino or diacylamino, and   R6 , R7 , R8 And R9 Is independently hydrogen, lower alkyl or alkyl Or R6 Or R7 One of the R8 Or R9 A saturated carbocyclic ring To form   Preferably, the polymer is a poly (styrene) polyoxyethylene graft copolymer. It is a polymer.   Another aspect of the invention is a method for attaching a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group of formula I To provide non-biological polymers, including backbone polymers Where:   RThree Is hydrogen, alkyl which may be substituted, alkene which may be substituted , Optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aral Kill, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, ant Oxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy , Alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, Acylamino or diacylamino, and   R1 And RTwo Is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted Aryl, aralkyl, acyl, aminoacyl, alkylaminoacyl, Noalkyl, haloalkyl, thioalkyl, carboxyalkyl, carbonyl Alkyl, trialkylsilyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfur Honyl, or hydroxyalkyl, and   R6 , R7 , R8 And R9 Is independently hydrogen, lower alkyl or alkyl Or R6 Or R7 One of the R8 Or R9 A saturated carbocyclic ring With the proviso that when the main chain polymer is polystyrene,1 , RTwo And RThree  Are not hydrogen.   A main chain polymer containing poly (methylstyrene); and   Side chain polymer, Wherein the ratio of the side chain polymer / methylstyrene unit in the main chain polymer is 1 A graft copolymer is provided that is larger and up to 3.   The present invention also provides   Preparing a main chain of a polymer having a leaving group,   Substituting the leaving group with malonate or its synthetic equivalent to provide a malonate functionalized backbone Form a limer,   The malonate-functionalized backbone polymer is converted to a diol to provide a diol-functionalized backbone polymer. Form a limer,   The diol-functionalized backbone polymer is polymerized with a copolymerizable monomer to form a graft copolymer. Manufacturing polymers, From the side chains of the main chain polymer and the polymer of the copolymerizable monomer. Provided is a method for producing a graft copolymer formed.   In addition, the present invention provides a polymer of the present invention by treating with a polar protic solvent. Methods for purifying mer are provided. Description of the preferred embodiment   The meaning and scope of the various terms used to describe the invention herein The following definitions are provided to illustrate and define the boxes.   The term "alkyl" refers to a branched or straight chain having from 1 to 12 carbon atoms. Means an acyclic, monovalent saturated hydrocarbon group.   The term "lower alkyl" refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. . Further, the term includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobut Chill, s-butyl, n-butyl and t Exemplified by groups such as -butyl, n-hexyl and 3-methylpropyl .   The term "alkenyl" contains at least one carbon-carbon double bond, and Means unsaturated hydrocarbon groups, including straight-chain, branched-chain and cyclic You.   The term “alkynyl” refers to a straight chain containing at least one triple bond and , And unsaturated hydrocarbon groups, including branched chains and cyclic rings.   The term "lower" when referring to an organic group or compound is up to six, preferably Organic groups or compounds containing up to 4 carbon atoms are defined. Such groups are linear It can be shaped or branched.   The term "heteroalkyl" means that at least one of the atoms in the chain is a heteroatom, e.g. For example, a branched chain having 2 to 12 carbon atoms which is nitrogen, oxygen or sulfur Or a linear, acyclic, monovalent saturated group.   The term "cycloalkyl" refers to a monovalent saturated radical having 3 to 12 carbon atoms. Carbocyclic groups, which, if desired, are independently alkyl, lower alkyl, , Cycloalkyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, hydroxy Sil, thiol, amino, halo, nitro, lower alkylthio, lower alkoxy, Mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, hydroxycarbonyl, lower Alkoxycarbonyl, hydroxysulfonyl, lower alkoxysulfonyl, low Lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, trifluoromethyl, shea , Tetrazoyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, and di-lower It may be substituted with 1,2, or 3 alkyl carbamoyl.   The term “heterocycloalkyl” refers to at least one heteroatom (eg, A monovalent saturated ring having 1 to 12 atoms having nitrogen, oxygen or sulfur) Means a formula group, wherein the group is independently, if necessary, alkyl, lower alkyl, Chloroalkyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, hydroxyl, Thiol, amino, halo, nitro, lower alkylthio, lower alkoxy, mono-low Lower alkylamino, di-lower alkylamino, hydroxycarbonyl, lower alcohol Xycarbonyl, hydroxysulfonyl, lower alkoxysulfonyl, lower alkyl Killsulfonyl, lower alkylsulfinyl, trifluoromethyl, cyano, te Tolazoyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, and di-lower alkyl It may be 1, 2, or 3 substituted with carbamoyl. In addition, the term Also, one atom of the heterocycle is oxidized, for example, N-oxide, sulfo. It includes the case where it is a hydroxide or a sulfone. Examples of heterocycloalkyl are Piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrrhodinonyl, tetrahydrof Includes ranyl, morpholinyl, and tetrahydrothiophenyl.   The term "alkylene" refers to fully saturated, having 1 to 12 carbon atoms, An acyclic, divalent, branched or straight hydrocarbon group is meant. further, The term includes methylene, ethylene, n-propylene, ethylethylene, and n -Exemplified by groups such as heptylene.   The term "lower alkylene" refers to a fully saturated, having 1 to 6 carbon atoms , Acyclic, divalent, branched or linear hydrocarbon group. further , This term includes methylene, ethylene, n-propylene, i-propylene, n-butyl Tylene, i-butylene (or 2-methylpropylene), isoamylene (or 3,3 dimethi Propylene), pentylene, and n-hexylene. You.   The term "cycloalkyl lower alkyl" refers to a cycloalkyl attached to a lower alkyl group. It means an alkyl group. This term is exemplified by, but not limited to: Not specified: cyclopropyl, cyclopentylmethyl, and cyclopentylbu Chill.   The term “heterocycloalkyl lower alkyl” is attached to a lower alkyl group It means a heterocycloalkyl group. This term is exemplified by: But not limited to: 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, piperidinoe Butyl, 2-piperidylmethyl, 2-morpholinylmethyl, and morpholinometi Le.   The term "optionally substituted phenyl" optionally refers to alkyl , Lower alkyl, cycloalkyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl , Hydroxyl, thiol, amino, halo, nitro, lower alkylthio, lower Alkoxy, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, acyl, hydro Xycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, hydroxysulfonyl, lower alkyl Coxysulfonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, tri Fluoromethyl, cyano, tetrazoyl, carbamoyl, lower alkylcarbamo Or 1,2-, or 3-substituted with di-lower alkylcarbamoyl Means a good phenyl group. The two adjacent positions of the phenyl group are methylene It can be substituted with a dioxy or ethylenedioxy group.   The term “aryl” refers to a single ring (eg, phenyl) or two fused rings (eg, For example, an aromatic monovalent carbocyclic group having (naphthyl) Independently of alkyl, lower alkyl, cycloalkyl, hydroxy lower Alkyl, amino lower al Kill, hydroxyl, thiol, amino, halo, nitro, lower alkylthio, low Lower alkoxy, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, acyl, hydride Roxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, hydroxysulfonyl, lower alcohol Alkoxysulfonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, Trifluoromethyl, cyano, tetrazoyl, carbamoyl, lower alkyl carb Moyl, and 1, 2, or 3 substituted with di-lower alkylcarbamoyl Is also good. Also, two adjacent positions on the aromatic ring may be methylenedioxy or ether. It can be substituted with a tylenedioxy group.   The term "aralkyl" refers to an aryl group attached to a lower alkyl group. This term is exemplified by, but not limited to: benzyl, 2-phenylethyl and 2- (2-naphthylethyl).   The term "heteroaryl" refers to at least one heteroatom, such as nitrogen, in the ring. Aromatic, monovalent or polycyclic radical having an atom, oxygen or sulfur Wherein the aromatic ring is independently an alkyl, a lower alkyl, Alkyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, hydroxyl, thio , Amino, halo, nitro, lower alkylthio, lower alkoxy, mono-lower Alkylamino, di-lower alkylamino, acyl, hydroxycarbonyl, lower Alkoxycarbonyl, hydroxysulfonyl, lower alkoxysulfonyl, lower Alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, trifluoromethyl, cyano , Tetrazoyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, and di-lower It may be 1, 2, or 3-substituted by carbamoyl. For example, 1 or Typical heteroaryl groups having two or more nitrogen atoms are tetrazo Yl, pyridyl (for example, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl), pyridyl Dazinyl, quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, etc.), imidazoly , Isoquinolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridonyl or A typical heteroaryl group which is pyridazinoyl and has an oxygen atom is 2-fur , 3-furyl or benzofuranyl, typical heteroatoms having a sulfur atom Aryl groups are thienyl, and benzothienyl, typical mixed heteroatoms Are heterozanyl and phenothiazinyl. Furthermore, this The term also refers to an oxidized heteroatom in the ring, e.g., N-oxide or Includes the case of forming a sulfone.   The term "heteroalkyl" refers to a heteroaryl group attached to a lower alkyl group. means. This term is exemplified by, but not limited to: Pyridylmethyl (e.g., 4-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl and 2- Pyridylmethyl), pyridylethyl, pyridylpropyl, pyridylbutyl, quino Rylmethyl, furylmethyl, and thienylmethyl.   The term "lower alkoxy" refers to the group -OR, where R is lower alkyl. You.   The term "methylene" refers to -CHTwo -Means a group.   The term "methylenedioxy" refers to -O-CHTwo It means a -O- group.   The term "ethylenedioxy" refers to -O-CHTwo -CHTwo It means a -O- group.   The term "carbonyl" refers to a -C (O)-group.   The term "hydroxycarbonyl" refers to a -C (O) OH group.   The term "lower alkoxy" refers to a -C (O) OR group, where R Is lower alkyl.   The term “acyl” refers to a —C (O) —R group, where R is lower alkyl, eg, For example, methylcarbonyl (acetyl) and ethylcarbonyl (propionyl or Means propanoyl).   The term “carbamoyl” refers to a —C (O) NR′R group, where R and R ′ Is independently hydrogen or lower alkyl, e.g., R is hydrogen and R 'is When lower alkyl, the group is mono-lower alkylcarbamoyl, and R and And R 'is lower alkyl, the group is di-lower alkylcarbamoyl. You.   The term "halo" refers to fluorine, bromine, chlorine, and iodine.   The term "lower alkylthio" refers to the group R-S-, where R is lower alkyl. is there.   The term “lower alkylsulfinyl” refers to the group R—S (O) —, where R is Lower alkyl.   The term “lower alkylsulfonyl” refers to R—S (O)Two -Group, wherein R is Lower alkyl.   The term "lower alkoxysulfonyl" refers to RO-S (O)Two -Means a group, where R is lower alkyl.   The term "hydroxysulfonyl" refers to HO-S (O)Two -Means a group.   The term "aryloxy" refers to the group R-O-, where R is an aryl group. For example, phenoxy.   The term "arylamino" refers to the group R-NH-, where R is an aryl group. For example, phenylamino.   The term "diarylamino" means R (R ')-N-, where R and R' Is an aryl group, for example, diphenylamino You.   The term "tetrazoyl" refers to the following groups:   The term “electron withdrawing group” is more preferred than hydrogen when it occupies the same position in a molecule. A group having an affinity for a large electron. For example, typical electron withdrawing Groups include halo (eg, chloro, bromo, iodo, and fluoro), nitro, tri Fluoromethyl, cyano, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, and It is methylcarbonyl.   The term "leaving group" refers to a group that can be displaced by a nucleophile in a chemical reaction. For example, halo, alkylsulfonates (eg, methanesulfonate), ants Sulfonic acid, phosphonate, sulfonic acid, sulfonic acid salt and others. means.   The term “alkylating agent” refers to a chemical compound, for example, R—X, where X is Leaving group so that the compound can react with a nucleophile (Nu) You.   The present invention provides a method for preparing a backbone polymer attached to a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group of formula I Provide non-biological polymers including limers:Where:   RThree Is hydrogen, alkyl which may be substituted, alkene which may be substituted , Optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aral Kill, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, ant Oxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy , Alkoxyalkyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino or Is diacylamino,   R1 And RTwo Is independently hydrogen, optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted Aryl, aralkyl, acyl, aminoacyl, alkylaminoacyl, Noalkyl, haloalkyl, thioalkyl, carboxyalkyl, carbonyl Alkyl, trialkylsilyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfur Honyl or hydroxyalkyl, provided that the main chain polymer is polystyrene If R1 , RTwo And RThree Are not all hydrogen, and   R6 , R7 , R8 And R9 Is independently hydrogen, lower alkyl or alkyl Or R6 Or R7 One of the R8 Or R9 A saturated carbocyclic ring , For example, forming a 5- or 6-member.   Formula I represents a linking group, while Formulas II-VI represent polymers and graft copolymers. Wherein all of them contain a linking group of formula I.   Preferably, the 1,3-dioxyprop-2-yl linking group is a backbone polymer of the invention. -Is a component of a repeating monomer unit comprising Such polymers have the formula II Where R1 , RTwo , RThree , R6 , R7 , R8 , And R9 Is mentioned above And P represents a polymer. A naturally occurring biological polymer, For example, tongue Proteins, polypeptides, polysaccharides, nucleic acids and polynucleotides are the main chains of the invention. Excluded from within the scope of the polymer. The present invention relates to other polymers, Chemical or synthetic polymers.   Preferably, the backbone polymer is a suitable crosslinking agent at a degree of crosslinking of 0.05 to 10%. , Preferably with divinylbenzene. The most preferred degree of crosslinking is 1-2% Divinylbenzene.   The polymer represented by Formula II is a 1,3-dicarbonyl nucleophile or Is reacted with a backbone polymer 1 containing a leaving group Y sensitive to nucleophilic substitution. To form a 1,3-dicarbonyl-functionalized polymer. Preferably, malonic acid or a malonic acid derivative is used to provide a malonate functionalized backbone. Form Polymer 2. The malonate group is converted to the corresponding To a polyester-functionalized polymer 3 and use the resulting hydroxy groups of the diol. Use, R1 And RTwo To the main chain 1 of the polymer to form a polymer of formula II Build. The sequence of this reaction is depicted in Scheme I.   In the present invention, the 1,3-dicarbonyl nucleophile is C- (O) -CH (RThree  ) -C (O)-, wherein the carbon atom between the two carbonyl groups is Any molecule that can be attached to a polymer by nucleophilic substitution of a leaving group.                             Scheme I  As will be appreciated, conversion of the 1,3-dicarbonyl functionalized polymer to a diol Are nucleophilic alkylating agents such as alkyl-lithium (R6-9 Li) or a Lucir Grignard reagent (R6-9 MgX ) And react with R6-9 Achieved by linking the group into the polymer of formula II can do.   Further referring to Scheme I, RThree Is a substituted carbonyl group in 2, for example For example, when it is an alkoxycarbonyl or an aryloxycarbonyl, -Dicarbonyl functionalized polymer 2 can be converted to a triol. For example , RThree Is COTwo CHThree When the reduction of 2 is the triol-functionalized polymer 3a ( R6-9= H), which is copolymerized with a suitable monomer to give the formula as shown below A graft copolymer of IVa can be produced, where Qx, Qy, and Qz represents a side chain polymer. R6-9 When H is other than H, similar conversion is also possible. Noh.   As is readily apparent, a wide variety of backbone polymers 1 were identified in Scheme I. Can be used. As a result, a wide variety of polymers represented by Formula II Are included in the present invention. The only limitation is that the backbone polymer is 1,3-dical Substituted with bonyl or an equivalent nucleophile, such as malonate or a derivative thereof. Polymer with a leaving group that can be Biological polymers such as proteins, polypeptides, polysaccharides, nucleic acids or Is not a polynucleotide.   The leaving group Y is present in the monomer precursor or forms a backbone polymer Can later be inserted into the main chain (or its side chains) Wear. For the purposes of the present invention, leaving groups can be replaced by nucleophilic substitution. Any chemical group. Representative leaving groups are halo, methanesulfonate, p-tolu Ensulfonate, trifluoromethanesulfonate and others.   Also, the 1,3-dicarbonyl nucleophile is a group CHTwo Poly derived from -Y The mer can be condensed with a carbonyl function of a pendant. For example , Y is halo, that is, when a halomethyl group is attached to the polymer Converts a halomethyl group to a hydroxymethyl group by hydrolysis, Can be oxidized. Condensation with a 1,3-dicarbonyl nucleophile is a methylene group Will produce an alcohol that can be reduced to Other suitable pendants Functional groups are ketones, esters, and acid chlorides.   The backbone polymer can be made from a single monomer, in which case The backbone polymer will be a homopolymer. The main chain polymer is composed of two or more monomers Polymers, ie copolymers, such as poly (methylstyrene-butadiene) ), Poly (methylstyrene-vinyl acetate) and others. If the backbone polymer is a copolymer, it may be an alternating copolymer, e.g. Or a block copolymer.   Taking into account the aforementioned requirements, a wide variety of backbone polymers are Can be inside. These backbone polymers are vinyl polymers or non-bipolymers. Can be conveniently categorized as phenyl polymers. Vinyl polymer Ethylenically unsaturated group> C = C <, especially vinylidene group CHTwo = C <or vinyl group CHTwo = Is a polymer derived from the polymerization of CH-containing monomers. Vini Polymers are typically free radical polymerized, or anionic or It is produced by addition polymerization of a chain reaction of a monomer precursor by on-polymerization. The present invention Representative, non-limiting examples of vinyl polymers present in the backbone of is there. Vinyl aromatics such as styrene, methylstyrene, α-methylstyrene Rene, vinylnaphthalene and other polymers; alkyl and allylacrylic Polymers of acrylates and methacrylates; vinyl esters of aliphatic carboxylic acids, For example, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl octanoate, vinyl Allates, vinyl benzoates and other polymers; vinyl alkyl ethers For example, polymers of ethyl vinyl alcohol; butadiene and isoprene Polymers of conjugated dienes, including: ethylene, propylene, and others Polymer. The vinyl polymer having an aromatic hydrocarbon residue is chloromethyl ether. Treated with ter or bromomethyl ether and aluminum chloride By providing a leaving group (Cl or Br) that can be easily displaced by Since they can be halomethylated, they have been found to be particularly useful in the present invention. Was done. Also, Vilsmeier-Haack Under conditions aromatic formylation, reduction to hydroxymethyl derivative, and Inserting the leaving group into the polymer by converting the hydroxy group to a leaving group Can be Friedel-Crafts acylation, reduction and resulting hydroxy Conversion of a carbonyl group to a leaving group provides another way to achieve the same goal.   Preferred backbone polymers used as starting materials in Scheme I are crosslinked Poly (chloromethylstyrene), that is, poly (chloromethylphenyl) It contains styrene. Using such starting materials, 2- (1,3-di- A polymer containing repeating units of (oxypropyl) methylstyrene is obtained. Ski Follow I The reaction of tri (chloromethylphenyl) ethylene with malonate is a polymer of formula III Where n can be about 2 to 1,000,000. Recognized As currently available or available Tylene-containing polymers can be used in the present invention. However, Molecular weight range 200 to 300,000,000, preferably 1,000 to 2,000 0000, more preferably 10,000-100,000 polystyrene. To use. Also, as will be appreciated, other formulas in Formula III and this disclosure may be used. The notation used in such a formula means that the main chain polymer is a homopolymer. Not intended to. Instead, it is one or more of the structures shown in the respective formulas. Used to indicate the presence of two or more units. As mentioned earlier, Heteropolymers containing monomeric units other than are explicitly contemplated in the present invention. . As those skilled in the art will appreciate, poly (chloromethylstyrene) is often It is a copolymer with ren and / or polymethylstyrene.  Also, the backbone polymer can be a non-vinyl polymer. Typically, this Non-vinyl polymers such as are prepared by a step-reaction or ring-opening polymerization. this Such non-vinyl polymers include: Include. Polyether, polyphenylene oxide, polyphenylene sulfide , Polysulfide, polysulfone, poly (alkylene sulfide), poly Ester, polycarbonate, polyamide, polyurea, polyurethane, polyhydride Razide, polyimide, polyimine, polyamine, polysilane, polysiloxane, Polyacetylene, polyphenylene, polyxylene, containing carbon-carbon double bond Conjugated polymers, heterocycle polymers such as polybenzimidazole, Polybenzoxazole, polyquinazolinedione and others, urea-forma Aldehyde resin, phenol-formaldehyde resin and others. Typically, Such non-vinyl polymers can be modified by insertion of a leaving group capable of performing nucleophilic substitution. It may be necessary to functionalize. This functionalization, as described above, , Hydroxymethylation and other or other techniques, such as free radical halogenation It can be implemented by conversion.   Generally, naturally occurring "biological polymers", e.g., nucleic acids, polypeptides And polysaccharides do not fall within the scope of the backbone polymers encompassed by the present invention.   The present invention also provides a side chain group via a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group. A graft copolymer comprising a backbone polymer attached to a raft polymer is provided. Such a graft copolymer is represented by Formula IV, wherein P is a backbone polymer And Qx and Qy are 1,3-dioxyprop-2-yl linkages of formula I Represents the side chain of the graft polymer attached to the backbone polymer via a group, where   RThree Is hydrogen, alkyl which may be substituted, alkene which may be substituted , Optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aral Kill, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, ant Oxycarbonyl, arsenic Droxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl , Alkylamino, dialkylamino, acylamino or diacylamino And   R6 , R7 , R8 And R9 Is independently hydrogen, lower alkyl or alkyl Or R6 Or R7 One of the R8 Or R9 A saturated carbocyclic ring Form, and Ox and Oy represent side chain polymers.   As shown in Scheme I, these graft copolymers are Prepared from a thiol-functionalized backbone polymer 3. Using the hydroxy group of diol 3 , Link the side chains Qx and Qy of the polymer to the main chain of the polymer.   Using the aforementioned triol-functionalized polymer 3a in a grafting process , The side chains Qx, Qy and Qz of the polymer are attached to form graft copolymers of formula IVa Rimers can be manufactured.  As mentioned above, a wide variety of backbone polymers are It is readily apparent that the only restrictions can be present in the copolymer The main chain polymer is a 1,3-dicarbonyl nucleophile, such as malonate or Is a polymer having a leaving group that can be substituted with a derivative thereof, and has a main chain The requirement is that the polymer be a non-biological polymer as described above. But Thus, of the backbone polymer that can be present in the graft copolymer of formula IV The range is the same as the range of the backbone polymer described above for Formula II, ie, The backbone polymer can be a homopolymer, alternating, block or land as described above. It can be a polymer, a vinyl polymer or a non-vinyl polymer.   The backbone polymer can itself be a 1,3-dioxyproyl as described herein. Having additional polymer species attached thereto by a linking group other than the pu-2-yl linking group Graft copolymer. Different present in the backbone polymer The structural assembly and number of monomers is not critical to the present invention. Previous As mentioned, the only requirement is that the primary The chain is a 1,3-dicarbonyl nucleophile, preferably malonate or a synthetic And subsequently substituted by the 1,3-dioxyprop- Contains a leaving group that can be converted to a 2-yl group, and the main chain is non-living Is a biological polymer. For the purposes of the present invention, "Equivalents" are nucleophilic substitutions of a leaving group followed by a 1,3-dioxypropane of formula I -2- means a structural group of atoms that can be converted to a yl group. Typical Non-limiting examples are dialkyl malonates such as diethyl and diethyl Lonate, aryl malonate, aralkyl malonate, substituted Meldrum (Me ldrum) acid derivative (5-substituted-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4) , 6-dione ) And trialkylalkoxymethane tricarboxylates. 1,3 -Representative, non-limiting examples of dicarbonyl nucleophiles and the like are 2-alkyl Ru-acetylacetone, 2-alkyl-1,3-cyclohexanedione, 2-a Alkyl-1,3-cyclopentanedione, 2-substituted malononitrile and 2-position And substituted cyanoacetate.   Preferred backbone polymers found in the graft copolymers of the present invention are Romethylstyrene, derived from poly (chloromethylphenyl) ethylene Is what is done. In Scheme I, the starting material is poly (chloromethylphene). The use of (nyl) ethylene gives a graft copolymer of formula V where RThree  , R6-9 , Qx and Qy have the meaning described above.   Backbone polymers confer advantageous properties including lower polymer solubility It is desirable to be crosslinked as described above. Preferably, the backbone of the polymer is from 0.05 to 1 Crosslinked with a suitable crosslinking agent, preferably with divinylenebenzene, at a degree of crosslinking of 0% You. The most preferred degree of crosslinking is 1-2% divinylenebenzene.   A variety of other crosslinkers can be used. For example, but not limited to, Such crosslinking agents are divinylbenzene, divinyltoluene, Divinyl naphthalene, diethyl phthalate, divinyl sulfone, divinyl ketone , N, N-methylene-bis-methacrylamide, ethylene glycol dimethacryl , Trimethylolpropane triacrylate, and US Pat. And other crosslinking agents described in US Pat. No. 3,892.   The side chain polymer Q is usually a polyheteroalkylene chain. Such a polyhete The loalkylene chain is a polyoxyalkylene chain, a polyalkylene sulfide chain or the like. And polyalkyleneamines. Polyoxyalkylene chains, especially polyoxy The ethylene chain according to the present invention, especially in connection with the main chain consisting of poly (methylstyrene) Is a preferred class of side chains in the graft copolymer of Polyoxyethylene side The average molecular weight of the chains is about 100 to 10,000, especially about 200 to 3000, preferably About 800-1800, with a range of about 800-1500 being most preferred. This Thereby, the present invention is preferably carried out by using a grafted polymer containing an aromatic hydrocarbon group. Lioxyethylene side chain, preferably about 800-1800, more preferably about 80 Graft copolymer of a hydrophobic main chain polymer having a side chain having an average molecular weight of 0 to 1500 Offer rimmers.   The polyoxyethylene side chains are modified as described in more detail below. Tylene oxide and the hydroxy of the aforementioned 1,3-dioxyprop-2-yl linking group It is grafted onto the polymer backbone via reaction with groups. Various other ring Oxide can be used in this grafting process. Ring like this Oxide is any cyclic oxide having an oxygen-carbon ring (eg, 1,2-ether Poxides, oxetanes, 3-substituted oxetanes, 3,3-disubstituted oxetanes and Tetrahydrofuran), wherein the oxygen atom is replaced by 2 to 4 carbon atoms in the ring Connected, the rings open and are identical or Will polymerize with other monomers. Representative examples of such cyclic oxides are It is described in Japanese Patent No. 3,941,849.   Also, as will be apparent to those skilled in the art, the diols of the diol-functionalized polymer 3 Can be converted to a leaving group; examples of such leaving groups are halides, alkyls But not limited to rufonate and others. Then, these Substituting the leaving group with a polyalkylene glycol, especially polyethylene glycol, A graft copolymer of lialkylene glycol is produced. Also, such a group Raft copolymers fall within the scope of the present invention.   The side chain of the polymer composed of polyalkylene sulfide is cyclic Instead of oxides, organic sulfides such as ethylene sulfide, propylene Manufactured using rensulfide, trimethylene sulfide and others be able to. Similarly, cyclic nitrogen species such as aziridi To produce graft copolymers with polyamine side chains can do. The term "polyamine" contains amino groups as an integral part of the backbone. Having a polymer. It is an amino or pendant group attached to the main chain Does not include polymers with the above amino substituents.   Also, as is evident, it was composed of repeating units other than the heteroalkylene moiety The side chain of the polymer uses a suitable copolymerizable monomer, Easy entry by a simple method of polymerizing with the hydroxy group of the prop-2-yl linking group It is possible. Most conveniently, this is accomplished by ring-opening polymerization methods known to those skilled in the art. Will be achieved. As an example, but not limited to, polyester side chains (e.g., , Poly (caprolactone), poly (lactic acid) and poly (glycol) Acid) and other) are lactones under suitable acid, base or free radical conditions. And by reaction with ketene acetal. Polyamine side chains, for example, Poly (caprolactam) is also from lactam monomer, polysiloxane is cyclic It can be prepared from siloxanes and from cyclic ethers.   Also, as will be appreciated, using a mixture of copolymerizable monomers, blocks, Polymers comprising different monomer units in the form of alternating or random copolymers Can be produced. More generally, currently known or 1, All monomers becoming known as polymerizable with 3-diol units Species is considered as the side chains of the polymers included within the scope of the present invention. Also, 1 , 3-diol units may be further functionalized, if necessary, to provide more suitable polymerization initiation. A site can be provided.   Select to stop the selected copolymerizable monomer and / or polymerization process Depending on the capping agent used or by modification in subsequent steps The polymer side chains will have terminal groups of various functionalities. The terminal groups are OH, S H, NHTwo , COOH,> C = CHTwo , HC = O, and others Wear. Additional functional groups that can be incorporated into the terminal positions of the side chains of the polymer are: Including, but not limited to: amino, chloride, bromide , Iodide, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, phthalimide , Thiol, carboxylic acid, carboxylic acid ester, carboxaldehyde, alkyl Ketone, aryl ketone, nitrile, carboxamide, 4-carboxyl Mido-trityl alcohol, 4-hydroxymethylphenoxyacetamide (H MBA), 4-carboxamidobenzenesulfonamide, 4-hydroxymethyl Rufenoxyacetamide (HMPA), 4-bromo Methyl-3-nitrobenzamide, 9-FMOC-amino-xanthen-3-i Ruoxy, 4- (1 ', 1'-dimethyl-1'-hydroxypropyl) phenoxy Siacetamide, 9- (hydroxymethyl) -2-fluoreneacetamide (H MFA), and 5-hydroxymethyl-3,5- (dimethoxyphenoxy) Relinamide. The effectiveness of such terminal functionalities, often with selective reactivity Are particularly valuable in solid-phase methods that attempt to selectively immobilize reactive species. In addition, a wide variety of other species, such as drugs, dyes, Proteins, antibiotics, enzymes, ligands, receptors, and others are described herein. To the disclosed polymers. For the purposes of the present invention, the term " Capping agents are species added to the grafting process to stop the polymerization reaction. Or a species attached to the terminal of the side chain polymer. Representative capping Agents include, but are not limited to: acrylonitrile, Alkyl acrylate, epichlorohydrin, alkyl halide, sulfonyl chloride Ride, alkyl and aryl isocyanates, thionyl chloride, and Thionyl bromide.   The novel graft copolymers disclosed herein use solid phase synthesis (peptide Synthesis of nucleic acids and carbohydrates of small organic molecules), affinity chromatography Useful as a support for luffy, for immobilizing enzymes, and as a catalyst for polymers. is there.   Preferred graft copolymers of the present invention are those of formula VII or two or more repeating units Is a crosslinked polymer containing This polymer is composed of poly (methylstyrene) and Main-chain polymer containing polystyrene and polystyrene, and poly (ethylene glycol) Including limers. R1 = RTwo = H and RThree Is hydrogen, optionally substituted Alkyl, place Optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, substituted Optionally aryl, aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo , Haloalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, alkyl Amino, dialkylamino, acylamino or diacylamino. x and And y are independently about 10-150, preferably about 20-70, more preferably about 2 0 to 35.   The graft copolymer has a poly (methylstyrene) / poly (styrene) backbone and The residues, including poly (ethylene glycol) residues, have 100 to 10,000 square feet. Having an average molecular weight and 0.02 to 3 milliequivalents of It has a droxyl group. Preferably, the average molecular weight of this residue is between about 200 and 3.0 00 Dalton, more preferably about 800-1,500 Dalton, and The hydroxyl groups present are from about 0.3 to 1.7 meq, more preferably from about 0.4 to 0.8 meq of hydroxyl group / gram copolymer.  Graft copolymers of the formula VI (R1 = RTwo = H) is shown in Scheme II below. Manufactured by Root.               Scheme II   Referring to Scheme II, cross-linked chloromethylated polystyrene 4 was converted to basic Treatment with alkyl malonate 5 under conditions to produce malonate-functionalized polymer 6 I do. As mentioned above, the degree of crosslinking is preferably 1-2% divinylbenzene. .   Malonates suitable for the present invention include, but are not limited to: : RFour And / or RFive Is an alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl , Propyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl), aryl (e.g. Nil, tolyl) or arylalkyl (eg, benzyl, p-chlorobenzyl) Structure). A preferred malonate is RFour And / or RFive But with hydrogen Not included. RThree Structures suitable for the present invention include: But not limited to: alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl), substituted alkyl (eg, alkoxyalkyl, eth Ximethylene, haloalk , 3-chloropropyl, 2-cyanoethyl), allylic (eg, allyl), Aryl (eg, phenyl, p-tolyl), arylalkyl (eg, ben Gyl, p-chlorobenzyl, p-nitrobenzyl), and other substituents such as , Acetylamino, methoxy, alkoxycarbonyl, nitrile and others But not limited to them.   A preferred malonate for use in the present invention is RThree Is not hydrogen Including. RThree The use of a malonate where is hydrogen is a cross-linking of the general structure shown below (Nishkubo et al., Makromol. Che. m. , Rapid Commun. 2, 387-392 (1981)).   Such added cross-links change the properties of the polymer and make available hydroxyl It reduces the milliequivalents of the groups and imparts undesirable properties to the polymer.   Another method of introducing substituted malonate moieties is the trialkoxyl-substituted methane tri Use of Carbochelates (Padgett et al. J. Org. Chem. , 44, 1771-1779 (1979)) and substituted Meldrum's acid derivatives (5 -Substituted-2,2-dimethyl -1,3-dioxane-4,6-dione) and 2-substituted malononitriles Is included.   Preferred conditions are to use a 1-5 fold excess of the substituted malonate in tetrahydrofuran. And the use of sodium hydride as a base. Alkylation reaction Solvents that can be used include the following: polar aprotic ether solvents, For example, tetrahydrofuran, dioxane, methyltetrahydrofuran, 2-d Tyl tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol Chole diethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene Glycol dimethyl ether, triethylene glycol diethyl ether, tri Ethylene glycol dimethyl ether tetrahydrofuran, amyl ethyl ether Butyl ethyl ether, diphenyl ether, butyl phenyl ether, Sopropyl phenyl ether, and other, and polar aprotic solvents, eg For example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylpropylene urea, tetramethyl urea, and Other.   Convert malonate-functionalized polymer 6 to diol-functionalized polymer 7 by reduction (R1 = RTwo = H). Reaction conditions suitable for the present invention include the following: hydrogen Reduction (lithium aluminum hydride; lithium borohydride; borane-dimethyl Tyl sulfide; protic solvents, especially alcoholic solvents, such as methanol , Ethanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether and Sodium borohydride in lithium and diethylene glycol; lithium hydride; hydrogenation Aluminum; diisobutylaluminum hydride; lithium trialkyl hydride Reduction of aluminum), alkali metal (sodium and ammonia in ethanol) Sodium or Lithium in Um), or catalytic hydrogenation.   Preferred reducing conditions for use in the present invention are hydrogenation in ethereal solvents. Includes lithium aluminum and sodium borohydride in alcoholic solvents I do.   The diol-functionalized polymer 7 is disclosed in US Pat. No. 4,908,405. Produced by the reaction of ethylene glycol with Merrifield resin Of the chloromethyl group on Merrifield resin rather than the "mono-ol" Approximately 1.5 to 2 times the number of milliequivalent hydroxyl substitutions per equivalent is shown. This geo No. 4,908,405 discloses a "Mono-O. Lacking a cleavable oxygen-benzyl carbon bond present in the   Referring to Scheme II, R in the malonate-functionalized polymer 6Three But for example , Alkoxycarbonyl, 6 represents R1 = RTwo  = H and RThree = -CHTwo Can be reduced to triol 7 which is OH You. With methylene chloride analogous to the method described for the corresponding diol, Triol 7 is copolymerized with ethylene oxide to give one or more of formula VIa Graft copolymers consisting of repeating units can be produced. Production of graft copolymer   Methods for making copolymer grafts include diol-functionalized polymers 7 and d. Tylene oxide is reacted to form a graft copolymer of formula VI (where R1 ~ RThree  Has the aforementioned meaning).   Appropriate choice of reaction temperature, reaction time, ethylene oxide concentration, pressure and solvent Control the reaction to achieve the desired degree of copolymerization. Can be Preferably, the average molecular weight of the poly (ethylene glycol) residue is About 200-3000 daltons, more preferably about 800-1,500 daltons That is, x and y are independently about 5 to about 70, more preferably about 18 to about The range is 35.   The graft copolymer of the present invention produced as described above has By adding one polyoxyethylene side chain per methylstyrene unit Almost twice as many hydroxyl groups as the grafts of the prepared copolymers (Mmol hydroxyl groups / gram resin). Disclosed herein The graft copolymer is a bifunctional graft polymer and has a predetermined ethylene oxide. Regarding the degree of polymerization of the sides, their graft copolymers At least two polyoxyethylene side chains can be provided. Furthermore, before As mentioned, triol 7 (R1 = RTwo = H and RThree = CHTwo OH) Trifunctional containing up to 3 polyoxyethylene side chains per chloromethyl unit Can be produced. Therefore, the added polio For a given mass of xylene, the graft copolymers of the invention are conventionally possible. It can have more terminal hydroxyl groups than was.   Grafting of the copolymer of the present invention is described in U.S. Pat. No. 4,908,405. Lack of oxygen-benzyl carbon bonds present in the disclosed copolymers . Such a carbon-oxygen bond of benzyl can be strong in the presence of a suitable reduction catalyst. Sensitive to cleavage in the presence of reagents including nucleophiles, strong acids, and hydrogen. It is known to those skilled in the art that More inert under conditions.   The reaction rate of the copolymerization, and thus the reaction time, is improved by increasing the temperature. This The preferred temperature for the reaction is in the range of 0 ° C to 150 ° C. 20 ° C to 80 ° C temperature range Surroundings are particularly preferred. For practical reasons, preferred reaction times range from 30 minutes to 100 hours It is.   Suitable concentrations of ethylene oxide for use in this reaction are between 1 molar and It is 10 mol, preferably 2 to 8 mol. For use in this reaction Suitable solvents are dipolar aprotic solvents such as dimethylsulfoxide, dimethyl Tylformamide, inert aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and xylene , Polar amphoteric ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and And diglycidyl ether. Ethylene oxide is a gas and pressure Can be maintained at a higher concentration. Therefore, ethylene oxide The reaction of the sid is preferably carried out under some pressure. Suitable pressure is 1 psi to 1 00 psi, preferably in the range of 20 psi to 50 psi.   The reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst and the reaction time is in the preferred range Be sure to keep it within. Typically, the catalyst is a base. A suitable catalyst for this reaction is Including but not limited to: alkali metal hydroxides (hydroxy Sodium hydroxide, potassium hydroxide), alkali metal alcoholate (sodium methoxide) Oxide, potash Tert-butoxide), metal hydride (sodium hydride, calcium hydride) , And metal amides (sodium amide). A preferred catalyst is t-butanol. This is the potassium salt of alcoholate.   The graft copolymers of the invention can be peptides, oligonucleotides, or small Can be used as a support for the synthesis of organic molecules. Furthermore, the graph of the present invention Ft copolymers are used for affinity chromatography, biotechnology For immobilizing enzymes, proteins, and antibiotics for use in And it can be used as an active factor in a diagnostic medium. The graft co of the present invention Polymers immobilize small molecules and subsequently refer to these molecules as solid-phase synthesis It can be used as a support for modification in the reaction sequence. Graft Coupling of small molecules to a copolymer support is well known in the art. Achieved by conventional means. Purification of graft copolymer   Another aspect of the present invention is a novel method for purifying polyethylene glycol polymers. I will provide a. In the present invention, surprisingly, the residual entrapped poly (d To remove the (thylene oxide), a polar protic solvent, preferably a proton It has proven to require sexual acids and / or high temperatures. For the purposes of the present invention , All protic acids ionize by generating hydrogen ions Or is an organic acid. Representative, non-limiting examples of protic acids are as follows: There are: carboxylic acids, such as trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid; other organic acids, such as Trifluoromethanesulfonic acid; inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and And boric acid, and others. Polar protic solvents include: water, Alcohol, trifluoroethanolacetic acid, trifluoroacetic acid, mono-, di-, And trihaloacetic acid, methanesulfonic acid, fluorosulfonic acid, trifluoros Sulfonic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, water, methanol, propanol, or 2-p Lopanol and others. Use water containing trace amounts of inorganic acids at high temperatures. (For example, about 50 ° C. to 80 ° C.).   Purifying the graft copolymer to remove residual poly (ethylene glycol) The method involves incubating the polymer with a strongly polar protic solvent. You. Suitable solvents include trifluoroacetic acid, acetic acid, and hydrochloric acid. preferable Solvents are often mixed with water, tetrahydrofuran, dichloromethane, and Others are included. Suitable incubation temperatures range from 0 ° C to 90 ° C. And the incubation time is 10 minutes to 72 hours. Preferred temperature range Is 20 ° C to 60 ° C, and the incubation time is 0.5 to 12 hours. The concentration of acid used is about 40% to 100%, preferably 70% to 100% .   Graft copolymers purified by means of the present invention have been described in the prior art. Than the graft copolymer purified by the method (Recall) is released by almost half. 95 purified graft copolymer / 5 (v / v) trifluoroacetic acid / water when contacted for 4 hours Mer is capable of leaching in the range of 0.2-0.5% by weight with respect to the starting graft copolymer To give good poly (ethylene glycol). Generally, purified graft PEG The polymer is less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, more preferably Or less than 0.1% by weight of residual PEG.Example     Abbreviation:     THF-tetrahydrofuran     LAH-lithium aluminum hydride     DMAP-4-dimethylaminopyridine     DCM-dichloromethane     FMOC-9-fluorenylmethoxycarbonyl     PEG-polyethylene glycolExample 1 Cross-linked poly-1- [2- (2-methyl-1,3-dipropanediol) methyl Of phenyl] ethylene reaction : material:     Merrifield resin (Bachem 1.0 mmol / g) 60.00 g (60.0 mmol)     Diethyl methyl malonate (Aldrich 99%) 32.4 g (186 mmol)     Sodium hydride (60% in Aldrich oil) 7.20 g (180 mmol)     Glacial acetic acid 10.3ml (180mol)     Lithium aluminum hydride     (1M in Aldrich THF) 126ml (126mol)     2-methyl-2-propanol (Aldrich 99 +%) 60 ml (630 mol)     Hydrochloric acid 40ml (100mol)     Methanol (Fisher HPLC brand) 1.5L     Tetrahydrofuran (Fisher HPLC brand) 6.3Lprocedure   3 liters dry equipped with mechanical stir paddle, temperature controlled thermocouple, and reflux condenser Was vacuum purged with nitrogen and 60.00 g of Merrifield resin ( (Represented by a circle in the above) and then 900 ml of THF (Note: 1).   A second dry 500 ml eggplant-shaped flask with a magnetic stir bar was vacuum-purged with nitrogen. And feed 7.20 g of sodium hydride and then 250 ml of THF. (Note: 1). To this stirred suspension was added 32 dissolved in 40 ml of THF. . 40 g of diethyl malonate were added over 5 minutes (Note: 1). 500ml The contents of the flask were stirred into a 3 liter flask via cannula for 20 minutes. Transferred and rinsed with 10 ml of THF (Note: 1). Modules equipped with temperature controllers The flask was heated to an internal temperature of 60 ° C. using a heating mantle and held for 21 hours . After this period, the suspension is cooled to 40 ° C. and quenched by the addition of 10.3 ml of glacial acetic acid. Cooled down. The suspension was stirred for 15 minutes and the liquid was removed with a filter tube (Note: 2). The flask was kept at 40 ° C. and the following washes were performed (Note: 3): 600 ml of T HF for 10 min, 600 ml THF-water (50:50) for 10 min, and 6 10 min with 00 ml MeOH. By washing with 600 ml of MeOH The resin was collected in a 350 ml "M" sintered glass funnel. Absorb resin for 20 minutes Pull dry and vacuum dry to constant weight (65 ° C., 25 inches Hg, release of air) 7.91 g of the intermediate diester were obtained (99.46% of theory).   250 ml dropping funnel, mechanical stirring paddle, temperature controlled thermocouple, and reflux condenser The dry 3-liter 3-neck flask equipped was vacuum purged with nitrogen and 67.91 g. To provide the intermediate diester of 1200 THF was supplied. The dropping funnel was charged with 126 ml of the LAH solution. Stirring Stirring was started and the LAH solution was added dropwise over 10 minutes. Suspension at an internal temperature of 59 ° C , Heated for 4 hours, and cooled to 50 ° C. Dissolve in 540 ml of THF 60 ml of a solution of 2-methyl-2-propanol over 15 minutes Quenched the suspension. This suspension is stirred for 15 minutes and the liquid is filtered. Removed by tube (Note: 2). The flask was kept at 40 ° C., and the following washing was performed ( Note: 3): 1000 ml of THF-IN HC with 600 ml of THF for 50 minutes. 1 (75:25) for 15 minutes, 600 ml THF-water (50:50) for 10 minutes While in 600 ml THF-water (75:25) for 10 minutes, 600 ml MeOH For 10 minutes and 600 ml of THF for 10 minutes. The product is treated with 350 ml of "M Collect in sintered glass funnel and vacuum dry to constant weight (65 ° C, 25 inch Hg , Release of air) to give 62.70 g of diol (intermediate 1) (theory 99). . 46%).note:   Note: The THF used for the reaction was added to 4A molecular sieves for 1 hour.           Dried for weeks.   Note: 2 12mm gas fraction with frit of "C" sintered glass           Tubes were used. Apply vacuum through the receiver (trap)           Was.   Note: 3 Slow mechanical agitation was maintained during the wash. Note: Described in 2           Remove the solvent using a filter tube / vacuum trap system.           I left.Example 2 Cross-linked poly-1- [2- (2-methyl-1,3-dipropanediol) -fe Nyl] ethylene-poly (ethylene glycol) copoly Manufacturing reaction : material:     Intermediate 1, 1.7 mmol / g hydroxyl content 7.06 g (12.0 mol)     Ethylene oxide (5.85M in THF) 135ml (790mol)     Potassium t-butoxide (Callery,     19.98% in THF) 11.0 ml (18.0 mol)     Tetrahydrofuran (Fisher HPLC brand) 142ml     Methanol (Fisher HPLC brand) 315ml     Hydrochloric acid, 1N 35mlprocedure   A dry 250 ml two-necked flask equipped with a glass frit and bottom valve Oven dried, vacuum purged with nitrogen and fed 7.06 g of intermediate 1, then 85 m 1 of THF was fed (note: 1).   After 10 minutes, the excess THF was removed by filtration, the bottom valve was opened and a slight nitrogen Pressure was applied to the container. This was repeated with 45 ml of THF. Then add 30ml to the container Of THF and then 11.0 ml of potassium t-butoxide / THF solution Was supplied.   The suspension is stirred gently for 1 hour at ambient temperature. The reaction was then cooled (0 ° C ) Treatment with 135 ml of 5.85 M ethylene oxide / THF solution over 10 minutes did. The reaction mixture was sealed and stirred at 20 ° C. for 68 hours. Liquid by filtration Remove and rinse the beads with 200 ml methanol (Note: 2), filter, ml meta Rinse with Nord. The resin is then equipped with an overhead stirrer and cooler Into a 500 ml neck flask. Remove excess methanol with a filter tube ( Note: 3), then perform the following wash cycle with slow mechanical agitation . The liquid was removed with a filter tube after each wash: 300 ml 1: 1 1N aqueous hydrochloric acid / Methanol, 2 hours, 45 ° C., 250 ml of 90:10 water: methanol, 1 hour 20 minutes, 45 ° C., 250 ml of 95: 5 water: methanol, 1 hour, 45 ° C., 2 50 ml of trifluoroacetic acid, ambient temperature, 14 hours, 250 ml of 95: 5 water: Methanol, 20 minutes, 30 ° C., 300 ml of 2: 1 methanol / 1N aqueous hydroxylation Sodium, 2 hours, 250 ml of 90:10 water / methanol, 20 minutes, 30 ° C. 250 ml of 1: 1 THF / water, 10 minutes, and 250 ml of THF, 20 minutes . 250 ml of THF are added and the solution is cooled to −15 ° C. for 4 hours. This solution The solution is filtered and the cake is suction dried. Resin in vacuum furnace at room temperature for 24 hours Put in.note:   Note: The THF used for the reaction was replaced with sodium / benzophenone ketone.           Distilled from chill.   Note: 2 This rinse suspends the beads in the solvent and allows           This included leaving to stand for 10 minutes.   Note: 12 mm gas fraction with 3 “C” sintered glass frit           The solvent was removed using a tube. Receiver (trap)           A vacuum was applied through.Example 3 Method for measuring residual poly (ethylene glycol) in graft copolymer   Glass peptide with glass frit and stopcock The vessel was fed with 500 mg of resin. Add 6-9 ml of trifluoroacetic acid A 95/5 mixture of water / water (v / v) was added. The mixture is heated at ambient temperature for 4 hours. Left for hours. The trifluoroacetic acid / water solution is removed by filtration under slight nitrogen pressure. Removed and collected in a tared 25 ml round bottom flask. 3 ~ swollen resin Rinse with 5 ml of a trifluoroacetic acid / water 95/5 mixture (v / v) and collect. The trifluoroacetic acid / water mixture was removed in vacuo on a rotary evaporator and then high vacuum Removed for 24 hours. Weigh flask and extract poly (ethylene glycol) Was determined by comparison with the tare weight. The level of residue obtained is purified Ranged from 0.2 to 0.4% by weight for the resulting graft copolymer.Example 4 Proof of purification of graft copolymers known in the art   In a 100 ml peptide container with glass frit and stopcock, 5.01 g of Tentagel-S-OH (Rapp Polymers, Germany) (Tsukuba Tubingen) (content = 0.30 mmole / g) and then 60 m 1 trifluoroacetic acid / water 95/5 mixture (v / v) was fed. This mixture Was stirred at room temperature on a shaker for 5 hours. Trifluoroacetic acid / water solution for filtration And then the swollen resin was rinsed with 3 × 60 ml of methanol. resin Was washed with 1: 1 ammonium hydroxide / methanol for 2 hours until the mother liquor was neutral. And rinsed with 1: 1 methanol / water. The resin is continuously (while stirring on a shaker) 1 hour each) wash with 2x water, 1x methanol, and 1x tetrahydrofuran And vacuum dried. The yield of dried resin was 4.8 g. 1.6 folds before washing procedure Extractable poly (ethylene glycol) is 0.2% by weight as compared to% by weight It was shown that.Example 5 Method for attaching small molecules to graft copolymers   Polystyrene-OH (PS-OH) or polyethylene glycol-polystyrene Len (PEG-PS-OH) resin (= Monol / diol derivative 10 0 mg, 150 mg for the graft copolymer, 1 eq.) Parlied Separations Polypropylene Weighed into cartridge (20μ frit). FMOC G1y-O H (Bachem, FW 297.3, 5.0 eq.) Was added as a solid and Cap the cartridge. The solid was suspended in 4.0 ml of anhydrous DCM, 0.05 equivalents of DMAP (= 0.1 M solution in DCM or 12.2 mg / ml ) Was added via a microliter syringe. Stir cartridge by hand After venting, 1,3-diisopropylcarbodiimide (DIC, FW. 126.2, 5.0 equivalents) was added dropwise via a microliter syringe. The cartridge is then capped, vented, capped again, and placed on a shaker. Stir for 4 hours. At the end of this period, PS-OH and PEG-PS- The OH resin was filtered by gravity and a 6 × 6 ml portion of dimethylformamide (Me rck Omnisolve, EM Sciences, DMF assay> 99 . 9%, water <0.02 ppm, free amine <0.5 ppm) and 1 × 6 ml Washed with 50% acetic acid in dichloromethane.   The cartridge was then placed on a shaker with 1 × 6 ml of 50% acetic acid in DCM. Stir for 30 minutes. The cartridge is filtered by gravity and a 2 × 6 ml portion of DC Washed with 50% acetic acid in M and 6 × 6 ml portions of DCM. PEG-PS- The OH resin required further washing using 4 × 6 ml of tetrahydrofuran (4A sieve ). Finally, the resin is dried by suction, and PTwo OFive Vacuum in the presence of Drying in a cater for 12 hours gave the glycine functionalized polymer.   The present invention has been described in some detail by way of illustration and example, for purposes of clarity and understanding. Was. It will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications can be made within the scope of the appended claims. It will be clear. Accordingly, the above description is intended to be illustrative, and not limiting. It should be understood that there is no. For the scope of the present invention, refer to the appended claims below. In view of this, it is to be determined together with the full scope of equivalent embodiments encompassed by such claims. Should.   All patents, patent applications, and publications cited herein are each individually All patents, patent applications, and publications have the same For purposes of reference, are incorporated by reference in their entirety. It is.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ポーコ，ジョン，アンソニー，ジュニア アメリカ合衆国，カリフォルニア 94062, レッドウッド シティ，サファイア スト リート 530ビー (72)発明者 グッディング，オーエン，ウィル アメリカ合衆国，カリフォルニア 95030, ロス ガトス，ロマ チキタ ロード 32040────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G E, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK , TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Poco, John, Anthony, Jr.             United States of America, California 94062,             Redwood City, Sapphire             REET 530 Be (72) Inventor Gooding, Owen, Will             United States, California 95030,             Los Gatos, Roma Chikita Road             32040

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式ＩＶ （式中、 Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノまたはジアシルアミノであり、 Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は独立して水素、低級アルキルまたはアルキルで あるか、あるいはＲ6 またはＲ7 の１つはＲ8 またはＲ9 に結合して飽和炭素環 を形成し、そして ＱｘおよびＱｙは側鎖のポリマーを表す）で表わされる、１，３−ジオキシプロ プ−２−イル結合基を介して側鎖のポリマーに結合した主鎖ポリマーＰを含むグ ラフトコポリマー。 ２．前記主鎖ポリマーが不飽和モノマーの重合により形成されたポリマーであ る、請求項１に記載のグラフトコポリマー。 ３．前記主鎖ポリマーがビニルポリマーである、請求項２に記載のグラフトコ ポリマー。 ４．前記主鎖ポリマーがブロックコポリマーである、請求項３に記載のグラフ トコポリマー。 ５．前記主鎖ポリマーがジビニルベンゼンと架橋している、請求項３に記載の グラフトコポリマー。 ６．前記主鎖ポリマーがポリ（メチルスチレン）を含む、請求項５に記載のグ ラフトコポリマー。 ７．前記主鎖ポリマーがポリ（エチレン）を含む、請求項５に記載のグラフト コポリマー。 ８．前記主鎖ポリマーがポリ（プロピレン）を含む、請求項５に記載のグラフ トコポリマー。 ９．約１〜２％の架橋度を有する、請求項６に記載のグラフトコポリマー。 １０．前記側鎖のポリマーがポリオキシアルキレン鎖である、請求項９に記載 のグラフトコポリマー。 １１．前記ポリオキシアルキレン鎖がポリオキシエチレン鎖である、請求項１ ０に記載のグラフトコポリマー。 １２．前記ポリオキシエチレン鎖がアミノ、クロライド、ブロミド、イオダイ ド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、フタルイミド、チオール 、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキシアルデヒド、アルキルケトン、 アリールケトン、ニトリル、カルボキシアミド、４−カルボキシルアミド−トリ チルアルコール、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセトアミド（ＨＭＢＡ）、 ４−カルボキシアミドベンゼンスルホンアミド、４−ヒドロキシメチルフェノキ シアセトアミド（ＨＭＰＡ）、４−ブロモメチル−３−ニトロベンズアミド、９ −ＦＭＯＣ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、４−（１，１−ジメチル− １’−ヒドロキシプロピル）フェノキシアセトアミド、９−（ヒドロキシメチル ）−２−フル オレンアセトアミド（ＨＭＦＡ）、および５−ヒドロキシメチル−３，５−（ジ メトキシフェノキシ）バレリンアミドから成る群より選択される官能基で変性さ れている、請求項１１に記載のグラフトコポリマー。 １３．前記グラフトコポリマーがコポリマー１ｇあたり約０．３〜３ミリ当量 の遊離ヒドロキシル基を有する、請求項１１に記載のグラフトコポリマー。 １４．前記ポリオキシエチレン鎖の平均分子量が約２００〜１５００ダルトン である、請求項１２に記載のグラフトコポリマー。 １５．ポリオキシエチレン鎖の平均分子量が約１００〜１５００ダルトンであ り、ポリマー１ｇあたり約０．５〜１ミリ当量の遊離ヒドロキシル基を有する、 ポリスチレンとポリオキシエチレンとのグラフトコポリマー。 １６．脱離基を有するポリマーの主鎖を準備し、 前記脱離基をマロネートまたはその合成同等物で置換してマロネート官能化主 鎖ポリマーを形成し、 前記マロネート官能化主鎖ポリマーをジオールに変換して、ジオール官能化主 鎖ポリマーを形成し、 前記ジオール官能化主鎖ポリマーを共重合可能なモノマーと重合させてグラフ トコポリマーを製造する、 ことを含む、主鎖ポリマーおよび共重合可能なモノマーのポリマーの側鎖から構 成されたグラフトコポリマーを製造する方法。 １７．前記主鎖ポリマーが芳香族炭化水素残基を含む疎水性ポリマーを含む、 請求項１６に記載の方法。 １８．前記主鎖ポリマーがポリ（メチルスチレン）を含む、請求項１６に記載 の方法。 １９．前記マロネートまたはその合成同等物がジアルキルマロネ ート、５−置換−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ア ルキルマロノニトリル、２−アルキルシアノアセテートまたはトリアルキルアル コキシメタントリカルボキレートである、請求項１６に記載の方法。 ２０．前記マロネート官能化主鎖ポリマーが水素化リチウムアルミニウムを使 用する還元によりジオール官能化主鎖ポリマーに変換される、請求項１６に記載 の方法。 ２１．前記共重合可能なモノマーが環状オキシドである、請求項１６に記載の 方法。 ２２．前記環状オキシドがエチレンオキシドである、請求項２２に記載の方法 。 ２３．式Ｉ （式中、 Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノまたはジアシルアミノであり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、置換されていてもよいアルキル 、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換さ れていてもよいアリール、アラルキル、アシル、アミノアシル、アルキルアミノ アシル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、 カルボニルアルキル、トリアルキルシリル、スルホニル、アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、またはヒドロキシアルキルであり、そして Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は独立して水素、低級アルキルまたはアルキルで あるか、あるいはＲ6 またはＲ7 の１つはＲ8 またはＲ9 に結合して飽和炭素環 を形成し、ただし主鎖ポリマーがポリスチレンであるとき、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のすべては水素ではない）の１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基に結合 した主鎖ポリマーを含む非生物学的ポリマー。 ２４．式Ｉの１，３−ジオキシプロプ−２−イル結合基が前記主鎖ポリマーの 反復モノマー単位の１成分である、請求項２３に記載のポリマー。 ２５．前記主鎖ポリマーがビニルポリマーである、請求項２４に記載のポリマ ー。 ２６．前記ビニルポリマーが架橋したポリ（メチルスチレン）を含む、請求項 ２５に記載のポリマー。 ２７．前記ポリ（メチルスチレン）が、式ＩＩＩ （式中、 Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノまたはジアシルアミノであり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよ いアリール、アラルキル、アシル、アミノアシル、アルキルアミノアシル、アミ ノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、カルボニルア ルキル、トリアルキルシリル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスル ホニル、ヒドロキシアルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、アリル、４−ヒ ドロキシメチルフェニル、グリシジル、ｐ−トルエンスルホニル、またはメタン スルホニルであり、 ただしＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 のすべては水素ではない）の反復モノマー単位を含 む、請求項２６に記載のポリマー。 ２８．架橋度が架橋剤としてジビニレンベンゼンとの約１〜２％である、請求 項２７に記載のポリマー。 ２９．脱離基を有する主鎖ポリマーを準備し、 前記脱離基をマロネートまたはその合成同等物で置換してマロネート官能化主 鎖ポリマーを形成し、 前記マロネート官能化主鎖ポリマーをジオールに変換して、ジオール官能化主 鎖ポリマーを形成し、そして必要に応じて 前記ジオール官能化主鎖ポリマーをキャッピング剤でキャップし てポリマーを形成する、 ことを含む、請求項２３に記載のポリマーを製造する方法。 ３０．脱離基を有する架橋したポリ（メチルスチレン）を含む主鎖ポリマーを 準備し、 前記脱離基をマロネートまたはその合成同等物で置換してマロネート官能化ポ リ（メチルスチレン）主鎖ポリマーを形成し、 前記マロネート官能化ポリ（メチルスチレン）をジオールに変換して、ジオー ル官能化ポリ（メチルスチレン）を形成し、そして必要に応じて 前記ジオール官能化ポリ（メチルスチレン）をキャッピング剤でキャップして ポリマーを形成する、 ことを含む、請求項２８に記載のポリマーを製造する方法。 ３１．前記キャッピング剤をアクリロニトリル、アルキルアクリレート、エピ クロロヒドリン、アルキルハライド、スルホニルクロライド、アルキルおよびア リールイソシアネート、チオニルクロライド、およびチオニルブロミドから成る 群より選択される、請求項２９に記載の方法。 ３２．エチレングリコールを、式ＩＩＩ（式中、 Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、そして Ｒ3 は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ ル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、アラル キル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アシルアミノまたはジアシルアミノである）の反復単位を有する架橋したポリス チレンを含む主鎖ポリマーと共重合させることによって製造されたポリスチレン −ポリオキシエチレングラフトコポリマー。 ３３．請求項２２記載の方法により製造されるグラフトコポリマー。 ３４．コポリマーのポリ（エチレングリコール）を極性プロトン性溶媒で処理 して不純物のレベルを減少させることを含む、ポリ（エチレングリコール）のコ ポリマー中の不純物のレベルを減少させる方法。 ３５．前記極性プロトン性溶媒がプロトン酸である、請求項３４に記載の方法 。 ３６．前記プロトン酸がトリフルオロ酢酸である、請求項３５に記載の方法。 ３７．請求項９に記載のグラフトコポリマーを極性プロトン性溶媒で処理して 、不純物が減少したグラフトコポリマーを製造することを含む、前記グラフトコ ポリマー中の不純物を減少する方法。 ３８．前記極性プロトン性溶媒がプロトン酸である、請求項３７に記載の方法 。 ３９．前記プロトン酸がトリフルオロ酢酸である、請求項３８に 記載の方法。 ４０．前記極性プロトン性溶媒が酢酸、トリフルオロ酢酸、モノ−、ジ−、お よびトリハロ酢酸、メタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロスル ホン酸、リン酸、塩化水素酸、硫酸、水、メタノール、プロパノール、または２ −プロパノールである、請求項３７に記載の方法。 ４１．ポリ（メチルスチレン）を含む主鎖ポリマー、および 側鎖のポリマー 、 を含み、ここで前記主鎖ポリマー中の側鎖のポリマー／メチルスチレン単位の比 が１より大きくかつ３までである、グラフトコポリマー。 ４２．前記側鎖のポリマーがポリオキシエチレン鎖である、請求項４１に記載 のグラフトコポリマー。[Claims] 1. Formula IV (Wherein, R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxy Carbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino or diacylamino, wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently hydrogen. Or one of R 6 or R 7 is bonded to R 8 or R 9 to form a saturated carbocyclic ring, and Qx and Qy represent side-chain polymers. Of the side chain via a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group Graft copolymer comprising a backbone polymer P attached to Rimmer. 2. The graft copolymer according to claim 1, wherein the main chain polymer is a polymer formed by polymerization of an unsaturated monomer. 3. The graft copolymer according to claim 2, wherein the main chain polymer is a vinyl polymer. 4. The graft copolymer according to claim 3, wherein the main chain polymer is a block copolymer. 5. 4. The graft copolymer of claim 3, wherein said backbone polymer is crosslinked with divinylbenzene. 6. The graft copolymer of claim 5, wherein the backbone polymer comprises poly (methylstyrene). 7. The graft copolymer of claim 5, wherein the backbone polymer comprises poly (ethylene). 8. The graft copolymer of claim 5, wherein the backbone polymer comprises poly (propylene). 9. The graft copolymer of claim 6, having a degree of crosslinking of about 1-2%. 10. The graft copolymer according to claim 9, wherein the side chain polymer is a polyoxyalkylene chain. 11. The graft copolymer according to claim 10, wherein the polyoxyalkylene chain is a polyoxyethylene chain. 12. The polyoxyethylene chain is amino, chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, phthalimide, thiol, carboxylic acid, carboxylic ester, carboxaldehyde, alkyl ketone, aryl ketone, nitrile, carboxamide, 4-carboxyl Amido-trityl alcohol, 4-hydroxymethylphenoxyacetamide (HMBA), 4-carboxamidobenzenesulfonamide, 4-hydroxymethylphenoxyacetamide (HMPA), 4-bromomethyl-3-nitrobenzamide, 9-FMOC-amino-xanthene- 3-yloxy, 4- (1,1-dimethyl-1′-hydroxypropyl) phenoxyacetamide, 9- (hydroxymethyl) -2-fluorenaceto Bromide (HMFA), and 5-hydroxymethyl-3,5 (dimethoxy-phenoxy) valeric consisting amides have been modified with a functional group selected from the group, the graft polymer according to claim 11. 13. The graft copolymer of claim 11, wherein the graft copolymer has about 0.3 to 3 meq of free hydroxyl groups per gram of copolymer. 14． 13. The graft copolymer of claim 12, wherein said polyoxyethylene chains have an average molecular weight of about 200-1500 daltons. 15. A graft copolymer of polystyrene and polyoxyethylene having an average molecular weight of the polyoxyethylene chains of about 100-1500 daltons and having about 0.5-1 meq of free hydroxyl groups per gram of polymer. 16. Providing a main chain of a polymer having a leaving group, replacing the leaving group with malonate or a synthetic equivalent thereof to form a malonate-functionalized backbone polymer, and converting the malonate-functionalized backbone polymer to a diol; Forming a diol-functionalized main-chain polymer, and polymerizing the diol-functionalized main-chain polymer with a copolymerizable monomer to produce a graft copolymer. A method for producing a graft copolymer composed of side chains of 17． 17. The method of claim 16, wherein said backbone polymer comprises a hydrophobic polymer comprising aromatic hydrocarbon residues. 18. 17. The method of claim 16, wherein said backbone polymer comprises poly (methylstyrene). 19. The malonate or a synthetic equivalent thereof is dialkyl malonate, 5-substituted-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione, alkylmalononitrile, 2-alkylcyanoacetate or trialkylalkoxymethanetricarboate. 17. The method of claim 16, which is a chelate. 20. 17. The method of claim 16, wherein the malonate-functionalized backbone polymer is converted to a diol-functionalized backbone polymer by reduction using lithium aluminum hydride. 21. 17. The method of claim 16, wherein the copolymerizable monomer is a cyclic oxide. 22. 23. The method of claim 22, wherein said cyclic oxide is ethylene oxide. 23. Formula I (Wherein, R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxy Carbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino or diacylamino, wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or substituted Good alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aralkyl, acyl, aminoacyl, alkylaminoacyl, aminoalkyl, haloalkyl, thioalkyl, carboxy Shiarukiru, carbonyl alkyl, trialkylsilyl, sulphonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or hydroxyalkyl, and either R 6, R 7, R 8 and R 9 are independently hydrogen, lower alkyl or alkyl, or One of R 6 or R 7 is bonded to R 8 or R 9 to form a saturated carbocyclic ring, provided that when the main chain polymer is polystyrene, R 1 , R 2 and R 3 are not all hydrogen. A non-biological polymer comprising a backbone polymer attached to a 1,3-dioxyprop-2-yl linking group of the above. 24. 24. The polymer of claim 23, wherein the 1,3-dioxyprop-2-yl linking group of Formula I is a component of a repeating monomer unit of the backbone polymer. 25. 25. The polymer of claim 24, wherein said backbone polymer is a vinyl polymer. 26. 26. The polymer of claim 25, wherein the vinyl polymer comprises cross-linked poly (methylstyrene). 27. The poly (methylstyrene) has the formula III (Wherein, R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxy Carbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino or diacylamino, wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or substituted Good alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, aralkyl, acyl, aminoacyl, alkylaminoacyl, aminoalkyl, haloalkyl, thioalkyl, carboxy Shiarukiru, carbonyl alkyl, trialkylsilyl, sulphonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, hydroxyalkyl, 2,3-dihydroxypropyl, allyl, 4-hydroxymethyl-phenyl, glycidyl, p- toluenesulfonyl or methanesulfonyl, with the proviso R 27. The polymer according to claim 26, wherein the polymer comprises repeating monomer units wherein 1 , R 2 and R 3 are not all hydrogen. 28. 28. The polymer according to claim 27, wherein the degree of crosslinking is about 1-2% with divinylenebenzene as a crosslinking agent. 29. Providing a backbone polymer having a leaving group, replacing the leaving group with malonate or a synthetic equivalent thereof to form a malonate-functionalized backbone polymer, and converting the malonate-functionalized backbone polymer to a diol; 24. A method of making the polymer of claim 23, comprising: forming a diol-functionalized backbone polymer, and optionally capping the diol-functionalized backbone polymer with a capping agent to form a polymer. . 30. Providing a backbone polymer comprising a crosslinked poly (methylstyrene) having a leaving group, wherein said leaving group is replaced with malonate or a synthetic equivalent thereof to form a malonate-functionalized poly (methylstyrene) backbone polymer. Converting the malonate-functionalized poly (methylstyrene) to a diol to form a diol-functionalized poly (methylstyrene), and optionally capping the diol-functionalized poly (methylstyrene) with a capping agent 29. The method of making a polymer of claim 28, comprising forming a polymer. 31. 30. The method of claim 29, wherein the capping agent is selected from the group consisting of acrylonitrile, alkyl acrylate, epichlorohydrin, alkyl halide, sulfonyl chloride, alkyl and aryl isocyanates, thionyl chloride, and thionyl bromide. 32. Ethylene glycol has the formula III Wherein R 1 ＲR 2 ＨH, and R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, Aralkyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, acylamino or diacylamino) A polystyrene-polyoxyethylene graft copolymer produced by copolymerizing with a main chain polymer including polystyrene. 33. A graft copolymer produced by the method of claim 22. 34. A method of reducing the level of impurities in a copolymer of poly (ethylene glycol), comprising treating the poly (ethylene glycol) of the copolymer with a polar protic solvent to reduce the level of impurities. 35. 35. The method of claim 34, wherein said polar protic solvent is a protic acid. 36. 36. The method of claim 35, wherein said protic acid is trifluoroacetic acid. 37. 10. A method for reducing impurities in a graft copolymer, comprising treating the graft copolymer of claim 9 with a polar protic solvent to produce a reduced-impurity graft copolymer. 38. 38. The method of claim 37, wherein said polar protic solvent is a protic acid. 39. 39. The method of claim 38, wherein said protic acid is trifluoroacetic acid. 40. The polar protic solvent is acetic acid, trifluoroacetic acid, mono-, di-, and trihaloacetic acid, methanesulfonic acid, fluorosulfonic acid, trifluorosulfonic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, water, methanol, propanol, 38. The method of claim 37, which is or 2-propanol. 41. A backbone polymer comprising poly (methylstyrene); and a sidechain polymer, wherein the ratio of sidechain polymer / methylstyrene units in said backbone polymer is greater than 1 and up to 3. . 42. 42. The graft copolymer of claim 41, wherein the side chain polymer is a polyoxyethylene chain.
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