JP2000502104A - Endothelin receptor antagonist - Google Patents

Endothelin receptor antagonist

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JP2000502104A
JP2000502104A JP9523085A JP52308597A JP2000502104A JP 2000502104 A JP2000502104 A JP 2000502104A JP 9523085 A JP9523085 A JP 9523085A JP 52308597 A JP52308597 A JP 52308597A JP 2000502104 A JP2000502104 A JP 2000502104A
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ルエンゴ，フアン・イグナシオ
シャン，ジア―ニン
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 新規Ｎ−フェニルイミダゾール誘導体、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を記載する。   (57) [Summary] Novel N-phenylimidazole derivatives, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and their use as endothelin receptor antagonists are described.

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン受容体アンタゴニスト 発明の分野 本発明は、新規Ｎ−フェニルイミダゾール誘導体、これらの化合物を含有する 医薬組成物、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に 関する。 エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に強力な血 管収縮ペプチドである。エンドセリンは３つのイソ形態、ＥＴ−１、ＥＴ−２お よびＥＴ−３として存在する（断らない限り、「エンドセリン」はそのイソ形態 のいずれかまたはすべてを意味するものとする）。エンドセリンは心臓血管系に 対して、詳細には冠状血管、腎臓および脳の循環系に対して大きな影響を有して いる。エンドセリンの上昇したまたは異常な放出は平滑筋収縮に関連しており、 心臓血管系、脳血管系、呼吸器および腎臓の病態生理学の病因に関与している。 エンドセリンの上昇したレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、くも膜下出血 、アテローム性動脈硬化の患者、および透析中の尿毒症患者由来の血漿において 報告されている。 インビボにおいて、エンドセリンは血圧および拍出量に対して明確な影響を有 している。ラットにおけるＥＴの静脈ボーラス注射（０.１ないし３ｎｍｏｌ／ ｋｇ）は一時的な、用量相関的な降圧応答（０.５ないし２分間継続）、次いで 、持続的な、用量依存的な動脈血圧の上昇を引き起こし、その上昇は投与後２な いし３時間上昇したままであった。上記３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のラットはしば しば死に至ることがわかった。 エンドセリンは、長時間持続する著しい腎臓血流の減少を引き起こし、それに は有意なＧＦＲ、尿体積、尿のナトリウムおよびカリウム排泄の減少を伴う。エ ンドセリンは、有意な心房ナトリウム排泄ペプチドの増加にもかかわらず、持続 した抗ナトリウム排泄増加効果を有する。またエンドセリンは血漿レニン活性を 刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎臓機能の調節に関与しており、急性腎不全 、シクロスポリン腎細胞毒性、放射線造影により誘導される腎不全および慢性腎 不全を包含する種々の腎臓疾患に関与していることを示唆する。 研究により、インビボにおいて脳脈管構造が、エンドセリンの血管拡張および 血管収縮効果の双方に対して非常に感受性を有することが示された。それゆえ、 ＥＴは、脳の血管けいれん、しばしば致命的な結果となるくも膜下出血の重要な メディエイタであるかもしれない。 またＥＴは心筋の虚血（Nichols et al.Br.J.Pharm.99:597-601,1989およびCl ozel and Clozel，Circ．Res.，65:1193-1200,1989）、冠状血管の血管けいれん (Fukuda et al.,Eur．J．Pharm.,165:301-304,1989およびLuscher,Circ.83:701, 1991)、心不全、血管平滑筋細胞の増殖(Takagi,Biochem & Bopphys.Res.Commun. ,168:537-543,1990、Bobek et al.,Am.J.Physiol.258:408-C415,1990)、ならびに アテローム性動脈硬化（Nakai et al.,Biochem.& Biophys.Res.Conmmun.158:880 -881,1989およびLerman et al.,New Eng.J.of Med.325:997-1001,1991）にも関 与している。エンドセリンの上昇したレベルは冠状血管バルーン血管形成術後に おいて示されている（Kadel et al.,No.2491 Circ.8:627,1990）。 さらに、エンドセリンは、単離された哺乳動物気道組織（ヒト・気管支を包含 ）の強力な収縮剤であることがわかっている（Uchida et al.,Eur.J.of Phar.15 4:227-228 1988、LaGente，Clin.Exp.Allergy 20:343-348，1990、およびSpring all et al.,Lancet,337:697-701,1991）。エンドセリンは組織間腔の肺繊維症の 発症において重要な役割を果たしており、肺の高血圧(Glard et al.,ThirdInter national Conference on Endothelin，1993，p.34)およびＡＲＤＳ（成人呼吸困 難症候群）（Sanai et al.，上記文献１１２ページ）に関連している可能性があ る。 エンドセリンは、胃粘膜の出血および壊死ダメージの誘導（whittle et al.,B r.J.Pharm.95:1011-1013,1988)、レイノー現象（Cinniniello et al.,Lancet 33 7:114-115,1991）、クローン病および潰瘍性大腸炎（Munch et al.,Lancet,Vol. 339,p.381）、偏頭痛（Edmeads,Headache,Feb.1991 p 127）、 敗血症（Weitzberg et al.,Circ.Shock 33:222-227,1991;Pittet et al.,Ann.Su rg.213:262-264,1991)、シクロスポリンにより誘導される腎不全または高血圧（ Eur.J.Pharmacol.,180:191-192 1990、Kidney Int,37:1487-1491,1990）ならびに エンドトキシンショックおよびエンドトキシンにより誘導される他の疾病(Bioch em.Biophys.Res.Commun.,161:1220-1227,1989、Acta Physiol.Scand.137:317-318 ,1989)ならびに炎症性皮膚疾患(Clin Res.41:451および484,1993)に関連してい る。 エンドセリンは妊娠における子かん前症（Clark et al.,A.J.0bstet.Gynecol. March 1992,p.962-968;Kamor et al.,N.Emg.J.ofMed.,Nov.22,1990,p.1486-1487 ;Dekker et al.,Eur J.0b.andRep.Bio.40(1991)215-220;Schiff et al.,Am.J.0s tet.Gynecol.Feb1992.p.624-628)、糖尿病（Takahashi et al.,Diabetologia(199 0)33:306-310）および腎臓移植後の急性血管拒絶反応（Watschinger et al.,Tra nsplaJ1tationVol.52,No.4,pp.743-746）にも関与している。 エンドセリンは吸収および同化を刺激し、骨リモデリングのカップリングにお いて役割を果たしている可能性がある（Tatrai et al.,Endocrinology,Vol.131, p.603-607）。 エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告されており (Casey et al.,J.Clin.Endo and Metabolism,Vol.74,No.1,p.223-225）、それゆ え、エンドセリンアンタゴニストはオスの避妊薬として有用であるかもしれない 。エンドセリンは卵巣／月経サイクルを転調させ（Kenegsberg,J.ofClin.Endo.a nd Met.,Vol74,No.1,p.12）、さらにオスの陰茎血管緊張の調節においても役割 を果たしている可能性がある（Lau et al.,Asia Pacific J.ofPharm.,1991,6:28 7-292およびTejada et al.,J.Amer.Physio.Soc.1991,H1078-H1085）。またエン ドセリンは、ヒト・前立腺平滑筋の強力な収縮を媒介する（Langenstroer et al .,J.Urology,Vol.149,p.495-499）。 よって、エンドセリン受容体アンタゴニストは、高血圧、腎不全、虚血により 誘導される腎不全、敗血症−エンドトキシンにより誘導される腎不全、放射線造 影により誘導される腎不全の予防および／または治療、急性および慢性のシクロ スポリンにより誘導される腎不全、脳血管系の疾病、心筋虚血、狭心症、心不全 、喘息、肺の高血圧、内因性の肺疾患に続く肺の高血圧、アテローム性動脈硬化 、レイノー現象、潰瘍、敗血症、偏頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エ ンドトキシンにより誘導される多発性器官不全または散在性血管内凝固、シクロ スポリンにより誘導される腎不全についての薬剤治療に対する独特のアプローチ を提供し、さらに再狭窄の予防のための血管形成術、糖尿病、妊娠における子か ん前症、骨リモデリング、腎臓移植、オスの避妊、不妊症および陰茎硬直および 良性前立腺肥大における付加物としての独特のアプローチを提供するであろう。 発明の概要 本発明は、化合物（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキ シメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール −５−イル］−２−(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル ］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニル スルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェ ニルメチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２− カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニ ルメチル」−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１ ，１−ジオキソ−２Ｈ−１,２,４−べンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキ シ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２− メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸；（ Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カル ボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメ チル］−２−プロペン酸；および（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２− （２−カルボキシフェノキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニ ルメチル］−２−プロペン酸；ならびにそれらの化合物を含有する医薬組成物、 ならびに種々の心臓血管系および腎臓の疾病（高血圧、急性および慢性の腎不全 、シクロスポリンにより誘導される腎臓毒性、良性前立腺肥大、肺の高血圧、偏 頭痛、卒中、脳血管けいれん、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬 化を包含するが、これらに限らない）の治療において有用な、ならびに再狭窄の 予防のための血管形成術における付加物として有用な、エンドセリン受容体アン タゴニストとしてのそれらの使用を包含する。 さらに本発明は、ヒトを包含する動物におけるエンドセリン受容体に拮抗する 方法であって、かかる拮抗を必要とする動物に有効量の本発明化合物を投与する ことを含む方法を構成する。 発明の詳細な説明 本発明化合物は： （Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル） メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２− (２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン酸 ； （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレ ンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プ ロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテ ル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［(２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２, ４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カ ルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル メチル］−２−プロペン酸；および （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシフェノキシメチル）− ４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メト キシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；ならびに それらの医薬上許容される塩である。 また本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに種々の心臓血 管系および腎臓の疾病（高血圧、急性および慢性の腎不全、シクロスポリンによ り誘導される腎臓毒性、良性前立腺肥大、肺の高血圧、偏頭痛、卒中、脳血管け いれん、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化を包含するが、これ らに限らない）の治療において有用な、ならびに再狭窄の予防のための血管形成 術における付加物として有用な、エンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそ れらの使用を包含する。 ヒトまたは他の哺乳動物の治療のために本発明化合物またはその医薬上許容さ れる塩を使用するために、通常には、それを標準的な製薬慣習に従って医薬組成 物として処方する。 上記疾病の治療のために、本発明化合物およびそれらの医薬上許容される塩を 標準的方法で、例えば経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入、またはほほ側か ら投与してもよい。 経口投与した場合に活性がある本発明化合物およびそれらの医薬上許容される 塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよび甘昧入り錠剤として処方することができ る。一般的には、シロップ処方は、香料または着色料を添加された液体担体、例 えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の本発明化 合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態の場合 、固形処方の調製に通常用いるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の 例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ベクチン 、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびスクロースを包含する。組 成物がカプセル形態の場合、いずれの通常的なカプセル封入も適するものであり 、例えば、上記担体を用いて硬ゼラチンカプセル殻中に封入してもよい。組成物 が軟ゼラチン殻の形態である場合、分散物または懸濁液の調製に通常使用される いずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ゴム、セルロース、シリケート または油脂であってもよく、軟ゼラチンカプセル殻中に充填される。 典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えばポリエチレング リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油を含有し ていてもよい滅菌水性担体または滅菌非水性担体中の本発明化合物または塩の溶 液または懸濁液からなる。 吸入用の典型的な組成物は溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、乾 燥粉末として、あるいはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメ タンのごとき慣用的な推進剤を用いてエアロゾルの形態として投与してもよい。 典型的な坐薬処方は、坐薬として投与された場合に活性のある本発明化合物ま たはその医薬上許容される塩、ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えばポ リマー性グリコール類、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ロウまた は油脂または合成アナログを含んでなる。 典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体、例えばクリーム、軟膏 、ローションまたはパスタを含んでなり、あるいは膏薬、パッチまたは膜の形態 である。 好ましくは、組成物は１回分の剤形、例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロ ゾルであり、患者は自分で１回分を服用することができるものである。 経口投与用の各１回分は、適当には、０.１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好 ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの本発明化合物またはその医薬上許容さ れる塩（遊離酸として計算）を含有し、非経口投与用の各１回分は、適当には、 ０.１ｍｇないし１００ｍｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩(遊離 酸として計算)を含有する。鼻腔内投与用の各１回分は、適当には、１人あたり １ないし４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は 、適当には、０.０１ないし１.０％の本発明化合物を含有する。 経口投与の１日の投与規則は、適当には、約０.０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍ ｇ／ｋｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）で ある。非経口投与の１日の投与規則は、適当には、約０.００１ｍｇ／ｋｇない し４０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として 計算）である。鼻腔内投与および経口吸入の１日の投与規則は、適当には、約１ ０ないし約５００ｍｇ／人である。所望活性を示すに十分な有効成分を１日ない し６回投与してもよい。 本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は考 えられない。 本発明化合物の生物学的活性を下記試験により示す。 Ｉ.結合アッセイ Ａ）膜の調製 ラット・小脳または腎臓を素早く切除し、即座に液体窒素中で凍結するかまた は新鮮なうちに使用した。小脳組織１ないし２ｇまたは腎臓皮質３ないし５ｇを 、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有するバッファー（ｐ Ｈ７.５）中、４℃においてモーター駆動ホモジナイザーを用いてホモジナイズ した。ホモジネートをチーズ布で濾過し、２００００ｘｇ、４℃で１０分間遠心 分離した。上清を取り、４００００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離した。得られ たペレットを少量のバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐ Ｈ７.５）に再懸濁した。小バイアルに分取し、液体窒素中で凍結した。膜を希 釈して、結合アッセイに用いる小脳および腎臓皮質の各チューブにつき１ないし ５ｍｇの蛋白とした。 新たに単離したラット・および側副血管床を氷冷セイラインで洗浄し(氷上で) 、リンパ節を大きい方のベッセルに沿って切除した。次いで、腸間膜動脈床６ｍ ｇ未満につき、２０ｍＭ Ｔｒｉｓおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有するバッファー （ｐＨ７.５）１５ｍｌ中でポリトロンを用いて組織をホモジナイズした。ホモ ジネートをチーズ布で濾し、２０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清 を取り、４００００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離した。得られたペレットを、 小脳および腎臓について上で説明したように再懸濁した。約１０ｍｇの膜蛋白を 結合実験の各チューブに使用した。 Ｂ）［125Ｉ］ＥＴ−１結合プロトコール ラット・小脳由来の膜（蛋白２ないし５ｍｇ／アッセイチューブ）または腎臓 皮質由来の膜（蛋白３ないし８ｍｇ／アッセイチューブ）への［125Ｉ］ＥＴ− １の結合を、全体積１００ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ2 、０.００５％ＢＳＡ,ｐＨ７.５バッファー中、３０℃で６０分インキュベーシ ョンした後測定した。バッファーまたは指示された濃度の化合物を入れたチュー ブに膜蛋白を添加した。ＢＳＡを含有する同じバッファーで［125Ｉ］ＥＴ−１ （２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を希釈して最終濃度０.２ないし０.５ｎＭのＥＴ− １とした。全結合量および非特異的結合量を、１００ｎＭの未標識ＥＴ−１の不 存在下および存在下で測定した。インキュベーション後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する３.０ｍｌの冷バッファー（ｐＨ ７.５）で反応を停止した。Brandelセルハーベスターを用いてWhatman GF/C濾紙 で濾過し、３ｍｌの冷バッファーで濾紙を５回洗浄することにより膜結合放射活 性を遊離リガンドから分離した。効率７５％のガンマカウンターで濾紙をカウン トした。 ＩＩ.インビトロ平滑筋活性 ラット・大動脈から結合組織および付着組織をはずし、約３ないし４ｍｍの長 さに輪切りにする。下記組成（ミリモラー）のクレブス−重炭酸塩溶液を入れた オーガンバスチャンバ（organ bath chamber）（１０ｍｌ）中に輪切り血管を懸 濁する：ＮａＣｌ，１１２.０；ＫＣｌ，４.７；ＫＨ2ＰＯ4，１.２；ＭｇＳＯ4 ，１.２；ＣａＣｌ2，２.５；ＮａＨＣＯ3，２５.０；およびデキストロース， １１.０。組織バス溶液を３７℃に維持し、９５％ Ｏ2／５％ ＣＯ2を連続的に 通気する。大動脈の静止張力を１ｇに維持し、２時間放置して平衡にする。その 間、浸している溶液を１５ないし２０分ごとに交換する。Grass FT03フォース− ディスプレイスメント（force-displacement）変換器を装備したBeckman R-611 ダイノグラフにより等大張力を記録する。アゴニストをステップ−ワイズ（step -wise）的に添加する方法により、ＥＴ−１または他の収縮性アゴニストに対す る積算濃度−応答曲線を描く。前の濃度が定常状態の収縮応答を生じさせた後に のみ、ＥＴ−１濃度を増加させる。各組織についてＥＴ−１に対する１の濃度− 応答曲線を得る。収縮アゴニストに対する濃度−応答試験を開始する３０分前に ＥＴ受容体アンタゴニストを一対の組織に添加する。 各実験の開始時に決定された、各組織について６０ｍＭ ＫＣｌにより誘導さ れた応答に対するパーセンテージとして、ＥＴ−１により誘導された収縮を表す 。データを平均値±標準偏差として表す。ArunlakshanaおよびSchildの標準的方 法により競争アンタゴニストの解離定数（Ｋｂ）を決定した。 実施例１ （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル）メ トキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−( ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン酸ａ ）２,４−ジメトキシニトロベンゼン メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(０℃において１.５リットルのメ タノールに５０.０ｇ（２.１７ｍｏｌ）のナトリウムを少しずつ添加することに より調製)に、メタノール(１００ｍｌ)中の２,４−ジクロロニトロベンゼン(９ ５.０ｇ,０.４９５ｍｏｌ)を添加した。３日間還流後、反応混合物を氷浴で冷却 し、濾過し、沈殿を水洗し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。標記化合物を黄色固体と して集めた（８３.０ｇ,９１％）。 ｂ）２−ヒドロキシ−４−メトキシニトロベンゼン ９９％メタンスルホン酸（３００ｍｌ）中のジメトキシニトロベンゼン（３０ .０ｇ，０.１６３ｍｏｌ）の溶液に、ｄｌ−メチオニン（３１.８ｇ，０.２１２ ｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、水（１.５ リットル）とともに撹拌した。沈殿を濾別し、水洗した。標記化合物を黄色固体 として集めた（２３.１ｇ,８４％）。 ｃ）２−メトキシメトキシ−４−メトキシニトロベンゼン ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のヒドロキシニトロベンゼン（２１.２ｇ,０.１２５ ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４.５ｇ,０.１８８ｍｏｌ）をアルゴン 下、 ０℃において添加した。０℃で１時間混合物を撹拌し、次いで、ブロモメチルメ チルエーテル（２２ｍｌ,０.１５０ｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後 、反応を水で不活性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、ブ ラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒の減圧除去により標記化合物を 褐色油状物質として得た（２３.４ｇ,８８％）。 ｄ）２−メトキシメトキシ−４−メトキシアニリン エタノール（５０ｍｌ）中のニトロベンゼン（１０.０ｇ,０.０４７ｍｏｌ） の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）を添加し、５５ｍｍＨｇの水素下、室温で 混合物を２４時間震盪した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除去して標記化合物を褐色油状物質として得た（８. ２ｇ,９５％）。 ｅ）１−メトキシベンタイミデート塩酸塩 メタノール（７５ｍｌ）中のバレロニトリル（７２.３ｇ,０.８７２ｍｏｌ） の溶液に、気体ＨＣｌを飽和するまで吹き込んだ。次いで、溶液をフリーザーに ３日間入れた。沈殿を濾別し、エーテルで数回すすいだ。標記化合物を白色固体 として集めた（１３０.０ｇ,９９％）。 ｆ）１−メトキシペンタイミデート 無水エーテル（５０ｍ１）中のＨＣｌ塩（１６.５ｇ,０.１０８ｍｏ１）の懸 濁液にトリエチルアミン（１５.５ｍｌ,０.１１０ｍｏｌ）を添加した。混合物 をアルゴン下、室温で１８時間撹拌し、次いで、沈殿を濾別した。濾液を濃縮し て８０％乾燥とし、粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。 ｇ）Ｎ−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−ペンタンアミジン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−メトキシペンタイミデート（１１.３ｇ, ０.１０９ｍｏｌ）の溶液に、新たに調製した実施例１（ｄ）の２−メトキシメ トキシ−４−メトキシアニリン（１０.０ｇ,０.０５５ｍｏ１）を添加し、混合 物を３日間還流し撹拌した。溶媒除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて標記化合物を暗色固 体として得た（１１.７ｇ,８５％）。 ｈ）２−ブチル−１−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド イソプロパノール（５０ｍｌ）中のＮ−（２−メトキシメトキシ−４−メトキ シフェニル）−ペンタンアミジン（５.１０ｇ,０.０１９ｍｏｌ）の溶液に、ト リエチルアミン（３.２０ｍｌ,０.０２３０ｍｏｌ）、酢酸（１.４ｍｌ,０.０２ ５ｍｏｌ）および２−ブロモ−１,３−ジカルボキシアルデヒドプロパン（３.２ ０ｇ,０.０２１１ｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物を５時間還流し、次いで 、室温まで冷却した。濾過および濃縮後、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％ 重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を減圧除去 した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）にかけて、標記化合物を暗黄色油状物質（３.８５ｇ,６３％）とし て得た。 ｉ）１−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンゼン ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のセサモール（１０.０ｇ,０.０７２ｍｏｌ）の溶液に 、水素化ナトリウム（２.０８ｇ,０.０８７ｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加 した。１時間撹拌後、混合物をヨードメタン（１３.５ｍｌ,０.２１６ｍｏｌ） で処理し、さらに１８時間処理した。溶媒の除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し 、水洗し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標記化合物を暗褐色油状物質として 得た（１０.５ｇ,９６％）。 ｊ）２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒド ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の五酸化リン（３.０ｍｌ,０.０３３ｍｏｌ）の溶液に 、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンゼン（２. ０ｇ,０.０１３ｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。６０℃で１８時間撹拌後、 混合物を０℃まで冷却し、次いで、水（５００ｍｌ）中に注いだ。沈殿を濾過し 、乾燥した。標記化合物を黄色固体として集めた（２.２０ｇ,９２％）。 ｋ）２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジリデン）マロン酸ジ エチル ベンゼン（７５ｍｌ）中の２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシベンズア ル デヒド（１６.０ｇ,０.０８９ｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１５.０ｍ１,０． ０９０ｍｏｌ）、ピペリジン（４.４ｍｌ,０.０４４ｍｏｌ）および酢酸(２.５ ｍｌ,０.０４５ｍｏｌ)の溶液を、Dean-Stark装置を装備して２４時間還流し撹 拌した。溶媒を除去し、粗残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム溶 液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒除去後、残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標記化合 物を黄色固体として得た（２６.０ｇ,９１％）。 ｌ）２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジル）マロン酸ジエチ ル エタノール（１００ｍ１）中の２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキ シベンジリデン）マロン酸ジエチル（２３.４ｇ,０.０７３ｍｏｌ）の溶液に水 素化ナトリウム（２.８ｇ,０.０７３ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間 撹拌した。反応を水で不活性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物を油状物 質として得た（２０.３ｇ,８６％）。 ｍ）エチルヒドロゲン２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジル ）マロネート エタノール（５０ｍｌ）中の２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシ ベンジル）マロン酸ジエチル（２０.０ｇ,０.０６６ｍｏｌ）の溶液に、水（２ ５ｍｌ）中の水酸化カリウム（３.５ｇ,０.０６６ｇ）の溶液を添加した。溶液 を６時間還流して撹拌した。水層を濃縮後、エーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性 にしｐＨ１として、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し 、濃縮して標記化合物を黄色固体として得た（１７.３ｇ,８９％）。 ｎ）エチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−（メトキシメトキシ）−４ −メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メト キシ−４,５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノエート ベンゼン（５０ｍｌ）中の実施例３（ｂ）の１−（２−メトキシメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド （１.００ｇ,２.９７６ｍｍｏｌ）、エチルヒドロゲン２−（４,５−メチレンジ オキシ−１−メトキシベンジル）マロネート（２.６４ｇ,８.９３０ｍｍｏｌ） 、ピペリジン（０.１５ｍｌ,１.４８８ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０８５ｍｌ, １.４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Dean-Stark装置を装備して２４時間還流し加熱 した。溶媒を除去し、粗残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム溶液 、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除去後、残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標記化合 物を褐色油状物質として得た（１.０３ｇ,６３％）。 元素分析（Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ8） 計算値：Ｃ,６５.１８；Ｈ,６.５８；Ｎ,５.０７ 、実測値：Ｃ,６４.８５；Ｈ,６.２０；Ｎ,４.９３。 ｏ）エチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ フェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４, ５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート エタノール（２５ｍｌ）中のエチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２− （メトキシメトキシ）−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］ −２−プロペノエート（１.００ｇ,１.８１１ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量の濃Ｈ Ｃｌを添加した。５時間還流後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、重 炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除去後、残 渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン ）にかけて標記化合物を褐色油状物質として得た（０.８５６ｇ,９３％）。元素 分析（Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ7） 計算値：Ｃ,６６.１０；Ｈ,６.３６；Ｎ,５.５１、実 測値：Ｃ,６５.９２；Ｈ,６.０１；Ｎ,５.１２。 ｐ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−ヒドロキシメチルフェ ニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プ ロペノエート ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ヒド ロキシ−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［ （２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノ エート（０.３８０ｇ,０．７７６ｍｍｏｌ）および臭化２−ヒドロキシメチルベ ンジル（０.１９０ｇ,０.９３１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム(０.０２ ４ｇ,０.９９６ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴン雰囲気下で混合物を室温で１８時 間撹拌した。反応を水で不活性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、 ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を完了して標記化合物を 油状物質として得た（０.４０２ｇ,８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ3）７.４９（ｍ,１Ｈ）,６.７０（ｓ,１Ｈ）,６.５２(ｓ,１Ｈ),６.４２（ ｓ,１Ｈ）,５.７８（ｓ,２Ｈ）,５.１０（ｄ,２Ｈ）,４.５１（ｓ,２Ｈ）,４.１ ０（ｑ,２Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,２.３８（ｔ,２Ｈ）, １.５０（６重線,２Ｈ）,１.１８（６重線,２Ｈ）,０.７５（ｔ,３Ｈ）。 ｑ）（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル ）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン 酸 メタノール（１０ｍ１）中のエチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−( ２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４−メトキシ］フェニル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフ ェニル）メチル］−２−プロペノエート（０.５００ｇ,０.９２０ｍｍｏｌ）の 溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０.０６５ｇ,１.１７０ｍｍｏｌ ）を添加した。反応物を５時間還流し撹拌し、有機溶媒を除去し、水層をエーテ ルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした 有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて白色固体を得た。メタノールか ら結晶化して標記化合物を白色固体として得た（０.４８６ｇ,８８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）７.４９（ｓ,１Ｈ）,７.４１（ｄ,１Ｈ ）,７.３８−７.０８（ｍ,３Ｈ）,７.００（ｓ,１Ｈ）,６.８２（ｄ,１Ｈ）, ６.６１（ｓ,１Ｈ）,６.４２（ｓ,１Ｈ）,５.７９（ｓ,２Ｈ）,４.５８（ｓ,２ Ｈ）,３.９１（ｓ,３Ｈ）,３.８５−３.６０（ｍ,５Ｈ）,２.７３（ｔ,２Ｈ）, １.５８（６重線,２Ｈ）,１.２０（６重線,２Ｈ）,０.８０（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６０１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１６５ないし１７０℃；元素分析 （Ｃ34Ｈ36Ｎ2Ｏ8） 計算値：Ｃ,６７.９２；Ｈ,６.０５；Ｎ,４.６６、実測値 ：Ｃ,６７.６３；Ｈ,５.９０；Ｎ,４.６０。 実施例２（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレ ンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プ ロペン酸 ａ）２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒド ＤＭＦ（５０ｍ１）中の２−ニトロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６ .１９ｇ,０.０９７ｍｏｌ）（Hornig,J.Amer.Chem.Soc.,1952,74,4572の方法に より調製）の溶液に、アルゴン下、室温において水素化ナトリウム（２.７９ｇ, ０.１１６ｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌後、混合物をヨードメタン（４１.２ ５ｇ,０.２９ｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を水およ び酢酸エチル間に懸濁し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し、濃縮して標記化合物を黄褐色固体として得た（１５.３５ｇ,８７％ ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ１０.５（ｓ,１Ｈ）,８.１８（ｄ ,１Ｈ）,７.３３（ｄ,１Ｈ）,７.１５（ｄｄ,１Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｅ １８２［Ｍ＋Ｈ］。 ｂ）２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒドエチレンアセタール ２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１５.３４ｇ,０.０８５ｍｏｌ ）、 ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０.９０２ｇ,０.００４７ｍｏｌ）、ベンゼ ン（４００ｍｌ）、およびエチレングリコール（９１ｍｌ）の溶液を、Dean-Sta rk装置を装備してアルゴン下で一晩撹拌還流した。反応物を室温まで冷却し、激 しく撹拌しながら１Ｌの１０％ Ｋ2ＣＯ3中に注いだ。有機層を１０％炭酸カリ ウム（２ｘ５００ｍｌ）、次いでブライン（５００ｍｌ、５０ｍｌの１０％Ｋ2 ＣＯ3を含有）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮 して標記化合物をオレンジ色油状物質として得た（１６.８１ｇ,８８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ８.０５（ｄ,１Ｈ）,７.３（ｄ,１Ｈ ）,７.４３（ｄｄ,１Ｈ）,６.５８（ｓ,１Ｈ）,４.０５（ｍ,４Ｈ）,３.９（ｓ, ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ２２６［Ｍ＋Ｈ］。 ｃ）２−アミノ−５−メトキシベンズアルデヒドエチレンアセタール 酢酸エチル（７５ｍ１）中の２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒドエチ レンアセタール（１０.０３ｇ,０.０４５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３２ ６ｍｇ,５０％ｗ／ｗＰｔＯ2負荷）の溶液に酸化白金（６５２ｍｇ,６.５％ｗ／ ｗ）を添加し、水素バルーン下で混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライ トのパッドで濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色を帯び た油状物質を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ2Ｏ）を 行って標記化合物を黄色油状物質として得た（５.８９ｇ,６８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ６.９５（ｄ,１Ｈ）,６.７８（ｄｄ, １Ｈ）,６.６５（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｓ,１Ｈ）,４.１５−４.０５（ｍ,４Ｈ） ,３.９１（ｂ ｓ,２Ｈ）,３.７７（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ １９６［ Ｍ＋Ｈ］。 ｄ）Ｎ−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）ペ ンタンアミジン 実施例１（ｇ）に記載の方法により、２−アミノ−５−メトキシベンズアルデ ヒドエチレンアセタールから標記化合物を無色油状物質として調製した （５.０６ｇ,６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣ１３）δ７.１５（ｄ ,１Ｈ）,６.８８（ｄｄ,１Ｈ）,６.７５（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｓ,１Ｈ）, ４.１２（ｍ,２Ｈ）,４.０（ｍ,２Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,２.３２（ｔ,２Ｈ ）,１.７（ｍ,２Ｈ）,１.４５（ｍ,２Ｈ）,０.９５（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ ）ｍ／ｅ ２７９［Ｍ＋Ｈ］。 ｅ）２−ブチル−１−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシ フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド 実施例１（ｈ）記載の方法により、Ｎ−（２−（２−１,３−エチレンジオキ シ）−４−メトキシフェニル）ペンタンアミジンから標記化合物をオレンジ色油 状物質として調製した（５.３９ｇ,９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ Ｃｌ3）δ９.４８（ｓ,１Ｈ）,７.８５（ｓ,１Ｈ）,７.２２（ｄ，１Ｈ）,７.１ ２（ｄ,１Ｈ）,７.０３（ｄｄ,１Ｈ）,５.３６（ｓ,１Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ） ,３.８８−３.８０（ｍ,４Ｈ）,２.５２（ｄｔ,１Ｈ）,２.４０（ｄｔ,１Ｈ）, １.７（ｍ,２Ｈ）,１.３（ｍ,２Ｈ）,０.８７（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ ｅ ３３１［Ｍ＋Ｈ］。 ｆ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−（２−１,３−エチレンジオ キシ）−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［ （２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノ エート 実施例１（ｎ）記載の方法により、２−ブチル−１−（２−（２−１,３−エ チレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ キシアルデヒドから標記化合物を黄色固体として調製した（４.６７ｇ,６３％） 。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ）,７. １４（ｓ,１Ｈ）,７.１３（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.０３ （ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ,３Ｈｚ）,６.５５（ｓ,１Ｈ）,６.４６（ｓ,１Ｈ）,５ .８４（ｍ,２Ｈ）,５.２３（ｓ,１Ｈ）,４.１３（ｑ,２Ｈ）,３.９４（ｍ,２Ｈ ）,３.９１（ｓ,３Ｈ）,３.９−３.８（ｍ,４Ｈ）,３.８４（ｓ,３Ｈ）,２.５（ ｄｔ,１Ｈ）,２.３（ｄｔ,１Ｈ）,１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.３（ｍ,２Ｈ）,１.１ ５（ｔ,３Ｈ）,０.８５（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５６５［Ｍ＋Ｈ］ 。 ｇ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ホルミル−４−メトキシフェ ニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−エトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート 実施例２（ｆ）の化合物（２.２４ｇ,３.９６ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（３１. ０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ3をゆっくりと滴下 することにより反応物を中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水およびブラインで洗 浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）次いで、濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得 た（１.９２ｇ,９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ９.４（ｓ, １Ｈ）,７.５７（ｄ,１Ｈ）,７.３３（ｄｄ,１Ｈ）,７.２５（ｓ,１Ｈ）,７.２ ２（ｄ,１Ｈ）,７.１（ｓ,１Ｈ）,６.５７（ｓ,１Ｈ）,６.４５（ｓ,１Ｈ）,５. ８９（ｓ,２Ｈ）,４.１２（ｑ,２Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ） ,３.８４（ｍ,２Ｈ）,２.４３（ｍ,２Ｈ）,１.６（ｍ,２Ｈ）,１.２５（ｍ,２Ｈ ）,１.１８（ｔ,３Ｈ）,０.８２（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ５２１［ Ｍ＋Ｈ］。 ｈ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メト キシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ− ４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート エタノール（２５ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ホ ルミル−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［ （２−エトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノ エート（１.００ｇ,１.９３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０.１ ４６ｇ,３.８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１.０時間撹拌した。 ５％ ＨＣｌで反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗 浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た（０. ９６ｇ,９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.２７（ｄ,１Ｈ ）,７.１８（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ）,７.０８（ｓ,１Ｈ）,６.９５（ｄ ｄ,１Ｈ）,６.５７（ｓ,１Ｈ）,６.４４（ｓ,１Ｈ）,５.８５（ｓ,２Ｈ）,４.２ （ｄｄ,２Ｈ）,４.１（ｑ,２Ｈ）,３.９（ｓ,３Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）, ３.８（ｍ,２Ｈ）,３.０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,２.３９（ｍ,２Ｈ）,１.５５（ｍ,２ Ｈ）,１.２５（ｍ,２Ｈ）,１.１６（ｔ,３Ｈ）,０.８１（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（Ｅ ＳＩ）ｍ／ｅ ５２３［ＭｆＨ］。 ｉ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル ）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチ ル］−２−プロペノエート ベンゼン（２.０ｍｌ）中の実施例２（ｈ）の化合物（０.２１６ｇ,０.４１３ ｍｍｏｌ）の溶液に,ベンゼン（０.５ｍｌ）中のイソシアン酸ベンゼンスルホニ ル（０.２２７ｇ,１.２４ｍｍｏ１）の溶液を添加し、アルゴン下室温でで混合 物を１.０時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間に分配 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、４％ １ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3）により精製して標記化合物を 白色泡状物質として得た（０.２５ｇ,８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｃ ＤＣｌ3）δ７.９８（ｍ,２Ｈ）,７.６１（ｍ,１Ｈ）,７.５２（ｍ,２Ｈ）,７. ２２（ｓ,１Ｈ）,７.１６（ｓ,１Ｈ）,７.０７（ｄ,２Ｈ）,７.０６（ｄ,１Ｈ） ,７.００（ｄｄ,１Ｈ）,６.５４（ｓ,１Ｈ）,６.４５（ｓ,１Ｈ）,５.８６（ｓ, ２Ｈ）,４.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）,４.５６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）, ４.１８（ｍ,２Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ）,３.８３（ｍ,２Ｈ）,３.８１（ｓ,３ Ｈ）,２.３（ｔ,２Ｈ）,１.４８（ｍ,２Ｈ）,１.２０（ｔ,３Ｈ）,１.１８（ｍ, ２Ｈ）,０.７７（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ７０６［Ｍ＋Ｈ］。 ｊ）（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メ チレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２ −プロペン酸 実施例１（ｑ）記載の方法により、エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［ ２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフ ェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートから標記化合物をう す黄色固体として調製した（０.１３０ｇ,５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ,ＣＤＣｌ3）δ７.９１（ｄ,２Ｈ）,７.５７（ｍ,１Ｈ）,７.４６（ｍ,２Ｈ）, ７.２２（ｓ,１Ｈ）,７.１５（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ）,７.０１（ｄ,１ Ｈ）,６.９８（ｄｄ,１Ｈ）,６.５０（ｓ,１Ｈ）,６.４４（ｓ,１Ｈ）,５.８０ （ｄ,２Ｈ）,４.６３（ｑ,２Ｈ）,３.８３（ｓ,３Ｈ）,３.７９（ｍ,２Ｈ）,３. ７６（ｓ,３Ｈ）,２.４５（ｍ,１Ｈ）,２.２２（ｍ,１Ｈ）,１.４６（ｍ,２Ｈ） ,１.１６（ｍ,２Ｈ）,０.７５（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６７８［Ｍ＋ Ｈ］；融点１０８ないし１１０℃。 実施例３ （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテ ル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸ａ） エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチル エーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２− ［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペ ノエート ジメチルホルムアミド（１.０ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３−［２−ブチル− １−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）］−１−イミダゾール− ５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチ ル］−２−プロペノエート（０.１２２７ｇ０.２３５ｍｍｏｌ）（実施例２ｈ） の溶液に、メチル−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（０.０８１ｇ,０.３５ ３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０.００８５ｇ,０.３５３ｍｍｏｌ）を 添加し、混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応を水で不活性化し、ＥｔＯＡ ｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次いで、フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によ り精製して標記化合物を黄色固体として得た（０.０７０ｇ,４５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.９２（ｄ,１Ｈ）,７.５７（ｍ,１ Ｈ）,７.４５（ｍ,１Ｈ）,７.３１（ｄ,１Ｈ）,７.２６（ｄ,１Ｈ）,７.１５（ ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ）,７.０８（ｓ,１Ｈ）,６.９８（ｄｄ,１Ｈ）,６. ５５（ｓ,１Ｈ）,６.４０（ｓ,１Ｈ）,５.８３（ｓ,２Ｈ）,４.８１（ｄｄ,２Ｈ ）,４.２０（ｑ,２Ｈ）,４.１０（ｑ,２Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,３.８５（ｓ, ３Ｈ）,３.８３（ｓ,３Ｈ）,３.８０（ｍ,２Ｈ）,２.３８（ｍ,２Ｈ）,１.６（ ｍ,２Ｈ）,１.２５（ｍ,２Ｈ）,１.１５（ｔ,３Ｈ）,０.８（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６７１［Ｍ＋Ｈ］。 ｂ）（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエ ーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［ （２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸 実施例１（ｑ）記載の方法により、エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［ ２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１ Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオ キシフェニルメチル］−２−プロペノエートから標記化合物を黄色固体として調 製した（０.０５１ｇ,８２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ４. ８９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.６８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.２３（ｄ , １Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）, ３.７６（ｓ,３Ｈ）,０.７６（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ６２９［Ｍ＋ Ｈ］；融点１２８ないし１３０℃。 実施例４（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２, ４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジ オキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸 ａ）ｏ−クロロアセチルアミノベンゼンスルホンアミド １,２,４−べンゾチアジアジン−１,１−ジオキシドを合成するためのRaffa e tal.,II Farmaco,Ed.Sci,1962,17,532による方法を用いた。ＤＭＦ（５ｍｌ）中 のｏ−アミノベンゼンスルホンアミド（１.７ｇ,１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｍｇ Ｏ（０.２ｇ）の存在下、１０ないし１２℃においてジエチルエーテ（１０ｍｌ ）中の塩化クロロアセチル（１.７ｇ,１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をその温 度で３０分撹拌した。有機相をデカンテーションし、残渣を５％重炭酸ナトリウ ム水溶液で処理してｐＨ７.５とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を 水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発を行って標記化合物を得 た（１.１ｇ,４４％）。融点１３７ないし１３８℃。 ｂ）３−クロロメチル−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−１,１−ジオキ シド メタノール（１０ｍｌ）中の実施例４（ａ）の化合物（１７０ｍｇ,０.７ｍｍ ｏｌ）および水酸化ナトリウム（１００ｍｇ,２.５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で １５分撹拌した。混合物を水で希釈し、塩酸で酸性にして標記化合物を白色結晶 物質として得た（１００ｍｇ）。融点２３０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）δ７.８３（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.７１（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈ ｚ,１Ｈ）,７.４９（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.４０（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１ Ｈ）,４.５１（ｓ,２Ｈ）。 ｃ）エチル（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２ Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］ フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート ＤＭＦ（８ｍ１）中のエチル（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−（２−ヒドロ キシ−４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエー ト（２５４ｍｇ,０.１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−２Ｈ−１,２,４−ベ ンゾチアジアジン−１,１−ジオキシド（３４５ｍｇ,１.５ｍｍｌ）の溶液に、 ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６２５ｍｇ,１.６９ｍｍｏｌ）および炭酸カ リウム（３４５ｍｇ,２.５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２. ５時間加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を 水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。得られた油状物質 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０ヘキサン／酢酸エチル） により精製して標記化合物を得た（２４０ｍｇ,６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.９０（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ＝２. ４Ｈｚ,１Ｈ）,６.３９（ｓ,１Ｈ）,６.３２（ｓ,１Ｈ）,５.６４（ｓ,１Ｈ）, ５.５７（ｓ,１Ｈ）,４.８２（ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.７８（ｄ, Ｊ＝１２.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.１３（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ）,３.９４（ｓ,３Ｈ ）,３.８２（ｓ,２Ｈ）,３.７８（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ ）,１.１８（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,０.７６（ｑ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ）。 ｄ）（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１, ２,４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニ ル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレ ンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸 １０：１のメタノール／水（２２ｍｌ）中の実施例４（ｃ）の化合物（２４０ ｍｇ,０.３３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２５２ｍｇ,４.５ｍｍｏ１）の 溶液をアルゴン下で５時間還流した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、 塩酸で水層を酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、次い で、再結晶を行って標記化合物を得た（１５７ｍｇ）。融点２６３ないし２６４ ℃。元素分析 Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ9Ｓ・１.２５Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ,５８.５６； Ｈ,５.２８；Ｎ,８.０４、実測値：Ｃ,５８.４４；Ｈ,５.２０；Ｎ,７.７９。 実施例５ （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カ ルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ ール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル メチル］−２−プロペン酸 融点２２５ないし２２７℃ 実施例６ （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシフェノキシメチル）− ４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メト キシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸 融点＞２８５℃。 実施例７ 多くの賦形剤を用いて、本発明化合物を含有する医薬用途の処方を種々の形態 に製造することができる。かかる処方の例を以下に示す。 吸入処方 本発明化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量吸入器からエアロゾル化させ て１回の使用に必要な薬剤量を送達する。 錠剤／成分 １錠あたり １．有効成分 ４０ｍｇ （本発明化合物） ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １.３ｍｇ 計２.３ｍｇ 錠剤製造手順 工程１ 成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する 。 工程２ 注意深く混合しながら工程１の混合物に十分な水を少しずつ添加する 。物質が均一になり、湿顆粒への変換が可能になるまで、かかる水の添加および 混合を続ける。 工程３ ８番のふるい（２．３８ｍｍ）を用いてオシレーティンググラニュレ ーターに通すことにより湿物質を顆粒に変換する。 工程４ 次いで、湿顆粒を１４０゜Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥する。 工程５ 乾顆粒を成分５で滑沢化する。 工程６ 滑沢顆粒を適当な打錠機で打錠する。 非経口処方 適当量の本発明化合物をポリエチレングリコールに加熱しながら溶解すること により非経口投与用医薬組成物を製造する。次いで、この溶液を注射用水（欧州 薬局方）で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、０.２２ミクロンの膜フィ ルターでの濾過により溶液を滅菌し、滅菌容器中に密封する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                     Endothelin receptor antagonist                               Field of the invention   The present invention relates to novel N-phenylimidazole derivatives, containing these compounds Pharmaceutical compositions and their use as endothelin receptor antagonists Related.   Endothelin (ET) is a very powerful blood synthesized and released by the vascular endothelium It is a vasoconstrictor peptide. Endothelin has three isoforms, ET-1, ET-2 and And ET-3 ("Endothelin" is its isoform unless specified otherwise) Any or all). Endothelin is in the cardiovascular system On the other hand, in particular, it has a significant effect on the coronary, renal and cerebral circulatory systems I have. Elevated or abnormal release of endothelin is associated with smooth muscle contraction, It is involved in the pathogenesis of cardiovascular, cerebrovascular, respiratory and renal pathophysiology. Elevated levels of endothelin indicate essential hypertension, acute myocardial infarction, subarachnoid hemorrhage In plasma from patients with atherosclerosis and uremic patients on dialysis It has been reported.   In vivo, endothelin has distinct effects on blood pressure and stroke volume are doing. Intravenous bolus injection of ET in rats (0.1-3 nmol / kg) is a transient, dose-related antihypertensive response (lasting 0.5 to 2 minutes), followed by Causes a sustained, dose-dependent increase in arterial blood pressure, which is The chair remained elevated for 3 hours. Rats with a dose of 3 nmol / kg are often It turned out to be fatal.   Endothelin causes a prolonged and marked decrease in renal blood flow, Is associated with a significant decrease in GFR, urine volume, urinary sodium and potassium excretion. D Noserine persists despite significant increases in atrial natriuretic peptide It has an anti-sodium excretion increasing effect. Endothelin also increases plasma renin activity. stimulate. These findings indicate that ET is involved in regulating renal function and that acute renal failure , Cyclosporine renal cytotoxicity, renal failure induced by radiography and chronic kidney It suggests that it is involved in various kidney diseases including deficiency.   Studies have shown that in vivo, cerebral vasculature can increase endothelin vasodilation and It has been shown to be very sensitive to both vasoconstrictor effects. therefore, ET is an important cause of cerebral vasospasm, often a fatal consequence of subarachnoid hemorrhage. You may be a mediator.   ET is myocardial ischemia (Nichols et al. Br. J. Pharm. 99: 597-601, 1989 and Cl ozel and Clozel, Circ. Res., 65: 1193-1200, 1989), vasospasm of coronary vessels (Fukuda et al., Eur. J. Pharm., 165: 301-304, 1989 and Luscher, Circ. 83: 701, 1991), heart failure, proliferation of vascular smooth muscle cells (Takagi, Biochem & Bopphys.Res.Commun. Chem., 168: 537-543, 1990; Bobek et al., Am. J. Physiol. 258: 408-C415, 1990), and Atherosclerosis (Nakai et al., Biochem. & Biophys. Res. Conmmun. 158: 880 -881, 1989 and Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325: 997-1001, 1991). I am giving. Elevated levels of endothelin after coronary balloon angioplasty (Kadel et al., No.2491 Circ. 8: 627, 1990).   In addition, endothelin is present in isolated mammalian airway tissues (including human and bronchial). ) Is known to be a strong contractile agent (Uchida et al., Eur. J. of Phar. 15). 4: 227-228 1988, LaGente, Clin. Exp. Allergy 20: 343-348, 1990, and Spring all et al., Lancet, 337: 697-701, 1991). Endothelin is associated with interstitial pulmonary fibrosis Plays an important role in the development of pulmonary hypertension (Glard et al., ThirdInter national Conference on Endothelin, 1993, p.34) and ARDS (adult respiratory distress) Difficult syndrome) (Sanai et al., P. 112, supra). You.   Endothelin induces bleeding and necrotic damage of the gastric mucosa (whittle et al., B r.J. Pharm. 95: 1011-1013, 1988), Raynaud phenomenon (Cinniniello et al., Lancet 33) 7: 114-115, 1991), Crohn's disease and ulcerative colitis (Munch et al., Lancet, Vol. 339, p. 381), migraine (Edmeads, Headache, Feb. 1991 p 127), Sepsis (Weitzberg et al., Circ. Shock 33: 222-227, 1991; Pittet et al., Ann.Su rg. 213: 262-264, 1991), renal failure or hypertension induced by cyclosporine ( Eur. J. Pharmacol., 180: 191-192 1990, Kidney Int, 37: 1487-1491, 1990) and Endotoxin shock and other diseases induced by endotoxin (Bioch em.Biophys.Res.Commun., 161: 1220-1227,1989, Acta Physiol.Scand.137: 317-318 , 1989) and inflammatory skin diseases (Clin Res. 41: 451 and 484, 1993). You.   Endothelin is used in preeclampsia in pregnancy (Clark et al., A.J. 0bstet. Gynecol. March 1992, p.962-968; Kamor et al., N.Emg.J. of Med., Nov. 22, 1990, p.1486-1487 ; Dekker et al., Eur J. 0b. And Rep. Bio. 40 (1991) 215-220; Schiff et al., Am. J. 0s tet.Gynecol.Feb1992.p.624-628), diabetes (Takahashi et al., Diabetologia (199 0) 33: 306-310) and acute vascular rejection after kidney transplantation (Watschinger et al., Tra nsplaJ1tationVol.52, No.4, pp.743-746).   Endothelin stimulates resorption and anabolism, and is coupled to the coupling of bone remodeling. (Tatrai et al., Endocrinology, Vol. 131, p.603-607).   Endothelin has been reported to stimulate sperm transport in the uterine cavity (Casey et al., J. Clin. Endo and Metabolism, Vol. 74, No. 1, p. 223-225), soyu Yes, endothelin antagonists may be useful as male contraceptives . Endothelin modulates the ovarian / menstrual cycle (Kenegsberg, J. of Clin. Endo.a nd Met., Vol. 74, No. 1, p. 12), and also play a role in regulating penile vascular tone in males (Lau et al., Asia Pacific J. of Pharm., 1991, 6:28 7-292 and Tejada et al., J. Amer. Physio. Soc. 1991, H1078-H1085). Also en Doceline mediates potent contraction of human prostate smooth muscle (Langenstroer et al. ., J. Urology, Vol. 149, p. 495-499).   Therefore, endothelin receptor antagonists may cause hypertension, renal failure, and ischemia. Renal failure induced, sepsis-renal failure induced by endotoxin, radiation Prevention and / or treatment of shadow-induced renal failure, acute and chronic cyclo Sporin-induced renal failure, cerebrovascular disease, myocardial ischemia, angina, heart failure Asthma, pulmonary hypertension, pulmonary hypertension following intrinsic lung disease, atherosclerosis , Raynaud's phenomenon, ulcer, sepsis, migraine, glaucoma, endotoxin shock, d Multiple organ failure or sporadic intravascular coagulation induced by Unique approach to drug treatment for respiratory failure induced by sporin Provides angioplasty for the prevention of restenosis, diabetes, and pregnancy Preeclampsia, bone remodeling, kidney transplantation, male contraception, infertility and penile stiffness and It would provide a unique approach as an addendum in benign prostatic hyperplasia.                                 Summary of the Invention   The present invention provides compounds (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(2-hydroxy Cimethylphenyl) methoxy-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazole -5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl ] -2-propenoic acid; (E) -3- [2-butyl-1- [2- [N- (phenyl) Sulfonyl)] methylenecarbamoyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imi Dazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphene Nylmethyl] -2-propenoic acid; (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2- Carboxybenzyl methyl ether) -4-methoxyphenyl] -1H-imida Zol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(1 , 1-Dioxo-2H-1,2,4-benzothiadiazin) -3-yl)] methoxy [4-Methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2- Methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid; E) -3- [2-Butyl-1- [2-[[[(phenylsulfonylamino) carbyl Bonyl] methylamino] methyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazo Ru-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl Tyl] -2-propenoic acid; and (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxyphenoxymethyl) -4-methoxyphenyl] -1H-imida Zol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl Rumethyl] -2-propenoic acid; and pharmaceutical compositions containing these compounds; And various cardiovascular and renal diseases (hypertension, acute and chronic renal failure , Cyclosporine-induced nephrotoxicity, benign prostatic hypertrophy, pulmonary hypertension, Headache, stroke, cerebral vasospasm, myocardial ischemia, angina, heart failure, atherosclerosis Useful in the treatment of, but not limited to, Endothelin receptor antagonist useful as an adjunct in prophylactic angioplasty Includes their use as agonists.   Further, the invention antagonizes endothelin receptors in animals, including humans Administering an effective amount of a compound of the present invention to an animal in need of such antagonism. A method comprising:                             Detailed description of the invention   The compounds of the present invention include: (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(2-hydroxymethylphenyl) Methoxy-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid ; (E) -3- [2-butyl-1- [2- [N- (phenylsulfonyl)] methyl] Carbamoyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl] -2-p Lopenic acid;(E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxybenzylmethyl ether) L) -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2 -Methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl "-2-propenoic acid; (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(1,1-dioxo-2H-1,2, 4-benzothiadiazin) -3-yl)] methoxy-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methylenedi Oxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid;(E) -3- [2-butyl-1- [2-[[[(phenylsulfonylamino) ca Rubonyl] methylamino] methyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazo Yl-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl Methyl] -2-propenoic acid; and (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxyphenoxymethyl)- 4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-meth Xy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl] -2-propenoic acid; These are pharmaceutically acceptable salts.   The present invention also provides pharmaceutical compositions containing these compounds, and various heart blood Vascular and renal diseases (hypertension, acute and chronic renal failure, Induced renal toxicity, benign prostatic hypertrophy, pulmonary hypertension, migraine, stroke, cerebrovascular accident Includes seizures, myocardial ischemia, angina, heart failure, atherosclerosis, Angiogenesis useful in the treatment of (but not limited to) Useful as an adjunct in surgery, as an endothelin receptor antagonist Includes their use.   Compounds of the Invention or Pharmaceutically Acceptable for the Treatment of Humans or Other Mammals In order to use the salt, it is usually necessary to formulate it according to standard pharmaceutical practice. Prescribed as a product.   For the treatment of the above diseases, the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are used. In a standard manner, e.g., oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, inhalation, or May be administered.   The compounds of the present invention that are active when administered orally and their pharmaceutically acceptable Salts can be formulated as syrups, tablets, capsules and sweetened tablets You. Generally, syrup formulations are formulated with a liquid carrier, e.g., a flavoring or coloring agent. For example, the invention in ethanol, peanut oil, olive oil, glycerin or water Would consist of a suspension or solution of the compound or salt. When the composition is in the form of a tablet Any pharmaceutical carrier commonly used for preparing solid formulations may be used. Of such carriers Examples are magnesium stearate, white clay, talc, gelatin, agar, vectin , Acacia, stearic acid, starch, lactose and sucrose. set If the composition is in capsule form, any conventional encapsulation is suitable. For example, the carrier may be used for encapsulation in a hard gelatin capsule shell. Composition Is usually used in the preparation of dispersions or suspensions when is in the form of a soft gelatin shell Any pharmaceutical carrier may be used, for example, aqueous rubber, cellulose, silicate Or it may be an oil or fat, which is filled into a soft gelatin capsule shell.   Typical parenteral compositions include parenterally acceptable fats and oils such as polyethylene glycol. Contains recall, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil, or sesame oil Dissolution of the compound or salt of the present invention in a sterile aqueous carrier or sterile non-aqueous carrier, Consists of a liquid or suspension.   Typical compositions for inhalation are in the form of solutions, suspensions or emulsions, As dry powder or as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane It may be administered in the form of an aerosol using a conventional propellant such as a tongue.   A typical suppository formulation is a compound of the present invention which is active when administered as a suppository. Or pharmaceutically acceptable salts thereof, and binders and / or lubricants, such as Limmer glycols, gelatin, cocoa butter or other low melting vegetable wax or Comprises a fat or a synthetic analog.   Typical transdermal formulations include conventional aqueous or non-aqueous carriers such as creams, ointments , Comprising lotions or pasta, or in the form of salves, patches or membranes It is.   Preferably, the composition is in a unit dosage form, such as a tablet, capsule or metered aerosol. A sol that the patient can take on a single dose by himself.   Each dose for oral administration is suitably from 0.1 mg / kg to 500 mg / kg. Preferably 1 mg to 100 mg / kg of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Each dose for parenteral administration contains a salt (calculated as the free acid), 0.1 to 100 mg of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (free (Calculated as acid). Each dose for intranasal administration is suitably per person It contains 1-400 mg, preferably 10-200 mg. Topical prescription , Suitably from 0.01 to 1.0% of a compound of the invention.   The daily dosage regimen for oral administration is suitably from about 0.01 mg / kg to 40 m g / kg of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (calculated as free acid) is there. The daily dosing rule for parenteral administration is suitably no more than about 0.001 mg / kg. 40 mg / kg of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (as a free acid) Calculation). The daily dosage regimen for intranasal administration and oral inhalation is suitably about 1 0 to about 500 mg / person. Not enough active ingredient per day to show desired activity It may be administered six times.   When administering a compound of the present invention according to the present invention, unacceptable toxicological effects are considered. I can't.   The biological activity of the compound of the present invention is shown by the following tests. I. Binding Assay A) Preparation of membrane   Rats, cerebellum or kidneys should be quickly excised and immediately frozen in liquid nitrogen or Was used while fresh. 1 to 2 g of cerebellar tissue or 3 to 5 g of kidney cortex , A buffer containing 20 mM Tris HCl and 5 mM EDTA (p H7.5) Homogenization using a motor driven homogenizer at 4 ° C. did. The homogenate is filtered through a cheese cloth and centrifuged at 20,000 × g at 4 ° C. for 10 minutes. separated. The supernatant was taken and centrifuged at 40000 × g at 4 ° C. for 30 minutes. Obtained The pellet was added to a small amount of buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2).Two, P H7.5). Aliquoted into small vials and frozen in liquid nitrogen. Dilute the membrane 1 to 1 for each cerebellar and kidney cortex tube used in the binding assay 5 mg of protein was used.   Wash freshly isolated rat and collateral vascular beds with ice-cold saline (on ice) Lymph nodes were excised along the larger vessel. Then, mesenteric artery bed 6m Buffer containing 20 mM Tris and 5 mM EDTA per gram Tissue was homogenized using a Polytron in 15 ml (pH 7.5). Homo The dinate was filtered through a cheese cloth and centrifuged at 2000 × g at 4 ° C. for 10 minutes. Supernatant And centrifuged at 40000 × g at 4 ° C. for 30 minutes. The obtained pellet is The cerebellum and kidney were resuspended as described above. About 10mg of membrane protein Used for each tube in the binding experiments. B) [125I] ET-1 binding protocol   Rat / cerebellar membrane (2-5 mg protein / assay tube) or kidney [3] to membranes from cortex (3-8 mg protein / assay tube)125I] ET- 1 was combined with a total volume of 100 ml 50 mM Tris HCl, 10 mM MgClTwo Incubation in 0.005% BSA, pH 7.5 buffer at 30 ° C for 60 minutes After measurement, measurement was performed. Tubing with buffer or compound at indicated concentrations The membrane protein was added to the plate. In the same buffer containing BSA [125I] ET-1 (2200 Ci / mmol) and diluted to a final concentration of 0.2 to 0.5 nM ET- It was set to 1. Total and non-specific binding was determined using 100 nM of unlabeled ET-1. It was measured in the presence and in the presence. After incubation, 50 mM Tris and 10 mM MgClTwo3.0 ml of cold buffer (pH The reaction was stopped at 7.5). Whatman GF / C filter paper using Brandel cell harvester And wash the filter paper 5 times with 3 ml of cold buffer to allow membrane-bound radioactivity. Sex was separated from free ligand. Count filter paper with 75% efficiency gamma counter I did it. II. In vitro smooth muscle activity   Remove connective tissue and adherent tissue from rat and aorta, length about 3-4 mm Cut it into slices. A Krebs-bicarbonate solution of the following composition (millimolar) was charged. Suspend round sliced blood vessels in an organ bath chamber (10 ml). Cloudy: NaCl, 112.0; KCl, 4.7; KHTwoPOFour, 1.2; MgSOFour , 1.2; CaClTwo, 2.5; NaHCOThree, 25.0; and dextrose, 11.0. The tissue bath solution is maintained at 37 ° C and 95% OTwo/ 5% COTwoContinuously Ventilate. The aortic resting tension is maintained at 1 g and left for 2 hours to equilibrate. That During this time, replace the soaking solution every 15 to 20 minutes. Grass FT03 Force- Beckman R-611 equipped with a displacement (force-displacement) converter Record isometric tension with a dynograph. Agonist step-wise -wise) addition to ET-1 or other contractile agonists Draw an integrated concentration-response curve. After the previous concentration produces a steady-state contractile response Only increase the ET-1 concentration. 1 concentration for ET-1 for each tissue- Obtain a response curve. 30 minutes before starting the concentration-response test for the contractile agonist An ET receptor antagonist is added to a pair of tissues.   Induced by 60 mM KCl for each tissue, determined at the beginning of each experiment Expresses the contraction induced by ET-1 as a percentage of the response . Data are expressed as mean ± standard deviation. Arunlakshana and Schild standard The dissociation constant (Kb) of the competitive antagonist was determined by the method. Example 1 (E) -3- [2-butyl-1- [2-[(2-hydroxymethylphenyl) me Toxi-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- ( 2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid a ) 2,4-Dimethoxynitrobenzene   A solution of sodium methoxide in methanol (1.5 liter To add 50.0 g (2.17 mol) sodium little by little to the ethanol Prepared from 2,4-dichloronitrobenzene (9 ml) in methanol (100 ml). (5.0 g, 0.495 mol). After refluxing for 3 days, cool the reaction mixture in an ice bath And the precipitate was washed with water and dried (NaTwoSOFour)did. Title compound as yellow solid (83.0 g, 91%). b) 2-hydroxy-4-methoxynitrobenzene   Dimethoxynitrobenzene (30 in 99% methanesulfonic acid (300 ml)) 0.0g, 0.163 mol) in a solution of dl-methionine (31.8 g, 0.212). mol) was added and the mixture was stirred for 24 hours. Pour the solution on ice and add water (1.5 Liter). The precipitate was separated by filtration and washed with water. Title compound as yellow solid (23.1 g, 84%). c) 2-methoxymethoxy-4-methoxynitrobenzene   Hydroxynitrobenzene (21.2 g, 0.125) in DMF (250 ml) mol) in a solution of sodium hydride (4.5 g, 0.188 mol) with argon. under, Added at 0 ° C. Stir the mixture at 0 ° C. for 1 hour, then add bromomethyl Chill ether (22 ml, 0.150 mol) was added. After stirring at room temperature for 18 hours The reaction was quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 30 ml), Wash with line and dry (NaTwoSOFour)did. The title compound was removed by removing the solvent under reduced pressure. Obtained as a brown oil (23.4 g, 88%). d) 2-methoxymethoxy-4-methoxyaniline   Nitrobenzene (10.0 g, 0.047 mol) in ethanol (50 ml) 10% Pd / C (1.0 g) was added to the solution of above at room temperature under 55 mmHg hydrogen. The mixture was shaken for 24 hours. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was dried ( NaTwoSOFour)did. Removal of the solvent gave the title compound as a brown oil (8. 2g, 95%). e) 1-methoxybentimidate hydrochloride   Valeronitrile (72.3 g, 0.872 mol) in methanol (75 ml) Gaseous HCl was bubbled into the solution until saturated. Then put the solution in the freezer I put in for three days. The precipitate was filtered off and rinsed several times with ether. The title compound as a white solid (130.0 g, 99%). f) 1-methoxypentimidate   Suspension of HCl salt (16.5 g, 0.108 mol) in anhydrous ether (50 ml) Triethylamine (15.5 ml, 0.110 mol) was added to the suspension. mixture Was stirred at room temperature under argon for 18 hours, then the precipitate was filtered off. Concentrate the filtrate The crude product was used for the next reaction without purification. g) N- (2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl) -pentanamidine   1-methoxypentimidate (11.3 g, 0.109 mol) of the solution prepared in Example 1 (d). Toxi-4-methoxyaniline (10.0 g, 0.055 mol) was added and mixed. The material was refluxed and stirred for 3 days. After removing the solvent, the residue is flash chromatographed. (Silica gel, 5% methanol / dichloromethane) to darken the title compound. Obtained as a body (11.7 g, 85%). h) 2-butyl-1- (2-methoxymethoxy-4-methoxyphenyl) -1H -Imidazole-5-carboxaldehyde   N- (2-methoxymethoxy-4-methoxy) in isopropanol (50 ml) To a solution of (cyphenyl) -pentanamidine (5.10 g, 0.019 mol) was added Liethylamine (3.20 ml, 0.0230 mol), acetic acid (1.4 ml, 0.02 mol) 5 mol) and 2-bromo-1,3-dicarboxaldehyde propane (3.2 0g, 0.0211 mol). The mixture is refluxed for 5 hours, then And cooled to room temperature. After filtration and concentration, the crude residue was dissolved in ethyl acetate and 10% Wash with sodium bicarbonate solution, water and dry (NaTwoSOFour)did. Remove solvent under reduced pressure After work up, the residue was flash chromatographed (silica gel, 25% EtOAc / Hexane) to give the title compound as a dark yellow oil (3.85 g, 63%). I got it. i) 1-methoxy-3,4-methylenedioxybenzene   To a solution of sesamol (10.0 g, 0.072 mol) in DMF (50 ml) , Sodium hydride (2.08 g, 0.087 mol) was added at room temperature under argon did. After stirring for 1 hour, the mixture was washed with iodomethane (13.5 ml, 0.216 mol). And for an additional 18 hours. The solvent was removed and the residue was extracted with EtOAc. , Washed with water and dried (NaTwoSOFour) And concentrate to give the title compound as a dark brown oil. (10.5 g, 96%). j) 2-methoxy-4,5-methylenedioxybenzaldehyde   To a solution of phosphorus pentoxide (3.0 ml, 0.033 mol) in DMF (10 ml) , 1-methoxy-3,4-methylenedioxybenzene (2. (0 g, 0.013 mol) at 0 ° C. After stirring at 60 ° C. for 18 hours, The mixture was cooled to 0 ° C. and then poured into water (500 ml). Filter the precipitate And dried. The title compound was collected as a yellow solid (2.20 g, 92%). k) di (2- (4,5-methylenedioxy-1-methoxybenzylidene) malonic acid ethyl   2-methoxy-4,5-methylenedioxybenzure in benzene (75 ml) Le Dehydration (16.0 g, 0.089 mol), diethyl malonate (15.0 ml, 1.0. 090 mol), piperidine (4.4 ml, 0.044 mol) and acetic acid (2.5. (0.045 mol) was refluxed for 24 hours with a Dean-Stark apparatus and stirred. Stirred. The solvent was removed, the crude residue was extracted with ethyl acetate and dissolved in 10% sodium carbonate. Solution, washed with water and dried (NaTwoSOFour)did. After removing the solvent, the residue Subjected to chromatography (silica gel, 25% ethyl acetate / hexane) Was obtained as a yellow solid (26.0 g, 91%). l) 2- (4,5-methylenedioxy-1-methoxybenzyl) malonic acid diethyl Le   2- (4,5-Methylenedioxy-1-methoxy) in ethanol (100 ml) Water was added to a solution of diethyl benzylidene) malonate (23.4 g, 0.073 mol). Sodium iodide (2.8 g, 0.073 mol) was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 5 hours. Stirred. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate (3x200ml). The combined organic extracts are dried (NaTwoSOFour) And evaporated to give the title compound as an oil Obtained as quality (20.3 g, 86%). m) Ethyl hydrogen 2- (4,5-methylenedioxy-1-methoxybenzyl) ) Malonate   2- (4,5-methylenedioxy-1-methoxy) in ethanol (50 ml) To a solution of diethyl (benzyl) malonate (20.0 g, 0.066 mol) was added water (2 A solution of potassium hydroxide (3.5 g, 0.066 g) in 5 ml) was added. solution Was refluxed for 6 hours and stirred. After concentrating the aqueous layer, wash with ether and acidify with concentrated HCl. The mixture was adjusted to pH 1 and extracted with ethyl acetate. Dry the organic extract (NaTwoSOFour) And concentrated to give the title compound as a yellow solid (17.3 g, 89%). n) ethyl- (E) -3- [2-butyl-1- (2- (methoxymethoxy) -4 -Methoxyphenyl)]-1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-meth [Xy-4,5-methylenedioxy) phenylmethyl] -2-propenoate   1- (2-methoxymethoxy-4) of Example 3 (b) in benzene (50 ml) -Methoxyphenyl) -1H-imidazole-5-carboxaldehyde (1.00 g, 2.976 mmol), ethyl hydrogen 2- (4,5-methylenedi) Oxy-1-methoxybenzyl) malonate (2.64 g, 8.930 mmol) , Piperidine (0.15 ml, 1.488 mmol) and acetic acid (0.085 ml, 1.488 mmol) solution was refluxed for 24 hours equipped with a Dean-Stark apparatus and heated. did. The solvent was removed, the crude residue was extracted with ethyl acetate and 10% sodium carbonate solution , Washed with water and dried (NaTwoSOFour)did. After removing the solvent, flash the residue Subject to matography (silica gel, 50% ethyl acetate / hexane) Was obtained as a brown oil (1.03 g, 63%). Elemental analysis (C30H36NTwoO8) Calculated: C, 65.18; H, 6.58; N, 5.07. , Found: C, 64.85; H, 6.20; N, 4.93. o) Ethyl- (E) -3- [2-butyl-1- (2-hydroxy-4-methoxy) Phenyl)]-1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4, 5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoate   Ethyl- (E) -3- [2-butyl-1- (2-) in ethanol (25 ml). (Methoxymethoxy) -4-methoxyphenyl)]-1H-imidazole-5 Yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxy) phenylmethyl] A solution of 2-propenoate (1.00 g, 1.811 mmol) in a catalytic amount of concentrated H Cl was added. After refluxing for 5 hours, the solvent was removed, and the residue was extracted with ethyl acetate. Wash with sodium carbonate (sat.) And dry (NaTwoSOFour)did. After removing the solvent, Flash chromatography of the residue (silica gel, 50% ethyl acetate / hexane) ) To give the title compound as a brown oil (0.856 g, 93%). element Analysis (C28H32NTwoO7) Calculated: C, 66.10; H, 6.36; N, 5.51, actual. Found: C, 65.92; H, 6.01; N, 5.12. p) Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-hydroxymethylphen) Nyl) methoxy-4-methoxy] phenyl-1H-imidazol-5-yl]- 2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-p Lopenoate   Ethyl- (E) -3- [2-butyl-1- (2-hydrid) in DMF (10 ml) Roxy-4-methoxyphenyl)]-1H-imidazol-5-yl] -2- [ (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propeno Ethate (0.380 g, 0.776 mmol) and 2-hydroxymethyl bromide Sodium hydride (0.02 g, 0.931 mmol). 4 g, 0.996 mmol) and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature under an argon atmosphere. While stirring. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. Organic extract with water, Wash with brine and dry (NaTwoSOFour)did. Flash chromatography ( Purification was completed by silica gel, 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound. Obtained as an oil (0.402 g, 83%).11 H NMR (250 MHz, CD ClThree) 7.49 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 ( s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.10 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.1 0 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 1.50 (six lines, 2H), 1.18 (six lines, 2H), 0.75 (t, 3H). q) (E) -3- [2-butyl-1- [2-[(2-hydroxymethylphenyl) ) Methoxy-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2 -(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propene acid   Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- [2- ( 2-hydroxymethylphenyl) methoxy-4-methoxy] phenyl-1H-i Midazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyf Enyl) methyl] -2-propenoate (0.500 g, 0.920 mmol) To the solution was added sodium hydroxide (0.065 g, 1.170 mmol) in water (5 ml). ) Was added. The reaction was refluxed for 5 hours and stirred, the organic solvent was removed and the aqueous layer was washed with ether. And washed with water. The aqueous layer was acidified with concentrated HCl and extracted with ethyl acetate. Together Dry the organic extract (NaTwoSOFour) And evaporated to give a white solid. Is it methanol The title compound was obtained as a white solid (0.486 g, 88%).1 1 H NMR (400 MHz, CDThreeOD) 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 1H ), 7.38-7.08 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.58 (s, 2) H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.60 (m, 5H), 2.73 (t, 2H), 1.58 (six lines, 2H), 1.20 (six lines, 2H), 0.80 (t, 3H); MS ( ESI) m / e 601.2 [M + H] +; melting point 165-170 ° C; elemental analysis (C34H36NTwoO8) Calculated: C, 67.92; H, 6.05; N, 4.66, found. : C, 67.63; H, 5.90; N, 4.60.                                 Example 2(E) -3- [2-butyl-1- [2- [N- (phenylsulfonyl)] methyl] Carbamoyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl] -2-p Lopenic acid a) 2-Nitro-5-methoxybenzaldehyde   2-nitro-5-hydroxybenzaldehyde (16 in DMF (50 ml)) .19 g, 0.097 mol) (Hornig, J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, 4572) Sodium hydride (2.79 g, 0.116 mol) was added. After stirring for 30 minutes, the mixture was washed with iodomethane (41.2). (5 g, 0.29 mol) and stirred for a further 18 hours. The reaction mixture is And ethyl acetate, the organic layer is washed with water, brine and dried (MgSO 4).Four) And filtered and concentrated to give the title compound as a tan solid (15.35 g, 87% ).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 10.5 (s, 1H), 8.18 (d , 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H); MS (ESI) m / e 182 [M + H]. b) 2-nitro-5-methoxybenzaldehyde ethylene acetal   2-nitro-5-methoxybenzaldehyde (15.34 g, 0.085 mol ), p-Toluenesulfonic acid monohydrate (0.902 g, 0.0047 mol), benzase (400 ml) and a solution of ethylene glycol (91 ml) were added to Dean-Sta The mixture was stirred and refluxed overnight under argon equipped with an rk apparatus. Cool the reaction to room temperature 1L of 10% K while stirring wellTwoCOThreePoured in. Organic layer is 10% potassium carbonate (2 x 500 ml), then brine (500 ml, 50 ml of 10% KTwo COThree), Dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. This afforded the title compound as an orange oil (16.81 g, 88%).1 1 H NMR (250 MHz, CDClThree) Δ 8.05 (d, 1H), 7.3 (d, 1H) ), 7.43 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.9 (s, 3H); MS (ESI) m / e 226 [M + H]. c) 2-amino-5-methoxybenzaldehyde ethylene acetal   2-Nitro-5-methoxybenzaldehyde ethyl in ethyl acetate (75 ml) Lenacetal (10.03 g, 0.045 mol) and sodium acetate (32 6 mg, 50% w / w PtOTwoLoaded) with platinum oxide (652 mg, 6.5% w / w) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen balloon. The mixture The filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a brownish Oil was obtained and purified by flash chromatography (silica gel, EtTwoO) This provided the title compound as a yellow oil (5.89 g, 68%).1 1 H NMR (400 MHz, CDClThree) 6.95 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H) , 3.91 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m / e 196 [ M + H]. d) N- (2- (2-1,3-ethylenedioxy) -4-methoxyphenyl) pe Tantamidine   According to the method described in Example 1 (g), 2-amino-5-methoxybenzalde The title compound was prepared from hydroethylene acetal as a colorless oil. (5.06 g, 60%).11 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.15 (d , 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (t, 2H) ), 1.7 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); MS (ESI ) M / e 279 [M + H]. e) 2-butyl-1- (2- (2-1,3-ethylenedioxy) -4-methoxy Phenyl) -1H-imidazole-5-carboxaldehyde   According to the method described in Example 1 (h), N- (2- (2-1,3-ethylene B) The title compound is converted from 4-methoxyphenyl) pentanamidine to an orange oil (5.39 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CD ClThree) Δ 9.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.1 2 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.90 (s, 3H) , 3.88-3.80 (m, 4H), 2.52 (dt, 1H), 2.40 (dt, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.87 (t, 3H); MS (ESI) m / e 331 [M + H]. f) Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- (2- (2-1,3-ethylenedio) Xy) -4-methoxyphenyl)]-1H-imidazol-5-yl] -2- [ (2-methoxy-4,5-methylenedioxy) phenylmethyl] -2-propeno Eat   According to the method described in Example 1 (n), 2-butyl-1- (2- (2-1,3-E Tylenedioxy) -4-methoxyphenyl) -1H-imidazole-5-carbo The title compound was prepared from xylaldehyde as a yellow solid (4.67 g, 63%). .1 1 H NMR (400 MHz, CDClThree7.) δ 7.25 (d, 1H, J = 3 Hz), 7. 14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.03 (Dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5 .84 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.94 (m, 2H) ), 3.91 (s, 3H), 3.9-3.8 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.5 ( dt, 1H), 2.3 (dt, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 1.1 5 (t, 3H), 0.85 (t, 3H); MS (ESI) m / e 565 [M + H]. . g) Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- (2-formyl-4-methoxyphen) Nil)]-1H-Imidazol-5-yl] -2-[(2-ethoxy-4,5- Methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoate   The compound of Example 2 (f) (2.24 g, 3.96 mmol) was treated with 88% formic acid (31. 0 ml) and stirred at room temperature overnight. 10% NaHCOThreeSlowly dripping The reaction was neutralized by extraction, extracted into EtOAc, and washed with water and brine. Clean and dry (NaTwoSOFour) Then concentrate to give the title compound as a yellow oil. (1.92 g, 93%).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 9.4 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2 2 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5. 89 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) , 3.84 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.25 (m, 2H) ), 1.18 (t, 3H), 0.82 (t, 3H); MS (ESI) m / e 521 [ M + H]. h) Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- (2-hydroxymethyl-4-methoate) [Xyphenyl)]-1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-methoxy- 4,5-Methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoate   Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- (2-phospho) in ethanol (25 ml) Lumyl-4-methoxyphenyl)]-1H-imidazol-5-yl] -2- [ (2-Ethoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propeno A solution of sodium borohydride (0.1 g, 1.93 g, 1.93 mmol) was added to the solution. 46 g, 3.86 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.0 hour. Quench the reaction with 5% HCl, extract with EtOAc, wash with water and brine. Clean and dry (NaTwoSOFour) And concentrated to give the title compound as a white solid (0.2%). 96 g, 96%).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) 7.27 (d, 1H ), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d d, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.2 (Dd, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.0 (br s, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.55 (m, 2 H), 1.25 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.81 (t, 3H); MS (E SI) m / e 523 [MfH]. i) Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- [2- [N- (phenylsulfonyl) )] Methylenecarbamoyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazole- 5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl Ru] -2-propenoate   The compound of Example 2 (h) (0.216 g, 0.413) in benzene (2.0 ml). mmol) in benzene (0.5 ml). (0.227 g, 1.24 mmol) and mix at room temperature under argon The material was stirred for 1.0 hour. Concentrate the reaction and partition the residue between EtOAc and water Dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and then flash chromatographed. E (silica gel, 4% 1MeOH: CHClThree) To give the title compound Obtained as a white foam (0.25 g, 86%).11 H NMR (400 MHz, C DCIThree) Δ 7.98 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7. 22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.06 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.80 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3 H), 2.3 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.77 (t, 3H); MS (ESI) m / e 706 [M + H]. j) (E) -3- [2-Butyl-1- [2- [N- (phenylsulfonyl)] me] Tylenecarbamoyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazole-5-i ] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl) -2 -Propenoic acid   According to the method described in Example 1 (q), ethyl (E) -3- [2-butyl-1- [ 2- [N- (phenylsulfonyl)] methylenecarbamoyl] -4-methoxyphenyl Enyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5- Methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoate to give the title compound Prepared as a yellow solid (0.130 g, 56%).11 H NMR (400 MHz , CDClThree) 7.91 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (d, 1) H), 6.98 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.80 (D, 2H), 4.63 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3. 76 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.46 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H), 0.75 (t, 3H); MS (ESI) m / e 678 [M + H]; melting point 108-110 ° C.                                 Example 3 (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxybenzylmethyl ether) L) -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2 -Methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl "-2-propenoic acid a) Ethyl (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxybenzylmethyl) Ether) -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- [(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl) -2-prope Noate   Ethyl (E) -3- [2-butyl- in dimethylformamide (1.0 ml) 1- (2-hydroxymethyl-4-methoxyphenyl)]-1-imidazole- 5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl ] -2-propenoate (0.1227 g, 0.235 mmol) (Example 2h) To a solution of methyl-2- (bromomethyl) benzoate (0.081 g, 0.35 g). 3 mmol) and sodium hydride (0.0085 g, 0.353 mmol). Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.0 hour. The reaction is quenched with water and EtOA c, wash with water and brine, dry (NaTwoSOFour) And then hula By flash chromatography (silica gel 50/50 hexane / EtOAc) Purification afforded the title compound as a yellow solid (0.070 g, 45%).1 1 H NMR (250 MHz, CDClThree) Δ 7.92 (d, 1H), 7.57 (m, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 ( s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6. 55 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.81 (dd, 2H) ), 4.20 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.6 ( m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 0.8 (t, 3H); MS ( ESI) m / e 671 [M + H]. b) (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxybenzylmethyl) -Tel) -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- [ (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl) -2-propenoic acid   According to the method described in Example 1 (q), ethyl (E) -3- [2-butyl-1- [ 2- (2-carboxybenzyl methyl ether) -4-methoxyphenyl] -1 H-Imidazol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedi Xyphenylmethyl] -2-propenoate to give the title compound as a yellow solid. (0.051 g, 82%).11 H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ4. 89 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 13 Hz), 4.23 (d , 1H, J = 13 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 0.76 (t, 3H); MS (ESI) m / e 629 [M + H]; melting point 128-130 ° C.                                 Example 4(E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(1,1-dioxo-2H-1,2, 4-benzothiadiazin) -3-yl)] methoxy-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methylenedi Oxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid a) o-chloroacetylaminobenzenesulfonamide   Raffa e for synthesizing 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide tal., II Farmaco, Ed. Sci, 1962, 17, 532. In DMF (5ml) Of a solution of o-aminobenzenesulfonamide (1.7 g, 10 mmol) in Mg Diethyl ether (10 ml) at 10-12 ° C. in the presence of O (0.2 g) ), Treated with chloroacetyl chloride (1.7 g, 15 mmol) in And stirred for 30 minutes. Decant the organic phase and remove the residue with 5% sodium bicarbonate PH 7.5 by treatment with an aqueous solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated. Wash with water, dry over anhydrous sodium sulfate, then evaporate to give the title compound. (1.1 g, 44%). 137-138 ° C. b) 3-chloromethyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-diox Sid   Compound of Example 4 (a) (170 mg, 0.7 mm) in methanol (10 ml) ol) and sodium hydroxide (100 mg, 2.5 mmol) at room temperature. Stir for 15 minutes. Dilute the mixture with water and acidify with hydrochloric acid to give the title compound as white crystals Obtained as material (100 mg). 230 ° C.11 H NMR (400 MHz, D MSO-d6) Δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 H) z, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2H). c) Ethyl (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(1,1-dioxo-2) H-1,2,4-benzothiadiazin-3-yl)] methoxy-4-methoxy] Phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5- Methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoate   Ethyl (E) -3-[[2-butyl-1- (2-hydro) in DMF (8 ml) [Xy-4-methoxy) phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2 -Methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-propenoe (254 mg, 0.1 mmol) and 3-chloromethyl-2H-1,2,4- In a solution of nzothiadiazine-1,1-dioxide (345 mg, 1.5 mml), Tetrabutylammonium iodide (625 mg, 1.69 mmol) and potassium carbonate Lithium (345 mg, 2.5 mmol) is added and the resulting mixture is treated at 70 ° C. with 2. Heat for 5 hours. The reaction was then diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was separated. Washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. The resulting oil By column chromatography (silica gel, 80:20 hexane / ethyl acetate) To give the title compound (240 mg, 68%).1H NMR (400 MHz, CDClThree) Δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) ), 3.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ), 1.18 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (q, J = 7.3 Hz, 3H). d) (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(1,1-dioxo-2H-1, 2,4-benzothiadiazin) -3-yl)] methoxy-4-methoxy] phenyl L] -1H-Imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methyle Dioxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid   Compound of Example 4 (c) (240 in 10: 1 methanol / water (22 ml) mg, 0.33 mmol) and potassium hydroxide (252 mg, 4.5 mmol). The solution was refluxed under argon for 5 hours. The mixture was diluted with water, washed with ether, The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. Evaporate the solvent, then Then, recrystallization was performed to obtain the title compound (157 mg). Melting point 263-264 ° C. Elemental analysis C34H34NFourO9S 1.25HTwoCalculated for O: C, 58.56; H, 5.28; N, 8.04, found: C, 58.44; H, 5.20; N, 7.79.                                 Example 5 (E) -3- [2-butyl-1- [2-[[[(phenylsulfonylamino) ca Rubonyl] methylamino] methyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazo Yl-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl Methyl] -2-propenoic acid   225-227 ° C                                 Example 6 (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxyphenoxymethyl)- 4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-meth Xy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl] -2-propenoic acid   Melting point> 285 [deg.] C.                                 Example 7   Using many excipients, a pharmaceutical formulation containing the compound of the present invention can be formulated in various forms. Can be manufactured. Examples of such formulations are shown below. Inhalation prescription   Aerosolizing the compound of the present invention (1 mg to 100 mg) from a metered dose inhaler To deliver the amount of drug required for a single use. Tablets / Ingredients per tablet 1. Active ingredient 40mg     (Compound of the present invention) 2. 20mg corn starch 3. Alginate 20mg 4. Sodium alginate 20mg 5. 1.3 mg of magnesium stearate                                                  2.3mg in total Tablet manufacturing procedure   Step 1 Mix ingredients 1, 2, 3 and 4 in a suitable mixer / blender .   Step 2 Add enough water little by little to the mixture of Step 1 with careful mixing . Addition of such water and until the substance is homogeneous and possible to convert to wet granules Continue mixing.   Step 3 Oscillating granules using a No. 8 sieve (2.38 mm) The wet substance is converted to granules by passing through a heat exchanger.   Step 4 The wet granules are then dried in a 140 ° F. (60 ° C.) oven.   Step 5 Lubricate the dry granules with component 5.   Step 6 Combine the lubricated granules with a suitable tablet machine. Parenteral prescription   Dissolving an appropriate amount of the compound of the present invention in polyethylene glycol while heating Produces a pharmaceutical composition for parenteral administration. This solution was then added to water for injection (Europe). (Pharmacopoeia) (100 ml). Next, a 0.22 micron membrane filter The solution is sterilized by filtration through a filter and sealed in a sterile container.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 25/06 ６２６Ａ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4178 31/415 ６１２ 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 417/14 ３１９ Ｃ０７Ｄ 417/14 ３１９ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 13/12 A61K 31/00 613G 25/06 626A 43/00 643D A61K 31/4178 31/415 612 31 / 54 31/54 C07D 417/14 319 C07D 417/14 319

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェ ニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プ ロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチ レンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２− プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエー テル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［( ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１，１−ジオキソ−２Ｈ−１, ２,４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニ ル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレ ンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸； （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ） カルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニ ルメチル］−２−プロペン酸；および （Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシフェノキシメチル） −４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メ トキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸 からなる群より選択される化合物。 ２．請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。 ３．エンドセリン受容体アンタゴニストとして使用される請求項１の化合物。 ４．治療を必要とする対象に有効量の請求項１のエンドセリン受容体アンタゴ ニストを投与することを含む、エンドセリン過剰により引き起こされる疾病の治 療方法。 ５.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む 、高血圧、腎不全または脳血管系の疾病の治療方法。 ６.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む 、放射線造影により誘導される腎不全の予防および治療方法。 ７.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む 、良性前立腺肥大の治療方法。 ８.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む 、うっ血性心不全の治療方法。 ９.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む 、偏頭痛の治療方法。 １０．治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含 む、再狭窄の予防または治療方法。 １１．治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含 む、肺の高血圧の治療方法。[Claims]   1. (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(2-hydroxymethylphen Nyl) methoxy-4-methoxy] phenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) methyl] -2-p Lopenic acid;   (E) -3- [2-butyl-1- [2- [N- (phenylsulfonyl)] methyl] Lencarbamoyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl ] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl] -2- Propenoic acid;   (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxybenzylmethyl acrylate) Ter) -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[( 2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenylmethyl "-2-propenoic acid;   (E) -3-[[2-butyl-1- [2-[(1,1-dioxo-2H-1, 2,4-benzothiadiazin) -3-yl)] methoxy-4-methoxy] phenyl L] -1H-Imidazol-5-yl] -2- (2-methoxy-4,5-methyle Dioxyphenyl) methyl] -2-propenoic acid;   (E) -3- [2-butyl-1- [2-[[[(phenylsulfonylamino) Carbonyl] methylamino] methyl] -4-methoxyphenyl] -1H-imida Zol-5-yl] -2-[(2-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl Rumethyl] -2-propenoic acid; and   (E) -3- [2-butyl-1- [2- (2-carboxyphenoxymethyl) -4-methoxyphenyl] -1H-imidazol-5-yl] -2-[(2-meth Toxi-4,5-methylenedioxyphenylmethyl] -2-propenoic acid A compound selected from the group consisting of:   2. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.   3. 2. The compound of claim 1 used as an endothelin receptor antagonist.   4. An endothelin receptor antago of claim 1 in an effective amount for a subject in need of treatment. Treatment of diseases caused by endothelin excess, including administering Treatment method.   5. comprising administering to a subject in need of treatment an effective amount of the compound of claim 1. For treating hypertension, renal failure or cerebrovascular disease.   6. comprising administering to a subject in need of treatment an effective amount of the compound of claim 1. , A method for preventing and treating renal failure induced by radiography.   7. comprising administering to a subject in need of treatment an effective amount of the compound of claim 1. How to treat benign prostatic hyperplasia.   8. comprising administering to a subject in need of treatment an effective amount of the compound of claim 1. How to treat congestive heart failure.   9. comprising administering to a subject in need of treatment an effective amount of the compound of claim 1. How to treat migraines.   10. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a subject in need of treatment. A method for preventing or treating restenosis.   11. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a subject in need of treatment. How to treat pulmonary hypertension.
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