JP2000501111A - Aspartyl protease inhibitor - Google Patents

Aspartyl protease inhibitor

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JP2000501111A JP9527124A JP52712497A JP2000501111A JP 2000501111 A JP2000501111 A JP 2000501111A JP 9527124 A JP9527124 A JP 9527124A JP 52712497 A JP52712497 A JP 52712497A JP 2000501111 A JP2000501111 A JP 2000501111A
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デニス タン，ロジャー
ジェラルド サリチュロ，フランセスコ
ディー． デニンジャー，デイビッド
ラオ ビセッチ，ゴビンダ
トッド ベーカー，クリストファー
スパルテンステイン，アンドリュー
エム． カズミエルスキー，ワイズロー
ウェブスター，ザ サード アンドリューズ，クラレンス
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである式(I)の新規なクラスの化合物に関する。１つの実施態様において、本発明は、特定の構造的および物理化学的特徴により特徴付けられるアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規なクラスに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、特に、HIV-1およびHIV-2プロテアーゼ活性の阻害によく適合し、そしてそれ故、HIV-1およびHIV-2ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物および組成物を用いて、アスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法およびウイルス感染を処置する方法に関する。式(I)の化合物（ここで、各Ｚは(a)または(b)または(c)であり、ここで任意のＺは必要に応じてＲ6と縮合し得；各ＸおよびＸ’は独立して、C-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-および-S(O)2からなる群より選択され；各ＹおよびＹ’は独立して、-(C(R2)2)p-、-NR2-、-(C(R2)2)p-M-、C=C(R2)2、および-N(R2)-CH2-からなる群より選択される）。 (57) Summary The present invention relates to a new class of compounds of formula (I) that are aspartyl protease inhibitors. In one embodiment, the invention relates to a novel class of aspartyl protease inhibitors characterized by specific structural and physicochemical characteristics. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention are particularly well-suited for inhibiting HIV-1 and HIV-2 protease activity, and are therefore advantageously used as antiviral agents against HIV-1 and HIV-2 viruses. obtain. The present invention also relates to methods of inhibiting aspartyl protease activity and treating viral infections using the compounds and compositions of the present invention. A compound of formula (I) wherein each Z is (a) or (b) or (c), wherein any Z may optionally be condensed with R 6 ; Independently selected from the group consisting of CC (O)-, -C (O) C (O)-, -S (O)-and -S (O) 2 ; each Y and Y 'is independently ,-(C (R 2 ) 2 ) p- , -NR 2 -,-(C (R 2 ) 2 ) p -M-, C = C (R 2 ) 2 , and -N (R 2 ) -CH 2- selected from the group consisting of).

Description

【発明の詳細な説明】 アスパルチルプロテアーゼインヒビター 発明の技術分野 本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規クラスの化合物 に関する。１つの実施態様において、本発明は、特定の構造および物理化学的特 徴により特徴付けられるHIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターの新規クラ スに関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。 本発明の化合物および薬学的組成物は、HIV-1およびHIV-2プロテアーゼ活性を阻 害するために特によく適しており、そして結果的にHIV-1およびHIV-2ウイルスに 対する抗ウイルス剤として有利に用いられ得る。本発明はまた、アスパルチルプ ロテアーゼ活性を阻害する方法、本発明の化合物および組成物を用いるウイルス 感染を処置する方法、ならびに本発明の中間体および化合物を作製する方法に関 する。 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)は、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)---日和 見感染に感染しやすいことに付随して、免疫系の破壊（特にCD4+Ｔ細胞の破壊） により特徴付けられる疾患の原因となる因子(agent)であり、そしてその前駆体 であるAIDS関連複合体(「ARC」)--持続性で、全身性のリンパ節疾患、発熱、お よび減量のような症候により特徴付けられる症候群である。 種々の他のレトロウイルスの場合におけるように、HIVは感染性ビリオンの形 成に必要なプロセスにおいて、前駆体ポリペプチドの翻訳後の切断を行うプロテ アーゼの産生をコードする(S．Crawfordら、「A Deletion Mutation in the 5'P art of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins」J ．Virol.、53、899頁、(1985) )。これらの遺伝子産生物としては、pol（ビリオンRNA依存性DNAポリメラーゼ( 逆転写酵素)をコードする)、エンドヌクレアーゼ、HIVプロテアーゼ、およびgag （ビリオンのコアタンパク質をコードする）が挙げられる(H．Tohら、「Clos e Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Tra nsposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Le ukemia Virus」、EMBO J.、４、1267頁、(1985)；L.H．Pearlら、「A Structura l Model for the Retroviral Proteases」、Nature、329-351頁(1987))；M.D．P owerら、「Nucleotide Sequence of SRV-1、a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus」、Science、231、1567頁(1986))。 多くの合成抗ウイルス剤が設計され、HIVの複製サイクルにおける様々な段階 を標的とした。これらの薬剤としては、CD4+T-リンパ球(例えば、可溶性CD4)へ のウイルスの結合を遮断(block)する化合物、およびウイルス逆転写酵素(例えば 、ジダノシンおよびジドブジン(AZT))を阻害することによりウイルス複製に干渉 し、そしてウイルスDNAの細胞DNAへの取り込みを阻害する化合物を包含する(M.S ．Hirsh および R.T．D'Aqulia、「ヒト免疫不全ウイルス感染の治療」、N ．Eng ．J. Med. 、328、1686頁、(1993))。しかし、このような薬剤は主にウイルス複 製の初期段階に関し、慢性的感染細胞における感染ビリオンの産生を予防しない 。さらに、これらの薬剤のいくつかを有効量で投与することにより、細胞毒性お よび所望されない副作用（例えば、貧血および骨髄抑制）を引き起こす。 さらに近年の、薬剤設計の努力は、ウイルスのポリタンパク前駆体のプロセシ ングに干渉することにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を創造する ことに向けられている。これらの前駆体タンパクのプロセシングは、複製に不可 欠なウイルスコード化プロテアーゼの作用を必要とする(Kohl、N.E.ら、「Activ e HIV Protease is Required for Viral Infectivity」、Proc ．Natl．Acad．Sc i．USA 、85、4686頁、(1988))。HIVプロテアーゼ阻害の抗ウイルス能は、ペプチ ド(peptidal)インヒビターの使用により証明されている。しかし、このようなペ プチド化合物は代表的には大きく、そして低いバイオアベイラビリティを示す傾 向のある複合体分子は、一般的に経口投与に適切ではない。従って、慢性および 急性ウイルス感染を予防し、そして治療するための薬剤としての使用のために、 ウイルスプロテアーゼの作用を有効に阻害し得る化合物の必要性が未だに存在す る。このような薬剤は、本来有効な治療剤として作用することが期待される。さ らに、このような薬剤は、ウイルスのライフサイクルにおいて、先に記載した抗 レトロウイルス剤とは別の段階で作用するので、薬剤併用投与により、治療上の 効能を上昇させることが期待される。 国際公開番号WO 94/19329は、プロテアーゼインヒビターとしての環状カルボ ニルおよびその誘導体を開示している。国際公開番号WO 95/24385は、スルホン アミドプロテアーゼインヒビターを開示している。 発明の要旨 本発明は、アスパルチルプロテアーゼおよび特にHIVアスパルチルプロテアー ゼのインヒビターとして有用である化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体 の新規クラスを提供する。本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤または 予防剤（例えば、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤、またはワクチン）と組 み合わせて、ウイルス感染の処置または予防のために用いられ得る。 好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、Ｔ細胞を含有するヒトCD4+細 胞、マクロファージおよびデンドロサイト(dendrocyte)を含有する単球系、およ び他の許容細胞内のHIVウイルス複製を阻害し得る。これらの化合物は、無症候 性感染症、AIDS関連複合体(「ARC」)、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、また は免疫系の同様な疾患に起因し得るHIV-1および関連ウイルスによる感染を処置 または予防するための治療剤および予防剤として有用である。 本発明の主要な目的は、アスパルチルプロテアーゼインヒビター、および特に HIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規クラスの化合物を提供す ることである。この新規クラスの化合物は、以下の式Ｉにより表される： ここで、各々のＺは、ここで任意のＺは、必要に応じてＲ6と縮合され得る； 各々のＸおよびＸ’は、独立して、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、および-S(O )2からなる群から選択される； 各々のYおよびY'は、独立して、-(C(Ｒ2)2)p-、-NＲ2-、-(C(Ｒ2)2)p-M-、＞C =C(Ｒ2)2、および-N(Ｒ2)-CH2-からなる群から選択される； 各々のＲ1は、独立して、水素；Ｒ6；C1〜C6アルキル；C2〜C6アルケニル；C2 〜C6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合されるC3〜C6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合されるC5〜C6シクロアルケニルからなる群より選択され；そし てここでＲ1は隣接する原子に結合され、Ｒ1はその結合した隣接する原子ととも に炭素環式環系またはヘテロ環式環系を形成し、これは必要に応じてＲ6と縮合 され得；ここでＲ1の任意のメンバーが、必要に応じて１つ以上のＲ2により置換 され得る； 各々のＲ2は、独立して、水素；Ｒ3；C1〜C6アルキル；C2〜C6アルケニル；C2 〜C6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合されるC3〜C6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合されるC5〜C6シクロアルケニルから選択され；そしてここで２ つのＲ2が同一のジェミナル原子に結合し、Ｒ2はその結合したジェミナル原子と ともにスピロ炭素環式環系またはスピロヘテロ環式環系を形成し得、ここでＲ2 の任意のメンバーが、必要に応じて１つ以上のＲ3によって置換され得る； 各々のＲ3は、独立して、オキソ、OＲ9、N(Ｒ9)2、N(Ｒ9)-X-Ｒ9、N(Ｒ9)-X-O Ｒ9、N(Ｒ9)-X-N(Ｒ9)2、SＲ9、X-Ｒ9、O-X-N(Ｒ9)2、C(O)N(Ｒ9)2、ハロゲン、 NO2、CN、COOＲ9およびＲ6から選択される； 各々のＲ4は、独立して、OＲ9；N(Ｒ9)2；X-Ｒ9；C(O)N(Ｒ9)2；Ｒ6；C1〜C6 アルキル；C 2 〜C4アルケニル；必要に応じてＲ6と縮合されるC3〜C6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合されるC5〜C6シクロアルケニルからなる群から選択され；ここ でＲ4の任意のメンバーが、必要に応じてＲ9およびＲ3からなる群から、独立し て選択される１つ以上の基によって置換され得る； 各々のＲ5は、独立してＨ、OH、ＯおよびＲ1からなる群から選択される； 各々のＲ6は、独立してアリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから なる群から選択され、ここで上記アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリ ルは、必要に応じて、オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、S Ｒ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロ ゲン、-NO2、および-CF3からなる群から選択される１つ以上の基で置換され得る ； 各々のＲ7は、独立して水素、OHおよびＯからなる群から選択される； 各々のＲ8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択される； 各々のＲ9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、カルボシクリルアルキルお よびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで任意のアリール、 カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、必要に応じてＲ8と縮合され、そして Ｒ8の任意のメンバーが、-OＲ8、-N(Ｒ8)2、-CN、-NO2、-X-Ｒ8、-X-N(Ｒ8)2、- C(O)OＲ8、-N(Ｒ8)-XNＲ8、およびハロゲンからなる群から、独立して選択され る１つ以上の基により必要に応じて置換され得る； 各々のＱは、CHおよびＮから独立して選択される； 各々のＭは、NH、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群から、 独立して選択される； 各々のｎは１または２である； 各々のｒは０、１または２である； 各々のｐは、独立して、１または２である； 各々のｑは、独立して、１、２または３である；そして 各々のＧは、独立して、-NH-、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-C(O)-、 および-C(Ｒ2)2-からなる群から選択される。 本発明の別の目的は、式IVによって示される新規クラスの化合物である： ここで： XおよびX'は、独立して、-C(O)-または-S(O)2-である； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-または-N(Ｒ2)-CH2-である；そ して 各々のＲ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、pおよびMは、独立して、式Ｉについて定義したとお りである。 本発明の別の目的は、式Ｖにより示される新規クラスの化合物である： ここで： Ｘは-C(O)-または-S(O)2-である； Ｙは-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-または-N(Ｒ2)-CH2-である； Ｒ10はＯまたはH2である； 各々のＲ11は、独立して、Ｈ、OHまたはＯであり、ここで両方のＲ11が同時に 水素であることはなく； Ｚは式VIの構造である：ここで、任意の構造の式VIは、必要に応じて、アリール、炭素環式環またはヘテ ロ環式環と縮合し、そして必要に応じて、Ｒ2から独立して選択される１〜３の 置換基で置換されており；そして 各々のＲ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、Ｒ8、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびX'は、独立して、 式Ｉについて定義した通りである。 本発明の目的はまた、式Ｉ、IVおよびＶの化合物を含有する薬学的組成物なら びにアスパルチルプロテアーゼ、および特にHIVアスパルチルプロテアーゼのイ ンヒビターとしてのそれらの使用方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は、本発明の化合物および組成物を使用する、ウイルス 性の疾患、および特にHIV関連疾患を処置する方法を提供することである。 発明の詳細な説明 本明細書中に記載された本発明がより十分に理解され得るために、以下の詳細 な説明を記載する。この説明において、以下の略語を用いる： 略称 試薬またはフラグメント Ac アセチル Me メチル Et エチル Bn ベンジル Trityl トリフェニルメチル Asn D-またはL-アスパラギン Ile D-またはL-イソロイシン Phe D-またはL-フェニルアラニン Val D-またはL-バリン Boc tert-ブトキシカルボニル Cbz ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ） Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIC ジイソプロピルカルボジイミド EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸 塩 HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HOSu 1-ヒドロキシスクシンイミド TFA トリフルオロ酢酸 DIEA ジイソプロピルエチルアミン DBU 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン EtOAc 酢酸エチル t-Bu tert-ブチル iBu iso-ブチル DMF ジメチルホルムアミド THP テトラヒドロピラン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド 以下の用語は、本明細書中で用いられる； 特に反対に述べない限り、本明細書中で用いられる用語「-ＳＯ2-」および「- Ｓ(Ｏ)2-」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、両方ともＳに結合し た付加基）を指し、そしてスルフィン酸エステルを指さない。 用語「アルコキシ」は、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで用語「アル キル」は上記で定義した通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例とし ては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定さ れない。 用語「アルキル」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭素 原子数を有するか、または原子数が特定されていないが、好ましくは１個〜10個 の炭素原子、そしてより好ましくは１個〜５個の炭素原子を有する、直鎖または 分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキルラジカルの例としては、メ チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル 、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどが挙げられるが、これ らに限定されない。 用語「アルケニル」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭 素原子数を有するか、または原子数が特定されていないが、好ましくは２個〜10 個の炭素原子、そしてより好ましくは２個〜６個の炭素原子を有する、直鎖また は分枝鎖モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジ カルの例としては、エテニル、E-およびZ-プロペニル、イソプロペニル、E-およ びZ-ブテニル、E-およびZ-イソブテニル、E-およびZ-ペンテニル、E-およびZ-ヘ キセニル、E,E-、E,Z-、Z,E-、およびZ,Z-ヘキサジエニルなどが挙げられるが、 これらに限定されない。 用語「抗ウイルス剤」または「抗レトロウイルス剤」は、ウイルス阻害活性を 有する化合物または薬剤を指す。このような薬剤としては、逆転写酵素インヒビ ター（ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドアナログを含む）およびプロテアーゼ インヒビターが挙げられる。好ましくは、プロテアーゼインヒビターはHIVプロ テアーゼインヒビターである。ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターの 例としては、ジドブジン（zidovudine）(AZT)、ジデオキシシチジン（dideoxycy tidine）(ddC)、ジダノシン（didanosine）(ddI)、スタブジン(stavudine)(d4T) 、3TC、935U83、1592U89および524W91が挙げられるが、これらに限定されない。 非ヌクレオシドアナログ逆転写酵素インヒビターの例としては、TIBO、デラビル ジン（delavirdine）(U90)およびネビラピン(nevirapine)が挙げられるが、これ らに限定されない。HIVプロテアーゼインヒビターの例としては、VX-478（Verte x、141W94（Glaxo-Wellcome）およびKVX-478（Kissei）としても知られている） 、 サクイナビル(saquinavir)(Ｒo 31-8959、Roche)、インジナビル(indinavir)（L -735,524、Merck）、リトナビル(ritonavir)（ABT 538、Abbott）、ネルフィナ ビル(nelfinavir)（AG 1343、Agouron）、パリナビル(palinavir)（Bila 2011 B S）、U-103017（Upjohn）、XM 412（DuPont Merck）、XM 450（DuPont Merck） 、BMS 186318（Bristol-Meyers Squibb）、CPG 53,437（Ciba Geigy）、CPG 61, 755(Ciba Geigy)、CPG 70,726（Ciba Geigy）、ABT 378（Abbott）、GS 3333（G ilead Sciences）、GS 3403（Gilead Sciences）、GS 4023（Gilead Sciences） 、GS 4035（Gilead Sciences）、GS 4145（Gilead Sciences）、GS 4234（Gilea d Sciences）、およびGS 4263（Gilead Sciences）が挙げられるが、これらに限 定されない。 用語「アリール」は、単独または任意の他の用語と組み合わせて、特定の炭素 原子数、好ましくは６個〜14個の炭素原子、そしてより好ましくは６個〜10個の 炭素原子を有する、炭素環式芳香族ラジカル（例えば、フェニルまたはナフチル ）を指す。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、 インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられるが、 これらに限定されない。 用語「炭素環」および「カルボシクリル」ラジカルは、飽和、モノ不飽和、ま たはポリ不飽和であり得る非芳香族で安定な３員〜８員の炭素環を指す。炭素環 は、安定な構造となる任意の環内炭素原子と結合し得る。好ましい炭素環は５個 〜６個の炭素を有する。 用語「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」ラジカルは、本明細書中で特に定 義されない限り、飽和または不飽和のいずれかであり、そして単環式の場合、必 要に応じてベンゾ縮合し得る、安定な３員〜７員の単環式ヘテロ環式環または８ 員〜11員の二環式ヘテロ環式環を指す。各々のヘテロ環は、１つまたはそれ以上 の炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個〜４ 個のヘテロ原子からなる。本明細書中に用いられる用語「窒素および硫黄ヘテロ 原子」は、窒素および硫黄の任意の酸化形態、および任意の塩基性窒素の四級化 形態が挙げられる。さらに、任意の環窒素は、式Ｉの化合物について本明細書中 に定義されるように、置換基Ｒ2で必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリル ラジカルは、安定な構造を形成する任意の環内炭素またはヘテロ原子において結 合され得る。好ましいヘテロ環としては、５員〜７員の単環式ヘテロ環および８ 員〜10員の二環式ヘテロ環が挙げられる。上記で定義した好ましいヘテロ環とし ては、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダ ゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリ ノリル(indazolinolyl)、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロ リル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピ ペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジ ニル、モルホリニリル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、 チアゾリル、β-カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノ イル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキソ ピペリジニル、オキソピロリジニル(oxopyrroldinyl)、オキソアゼピニル、アゼ ピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル 、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキ シニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ヂチオリル、チオフェニル、テ トラヒドロチオフェニル、およびスルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル 、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、 ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、およびテトラヒドロピラノフラ ニルが挙げられる。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルを指す。 用語「HIVプロテアーゼ」および「HIVアスパルチルプロテアーゼ」は、交換し て用いられ、そしてヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされるア スパルチルプロテアーゼを指す。本発明の好ましい実施態様においては、これら の用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパルチルプロテアーゼを指す。 用語「不活性溶媒」とは、試薬が、示した溶媒と反応する任意の試薬に関連し て実質的に増加された速度で共に反応できる、溶媒反応媒体を指す。 用語「脱離基」または「LG」は、求核試薬により容易に置換可能な基（例えば 、アミン、アルコール、リンまたはチオール求核試薬またはそれらの各アニオン ）を指す。このような脱離基は、公知であり、そしてカルボキシレート、N-ヒド ロ キシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハライド） 、トリフレート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシ、ホス フィネート、ホスホネートなどを含む。他の強力な求核試薬は、当業者に公知の 有機金属試薬を含む。 用語「保護基」は、官能基に結合されそして後期段階で除去されて完全な官能 基を示し得る適切な化学基を指す。種々の官能基に関する適切な保護基の例は、 T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis ，第２ 版 、John Wiley and Sons(1991)；L.FieserおよびM.Fieser、Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis 、John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette 編 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons( 1995)に記載されている。 用語「必要に応じて」により、限定されているか否かに関わらず、用語「縮合 」は、２つの異なる環系が、両方の環が少なくとも２つの共有原子を共有するよ うに共に結合する構造を指す。これは、環原子上の炭素−水素または窒素−水素 結合の炭素−炭素（第２環から）または窒素−炭素（第２環から）結合での置換 として考えられ得る。例えば、シクロヘキシル環を第２のシクロヘキシル環に縮 合するとデカヒドロナフタレンができ、シクロヘキシル環をピペリジン環に縮合 するとデカヒドロキノリンまたはデカヒドロイソキノリンができ、あるいはフェ ニル環をチアゾール環に縮合するとベンゾチアゾールができる。 用語「必要に応じて」により、限定されているか否かに関わらず、用語「置換 された」および本発明の各式中に含まれる置換は、所定の構造中の１つ以上の水 素ラジカルの特定の置換基ラジカルでの置換を指す。所定の構造中の１つより多 い位置が、特定の基から選択される１種以上の置換基で置換され得る場合、その 置換基は、あらゆる位置(例えば、-Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)部分)において同一であるか、 または異なるかのいずれかであり得る。代表的に、構造が必要に応じて置換され 得る場合、０個〜３個の置換が好ましく、そして０個〜１個の置換がより好まし い。最も好ましい置換基は、非置換化合物と比較して、許容哺乳動物細胞または 不死化哺乳動物細胞株におけるプロテアーゼ阻害活性または細胞内抗ウイルス活 性を増強する置換基であるか、または溶解特性を増強するか、あるいは薬物動力 学もしくは薬力学プロフィールを増強することにより送達能を増強する置換基で ある。他のより好ましい置換基としては、表１〜５に示される化合物において用 いられる置換基が挙げられる。 用語「薬学的有効量」は、単一療法(monotherapy)としてか、または他の薬剤 と併用するかのいずれかで、患者のHIV感染症を処置するのに有効な量を指す。 本明細書中で用いられる用語「処置」は、患者の特定の疾患の症候の軽減、また は特定の疾患に関連する確認可能な(ascertainable)測定法の改善を指す。特に 、HIVに関して、本発明の化合物および組成物を用いる有効な処置は、HIV関連の 確認可能な測定法の改善となる。用語「予防的有効量」は、患者のHIV感染を予 防するために有効な量を指す。本明細書中で用いられる、用語「患者」は、ヒト を含む哺乳動物を指す。 用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物 と併用して患者に投与され得、そして抗レトロウイルス剤の治療量を送達するの に十分な用量で投与される場合、それらの薬理学的活性を破壊せず、かつ非毒性 であるキャリアまたはアジュバントを指す。 本明細書中で用いられる、式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に受 容可能なそれらの誘導体またはプロドラッグを包含すると定義される。「薬学的 に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容可能な塩、エ ステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味し、これは受 容体に投与されると、本発明の化合物もしくはそれらの阻害活性な代謝物または 残基を（直接的または間接的に）提供し得る。特に好ましい誘導体およびプロド ラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与される（例えば、経口投与化合物を 、血液中へより容易に吸収させることにより）場合に、本発明の化合物のバイオ アベイラビリティを高める誘導体およびプロドラッグであるか、または親種(par ent species)と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合 物の送達を増強する誘導体およびプロドラッグである。 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および 有機酸ならびに塩基から誘導される塩を包含する。適切な酸の例としては、塩酸 、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコ ー ル酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、 クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、 ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（ 例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合 物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩 の調製において用いられ得る。 適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム ）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩、およびＮ -(Ｃ1-4アルキル)4 +塩が挙げられる。 用語「チオカルバメート」は、官能基Ｎ-ＳＯ2-Ｏを含有する化合物を指す。 本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し、そしてこれによりラセ ミ化合物およびラセミ混合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物 、ならびに個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこの ような異性体は、本発明に明確に含まれる。各々のステレオジェン炭素は、Ｒま たはＳ配置であり得る。本出願中で示される特定の化合物は、特定の立体化学配 置で描かれ得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物、 またはそれらの混合物もまた、示される(envision)。 本発明によって示される置換基と変数(variables)との組み合わせは、安定な 化合物を形成する組み合わせのみである。用語「安定な」は、本明細書中で用い られるように、製造するのに十分な安定性を有し、そして本明細書中で詳述する 目的（例えば、哺乳動物への治療的投与または予防的投与、あるいはアフィニテ ィクロマトグラフィー的施用における使用）のために有用であるのに十分な期間 、化合物の完全性を維持する化合物を指す。代表的には、このような化合物は、 少なくとも１週間、水分、または他の化学的反応条件の不存在下で、40℃または それ未満の温度で安定である。 本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で用いられ得る 。このような酸塩としては、例えば、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピ ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、 シ クロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩(digluconate)、ドデシル硫酸塩、 エタン硫酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロ リン酸塩、ヘミスルホン酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン 酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、 酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩。 本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級 化を示す。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の試薬（例えば、低級ハロゲ ン化アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、 臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩 化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸 ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）；長鎖ハライド （例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリ ル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩 化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）；および臭化ベンジ ルおよび臭化フェネチルを包含するハロゲン化アラルキルを用いて四級化され得 る。水溶性または油溶性、あるいは分散性生成物が、このような四級化によって 得られ得る。 本発明の化合物は、式Ｉのものである：ここで、 各Ｚは、 であり、 ここで、任意のＺは必要に応じてＲ6と縮合され得； 各ＸおよびＸ’は、独立して、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、および-S(O)2か らなる群から選択され； 各ＹおよびＹ’は、独立して、-(C(Ｒ2)2)p-、-NＲ2-、-(C(Ｒ2)2)p-M-、>C=C (Ｒ2)2、および-N(Ｒ2)-CH2-からなる群から選択され； 各Ｒ1は、独立して、水素；Ｒ6；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6ア ルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアルキル；必要に応じてＲ6 と縮合したC5-C6シクロアルケニルからなる群から選択され；およびＲ1が隣接原 子に結合される場合、Ｒ1はその結合隣接原子と一緒に炭素環式またはヘテロ環 式環系を形成し、これらは必要に応じてＲ6と縮合し得；ここでＲ1の任意のメン バーが必要に応じて１つ以上のＲ2で置換され得； 各Ｒ2は、独立して、水素；Ｒ3；C1-C6アルキル；C2-C6アルケニル；C2-C6ア ルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアルキル；必要に応じてＲ6 と縮合したC5-C6シクロアルケニルから選択され；および２つのＲ2が同じジェミ ナル原子に結合する場合、Ｒ2はその結合ジェミナル原子と一緒にスピロ炭素環 式またはスピロヘテロ環式環系を形成し得；ここでＲ2の任意のメンバーが必要 に応じて１つ以上のＲ3で置換され得； 各Ｒ3は、独立して、オキソ、OＲ9、N(Ｒ9)2、N(Ｒ9)-X-Ｒ9、N(Ｒ9)-X-OＲ9 、N(Ｒ9)-X-N(Ｒ9)2、SＲ9、X-Ｒ9、O-X-N(Ｒ9)2、C(O)N(Ｒ9)2、ハロゲン、NO2 、CN、COOＲ9、およびＲ6から選択され； 各Ｒ4は、独立して、OＲ9；N(Ｒ9)2；X-Ｒ9；C(O)N(Ｒ9)2；Ｒ6；C1-C6アルキ ル；C2-C4 アルケニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアルキル；必要に応じてＲ6 と縮合したC5-C6シクロアルケニルからなる群から選択され；ここで、Ｒ4の任 意のメンバーは、必要に応じてＲ9およびＲ3からなる群から独立して選択される １つ以上の基で置換され得； 各Ｒ5は、独立して、H、OH、OおよびＲ1からなる群から選択され； 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからな る群から選択され、ここで上記アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル は必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X -Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、- NO2、および-CF3からなる群から選択される１つ以上の基で置換され得； 各Ｒ7は、独立して、水素、OH、およびOからなる群から選択され； 各Ｒ8は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され； 各Ｒ9は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、カルボシクリルアルキルおよび ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで任意のアリール、カル ボシクリルまたはヘテロシクリルは、必要に応じてＲ8に縮合され得、そしてこ こでＲ8の任意のメンバーは、必要に応じて-OＲ8、-N(Ｒ8)2、-CN、-NO2、-X-Ｒ8 、-X-N(Ｒ8)2、-C(O)OＲ8、-N(Ｒ8)-XNＲ8、およびハロゲンからなる群から独 立して選択された１つ以上の基で置換され得； 各Ｑは、独立してCHおよびNから選択され； 各Ｍは、独立して、NH、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-および-S(O)2-からなる群 から選択され； 各ｎは、１または２であり； 各ｒは、０、１、または２であり； 各ｐは、独立して１または２であり； 各ｑは、独立して１、２または３であり； 各Ｇは、独立して、-NH-、-NＲ2-、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-C(O)-および- C(Ｒ2)2-からなる群から選択される。 反対に記載される場合を除いて、用語「式Ｉについて定義したとおりの[変数] 」は、すぐ上に示される定義をいう。さらに、ある変数について特定の定義が参 照されない場合、定義はすぐ上に示す式Ｉについて定義したとおりである。 式Ｉの好ましい化合物は、以下のものである： ここで、 各YおよびY'は、独立して、-(C(Ｒ2)2)p-、-NＲ2-、-(C(Ｒ2)2)p-M-、および- N(Ｒ2)-CH2-からなる群から選択され；そして 各Ｒ3は、独立して、オキソ、OＲ9、N(Ｒ9)2、N(Ｒ9)-X-Ｒ9、N(Ｒ9)-X-OＲ9 、SＲ9、X-Ｒ9、O-X-N(Ｒ9)2、C(O)N(Ｒ9)2、ハロゲン、NO2、CN、COOＲ9、およ びＲ6から選択される。 式Ｉの別の好ましい化合物は、式1Aの構造を有するものである： ここで、 各Ｒ12は、独立して、Ｒ6；必要に応じてＲ6で置換されたC1-C6アルキル；C2- C6アルケニル；C2-C6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したC3-C6シクロアル キル；必要に応じてＲ6と縮合したC5-C6シクロアルケニルからなる群から選択さ れ；ここで、Ｒ12の任意のメンバーは、必要に応じて１つ以上のＲ2で置換され 得る。 式Ｉの好ましい化合物は、ｎが１である化合物；式IIの構造を有する化合物： および式IIIの構造を有する化合物である： Ｘは、-C(O)-または-S(O)2-であり、そしてＹは-(C(Ｒ2)2)p-M-である式Ｉの 化合物；Ｘが-C(O)-または-S(O)2-であり、そしてＹが-(C(Ｒ2)2)pである式Ｉの 化合物； Ｘは-C(O)-、-C(O)C(O)-、または-S(O)2-であり、そしてＹは-N(Ｒ2)-または-N( Ｒ2)-CH2-である式Ｉの化合物もまた好ましい。 本発明の別の目的は、式IVによって表される新規なクラスの化合物である： ここで： XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-、または-N(Ｒ2)-CH2-であり； そして各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、ｐ、およびＭは、独立して式Ｉについて定義した とおりである。 本発明の別の目的は、式Ｖにより示される新規なクラスの化合物である： ここで： Xは、-C(O)-または-S(O)2-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-、-(C(Ｒ2)2)p-、-N(Ｒ2)-、または-N(Ｒ2)-CH2-であり； Ｒ10はOまたはH2であり； 各Ｒ11は独立してH、OH、またはOであり、ここで両方のＲ11は同時に水素では なく； ｚは式VIの構造であり： ここで式VIの任意の構造は、必要に応じてアリール、炭素環式環またはヘテロ環 式環に縮合されており、そして必要に応じて、Ｒ2（ここで式Ｖにおいて、Ｒ10 がH2である場合、メチレンが含まれる）から独立して選択される１〜３の置換基 で置換されており；そして各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、Ｒ8、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｍ、Ｑお よびＸ’は、独立して、式Ｉについて定義したとおりである。 Ｒ10およびＲ11はOである式Ｖの構造を有する化合物； Ｒ10およびＲ11はOであり； ｑは１であり； ＧはＳであり；そして Ｘ’は-C(O)-である式Ｖの構造を有する化合物； Ｒ10およびＲ11はOであり； ｑは１であり； ＧはＳであり； Ｘ’は-C(O)-であり；そして Ｒ4はt-ブチルアミノである式Ｖの構造を有する化合物； Ｒ10およびＲ11はOであり； Ｘは-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)p-であり；そして Ｒ7はＨである式Ｖの構造を有する化合物； ＸおよびＸ’は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり；そして １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHである式Ｖの構造を有する化合物 もまた好ましい； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中のＲ2は、水素、Ｒ3、またはＲ3で必要に応じて置換されたC1-C6ア ルキルから選択される式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中のＲ2は、水素、-N(Ｒ9)2、または必要に応じてベンゾ縮合され得 るヘ テロシクリルから選択され、そしてここで上記ヘテロシクリルは必要に応じてオ キソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9 )2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3か らなる群から選択される１つ以上の基で置換され得る式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中のＲ2は、以下からなる群から選択される式Ｖの化合物： XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N (Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、- CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3からなる群から選択され る１つ以上の基で置換されるアリールである式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり；そして Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルである式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり； Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルであり；そして Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ3は、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリ ル、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、イ ミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニルまた はピラジニルであり、ここで上記Ｒ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9 )、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、 -X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で 置換され得る式Ｖの化合物； XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり； １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHであり； Ｙの定義中の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルであり；そして Ｙの定義中のＲ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9 、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、 ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で置換されたアリー ルである式Ｖの化合物もまた好ましい。 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1はベンジルであり；そしてｚは である； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、-OＲ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9-OＲ9、-CN、ハロゲン、-N O2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されたベンジ ルである； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、-OＲ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9-OＲ9、-CN、ハロゲン、-N O2、および-CF3から選択される１〜３の置換基で必要に応じて置換されたベンジ ルであり；そして ｚは である； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、OCH3、OH、およびNH2からなる群から選択される１〜３の置換基で必要 に応じて置換されたベンジルである； 式Ｖの任意の上記の好ましい化合物に従う化合物、ここで： Ｒ1は、OCH3、OH、およびNH2からなる群から選択される１〜３の置換基で必要 に応じて置換されたベンジルであり；そして ここでｚは である；もまた好ましい。 本発明の別の実施態様は、式Ｖに記載の化合物、ここで： 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからな る群から選択され、上記のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、 オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N( Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、-CF3、-O -(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-OＲ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メチレンジ オキシからなる群から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n、r、p 、q、およびGは、独立して、式Ｉについて定義したとおりである；および 式Ｖに記載の化合物、ここで： 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからな る群から選択され、上記のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、 オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ9)(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N( Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、-CF3、-O -(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-OＲ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メチレンジ オキシからなる群から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され； Ｙの定義中のＲ2は、水素、Ｒ3、または必要に応じてＲ3で置換されたC1-C6ア ルキルから選択され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n、r、p、q、 およびGは、独立して、式Ｉについて定義したとおりである； 式Ｖの化合物、ここで： XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり；そして １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHである ； 式Ｖの化合物、ここで： XおよびX'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり； MはOであり； Ｒ7はＨであり； Ｒ10はH2であり；そして １つのＲ11はＨでありそして１つのＲ11はOHである；である。 式IXの構造を有する式Ｉの化合物： ここで Ｘは-C(O)-または-S(O)2-である；および式IXの化合物、ここで Ｘは-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり；そして Ｒ7はHである；式IXの化合物、ここで Ｘは-C(O)-であり； Ｙは-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7はＨである； および式IXの化合物、ここで Ｘは-C(O)-であり；Yは、-(C(Ｒ2)2)であり；そしてＲ7はHである；もまた好 ましい。 式XIIの構造を有する式Ｉの化合物：ここで XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-である； 式XIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-であり； Ｒ4は1-アミノ-2-ヒドロキシインダニルである；および 式XIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで Ｒ4は1(S)-アミノ-2(Ｒ)-ヒドロキシインダニルである；もまた好ましい。 式XIIIの構造を有する式Ｉに記載の化合物： ここで XおよびX'は、独立して-C(O)-または-S(O)2-である； 式XIIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで Xは-C(O)-または-S(O)2-； X'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-または-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7はＨである； 式XIIIの構造を有する式Ｉの化合物、ここで Xは-C(O)-であり； X'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり；そして Ｒ7はＨである； 式XIIIの化合物、ここで Xは-C(O)-であり； X'は-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7はＨであり；そして Yの定義内のＲ2は、水素、Ｒ3、または必要に応じてＲ3で置換されたC1〜C6ア ルキルから選択され； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内のＲ2は、水素、-N(Ｒ9)2、または必要に応じてベンゾ縮合され得る ヘテロシクリルから選択され、ここで、このヘテロシクリルは、必要に応じてオ キソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9 )2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、および-CF3 からなる群から選択される１個〜３個の基で置換され得； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内のＲ2の少なくとも１つは、以下からなる群より選択され： 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N( Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-C O2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9 )、ハロゲン、-NO2、および-CF3からなる群から選択される１つ以上の基で置換 されるアリールであり； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内の少なくとも１つのＲ2は、必要に応じてＲ3で置換されたC1〜C6ア ルキルから選択され； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内の少なくとも１つのＲ3は、ピリジル、トリアゾリル、オキサゾリル 、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、イミ ダゾリル、チエニルチアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、または ピラジニルであり、ここで、このＲ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9 )、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、 -X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、または-CF3から選択される１個〜３個の置換 基で置換され得； 式XIIIによるこれらの化合物は、ここで： Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり；そして Yの定義内のＲ3は、必要に応じて-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9 、SＲ9、-X-Ｒ9、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、 ハロゲン、-NO2、または-CF3からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置 換されるアリールであり； 前述の式XIIIの好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、ベンジルであり；そして Yの定義外の各Ｒ9は、2-ヒドロキシインダニルである。 前述の式XIIIの好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じて-OＲ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9 -OＲ9、-CN、ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１個〜３個の置換基で 置換されるベンジルから選択される； 前述の式XIIIの好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じて-OＲ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、SＲ9、-X-Ｒ9、-Ｒ9 -OＲ9、-CN、ハロゲン、-NO2、および-CF3から選択される１個〜３個の置換で置 換されるベンジルから選択され；そして Yの定義外の各Ｒ9は、2-ヒドロキシインダニルである。 前述の好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じてOCH3、OH、およびNH2からなる群から選択さ れる１個〜３個の置換基で置換されるベンジルから選択され；そして 前述の好ましい化合物のいずれかによるこれらの化合物は、ここで： 各Ｒ1は、独立して、必要に応じてOCH3、OH、およびNH2からなる群から選択さ れる１個〜３個の置換基で置換されるベンジルから選択され； Yの定義外の各Ｒ9は、2-ヒドロキシインダニルである。 別の実施態様は、式XIIIによる化合物であり、ここで： 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから なる群より選択され、ここで、このアリール、カルボシクリル、およびヘテロシ クリルは、必要に応じてオキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、 SＲ9、-X-Ｒ9、 -O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2、- CF3、-O-(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-OＲ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メチ レンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n、r、p 、q、およびGは、独立して、式XIIIについて定義したとおりである。 別の実施態様は、式XIIIによる化合物であり、ここで： Yの定義内のＲ2は、水素、Ｒ3、または必要に応じてＲ3で置換されたC1〜C6ア ルキルから選択され； 各Ｒ6は、独立して、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから なる群より選択され、ここで、このアリール、カルボシクリル、およびヘテロシ クリルは、オキソ、-OＲ9、-Ｒ9、-N(Ｒ)9(Ｒ9)、-N(Ｒ9)-X-Ｒ9、SＲ9、-X-Ｒ9 、-O-X-N(Ｒ9)2、-Ｒ9-OＲ9、-CN、-CO2Ｒ9、-X-N(Ｒ9)(Ｒ9)、ハロゲン、-NO2 、-CF3、-O-(CH2)q-Ｒ6、-O-(CH2)q-Ｒ9、2,3-メチレンジオキシ、および3,4-メ チレンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、-n、r、p、q 、およびGは、独立して、式XIIIについて定義したとおりである。 別の実施態様は、式XIIIの構造を有する式Iの化合物であり、ここで Xは、-C(O)-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7は、Hであり； 式XIIIの構造を有する式Iの化合物は、ここで Xは、-SO2-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり；そして Ｒ7は、Hであり；そして 式XIIIの構造を有する式Iの化合物は、ここで Xは、-SO2-であり； X'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり；そして Ｒ7は、Hである。 別の実施態様において、好ましい化合物は式Vのものであり、ここで Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして Zは以下からなる群より選択され そして、Ｒ2は式Iで定義したとおりであり；そして式Vのものは、ここで、Zは、 以下からなる群より選択され Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHである。 また、好ましい式Vの化合物は、ここで、XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして 式Vのこれらの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして 式Vのこれらの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり； Mは、Oであり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして上記の式Vの化合物 は、ここで、Zは、以下からなる群より選択され： そしてＲ2は、請求項１に記載される通りである。 また、好ましい式Vの化合物は、ここで、XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-であり；そして Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして これらの式Vの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-N(Ｒ2)-であり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして これらの式Vの化合物は、ここで、 XおよびX'は、-C(O)-であり； Yは、-(C(Ｒ2)2)-M-であり； Mは、Oであり； Ｒ7は、Hであり； Ｒ10は、H2であり；そして １つのＲ11はHであり、かつ１つのＲ11はOHであり；そして上記の式Vの化合物 は、ここで、Zは、以下からなる群より選択され： また、好ましい式Iの化合物は、ここで： Zは、-X'Ｒ4、-N(Ｒ1)-X'-Ｒ4、-N(Ｒ1)-N(Ｒ1)-X'-Ｒ4、および式VIからなる 群より選択される；ここで、式VIのいずれかの構造は、必要に応じてアリール、炭素環、またはヘテ ロ環と縮合され、そして必要に応じてＲ2から独立して選択される１〜３員で置 換され；そして 各X、X'、Y、Y'、Z、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Q、M、n 、r、p、q、およびGは、独立して、式Iについて定義したとおりである。 本発明の別の実施態様は、式XIVの化合物を調製するプロセスに関する： ここで、Ｒ1およびＲ6は、式Iについて定義したとおりであり、以下の工程を含 む： （１）式XVの化合物： （ここで、Ｒ1は式Iについて定義したとおりである）を、不活性溶媒（好ましく は、ジエチルエーテルまたはTHFのようなエーテル性溶媒）において、塩基（好 ましくは、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミド）と約-7 8℃と約25℃との間の温度で反応させる工程； （２）工程（１）の生成物と、アルデヒドＲ6CHOを反応させ、続いて必要に応 じて脱水剤（dehyrating agent）（好ましくは、Martin's sulfurane脱水剤）で 処理する工程。ここでＲ6は式Iについて定義したとおりであり、式XVIの化合物 を与える： ここで、Ｒ1およびＲ6は、式Iについて定義したとおりである； （３）工程（２）の生成物と、水素ガスとを不活性溶媒（好ましくは、メタノ ール）中で、水素化触媒（好ましくは、炭素担持10％パラジウム）の存在下で反 応させ、続いて無水酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸またはジオキサン中の４ N HCl）で処理し、式XIVの生成物を与える工程。 本発明の別の実施態様は、式XVIIの化合物を調製するプロセスに関する： ここで、Ｒ1およびＲ6は式Iについて定義したとおりである、以下の工程を含む ： （１）式XVIIIの化合物： （ここで、Ｒ1およびＲ2は式Iについて定義したとおりである）を、不活性溶媒 （好ましくは、DMFまたはTHF）において、塩基（好ましくは、ナトリウム水素化 物と、次いでブロモエチルアクリル酸）と約-78℃と約25℃との間の温度で反応 させる工程； （２）工程（１）の生成物と、酸化剤（好ましくは、オゾン）とを反応させ、 そして必要であれば硫化ジメチルのような還元剤により還元後処理する工程； （３）工程（２）の生成物と、チオプロリンt-ブチルアミドと、適切なアミド 結合カップリング試薬（好ましくは、EDC、HOBTおよびN-メチルモルホリン）と を不活性溶媒（例えば、DMF）中で反応させ、式XVIIの生成物を与える工程。 本発明の別の実施態様は、式XIXの化合物を調製するプロセスに関する： ここで、Ｒ1およびrは式Iについて定義したとおりであり、以下の工程を含む： （１）式XXの化合物： （ここで、Ｒ1は式Iについて定義したとおりであり、PGはN-保護基（例えば、Gr eeneおよびwuts（下記）に記載されているもの、好ましくはp-メトキシベンジル ）を、不活性溶媒（好ましくは、THF）で、約-78℃と約25℃との間の温度で、塩 基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）と、次いで式XXIのビス脱離 基アルカンXXI：（ここで、LGは、ハロ（好ましくはクロロまたはヨード）、アリールスルホネー トエステル（好ましくは、トシル）、およびアルキルスルホネートエステル（好 ましくは、メシル）であり、そしてrは、式Iについて定義したとおりである）と を反応させ、式XXIIの生成物： （ここで、Ｒ1およびPGは、式XXについて定義したとおりであり、そしてLGおよ びrは、式XXIについて定義したとおりである）を与える工程； （２）工程（１）の生成物を、不活性溶媒（好ましくは、THF）において、塩 基（好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）と約-78℃と約25℃との間の 温度で、反応させ、式XXIIIの産物を与える工程： （ここで、Ｒ1は式Iについて定義したとおりであり、PGはN-保護基である）を与 える工程； （３）工程（２）の生成物を、不活性な溶媒中で、N-保護基PG（例えば、Gree neおよびWuts（下記）に記載）の除去に適切な試薬と反応させ、式XIXの化合物 を与える工程。 別の実施態様において、構造VII、VIII、IX、およびXを有する式Iの化合物が 好ましい：ここで、式Iについての全ての変数の定義を適用する。 式Iについての好ましいＲ2基は、以下を含む：必要に応じてＲ6で置換されるC1 〜C6アルキルおよびアルケニル；ここで、２つのＲ2が一緒になってスピロ環を 形成し、C3〜C6シクロアルキルまたはシクロアルケニルが、必要に応じてＲ6と 縮合する。 本発明の特定の化合物を含む好ましい式Iの化合物は、表１〜５に含まれる。 本発明の好ましい化合物は、以下の化合物番号(表１〜５と同様)のものである ：１、２、３、４、７、８、９、13、14、16、17、18、20、23、24、25、26、32 、35、38、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、62、63、72、75、76 、78、80、82、83、91、92、94、95、96、101、102、109、121、122、123、124 、126、127、128、129、131、132、133、134、135、137、138、140、141、145、 146、147、149、150、155、156、160、161、162、164、165、170、171、175、17 6、177、179、180、185、186、190、191、192、194、195、200、201、208、219 、220、228、および264。より好ましくは以下の化合物番号のものである：２、 ７、８、９、14、18、20、25、26、32、38、45、47、48、49、50、51、53、54、 62、63、72、82、83、91、92、94、95、96、123、126、140、141、219、220、22 8、および264。さらにより好ましくは以下の化合物番号のものである：７、８、 ９、20、45、50、51、53、54、82、83、92、94、96、219、220、228、および264 。 別の実施態様では、本発明はまた、以下の構造の化合物および中間体の調製の ための新規な方法に関する。 ひとつの実施態様はプロセスに関する。 本発明の化合物は、従来技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの 化合物は、容易に入手できる出発物質から簡単に合成される。 本発明の化合物の合成は当業者に公知であるが、以下の概略スキームはこれら の方法を例示するために記載される。これらのスキームは、いかなるようにも本 発明を限定するものとして見なされるべきではない。 標準的な技術を用いて、一般式Ｉを有する本発明の化合物は、以下のスキーム に記載されるようにして得られ得る。 スキーム１ スキーム１(続き) スキーム２ スキーム３ スキームIV スキーム５ スキーム６ 本発明の化合物を調製する方法は、有機合成の分野で周知である。それぞれの 中間体は市販(例えば、Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI.から) されている。複素環分子E1〜E6(スキーム１および２)の合成は、任意の保護され たアミノアルデヒドを用いて開始し、アミノアルデヒドの調製は、適切に保護さ れたアミノ酸、エステルまたはアルコールから当該分野で周知である。本中間体 の場合、アミノ基の一時的な保護は当該分野で公知の手段(例えば、T.W．Greene and P.G.M．Wuts「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic S rk，NY および E．Gross and J.Meinhofer「ペプチド、第３巻：ペプチド合成 における官能基の保護(The Peptides，Vol．3: Protection of Functional Grou − NY、を参照のこと)により達成され得る。カルバメート(例えば、Boc，Fmoc， AllocおよびCbz)は、特に便利な保護基であり、その導入および除去について、 上記参考文献に記載されている。 E1の合成は、スキーム１に例示される。保護されたアミノアルデヒドは、当該 分野で周知の代表的な還元的アミノ化条件下(例えば、DMF/酢酸の溶媒混合物中 のシアノ水素化ホウ素ナトリウム)で、α置換またはα、α二置換アミノエステ ルで処理される。次いで得られた化合物E1は、脱保護され、そして３級アミン塩 基またはメタノール中の炭酸カルシウム(potasium carbonate)を用いて遊離塩基 化して、環化し、EIIを形成する。得られた２級アミンは、次いで、当該分野で 周知の条件を用いてベンジルまたはt-ブチルオキシカルボニル(Boc)のような基( 上記参考文献に詳細に記述されている)で保護され得、E1のアナログを形成する 。 E2の調製は、出発物質のアルデヒドとジエチルホスホラニルメタンスルホン酸 エチルとの反応、次いで二重結合の還元(Gennariら、Angew．Chem．Int．Ed．En gl.，33，2067-69頁(1994)を参照のこと)により達成され、化合物EIIIaが得られ る。次いで、環化が、Gennariに記載されるようにスルホネート部分のジエステ ル化および活性化によって達成され得、次に窒素保護基の脱保護により環状生成 物EIVが得られる。あるいは、アミノ酸はスキーム１に例示した標準的な合成法 を用いて化合物EIIIbに変化され得る。化合物EIIIbは環化され得、化合物EIVが 得られる。化合物EIVは、次いで、例えば、Boc無水物およびDMAPの存在下でN-保 護され得(Flynnら、J．Org．Chem．48，2424-26頁(1983)を参照のこと)、そして 非求核性塩基(例えば、LDAまたはヘキサメチルジシラザン)で処理されて、SO2部 分に関してα中心にアニオンを生成し得る。このアニオンは、次いで、種々の求 電子試薬でクエンチされ、そして次に脱保護され、E2の所望のアナログを形成し 得る。あるいは、このアニオンは、アルデヒドでクエンチされて、（続く脱水、 すなわち、アルドール型縮合の後に）エキソメチレン化合物を形成し得る。エキ ソメチレン化合物は、次いで還元（すなわち、水素化）されて、E2の所望のアナ ログを形成し得る。同様に、E3の調製は、メチル(トリフェニルホスホルアニリ デン)アセテートを用いるウィッティッヒ反応、次いでメタノール中の金属マグ ネシウムを用いて同時に２重結合の還元および環化(Weiら、Tetrahedron Lett., 34(28)，4439-42頁(1993))することにより生成する。E2の調製に関して記載し たものと同様のN-保護、脱保護、クエンチ、およびN-脱保護スキーム、または縮 合-還元スキームは、E3の所望のアナログを生成する。あるいは、E3は市販され ているEVIから調製され得る。ヒドロキシル基は、市販の試薬(例えば、３級アミ ン塩基存在下でのメタンスルホニルクロライドまたはパラトルエンスルホニルク ロライド)を用いて活性化され得る。メシレートまたはトシレートを置換するた めの求核剤の添加により、EVIIが得られ(Ackermannら、Helv．Chim．Acta，73， 122-32頁(1990))、これはE3を得るために上記と同様に処理され得る。 化合物E4〜E6の調製法もまた、当該分野で周知であり、そして容易に入手可能 な保護されたアミノアルデヒドから生成する。当該分野で周知の還元的アミン化 条件下で、これらのアルデヒドを種々のアミンで処理し(例えば、溶媒混合物と してDMF/酢酸を用いるシアノ水素化ホウ素ナトリウム)、次いで１級アミンの脱 保護によりジアミンEVIIIを得る。３級アミン存在下で種々の活性化カルボニル 、ジカルボニルまたはスルフリル等価物を用いる分子内環化により、化合物E4〜 E6を得る。活性化試薬の例は、これらに限定されないが、カルボニルジイミダゾ ール、ホスゲン、スルフリルジクロライド、スルフリルジイミダゾール、スルホ ニルジイミド、およびオキサリルクロライドを含む。 化合物E7のアナログの生成に通じる方法もまた、当該分野で公知である(McMan usら、J．Med．Chem.，8，766-76頁(1965))。スキーム３は、化合物E7の合成の それぞれ可能なルートを例示する。任意の保護されたアミノアルコールは、脱プ ロトン化され得、置換されたαブロモエステルと反応しうるアルコキシドを形成 し、エーテルEIXを形成し得る(ルートＡ)。あるいは(ルートＢ)、EIXは、例えば 、３級アミン塩基中のメタンスルホニルクロライドまたはパラトルエンスルホニ ルクロライドを用いて、保護されたアミノアルコールを活性化することにより形 成され得、次いで求核剤(例えば、αヒドロキシ酸由来のアルコキシド)を添加し てメシレートまたはトシレートを置換し、EIXを得る。次いで、化合物EIXは脱保 護され得、メタノール中の３級アミンまたは炭酸カリウムで遊離塩基化され、そ し て加熱され、環化されてE7を形成する。あるいは(ルートC)、E7は、例えばt−ブ チルジメチルシリルクロライド/イミダゾールを用いてヒドロキシル基を保護す る（シリルエーテルを得る）ことにより保護されたアミノ酸から調製され得る。 次に、任意数の利用可能なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボ ジイミド、他の関連カルボジイミド試薬またはイソブチルクロロホルメート)の 存在下のα臭素酸を用いる窒素脱保護およびアシル化、またはα臭素酸塩化物を 用いるアシル化により、化合物EXを得る。例えば、THF中のテトラブチルアンモ ニウムホルメートを用いる脱シリル化、次いで塩基を用いたアルコキシドの形成 により、環化されE7を得る。あるいは、E7は対応のa-メチレン化合物(すなわち 、E7において両方のＲ2がHであり、必要であれば窒素は保護され得る)から、複 数の脱プロトン化-アルキル化の順序により調製され得、E7が得られる(ここで、 各Ｒ2は独立のアルキル化工程で挿入され、そして各Ｒ2はスピロ環生成物を形成 (すなわち、ジハロアルカンを用いるアルキル化)するように結合され得る。 スキーム４〜６は、環状化合物E1〜E7を本発明の化合物に変換する方法を記載 する。例えば、タイプZの化合物(化合物E1〜E7によって例示される)は、脱プロ トン化され得、そして官能基化されたエポキシドと反応し得、スキーム４に記載 の所望の化合物を生成する。記載されたいくつかの化合物は、当該分野で周知の 方法で容易に合成される(Maligresら、Tetrahedron Lett.，36，2195-98頁(1995 ))。必要であれば、この化合物のさらなる改変は、当該分野で周知の反応および 物質を用いたエポキシドの開裂に次いでなされ得る。例えば、実施例EXIbを用い たエポキシドの開裂の後のカルバメートの脱保護は、マスクされていないアミン のさらなる改変を可能にする。 あるいは、スキーム５に示したように、化合物EZはより段階的な方法で所望の 生成物に変換され得る。化合物EZは、例えばDMF中の水素化ナトリウムを用いて 脱プロトン化され得、そして３つの炭素原子を有するエポキシド（three carbon based epoxyde）で処理され得、エポキシドEXIIを生成する。このような試薬の 例は、これらに限定されないが、エピブロモヒドリン、エピクロロヒドリン、お よびグリシジルトシレートを含む。タイプEXIIの化合物を調製するための他のい くつかの可能な方法は当該分野で周知であり、例えば、Zのアニオンは臭化アリ ルまたはヨウ化アリルと反応し得、アリル中間体を形成する。この中間体はその 後酸化され、所望のエポキシドを形成する。ラセミまたはキラルなエポキシドの いずれかを生成するためのいくつかのエポキシ化条件は、当該分野で周知である 。次いでエポキシドEXIIはアミンで処置され得、そして次に当該分野で周知であ る活性化された化学種を用いてカルボニル化またはスルホン化され得、タイプE9 の最終化合物を生成する。あるいは、EXIIは、官能基化された２級アミンと反応 し得、次いでＲ2の任意の操作によりタイプE10の化合物が生成する。このような 操作の１つの例はEXIIと公知のBocピペラジンEXIIIとの反応である(Dorseyら、J ．Med．Chem.，37，3443-51頁(1994))。エポキシドの開裂に続いて、Boc基は除 去され得、そしてマスクされていない２級アミンは、種々の求電子剤との反応に よってさらに操作され、所望の生成物を形成する。 スキーム６はタイプEXIVの化合物中に求電子剤を導入する方法を記載する。該 化合物は種々の保護基(例えば、t-ブチルジメチルシリルトリフレート)で保護さ れ得、２級ヒドロキシル基をマスクし、次いで非求核性塩基(例えば、リチウム ジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilyzane)) で処置することによって、カルボニルに関してα位にアニオンが生成する。次い で、種々の求電子剤がカルボニルに関してα位に置換されるように添加され得る か、またあるいは、アルドール型縮合-還元スキームが採用され得る。次いで２ 級ヒドロキシルの脱保護により所望の生成物を得る。 当業者によって理解されるように、上記合成スキームは、本出願に記載され請 求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的な一覧を構成することを意図 するものではない。さらなる方法は当業者にとって明白である。 さらに、最適な全体スキームの決定、ならびに与えられたスキームの種々の工 程を実施するために用いられる試薬および反応は、当業者に容易に明白な要素に 基づく。これらの要素は生成される化合物の同定、全体的な収率、時間、ならび に試薬のコストおよび利便性の点での化合物の生成における各工程およびスキー ムの効率を含む。従って、いくつかの既定の実験が本発明の特定の化合物を生成 するための最適スキームを決定することに必要とされ得ることは明白である。 本発明の化合物が選択的な生物学的特性を増強するために適切な機能性を付与 することにより改変され得ることが理解されるべきである。このような改変は当 該分野で公知であり、そして与えられた生物学的コンパートメント(例えば、血 液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリテ ィーを高め、注射投与を可能にするように溶解度を高め、代謝を変化させ、そし て排泄速度を変化させるものを含む。 本発明の化合物は、プロテアーゼ活性およびウィルス複製、特にアスパルチル プロテアーゼ活性を阻害する優れた能力によって特徴付けられる。これらの化合 物は、HIVアスパルチルプロテアーゼの阻害に特によく適している。本発明者ら は、この活性が、プロテアーゼと本発明の化合物との間の立体的および電気的に 特異的な相互作用によるものであると考えている。この考えは、HIVプロテアー ゼおよび結合するインヒビターの公知の結晶構造(例えば、Millerら、「基質に 基づくインヒビターを伴う合成HIV-1プロテアーゼの複合体の解像度2.3Åにおけ る構造(Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate -Based Inhibitor at 2.3Å Resolution)」、Science、246巻、1149-1152頁(198 9)、(これは本明細書中で参考として援用される)に報告された構造、および本発 明者らの研究室で決定した構造)を考慮して、本発明の化合物の活性に関する本 発明者らの構造的基礎の分析によるものである。 本発明の新規化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIV-1およびHIV-2プ ロテアーゼに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物はHIV複製 の後期段階の事象(すなわち、HIVにコードされているプロテアーゼによるウィル スポリタンパク質のプロセッシング)を標的化し、そして阻害する能力がある。 このような化合物はアスパルチルプロテアーゼを阻害することによって、ウィル スポリタンパク質前駆体のタンパク質分解のプロセッシングを阻害する。アスパ ルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの産生に必須であるので、プロセッシングの 阻害は、感染性ビリオンの産生を阻害することにより、特に慢性的に感染した細 胞からのウィルスの伝播を効果的にブロックする。細胞外p24抗原(ウィルス複製 に特異的なマーカー)のアッセイにより決定されるように、本発明による化合物 は、不死化したヒトＴ細胞に感染するHIV-1ウィルスの能力を、一定期間以上有 効に阻害する。他の抗ウィルスアッセイは、これらの化合物の効力を確認した。 本発明の化合物は、ウィルス(例えば、HIVおよびHTLV)の処置に従来の方法で 採用され得、これはそれらの生活環に必須の事象に関するアスパルチルプロテア ーゼに依存する。このような処置の方法、それらの用量レベル、および必要量は 、利用可能な方法および技術から当業者により選択され得る。例えば、本発明の 化合物は、薬学的に受容可能な方法で、そしてウィルス感染の重症度を軽減する のに有効な量で、あるいはHIV感染または免疫抑制(例えば、日和見感染または種 々のガン、腫瘍、CMV網膜炎、カンジダ感染、母子感染、およびAIDS関連の痴呆) に付随する病理学的影響を緩和するのに有効な量でウィルスに感染した患者に投 与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わされ得る。 あるいは、本発明の化合物は、予防薬に、そして特定の事象(例えば、出生)の 間、または一定期間を超えたウィルス感染に対する各個体の保護方法に用いられ 得る。この化合物は、このような予防薬に単独で、あるいは各薬剤の効果を増強 するために他の抗レトロウィルス剤と合わせて用いられ得る。このように、本発 明の新規プロテアーゼインヒビターは、哺乳類におけるHIV感染の処置または防 止のための薬剤として投与され得る。 式Ｉの化合物、このうち特に約700g/molより少ない分子量を有するものは、経 口投与で哺乳類の血流中に容易に吸収され得る。約600g/molより少ない分子量を 有し、そして0.1mg/mL以上の水溶性を有する式Ｉの化合物は、一貫して高い経口 アベイラビリティーがほぼ実証されている。この驚くほど目覚ましい経口アベイ ラビリティーは、このような化合物が経口投与処置およびHIV感染に対する予防 療法のための優れた薬剤としている。 本発明の化合物は、健常者またはHIV感染者に、単独の薬剤またはHIVの複製サ イクルを妨害する他の抗ウィルス剤との組み合わせのいずれかで投与され得る。 ウィルスの生活環における異なる事象を標的とし、かつ特定の薬剤に対して種々 の感受性を有する異なるウィルスの亜系を標的とする他の抗ウィルス剤とともに 、本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療効果は増強され る。例えば、併用投与される抗ウィルス剤はウィルスの生活環の初期の事象(例 えば、細胞侵入、逆転写、および細胞DNA中へのウィルスDNAの組込)を標的とす るものであり得る。このような生活環の初期の事象を標的とする抗HIV剤は以下 のもの が含まれる：ジダノシン(ddI)、ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、ジドブジン(AZ T)、3TC、935U83、1592U89、524W91、ポリ硫酸化ポリサッカライド、sT4(可溶性 CD4)、ガニクロビル(ganiclovir)、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン 、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、およびトリメトトレキセー ト(trimethotrexate)。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター(デラ ビルジン(delavirdine)(U90)またはネビラピン)は、ウィルス非コーティングイ ンヒビター、トランス作動性タンパク質(例えば、tatまたはrev)のインヒビター 、またはウィルスインテグラーゼのインヒビターのように、本発明の化合物の効 果を増強するために用いられ得る。 本発明による組み合わせ治療は、組み合わせの各成分薬剤はHIVの複製の異な る部位、または感染群に存在する別系統のウィルスに作用するので、HIV複製の 阻害に相加的または相乗的効果を発揮する。このような組み合わせ治療の使用は また、単独治療として薬剤が投与される場合に比べて、所望の治療効果または予 防効果に要する、所与の従来の抗レトロウィルス剤の用量を有効に減少させ得る 。このような組み合わせ治療は、これらの薬剤の抗レトロウィルス活性を妨害す ることなく、従来の単独の抗レトロウィルス剤治療の副作用を軽減または排除し 得る。これらの組み合わせは、付随するいかなる毒性も最小化し、単独薬剤治療 に対する潜在的な耐性を減少する。 HIVプロテアーゼインヒビターを組み合わせる優位性は、ウィルス群効果を含 み得、これにより１つのプロテアーゼインヒビターに対する感受性が減少したウ ィルス群の特定のメンバーは、別のインヒビターには十分に感受性であり得るか 、または実際には第２のインヒビターに対する感受性が増大し得る。あるいはさ らに、２つ以上の異なるインヒビターの投与は、単独の薬剤に付随する特定の毒 性を軽減するために用いら得る。この組み合わせ治療の優位性もまた、本発明の プロテアーゼインヒビターと他の抗ウィルス剤とを併用投与することに応用する 。あるいはさらに、１つより多くのプロテアーゼインヒビターを併用投与するこ とは、例えば、酵素系(例えば、シトクロムP450、またはエステラーゼなど)の阻 害により、本発明の化合物の代謝不活性化の速度を低減し得る。特に、本発明の 化合物とプロテアーゼインヒビター(例えば、リトナビル)または他の薬剤(例え ば、 ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、および抗潰瘍薬剤(例えば、H2-ブ ロッカー、これはシトクロムP4503A4を阻害する))とを併用投与することにより 、それらの生物学的半減期を有効に増長し得る。 これらの組み合わせもまた、付随する毒性は増加させずに従来の薬剤の有効性 を増加し得る。他の抗HIV剤と組み合わせた本発明の化合物は、ヒトＴ細胞中のH IVの複製を妨害するように相加的または相乗的に作用し得る。好ましい組み合わ せ治療は、本発明の化合物をAZT、ddI、ddC、d4T、3TC、935U83、1592U89、524W 91、またはそれらの組み合わせと併用投与することを含む。 あるいは、本発明の化合物はまた、他のHIVプロテアーゼインヒビター(例えば 、VX-478(Vertex、141W94(Glaxo-Wellcome)およびKVX-478(Kissei)としても公知 )、サクイナビル(Ro 31-8959、Roche)、インジナビル(L-735,524、Merck)、リト ナビル(ABT 538、Abbott)、ネルフィナビル(AG1343、Agouron)、パリナビル(Bil a 2011 BS)、U-103017(Upjohn)、XM 412(DuPont Merck)、XM 450(DuPont Merck) 、BMS 186318(Bristol-Meyers Squibb)、CPG 53,437(Ciba Geigy)、CPG 61,755( Ciba Geigy)、CPG 70,726(Ciba Geigy)、ABT 378(Abbott)、GS 3333(Gilead Sci ence)、GS 3403(Gilead Science)、GS 4023(Gilead Science)、GS 4035(Gilead Science)、GS 4145(Gilead Science)、GS 4234(Gilead Science)、およびGS 426 3(Gilead Science)、あるいは、これらプロドラッグまたは治療効果を増大する 関連化合物または種々のウィルス変異株もしくはHIV準系統に対する予防薬)と併 用投与され得る。 本発明の化合物は単一薬剤として、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビ ター（例えば、ヌクレオシド誘導体、または他のHIVアスパルチルプロテアーゼ インヒビター）と併用して投与され、３種から５種の薬剤から構成される多様な 組み合わせを含むのが好ましい。発明者らは、本発明の化合物とレトロウイルス 逆転写酵素インヒビターまたはHIVアスパルチルプロテアーゼインヒビターと併 用投与することによって、実質的な付加的効果または相乗的効果が発揮され得、 これにより、ウイルス複製、あるいは感染あるいはその両方、およびこれらに関 連する症候が予防され、実質的に軽減され、または完全になくなり得ると考えて いる。特に好ましいのは、式Ｉの化合物、3TCおよびジドブジン(AZT)の組み合わ せ投与である。また好ましいのは、式Ｉの化合物と1592U89、または式Ｉの化合 物とVX-478の組み合わせ投与、必要であれば１つ以上の逆転写酵素インヒビター (特にAZT、3TCおよび1592U89)の組み合わせ投与である。 本発明の化合物はまた、免疫調節剤および免疫刺激剤（例えば、ブロピリミン 、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、インターフェロンα、ジエチ ルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、ツスカラゾール(tusca rasol)、およびrEPO）；および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート ）を併用して投与され得、HIV感染に関連する感染および疾患（例えば、AIDS、A RC、およびHIV関連ガン）を予防するか、または対抗する。 本発明の化合物が、他の薬剤との併用治療にて投与される場合、これらは、患 者に連続的に、または同時に投与され得る。多回投与療法の一部として、本発明 の化合物とは別に、さらなる薬剤が投与され得る。あるいは、これらの薬剤は単 回投与形態の一部であり得、本発明の化合物と共に単一組成物中に混合して加え られ得る。本発明に従う薬学的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼイ ンヒビターと１種またはそれ以上の治療剤あるいは予防剤との組み合わせを包含 し得る。 本発明は、HIV感染の予防および治療に対して、本明細書中に開示した化合物 を使用することに焦点が当てられているが、本発明の化合物はまた、ウイルスの ライフサイクルの必須事象の、同様のアスパルチルプロテアーゼに依存する他の ウイルスに対する阻害剤としても用いられ得る。これらのウイルスとしては、レ トロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス、HTLV-IおよびHTLV-II）により 引き起こされる他のAIDS様疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物はまた、 他のアスパルチルプロテアーゼ(例えば、レニン、ペプシン、サイモシン(cymosi n)、RSVプロテアーゼ、AMVプロテアーゼ、SIVプロテアーゼおよびFIVプロテアー ゼ、そして特に他のヒトアスパルチルプロテアーゼ（エンドセリン前駆体をプロ セシングするレニンおよびアスパルチルプロテアーゼを含む）を阻害するために 用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント 、またはベヒクルと共に本発明の任意の化合物およびその薬学的に受容可能な塩 を 含有する。本発明の薬学的組成物中に用いられ得る薬学的に受容可能なキャリア 、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリ ン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬剤送達系(SEDDS)（例えば、d-α-トコ フェロールポリエチレングリコール1000スクシネート）、薬学的投与形態に用い られる界面活性剤(例えば、Tweensまたは他の類似のポリマー性送達マトリック ス)、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、ポリエチレングリコール ポリマー(例えば、PEG-400)、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソ ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水 ）、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リ ン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグ ネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリ コール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス 、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコ ール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリ ン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に改変さ れた誘導体(例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(2-および3-ヒドロ キシプロピル-β-シクロデキストリンを含む))、または他の可溶性誘導体もまた 、式Ｉの化合物の送達を増強するために有利に用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、 口内、膣、または移植された貯蔵器(reservoir)により投与され得る。経口投与 または注射による投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒 性な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る 。いくつかの場合には、処方物のpHは、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩 衝液を用いて調節され得、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強 し得る。本明細書中で用いられる、非経口との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋 肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、胞膜内、病変内局注、および頭蓋内注射または 注入技術を包含する。 この薬学的組成物は、無菌注射可能な調製物の形態（例えば、無菌注射可能な 水性または油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従 って、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween80）ならびに懸濁剤を用いて 製剤化され得る。この無菌注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に受容可 能な希釈液または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール溶液）中の無菌注射可能溶 液または懸濁液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、マ ンニトール、水、リンガー液、および等張力性塩化ナトリウム溶液である。さら に、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的 のため、任意の無刺激の不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを 含む）が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸、およびそのグリセリド誘 導体）は、注射可能な製剤において有用であり、同様に天然の薬学的に受容可能 な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特にこれらのポリオキシエチル化形 態）も有用である。これらの油性溶液あるいは懸濁液はまた、長鎖アルコール希 釈剤または分散剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容 可能な投与形態(例えば、エマルジョンおよび/または懸濁液)の処方に一般に用 いられる類似の分散剤)を含み得る。一般に使用される他の界面活性剤(例えば、 TweensおよびSpans)および/または他の類似乳化剤、あるいは薬学的に受容可能 な固体、液体、または他の投与形態の製造に一般に用いられるバイオアベイラビ リティー増強剤もまた、処方のために用いられ得る。 本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態で経口投与され 得る。この形態としては、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、錠剤、エマルジ ョンおよび水性懸濁剤、分散剤ならびに溶液が挙げられるが、これらに限定され ない。経口用の錠剤の場合には、通常用いられるキャリアとしては、ラクトース およびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ ム）もまた、典型的に添加される。カプセル剤形態で経口投与の場合、有用な希 釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液 および/またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および/ または懸濁剤と組み合わされた油相中に懸濁されるか、または溶解される。所望 であれば、特定の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤が添加され 得る。 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために、坐剤形態で投与され得る。 これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤とを混合することに より調製され得る。そしてこの賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では 液体であり、従って直腸で溶解して活性成分を放出する。このような物質として は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これ らに限定されない。 本発明の薬学的組成物の局所的投与は、所望の治療が、局所的な施用によって 容易に接近可能な領域または器官に関連する場合に特に有用である。皮膚への局 所的施用のために、薬学的組成物は、キャリア中に適切な乳化剤とともに懸濁さ れるか、または溶解される活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されるべきで ある。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、鉱油、液体石油 (liquid petroleum)、白色石油(white petroleum)、プロピレングリコール、ポ リオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げ られるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸 濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤 化され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポ リソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリール(cetearyl)アルコール 、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これ らに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤製剤によるか、ま たは適切な浣腸製剤により下位の腸管に局所的に施用される。局所的経皮性パッ チもまた、本発明に含まれる。 本発明の薬学的組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。 このような組成物は薬学的処方の技術分野において周知の技術に従って調製され 、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティ を増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他 の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中で液剤として調製され得る。 １日当たり約0.01mg／kg体重と約100mg／kg体重との間、好ましくは１日当た り約0.5mg／kg体重と約75mg／kg体重との間の活性成分化合物の投与量レベルが 、ウイルス感染（HIV感染を含む）の予防および治療において有用である。代表 的には、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１回〜約５回投与されるか、あ る いは連続的な注入物として投与され得る。このような投与は、慢性治療または急 性治療で用いられ得る。単一の投与量を得るためにキャリア物質と組み合わせら れ得る活性成分量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変化する。 典型的な調製物は、約５％〜約95％（w/w）の活性化合物を含有する。好ましく は、このような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含有する。 患者の病状が改善される場合、必要があれば、本発明の化合物、組成物、また は組み合わせの維持用量が投与され得る。続いて、投与量または投与頻度、ある いはその両方を、症候の因子として、症候の改善が保持されるレベルまで減少さ せ得、症候が所望のレベルまで緩和した場合、治療を停止するべきである。しか し患者は、症候の任意の再発時には、長期間の間欠的な治療を必要とする。 当業者は、上記に示した用量よりも少ない用量または多い用量が必要とされ得 ることを理解する。任意の特定の患者に対する特定の投与量および治療方法は、 様々な因子（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性 別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度および進行度、 感染に対する患者の体質、および治療の主治医の決定を含む）に依存する。 本発明の化合物はまた、アスパルチルプロテアーゼ；特にHIVアスパルチルプ ロテアーゼと効果的に結合する市販用試薬としても有用である。市販用試薬とし て、本発明の化合物およびこれらの誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分解を ブロックするために用いられ得るか、またはアフィニティクロマトグラフィーに 適用するための担持物質(tethered substrate)として誘導体化され得、安定な樹 脂と結合させ得る。例えば、式Ｉの化合物は、アフィニティカラムに担持され得 、組み換え産生HIVプロテアーゼを精製する。アフィニティクロマトグラフィー 樹脂を作製するために本発明の化合物を誘導体化することおよびこのような樹脂 を使用してプロテアーゼを精製するために用いられる方法は、周知であり、かつ 当業者の技術範囲内である。市販のアスパルチルプロテアーゼインヒビターを特 徴付けるこれらの使用およびその他の使用は、当業者にとって自明である（Ritt en house,J.ら、Biochem ．Biophys .Res．Commun. 171、60頁(1990)およびHeimb ach,J.C.ら、Ibid 164、955頁(1989)を参照のこと）。 本発明をより十分に理解するために、以下の実施例を記載する。これらの実施 例は、例示のみを目的とし、いかなる意味においても、本発明の範囲を制限する として解釈されるべきではない。一般的な材料および方法 全ての温度は、摂氏で記録される。薄層クロマトグラフィー(TLC)が、厚み0.2 5mmのE．Merckシリカゲル60 F254プレートおよび指定の(indicated)溶媒系によ る溶出を用いて実施した。化合物の検出は、このプレートを適切な視覚化剤（例 えば、リンモリブデン酸の10％エタノール溶液またはニンヒドリンの0.1％エタ ノール溶液）で処理し、次いで加熱し、そして／または所望であればUV光または ヨウ素蒸気に曝すことによって実施した。厚層シリカゲルクロマトグラフィーも また、0.5mm、1.0mm、または2.0mmの厚さのE．Merck 60 F254プレート（「分取 プレート(prep plate)」）を用いることにより実施した。プレートの展開後、所 望の化合物を含有するシリカバンドを分離し、そして適切な溶媒を用いて溶出し た。分析用HPLCを、以下の表中の条件を用い、1.5mL／分の流速で、Water's Del ta Pak、５μMシリカ、C18逆相カラム、3.9mmID×15cmＬを用いて実施した： 移動相 ：Ａ＝ＣＦ3ＣＯ2Ｈの0.1％水溶液 Ｂ＝ＣＦ3ＣＯ2Ｈの0.1％CH3CN溶液 勾配 ：Ｔ＝０分、Ａ(95％)、Ｂ(５％) Ｔ＝20分、Ａ(０％)、Ｂ(100％) Ｔ＝22.5分、Ａ(０％)、Ｂ(100％) 分取HPLCもまた、Ｃ18逆相媒体を用いて実施した。HPLC保持時間を、分単位で 記録した。NMRスペクトルデータは、リバースプローブまたはQNPプローブのいず れかを備えたBruker AMX500を用いて、500MHzにて記録し、そして指定の溶媒中 で測定した。 発明者らは、M.W．Penningtonら、Peptides 1990、Giralt、E．and D．Andreu 編、Escom；Leiden、オランダ(1991)に本来記載された方法；およびPartaledis ら、J.Virol.、69、5228-35頁(1995)に本来記載された方法を用いて、HIV-1プ ロテアーゼに対する各化合物の阻害定数を測定した。 本発明の化合物を、種々のウイルス学的アッセイにおいて、これらの抗ウイル ス性の効力について試験した。第１のアッセイでは、この化合物のジメチルスル ホキシド(DMSO)溶液を、標準プロトコル（Meek、T.D.ら、「合成ペプチドアナロ グによる感染Ｔリンパ球におけるHIV-1プロテアーゼの阻害」、Nature、343、90 頁(1990)参照）を用いて、HIVIIIb をを前もって急性感染させたCCRM-CEM細胞（C D4+ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株）の試験細胞培養物中に加えた。 ウイルス複製の阻害時の化合物の効果を、HIV細胞外p24抗原濃度を、市販の酵 素免疫アッセイ（Coulter Corporation、Hialeah、FLから得た）を用いて測定す ることにより評価した。 抗ウイルス活性もまた、MT4細胞での別々のアッセイで測定され得る。抗ウイ ルスHIV活性および化合物誘導細胞毒性を、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルスに 形質転換された細胞株MT4において、ヨウ化プロピジウムを基にした手順により 平行して測定した。試験化合物のアリコートを、Cetus Pro/Petteを用いて96ウ ェルプレート(Costar 3598)中で、培地(RPMI 1640、10％胎児仔ウシ血清(FCS)、 およびゲンタマイシン)に連続的に希釈した。指数関数的に増殖するMT4細胞を回 収し、そしてJouan遠心分離器(model CR 4 12)で1000rpmで10分間遠心分離した 。細胞のペレットを新鮮な培地(RPMI 1640、20％ FCS、20% IL-2、およびゲンタ マイシン)中に再懸濁し、５×105細胞/mlの密度にした。細胞アリコートを、希 釈したHIV-1(IIIB株)の添加により感染させ、100×TCID50のウイルス感染効率を 得た。同様の細胞アリコートを培地で希釈し、模擬感染コントロールを提供した 。細胞感染を、加湿5％CO2雰囲気下の組織培養インキュベーター中で37℃で１時 間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、ウイルス/細胞懸濁液 を新鮮な培地で６倍に希釈し、そして125μlの細胞懸濁液を希釈前の化合物を含 むプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを加湿5％CO2雰囲気下の組 織培養インキュベーター中で５日間インキュベートした。インキュベーション期 間の終わりに、27μlの５％Nonidet-40をインキュベーションプレートの各ウェ ルに添加した。Costar multitip pipetterを用いて完全に混合した後、60μlの 混合物を、フィルター底(filter-bottomed)96ウェルプレートに移した。プレー ト を自動アッセイ装置(Pandex Screen Machine，Baxter Biotechnology System)で 分析した。アッセイは、各ウェルのDNA含有量を概算するために染色するヨウ化 プロピジウムを利用する。試験化合物の抗ウイルス効果は、IC50(すなわち、HIV 誘導細胞変性効果を50％減少させる阻害濃度)として報告される。この効果を、 非感染MT-4細胞のコントロールと比較して、HIV感染したMT-4細胞の細胞増殖を5 0％回復するために必要な試験化合物の量によって測定する。 参考文献： １．Averett，D.R．1989．２つの新規高用量アッセイによる抗HIV化合物の評価( Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays)、J ．Viro l．Methods 23：263-276. ２．Schwartz，O.ら、1988. 抗HIV剤の研究のための迅速かつ単純な比色試験(A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents.)、AIDS Res ．and Human Retroviruses ，4(6)：441-447. ３．Daluge，S.M.ら、1994. 5-クロロ-2',3'-デデオキシ-3'フルオロウリジン( 935U83)、改良された代謝的および毒物学的性質を有する選択的抗ヒト免疫不全 ウイルス剤(5-chloro-2',3'-dedeoxy-3'fluorouridine(935U83)，a selective a nti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and to xicological profile.)Antimicro ．Agents and Chemother.，38(7): 1590-1603 . ４．Dornsife，R.E.ら、1991. ジドブジン(3'-アジドチミジン)およびジダノシ ン(ジデオキシイノシン)による抗ヒト免疫不全ウイルス相乗作用と、正常ヒト髄 前駆細胞のそれらの相加的な阻害は対照的である。(Anti-human immunodeficien cy virus synergism by zidovudine（3'-azidothymidine）and didanosine（did eoxyinosine）contrasts with their additive inhibition of normal human ma rrow progenitor cells.)Antimicro ．Agents and Chemother. 35(2): 322-328. 細胞型および所望のリードアウトに応じて、シンシチウム(syncytia)形成、逆 転写酵素(RT)活性、または色素取り込み方法(dye uptake method)によりアッセ イされるような細胞変性効果が、抗ウイルス活性のリードアウトとして用いられ 得る。H.MitsuyaおよびS．Broder「2',3'-ジデオキシヌクレオシドによるヒトＴ リンパ球ウイルスIII型／リンパアデノパシー腫関連ウイルス(HTLV-III／LAV)の インビトロでの感染力および細胞変性効果の阻害」、Proc ．Natl．Acad．Sci．U SA 、83巻、1911頁〜1915頁(1986)を参照のこと）。 本発明の化合物が、ヒト系統のCD4 +中のHIVウイルスの複製を阻害し得る限り 、これらはHIV感染の治療のための明確な臨床学的用途を有する。これらの試験 により、この化合物のインビボにおけるHIVプロテアーゼを阻害する能力が予測 される。 合成実施例 実施例１ Ａ． N-(t-ブトキシカルボニル)-L-フェニルアラニノール； 251.3ｇ/Mol 10.0ｇ 39.8 mmol DMSO 78ｇ/Mol 3.80 mL 49.0 mmol 塩化オキサリル 126.9ｇ/Mol 3.82 mL 43.8 mmol トリエチルアミン 101ｇ/Mol 23.0 mL 160 mmol 塩化メチレン 200 mL この塩化オキサリルを、−78℃で、塩化メチレン中のDMSOの溶液に滴下した。 10分間撹拌した後、このアルコールを、塩化メチレン溶液として添加した。次い で、この反応系を、−78℃で45分間撹拌した。この時点で、このトリエチルアミ ンを添加すると、白色の沈殿物が形成された。次いで、この反応系を、−78℃で 45分間、そして０℃で45分間撹拌した。次いで、この反応を、水300 mL中のクエ ン酸90ｇの溶液の添加によりクエンチした。次いで、この反応系の有機部分を、 飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの両方(２×80 mL)により洗浄した。次い で、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮す ると、白色の固形物が残った。次いで、このアルデヒドを、さらに精製すること なく、還元的アミノ化で使用した。 Ｂ． アリルアミン 57ｇ/Mol 6.0 mL 160 mmol アルデヒド 約39.8 mmol シアノホウ水素化ナトリウム 62.8ｇ/Mol 4.0ｇ 6.4 mmol DMF 180 mL 酢酸(氷酢酸) 1.8 mL 実施例１Ａのアルデヒドを、25℃で、DMF(180 mL)に溶解した。これに続いて 、このアルデヒドおよび酢酸1.8 mLをそれぞれ添加した。２時間後、固形物とし て、シアノホウ水素化ナトリウムを添加した。次いで、この反応系を、25℃で12 時間撹拌した。次いで、この反応を、飽和重炭酸ナトリウム50 mLの添加により クエンチし、10分後、ジエチルエーテル100 mLで希釈した。次いで、その有機部 分を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの両方(２×50 mL)により洗浄した 。次い で、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮 した。この粗オイルを、30％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製して、生成物8.8ｇ(29.8 mmol、75％)を得た。 Ｃ． Bocアミン 291ｇ/Mol 6.8ｇ 23.4 mmol HCl/ジオキサン ４N HCl 15 mL 脱保護ジアミン−２HCl 3.83ｇ 14.7 mmol カルボニルジイミダゾール 162.15ｇ/Mol 2.77ｇ 17.1 mmol トリエチルアミン 12.7 mL 179 mmol 塩化メチレン 550 mL 0.03 M 実施例１ＢのBocアミンを、25℃で1.5時間にわたり、４N HCl(15 mL)中で撹拌 した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して、白色の発泡固形物を得た。 この脱保護ジアミン3.83 mgを、塩化メチレン500 mLに溶解した。これに、トリ エチルアミンを添加した。20分間撹拌した後、CDIを添加した(固形物)。次いで 、この反応系を24時間撹拌した。これに続いて、真空中で濃縮した。この粗製物 質を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所 望のアリル尿素2.15ｇ(67％)を得た。実施例２ Ａ． １ アルデヒド 1.0当量 ２ メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート 1.05当量 ３ トルエン 80 mL ４ 塩化メチレン 120 mL (S)-N-Boc-アミノ-3-フェニル-1-プロパナール7.9ｇ、無水トルエン40 mLおよ び無水塩化メチレン60 mLを合わせる。このイリド9.8ｇに続いて、トルエン20 m Lおよび塩化メチレン60 mLを添加する。室温で一晩撹拌する。およそ18時間後、 真空中で溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキ サン)により精製して、所望のエステル7.1ｇ(77％)を得る。 Ｂ．１ エステル 4.5ｇ 1.0当量 ２ マグネシウムターニング(Aldrich) 3.2ｇ 10.0当量 ３ ２N HCl 約10当量 エステル１の無水メタノール溶液に、０℃で、N2下にて撹拌しながら、Mgター ニングを添加した。１時間以内に、泡立ちが明らかとなった。次いで、この反応 系を、０℃で約2.5時間撹拌し、次いで、室温まで一晩かけて暖めた(TLC(95：５ 、CH2Cl2：MeOH)により、反応の完結が明らかとなった；出発物質のRf＝0.84、 生成物のRf＝0.25)。この反応系を０℃まで冷却し、２N HClで中和し、水で希釈 し、そして真空中で容量を減らした。残留している水層を、３部分の塩化メチレ ンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そ して真空中で濃縮した。次いで、この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィー(CH2Cl2--＞３％MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望のラクタム生成物( 1.74ｇ、収率75％)を得た。 参考文献：Tetrahedron．Lett.，1993，34(28)，pp．4439-4442。 Ｃ． １ ２Ｂからのラクタム 1.0当量 1.7ｇ ２ BOC無水物 2.5当量 5.2ｇ ３ トリエチルアミン 2.0当量 2.7 mL ４ DMAP 1.2当量 1.4ｇ ラクタム１を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、この溶液に、CH2Cl2(10 mL)中の Boc無水物２の溶液に続いて、トリエチルアミン(２当量)およびDMAP(1.2当量)を 添加した。室温で４時間撹拌した後、この反応系を４時間還流し、この後、ア セトニトリル(20 mL)中の追加のBoc無水物1.0ｇおよびトリエチルアミン700μL を添加した。この反応系を、室温で15時間撹拌した。(TLC(95：５、CH2Cl2：MeO H)Rf(出発物質)＝0.31、Rf(生成物)＝0.66)。次いで、真空中で溶媒を除去し、 その残渣を塩化メチレンと水との間で分配した。その有機層を水およびブライン で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。次いで、乾燥した有機層を真空中 で濃縮し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して 、所望のBocラクタム２(2.3ｇ、86％)を得た。 Ｄ． １ ２ＣからのBOC-ラクタム 1.0当量 85 mg ２ 臭化アリル(Aldrich) 1.8当量 51μL ３ LDA、1.29 M(Aldrich) 2.0当量 420μL Boc-ラクタム１を無水THFに溶解し、そして−78℃まで冷却し、この溶液に、 注射器によって、LDAを添加した。−78℃で40分間撹拌した後、注射器によって 、臭化アリルを添加し、この反応系を３時間撹拌し、その後、追加量の臭化アリ ル(17μL)を添加した。次いで、この反応系を、−78℃で４時間撹拌した(TLC(５ ：95、MeOH：CH2Cl2)Rf(出発物質)＝0.34、Rf(２個のジアステレオマー)＝0.55 および0.61)。次いで、この反応を、飽和NaCl溶液１ mLでクエンチし、そして飽 和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。次いで、その有機層を水お よびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。そ の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アリル化生成物２(4 7 mg、収率48％)を得た。 Ｅ． ジイソプロピルアミン(4.6 mL ３当量)およびTHF(10 mL)の混合物を−78℃ま で冷却し、この溶液に、注射器によって、n-ブチルリチウム(1.4当量)を添加し た。この混合物を−10℃まで暖め、そして40分間撹拌し、その後、この混合物を −78℃まで冷却し直した。THF(全体で15 mL)中のBocラクタム１(3.0ｇ、１当量) の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を−78℃で40分間撹拌し、続いて、 注射器によって、臭化ベンジル(1.45 mL、1.1当量)を添加した。−78℃で2.5時 間撹拌した後、この反応系を−45℃まで暖め、さらに１時間撹拌した。次いで、 この反応物を、−78℃で、飽和NaCl溶液0.5 mLでクエンチした。この反応系を室 温まで暖め、酢酸エチルで希釈し、その有機層を水および飽和NaClで洗浄し、乾 燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。次いで、その残渣を塩化メチレン(50 m L)に溶解し、この溶液に、トリフルオロ酢酸(８ mL、過剰)を添加した。４時間 後、この反応系を真空中で濃縮し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液と酢酸エ チルとの間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥 し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物として、所望の ベンジルラクタム生成物２(726 mg、30％)を得た。実施例３ Ａ． 2- オキソ-3-メチル-6-フェニルメチルモルホリンの合成 S-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(1.51ｇ、10 mmol)をTHF(10 ml) に溶解する。０℃溶液に、(rac)-2--ブロモプロピオニルブロマイド(1.04 ml、1 0 mmol)を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(1.73 ml、10 mmol)を 滴下する。室温まで暖めて、90分間連続撹拌する。真空中で溶媒を除去し、そし て酢酸エチル/水の抽出(３×)により、塩を除去する。硫酸マグネシウムによる 乾燥に続いて、酢酸エチル層をエバポレートさせ、残渣を無水THFに再溶解させ る。中間体２の０℃溶液に、NaH(60％鉱油分散液から得、ヘキサンで洗浄するこ とにより、取り出した)13 mMを添加する。溶液を室温まで暖め、そして１時間後 、反応をクエンチする(MeOH)。溶媒除去後に残った残渣を、酢酸エチル/水(２× )の間で再分配し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし てエバポレートさせると、粗生成物1.20ｇが得られた。シリカゲルクロマトグラ フィー(酢酸エチル)により、純粋生成物0.70ｇを得た(収率34％)。1H NMR(CDCl3): 7.25(m，5H)，6.75(ブロード s，1H)，4.19(q，1H，J=7.0Hz) ，3.76(2H，d，J=7.5Hz)，3.57(1H，m)，2.90(2H，m)，1.49+1.46(両方 s，全積 分 3H)．CHN: 70.0(計算値：70.2)，7.3(7.4)，6.8(6.8)．質量分析(API-)=204( M-1)．シリカゲルプレート；Rf=0.19(1/1 酢酸エチル／ヘキサン)．HPLC at 220 nm（YMC 0.46cmｘ25cm C18 逆相）t=11.47分(単一ピーク)，勾配：0-100%B/30 分，1.5ml/分，A=O.1% TFA(水中)，B=0.1% TFA(アセトニトリル中)． Ｂ． 2- オキソ-3,3-ジメチル-6-フェニルメチルモルホリンの合成 S-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール3.02ｇ(20 mM)をTHF(10 ml)に溶 解する。０℃溶液に、2-ブロモイソブチリルブロマイド(2.47 ml、20 mmol)を添 加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(3.47 ml、20 mmol)を滴下する。室 温まで暖めて、90分間連続撹拌する。真空中で溶媒を除去し、そして酢酸エチル /水の抽出(３×)により、塩を除去する。硫酸マグネシウムによる乾燥に続いて 、酢酸エチル層をエバポレートさせ、残渣を無水THFに再溶解させる。シリカゲ ルクロマトグラフィー(1/1の酢酸エチル/ヘキサン)に続いて、過アシル化生成物 を含む混合物から、中間体２(1.20ｇ)を単離する。 無水DMF(４ ml)中の２の０℃溶液に、NaH(60％鉱油分散液から得、ヘキサンで 洗浄することにより、取り出した)４ mMを添加する。 室温で14時間後、この溶媒を除去し、固体残渣を酢酸エチル/水(２×)の間で 分配し、有機層を合せ、濾過し、エバポレートさせ、そして酢酸エチルで(シリ カゲル)クロマトグラフィーにかけて、TLCでは均一であるがHPLCでは不均一な生 成物0.20ｇを得た。 Ｃ． 多重脱プロトン化−アルキル化経路を介した2- オキソ-3,3-スピロシクロヘキシ ル-6-フェニルメチルモルホリン の合成 １(5.73ｇ)の溶液を、無水DMF(５ ml)に溶解し、０℃まで冷却し、そしてNaH( 0.72ｇ)を少しずつ添加した。室温で15分間撹拌した後、この溶液を０℃まで冷 却し、そしてp-メトキシベンジルクロライド4.70ｇを添加した。次いで、この反 応系を室温で２時間撹拌し、続いて、シリカゲル精製をして、２(4.72ｇ、51％) を得た。 M（AP+）=312.1(M+1)．1H NMR(CDCl3)=7.26-6.87(9H,m)，5.42(1H,d)，3.85(1 H,d)，4.34(1H,d)，4.20(d,1H)，3.79(s,3H)，3.68(1H,d)，3.42(1H,d)，3.26(1 H,m)，2.95(2H，m). ２(4.70ｇ)を無水THF(10 ml)に溶解し、−78℃まで冷却し、そしてヘプタン/T HF/エチルベンゼン中の２M LDA(9.8 ml)を添加した。15分後、1-クロロ-5-ヨー ドペンタン4.56ｇを滴下し、この反応を-78℃で１時間行い、次いで、クエンチ した。これらの溶媒を除去し、この物質をシリカゲルにより精製した(2.6ｇ、41 .4％)。得られた化合物(３)は、２種のジアステレオマーのほぼ１：１混合物で あった。 MS(API+)=416.2(M+1)．1H NMR(CDCl3)=7.4-6.9(9H，m)，5.40(1H)，4.23(1H) ，3.83(1H)，3.80(s,3H)，3.75(1H)，3.55(3H)，3.36(1H)，3.12(1H)，2.96(1H) ，1.88(m,4H)，1.58(m,4H). ３(2.6ｇ)をアセトン５ mlに溶解した。ヨウ化ナトリウム1.87ｇを添加し、一 晩還流した。次いで、真空中にてアセトンを除去し、その粗製物質を、酢酸エチ ル/水抽出により精製して、４(2.8ｇ、88.3％)を得た。 MS(API+)=508.1(M+1)、530.1(M+Na)。 ４(2.8ｇ)を無水THF(40 ml)に溶解し、−78℃まで冷却し、そして２M LDA(3.6 ml)を添加した。温度を徐々に室温まで上げつつ、この反応を２時間進行させた 。その残渣を水で反応をクエンチし、THFをエバポレートさせ、その粗製物質を 酢酸エチル/水で脱塩して、５(1.90ｇ)を得た。 1H NMR(CDCl3)=7.35-6.83(m,9H)，5.35(d,1H)，3.79(s,3H)，3.76(d,1H)，3.5 5(m,2H)，3.23(m,1H)，3.0(m,2H)，2.0-1.05(m,10H). ５(1.90ｇ)を、３/１(v/v)のアセトニトリル/水中にて、室温で一晩にわたり 、CAN(9.61ｇ)により脱保護した。この生成物６(0.50ｇ)を、EtOAc/ヘキサン/メ タノール勾配を用いて、シリカ上で精製した。 M（AP+）=259(M+1)．1H NMR(CDCl3)=7.22(m,5H)，6.96(s,1H)，3.82(m,1H)，3 .67(m,1H)，3.60(m,1H)，2.83(m,2H)，2.0-1.20(m,10H). 実施例４ Ａ． アルデヒド１(7.0ｇ)をTHF(40 mL)に溶解し、エーテル中の１Mトリメチルシリ ルメチルマグネシウムブロマイド128 mL(128 mMol)の冷却(−78℃)溶液に滴下す る。得られた混合物を室温まで暖め、そして水に注いだ。酢酸エチルおよび１N HClで希釈した後、層分離し、その有機層を10％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄 した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中にてこの溶媒を除去して、粘稠なオイ ルを得、これをジクロロメタン150 mLに再溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート 15.6 mLで滴下処理した。得られた混合物を室温で５日間撹拌し、次いで、10％ NaOHで反応をクエンチした。その有機層を乾燥し、エバポレートさせ、その残渣 をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて(20％酢酸エチル/ヘキサン)、黄 色の固形物5.2ｇを得た。ヘキサンからの再結晶により、３個の群の白色固形物 として、所望のアルケン4.6ｇを得た。 Ｂ． 先の工程からのアルケン2.0ｇ(7.1 mMol)を、四塩化炭素10 mLおよびチオ酢酸 1.4 mL(20 mMol)と混合した。スパチュラの先端量のAIBNを添加し、この混合物 を、石英容器にて、254 nmで２時間光照射した。得られた混合物をジクロロメタ ンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この溶媒を乾燥お よび除去し、続いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(15％酢酸エチル/ヘ キサン)により、淡黄色の液体(これは、放置すると、固化する)として、所望の チオ酢酸塩(2.0ｇ)を得た。 Ｃ． 先の工程の酢酸30 mLおよび１N HCl(15 mL)中のチオ酢酸塩0.85ｇの溶液を氷 上で冷却し、そして塩素ガス流に２時間曝した。酢酸エチルを添加し、その有機 層を分離し、乾燥し、そしてトルエンと共エバポレートさせて、白色の固形物(1 .05ｇ)として、所望のスルホニルクロライドを得た。 先の工程で得たスルホニルクロライド２(0.7ｇ)を、酢酸中の30％ HBr(30 mL) に溶解した。２時間後、真空中にて揮発性物質を除去し、ガム状残渣をクロロホ ルム100 mLに再溶解し、この溶液をトリエチルアミン１ mLで処理した。この混 合物を１時間撹拌し、次いで、１N HClおよび10％重炭酸ナトリウム水溶液で抽 出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒の除去により、褐色のオイルを得 、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて(２％MeOH/ジクロロメタン )、灰白色の固形物(0.305ｇ)として、所望のスルホンアミドを得た。 1H-NMR(CDCl3): 2.20(1H,m)，2.48(1H,m)，2.89(2H,m)，3.10(1H,m)，3.23(1H ,m)，3.84(1H,m)，4.18(1H，bs)，7.30(5H,m)．13C-NMR(CDCl3): 28.8，42.0，4 7.8，56.2，127.8，129.1，129.3，136.6. 実施例５ スルファメートの合成 Ａ． ジメチルホルムアミド300 mL中のCbz-(L)-フェニルアラニン30ｇ、メチルアミ ン塩酸塩6.8ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール14.8ｇおよびN-メチルモルホリ ン22 mLの溶液を、氷浴上で冷却し、そしてEDCI(19.2ｇ)で処理した。この混合 物を一晩で室温にし、次いで、水2000 mLに注いだ。この生成物を濾過により集 め、乾燥し、そしてメタノール500 mLおよびTHF(300 mL)に再溶解した。炭素上 の５％パラジウム１ｇを添加し、この混合物を水素下で36時間撹拌した。濾過お よび溶媒除去に続いて、シリカゲルを介した短プラグ濾過(５％MeOH(２M NH3)/ ジクロロメタン)により、淡黄色の固形物(17ｇ)として、所望のアミンを得た。 Ｂ． THF(28 mL)中のホウ水素化リチウム1.22ｇ(56 mMol)の溶液を、クロロトリメ チルシラン14.2 mL(112 mMol)で処理した。得られた混合物を、先の工程からの アミド５ｇ(28 mMol)で少しずつ処理した。室温で24時間撹拌した後、メタノー ル40 mLを注意深く添加し、続いて、酢酸10 mLを添加した。メタノールからの繰 り返しのエバポレートにより、無色のガラス状物を得、これを、20％ NaOH(100 mL)に溶解した。クロロホルム(４×50 mL)で抽出し、続いて、この溶媒を乾燥お よび除去して、黄色のオイルを得、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー にかけて(20％メタノール(２Mアンモニア)/ジクロロメタン)、無色のオイルとし て、所望のジアミン1.5ｇおよび回収出発物質2.0ｇを得た。 先の工程からのジアミン0.15ｇをピリジン0.5 mLに溶解し、そしてピリジン1. 5 mL中のスルホニルジイミド0.1ｇの還流溶液に滴下した。還流を24時間継続し 、その揮発性物質を真空中で除去した。得られた褐色のオイルを、シリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけて(20％メタノール(２Mアンモニア)/ジクロロメタ ン)、黄色のオイル(0.04ｇ)として、所望のスルホニル尿素を得た。 1H-NMR(CD3OD): 2.60(3H,s)，2.86(1H,dd)，2.96(1H,dd)，3.15(1H,dd)，3.47 (1H,dd)，4.18(1H,m)，7.22(5H,m)，7.38(1H,d)．13C-NMR(CD3OD): 31.8，39.9 ，50.0，57.8，126.5，128.2，129.0，136.6 実施例６ Bocラクタム１(1.27ｇ、１当量)をTHF(27 mL)に溶解し、そして−78℃に冷却 した。この溶液に、注射器を通して３分間にわたり、LDA(Aldrich、ヘキサン中 の1.5 M、3.7 mL、1.2当量)を添加した。−78℃で85分間撹拌した後、注射器を 通して６分間にわたり、THF(13 mL)中のヨード酢酸エチル(600μL、1.1当量)の 溶液を添加した。次いで、この反応系を−78℃で4.5時間撹拌し、次いで、−40 ℃で1.5時間撹拌した。次いで、この反応系を−78℃まで冷却し直し、そして飽 和NaCl溶液2.5 mLでクエンチし、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル の間で分配した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾 過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、５％ EtOAc/CH2Cl2で溶出するフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、少量のラクタム出発物 質１で汚染された置換ラクタム生成物２(1.67ｇ)を得た。HPLCは、生成物52％お よび出発物質28％を示した。次いで、この混合物を塩化メチレン(45 mL)に溶解 し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(２ mL)を添加し 、この反応系を室温で1.5時間撹拌した。TLCは、BOC物質のないことを示し、こ の反応系を真空中で濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチル の間で分配した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4) 。この有機層を真空中でエバポレートさせて、その残渣を、３：１のEtOAc/ヘキ サンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋なラクタム 生成物２(770 mg)を得た。 実施例７ 5-ベンジルピロリジノン１(1.5グラム、8.86 mmol)の溶液を、無水ジクロロメ タン(40 mL)に、窒素下にて、室温で溶解した。TMEDA(6.5 mL、42.8 mmol)をピ ペットを通して添加し、この溶液を冷却し、そして−20℃で維持した。TMSI(2.3 3 mL、17.12 mmol)をピペットを通して添加し、この混合物を15分間撹拌した。 固体ヨウ素(4.345ｇ、17.12 mmol)を添加し、この混合物を15分間激しく撹拌し 、 次いで、この反応混合物の10％亜硫酸ナトリウム水溶液(100 mL)への急速な添加 により、反応をクエンチした。この混合物を分液漏斗に移し、層分離した。その 有機層を１N NaHSO4、水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。次いで、この溶 液をメタノールで半分に希釈し、そして窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。この 溶媒を真空中にて除去し、その残渣を、酢酸エチル：ヘキサン(７：３)で溶出す るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固形物(2.11ｇ)として、純粋 なヨードラクタム生成物２を回収した。 実施例８ Ａ． 塩化メチレン(100 mL)中のジベンジルフェニルアリノール１(100 mmol)の溶液 に、トリエチルアミン(150 mmol)を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そ してメタンスルホニルクロライド(110 mmol)をゆっくりと添加した。この混合物 を０℃で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(400 mL)を含むビーカーに注 いだ。この混合物を濾過し、そしてジエチルエーテルでさらに洗浄し、その濾液 を水、飽和NaHCO3および飽和ブラインで洗浄した。次いで、その有機層を乾燥し (MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、淡黄褐色の濃厚オイルとして、粗メシレー ト生成物２(41ｇ)を得、これを、引き続く工程で、そのまま使用した。 Ｂ． マロン酸ジエチル(300 mmol)をアセトニトリル(250 mL)に溶解し、この溶液に 、炭酸カリウム(300 mmol)を添加した。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次い で、この反応混合物に、アセトニトリル(60 mL)中のメシレート１(100 mmol)を 添加し、これを、次いで、80℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで、この 反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣へのヘキサンの添加に より、沈殿物が形成され、これを、純粋なマロン酸エステル生成物２(19.5ｇ)と して濾過した。物質は、そのまま使用した。 Ｃ． マロン酸エステル１(10.6 mmol)を無水THF(40 mL)に溶解し、そして０℃まで 冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム(17 mmol)を少しずつ添加し、この懸 濁液を０℃で1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、無水THF(10 mL)中 のトリフレート２(12 mmol)をゆっくりと添加し、完全に添加した後、この反応 系を室温まで暖め、そして一晩撹拌した。次いで、この反応系を水(100 mL)で希 釈し、そしてジエチルエーテル(３×50 mL)で抽出した。次いで、合わせた有機 層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した 。この粗生成物をmplc(９：１のヘキサン：酢酸エチルから４：１のヘキサン： 酢 酸エチルまでの勾配で溶出した)により精製すると、生成物３(4.2ｇ、73％)が得 られた。 Ｄ． 置換マロン酸エステル１(1.62 mmol)をエタノールに懸濁し、これに、濃HCl(0 .24 mL、2.4 mmol)および炭素上の10％パラジウム(0.162 mmol)を添加した。次 いで、この混合物を、室温で、水素ガスのバルーン下にて、一晩撹拌した。次い で、この反応系をセライトで濾過し、この濾液に、トリエチルアミン(10 mL、過 剰)を添加し、続いて、固形の重炭酸ナトリウム(過剰)を添加した。この混合物 を0.5時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、黄色の固形物を得た。次いで、こ の残渣を酢酸エチルに溶解し、水、0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラ インで洗浄した。その有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥して、粗ラ クタム生成物２を得、これをそのまま使用した。 Ｅ． ラクタム１(1.18 mmol)をエタノール(５ mL)に溶解し、この溶液に、KOH(10 m mol)を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮 した。その残渣を水に溶解し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。次いで、そ の水層をHClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥し(Mg SO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色の固形物341 mgを得た。この残 渣をDMSO(３ mL)に溶解し、この溶液に、p-トルエンスルホン酸１水和物を添加 し、この混合物を、一晩にわたって、80℃まで加熱した。この混合物を水(15 mL )で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和炭酸ナトリウムお よびブラインで洗浄し、続いて、MgSO4で乾燥した。次いで、その有機層を濾過 し、そして真空中で濃縮して、THF置換ラクタム生成物(245 mg、エステルから77 ％)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程にて、そのまま使用した 。 実施例９ Ａ． 水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散液、4.0ｇ、1.17当量)を、ヘキサンの４ ×25 mL部分で洗浄して、この鉱油を除去し、次いで、DMF(25 mL)に懸濁して、 ０℃まで冷却した。次いで、カニューレを通して、冷NaH懸濁液に、40分間にわ たって、無水DMF(25 mL)中のラクタム１(15ｇ、１当量)の溶液を滴下した。次い で、追加のDMF(65 mL)を添加して、撹拌を促進した。このアニオンを１時間撹拌 した後、p-メトキシベンジルクロライド(14.5 mL、1.26当量)を０℃で、５分間 にわたって添加した。次いで、この反応系を室温まで暖めた。追加量のp-メトキ シベンジルクロライドを添加して、この反応を完結させた。TLC(EtOAc)Rf ラク タム１＝0.21。Rf 生成物２＝0.43。 3.5時間後、この反応系を冷水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合 わせた有機層を水(５×)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した 。真空中で濃縮して粗固形物を得、これを、結晶化(７：１のヘキサン：EtOAc) により精製して、保護ラクタム生成物２(19ｇ、75％)を得た。 Ｂ． −15℃でのジクロロメタン15 mL中の保護ラクタム１(328 mg、1.11 mmol)およ びN,N,N1,N1-テトラメチルエチレンジアミン(Aldrich、5.0当量、5.55 mmol、64 5 mg、838 ml)に、ヨードトリメチルシラン(Aldrich、1.0当量、1.11 mmol、222 mg、158 ml)を添加した。15分後、ヨウ素(Aldrich、1.2当量、1.33 mmol、338 mg)を一度に添加し、この反応系を０℃まで暖めた。30分後、この反応を、各５ mlの10％亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし た。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で 濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5×10 cm、ジ クロロメタン中の2.5％ジエチルエーテル)による精製により、白色固形物として 、ジアステレオマー状のヨードラクタム２(322 mg)を得た。 Ｃ． 還流トルエン25 ml中のヨードラクタム１(1.18ｇ、2.91 mmol)およびメチルビ ニルスルホン(Aldrich、6.0当量、17 mmol、1.82ｇ、1.5 ml)に、トルエン５ ml 中の溶液として、1.2時間にわたって、トリブチルスズハイドライド(Aldrich、1 .3当量、3.79 mmol、1.10ｇ、1.0 ml)およびAIBN(Pfaltz & Bauer、0.12当量、0 .35 mmol、57 mg)を添加した。16時間後、この溶媒を真空中にて除去し、その残 渣をジエチルエーテル200 mlに取り出し、そして室温にて、10％(重量/容量)フ ッ化カリウム水溶液(20 ml)と共に撹拌した。３時間後、その有機層を分離し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー(シリカゲル、５×20 cm、２：１の酢酸エチル/ヘキサン) による精製により、白色の固形物として、ジアステレオマー状のスルホン２(0.3 1ｇ)を得た。 実施例10 Ａ． １％ AcOH/DMF(200 mL)中のCbz-L-フェニルアリナール(13ｇ、45.9 mmol)の溶 液に、室温で撹拌しながら、アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩１(8.5ｇ、55 .1 mmol)を添加した。一旦、均一になると、固形のシアノホウ水素化ナトリウム (8.6ｇ、137.6 mmol)を一度に添加した。ある程度の泡立ちが見られ、この反応 系を室温で一晩撹拌した。この反応系を水(20 mL)でクエンチし、そして真空中 で約100 mLまで濃縮した。この濃縮物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブ ラインで洗浄し、続いて、乾燥した(MgSO4)。その有機層を真空中でエバポレー トさせて、黄色の残渣を得、これをMPLC(溶出液は、１：２の酢酸エチル：ヘキ サンである)により精製して、アミン生成物２(11.6ｇ、66％)を得た。 Ｂ． 塩化メチレン(25 mL)中のアミン１(1.41グラム、3.7 mmol)の溶液に、ピペッ トを通して、酢酸(６ mL)中の30％ HBrを添加した。激しい気体の発生が起こり 、この反応系を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を真空中でエバポレー トさせ、そして高真空下にて乾燥した。次いで、この残渣をメタノール(25 mL) に溶解し、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(５当量)に添加し、この反 応系を室温で一晩撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、その残渣を酢酸エチル に取り出し、そして水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層を乾 燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー(８％メタノール/塩化メチレン)により、純粋な ピペラジノン生成物２(556 mg、70％)を得た。 Ｃ． ピペラジノン１(556 mg、2.55 mmol)および炭酸カリウム(1.06ｇ、7.6 mmol) のアセトニトリル溶液に、臭化ベンジル(364μL、３ mmol)を添加し、この反応 系を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応系を濾過し、そして真空中で濃縮し た。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥し た(MgSO4)。次いで、その有機層を真空中で濾過し、その残渣をフラッシュクロ マトグラフィー(塩化メチレン中の３％メタノール)にかけて、純粋なベンジル保 護ピペラジノン生成物２(589 mg、75％)を得た。 実施例11 Ａ． DMF(250 mL)中のCbz-(1)-フェニルアラニン(15グラム、50 mmol)、HOBT(7.4ｇ 、50 mmol)、N-メチルモルホリン(5.5 mL、50 mmol)およびベンジルアミン(６ m L、 55 mmol)の溶液を０℃まで冷却し、そしてEDCI(9.6ｇ、50 mmol)で処理した。得 られた混合物を25℃で12時間撹拌し、その揮発性物質を真空中で除去した。酢酸 エチルと１N塩酸との間の分配に続いて、10％重炭酸ナトリウムでの抽出、硫酸 マグネシウムでの乾燥および溶媒のエバポレートにより、白色の固形物(19.5ｇ) として、所望のアミドを得た。 上記物質19ｇを、酢酸中の30％臭化水素280 mLに溶解し、そして25℃で３時間 撹拌した。この揮発性物質を除去し、その残渣を水とエーテルとの間で分配した 。その水層を過剰の６N水酸化ナトリウムで処理し、そして酢酸エチルで２回抽 出した。硫酸マグネシウムでの乾燥および溶媒のエバポレートにより、淡黄色の オイル(14.0ｇ)として、所望のアミンを得、これを、テトラヒドロフラン200 mL に再溶解し、そしてテトラヒドロフラン中の１Mボラン−THF(200 mL)で処理した 。この混合物を25℃で72時間撹拌し、次いで、還流状態まで４時間加熱した。こ の溶液を冷却し、そして激しい気体の発生下にて、メタノール100 mLで処理した 。揮発性物質を除去し、得られた残渣を濃塩酸150 mLに溶解した。１時間還流し た後、この揮発性物質を除去し、その残渣を３N水酸化ナトリウム300 mLに溶解 した。ジクロロメタン250 mLでの３回抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、および ２インチのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(２％メタノール−ジクロロメ タン)により、淡黄色の蜜状物(9.2ｇ)として、所望のジアミンを得た。 Ｂ． ピリジン100 mL中のスルホニルジイミド(3.6ｇ、36 mmol)の溶液を還流状態ま で加熱し、そして先の工程からのピリジン20 mL中のジアミン１(7.2ｇ、30 mmo l)の溶液で滴下処理した。２時間還流後、トリエチルアミン15 mLおよび4-ジメ チルアミノピリジン0.4ｇを添加し、加熱を12時間継続した。揮発性物質をエバ ポレートさせ、その残渣を１N塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。飽和重炭酸 ナトリウムによる有機層の抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥およびシリカゲル上 でのクロマトグラフィー(１：１の酢酸エチル−ヘキサン)により、白色の固形物 (6.0ｇ)として、所望の環状スルファメート２を得た。 1H-HMR(CDCl3): 2.80(1H，dd)，2.96(1H，dd)，2.98(1H，dd)，3.32(1H，dd) ，3.95(1H，m)，4.04(1H，d)，4.24(1H，d)，4.40(1H，d)，7.18(2H，d)，7.2-7 .4(8H) 13C-NMR(CDCl3): 41.5，50.0，52.7，53.8，127.5，128.0，128.2，128.3，28 .4，128.5，135.5，136.0 実施例12 Ａ． このCbz-フェニルアラニノールメシレート１(280 mg、0.77 mmol)を、ベンジ ルアミン(413 mg、3.85 mmol)およびヨウ化ナトリウム(115 mg、0.77 mmol)を含 有するアセトニトリル(５ mL)中で撹拌した。次いで、この反応系を24時間還流 した。次いで、この反応系を25℃まで冷却し、そして真空中で濃縮した。次いで 、この粗オイルを、１：１までのCH2Cl2：EtOAc勾配のCH2Cl2で溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のジアミン２(120 mg)を得た。 Ｂ． このCbz保護ジアミン１(120 mg、0.32 mmol)を、酢酸中の30％ HBr(2.0 mL)に て、１時間撹拌した。これに続いて、真空中にて濃縮した。次いで、この粗オイ ルをトルエンに溶解し、真空中にて２回濃縮し、続いて、およそ１ mmHgにて脱 気した。次いで、この粗ジアミンを、95：５：１のCH2Cl2：MeOH：NH4OHで溶出 するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のジアミン２(71 mg、 90％)を得た。 Ｃ． このジアミン１(56 mg、0.23 mmol)を、CH2Cl2(3.0 mL)に溶解した。これに続 いて、TEA(66μL、0.25 mmol)を添加し、次いで、CDI(32 mg、0.25 mmol)を添加 した。２〜３時間後、TLCにより、新しいスポットが観察された(EtOAc中にて、S iO2上で、Rf＝0.29)。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残渣を、EtOAcで 溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のベンジル尿素２ (32 mg、52％)を得た。実施例13 化合物１の合成 アリル尿素 216ｇ/Mol 100 mg 0.46 mmol NaH(オイル中で60％) 24ｇ/Mol 140.0 mg 9.7 mmol エポキシド 325.4ｇ/Mol 150.0 mg 0.46 mmol DMF 2.0 mL 実施例１Ｃの尿素を無水DMF(1.0 mL)に溶解し、そして０℃まで冷却した。こ れに続いて、NaH(140 mg)を添加した。この反応系は、０℃にて、次の１時間に わたって、黒くなった。これに続いて、DMF(0.6 mL)中の溶液として、このエポ キシドを滴下し、DMF(300μL)で洗浄した。次いで、この反応系を０℃で１時間 撹拌し、続いて、25℃まで暖めた。TLCにより、２個の新規生成物へのほぼ完全 な変換が明らかとなった(２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたSiO2上でのRf ＝0.4および0.45。エポキシドと尿素との間。)。次いで、この反応系を25℃まで 冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム３ mLの添加によりクエンチした。次いで 、この反応混合物を塩化メチレン15 mLで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム およびブラインの両方(各２×15 mL)で洗浄した。次いで、その有機部分を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、この粗生成物 を、80％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製して、所望のアルコール35.0 mgを得た。実施例14 Ａ． １ ラクタム 1.0当量 295 mg ２ スルホンアミドエポキシド 1.1当量 520 mg ３ NaH、オイル中で60％(Aldrich) 1.5当量 102 mg ４ DMF ８ mL ラクタム１をDMF(３ mL)に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、この溶 液に、固形物として、水素化ナトリウムを添加し、この反応系を０℃で40分間撹 拌した。このアニオン溶液を、カニューレで、DMF(３ mL)中のエポキシド２の溶 液に入れた。この反応系を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、そして 一晩撹拌した(TLC(95：５、CH2Cl2：MeOH)Rf(出発物質)＝0.26、Rf(生成物)＝0. 46)。22時間後、この反応系を０℃まで冷却し、そしてH2O/EtOAcでクエンチした 。その有機層を水(５×)およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そ して真空中で濃縮した。次いで、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40 ％エーテル/CH2Cl2)により精製して、生成物３(310 mg、37％)を得た。実施例15 Ａ．１ ラクタム 1.15ｇ 1.0当量 t-ブチルジメチルシリル 1.5当量＋0.5当量、 トリフルオロメタンスルホネート (1.06 mL) イミダゾール 2.5当量＋0.5当量(470 mg) ラクタム１をDMF(５ mL)に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、この溶 液に、イミダゾールに続いてTBDMS-トリフレートを添加した。次いで、この反応 系を室温まで暖めた。およそ２時間後、追加のTBDMS-トリフレート0.5当量(80 m g)およびイミダゾール0.5当量(265μL)を添加し、この反応系を一晩撹拌した。 この反応系を飽和NaHCO3でクエンチし、そしてH2O/EtOAcの間で分配した。その 有機層を水(５×)およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真 空中で濃縮して、生成物２(1.5グラム、37％)を得、これをそのまま使用した。実施例16 化合物７の合成 １ シリル−ラクタム 1.0当量 23 mg 臭化アリル(Aldrich) 2.1当量 ７μL LDA、1.29M(Aldrich) 1.25当量 36μL TBAF、1.0M(Aldrich) 2.5当量 95μL シリル保護ラクタム１をTHFに溶解し、そして−78℃まで冷却した。この溶液 に、注射器を通して、LDA(1.25当量)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、 注射器を通して、臭化アリルを添加した。２時間後、追加の臭化アリル２μlを 添加し、この反応系を−78℃で2.5時間撹拌し、次いで、17時間にわたって、室 温まで暖めた(TLC（２：８、エーテル：CH2Cl2）Rf(出発物質)＝0.56、Rf(シリ ル生成物)＝0.72)。この時点の後、TBAF(THF中で１M)を添加し、この反応系を室 温で７時間撹拌した(TLC（１：９、エーテル：CH2Cl2）Rf(生成物)＝0.20)。次 いで、この反応混合物をH2O/EtOAcの間で分配し、その有機層を水およびブライ ンで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10％エーテル/塩化メチレン)により精製 して、生成物２(６ mg、収率30％)を得た。実施例17 化合物20の合成 １ シリル−ラクタム 1.0当量 122 mg 臭化ベンジル(Aldrich) 1.5当量 42μL LDA、1.29M(Aldrich) 1.4当量 275μL TBAF、1.0M(Aldrich) 2.5当量 625μL シリルラクタム１を無水THF(６ mL)に溶解し、そして−78℃まで冷却した。次 いで、この溶液に、LDAを添加し、−78℃で30分間撹拌し、その後、注射器を通 して、臭化ベンジルを添加した。この反応が完結するまで(1.5時間、TLC（１： ９、エーテル：CH2Cl2）Rf(出発物質)＝0.29、Rf(シリル生成物)＝0.62、Rf(BzB r)＝0.79)、この反応系を−78℃で撹拌した。次いで、この反応系を−78℃で水 ６μLによりクエンチし、次いで、TBAF(THF中で１M)を添加し、この反応系を室 温まで暖め、そして３時間撹拌した(TLC（１：９、エーテル：CH2Cl2）Rf(生成 物)＝0.28)。この反応系をH2O/EtOAcの間で分配し、その有機層を水およびブラ インで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を シリカゲルクロマトグラフィー(10％エーテル/CH2Cl2)により精製して、ベンジ ル生成物２(71 mg、48％)を得た。実施例18 化合物16の合成 １ シリル−ラクタム 1.0当量 66 mg ヨウ化メチル(Aldrich) 1.6当量 16μL LDA、1.29M(Aldrich) 1.3当量 110μL TBAF、1.0M(Aldrich) 3.0当量 325μL 上記メチル化化合物の反応を、上記表に記述の程度で、臭化ベンジルをヨウ化 メチルで置き換えて、化合物20(実施例17)に記述の方法の通りに行った。最終生 成物を、10％エーテル/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して、メチル化生成物２(33 mg、収率60％)を得た。 実施例19 Ａ． １ ラクタム 1.0当量 400 mg エピブロモヒドリン 1.5当量 280μL 水素化ナトリウム(80％オイル分散液) 2.0当量 126 mg DMF 15 mL ラクタム１を無水DMF(15 mL)に溶解し、そして窒素雰囲気下にて０℃まで冷却 した。この溶液に、水素化ナトリウム(２当量)を一度に添加し、この反応系を０ ℃で１時間撹拌し、その後、注射器を通して、エピブロモヒドリンを添加した。 ０℃で５分間撹拌した後、この反応系を室温まで暖め(TLC（EtOAc）Rf(出発物質 )＝0.16、Rf(生成物)＝0.23)。室温で1.5時間後、この反応系を飽和NH4Clでクエ ンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。次いで、その有機層を水(４×)およびブライ ンで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３：１のEtOAc：ヘキサン)により精製し て、エポキシド生成物２(315 mg、60％)を得、これを、次の工程で、そのまま使 用した。 Ｂ． １ ラクタム 1.0当量 315 mg シクロペンチルメチルアミン 5.75当量 775 mg 無水EtOH ３ mL エポキシド１をEtOH(３ mL)に溶解し、この溶液に、シクロペンチルメチルア ミンを添加した。この反応系を、2.5時間にわたって80℃まで加熱した(TLC(９： １のCH2Cl2：MeOH)Rf(出発物質)＝0.56、Rf(生成物)＝0.13)。この溶媒を真空中 で除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３％MeOH/CH2Cl2から10％ MeOH/CH2Cl2まで)により精製して、アミン生成物２(224 mg、50％)を得た。Ｃ．化合物15の合成 １ ラクタム 1.0当量 315 mg クロロトリメチルシラン 2.2当量 112μL トリエチルアミン 5.0当量 280μL 4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド 1.5当量 124 mg TBAF、1.0M 4.4当量 1.78 mL 実施例19Bからのアミン１を塩化メチレンに溶解し、そして０℃まで冷却した 。この溶液に、トリエチルアミン(2.5当量)を添加し、続いて、クロロトリメチ ルシランを添加した。次いで、この反応系を室温まで暖め、そして窒素下にて2. 0時間撹拌した。追加量のトリエチルアミンを添加し(2.5当量)、そして4-メトキ シベンゼンスルホニルクロライドを添加した。この反応系を室温で３時間撹拌し た。この時点の後、TBAF(THF中で１M)を添加し、この反応系を室温で１時間撹拌 した。この溶媒を真空中で除去し、その残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶 液との間で分配した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾 過し、この溶媒を真空中で除去した(TLC(８：２のCH2Cl2：エーテル)、Rf(上部 ジアステレオマー)＝0.21、Rf(下部ジアステレオマー)＝0.12)。その残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー(25％エーテル/CH2Cl2)により精製して、上部ジアス テレオマー52 mg(26％)を得た。この下部ジアステレオマーを、分取TLC(１：１ 、エーテル：CH2Cl2)によりさらに精製して、下部ジアステレオマー23 mg(12％) を得た。 実施例20 化合物47の合成 モルホリン１を無水DMF(１ ml)に溶解し、０℃まで冷却し、この溶液に、NaH( 4.4 mg)を添加した。この溶液を30分間にわたって室温にし、次いで、エポキシ ド２(0.20ｇ)を添加する前に、０℃まで冷却した。45℃で５時間加熱した後、こ の溶媒を真空中で除去し、そしてシリカゲル上で精製して、最終生成物２(化合 物47)111 mgを得た。 M(ES+)=585(M+1)，607.1(M+Na)．1H NMR(CDCl3)=7.52(d，2H)，7.30(m，5H)， 6.95(d，2H)，4.05(m，1H)，3.87(3H，s)，3.60(m，2H)，3.16(m，4H)，3.0(m， 4H)，2.18(1H，m)，1.97(m，2H)，1.60(m，14H)，1.23(m，4H). 実施例21 化合物109の合成 無水THF(4.0 mL)中のベンジルラクタム１(0.150ｇ、0.57 mmol)およびブロモ メチルアクリル酸(0.094ｇ、0.57 mmol)の冷却溶液(−78℃)に、撹拌しながら、 NaH(60％、0.046ｇ、1.14 mmol)を添加した。この溶液を徐々に室温まで加熱し 、そして1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(60 mL)で希釈 し、そして1.0N HCl(２×10 mL)およびブライン(２×10 mL)で洗浄した。その有 機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そしてエバポレートさせて、灰白色 の固形物を得た。この固形物を塩化メチレン/メタノール(80/20、10 mL)に溶解 し、この冷却溶液(−78℃)に、10分間にわたって、オゾンを泡立たせた。この溶 液を酸素でフラッシュし、０℃まで暖め、そして０℃にて、硫化メチル(2.0 mL) を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして1.0時間放置した。この溶媒を エバポレートさせると、黄色のオイルとして、粗生成物２を得た。無水DMF(3.0 mL)中の酸２の溶液に、室温で撹拌しながら、チオプロリン-t-ブチルアミド(0.1 1ｇ、0.57 mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.77ｇ、0.57 mmol)、N-メチ ル-モルホリン(0.62 mL、0.57 mmol)およびEDCI(0.11ｇ、0.57 mmol)をそれぞれ 添加した。室温で24時間後、この反応混合物をエバポレートさせ、その残渣を酢 酸エチル(100 mL)に溶解させた。この溶液を1.0N HCl(２×20 mL)、10％炭酸ナ トリウム(２×20 mL)、水(１×10 mL)、ブライン(１×10 mL)で洗浄し、濾過し 、そ してエバポレートさせて、黄色のオイル0.210ｇを得た。このオイルを、カラム クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(60/40))により精製して、化合物３(0 .050ｇ、18％)を得た。 MS: M+1=522; H NMR(クロロホルム -d)1.35(d，9H); 1.85(m，2H); 2.6(m，3H ); 2.85(m，1H); 3.15(m，2H); 3.40(m，1H); 3.8(m，1H); 4.1(m，2H); 4.4(m ，1H); 4.70(m，1H); 4.95(m，1H); 6.1(d，1H); 7.1(m，4H); 7.25(m，6H). 実施例22 化合物80の合成 アリルラクタム１(0.80ｇ)をDMF(１ mL)に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、 水素化ナトリウム89.5 mgを添加した。次いで、この溶液を30分間にわたって、 室温まで上げ、０℃まで再冷却し、そしてエポキシド２(1.4ｇ)を添加した。こ の反応系を、N2ブランケット下にて３時間にわたり、50℃まで暖めた。次いで、 得られた粗混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、３(1.4ｇ 、63.7％)を得た。この量を、30分間にわたり、ジオキサン中の４N HCl(12 mL) 、および水２ mLで処理した。次いで、この生成物を、C18rphplc上でのクロマト グラフィーにかけて、２種のジアステレオマー0.36ｇを得、キラル分離にかけて 、 純粋なジアステレオマー３(138 mg)を得た。 MS(ES- 551.3(M-1))，ES+，553.3(M+1)および575.3(M+Na)．1H NMR(CDCl3)=7. 20(m，14H)，6.26(m，1H)，5.62(m，1H)，5.24(m，1H)，4.97(m，2H)，4.23(m， 1H)，3.83(m，2H)，3.61(m，1H)，2.95(m，10H)，2.40(m，1H)，2.24(m，1H)，2 .04(m，1H)，1.95(m，2H)，1.70(m，2H). 実施例23 化合物91の合成 ジメチルホルムアミド２ mL中の環状スルファメート１(0.1ｇ、0.33 mmol)の 溶液を０℃まで冷却し、そしてオイル中の60％水素化ナトリウム(0.005ｇ、0.13 mmol)で処理した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、そしてエポキシド２(0. 125ｇ、0.33 mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で３時間撹拌し、さらに 水素化ナトリウム(0.005ｇ)を添加し、そして加熱を一晩継続した。真空中にて 揮発性物質を除去し、その残渣を、1,4-ジオキサン中の４M塩化水素２ mLに溶解 した。水(0.5 mL)を添加し、この混合物を25℃で６時間撹拌した。この反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、そして10％重炭酸ナトリウムで抽出した。硫酸マグネ シウムで乾燥および溶媒除去により、黄色のゴム状物を得、これを、C-18分取HP LC(アセトニトリル−水勾配)にかけた。白色の固形物としての少量画分(９ mg) として、所望の物質３を単離した。 1H-NMR(CDCl3): 2.10(2H)，2.70(2H)，2.8-3.2(8H)，3.4(1H)，3.58(1H)，4.0 2(1H)，4.15(1H)，4.22(2H)，5.30(1H)，5.86(1H)，7.06(2H)，7.1-7.4(16H). 実施例24 化合物83の合成 化合物１(0.190ｇ、0.72 mmol)の無水DMF(10 mL)冷却溶液(０℃)に、撹拌しな がら、NaH(60％、0.028ｇ、0.72 mmol)を添加した。この溶液を室温まで暖め、 そして1.0時間撹拌した。室温で、化合物２(0.275ｇ、0.73 mmol)を添加し、こ の混合物を60℃で5.0時間加熱した。この溶液をエバポレートさせ、その残渣を 、酢酸エチル(150 mL)と水(30 mL)との間で分配した。その有機層を水(２×10 m L)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートさ せて、灰色のオイルを得た。このオイルを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサ ン/酢酸エチル(60/40))により精製して、アセトニド保護生成物0.23ｇ(50％)を 得た。このアセトニド(0.185ｇ、0.29 mmol)をイソプロパノール(10 mL)に溶解 し、そして室温にて濃HCl(3.0 mL)で処理した。1.5時間後、この溶液を、3.0N N aOHでpH 11まで調整し、次いで、濃縮した。この水溶液を酢酸エチル(３×75 mL )で抽出した。この酢酸エチルを乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートさせて、透 明なフィルムを得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢 酸エチル(45/55))により精製して、白色の固形物(0.090ｇ、50％)として、この 生成 物を得た。キラル相上の分取HPLC(イソプロパノール−ヘキサン勾配)により、所 望のジアステレオマーおよび別のエピマーの１：１混合物(50 mg)と共に、所望 のジアステレオマー３(10 mg)を得た。 MS: M+1=603 H NMR（クロロホルム -d）1.80(m，6H); 2.50(m，1H); 2.60(m， 2H); 3.0(m，8H); 3.60(m，1H); 3.70(m，1H); 3.95(m，1H); 4.25(m，1H); 5.3 0(m，1H); 6.00(m，1H); 7.05(m，4H); 7.25(m，15H). 実施例25 化合物Ｂの合成 Ａ． アリルラクタム１(443 mg、2.06 mmol)をDMF(２ mL)に溶解し、この溶液に、 水素化ナトリウム(2.2 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し 、その後、(s)-エピクロロヒドリン(172μl、2.2 mmol)をそのまま添加した。こ の反応系を室温で４時間撹拌し、水(20 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出 した。次いで、その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾 過した。真空中での濃縮により、粗エポキシド生成物２を得、これを、さらに精 製することなく使用した。 Ｂ． ラクタムエポキシド１(180 mg、0.66 mmol)およびデカヒドロイソキノリン２( 160 mg、0.66 mmol)を、イソプロパノール中にて、80℃まで加熱した。３時間後 、この反応系を25℃まで冷却し、そして室温で48時間撹拌した。次いで、この反 応系を真空中で濃縮した。25％ EtOAc：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマト グラフィーにより精製して、所望の生成物３(90 mg、HPLCによる純度90％)を得 た。 実施例26 化合物９の合成 Ａ． Boc保護ピペラジン１(21.4 mg、0.081 mmol)を、i-PrOH(1.5 mL)に溶解した。 これに続いて、ラクタムエポキシド２(18.3 mg、0.068 mmol)を添加した。次い で、この反応容器に還流冷却器を取り付け、そして16時間にわたって、75℃まで 加熱した。TLCにより、両方の出発物質が完全に消費されて新しい物質が形成さ れたことが明らかとなった。次いで、この反応系を25℃まで冷却し、そして真空 中で濃縮した。エポキシドの完全な消費は、TLCおよび1H NMRの両方により確認 した。次いで、この粗付加生成物を、さらに精製することなく使用した。 Ｂ． 先の工程からのBoc保護ピペラジン付加生成物１を、４N HCl/ジオキサン1.0 m L中にて、２時間撹拌した。これに続いて、真空中で濃縮した。次いで、この粗 固形物をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽 和ブライン水溶液のそれぞれ(２×10 mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機部 分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の中間体の遊離塩 基を得た。次いで、この粗アミンを、25℃にて、DMF(1.0 mL)に溶解した。これ に続いて、3-ピコリルクロライドの塩酸塩(0.081 mmol)を添加した。５分間撹拌 した後、トリエチルアミン(300μL、mmol)を添加した。次いで、この反応系を36 時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液1.0 mLの添加によりクエンチし た。次いで、この反応混合物を、ジエチルエーテル10 mLの添加により希釈し、 そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液のそれぞれ(２×1 0 mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして 真空中で濃縮して、この粗生成物を得た。この粗固形物の精製は、20％MeOH/CH2 Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(1000μMのSiO2分取プレート)によ り、行った。これにより、所望の生成物２(3.1 mg)が得られ、これは、HPLCによ る純度96％であった。N-Bocの付加、脱保護および3-ピコリルクロライドとのカ ップリングに対する全収率は、９％であった。実施例27 化合物３の合成 Ａ． アリル尿素１(195.2 mg、0.09 mmol)をDMF(6.0 mL)に溶解し、そして０℃まで 冷却した。これに続いて、NaH(54 mg、1.0 mmol)を添加した。次いで、固形物と して、グリシジルトシレート(410 mg、mmol)を添加した。この反応系を25℃で４ 時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４ mLの添加によりクエンチ した。次いで、この反応系を、Et2O(10 mL)により抽出した。次いで、その有機 層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液10 mLおよび飽和ブライン２×10 mLで洗浄し た。次いで、合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮 して、所望のエポキシド２(180 mg、収率73％)を得た。次いで、このエポキシド を、さらに精製することなく使用した。 Ｂ． ピペラジン１(25.7 mg、mmol)およびエポキシド２(22.6 mg、mmol)を、i-PrOH (1.5 mL)中にて、18時間にわたり、75℃まで加熱した。25℃まで冷却した後、 この粗反応混合物を真空中にて濃縮した。このエポキシドの完全な消費は、TLC および1H NMRの両方により、明らかとなった。 Ｃ． 先の工程からのBoc保護ピペラジン１を、ジオキサン中の４N HCl(1.0 mL)にて 、1.5時間撹拌した。これに続いて、真空中にて濃縮した。次いで、この粗塩酸 塩を、CH2Cl2(10 mL)に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和ブライ ンの両10 mLにより、洗浄した。次いで、その有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し 、そして真空中にて濃縮した。次いで、この遊離アミンを、DMF(１ mL)に取り出 した。これに続いて、3-ピコリルクロライドHCl塩(50 mg、mmol)およびトリエチ ルアミン(300μL)のそれぞれを添加した。次いで、この反応系を25℃で30時間撹 拌した。次いで、この反応系を、飽和重炭酸ナトリウム２ mLの添加によりクエ ンチし、そしてEt2O(10 mL)により希釈した。次いで、その有機部分を、飽和重 炭酸ナトリウム10 mLおよび飽和ブライン２×10 mLで洗浄した。次いで、合わせ た有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物質 を、３：１のCH2Cl2：MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(1000μMの 分取プレート)により精製して、所望の生成物２(8.8 mg)を得た。N-Bocの付加、 脱保護および3-ピコリルクロライドとの反応に対する全収率は、19.3％であった 。実施例28 化合物62の合成 このTHFラクタム１(0.4 mmol)を、０℃で、無水DMFに溶解し、この溶液に、水 素化ナトリウム(0.47 mmol)を添加した。30分間の撹拌後、(s)-エピクロロヒド リン(0.47 mmol)を添加し、この反応系を室温まで暖めて、一晩撹拌した。次い で、この反応系を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、0. 5N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで連続的に洗浄し、続いて、乾燥し(MgSO4) 、濾過し、そして真空中にて濃縮して、生成物(118 mg、粗製)を得、これをその まま使用した。このラクタム−エポキシド(0.4 mmol、粗製)をイソプロパノール (２ mL)に溶解し、この溶液に、デカヒドロイソキノリンt-ブチルアミド(0.7 mm ol)を添加した。次いで、この混合物を80℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。 この反応混合物を冷却し、そして真空中にて乾燥状態まで濃縮し、その残渣を、 分取TLCプレートに適用し、100％酢酸エチルで溶出して、ジアステレオマーの混 合物として、純粋な生成物(88 mg、42％)を得た。実施例29 化合物92の合成 Ａ． 無水テトラヒドロフラン35 mL中のピロリジノン1.4ｇ(5.0 mmol)の撹拌冷却( −78℃)溶液を、滴下様式にて、リチウムジイソプロピルアミド3.6 mL(7.2 mmol )で処理した。得られた溶液を70分間撹拌し、そして3-ピリジンカルボキシアル デヒド0.57 mL(6.0 mmol)で連続処理した。この均一溶液を、室温(RT)まで暖め て、そして撹拌を一晩継続した。この反応混合物をジクロロメタン400 mLで希釈 し、水150 mLで１回洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、そし て溶出液として３：１の酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上で精製して 、金色のオイルとして、所望の化合物0.6ｇ(46％)を得た。これは、放置すると 固化した。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）8.65(s，1H); 8.47(m，2H); 7.83(d，J=8.0Hz，1H ); 7.41(m，1H); 7.23(m，5H); 7.03(t，J=2.7Hz，1H); 3.96(m，1H); 3.07(m， 1H); 2.89-2.65(mのシリーズ，3H)．M+H(265.2). Ｂ． 無水メタノール12 mL中のエンアミド330 mg(1.25 mmol)および炭素上の10％パ ラジウム(Degussa)80 mgの激しく撹拌した懸濁液を、１時間水素化した(水素バ ルーン)。この混合物をメタノール100 mLで希釈し、注意深く濾過し、濃縮し、 そして溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲル上にて精製して、金色のオイ ルとして、所望化合物の異性体混合物295 mg(89％)を得た。これは、放置すると 固化した。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）8.36(s，2H); 7.88(s，1H); 7.56(d，J=7.9Hz，1H ); 7.27-7.12(m，7H); 3.66(m，1H); 2.96-2.37(mのシリーズ，7H)．M+H(267.2) ; M+Na(289.2) Ｃ． 上で得たラクタムを、実施例24に使用したプロトコルに従って、対応するエポ キシドにカップリングした。シリカゲル(ジクロロメタン中の２％の２Mアンモニ ア−メタノール)上で最終精製を行って、それぞれ、白色固形物として、シス− およびトランスラクタムジアステレオマーを得た。 トランス異性体 1: Rf: 0.20 1H NMR（CDCl3,．400MHz）：1.62(2H，m)，1.8 6(4H，m)，2.19(1H，m)，2.63(2H，m)，2.78-3.10(8H，m)，3.65(1H，m)，3.75( 1H，bt)，3.95(1H，t)，4.27(1H，t)，5.24(1H，m)，6.32(1H，d)，7-7.4(14H， m)，8.22(1H，s)，8.34(1H，s)．M+H(604) シス異性体 2: Rf: 0.18．1H NMR（CDCl3,．400MHz）：1,35(1H，m)，1.60(2 H，m)，1.95(2H，m)，2.19(1H，dd)，2.48(1H，dd)，2.60(1H，m)，2.8-3.05(5H ，m)，3.10(1H，dd)，3.26(1H，dd)，3.60(1H，m)，3.78(1H，m)，3.99(1H，m) ，4.15(1H，bs)，4.24(1H，t)，5.24(1H，m)，6.18(1H，d)，7.02(2H，d)，7-7. 3(10H，m)，7.41(1H，d)，8.25(1H，s)，8.40(1H，d)．M+H(604) 実施例30 ヨードラクタム１(0.43 mmol)を、高圧管にて、無水アセトニトリルに溶解し 、この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(Pierce、0.65 mmol)を添加し、続 いて、アニリン２(Aldrich、0.47 mmol)を添加した。この管を密封し、この反応 系を、一晩撹拌しながら、70℃まで加熱した。この反応系を室温まで冷却し、真 空中にて溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル/水に取り出した。その有機層を 飽和NaHCO3およびブラインで連続洗浄し、続いて、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そ して真空中にて濃縮した。この粗残渣を、１：１の酢酸エチル/ヘキサンで溶出 するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物３(61 mg )を得た。 TLC Ｒf=0.29(1:1 酢酸エチル/ヘキサン); HPLC Rt=12.6分(96%); MALDI-TOF MS m/z 267(M+). 実施例31 Ａ． PMBラクタム１(1.5g、5.07mmol)をTHF(12mL)中に溶解し、-78℃まで冷却し、 そしてこの溶液にLDA（6.6mmol、1.3当量）を７分間かけて添加して、緑褐色の アニオンを得た。反応混合物を-78℃で55分間攪拌し、その後ブロモアセトニト リル（400μl、0.75mmol、1.1当量）の溶液を２分間かけて添加し、その間、内 部反応温度を＜-65℃に維持した。反応系を-78℃で２時間攪拌し、次いで室温ま で加温し、そしてさらに16時間攪拌した。反応系を-50℃まで冷却し、そして飽 和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応系を酢酸エチルと飽和重炭酸溶液 との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水、ブ ラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して、1.6 ｇの粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して640mg（38％ ）の所望の物質２を得た。 1H NMR（CDCl3）d 7.31(m，3H)，7.18(d，2H)，7.09(d，2H)，6.90(d，2H)，5 .08(d，1H)，3.92(d，1H)，3.81(s，3H)，3.70(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.72(m ，2H)，2.55(dd，1H)，2.42(m，1H)，2.19(dd，1H)，1.81(m，1H). Ｂ． PMBラクタム１(640mg、1.9mmol)をCH3CN(9mL)中に溶解した。１mLの水を加え 、次に3.1ｇの硝酸アンモニウムセリウムを加えた。反応系は５分以内に暗い琥 珀色から明るいオレンジ色になった。これを室温で18時間攪拌した。反応系を減 圧下濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸溶液との間で分配した。水層 を酢酸エチルで抽出した。次いで合わせた有機層を飽和重炭酸溶液、水、ブライ ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して590mgの粗物質を 得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(９：１ CH2Cl2：EtOAc)で精製し、28 5mg（70％）の所望の物質２を得た。HPLCは、保持時間9.95分（主）および10.17 分（副）の２のジアステレオマーを示唆する。 1H NMR（CDCl3）d 7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，7.20(m，2H)，5.74(br s，1H) ，3.95(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.79-2.65(m，3H)，2.55(dd，1H)，2.27(m，2H) .実施例32 Ａ． PMBラクタム１(0.46mmol)を乾燥THFに-78℃で溶解し、そしてこの溶液にリチ ウムジイソプロピルアミド(Aldrich、シクロヘキサン中1.5M、0.65mmol)を添加 した。溶液を15分間-78℃で攪拌し、そして4-(クロロメチル)-3,5-ジメチルイソ オキサゾール２(Acros Organics、0.56mmol)を添加した。冷却浴を取り去り、そ して溶液を室温まで加温し、終夜攪拌した。反応系を水で希釈し、そして酢酸エ チルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次い で乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残渣を10％ジエチルエー テル／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精 製して53mgの生成物３をジアステレオマーの混合物として得た。 Ｂ． ラクタム１(0.13mmol)を７：３アセトニトリル／水に溶解した。硝酸アンモニ ウムセリウム(Aldrich、0.26mmol)を加え、そしてこの混合物を、出発物質がTLC で検出されなくなるまで周囲温度で攪拌した。減圧下アセトニトリルを除去 し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有機層を飽和NaHCO3水溶液および ブラインで順次洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下濃縮した 。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで８％メタノールを含むジ クロロメタンで溶出して精製して、21mgの生成物２を得た。TLC Ｒf＝0.47(８％ MeOH／CH2Cl2)。 実施例33 Ａ． ラクタム１(1.43mg、4.86mmol)を無水THF(25mL)中に溶解し、そして-78℃に冷 却した。次にこれに3.9mLのLDA（5.83mmol、1.2当量）を添加した。このアニオ ン溶液を-78℃で45分間攪拌し、そして次に25mLのTHF中のp-ホルムアルデヒド(4 37mg)の-78℃の溶液中にカニューレ挿入し(cannulate)、１mLのTHFで洗浄した。 反応系を室温まで４時間かけて加温し、そして終夜攪拌した。10mLの飽和重炭酸 ナトリウムを加えることによって反応をクエンチし、そして減圧下で濃縮してTH Fを除去した。粗反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水、ブラインで洗 浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（50〜75％の酢酸エチル：ヘキサン の勾配）で精製して584mg（45％）の所望のアルコールならびに265mgの回収され た出発物質を得た。 次にこのアルコール(316mg、0.979mmol)を3mlのCH2Cl2に溶解し、そして3mlの CH2Cl2中にトリフェニルホスフィン（734mg、2.8当量）およびNBS(534mg、３当 量)を含む０℃の溶液に添加した。１時間後、10mLのEt2Oを加えることによっ て反応をクエンチした。次に有機層を濾過し、そして濾液を飽和重炭酸ナトリウ ム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して粗生 成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2）で精製して151mg（4 0％）の臭化物を得た。 この臭化物(87.2mg、0.28mmol)を２mLのベンゼンに溶解し、そしてイミダゾー ル（46mg、３当量）で処理した。125℃まで20時間加熱した後、反応系を25℃ま で冷却し、そして減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー( ５％MeOH／CH2Cl2)で精製して、付加生成物（50％）および脱離生成物(eliminat ion product)（２）を50％の収率で得た。 Ｂ． ラクタム１(621mg、2.02mmol)を７mLのアセトニトリルに溶解し、H2O（３mL） を添加した。これにCANを3.32g（6.06mmol、３当量）添加した。反応系を25℃で １時間攪拌した。反応系を減圧下濃縮した後、粗物質を酢酸エチル中に再懸濁さ せ、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして 濾過した。減圧下濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー (３％メタノール：CH2Cl2)で精製して、所望の非保護化ラクタム（122mg、32％ ）を得た。 次にこのα,β-不飽和ラクタム(55mg、0.29mmol)を、イミダゾール(30mg、0.4 4mmol)を含む2mLのベンゼン中で24時間、130℃まで加熱した。25℃まで冷却した 後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで ５％メタノール：CH2Cl2で溶出して精製して、46.7mgの所望の付加生成物（6 3％）ならびに15.7mgの回収された出発オレフィン（29％）を得た。 実施例34 ヨードラクタム１(0.45mmol)を高圧チューブ中で乾燥アセトニトリル中に溶解 し、そしてこの溶液にジイソプロピルエチルアミン(Pierce、1.35mmol)を添加し 、次いでインドリン２（Aldrich、0.54mmol）を添加した。チューブを密封し、 そして反応系を終夜攪拌しながら70℃に加熱した。反応系を周囲温度に冷却し、 減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有機層を飽和 NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、濾過し、 そして減圧下濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで酢 酸エチルで溶出して精製して、113mgの生成物３を得た。TLC Ｒf＝0.39（酢酸エ チル）；HPLC Rt＝13.1分（92％）；MALDI-TOF MS m/z 293(M+)。 実施例35 Ａ． オーブンで乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、ビニルスルホンPMBラクタム１ （1.2126g、2.55mmol）を50mLのC6H6中に溶解した。フェニルイソシアネート(2. 0mL、18.4mmol)をシリンジを通じて添加し、次いでニトロエタンを滴下した（0. 4mL、5.56mmol）。トリエチルアミン（2.0mL、14.3mmol）を滴下した。溶液を15 分間還流し、そして冷却した。白色固体が加熱期間中に沈殿した。この混合物を 冷却し、水中に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、 そして減圧下でエバポレートして褐色の油状物を得、これをクロマトグラフィー にかけてイソオキサゾールPMBラクタム２（901mg、90％）を淡黄色の油状物とし て得た。 Ｂ． 25mLの丸底フラスコ中で、イソオキサゾールPMBラクタム１（900mg、2.30mmol ）を14mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニウムセリウム（3.607ｇ、 6.58mmol）を添加して暗橙色の溶液を形成した。この混合物を、出発物質がTLC （10％EtOAc／CH2Cl2）によって検出されなくなるまで攪拌した。この淡黄色の 溶液をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し 、そして減圧下エバポレートして褐色がかった赤色の油状物を得、これをクロマ トグラフィー(10％EtOAc／CH2Cl2)にかけてラクタム２（300.3mg、48％）を無色 の油状物として得た。実施例36 ヨードラクタム１(0.78mmol)を高圧チューブ中で乾燥アセトニトリル中に溶解 し、そしてこの溶液にジイソプロピルエチルアミン（Pierce、2.35mmol）を添加 し、次いでN-メチルアニリン２（Aldrich、0.94mmol）を添加した。チューブを 密封し、そして反応系を終夜攪拌しながら70℃に加熱した。反応系を周囲温度に 冷却し、減圧下溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有機層 を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し、濾 過し、そして減圧下濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーで２：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、134mgの生成物３を得た。T LC Ｒf＝0.24（２：１酢酸エチル／ヘキサン）；HPLC Rt＝12.7分（80％）；MAL DI-TOF MS m/z 282(M+)。 実施例37 Ａ． NaH（0.96ｇ、40mmol）を20mLのジオキサン中に懸濁させた。これにマロン酸 ジエチル（4.6mL、40mmol）を添加し、次いでヨウ化フェニル（2.2mL、20mmol） を添加し、最後にヨウ化銅(I)(7.6ｇ、40mmol)を添加した。次に反応系を100℃ まで14時間加熱した。次に反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈し、 有機層を水および飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。 粗生成物をMPLC(SiO2)で4：1のトルエン：酢酸エチルで溶出してさらに精製し、 1.21ｇの生成物（29％の単離された収率）を得た。 Ｂ． アルキル化マロン酸エステル（１、227mg、1.09mmol）を、炭酸セシウム（710 mg、2.18mmol）および臭化物（516mg、1.31mmol）を含むアセトニトリル（2.5mL ）中で14時間攪拌した。次いで反応系を減圧下濃縮乾固した。反応混合物を酢酸 エチル中に再懸濁した後、反応混合物を水、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄 し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。粗生成物をMPLC(SiO2)でさらに精 製して、200mgの所望の生成物（35.2％収率）を得た。 Ｃ． エタノール(3mL)中のマロネート（１、200mg）に濃HCl（100μL）および過剰 の５％Pd/C（約50mg）を添加した。次に反応系にH2のバルーンを装着し、そして 14時間水素化した。反応混合物からH2をパージした後、トリエチルアミン（1mL 、7mmol、過剰量）および過剰の固体NaHCO3を添加した。30分間攪拌した後、反 応系を濾過し、そして減圧下濃縮した。次に黄色油状物を酢酸エチル中に再懸濁 させ、そして反応混合物を水、飽和NaHCO3、および飽和NaClで洗浄し、乾燥(MgS O4)し、そして減圧下濃縮して所望の生成物を得た。1Ｈ NMRは所望の物質と一致 した。 実施例38 Ａ． オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、PMB-ラクタム１（563.7mg、2.7 5mmol）を10mLのTHF中に溶解した。溶液を-78℃まで冷却し、そして1.5MのLDA（ 2.0mL、3.00mmol）をシリンジを通じて滴下して黄色のエノレートを生成した。 溶液を15分間-78℃で撹拌し、そして臭化プロパルギル（310μL、3.48mmol）を 添加して黄色を消散させた。冷却浴を取り去り、そしてこの溶液を室温まで加温 し、そして終夜攪拌した。溶液を１NのHCl中に注ぎ入れ、そしてCH2Cl2で抽出し た。有機抽出物を合わせ、そして飽和HaNCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し 、乾燥（MgSO4）し、そして減圧下エバポレートして褐色の油状物を得、これを クロマトグラフィー（90％CH2Cl2／ヘキサン）にかけてプロパルギルラクタム２ （577mg、86％）を無色油状物として得た。 Ｂ． 25mLの丸底フラスコ中で、プロパルギルPMBラクタム１（358.2mg、1.08mmol） を6mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニウムセリウム（1.321g、2.41 mmol）を添加して、暗橙色の溶液を形成した。混合物を、TLC（10％EtOAc/CH2Cl2 ）で出発物質が確認されなくなるまで攪拌した。淡黄色の溶液をEtOAcで希釈し 、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、そして減圧下濃縮 して黄色油状物を得、これをクロマトグラフィー（10％EtOAc/CH2Cl2）にかけて プロパルギルラクタム２（145mg、63％）を無色油状物として得た。 実施例39 ヨードラクタム１（1.38mmol）を高圧チューブ中で乾燥アセトニトリル中に溶 解し、そしてこの溶液にジイソプロピルエチルアミン(Pierce、4.15mmol)を添加 し、次いでテトラヒドロキノリン２（Aldrich、1.66mmol）を添加した。チュー ブを密封し、そして反応系を終夜攪拌しながら70℃に加熱した。反応系を周囲温 度に冷却し、減圧下溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理した。有 機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥し（MgSO 4 ）、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残渣を１：１の酢酸エチル／ヘキサン で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して233mgの生成物 ３を得た。TLC Ｒf＝0.21（１：１酢酸エチル／ヘキサン）；HPLC Rt＝14.0分（ 85％）；MALDI-TOF MS m/z 307(M+)。 実施例40 Ａ． オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコ中で、N-クロロスクシンイミド（2.5 177ｇ、18.9mmol）を75mLのCH2Cl2中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして チオフェノール（1.90mL、18.5mmol）をシリンジを通じて滴下すると、即時に黄 色および発熱が生じた。PhSClの橙色溶液を室温で30分間撹拌し、そしてアリル ラクタム１（6.156ｇ、18.4mmol）の溶液を滴下して橙色を消散させた。淡黄色 溶液を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下除去した。CCl4を残った黄色油状物に 添加し、そして溶解しないスクシンイミドを濾過によって除去した。濾液を減圧 下エバポレートしてジアステレオマーのクロロスルフィドを黄色油状物として得 、これを迅速にクロマトグラフィー（CH2Cl2）にかけて低Ｒfの不純物を除去し た。２つの高Ｒfのスポットはクロロスルフィドジアステレオマーであった。ク ロロスルフィドの精製混合物をCH2Cl2に溶解し、そして氷浴から冷却しながらm- クロロ過安息香酸(2.0ｇ、11.6mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、そし て濾過した。濾液を減圧下エバポレートして黄色油状物（8.125ｇ、86％）を得 、これは薄層クロマトグラフィーを用いると、２つのクロロスルホンジアステレ オマーについての２つの低Ｒfスポット(CH2Cl2)を与えた。油状物をCH2Cl2中に 再溶解し、そしてDBU（2.7mL、18.1mmol）を室温で滴下した。この溶液を15分間 加熱して溶液を暗黄色に変化させた。溶液を冷却し、そして溶媒を減圧下エバポ レートした。 残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2)にかけて純粋なビニルスルホン２（4.805ｇ 、55％）を無色油状物として得た。 Ｂ． オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、トリメチルシリルジアゾメタン（ 140μL、0.280mmol）を5mLのTHF中に溶解した。明るい黄色の溶液を-78℃まで冷 却し、そしてn-BuLi（320μL、480mmol）を添加した。別のオーブン乾燥した25m L丸底フラスコ中で、ビニルスルホンPMBラクタム１（108mg、0.227mmol）を5mL のTHF中に溶解し、そしてシリンジを通じて-78℃でこのリチエート(lithiate)溶 液に滴下した。得られた溶液を１時間、-78℃で撹拌し、次いで２時間、０℃で 攪拌した。混合物を1NのHClで酸性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物 を乾燥(MgSO4)し、そして減圧下エバポレートして濁った無色油状物を得、これ をクロマトグラフィー(20％EtOAc／CH2Cl2)にかけてTMSピラゾールPMBラクタム ２（88.4mg、87％）を透明な無色油状物として得た。 Ｃ． オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、TMSピラゾールPMBラクタム１（ 1.1345ｇ、2.53mmol）を110mLの91％CH3CN／H2O中に溶解した。フッ化テトラブ チルアンモニウム（THF中1.0M溶液2.7mL、2.70mmol）をシリンジを通じて滴下し た。反応を48時間還流し、そして冷却した。溶媒を減圧下エバポレートし、そし て残渣をCH2Cl2中に溶解した。有機溶液を1NのHCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し 、そして減圧下エバポレートして黄色油状物を得、これをクロマトグラフィー（ 20％EtOAc／CH2Cl2）にかけて、ピラゾール（688mg、72％）を淡黄色油状物とし て得た。 Ｄ． オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、ピラゾールPMBラクタム１（588m g、1.57mmol）を25mLのTHF中に溶解した。NaH（鉱物油中の60％分散体50mg、2.0 8mmol）を添加した。ガスの発生が観察された。メチルクロロホルメート（140μ L、1.81mmol）を添加し、そして反応系を室温で終夜攪拌した。混合物を1NのHCl で酸性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして減 圧下エバポレートしてピラゾールカルバメートPMBラクタム２（588mg、87％）を 淡黄色油状物として得た。 Ｅ． オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、ピラゾールカルバメートPMBラク タム１（577mg、1.33mmol）を30mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニ ウムセリウム（2.5123ｇ、4.58mmol）を添加した。この橙色溶液を、TLCで出発 物質が確認されなくなるまで（１時間）室温で攪拌した。この淡黄色液体を水に 注ぎ入れ、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして減圧下 エバポレートしてピラゾールカルバメートラクタム２（228mg、55％）を透明な 無色油状物として得た。 実施例41 Ａ． 壁厚ねじ口試験管中で、プロパルギルラクタム１（1.111ｇ、3.33mmol）を7mL のキシレン中に溶解した。トリブチル錫アジド（1.965ｇ、5.92mmol）を添加し 、試験管を密封し、そして205℃まで終夜加熱した。暗褐色の溶液を冷却し、そ してCH2Cl2から50％EtOAc／CH2Cl2までの勾配を用いて直接クロマトグラフィー にかけて、トリアゾールPMBラクタム２（827mg、66％）を淡黄色油状物として得 た。 Ｂ． オーブンで乾燥した100mLの丸底フラスコ中で、トリアゾールPMBラクタム１ （827mg、2.20mmol）を40mLのTHF中に溶解した。NaH（鉱物油中の60％分散体124 mg、5.17mmol）を添加した。ガスの発生が観察された。臭化ベンジル（400μL、 3.36mmol）を添加した。反応系を、薄層クロマトグラフィー（50％EtOAc／CH2Cl2 ）で出発物質が確認されなくなるまで還流攪拌した。混合物を1NのHClで酸性化 し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下エバポレー トして暗黄色の残渣を得、これをクロマトグラフィー（20％EtOAc／CH2Cl2）に かけて、ベンジルトリアゾールPMBラクタム２（740mg、72％）を淡黄色油状物と して得た。 Ｃ． オーブンで乾燥した50mLの丸底フラスコ中で、ベンジルトリアゾールPMBラク タム１（740mg、1.59mmol）を22mLの70％CH3CN-H2O中に溶解した。硝酸アンモニ ウムセリウム（2.1ｇ、3.83mmol）を添加した。この橙色溶液を、TLCで出発物質 が確認されなくなるまで（１時間）室温で攪拌した。この混合物を水中に注ぎ入 れ、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、そして減圧下エバ ポレートして、ベンジルトリアゾールラクタム２（336mg、61％）を透明な無色 油状物として得た。実施例42 BOC-ラクタム１（1.8ｇ、6.6mmol）をTHF（50mL）中に溶解し、そして-78℃に 冷却した。この溶液にLDA（Aldrich、シクロヘキサン中1.5M、5.3mL、7.9mmol） をシリンジを通じて10分間かけて添加した。-78℃で60分間攪拌した後、アセト ン（4.9mL、66mmol）をシリンジを通じて１分間かけて添加した。反応系をさら に40分間撹拌し、その後1NのHCl（15mL）でクエンチした。酢酸エチル（100mL） を添加し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮して、黄色油状物とし、これをゆっくり結 晶化させた。この粗アルコールをジクロロメタン（50mL）中に溶解し、そしてMa rtin'sスルフラン（Aldrich、7.5ｇ、11mmol）を一度に（in one portion）で添 加した。反応系を36時間室温で攪拌した後、減圧下濃縮した。シリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル）により、アルケン を異性体の混合物として得た。このアルケン、10％Pd-C（1.0ｇ）、およびメタ ノール（40mL）をParrボトル中で合わせ、そして50psiの水素ガスで加圧した。 ４時間の攪拌の後、反応容器を排気し、そしてセライトのプラグを通して濾過し た。ケーキを酢酸エチル（20mL）で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下濃縮し て、イソプロピルBOC-ラクタムを淡黄色油状物として得た。ラクタムをジクロロ メタン（20mL）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（10mL）をゆっくり添加し た。反応系を室温で24時間撹拌し、その後酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして1 0％炭酸ナトリウムでpH７まで注意深く中和した。層を分離し、そして有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。シリカゲルでのフ ラッシュクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル：ヘキサン）によりイソプロピ ルラクタムを白色粉末として得た。MS(ES+)＝240(M+Na) 実施例43 35mLの無水テトラヒドロフラン中1.4ｇ（5.0mmol）のピロリジノンを攪拌し、 冷却（-78℃）した溶液を、3.6mL（7.2mmoL）のリチウムジイソプロピルアミド を滴下して処理した。得られた溶液を70分間攪拌し、そして次に0.57mL（6.0mmo L）の3-ピリジンカルボキシアルデヒドで処理した。この均質な溶液を室温まで 温度を上昇させ、そして終夜攪拌を続けた。反応混合物を400mLのジクロロメタ ンで希釈し、150mLの水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、 濃縮し、そして３：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルで 精製して、0.6ｇ（46％）の所望の化合物を金色の油状物として得、これを放置 して凝固させた。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）8.65(s，1H); 8.47(m，2H); 7.83(d，J=8.0Hz，1H ); 7.41(m，1H); 7.23(m，5H); 7.03(t，J=2.7Hz，1H); 3.96(m，1H); 3.07(m， 1H); 2.89-2.65(mのシリーズ，3H)．M+H(265.2). 実施例44 実施例４３の場合と同様に一連の工程のうちの第１の工程を行った。オレフィ ンを以下のように、次に進めた。 工程２ 激しく攪拌した12mLの無水メタノール中の330mg（1.25mmoL）のエンアミドお よび80mgの炭素担持10％パラジウム（Degussa）の懸濁液を１時間水素化（水素 バルーン）した。混合物を100mLのメタノールで希釈し、注意深く濾過し、濃縮 し、そして酢酸エチルを溶出液として用いてシリカゲルで精製して、295mg（89 ％）の所望の化合物の異性体混合物を金色の油状物として得、これを放置して凝 固させた。 1H NMR（d6-DMSO，400MHz）d 8.36(s，2H); 7.88(s，1H); 7.56(d，J=7.9Hz， 1H); 7.27-7.12(m，7H); 3.66(m，1H); 2.96-2.37(mのシリーズ，7H)．M+H(267. 2); M+Na(289.2) 実施例45 2-ピリジルメチルピロリドンの合成を実施例４４に示すように行った。 実施例46 4-ピリジルメチルピロリドンを実施例４４に概説した手順に従って調製した。 実施例47 X＝N-Bn Ａ． ０℃に冷却した15mLTHF中の5.06ｇ（20mmol、１当量）のtert-ブチル-P,P-ジ メチルホスホノアセテートの溶液を、０℃で0.528ｇのNaHで処理し、そして次に 室温まで30分間加温した。次に５mLのTHF中の5.0ｇ（20mM、１当量）のBoc-フェ ニルアラニナールの溶液を０℃で滴下し、そして反応を２時間続けた。粗生成物 を酢酸エチルで希釈し、そしてクエン酸水溶液（２×）および重炭酸ナトリウム （２×）で分配し、有機層を採取し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。次に 生成物を100mLのメタノール中に溶解し、0.6ｇの10％Pd/Cを添加し、そして25ps iで終夜水素化し、そして所望の化合物を１／４酢酸エチル／ヘキサンを用いて シリカカラムで精製した。収量3.8ｇ（51.4％）。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ（ブロードなシグナルおよびコンホメーションの 平均化）7.20(m，5H)，4.46(m，0.5H)，3.79(m，0.5H)，3.72(s，0.5H)，2.80(m ，0.5H)，2.46(m，0.5H)，2.27(m，1H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)，｛1.44，1 .42，1.41，1.38｝(全て s，合計 18H)． 低分解能 MS m/e 372.2(M+Na+). Ｂ． 200mLのTHF中の4.63ｇ（13.25mmol、１当量）の上記エステルの溶液を40mL（3 9.75mmol、３当量）の１Ｍリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液で- 78℃で処理した。-78℃で90分後、溶液に10mLのTHF中の5.5ｇ（13.25mmol、１当 量）のN-ベンジル-N-ビス(ヨードエタン)を加え、反応を６時間継続し、その間 に室温まで達した。反応を10％のクエン酸水溶液でクエンチし、そして酢酸エチ ルに抽出し、そして生成物を１：１(v/v)のDCM/TFA（40mL）で40分間処理し、そ の後溶媒を除去し、そして粗生成物をRP HPLCで均質になるまで精製したところ 、総収率は14.2％であった。得られたTFA塩を次にトリエチルアミンで中和し、 酢酸エチル／水の間で抽出し、有機層を採取して乾燥し、それによりスピロピロ リドン生成物の遊離塩基形態を得、これを次のエポキシドとのカップリングに用 いた。 1H NMR（TFA 塩，CDCL3，300MHz）δ7.30(m，10H)，5.85(m，1H)，4.16(m，2H )，3.86(m，1H)，3.68(m，1H)，3.36(m，3H)，2.88(dd，1H)，2.62(dd，1H)，1. 7-2.2(m，6H)． 低分解能 MS m/e 335.2(M+H+) 実施例48 スピロ環X=Oを、反応工程Ｂにおいてビス-O-(ヨードエチル)エーテルを用いたこ と以外は上記実施例47のビスアルキル化プロトコルに従って合成した（1.26ｇ、 3.87mmol、１当量）。1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ7.79(s，1H)，7.22(m，5H)，3.73(m，3H)，3.24 (m，2H)，2.88(dd，1H，J=4.8，13.4)，2.57(dd，1H，J=8.4，13.4)，2.03(m，1 H)，1.76(m，1H)，1.55(m，2H)，1.22(m，1H)，1.01(m，1H)． 低分解能 MS m /e 246.2(M+H+). 実施例49 スピロ環X=CH2 Ａ． ５mLのTHF中の実施例47の工程Ａのエステル1.36ｇ（3.88mmol、１当量）の溶 液を-78℃に冷却し、そして9.32mL（9.32mmol、2.4当量）の１Mリチウムビス(ト リメチルシリル)アミドTHF溶液で処理した。-78℃で１時間後、0.992ｇ（4.27mm ol、1.1当量）の1,5-ヨードクロロペンタンを添加し、そして反応を-15℃で１時 間進行させ、10％クエン酸水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、1. 60ｇの生成物を得た。低分解能MS m/e 476.2(M+Na+) Ｂ． 30mLのアセトン中の1.6ｇ（3.53mmol、１当量）の上記塩化物の溶液を5.29ｇ （35.3mmol、10当量）のNaIで処理し、そして終夜還流した。次に溶媒を除去し 、そして残渣を酢酸エチル／水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、そして１／３酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、1.2 ｇ の所望のヨウ化物を得た（クロマトグラフィー後、62.4％の収率）。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.20(m，5H)，4.38(m，1H)，3.79(m，1H)，3.13(t ，2H，J=6.9)，2.73(m，2H)，2.25(m，1H)，1.76(m，2H)，1.43(s，9H)，1.38(s ，9H)，1.2-1.7(m，7H)． 低分解能 MS m/e 568(M+Na+)，m/e 362.2(M+H+) Ｃ． 20mLの無水THF中の1.15ｇ（2.1mM、１当量）の上記生成物の溶液を-78℃に冷 却し、そして3.2mL（３mmol、1.5当量）の１Mリチウムビス(トリメチルシリル) アミドのTHF溶液で処理した。次に反応系を室温まで温度上昇させ、溶媒を除去 し、そして粗生成物を分取HPLCで精製した。1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.32(m，4H)，7.19(d，12H)，3.88(m，1H)，2.82( m，2H)，2.24(dd，1H)，1.2-1.8(m，11H)． 低分解能 MS m/e 384.2(M+Na+)， m/e 362.2(M+H+). 実施例50 Ａ． Boc-ピロリドン（4.4ｇ、16mmol）をTHF(40mL)中に溶解し、そして-78℃に冷 却した。この溶液にLDA(Aldrich、シクロヘキサン中1.5M、12.8mL、19mmol)をシ リンジを通して10分間かけて添加した。-78℃で60分間攪拌した後、THF(５mL)中 の3-ホルミル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン(米国特許第4,532,337号)(1.8g、16mmol) をシリンジを通して1分間かけて添加した。次に反応系を室温まで到達させ、そ して20時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム(15mL)でクエンチした。酢酸エチ ル(50mL)を添加し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ ッシュクロマトグラフィー(95：5クロロホルム：メタノール)で精製して、ベー ジュ色の粉末としてジヒドロピランラクタムを得た。MS(ES+)＝270(M+1)、292(M +Na) Ｂ． 上記で得られたジヒドロピラン(1.2g、4.4mmol)、10％Pd-C(0.2g)、およびメ タノール(35mL)をParrボトル中で合わせ、そして50psiまで水素ガスで加圧した 。３時間の攪拌の後、反応容器を排気し、そしてセライトプラグを通して濾過し た。ケーキをメタノール(20mL)で洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下濃縮した 。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(95：5クロロホルム：メタノー ル)により、テトラヒドロピランラクタム2を白色粉末として得た。MS(ES+)＝274 (M+1)、296(M+Na) 実施例51 Ａ． 80mLのテトラヒドロフランおよび25mLの水の中の2.6g(8.24mmol、１当量)のア リルピロリドンの溶液を０℃に冷却し、そして5.29g(24.7mmol、３当量)のNaIO4 で処理し、2-メチル-2-プロパノール中の四酸化オスミウムの2.5％溶液838mgを 添加した。反応を室温で２時間継続し、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル と水との間で分配した。次に酢酸エチルをMgSO4で乾燥し、3.0gの粗アルデヒド を得た。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ9.75(s，1H)，7.22(m，5H)，4.32(m，1H)，3.05(m ，2H)，2.82(m，3H)，2.53(m，1H)，2.22(m，1H)，1.58(s，9H)． 低分解能 M S m/e 356.1(M+Na+); m/e 689.3(2M+Na+). Ｂ． 10mLのメタノール中の2.88gの上記アルデヒドの溶液を０℃に冷却し、そして 出発物質(Rf＝0.55、Merck Kiselgel 60、0.25mm、1：1酢酸エチル／ヘキサン) が消費されるまで、ホウ水素化ナトリウムを２時間かけて添加した。表題化合物 はRf＝0.30(同条件)を有した。次に溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと10 ％クエン酸水溶液との間で抽出した。有機画分を水で洗浄し、そして硫酸マグネ シウムで乾燥した。シリカカラム(1：1酢酸エチル／ヘキサン)上での精製により 、1.5g(57％収率)のアルコールを得た。低分解能MS m/e 342.2(M+Na+)；m/e 661 .4(2M+Na+)。 Ｃ． ４mLのテトラヒドロフラン中の0.46g(1.44mmol、１当量)の上記アルコールの 溶液を0.215g(1.875mmol、1.3当量)の塩化メシルおよび0.242g(1.875mmol、1.3 当量)のジイソプロピルエチルアミンで処理した。反応を室温で30分間進行させ 、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、そしてシリカカラム(１／１酢酸エチル／ヘキサン)上で 精製して0.50g(87.3％)の所望のメシレートを得た。Ｒf＝0.57(Merck Kiselgel 60、0.25mm、1：1酢酸エチル／ヘキサン)。1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.22(m，5H)，4.39(m，3H)，3.09(dd，1H，J=6.4 ，13.2)，2.98(s，3H)，2.76(dd，1H，J=8.9，13.2)，1.64(m，2H)，1.57(s，9H ). Ｄ． ３mLのDMF中の0.33g(0.831mmol、１当量)の上記メシレートの溶液を０℃に冷 却し、そして26mg(1.080mmol、1.3当量)の水素化ナトリウムで処理した。室温で ３時間の後、反応をクエン酸水溶液でクエンチし、そして1：3酢酸エチル／ヘキ サン(v:v)を用いてシリカゲル上で精製した。次に得られた生成物(0.18g、72.0 ％収率)を1：1ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(５ml)で1／2時間処理して0.1 2g(メシレート基準で71.8％)の所望の生成物を得た。低分解能 MS m/e 342.2(M+ Na+) 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.23(m，5H)，7.04(ブロード s，1H)，3.99(m，1H )，2.85(m，2H)，2.26(dd，1H，J=8.1，12.9)，1.92(dd，1H，J=5.0，12.9)，1. 10(m，2H)，0.72(m，2H)． 低分解能 MS m/e 342.2(M+Na+); 実施例52 25mLのテトラヒドロフラン中の1.5g(5.4mMol)のピロリジノンの溶液を-78℃に 冷却し、そして4.3mL(6.5mMol)のリチウムジイソプロピルアミド(２MのTHF溶液) で処理した。0.25時間の攪拌後、アセトン(2.8g(50mMol))を添加し、反応混合物 を-78℃で２時間維持し、そして次に１Nの塩酸でクエンチした。酢酸エチルで抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去して粗生成物を得、 これを25mLのジクロロメタンに再溶解し、そして８gのMartin'sスルフランで処 理した。25℃で12時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルと１N塩酸との間で分配 した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して所望のアルケンを得た 。0.755gの粗アルケンを15mLのトルエンに溶解し、そして３mL(３mMol)のシアン 化ジエチルアルミニウム(１mのトルエン溶液)で処理し、そして得られた混合物 を25℃で５時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルでのクロマト グラフィー(20％酢酸エチル−ヘキサン)にかけて所望のニトリル(0.4g)を無色油 状物として得た。トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(1：1)で25℃で３時間脱保 護した後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて所望のラクタム(0.22g)を 白色固体として得た。M+H：243 実施例53 Ａ． ジメチルホルムアミド(20mL)中の3-ヨード-5-ベンジル-ピロリジノン(2.67g、 8.87mmol)およびナトリウムアジド(0.69g、10.61mmol)を窒素雰囲気下、周囲温 度で18時間攪拌した。窒素気流を用いて溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢 酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、そして減圧下濃縮して黄色固体 を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル(4：1)で溶 出して、1.82gの生成物をジアステレオマーの1：1混合物として得、これを分離 せずに次の反応に使用した。MS：ES+、239(M+Na)。このクロマトグラフィーによ り、また、0.12gのトランス異性体を無色油状物として得、そして0.43gのシス異 性体を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。TLC(ヘキサン：酢酸 エチル(1：1))Rfトランス異性体＝0.6およびRfシス異性体＝0.5。 Ｂ． メタノール(20mL)中の上記アジド(0.575g、2.66mmol)および５％パラジウム担 持炭素(0.030g)の混合物を40psiの水素下で18時間、周囲温度で攪拌した。この 混合物をセライトのパッドを通して濾過して結晶を除去し、次に５gのシリカゲ ルを通して濾過し、クロロホルム：メタノール(9：1)で洗浄した。濾液を減圧下 除去して0.46g(90％)の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。MS：ES+ 、191(M+1)および213(M+Na)。 Ｃ． ジクロロメタン(20mL)中の上記アミン(0.44g、2.3mmol)、4-アニシルクロロジ フェニルメタン(0.71g、2.3mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.5mmol)の溶 液を窒素雰囲気下、周囲温度で18時間攪拌した。溶液を水(2×50mL)およびブラ インで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルのク ロマトグラフィーでヘキサン：酢酸エチル(7：3)および次にヘキサン：酢酸エチ ル(1：1)で溶出して精製して、0.41gのシス異性体を黄色固体として、そして0.1 9gのトランス異性体を白色固体として得た。TLC(ヘキサン：酢酸エチル(7：3))R fシス異性体＝0.5およびRfトランス異性体＝0.4。 実施例54 ヨードラクタム１(実施例７で先に記載したように調製)(0.55g、1.8mmol)をDM F(５mL)に溶解し、そして2-フルオロアニリン(Aldrich、0.20g、1.8mmol)および 固体炭酸ナトリウム(0.39g、3.7mmol)で処理した。次に反応系を70℃まで24時間 加熱し、その後溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル(50mL)および水(20mL)を加え 、そして層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧 下濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1：1ヘキサン：酢酸 エチル)により、アニリノラクタム２を淡黄色泡状物として得た。MS(AP+)＝285( M+1)、307(M+Na) 実施例55 実施例54で記載した手順を用いて、アニリノラクタムを調製し、精製し、そし てベージュ色の泡状物として単離した。MS(AP+)＝285(M+1)、307(M+Na) 実施例56 実施例54で記載した手順を用いて、アニリノラクタムを調製し、精製し、そし てベージュ色の泡状物として単離した。MS(AP+)＝292(M+1)、314(M+Na) 実施例57 ヨードラクタム１(実施例７で先に記載したように調製)(0.77g、2.6mmol)を無 水エタノール(10mL)に溶解し、そして3-アミノピリジン(0.26g、2.8mmol)および 固体炭酸ナトリウム(0.40g、3.8mmol)で処理した。次に反応系を還流下24時間加 熱し、その後溶媒を減圧下除去した。クロロホルム(50mL)および水(20mL)を加え 、そして層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧 下濃縮した。分取シリカゲルTLC(95：5クロロホルム：メタノール)によりピリジ ルアミノラクタム２を赤色油状物として得た。MS(AP+)＝268(M+1)、290(M+Na) 実施例58 Ａ． ジメチルホルムアミド(60mL)中のヨードラクタム１(13.43g、44.6mmol、１当 量)の溶液に、窒素下でシアン化カリウム(3.49g、1.2当量)を添加した。周囲温 度で24時間攪拌後、反応混合物を減圧下エバポレートし、そして残渣を酢酸エチ ル、飽和ブラインおよび水で分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで 2回逆抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、そして減圧下エバポレートした。残渣を、フラッシュシリ カゲルクロマトグラフィーでヘキサン：アセトン(3：1)で溶出して精製した。生 成物を含む画分を合わせ、減圧下エバポレートして、5.89g(66％)のシアノラク タムをジアステレオマーの混合物として得た。MS(APCI)：M+Na＝223。 Ｂ． 窒素下、無水エタノール(233mL)中の工程Ａからのシアノラクタム(5.78g、28. 9mmol)の溶液に10wt％のパラジウム担持木炭(2.33g)および濃塩酸(9.31mL、４当 量)を合わせた。混合物を水素ガス下50psiで16時間還元した。反応を窒素でパー ジし、濾過し、そして減圧下エバポレートした。残渣をトルエン(〜100mL)と合 わせ、そして減圧下で残渣まで濃縮して、残留水を除去した。トルエンによる共 沸除去を４回繰り返して残渣を残し、これを高真空下で乾燥して、粗アミンをゴ ム状物(7.18g、103％)として得た。MS(ESI)：M+1＝205。 Ｃ． 工程Bの粗アミン(7.16g、29.8mmol、１当量)をアルゴン下、ジクロロメタン(1 00mL)中、ジイソプロピルエチルアミン(13mL、74.4mmol、2.5当量)および塩化ト リフェニルメチル(9.13g、32.7mmol、1.1当量)と合わせた。周囲温度で16時間攪 拌した後、反応混合物を５％のw/v炭酸カリウム水溶液で処理し、そして分離漏 斗に移した。相分離の後、水層をジクロロメタンで逆抽出し、そして組み合わせ た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下エバポレートしてジアス テレオマーの粗混合物を得た。混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーで酢酸エチル：ヘキサン(3：7)で溶出して精製した。極性の低い方のジアステ レオマーを含む画分を合わせ、そして減圧下エバポレートして、3.52g(26％)の トリチル保護アミンを結晶性固体として得た。MS(APCI)：M+Na＝469。 実施例59 ベンジルラクタムの合成のための別の手順： Ａ． メチル2-(トリフェニルホスホルアニリデン)ヒドロシンナメート(13.20g、31. 1 mmol、1.15当量)とN-テトラブトキシカルボニル-L-フェニルアラナール(6.76g 、27.1mmol、１当量)との混合物を200mLのクロロホルム中で合わせ、そして周囲 温度で64時間かけて攪拌した。反応系を減圧下濃縮し、そして残渣を85：15のヘ キサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製 した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下エバポレートしてオレフィンを 結晶性固体として得た(9.38g、77％)。MS(ESI)：M+Na＝418。 Ｂ． 無水エタノール(250mL)中の工程Ａのオレフィン(9.30g、23.5mmol、１当量)の 溶液を窒素下でパラジウム担持炭素(10wt％、1.90g)と合わせ、そして水素ガス のバルーン下で16時間かけて還元した。反応混合物を窒素でパージし、ジクロロ メタンで希釈し、濾過し、そして減圧下エバポレートして容量を減らした。溶液 をジクロロメタンで希釈し、そしてケイソウ土のパッドを通してジクロロメタン で洗浄して濾過した。濾液を減圧下エバポレートし、そして減圧下乾燥してBOC- アミノエステルのジアステレオマーの5：1混合物を油状物(9.68g、104％)として 得た。MS(ESI)：M+Na＝420。 この油状物をジクロロメタン(25mL)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(25mL) で、アルゴン下、処理した。周囲温度で0.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧 下エバポレートした。残渣をメタノール(50mL)に溶解し、そしてジイソプロピル エチルアミン(17mL)で処理し、次いで無水炭酸カリウム(13.49g、98mmol、４当 量)で処理し、そしてアルゴン雰囲気下周囲温度で16時間攪拌した。混合物を減 圧下エバポレートし、そして残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。層を 分離し、そして水層をジクロロメタンで３回逆抽出した。合わせた有機層を塩酸 水溶液(1N)で洗浄し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、 そして合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で残渣ま でエバポレートした。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでヘ キサン中45〜60％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。極性の低い方のジア ステレオマーを含む画分を合わせ、そして減圧下で固体まで濃縮し、そして高真 空下で乾燥してエナンチオマー的に純粋なラクタムを白色結晶性固体として得た (4.48g、72％)。MS(ESI)：M+Na＝288。 H NMR(CDCl3): 1.90(m，1H); 2.01(m，1H); 2.67(m，4H); 3.16(m，1H); 3.65 (m，1H); 5.70(s，1H); 7.18(m，10H). 実施例60 化合物123の合成 Ａ． 乾燥アセトニトリル中の(2S)-(+)-グリシジル 3-ニトロベンゼンスルホネート １(Aldrich、19.47mmol)および炭酸カリウム(Baker、38.93mmol)の懸濁液に、(S )-t-ブチル デカヒドロ-3-イソキノリンカルボキシアミド２(NSC Technologie s、21.41mmol)を加え、そして反応系を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下 除去し、そして残渣を酢酸エチル／水で処理し、有機層を飽和NaHCO3およびブラ インで順次洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして減圧下濃縮した。粗残 渣を10％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルク ロマトグラフィーで精製して、3.62gの生成物３を得た。HPLC Rt=9.2分(100％) 、TLC Ｒf=0.26(10％ジエチルエーテル／ジクロロメタン)； 1H NMR（CDCl3）d 6.59(br s，1H)，3.00(d，1H)，2.97(m，1H)，2.89(dd，1H )，2.73(m，1H)，2.65(m，1H)，2.57(m，1H)，2.22(dd，1H)，2.08(dd，1H)，1. 81-1.70(m，4H)，1.65-1.19(m，8H)，1.38(s，9H). Ｂ． 2-ピリジルメチルラクタム１(35mg、0.13mmol)を無水THF(１mL)に溶解し、そ して-78℃に冷却した。ホスファゼン塩基P4-t-Bu(Fluka、ヘキサン中1.0M、130 μL、0.13mmol)を添加して、橙色がかった褐色のアニオンを得た。アニオン溶液 を-78℃で35分間攪拌し、そして次に窒素下、１mLのTHF中の２(39mg、0.13mmol) の-78℃溶液中にカニューレ挿入し、そして0.5mLのTHFで洗浄した。反応系を４ 時間かけて徐々に室温まで加温し、次に室温で3日間攪拌した。反応系を-78℃ま で冷却し、0.5mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして減圧下濃縮 してTHFを除去した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配し、そ して水層を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し 、そして乾燥(MgSO4)および濾過した。減圧下濃縮して75mgの粗物質を得、これ を シリカゲルで精製して18mg(25％)の３を得た。Maldi MS：M+H=561.5(MW＝560.79 )。TLC(EtOAc)Rf＝0.19(主ジアステレオマー)および0.29(副ジアステレオマー) 。TLC(５％MeOH／EtOAc)Rf＝0.28(主ジアステレオマー)および0.36(副ジアステ レオマー)。HPLC保持時間は11.24分(主)および11.32分(副)であった。 1H NMR（CDCl3）d 8.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.34-7.10(m，7H)，6.10-5.95 (m，1H)，4.11(m，1H)，3.96-3.73(m，3H)，3.46-2.74(m，6H)，2.65-2.47(m，2 H)，2.23(m，2H)，2.10-1.15(m，15H)，1.37(s，9H). 実施例61 化合物72の合成 Ａ． 3-ピリジルメチルラクタム１(85mg、0.32mmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、０℃に 冷却し、そしてこの溶液に水素化ナトリウム(0.48mmol)を添加して、黄色のアニ オンを得た。反応混合物を０℃で70分間攪拌し、その後、(s)-エピクロロヒドリ ン(35μl、0.45mmol)を無溶媒で加えた。反応系を０℃で５分間攪拌し、次に室 温まで加温し、そして24時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、そして0.5mLの 飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応系を酢酸エチルと飽和重炭酸塩 溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水 、ブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して4 9mgの粗エポキシドを得、これをさらに精製することなく使用した。 Ｂ． 粗ラクタムエポキシド１(49mg)およびデカヒドロイソキノリン２(91mg、0.38m mol)をイソプロパノール中で65〜70℃に加熱した。90時間後、反応系を25℃に冷 却し、そして１時間室温で攪拌した。次に反応系を減圧下濃縮し、そして５％Me OH：EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、30mg(HPLCで87 ％純粋)の所望の生成物３を４種のジアステレオマーの混合物として得た。HPLC は11.30分および11.04分の2つの分裂したピークを示した。TLC(5％MeOH／CH2Cl2 )Rf＝0.27。TLC(10％MeOH／CH2Cl2)Rf＝0.45。 1H NMR（CDCl3）d 8.45-8.35(m，2H)，7.48(m，1H)，7.35-7.09(m，6H)，6.63 -5.94(m，1H)，3.98-3.63(m，3H)，3.42-2.73(m，5H)，2.70-2.11(m，5H)，2.07 -1.20(m，16H)，1.36(s，9H). 実施例62 化合物54の合成 4-ピリジルメチルラクタム１(33mg、0.12mmol)を無水THF(１mL)中に溶解し、 そして-78℃に冷却した。ホスファゼン塩基P4-t-Bu(Fluka、ヘキサン中1.0M、12 5μL、0.125mmol)を添加して、褐色のアニオンを得た。アニオン溶液を-78℃で3 5分間攪拌し、そして次に窒素下で30秒間かけて１mLのTHF中の２(39mg、0.13mmo l)の-78℃の溶液にカニューレ挿入し、そして0.5mLのTHFで洗浄した。反応系を ４時間かけて室温まで徐々に加温し、次に室温で３日間攪拌した。反応系を-78 ℃に冷却し、0.5mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして減圧下濃 縮してTHFを除去した。次に残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を次に水、ブラインで 洗浄し、そして乾燥(MgSO4)し、そして濾過した。減圧下濃縮して83mgの粗物質 を得、これをシリカゲルで精製して、11mg(16％)の３を得た。Maldi MS：M+H＝5 60.4。(MW＝560.79)。TLC(EtOAc)Rf＝0.08(主ジアステレオマー)および0.16(副 ジアステレオマー)。TLC(５％MeOH／EtOAc)Rf＝0.18(主ジアステレオマー)およ び0.26(副ジアステレオマー)。HPLC保持時間は11.05分であった。 1H NMR（CDCl3）d 8.50(m，2H)，7.35-7.02(m，7H)，5.89(m，1H)，4.05-3.78 (m，3H)，3.37-2.69(m，5H)，2.62-2.45(m，4H)，2.26(m，2H)，2.08-1.16(m，1 5H)，1.38(s，9H). 実施例63 化合物130の合成 オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、アルキンラクタム１(54.6mg、0 .682mmol)を５mLのDMFに溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中の34.4mgの60％ 分散液、0.860mmol)を氷浴を用いて冷却しながら添加した。ガスの発生が観察さ れ た。(S)-エピクロロヒドリン(60μL、0.765mmol)を添加した。混合物を室温で終 夜攪拌し、次にデカヒドロイソキノリンアミド(182mg、0.770mmol)を添加した。 混合物を終夜80℃まで加熱した。混合物を冷却し、水中に注ぎ入れ、そしてCH2C l2で抽出した。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そして減圧下エ バポレートして黄色残渣を得、これを分取HPLCで精製して、アルキンDHIQラクタ ム２(120mg、34％)のジアステレオマー混合物を淡黄色油状物として得た。HPLC ：保持時間13.57分、13.67分、13.87分が各々5：1：1の比。1H NMR：d 1.3-1.4 2：1：1の比の３つのシングレット；1.4-2.7（いくつかの重なり合うマルチプレ ット）、2.8-2.95（マルチプレット）、3.0-3.7（マルチプレット）、3.8-4.1（ マルチプレット）、5.95-6.05（マルチプレット）、6.1、6.18、6.32、6.4（1： 1：1：1の比のブロードなシングレット）、6.2-6.3（ダブレットのダブレット） 、7.15-7.35（マルチプレット）。MALDI-MS：506.3（M + H+）にピーク。 実施例64 化合物124の合成 ラクタム１(0.13mmol)を-78℃で乾燥THF中に溶解し、そしてこの溶液にホスフ ァゼン塩基P4-t-Bu(Fluka、1.0Mヘキサン溶液、0.14mmol)を添加した。15分間攪 拌した後、このアニオン溶液をカニューレを通して-78℃で乾燥THFに溶解したエ ポキシド２(0.13mmol)の溶液に添加し、そして反応系を室温まで温度上昇させ、 そして終夜攪拌した。次に反応系を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。 有機層を飽和NaHCO3およびブラインで順次洗浄し、次に乾燥(MgSO4)し、濾過し 、 そして減圧下濃縮した。粗残渣をジクロロメタン中で処理し、そしてシリカゲル のプラグを通じて、ジクロロメタン中の８％MeOHで溶出して濾過した。生成物を 含む画分を減圧下濃縮し、そして得られた残渣をさらに分取HPLC(カラム：Delta -Pak C1815mm 100Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを含む水中の20％〜100％のア セトニトリル。流速：20ml／分。検出：214nm)で精製して、３mgの生成物３をジ アステレオマーの混合物として得た：TLC Ｒf＝0.44(８％MeOH／CH2Cl2)；HPLC Rt＝14.8、14.9分(95％)；MALDI-TOF MS m/z 561(M+)； 1H NMR（CDCl3）d 7.35-7.10(m，7H)，6.73(m，1H)，6.58(d，2H)，5.82(br s ，1H)，4.12-3.85(m，4H)，3.51(m，1H)，3.30(m，1H)，2.92(m，1H)，3.63-2.2 0(m，4H)，2.05-1.12(m，18H)，1.38(s，9H)． 実施例65 化合物127の合成 シアノメチルラクタム１（82mg、0.38mmol）を無水THF（２mL）中で溶解し、 そして-78℃まで冷却する。ホスファゼン塩基 P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M 、380uL、0.38mmol）を添加して黄色のアニオンを得た。アニオン溶液を-78℃で 35分間撹拌し、次いで窒素下で30秒にわたり２mLのTHF中の２の-78℃溶液（112m g、0.38mmol）へカニューレ挿入(cannulate)し、そして0.5mLのTHF中で洗浄した 。反応物を４時間にわたり徐々に室温まで暖め、次いで室温で３日間撹拌した。 反応物を-78℃まで冷却し、0.5mL飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そし て 真空中で濃縮してTHFを除去した。次いで、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶 液との間で分配し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、併せた有機層 を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥し（MgSO4）、そして濾過した。真空中で の濃縮は、375mgの粗製物質を与え、これを、シリカゲル（8:2、酢酸エチル：CH2 Cl2）により精製して80％未満の純度である118mg（61％）の３を得た。58mgを 分取HPLCにより精製して10mgの純粋物質を2：1のジアステレオマーとして得た。 HPLCの保持時間は、12.73分（67％）および12.86分（33％）であった。 Maldi MS: M+H=510.47(MW=508.71)．TLC（EtOAc）Rf=0.37 & 0.31. 1H NMR（CDCl3）d 7.38-7.13(m，5H)，6.09-5.82(br s，1H)，4.29-3.96(m，3 H)，3.84(m，1H)，3.49-2.91(m，5H)，2.77-2.18(m，9H)，2.10-1.20(m，11H)， 1.39(s，9H). 実施例66 化合物131の合成 ラクタム１（0.061mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホ スファゼン塩基 P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.067mmol）を添加した。15 分の撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキ シド２の溶液（0.061mmol）に-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そ して一晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した 。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（ Mg SO4）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中３％MeO Hでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー溶出により精製して、1：1のジ アステレオマーの混合物である2.1mgの生成物３を得た。TLC Ｒf=0.14(2:1 酢酸 エチル／ヘキサン)；HPLC Rt=13.6、13.8分(68％)； MALDI-TOF MS m/z 580(M+); 1H NMR（CDCl3）d 7.32-7.08(m，5H)，5.86(br s ，1H)，4.08-3.73(m，4H)，3.65-3.14(m，4H)，3.00-2.49(m，8H)，2.41-0.92(m ，13H)，2.27(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，2.11(s，1.5H)，1.46 (s，9H). 実施例67 化合物126の合成 ラクタム１（0.20mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホス ファゼン塩基 P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.21mmol）を添加した。15分 の撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキシ ド２（0.20mmol）溶液へ-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そして 一晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有 機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（MgSO4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中で採取し 、そしてジクロロメタン中３％MeOHで溶出するシリカゲルのプラグを介して濾過 した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLC （カラム：Delta-Pak C18 15mm 100Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを有する水中 の20％〜100％アセトニトリル。流速：20ml/分。検出：214nm）によりさらに精 製して、ジアステレオマーの混合物として2.5mgの精製物３を得た。TLC Ｒf=0.2 1(３％MeOH/CH2Cl2)；HPLC Rt=14.8分(98％)；MALDI-TOF MS m/z 588(M+)。 実施例68 混合物132の合成 オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、イソオキサゾールラクタム１（ 54.6mg、0.201mmol）を３mLのTHF中に溶解した。（S）-エピクロロヒドリン（20 uL、0.255mmol）を添加した。P-4-tBu ホスファゼン塩基（210uL、0.210mmol） をシリンジを介して滴下した（初めに暗いオレンジー褐色を生成し、これは消失 する）。混合物を30分間室温で撹拌し、そして混合物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2 で抽出した。有機抽出物を乾燥して（Na2SO4）、そして真空中でエバポレートし た。残渣を無水CH3CN中で溶解し、そしてデカヒドロイソキノリンアミド（54.4m g、0.230mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートし、そ して残渣を分取HPLCにより精製して明黄色のオイルとしてイソキサノゾールDHIQ ラクタム２（38mg、34％）を得た。HPLC：保持時間は、93％の純度で12.28、12. 86、13.68分。1H NMR:d 1.3-1.4 4:4:1の比で３重線；1.4-2.7（いくつかの重な り合うマルチプレット）、1.4-2.3（いくつかの重なり合うマルチプレット）、2 .45-3.35（いくつかの重なり合うマルチプレット）、3.35-4.1（いくつかのマル チプレット）、4.3-4.4（ダブレット）、5.8（マルチプレット）、5.9,6.0,およ び6.3（4:4:1の比の３つのブロードなシングレット）、7.1-7.2（マルチプレ ット）、7.2-7.4（マルチプレット）。MALDI-MS：計算値：564.9；実測値 565.5 (M + H+)。 実施例69 化合物125の合成 ラクタム１（0.12mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホス ファゼン塩基P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.13mmol）を添加した。15分の 撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキシド ２（0.12mmol）溶液へ-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そして一 晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機 層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（MgSO4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中で採取し、 そしてジクロロメタン中３％MeOHで溶出するシリカゲルのプラグを介して濾過し た。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLC（ カラム：Delta-Pak C18 15mm 100 Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを有する水中 の20％〜100％アセトニトリル。流速：20ml/分。検出：214nm）によりさらに精 製して、単一のジアステレオマーとして1.5mgの生成物３を得た； TLC Ｒf=0.27(3% MeOH/CH2Cl2); HPLC Rt=14.7分(100%); MALDI-TOF MS m/z 5 76(M+); 1H NMR（CDCl3）d 7.40-7.15(m，7H)，6.70(m，1H)，6.55(d，2H)，5.8 0(br s，1H)，4.28(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.70-3.38(m，2H)，3.20(m，1H )，3.00-2.75(m，2H)，2.70(s，3H)，2.55(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20-0.80(m ，14H)，1.35(s，9H). 実施例70 化合物128の合成 A. ラクタム１（90mg、0.28mmol）をTHF（３mL）中に溶解し、そして-78℃まで冷 却した。これに、ホスファゼン塩基（Fluka；ヘキサン中1M、0.28mL、0.28mmol ）の添加が続く。-78℃で１時間撹拌した後、エポキシドを１mLのTHF溶液として 添加した。次いで、反応物を25℃まで暖め、そしてさらに３時間撹拌した。次い で、反応物を水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。次いで 、有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中での濃縮した。粗製オイル を、1：1の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製し、これは２つの主要な生成物を提供した（HPLCは各単離物について二つ の成分を示した）。 B. 2:1のTHF：H2O(5mL)中のエバポレートしたラクタム１(40mg)に、LiOH（２当量 ）を添加した。次いで、反応物を40℃で16時間撹拌した。TLCは、新しい成分の 形成を示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機部分を分離した後、MgSO4で 乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ジアステレオマーの混合物として生 成物２を得た。 1H NMR（CDCl3）：d 7.10-7.50(m，10H)，5.90-6.15(m，1H)，3.90-4.40(m，2 H)，3.20-3.70(m，3H)，2.80-3.10(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.20-2.60(m，3 H)，1.60-2.10(m，9H)，1.40(q，15H)，1.20-1.40(m，8H). 実施例71 化合物259の合成 ラクタム１（0.11mmol）を乾燥THF中に-78℃で溶解し、そしてこの溶液にホス ファゼン塩基P4-t-Bu（Fluka、ヘキサン中1.0M、0.12mmol）を添加した。15分の 撹拌の後、アニオン溶液をカニューレを介して乾燥THF中に溶解したエポキシド ２（0.11mmol）溶液へ-78℃で添加し、そして反応物を室温まで暖め、そして一 晩撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機 層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続して洗浄し、続いて乾燥し（MgSO4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中で採取し、 そしてジクロロメタン中５％MeOHで溶出するシリカゲルのプラグを介して濾過し た。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして得られた残渣を分取HPLC（ カラム：Delta-Pak C18 15mm 100 Å 19×300mm。勾配：0.1％TFAを有する水中 の20％〜100％アセトニトリル。流速：20ml/分。検出：214nm）によりさらに精 製して、12mgの生成物３を得た；TLC Ｒf=0.50(8％ MeOH/CH2Cl2)；HPLC Rt=12. 8分(100％)；MALDI-TOF MS m/z 541(M+); 1H NMR（CDCl3）d 7.35-7.16(m，5H)，5.86(br s，1H)，4.08-3.76(m，4H)，3 .49-3.22(m，4H)，2.89(br s，1H)，2.50(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.14-1.11( m，22H)，1.38(s，9H). 実施例72 化合物260の合成 オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコ中で、トリアゾールラクタム１（124m g、0.358mmol）を５mLのTHF中に溶解した。（S）-エピクロロヒドリン（50uL、0 .639mmol）を添加した。P-4-tBu ホスファゼン塩基（ヘキサン中1.0M溶液の370u L、0.370mmol）をシリンジを介して滴下した（初めに暗いオレンジー褐色を生成 し、これは消失する）。混合物を30分間室温で撹拌し、そしてデカヒドロイソキ ノリンアミド（124mg、0.525mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を エバポレートし、そして残渣を分取HPLCにより精製してトリアゾールDHIQラクタ ム（189.1mg、84％）を得た。HPLC：保持時間は、99％の純度で12.94、14.42分 。1H NMR:d 1.3-1.4 1:1の比で２つの１重線；1.4-3.1（いくつかの重なり合う マルチプレット）、1.4-2.3（いくつかの重なり合うマルチプレット）、2.45-3. 35（いくつかの重なり合うマルチプレット）、3.2-4.2（いくつかのマルチプレ ット）、5.4-5.6（マルチプレット）、6.1および6.45（1:1の比の２つのブロー ドなシングレット）、5.9,6.0,および6.3（4:4:1の比の３つのブロードなシング レット）、7.1（ダブレット）、7.2-7.5（マルチプレット）。MALDI-MS：計算値 (-DHIQ)：401.2；実測値 403.6(M - DHIQ + 2H+)。 実施例73 化合物129の合成 壁厚のねじ口(heavy-walled screw-top)の試験管中で、アルキンラクタム１(8 3mg、0.164mmol)を5mLのキシレン中に溶解した。トリブチルスズアジド（200mg 、0.602mmol）を添加し、そして管に封をして、そして205℃で一晩加熱した。暗 褐色の溶液を冷却し、そしてCH2Cl2から50％EtOAc/MeOHの勾配を使用して直接ク ロマトグラフを行って、明黄色のオイルとしてトリアゾール生成物２（14mg、2. 5％）を得た。HPLC：保持時間は、99％の純度で8:4:1:1の比で12.01、12.44、13 .01、13.22分。MALDI-MS：計算値(-DHIQ)：550.4；実測値552.9(M + 2H+)。実施例74 化合物227の合成 無水THF(1.0mL)中のラクタム1(0.10g、0.46mmol)の冷却された溶液(-78℃)に 、ホスファゼン塩基P4 t-ブチル溶液（ヘキサン中1.0M、0.46mL、0.46mmol）を 撹拌しながら添加した。15分間の撹拌期間の後、エポキシド２(0.173g、0.46mmo l)を一部分に添加し、そして反応物を室温まで緩やかに温めた。室温で0.5時間 の後、1.0M HCl(10.0mL)を添加し、そして溶液を酢酸エチル(60mL)で希釈した。 酢酸エチルを飽和NaHCO3(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4 )、濾過し、そしてエバポレートして褐色の発泡体を得た。粗製のアセトニド(0. 270g、0.46mmol)をイソプロパノール(10mL)中で溶解し、そして濃塩酸(3.0mL)を 用いて室温で処理した。２時間後、溶液を3.0N NaOHを用いてpH11に調製し、そ して酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。酢酸エチルを乾燥し(MgSO4)、そしてエバ ポレートして粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン ／メタノール(98/2)）により精製して灰白色の固体として生成物を得た（0.090g 、36％）。MS：粗製アセトニド：M+Na=617；生成物：M+Na=577。 1H NMR（CDCl3）0.90(m，6H); 1.15(m，1H); 1.40(m，1H); 1.50-1.80(m，2H) ; 1.90(m，1H); 2.18(m，2.25H); 2.30-2.50(m，1H); 2.60(m，0.75H); 2.80-3. 10(m，4H); 3.30(m，2H); 3.60(m，1.25H); 3.80(m，1.75H); 3.95(m，1H); 4.2 5(m，1H); 4.40(m，0.75H); 5.00(m，0.25H); 5.25(m，1H); 5.95(d，0.25H); 6 .10(d，0.75H); 7.00-7.40(m，14H) 実施例75 化合物232の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（60/40のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA=647。生成 物をカラムクロマトグラフィー（98/2のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H =585。 1H NMR（CDCl3）1.70(m，2H); 1.80(m，1H); 1.90(m，1H); 2.10(m，1H); 2.4 0-3.10(m，10H); 3.60(s，3H); 3.75(m，1H); 3.90(m，1H); 4.0(m，1H); 4.30( m，3H); 5.30(m，1H); 6.10(d，1H); 7.00-7.40(m，14H). 実施例76 化合物231の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（98/2のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=642。生成物をカラムク ロマトグラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=602。 1H NMR（CDCl3）1.50-2.50(m，6H); 2.50-3.40(m，6H); 3.50-4.40(m，7H); 5 .25(m，1H); 5.95(m，1H); 7.00-7.60(m，18H). 実施例77 化合物216の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（50/50のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA=645。生成 物をカラムクロマトグラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+N A=605。 1H NMR（CDCl3）1.10-1.40(m，2H); 1.70(m，2H); 1.80-2.10(m，4H); 2.35(m ，0.5H); 2.50(m，1H); 2.65(m，0.5H); 2.80-3.10(m，4H); 3.20(m，2H); 3.30 -3.55(m，3H); 3.70(m，1H); 3.80-4.00(m，4H); 4.25(m，1H); 4.37(m，1H); 5 .27(m，1H); 6.15(d，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例78 化合物221の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+H=644。生成物をカラムクロマト グラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=604。1H NMR（CDCl3）1.40-2.20(m，6H); 2.30(m，1H); 2.50-3.40(m，9H); 3.75(m ，2H); 4.00(m，1H); 4.25(m，1H); 5.30(m，1H); 6.35(d，0.5H); 6.50(d，0.5 H); 7.00-7.40(m，14H); 7.50(m，2H); 8.50(m，2H). 実施例79 化合物223の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+NA=670。生成物をカラムクロマト グラフィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+NA=630。 1H NMR（CDCl3）1.40(m，1H); 1.30-1.80(m，2H); 1.95(m，1H); 2.10(m，1H) ; 2.25(m，2H); 2.30-3.40(m，7H); 3.60-3.80(m，2H); 3.85(m，1H); 4.00(m， 1H); 4.25(m，1H); 4.45(m，1H); 5.30(m，1H); 5.80(m，1H); 6.15(d，1H); 7. 10-7.40(m，14H). 実施例80 化合物230の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+NA=746。生成物をカラムクロマト グラフィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+NA=706。 実施例81 化合物224の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）M+NA=673。生成物をカラムクロマト グラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+NA=633。 1H NMR（CDCl3）0.090-1.30(m，4H); 1.40-1.80(m，4H); 1.90-2.35(m，3H); 2.45(m，1H); 2.65(m，1H); 2.70-3.10(m，6H); 3.25(m，3H); 3.60-4.00(m，6H ); 4.25(m，1H); 4.35(m，0.5H); 4.75(m，0.5H); 5.25(m，1H); 6.20(m，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例82 化合物225の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製しなかった。MS：（粗製）2M+NA=1179。生成物をカラムクロマ トグラフィー（80/20の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。MS：M+H=539。1H NMR（CDCl3）0.55(m，1H); 0.659m，1H); 0.95(m，1H); 1.05(m，1H); 1.7 5(m，2H); 1.95(m，1H); 2.20(dd，1H); 2.65(dd，1H); 2.70-3.10(m，6H); 3.2 0(d，1H); 3.65(dd，1H); 3.95m，2H); 4.25(t，1H); 5.25(m，1H); 5.95(d，1H ); 7.10-7.40(m，14H). 実施例83 化合物226の合成 実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（60/40のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA=666。生成 物をカラムクロマトグラフィー（40/60のヘキサン／酢酸エチル）により精製し た。MS：M+H=604。 1H NMR 1.55(m，0.5H); 1.70m，0.5H); 1.95(m，1H); 2.50(m，1H); 2.70-3.1 0(m，7.5H); 3.15(dd，1H); 3.30(m，1H); 3.40(m，1H); 3.75(m，1H); 3.80-4. 10(m，2H); 4.25(m，2.5H); 4.45(m，0.5H); 5.25(m，1H); 6.15(m，1H); 6.45( d，1H); 6.55(q，1H); 6.70(q，1H); 7.10-7.40(m，16H). 実施例84 化合物229の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィーにより精製し、そしてジアステレオマーを別々に単離した。MS：（異性体 １）M+NA=642；（異性体２）M+NA=642。個々のジアステレオマーを脱保護し、そ してカラムクロマトグラフィー（98/2のCH2Cl2/MeOH）により精製して異性体１ および異性体２を得た。MS：（異性体１）M+NA=602；（異性体２）M+NA=602。 1H NMR（CDCl3）異性体 1: 1.05(d，1H); 1.35(s，3H); 1.45(s，3H); 1.75(m ，1H); 1.90-2.20(m，3H); 2.65(m，1H); 2.70-3.10(m，8H); 3.70(m，1H); 3.9 5(m，2H); 4.20(m，1H); 4.35(m，1H); 5.25(m，1H); 6.05(d，1H); 7.10-7.40( m，14H)．1H NMR（CDCl3）異性体 2: 1.10(d，1H); 1.40(s，3H); 1.50(s，3H); 1.75(m，1H); 1.95(m，1H); 2.15(m，1H); 2.50(m，2H); 2.80-3.10(m，6H); 3 .35(m，2H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 4.00(m，2H); 4.25(m，1H); 5.25(m， 1H); 5.95(d，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例85 化合物261の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（60/40のヘキサン／酢酸エチル）により精製し、そしてジアステレオマ ーを別々に単離した。MS：（異性体１）M+H=658；（異性体２）M+H=658。個々の ジアステレオマーを脱保護し、そしてカラムクロマトグラフィー（40/60のヘキ サン／酢酸エチル）により精製して異性体１および異性体２を得た。MS：（異性 体１）M+H=618；（異性体２）M+NA=640。 1H NMR（CDCl3）異性体 1: 1.75(m，1H); 1.90-2.20(m，3H); 2.70(s，3H); 2 .75-3.15(m，6H); 3.75(m，1H); 4.00(m，3H); 4.25(m，1H); 4.65(m，1H); 5.2 5(m，1H); 6.05(d，1H); 6.55(dd，2H); 6.70(m，1H); 7.00-7.40(m，16H)．1H NMR（CDCl3）異性体 2: 1.70(m，2H); 1.95(m，1H); 2.25(m，1H); 2.55(m，1H) ; 2.70(s，3H); 2.80-3.10(m，8H); 3.35(dd，1H); 3.40(dd，1H); 3.75(m，1H) ; 3.80(m，1H); 4.05(m，1H); 4.25(m，1H); 4.55(t，1H); 5.30(m，1H); 6.05( d，1H); 6.70(m，2H); 7.10-7.40(m，17H). 実施例86 化合物228の合成 カラムクロマトグラフィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により、実施例80からのベ ンジルトリアゾールを精製した（そしてジアステレオマーを単離した）。MS：M+ NA=706。個々のベンジル保護ジアステレオマーをMeOH中に溶解し、そして20％Pd /C（触媒）と併せた。各溶液を室温で５日間圧力（50psi）下で水素化し、そし て得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（96/4のCH2Cl2/MeOH）によ り精製して異性体１および２を得た。MS：（異性体１）M+H=594；（異性体２）M +NA=616。 1H NMR（CDCl3）異性体 1: 1.60(m，1H); 1.80(m，2H); 2.40(s，1H); 2.60-3 .15(m，10H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 4.00(m，1H); 4.20(m，1H); 5.25(m ，1H); 6.90(m，1H); 7.00-7.40(m，14H)．1H NMR（CDCl3）異性体 2: 1.30(m， 1H); 1.75(m，1H); 1.95(m，2H); 2.35(m，1H); 2.50(m，1H); 2.80-3.10(m，8H ); 3.25(d，1H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 4.05(m，1H); 4.30(m，1H); 4.50 (m，1H); 5.25(m，1H); 6.75(m，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例87 化合物219の合成 異性体１：実施例24に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムク ロマトグラフィー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：M+NA= 645。生成物をカラムクロマトグラフィー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）によ り精製した。MS：M+NA=605。 1H NMR（CDCl3）1.45(m，1H); 1.70(m，1H); 1.80-2.05(m，4H); 2.25(q，1H) ; 2.35(q，1H); 2.65(m，1H); 2.75-3.10(m，8H); 3.60(m，3H); 3.75(m，1H); 3.85(m，1H); 3.95(m，2H); 4.25(m，1H); 5.25(m，1H); 6.05(m，1H); 7.10-7. 40(m，14H)． 異性体２、３：（THF環内のキラル中心は、上記異性体１と反対の立体配置を 有する）。実施例74に記載の手順を使用して調製した。カラムクロマトグラフィ ー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）により、アセトニドを精製した（ジアステ レオマーを単離した）。MS：M+NA=645。個々のジアステレオマーをカラムクロマ トグラフィー（30/70のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：（異性体 ２）M+NA=605；（異性体３）M+NA=605。1H NMR（CDCl3）（異性体 2）1.45(m，2H); 1.90(m，2H); 2.10(m，1H); 2.30 (m，1H); 2.35(m，1H); 2.45(m，1H); 2.75-3.10(m，6H); 3.25(m，2H); 3.65(m ，3H); 3.75(m，3H); 3.95(m，2H); 4.25(m，2H); 5.25(m，1H); 6.10(m，1H); 7.10-7.40(m，14H)．1H NMR（CDCl3）（異性体 3）1.15(m，1H); 1.80(m，1H); 1.95(m，2H); 2.10(m，1H); 2.25(m，1H); 2.40(m，1H); 2.60(m，1H); 2.75-3. 10(m，8H); 3.40(m，1H); 3.60-4.00(m，6H); 4.25(m，1H); 5.25(m，1H); 6.05 (m，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例88 化合物233の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。カラムクロマトグラフィー（45/5 5のヘキサン／酢酸エチル）により、アセトニドを精製した（ジアステレオマー を単離した）。MS：M+NA=692。個々のジアステレオマーをカラムクロマトグラフ ィー（35/65のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。MS：（異性体１）M+H=6 30；（異性体２）M+H=630。1H NMR（CDCl3）（異性体 1）1.75(m，1H); 1.95(m，1H); 2.10(m，2H); 2.75 -3.10(m，8H); 3.15(d，2H); 3.30(m，2H); 3.80(m，2H); 4.00(m，2H); 4.25(m ，1H); 5.25(m，1H); 6.00(m，1H); 6.20(d，1H); 6.60(t，1H); 6.95-7.40(m， 18H)．1H NMR（CDCl3）（異性体 2）1.75(m，1H); 1.95(m，2H); 2.15(m，1H); 2.55(m，1H); 2.75-3.10(m，8H); 3.20-3.50(m，4H); 3.75(m，1H); 3.85(m，1H )4.00(m，1H); 4,25(m，1H); 4.35(m，1H); 5.25(m，1H); 6.10(m，1H); 6.30(m ，1H); 6.56(t，1H); 7.10-7.40(m，18H). 実施例89 化合物234の合成 実施例74に記載の手順を使用して調製した。アセトニドをカラムクロマトグラ フィー（97/3のCH2Cl2/MeOH）により精製した。MS：M+H=633。生成物を精製しな かった。MS：M+H=593。 実施例90 化合物235の合成 A. ジメチルホルムアミド（４mL）中の上記ラクタムのトランス異性体（0.125g、 0.27mmol）および60％水素化ナトリウム（0.010g、0.25mmol）の混合物を、窒素 雰囲気下で30分間撹拌した。エポキシド（0.113g、0.30mmol）を添加し、そして 混合物を60℃で４時間加熱した。混合物を、60％水素化ナトリウム（0.015g、0. 37mmol）で再負荷し（re-charge）、60℃でさらに1.5時間加熱し、そして18時間 室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル(7:3)、次い でヘキサン：酢酸エチル(1:1)で溶出する、シリカゲルでのクロマトグラフィー により精製して、褐色のオイルとして0.11g（48％）の生成物を得た。MS：AP+,8 62(M+Na)およびAP-,874(M+Cl)。 B. 2-プロパノール（７mL）中のアセトニド(0.11g、0.13mmol)の溶液および濃塩酸 （３mL）を、室温で３時間撹拌し、２N水酸化ナトリウムで中和し、そしてジエ チルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃 縮して0.040g(58％)の収量の粗製生成物を得、これをさらなる精製をすることな く使用した。MS：ES+,550(M+Na)およびES-,562(M+Cl)。 C. ジクロロメタン（２mL）中のアミン（0.14g、0.27mmol）、クロロギ酸メチル（0 .023mL、0.30mmol）およびEt3N（0.05mL、0.36mmol）を、窒素雰囲気下、室温で 18時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、そして残渣を、逆相の分取HPLCによ り精製して黄褐色のオイルを得た。凍結乾燥により白色固体として0.012g（８％ ）の生成物を得た。MS：ES+,608(M+Na)。 1H NMR（CDCl3）1.71(m，1H); 1.96(m，1H); 2.11(m，1H); 2.26(m，1H); 2.7 1-3.05(m，8H); 3.50(s，3H); 3.65(m，1H); 3.82(m，1H); 4.00-4.39(m，5H); 5.28(m，1H); 5.43(s，1H); 6.40(d，1H); 7.08-7.33(m，14H). 実施例91 化合物239の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いて実施例74に 記載されるように調製した。アセトニドのMS(AP-)=660(M-1)。生成物のMS(AP+)= 644(M+Na)。 生成物の1HNMR（CDCl3）: d 1.68(m，3H)，2.07(m，3H)，2.54(m，2H)，2.92( m，6H)，3.43(m，1H)，3.78(m，1H)，4.00(m，2H)，4.50(m，1H)，5.34(m，1H) ，6.10(m，1H)，6.70(m，1H)，7.24(m，18H) 実施例92 化合物238の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いて実施例74に 記載されるように調製した。アセトニドのMS(AP+)=684(M+Na)。生成物のMS(AP+) =644(M+Na)。 生成物の1HNMR（CDCl3）: d 1.62(m，3H)，2.00(m，3H)，2.50(m，2H)，2.80( m，6H)，3.30(m，2H)，4.00(m，2H)，4.34(m，1H)，5.33(m，1H)，6.14(m，1H) ，6.30(m，1H)，7.24(m，18H) 実施例93 化合物240の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いて実施例74に 記載されるように調製した。アセトニドのMS(AP+)=691(M+Na)。生成物のMS(AP+) =651(M+Na)。 生成物の1HNMR（CDCl3）: d 1.66(m，3H)，2.08(m，3H)，2.59(m，2H)，2.95( m，6H)，3.40(m，1H)，3.85(m，1H)，4.14(m，2H)，4.27(m，1H)，5.32(m，1H) ，6.22(m，1H)，6.73(m，1H)，7.25(m，18H). 実施例94 化合物241の合成 1.0N HClの代わりに水を使用して反応をクエンチしたことを除いては、実施例74 に記載のように調製した。アセトニドのMS（AP+）=645（M + 1）。生成物のMS（ AP+）=627（M + Na）。生成物の1HNMR（CDCl3）：d 1.70(m，3H)，2.00(m，3H) ，2.58(m，2H)，2.97(m，6H)，3.40(m，1H)，3.85(m，1H)，4.10(m，2H)，4.32( m，1H)，5.33(m，1H)，6.30(m，1H)，6.80(m，1H)，7.25(m，17H)，8.01(m，1H) . 実施例95 化合物208の合成 A. ラクタム（1.20g、2.69mmol、１当量）を、アルゴン下で、無水ジメチルホルム アミド（８ml）中に溶解し、そしてイソプロパノールドライアイス浴を用いて-4 0℃まで冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム（THF中1.0M、2.69 mL、2.69mmol、１当量）の溶液を、シリンジを介して滴下し、そして反応液を15 分間攪拌し、浴槽の温度を-40℃〜-50℃に維持した。ジヒドロ-5(S)-[[[(トリフ ルオロメチル)スルホニル]オキシ]メチル]-3(R)-(フェニルメチル)-3(2H)-フラ ノン（J．Med．Chem.，1994，第37巻，第21号，3443-51；1.00g、2.96mmol、1.1 当量）を、固体として添加し、そして反応液を10分間力強く攪拌し、次いで数滴 の氷酢酸を用いてクエンチした。反応混合物を真空で残渣までエバポレートし、 そして酢酸エチル、飽和ブライン、および水の間で分配した。層を分離した後、 水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエバポレートし、そして酢酸エチル： ヘキサン（３：７）を用いて溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ ーによって精製した。アルキル化ラクタムを含む画分を組み合わせ、真空でエバ ポレートし、0.883g（52％）の生成物を泡状物として得た。MS（ESI）：M + Na = 657。 B. 工程Aからのブチロラクトン（1.202g、1.89mmol、１当量）を、室温でジメトキ シエタン（20mL）中に溶解し、そして氷水浴を用いて冷却した。水酸化リチウム 水溶液（1.0N、4.75mL、4.75mmol、2.5当量）を、ピペットを介して添加し、そ して混合物を0.5時間攪拌した。反応液を室温にまで加温し、そしてさらに１時 間攪拌した。クエン酸水溶液（10％ w/v）を、酸性pHに達するまで添加し、そし て混合物を真空でエバポレートした。残渣を、酢酸エチル：ジエチルエーテル（ ４：１）とクエン酸水溶液（10％ w/v）との間で分配した。層を分離した後、水 層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を、水、飽和ブラインで洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエバポレートし、そして高真空下で 乾燥し、酸（1.32g、106％）を泡状物として得た。MS（APCI）：M - 1 = 651。 C. アルゴン下で、５mLの無水ジメチルホルムアミド中の工程Bからの酸（1.28g、1. 97mmol、１当量）を、イミダゾール（1.472g、21.6mmol、11当量）と組み合わせ 、次いでtertブチルジメチルシリルクロライド（2.96g、19.7mmol、10当量）と 組み合わせ、そして室温で16時間攪拌した。反応をメタノール（15mL）の添加に よりクエンチし、そしてさらに45分間攪拌した。水酸化リチウム水溶液（1.0N、 2.0mL、１当量）を添加し、そして混合物を真空でエバポレートした。残渣を酢 酸エチルと硫酸水素ナトリウム水溶液（1.0N）との間で分配した。層を分離した 後、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエバポレートし、そして高真空下で 乾燥し、シリル保護酸（1.46g、97％）を泡状物として得た。MS（APCI）：M - 1 = 766。 D. アルゴン下で、無水ジメチルホルムアミド（７mL）中の工程Cからのシリル保護 酸（1.32g、1.72mmol、１当量）を、ジイソプロピルエチルアミン（0.316mL、1. 81mmol、1.05当量）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.244g、1.81mmol、1. 05当量）、(1S,2R)-(-)-1-アミノ-2-インダノール（0.283g、1.90mmol、1.1当量 ）、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.3 47g、1.81mmol、1.05当量）で連続的に処理した。室温で３時間攪拌した後、反 応混合物を真空でエバポレートし、そして酢酸エチル、飽和ブライン、および水 の間で分配した。層を分離した後、水層を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせ た有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空でエ バポレートし、そして酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を用いて溶出させるフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分 を組み合わせ、真空下でエバポレートし、そして高真空下で乾燥し、保護アミド （1.06g、69％）を泡状物として得た。MS（ESI）：M + Na = 920。 E. 工程Dからの保護アミド（1.035g、1.15mmol、１当量）を、トリフルオロ酢酸（1 5mL）中に溶解し、そしてアルゴン下で15分間攪拌した。反応液を真空でエバポ レートし、そしてジメチルエーテル/ヘキサンですりつぶした。母液をデカント した後、残渣の固体を高真空下で乾燥し、部分的に脱保護された生成物を得た。 粗物質をトリフルオロ酢酸（15mL）中に再溶解し、そしてアルゴン下で20分間攪 拌した。反応混合物を真空で残渣までエバポレートし、そしてヘキサン/ジエチ ルエーテルですりつぶした。スラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして高真 空下で乾燥し、脱保護アミン（0.607g、83％）をトリフルオロ酢酸塩として得た 。MS（ESI）：M + 1 = 542。 F. 工程Eからのアミン（0.025g、0.038mmol、１当量）を、アルゴン下で、ジクロロ メタン（1.5mL）中のジイソプロピルエチルアミン（0.0146mL、0.038mmol、2.2 当量）と組み合わせた。溶液をクロロギ酸メチル（0.0028mL、0.0362mmol、0.95 当量）で処理した。約10分間の攪拌の後、反応混合物を、20×20cm（500uM、シ リカゲル GF）の分取薄層クロマトグラフィープレートに直接かけ、そして95： ５のジクロロメタン：メタノールを用いて溶出させた。生成物のバンドをプレー トから取り出し、そして生成物を、85：15のジクロロメタン：メタノール（10mL ）を用いてシリカゲルから洗浄した。溶液を真空でエバポレートし、ヘキサンで すりつぶし、真空でエバポレートし、そして高真空下で乾燥し、カルバメートを 白色固体（0.0164g、72％）として得た。生成物をアセトニトリル：水（１：１ ）から凍結乾燥した。MS（APCI）：M + Na = 622。H NMR（CDCl3 + NaOD）：1.6 6(m，1H); 1.90(m，3H); 2.29(m，1H); 2.64(m，1H); 2.92(m，7H); 3.18(m，1H ); 3.40(m，1H); 3.56(s，3H); 3.66(m，1H); 3.85(m，1H); 3.98(m，1H); 4.26 (m，1H); 5.27(m，1H)，6.07(d，1H，J=7.8); 7.14(m，6H); 7.28(m，8H). 実施例96 化合物236の合成 アミノメチルピロリジノン（0.025g、0.038mmol、１当量）を、ジクロロメタン （1.5mL）中のジイソプロピルエチルアミン（0.0146mL、0.038mmol、2.2当量） と組み合わせ、そしてドライアイスアセトン浴を用いて-78℃まで冷却した。溶 液を、ジクロロメタン（0.5mL）中のトリフルオロメタン硫酸無水物（0.0064mL 、0.038mmol、１当量）で処理した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、そ して20×20cm（500uM、シリカゲル GF）の分取薄層クロマトグラフィープレート に直接かけ、95：５のジクロロメタン：メタノールを用いて溶出させた。生成物 のバンドをプレートから取り出し、そして生成物を、85：15のジクロロメタン： メタノール（10mL）を用いてシリカゲルから洗浄した。溶液を真空で残渣までエ バポレートし、そしてアセトニトリル：水（１：１）から凍結乾燥し、所望の化 合 物を白色の凍結乾燥体（0.008g、31％）として得た。MS（APCI）：M + Na = 696 。H NMR（CDCl3 + NaOD）：1.64(m，1H); 1.98(m，3H); 2.22(m，1H); 2.72(m， 1H); 2.91(m，8H); 3.47(m，1H); 3.78(m，1H); 3.97(m，1H); 4.09(m，1H); 4. 31(m，1H); 5.23(m，1H); 6.17(d，1H，J=8.7); 7.21(m，14H). 実施例97 化合物211の合成 アミノメチルピロリジノン（0.030g、0.046mmol、１当量）を、ジイソプロピル エチルアミン（0.0175mL、0.10mmol、2.2当量）、およびジクロロメタン（1.5mL ）中の3-(R)-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-N-ヒドロキシスクシンイミド炭酸 塩（WO93-US8458、0.016g、0.046mmol、１当量）と組み合わせ、そして室温で16 時間攪拌した。ジクロロメタンを真空で除去し、そしてアセトニトリル（２mL） で置き換えた。混合物を20分間加熱還流し、次いで冷却し、そして真空でエバポ レートした。残渣をジクロロメタン（約0.5mL）中に溶解し、20×20cm（500uM、 シリカゲル GF）の分取薄層クロマトグラフィープレートに直接かけ、９：１の ジクロロメタン：メタノールを用いて溶出させた。生成物のバンドをプレートか ら取り出し、そして生成物を、85：15のジクロロメタン：メタノール（10mL）を 用いてシリカゲルから洗浄した。溶液を真空で残渣までエバポレートし、そして アセトニトリル：水（１：１）から凍結乾燥し、所望の化合物を白色の凍結乾燥 体（0.022g、73％）として得た。MS（ESI）：M + Na = 678。H NMR（CDCl3 + Na OD）： 1.65(m，1H); 1.93(m，5H); 2.32(m，1H); 2.65(m，1H); 2.90(m，7H); 3.22(m ，1H); 3.37(m，1H); 3.54(m，2H); 3.79(m，4H); 3.97(m，1H); 4.22(m，1H); 5.11(m，1H); 5.27(m，1H); 6.34(d，1H，J=8.9); 7.22(m，14H). 実施例98 化合物215の合成 出発物質の環状尿素を、実施例11および12において概説される手順に従って得た 。プロトコルに従うエポキシドとのカップリングは、実施例24において詳述され る。 実施例99 化合物242の合成 実施例98において得た0.3gの保護中間体を、室温で５時間にわたり、10mLのTFA で処理した。反応を、TFAを除去することでクエンチし、そして得られた粗生成 物をメタノール/水中の過剰の炭酸ナトリウムで10分間処理した。溶媒を除去し 、生成物を酢酸エチル/水間で抽出し、有機層を組み合わせ、硫酸マグネシウム で乾燥し、真空で除去し、そして分取HPLCによって精製し、0.15g（76.7％）の 生 成物２を得た。1H NMR（CDCl3、300MHz）δ8.10(1H，d，J=8.4)，7.24(10H，m) ，7.05(5H，m)，5.28(m，1H)，4.10(1H，t，J=4.2)，3.97(1H，t，J=4.9)，3.53 (1H，m)，3.39(2H，m)，2.95(5H，m)，2.69(m，2H)，2.54(1H，dd)，2.17(1H，m )，1.92(1H，m)，1.78(m，1H). 低分解能MS m/e 514.1（M + H+）、m/e 536.2（M + Na+）。 実施例100 化合物243の合成 20mg（0.039mmol）の実施例99で得た尿素の１mL DMF中溶液を、カリウムt-ブト キシド（26.3mg、0.234mmol、６当量）で処理し、そして室温で10分間平衡させ た。次いで、１mL DMF中の6.3mgの3-ピコリルクロライドを添加し、そして反応 を20分後にクエンチした。次いで溶媒を除去し、そして残渣を分取RP HPLC上で 精製し、14.2mg（60.20％）の生成物を得た。1H NMR（d6-アセトン、400MHz）δ 8.57(d，1H，J=5.3)，8.42(s，1H)，8.01(d，1H，J=8.0)，7.80(t，1H，J=5.9) ，7.20(m，14H)，6.92(d，1H，J=8.8)，5.23(m，1H)，4.29(d，1H，J=16.2)，4. 29(m，1H)，4.11(d，1H，J=16.2)，3.98(m，2H)，3.48(dd，1H)，3.18(m，2H)， 3.00(m，4H)，2.75(m，3H)，1.93(m，1H)，1.88(m，1H)，1.66(m，1H). 低分解能MS m/e 605.4（M + H+）、m/e 627.4（M + Na+）。 実施例101 化合物244の合成 この化合物を、51mg（0.1mM）の環状尿素および3-メチルベンジルブロミド（1 8.5mg、0.1mmol、１当量）で開始する実施例100に概説されたプロトコルを用い て合成し、分取HPLC精製後、6.2mgの生成物を得た。 1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ7.68(1H，d，J=8.5)，7.24(19H，m)，5.18(1H， m)，4.26(1H，m)，4.16(1H，d，J=15.7)，4.01(1H，d，J=15.7)，3.79(2H，m)， 3.33(1H，m)，3.05(6H，m)，2.78(m，2H)，2.62(2H，m)，2.24(s，3H)，1.80(1H ，m)，1.38(1H，m)． 低分解能 MS m/e 618.2(M+H+). 実施例102 化合物245の合成 この化合物を、51mg（0.1mM）の環状尿素および3-フルオロベンジルブロミド （18.9mg、0.1mmol、１当量）で開始する実施例100に概説されたプロトコルを用 いて合成し、分取HPLC精製後、7.6mgの生成物を得た。 1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ7.71(1H，d，J=8.5)，7.24(19H，m)，5.18(1H， m)，4.28(1H，m)，4.19(1H，d，J=15.7)，4.03(1H，d，J=15.7)，3.82(2H，m)， 3.33(1H，dd)，3.05(6H，m)，2.80(m，2H)，2.59(2H，m)，1.79(1H，m)，1.38(1 H，m)． 低分解能 MS m/e 622.1(M+H+). 実施例103 化合物262の合成 2-ピコリルクロリドを用いて、実施例100に概説されたプロトコルに従って得 た。 LC/MS-MH+605。実施例104 化合物213の合成 3,4,5-トリメトキシベンジルクロリドを用いて、実施例100に概説されたプロ トコルに従って得た。 1H NMR(DMSO)d6 1.35(t，1H)，1.78(t，1H)，2.45(m，2H)，2.62(m，2H)，(s ，6H)，3.8(m，2H)，4.1(q，2H)，4.28(t，2H)，5.18(m，2H)，6.45(s，2H)，6. 93-7.38(m，16H)，7.68(d，2H)，LC/MS-MH+ 694. 実施例105 化合物246の合成 4-アミドベンジルクロリドを用いて、実施例100に概説されるプロトコルに従 って得た。1H NMR（DMSOd6）1.35(t，1H)，1.78(t，1H)，2.45(m，2H)，2.62(m，(s，6H) ，3.8(m，2H)，4.1(q，2H)，4.28(t，2H)，5.18(m，2H)，6.45(s，2H)，6.93-7. 38(m，16H)，7.68(d，2H)，LC/MS-MH+694. 実施例106 化合物257の合成 実施例21に概説される手順に従って、逆相HPLCによる精製後、白色の綿毛状固 体（fluffy solid）として所望のケトアミドを得た。 M+H: 504 1H NMR: 1.38 and 1.48(9H，s)，1.8-3.0(ca 7H，m)，3.72 and 3.7 3(3H，s)，3.5(1H，m)，3.8(1H，m)，4.0(2H，m)，4.2-4.8(3H，m)，7.2-7.4(5H ，m). 注意：回転異性体、ジアステレオマー、およびケトン−水和物等価物に帰属する 複合体NMRシグナル。 実施例107 化合物258の合成 ケト酸１にカップリングしたチオプロリン-t-ブチルアミドの代わりにチオプ ロリンジメチルプロパルギルアミド２を使用した以外は、実施例21に記載の手順 に従った。ジイソプロピルエチルアミン（4.5mL，26mmol）を有するTHF（40ml） 中、０℃のN-BOC-4-チオ-L-プロリン溶液（Sigma、2.0g、8.6mmol）で処理し、 その後シリンジを介してイソブチルクロロホメート（1.1mL、8.6mmol）を滴下す ることによって、この化合物を作製した。90％1,1-ジメチルプロパルギルアミン （Aldrich、1.0mL、8.6mmol）の滴下前に、反応物を０℃で30分間撹拌した。室 温で17時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。酢酸エチル（70mL）および 水（35mL）を残渣に添加し、そして層を分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。次いで、粗残漬をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（20mL）でゆっくり処理した。酢酸エチ ル（70mL）で希釈し、そして10％炭酸ナトリウムでpH７まで中性化する前に、反 応物を、24時間撹拌した。層を分割し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル（1:1 ヘキサン：酢酸エチル） のフラッシュクロマトグラフィーにより、白色泡状物としてアミド２を得た。MS (ES+)=199(M+1)。ケト酸１（300mg、0.854mmol）のアミド２（170mg、0.854mmol ）とのカップリングにより、分取シリカゲルTLC（3:1 酢酸エチル：ヘキサン） 後にケトアミド３（84mg、0.211mmol、25％）を得た。 MS（AP+）=532(M+1)，554(M+Na); 1HNMR（CDCl3）: d 1.66(s，3H)，1.69(s， 3H)，1.94(m，2H)，2.37(d，1H)，2.51(m，3H)，2.92(m，1H)，3.21(m， 2H)，3.52(m，1H)，3.83(m，1H)，4.22(m，2H)，4.44(m，1H)，4.81(m，1H)，5. 00(m，1H)，6.57(d，1H)，7.1(m，4H)，7.22(m，6H). 実施例108 化合物263の合成 実施例24に概説された手順を用いて調製した。アセトニドをカラムクロマトグ ラフィーによって精製した：65/35 ヘキサン／酢酸エチル。MS:M+Na=643。生成 物をカラムクロマトグラフィーによって精製した：40/60 ヘキサン／酢酸エチル 。 MS: M+Na=603 1H NMR（CDCl3）1.05(m，1H); 1.10-1.40(m，6H); 1.50-1.75(m ，4H); 1.80-2.00(m，2H); 2.45(m，1H); 2.80-3.10(m，4H); 3.20(m，2H); 3.3 0(m，1H); 3.45(s，1H); 3.65(m，1H); 3.80(m，1H); 3.90(m，1H); 4.25(m，1H ); 4.60(m，1H); 5.27(m，1H); 6.00(d，1H); 7.10-7.40(m，14H). 実施例109 化合物206の合成 ０℃に冷却した、30mL THF中、22.3gのS(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノ ール（0.147mol、１当量）溶液を、25.5mLのDIEA（0.147mol、１当量）で処理し 、その後11.7mLのクロロアセチルクロリド（0.147mol、１当量）を添加した。室 温で１時間後、18.0gのカリウム-tert-ブトキシド（0.16mol）を０℃にて添加し 、反応物を室温まで温め、そして15分間続行させた。次いで、溶媒を取り除き、 そして粗残渣を酢酸エチル／水の間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥し、23.8g（ 85％）の所望の生成物を得た。1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.20(m，5H)，6.67(s，1H)，4.15(m，2H)，3.75(m ，1H)，3.86(dd，1H，J=11.6，3.7)，3.55(dd，1H，J=11.6，6.3)，2.82(m，2H) ． 低分解能 MS m/e 192.1(M+H+) Ｂ． １mLの無水DMF中、上記の0.447gのモルホリノン（2.5mmol、１当量）溶液を、 12mg（0.5mmol、0.2当量）の水酸化ナトリウム（95％）で０℃にて処理した。反 応を、室温で10分間続行し、次いで、０℃まで冷却し、その後１mL DMF中0.813g のエポキシド（2.5mmol、１当量）を添加した。酢酸エチル／水抽出後、有機層 を合わせ、そして乾燥して、1.18gの粗生成物を得、さらなる精製なしで使用し た。低分解能MS m/e 539.0(M+Na+)。 Ｃ． ４mL無水THF中、1.18gの上記粗生成物（2.287mol、１当量）溶液を、0.44gのD IEA（3.43mol、1.5当量）で処理し、その後0.907gのTBDMSトリフレート（3.43mm ol、1.5当量）で処理した。室温で１時間後、生成物をシリカゲル（Ｒf=0.26、1 :3 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、0.85gのTBDSエーテル（59.0％）を得た。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.50(d，2H，J=8.9)，7.24(m，5H)，6.97(d，2H， J=8.9)，4.40(m，1H)，4.21(d，1H，J=6.3)，4.17(d，1H，J=6.3)，3.82(s，3H) ，3.65(m，2H)，3.54(m，1H)，3.35(m，1H)，3.17(m，1H)，3.00(m，4H)，2.77( m，1H)，2.21(m，1H)，1.79(m，1H)，1.57(m，5H)，1.24(m，1H)，1.03(m，1H) ，0.86(s，9H)，0.05(s，3H)，0.02(s，3H)． 低分解能 MS m/e 653.1(M+Na+) ，m/e 631.1(M+H+). Ｄ． 1.5mLのTHF中、0.12gの上記前駆物質（0.19mmol、１当量）溶液を、-78℃に冷 却し、そして0.25mLのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.25mmol、1. 3当量）（THF中１M溶液）を添加した。20分後、0.029mLのベンジルブロミド（0. 248mmol、1.3当量）を添加し、そして反応を室温でさらに１時間続行させた。シ リカゲル（ジアステレオマーの混合物、1:3 酢酸エチル／ヘキサン中、Ｒf=0.46 、0.51）での精製により、44mgのTBDMS保護生成物（32.2％）を得た。低分解能M S m/e 1464.6(2M+Na+)、m/e 721.1(M+H+)。 Ｅ． 0.3mL THF中の、40mgの上記シリル化生成物溶液を、THF中の、0.3mLの１M TBA Fで室温にて25分間処理し、そしてシリカカラムで精製し、30mgの最終生成物を 得た。Ｒf=0.38および0.34（2/5/0.3 酢酸エチル：ヘキサン：メタノール）。1H NMR（CDCL3、300MHz）は、予想されるジアステレオマーおよび複合体の両方を 示す。低分解能MS m/e 629.3(M+Na+)。実施例110 化合物205の合成 実施例109Cにおいて調製した0.12gの化合物（0.19mmol、１当量）溶液を、1.5 mL THFに溶解し、そして0.30mLのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（0. 30mmol、1.5当量）（THF中１M溶液）で-78℃にて処理した。20分後、0.023mLの アリルブロミド（0.266mmol、1.4当量）を添加し、反応物を室温まで温め、そし てさらに１時間行った。次いで、反応を水性アンモニウムクロリドでクエンチし 、そして両方のジアステレオマーをシリカゲル上で分離した。次いで、（低）Ｒf =0.50ジアステレオマー（1:3 酢酸エチル／ヘキサン）を、10倍過剰のTBAF（TH F中１M）で室温にて25分間処理し、その後別のシリカ精製に供し、14mgの所望の アリル化生成物を得た。 1H NMR（CDCL3，300MHz）δ7.73(d，2H，J=9.0)，7.24(m，5H)，6.99，(d，1H ，J=8.9)，5.84(m，1H)，5.12(m，2H)，4.27(m，1H)，4.10(m，1H)，3.86(s，3H )，3.84(m，3H)，3.58(m，1H)，2.8-3.3(m，7H)，2.62(m，2H)，2.09(m，1H)，1 .60(m，6H)，1.24(m，2H)． 低分解能 MS m/e 579.3(M+Na+)，m/e 1135.4(2M+ Na+). 実施例111 化合物207の合成 1.5mL無水DMF中の、実施例20に記載の0.092gのモルホリノン溶液（0.35mmol、 １当量）を、０℃に冷却し、そして9.6mgのNaH（0.4mmol、１当量）を添加した 。1/2時間後、0.13gのエポキシド２（0.32mmol）を添加し、そして反応を室温で 10時間行い、１N HClagでクエンチし、そして分取RP HPLCで精製した。収率は70 mg（36.5％）である。低分解能MS m/e 622.1(M+Na+)、m/e 1221.1(2M+Na+)。 実施例112 PenningtonらおよびPartaledisら（前出）によって記載された方法を用いて、 本発明者らは、本発明の以下の化合物に対する阻害定数を得た： 化合物 Ki （nM） 1 160 2★ 180 3★ 1,800 5★ >10,000 6★ >10,000 7 9 8★ 5 9★ 90 10 >10,000 11 >10,000 12 >10,000 13 225 14 16 15 550 16 56 17 115 18 15 19 3,000 20 1.5 21 >20,000 22 600 23 70 24 350 25 83 26 58 27 3,000 28 1,400 30 >15,000 31 390 32 160 33 1,100 34 950 35 130 36 >20,000 37 >20,000 38 17 39 600 40 >20,000 41 >20,000 42 330 43 >10,000 44 120 45 30 46 >10,000 47 20 50★ 100 51★ 90 52★ 1,100 54★ 12 55★ 30 56★ 280 57★ 400 58★ 5,800 59★ >8,000 60★ 170 61★ >1,000 62★ 120 63★ 200 64★ >5,000 65★ 2,900 66★ 1,300 67★ 3,900 68★ >10,000 69★ >10,000 70★ 790 71★ 2,500 72★ 85 73★ 190 74★ 1,200 76★ 250 77★ 560 78★ 10 79★ >3,000 80★ 3 82★ 15 83★ 0.50 85★ 2,600 87★ 15 88★ 270 90★ 220 91★ 12 92★（異性体 1） 3.0 92★（異性体 2） 300 93★ 420 95★ 10 96★ 4 98★ >10,000 102★ 1,200 105★ >10,000 109★ 250 111★ >10,000 112★ 8,600 113★ >10,000 114★ >1,000 115★ >10,000 123★（異性体 1） 300 123★（異性体 2） 13 124★（異性体 1） 800 124★（異性体 2） 1900 125★（異性体 1） 400 125★（異性体 2） 1000 126★ 86 127★ 92 128★ 96 129★ 400 130★ 100 131★（異性体 1） 42 131★（異性体 2） 52 132★ 60 133★（異性体 1） 24 133★（異性体 2） 120 208★ 100 209★ 2,200 210★ 100 211★ 5,600 212★ 5,900 213★ 3,100 214★ 240 215★ 10,000 216★ 1,000 217★ >10,000 218★ 700 219★（異性体 1） 20 219★（異性体 2） 54 219★（異性体 3） 330 220★ 7 221★ 50 223★ 18 224★ 90 225★ 370 226★ 29 227★ 100 228★ 16 229★ 28 232★ 500 233★（異性体 1） 23 233★（異性体 2） 1200 235★ 270 236★ 3.6* pH 6.0で測定した阻害定数。 実施例113 MT4細胞アッセイ法（前記）を使用して、本発明者らは、本発明の以下の化合 物の抗ウイルス活性を測定した： 化合物 IC50 （μM） 26 16 45 9 54 1.0 83 0.32 92（異性体 1） 0.21 95 2 96 0.40 123（異性体 1） 0.90 123（異性体 2） 0.74 127 0.85 130 1.0 131（異性体 1） 2.4 131（異性体 2） 2.9 132 0.75 214 2.15 219（異性体 1） 0.4 219（異性体 2） 1.7 219（異性体 3） 6.0 220 0.10 223 0.68 224 2.0 225 2.0 226 3.5 227 2.75 228 0.48 229 0.79 232 2.47 233（異性体 1） 3.7 233（異性体 2） 1.6 236 5.0 上記のデータは、各試験された化合物が、HIVアスパルチルプロテアーゼを阻 害することを示す。 本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記載してきたが、本発明者らの基本 的な構築物が、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供す るために変化され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲が、例示のた めに示されている特定の実施態様によるよりも、むしろ添付の請求の範囲によっ て定義されることが認識される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                   Aspartyl protease inhibitor TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION   The present invention relates to a new class of compounds which are aspartyl protease inhibitors About. In one embodiment, the invention relates to specific structural and physicochemical features. A new class of HIV aspartyl protease inhibitors characterized by features About The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds and pharmaceutical compositions of the present invention inhibit HIV-1 and HIV-2 protease activity. Particularly well-suited to harm, and consequently to HIV-1 and HIV-2 viruses It can be advantageously used as an antiviral agent against the virus. The invention also relates to aspartyl Methods for inhibiting Rotase activity, viruses using compounds and compositions of the invention Methods for treating infections and for making the intermediates and compounds of the present invention. I do.                                Background of the Invention   Human immunodeficiency virus (`` HIV '') is acquired immunodeficiency syndrome (`` AIDS '') Concomitant with susceptibility to seeing infections, the destruction of the immune system (especially CD4+T cell destruction) Is a causative agent of a disease characterized by AIDS-related complex (`` ARC '')-persistent, systemic lymph node disease, fever, It is a syndrome characterized by symptoms such as weight loss.   As in the case of various other retroviruses, HIV forms infectious virions. A protein that performs post-translational cleavage of the precursor polypeptide in the process required for its synthesis. Encodes the production of ase (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5'P art of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins ''J . Virol., 53, 899, (1985) ). These gene products include:pol(Virion RNA-dependent DNA polymerase ( Reverse transcriptase), endonucleases, HIV protease, andgag (Encoding the virion core protein) (H. Toh et al., “Clos e Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Tra nsposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Le ukemia Virus ",EMBO J.4, 1267, (1985); L.H. Pearl et al., "A Structura l Model for the Retroviral Proteases '',Nature, Pp. 329-351 (1987)); P ower et al., `` Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus ",Science231, 1567 (1986)).   Many synthetic antiviral agents have been designed to enable different stages in the HIV replication cycle Was targeted. These drugs include CD4+To T-lymphocytes (e.g., soluble CD4) Compounds that block the binding of viruses, and viral reverse transcriptase (e.g., Interferes with virus replication by inhibiting didanosine and zidovudine (AZT) And compounds that inhibit the uptake of viral DNA into cellular DNA (M.S. . Hirsh and R.T. D'Aqulia, "Treatment of human immunodeficiency virus infection",N . Eng . J. Med. 328, 1686, (1993)). However, such drugs are primarily viral Does not prevent the production of infectious virions in chronically infected cells during the early stages of production . In addition, the administration of effective amounts of some of these agents can reduce cytotoxicity and And cause undesired side effects such as anemia and myelosuppression.   More recently, drug design efforts have focused on the processing of viral polyprotein precursors. Create compounds that inhibit the formation of infectious virions by interfering with It is aimed at things. Processing of these precursor proteins is not possible for replication. Requires the action of a defective virally encoded protease (Kohl, N.E., et al., Activ. e HIV Protease is Required for Viral Infectivity ",Proc . Natl. Acad. Sc i. USA 85, 4686 (1988)). The antiviral ability of HIV protease inhibition is Proven by the use of peptidal inhibitors. However, such a pen Peptide compounds are typically large and tend to show low bioavailability. Oriented conjugate molecules are generally not suitable for oral administration. Therefore, chronic and For use as a drug to prevent and treat acute viral infections, There is still a need for compounds that can effectively inhibit the action of viral proteases You. Such drugs are expected to act as effective therapeutic agents by nature. Sa In addition, such drugs have the anti-drugs described above in the life cycle of the virus. Since it acts at a different stage from retroviral drugs, it can be used in It is expected to increase the efficacy.   International Publication No. WO 94/19329 describes cyclic carbohydrates as protease inhibitors. And nil and its derivatives. International Publication Number WO 95/24385 Amide protease inhibitors are disclosed.                                Summary of the Invention   The present invention relates to aspartyl proteases and in particular HIV aspartyl proteases. Compounds useful as inhibitors of ze and their pharmaceutically acceptable derivatives Provides a new class for. The compounds of the present invention may be used alone or with other therapeutic agents or In combination with prophylactic agents (eg, antivirals, antibiotics, immunomodulators, or vaccines) In combination, it can be used for the treatment or prevention of a viral infection.   According to a preferred embodiment, the compounds of the present invention are human CD4 containing T cells.+Fine Monocytes containing vesicles, macrophages and dendrocytes, and HIV replication in other and other permissive cells. These compounds are asymptomatic Sexually transmitted disease, AIDS-related complex (`` ARC ''), acquired immunodeficiency syndrome (`` AIDS ''), Treats infection with HIV-1 and related viruses that can result from similar diseases of the immune system Alternatively, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for prevention.   A primary object of the present invention is to provide aspartyl protease inhibitors, and especially Provides a new class of compounds that are HIV aspartyl protease inhibitors Is Rukoto. This new class of compounds is represented by the following formula I: Where each Z isHere, any Z may be R if necessary.6Can be condensed with   Each X and X 'is independently -C (O)-, -C (O) C (O)-, -S (O)-, and -S (O )TwoSelected from the group consisting of:   Each Y and Y 'is independently-(C (RTwo)Two)p-, -NRTwo-,-(C (RTwo)Two)p-M-,> C = C (RTwo)Two, And -N (RTwo) -CHTwoSelected from the group consisting of:   Each R1Is independently hydrogen; R6; C1~ C6Alkyl; CTwo~ C6Alkenyl; CTwo ~ C6Alkynyl; optionally R6C condensed withThree~ C6Cycloalkyl; as needed According to R6C condensed withFive~ C6Selected from the group consisting of cycloalkenyl; Where R1Is bonded to an adjacent atom, and R1Together with its adjacent atom To form a carbocyclic or heterocyclic ring system, optionally with R6And condensation Where R1May optionally have one or more RTwoReplace with Can be done;   Each RTwoIs independently hydrogen; RThree; C1~ C6Alkyl; CTwo~ C6Alkenyl; CTwo ~ C6Alkynyl; optionally R6C condensed withThree~ C6Cycloalkyl; as needed According to R6C condensed withFive~ C6Selected from cycloalkenyl; and wherein Two RTwoBinds to the same geminal atom and RTwoIs the geminal atom Together, they can form a spiro carbocyclic or spiroheterocyclic ring system, where RTwo May optionally have one or more RThreeCan be replaced by   Each RThreeIs independently oxo, OR9, N (R9)Two, N (R9) -X-R9, N (R9) -X-O R9, N (R9) -X-N (R9)Two, SR9, X-R9, O-X-N (R9)Two, C (O) N (R9)Two,halogen, NOTwo, CN, COOR9And R6Selected from;   Each RFourIs independently OR9; N (R9)Two; X-R9C (O) N (R9)TwoR6; C1~ C6 Alkyl; C Two ~ CFourAlkenyl; optionally R6C condensed withThree~ C6Cycloalkyl; as needed According to R6C condensed withFive~ C6Selected from the group consisting of cycloalkenyl; In RFourAny member of R9And RThreeFrom the group consisting of May be substituted by one or more groups selected from:   Each RFiveIs independently H, OH, O and R1Selected from the group consisting of:   Each R6Is independently from aryl, carbocyclyl and heterocyclyl Wherein said aryl, carbocyclyl or heterocyclyl is selected from the group consisting of Can be oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9, S R9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9),Halo Gen, -NOTwo, And -CFThreeMay be substituted with one or more groups selected from the group consisting of ;   Each R7Is independently selected from the group consisting of hydrogen, OH and O;   Each R8Is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl Selected from the group consisting of carbocyclyl, and heterocyclyl;   Each R9Is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl , Carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, carbocyclyl alkyl and And heterocyclylalkyl, wherein any aryl, Carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with R8And condensed, and R8Any member of is -OR8, -N (R8)Two, -CN, -NOTwo, -X-R8, -X-N (R8)Two,- C (O) OR8, -N (R8) -XNR8And independently selected from the group consisting of Optionally substituted by one or more groups;   Each Q is independently selected from CH and N;   Each M is NH, -NRTwo-, -O-, -S-, -S (O)-and -S (O)Two-From the group consisting of Independently selected;   Each n is 1 or 2;   Each r is 0, 1 or 2;   Each p is independently 1 or 2;   Each q is independently 1, 2 or 3; and   Each G is independently -NH-, -NRTwo-, -O-, -S-, -S (O)-, S (O)Two, -C (O)-, And -C (RTwo)Two-Selected from the group consisting of   Another object of the present invention is a new class of compounds represented by formula IV: here:   X and X 'are independently -C (O)-or -S (O)Two-   Y is-(C (RTwo)Two) -M-,-(C (RTwo)Two) p-, -N (RTwo)-Or -N (RTwo) -CHTwo- do it Each R1, RTwo, R7, RFour, P and M are independently as defined for Formula I. It is.   Another object of the invention is a new class of compounds represented by formula V: here:   X is -C (O)-or -S (O)Two-   Y is-(C (RTwo)Two) -M-,-(C (RTwo)Two) p-, -N (RTwo)-Or -N (RTwo) -CHTwo-   RTenIs O or HTwoIs;   Each R11Is independently H, OH or O, where both R11But at the same time Cannot be hydrogen;   Z is the structure of Formula VI:Here, Formula VI of any structure may be optionally substituted with an aryl, carbocyclic ring or heterocycle. Condensed with a cyclic ring, and optionallyTwoFrom 1 to 3 independently selected from Substituted with a substituent; and Each R1, RTwo, R7, RFour, R8, P, q, G, M, Q and X ′ are independently As defined for formula I.   It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising a compound of formulas I, IV and V Of aspartyl protease, and especially HIV aspartyl protease. The purpose is to provide their use as inhibitors.   It is a further object of the present invention to provide a virus, using the compounds and compositions of the present invention. It is to provide a method for treating sexual diseases, and especially HIV related diseases.                             Detailed description of the invention   In order that the invention described herein may be more fully understood, the following details are set forth. A simple explanation is described. In this description, the following abbreviations are used:   abbreviation Reagent or fragment   Ac acetyl   Me methyl   Et ethyl   Bn benzyl   Trityl triphenylmethyl   Asn D- or L-asparagine   Ile D- or L-isoleucine   Phe D- or L-phenylalanine   Val D- or L-valine   Boc tert-butoxycarbonyl   Cbz benzyloxycarbonyl (carbobenzyloxy)   Fmoc 9-fluorenylmethoxycarbonyl   DCC dicyclohexylcarbodiimide   DIC diisopropylcarbodiimide   EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride                 salt   HOBt 1-hydroxybenzotriazole   HOSu 1-hydroxysuccinimide   TFA trifluoroacetic acid   DIEA diisopropylethylamine   DBU 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene   EtOAc ethyl acetate   t-Bu tert-butyl   iBu iso-butyl   DMF dimethylformamide   THP tetrahydropyran   THF tetrahydrofuran   DMSO dimethyl sulfoxide   The following terms are used herein;   Unless stated otherwise, the term "-SOTwo-"and"- S (O)Two-"Represents a sulfone or sulfone derivative (ie, both bind to S And does not refer to sulfinic esters.   The term “alkoxy” refers to an alkyl ether radical, where the term “alk "Kill" is as defined above. Examples of suitable alkyl ether radicals Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isopropoxy Butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc. Not.   The term "alkyl", alone or in combination with any other term, It has the number of atoms or the number of atoms is not specified, but preferably 1 to 10 Linear, or more preferably having 1 to 5 carbon atoms, Refers to a branched saturated aliphatic hydrocarbon radical. Examples of alkyl radicals include Chill, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl , Tert-butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl and the like, It is not limited to them.   The term “alkenyl”, alone or in combination with any other term, It has a number of elementary atoms or the number of atoms is not specified, but preferably 2 to 10 Straight chain or having 2 carbon atoms, and more preferably 2 to 6 carbon atoms. Refers to a branched mono- or polyunsaturated aliphatic hydrocarbon radical. Alkenylradi Examples of kar include ethenyl, E- and Z-propenyl, isopropenyl, E- and And Z-butenyl, E- and Z-isobutenyl, E- and Z-pentenyl, E- and Z- Xenyl, E, E-, E, Z-, Z, E-, and Z, Z-hexadienyl and the like, It is not limited to these.   The terms "antiviral agent" or "antiretroviral agent" Refers to compounds or drugs that have Such drugs include reverse transcriptase inhibitors (Including nucleoside and non-nucleoside analogs) and proteases Inhibitors. Preferably, the protease inhibitor is an HIV pro It is a case inhibitor. Of nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors Examples include zidovudine (AZT), dideoxycytidine (dideoxycydine). tidine) (ddC), didanosine (ddI), stavudine (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89 and 524W91. Examples of non-nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors include TIBO, Delavir Gin (delavirdine) (U90) and nevirapine (nevirapine) It is not limited to them. Examples of HIV protease inhibitors include VX-478 (Verte x, also known as 141W94 (Glaxo-Wellcome) and KVX-478 (Kissei) , Saquinavir (Ro 31-8959, Roche), indinavir (indinavir) (L -735,524, Merck), ritonavir (ABT 538, Abbott), Nelfina Buildings (nelfinavir) (AG 1343, Agouron), Parinavir (Bila 2011 B S), U-103017 (Upjohn), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck) , BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb), CPG 53,437 (Ciba Geigy), CPG 61, 755 (Ciba Geigy), CPG 70,726 (Ciba Geigy), ABT 378 (Abbott), GS 3333 (G ilead Sciences), GS 3403 (Gilead Sciences), GS 4023 (Gilead Sciences) , GS 4035 (Gilead Sciences), GS 4145 (Gilead Sciences), GS 4234 (Gilea d Sciences), and GS 4263 (Gilead Sciences). Not determined.   The term "aryl", alone or in combination with any other term, Number of atoms, preferably from 6 to 14 carbon atoms, and more preferably from 6 to 10 Carbocyclic aromatic radicals having carbon atoms (eg phenyl or naphthyl) ). Examples of aryl radicals include phenyl, naphthyl, indenyl, Indanyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl and the like, It is not limited to these.   The terms “carbocycle” and “carbocyclyl” radicals refer to saturated, monounsaturated, Or a non-aromatic and stable 3- to 8-membered carbocycle which may be polyunsaturated. Carbocycle Can be bonded to any ring carbon atom that forms a stable structure. Preferred 5 carbon rings Has up to 6 carbons.   The terms "heterocycle" and "heterocyclyl" radical are specifically defined herein. Unless defined, they are either saturated or unsaturated, and if monocyclic, must A stable 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring or 8 Refers to a membered to 11-membered bicyclic heterocyclic ring. Each heterocycle is one or more Carbon atoms, and 1 to 4 selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur Consists of heteroatoms. As used herein, the term “nitrogen and sulfur hetero "Atom" refers to any oxidized form of nitrogen and sulfur, and the quaternization of any basic nitrogen Form. Additionally, an optional ring nitrogen is described herein for compounds of Formula I. The substituent R as defined inTwoMay be substituted as necessary. Heterocyclyl Radicals are bonded at any ring carbon or heteroatom that forms a stable structure. Can be combined. Preferred heterocycles include 5- to 7-membered monocyclic heterocycles and 8 And 10 to 10 membered bicyclic heterocycles. A preferred heterocycle as defined above For example, benzimidazolyl, imidazolyl, imidazolinoyl, imida Zolidinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, indazoly Indazolinolyl, perhydropyridazyl, pyridazyl, pyridyl, pyro Ryl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, quinoxolyl, Peridinyl, pyranyl, pyrazolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazi Nil, morpholinyl, thiamorpholinyl, furyl, thienyl, triazolyl, Thiazolyl, β-carbolinyl, tetrazolyl, thiazolidinyl, benzofurano Yl, thiamorpholinyl sulfone, oxazolyl, benzoxazolyl, oxo Piperidinyl, oxopyrroldinyl, oxoazepinyl, aze Pinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, furazanil, tetrahydropyranyl , Tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thiadiazoyl, dioxolyl, dioxo Sinyl, oxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolyl, thiophenyl, Trahydrothiophenyl, and sulfolanyl, dioxanyl, dioxolanyl , Tetrahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, Dihydropyranyl, tetrahydrofurofuranil, and tetrahydropyranofura Nil.   The term “halogen” refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine radical.   The terms "HIV protease" and "HIV aspartyl protease" are interchangeable. Used by human immunodeficiency virus type 1 or 2 Refers to spartyl protease. In a preferred embodiment of the invention, these Refers to human immunodeficiency virus type 1 aspartyl protease.   The term "inert solvent" refers to any reagent in which a reagent reacts with the indicated solvent. Refers to a solvent reaction medium that can react together at substantially increased rates.   The term "leaving group" or "LG" refers to a group that is readily displaceable by a nucleophile (eg, , Amine, alcohol, phosphorus or thiol nucleophiles or their respective anions ). Such leaving groups are known and include carboxylate, N-hydrido B Xysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, halogen (halide) , Triflate, tosylate, mesylate, alkoxy, thioalkoxy, phos Finates, phosphonates and the like. Other strong nucleophiles are known to those skilled in the art. Contains organometallic reagents.   The term "protecting group" refers to a functional group that is attached to a functional group and removed at a later stage Refers to a suitable chemical group that may represent a group. Examples of suitable protecting groups for various functional groups include T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , Second Edition John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994); L. Paquette EditionEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons ( 1995).   The term "optionally," with or without limitation, the term "condensed ”Means that two different ring systems share at least two common atoms in both rings. Refers to a structure that binds together. This is a carbon-hydrogen or nitrogen-hydrogen on a ring atom Substitution of a bond with a carbon-carbon (from second ring) or nitrogen-carbon (from second ring) bond Can be considered as For example, a cyclohexyl ring is reduced to a second cyclohexyl ring. When combined, decahydronaphthalene is formed, and the cyclohexyl ring is fused to the piperidine ring This produces decahydroquinoline or decahydroisoquinoline, or Condensation of the phenyl ring to the thiazole ring produces benzothiazole.   The term "optionally," whether or not limited by the term "optionally," And the substitutions included in each of the formulas of the invention are those wherein one or more of the water Refers to the substitution of an elementary radical with a specific substituent radical. More than one in a given structure Position can be substituted with one or more substituents selected from a particular group, Substituents may be placed at any position (eg, -N (RTwo) (RTwo) Part) Or it can either be different. Typically, the structure is optionally substituted When obtained, 0 to 3 substitutions are preferred, and 0 to 1 substitutions are more preferred. No. The most preferred substituents are permissive mammalian cells or compared to unsubstituted compounds. Protease inhibitory activity or intracellular antiviral activity in immortalized mammalian cell lines Is a substituent that enhances solubility, or enhances dissolution properties, or Substituents that enhance delivery by enhancing the pharmacodynamic or pharmacodynamic profile is there. Other more preferred substituents include those used in the compounds shown in Tables 1 to 5. Substituents.   The term "pharmaceutically effective amount" refers to monotherapy or other agents. Refers to an amount effective to treat an HIV infection in a patient, either in combination with. As used herein, the term "treatment" refers to alleviation of the symptoms of a particular disease in a patient, or Refers to an improved ascertainable assay associated with a particular disease. In particular For HIV, effective treatment with the compounds and compositions of the present invention It is an improvement in the measurement method that can be confirmed. The term “prophylactically effective amount” predicts HIV infection in a patient. Refers to the effective amount to prevent. As used herein, the term "patient" refers to a human Refers to mammals containing   The term "pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant" refers to compounds of the present invention. And can be administered to a patient in combination with delivering a therapeutic amount of an antiretroviral agent. Do not destroy their pharmacological activity and are non-toxic when administered in sufficient doses Carrier or adjuvant.   As used herein, compounds of the present invention, including those of Formula I, are pharmaceutically acceptable. It is defined to include acceptable derivatives or prodrugs thereof. `` Pharmaceutical Pharmaceutically acceptable derivatives or prodrugs "can be any pharmaceutically acceptable salt, A stele, a salt of an ester, or other derivative of a compound of the present invention, which When administered to a subject, the compounds of the invention or their inhibitory metabolites or Residues may be provided (directly or indirectly). Particularly preferred derivatives and prod Lag may administer a compound of the invention to a mammal (eg, an orally administered compound). , By easier absorption into the blood) Derivatives and prodrugs that increase availability or ent species) compared to a biological compartment (eg, brain or lymphatic system) Derivatives and prodrugs that enhance the delivery of drugs.   Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include pharmaceutically acceptable inorganic acids and Includes salts derived from organic acids and bases. An example of a suitable acid is hydrochloric acid , Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glyco ー Luic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, Citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, Naphthalene-2-sulfonic acid, and benzenesulfonic acid. Other acids ( For example, oxalic acid) is not itself pharmaceutically acceptable, but is a compound of the present invention. Useful as intermediates in obtaining products and their pharmaceutically acceptable acid addition salts Can be used in the preparation of   Salts derived from appropriate bases include alkali metal salts (e.g., sodium ), Alkaline earth metal salts (eg, magnesium), ammonium salts, and N -(C1-4Alkyl)Four +Salts.   The term "thiocarbamate" refers to the functional group N-SOTwoRefers to a compound containing -O.   The compounds of the present invention contain one or more asymmetric carbon atoms, and Mimic and racemic mixtures, individual enantiomers, diastereomeric mixtures , As well as individual diastereomers. All of these compounds Such isomers are expressly included in the present invention. Each stereogenic carbon is either R or Or S configuration. Certain compounds shown in this application have specific stereochemical configurations. Compounds which can be drawn in place, but which have the opposite stereochemistry at any given chiral center, Or mixtures thereof are also envisioned.   The combinations of substituents and variables set forth in the present invention are stable. Only combinations that form compounds. The term "stable" is used herein. Has sufficient stability to be manufactured, and is described in detail herein. Purpose (eg, therapeutic or prophylactic administration to a mammal, or affinity Time sufficient to be useful for use in chromatography applications) , A compound that maintains the integrity of the compound. Typically, such compounds are At 40 ° C. or in the absence of moisture or other chemical reaction conditions for at least one week Stable at lower temperatures.   The compounds of the present invention may be used in the form of a salt derived from an inorganic or organic acid. . Such acid salts include, for example: acetate, adipate Phosphate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate , Bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, Shi Clopentane propionic acid, digluconate, dodecyl sulfate, Ethane sulfate, fumarate, glucoheptanoate, glycero Phosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, salt Acid salt, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactic acid Salt, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotine Acid salt, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, 3-pheny Lepropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, Tartrate, thiocyanate, tosylate, and undecanoate.   The present invention also relates to the quaternary of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Shows The basic nitrogen can be added to any reagent known to those of skill in the art (eg, lower halogen Alkyl iodides (eg, methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, ethyl chloride, Ethyl bromide, ethyl iodide, propyl chloride, propyl bromide, propyl iodide, salt Butyl, butyl bromide, and butyl iodide); dialkyl sulfates (eg, sulfuric acid Dimethyl, diethyl sulfate, dibutyl sulfate, and diamyl sulfate); long-chain halides (Eg, decyl chloride, decyl bromide, decyl iodide, lauryl chloride, lauri bromide) , Lauryl iodide, myristyl chloride, myristyl bromide, myristyl iodide, salt Stearyl bromide, stearyl bromide, and stearyl iodide); And quaternized with aralkyl halides, including phenethyl bromide. You. Water-soluble or oil-soluble or dispersible products are formed by such quaternization. Can be obtained.   The compounds of the present invention are of Formula I:here, Each Z is And Here, an arbitrary Z is R if necessary.6Can be condensed with   Each X and X 'is independently -C (O)-, -C (O) C (O)-, -S (O)-, and -S (O)TwoOr Selected from the group consisting of:   Each Y and Y 'is independently-(C (RTwo)Two)p-, -NRTwo-,-(C (RTwo)Two)p-M-,> C = C (RTwo)Two, And -N (RTwo) -CHTwo-Selected from the group consisting of:   Each R1Is independently hydrogen; R6; C1-C6Alkyl; CTwo-C6Alkenyl; CTwo-C6A Ruquinyl; optionally R6C condensed withThree-C6Cycloalkyl; optionally R6 C condensed withFive-C6Selected from the group consisting of cycloalkenyl; and R1Is adjacent R when bound to a child1Is a carbocyclic or heterocyclic ring with its bonding adjacent atoms Form a formula ring system, which optionally contains R6With R1Any men The bar may have one or more RTwoCan be replaced by   Each RTwoIs independently hydrogen; RThree; C1-C6Alkyl; CTwo-C6Alkenyl; CTwo-C6A Ruquinyl; optionally R6C condensed withThree-C6Cycloalkyl; optionally R6 C condensed withFive-C6Selected from cycloalkenyl; and two RTwoBut the same Jemi When bonded to a null atom, RTwoIs a spiro carbocyclic ring with its attached geminal atom Or a spiroheterocyclic ring system; wherein RTwoNeed any member of One or more R depending onThreeMay be replaced by   Each RThreeIs independently oxo, OR9, N (R9)Two, N (R9) -X-R9, N (R9) -X-OR9 , N (R9) -X-N (R9)Two, SR9, X-R9, O-X-N (R9)Two, C (O) N (R9)Two, Halogen, NOTwo , CN, COOR9, And R6Selected from;   Each RFourIs independently OR9; N (R9)Two; X-R9C (O) N (R9)TwoR6; C1-C6Archi Le; CTwo-CFour Alkenyl; optionally R6C condensed withThree-C6Cycloalkyl; optionally R6 C condensed withFive-C6Selected from the group consisting of cycloalkenyl; wherein RFourNo The member of interest9And RThreeIndependently selected from the group consisting of May be substituted with one or more groups;   Each RFiveIs independently H, OH, O and R1Selected from the group consisting of:   Each R6Is independently aryl, carbocyclyl and heterocyclyl Wherein said aryl, carbocyclyl or heterocyclyl is Is oxo, -OR as required9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X -R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9),halogen,- NOTwo, And -CFThreeMay be substituted with one or more groups selected from the group consisting of:   Each R7 is independently selected from the group consisting of hydrogen, OH, and O;   Each R8Is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, Selected from the group consisting of carbocyclyl and heterocyclyl;   Each R9Is independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, Carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, carbocyclylalkyl and Selected from the group consisting of heterocyclylalkyl, wherein any aryl, Bocyclyl or heterocyclyl can be optionally substituted with R8And condensed to Where R8Any member of is optionally -OR8, -N (R8)Two, -CN, -NOTwo, -X-R8 , -X-N (R8)Two, -C (O) OR8, -N (R8) -XNR8, And halogen from the group consisting of Optionally substituted with one or more selected groups;   Each Q is independently selected from CH and N;   Each M is independently NH, -NRTwo-, -O-, -S-, -S (O)-and -S (O)Two-A group consisting of Selected from;   Each n is 1 or 2;   Each r is 0, 1, or 2;   Each p is independently 1 or 2;   Each q is independently 1, 2, or 3;   Each G is independently -NH-, -NRTwo-, -O-, -S-, -S (O)-, S (O)Two, -C (O)-and- C (RTwo)Two-Selected from the group consisting of   Except where stated to the contrary, the term "[variable] as defined for Formula I "Refers to the definition shown immediately above. In addition, specific definitions of certain variables are referenced. If not mentioned, the definitions are as defined for formula I just above.   Preferred compounds of the formula I are:   here,   Each Y and Y ′ is independently-(C (RTwo)Two)p-, -NRTwo-,-(C (RTwo)Two)p-M-, and- N (RTwo) -CHTwo-Selected from the group consisting of; and   Each RThreeIs independently oxo, OR9, N (R9)Two, N (R9) -X-R9, N (R9) -X-OR9 , SR9, X-R9, O-X-N (R9)Two, C (O) N (R9)Two, Halogen, NOTwo, CN, COOR9, And And R6Is selected from   Another preferred compound of formula I has the structure of formula 1A: here,   Each R12Is independently R6R if necessary6C replaced with1-C6Alkyl; CTwo- C6Alkenyl; CTwo-C6Alkynyl; optionally R6C condensed withThree-C6Cycloal Kill; R as needed6C condensed withFive-C6Selected from the group consisting of cycloalkenyl Where R12Is optionally one or more RTwoIs replaced by obtain.   Preferred compounds of formula I are those wherein n is 1; compounds having the structure of formula II: And a compound having the structure of Formula III:   X is -C (O)-or -S (O)Two-, And Y is-(C (RTwo)Two)pOf formula I which is -M- Compound; X is -C (O)-or -S (O)Two-, And Y is-(C (RTwo)Two)pOf the formula I Compound; X is -C (O)-, -C (O) C (O)-, or -S (O)Two-And Y is -N (RTwo)-Or -N ( RTwo) -CHTwoAlso preferred are those compounds of formula I which are-.   Another object of the invention is a new class of compounds represented by formula IV: here:   X and X 'are independently -C (O)-or -S (O)Two-   Y is-(C (RTwo)Two) -M-,-(C (RTwo)Two)p-, -N (RTwo)-Or -N (RTwo) -CHTwo- And each R1, RTwo, R7, RFour, P, and M are independently defined for Formula I It is as follows.   Another object of the invention is a new class of compounds represented by formula V: here: X is -C (O)-or -S (O)Two-   Y is-(C (RTwo)Two) -M-,-(C (RTwo)Two)p-, -N (RTwo)-Or -N (RTwo) -CHTwo-   RTenIs O or HTwoIs;   Each R11Is independently H, OH, or O, where both R11Is at the same time hydrogen No;   z is the structure of formula VI: Wherein any structure of Formula VI is optionally aryl, carbocyclic or heterocyclic Fused to the formula ring, and optionallyTwo(Where, in equation V, RTen Is HTwoAnd 1 to 3 substituents independently selected from And each R1, RTwo, R7, RFour, R8, P, q, G, M, Q And X 'are independently as defined for formula I.   RTenAnd R11A compound having the structure of Formula V wherein is O;   RTenAnd R11Is O;   q is 1;   G is S; and   A compound having the structure of Formula V wherein X 'is -C (O)-;   RTenAnd R11Is O;   q is 1;   G is S;   X 'is -C (O)-; and   RFourIs a compound having the structure of Formula V wherein is t-butylamino;   RTenAnd R11Is O;   X is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)p-And;   R7A compound having the structure of Formula V wherein is H;   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is a compound having the structure of Formula V wherein OH is Are also preferred;   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH; and   R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr RThreeC optionally substituted with1-C6A A compound of formula V selected from alkyl;   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH; and   R in the definition of YTwoIs hydrogen, -N (R9)TwoOr, if necessary, benzo-condensed Ruhe Selected from telocyclyl, wherein the heterocyclyl is optionally Kiso, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9 )Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeOr A compound of Formula V that can be substituted with one or more groups selected from the group consisting of:   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH; and   R in the definition of YTwoIs a compound of formula V selected from the group consisting of:   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH; and   At least one R in the definition of YTwoIs oxo, -OR as required9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN,- COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeSelected from the group consisting of A compound of Formula V which is an aryl substituted with one or more groups;   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH; and   At least one R in the definition of YTwoIs R if necessaryThreeC replaced with1-C6A A compound of formula V which is alkyl;   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH;   At least one R in the definition of YTwoIs R if necessaryThreeC replaced with1-C6A Luquil; and   At least one R in the definition of YThreeIs pyridyl, triazolyl, oxazoly , Isoxazolyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiazolyl, i Midazolyl, thienyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl or Is pyrazinyl, wherein R isThreeIs -OR as required9, -R9, -N (R9) (R9 ), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeWith 1 to 3 substituents selected from A compound of formula V that may be substituted;   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoIs;   One R11Is H and one R11Is OH;   At least one R in the definition of YTwoIs R if necessaryThreeC replaced with1-C6A Luquil; and   R in the definition of YThreeIs -OR as required9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9 , SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeAryl substituted with 1 to 3 substituents selected from Also preferred are compounds of formula V   A compound according to any of the above preferred compounds of formula V, wherein:   R1Is benzyl; and z is Is; A compound according to any of the above preferred compounds of formula V, wherein:   R1Is -OR9, -N (R9) (R9), SR9, -X-R9, -R9-OR9, -CN, halogen, -N OTwo, And -CFThreeA benzyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Is A compound according to any of the above preferred compounds of formula V, wherein:   R1Is -OR9, -N (R9) (R9), SR9, -X-R9, -R9-OR9, -CN, halogen, -N OTwo, And -CFThreeA benzyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from And z is Is; A compound according to any of the above preferred compounds of formula V, wherein:   R1Is OCHThree, OH, and NHTwoRequired by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Benzyl optionally substituted; A compound according to any of the above preferred compounds of formula V, wherein:   R1Is OCHThree, OH, and NHTwoRequired by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Benzyl optionally substituted; and Where z is Is also preferred.   Another embodiment of the present invention is a compound according to formula V, wherein:   Each R6Is independently aryl, carbocyclyl and heterocyclyl Wherein said aryl, carbocyclyl or heterocyclyl is Oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N ( R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, -CFThree, -O -(CHTwo)q-R6, -O- (CHTwo)q-OR9, 2,3-methylenedioxy, and 3,4-methylenedioxy Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxy; and X, X ', Y, Y', Z, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R7, R8, R9, Q, M, n, r, p , Q, and G are independently as defined for Formula I; and A compound according to formula V, wherein:   Each R6Is independently aryl, carbocyclyl and heterocyclyl Wherein said aryl, carbocyclyl or heterocyclyl is Oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N ( R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, -CFThree, -O -(CHTwo)q-R6, -O- (CHTwo)q-OR9, 2,3-methylenedioxy, and 3,4-methylenedioxy Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxy;   R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr, if necessary, RThreeC replaced with1-C6A From Luquil; and X, X ', Y, Y', Z, R1, RThree, RFour, RFive, R7, R8, R9, Q, M, n, r, p, q, And G are independently as defined for formula I; A compound of formula V, wherein:   X and X 'are -C (O)-;   Y is -N (RTwo)-   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd one R11Is H and one R11Is OH ; A compound of formula V, wherein:   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two) -M-;   M is O;   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; A compound of formula I having the structure of formula IX: here   X is -C (O)-or -S (O)TwoAnd a compound of formula IX, wherein   X is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two) -M-; and   R7Is H; a compound of formula IX, wherein   X is -C (O)-;   Y is -N (RTwo)-; And   R7Is H; And a compound of formula IX, where   X is -C (O)-; Y is-(C (RTwo)Two); And R7Is H; also good Good.   A compound of formula I having the structure of formula XII:here   X and X 'are independently -C (O)-or -S (O)Two- A compound of formula I having the structure of formula XII, wherein   X and X 'are independently -C (O)-or -S (O)Two-   RFourIs 1-amino-2-hydroxyindanyl; and A compound of formula I having the structure of formula XII, wherein   RFourIs 1 (S) -amino-2 (R) -hydroxyindanyl; also preferred.   A compound according to formula I having the structure of formula XIII: here   X and X 'are independently -C (O)-or -S (O)Two- A compound of formula I having the structure of formula XIII, wherein   X is -C (O)-or -S (O)Two-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-Or -N (RTwo)-; And   R7Is H; A compound of formula I having the structure of formula XIII, wherein   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-; And   R7Is H; A compound of formula XIII, wherein   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr, if necessary, RThreeC replaced with1~ C6A Selected from Le Kill; These compounds according to formula XIII are here:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   R in the definition of YTwoIs hydrogen, -N (R9)TwoOr, if necessary, benzo-condensed Selected from heterocyclyl, where the heterocyclyl is optionally Kiso, -OR9, -R9, -N (R)9(R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9 )Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThree May be substituted with one to three groups selected from the group consisting of: These compounds according to formula XIII are here:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   R in the definition of YTwoAt least one is selected from the group consisting of: These compounds according to formula XIII are here:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   At least one R in the definition of YTwoIs oxo, -OR as required9, -R9, -N ( R)9(R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -C OTwoR9, -X-N (R9) (R9 ), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeSubstituted with one or more groups selected from the group consisting of Aryl which is These compounds according to formula XIII are here:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   At least one R in the definition of YTwoIs R if necessaryThreeC replaced with1~ C6A Selected from Le Kill; These compounds according to formula XIII are here:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   At least one R in the definition of YThreeIs pyridyl, triazolyl, oxazolyl , Isoxazolyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiazolyl, imi Dazolyl, thienylthiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl, or Pyrazinyl, where RThreeIs -OR as required9, -R9, -N (R)9(R9 ), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, Or -CFThree1 to 3 substitutions selected from May be substituted with a group; These compounds according to formula XIII are here:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H; and   R in the definition of YThreeIs -OR as required9, -R9, -N (R)9(R9), -N (R9) -X-R9 , SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, Or -CFThreeWith one to three substituents selected from the group consisting of Substituted aryl; These compounds according to any of the preferred compounds of formula XIII described above are here:   Each R1Is benzyl; and   Each R outside the definition of Y9Is 2-hydroxyindanyl. These compounds according to any of the preferred compounds of formula XIII described above are here:   Each R1Is independently, if necessary, -OR9, -N (R)9(R9), SR9, -X-R9, -R9 -OR9, -CN, halogen, -NOTwo, And -CFThreeWith one to three substituents selected from Selected from substituted benzyl; These compounds according to any of the preferred compounds of formula XIII described above are here:   Each R1Is independently, if necessary, -OR9, -N (R)9(R9), SR9, -X-R9, -R9 -OR9, -CN, halogen, -NOTwo, And -CFThreeWith one to three substitutions selected from Selected from benzyl to be exchanged; and   Each R outside the definition of Y9Is 2-hydroxyindanyl. These compounds according to any of the aforementioned preferred compounds are here:   Each R1Independently, if necessary OCHThree, OH, and NHTwoSelected from the group consisting of Selected from benzyl substituted with one to three substituents; and These compounds according to any of the aforementioned preferred compounds are here:   Each R1 is independently optionally OCHThree, OH, and NHTwoSelected from the group consisting of Selected from benzyl substituted with one to three substituents;   Each R outside the definition of Y9Is 2-hydroxyindanyl.   Another embodiment is a compound according to formula XIII, wherein:   Each R6Is independently from aryl, carbocyclyl, and heterocyclyl Selected from the group consisting of the aryl, carbocyclyl, and heterocyclyl. Krill is optionally oxo, -OR9, -R9, -N (R)9(R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9, -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo,- CFThree, -O- (CHTwo)q-R6, -O- (CHTwo)q-OR9, 2,3-methylenedioxy, and 3,4-methyl Substituted with one or more groups selected from the group consisting of rangeoxy; X, X ', Y, Y', Z, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R7, R8, R9, Q, M, n, r, p , Q, and G are independently as defined for Formula XIII.   Another embodiment is a compound according to formula XIII, wherein:   R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr, if necessary, RThreeC replaced with1~ C6A Selected from Le Kill;   Each R6Is independently from aryl, carbocyclyl, and heterocyclyl Selected from the group consisting of the aryl, carbocyclyl, and heterocyclyl. Krill is oxo, -OR9, -R9, -N (R)9(R9), -N (R9) -X-R9, SR9, -X-R9 , -O-X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo , -CFThree, -O- (CHTwo)q-R6, -O- (CHTwo)q-R9, 2,3-methylenedioxy, and 3,4- Substituted with one or more groups selected from the group consisting of tylenedioxy; and X, X ', Y, Y', Z, R1, RThree, RFour, RFive, R7, R8, R9, Q, M, -n, r, p, q , And G are independently as defined for formula XIII.   Another embodiment is a compound of formula I having the structure of formula XIII:   X is -C (O)-;   X 'is -C (O)-;   Y is -N (RTwo)-; And   R7Is H; A compound of formula I having the structure of formula XIII is   X is -SOTwo-   X 'is -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-; And   R7Is H; and A compound of formula I having the structure of formula XIII is   X is -SOTwo-   X 'is -C (O)-;   Y is -N (RTwo)-; And   R7Is H.   In another embodiment, preferred compounds are of Formula V, wherein:   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and   Z is selected from the group consisting of And RTwoIs as defined in formula I; and of formula V is where Z is Selected from the group consisting of   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH.   Also preferred compounds of formula V are where X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and These compounds of formula V are   X and X 'are -C (O)-;   Y is -N (RTwo)-   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and These compounds of formula V are   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two) -M-;   M is O;   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and a compound of formula V above Where Z is selected from the group consisting of: And RTwoIs as described in claim 1.   Also preferred compounds of formula V are where X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two)-; And   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and These compounds of formula V are   X and X 'are -C (O)-;   Y is -N (RTwo)-   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and These compounds of formula V are   X and X 'are -C (O)-;   Y is-(C (RTwo)Two) -M-;   M is O;   R7Is H;   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and one R11Is OH; and a compound of formula V above Where Z is selected from the group consisting of:   Also preferred compounds of formula I are:   Z is -X'RFour, -N (R1) -X'-RFour, -N (R1) -N (R1) -X'-RFour, And of formula VI Selected from the group;Here, any of the structures of Formula VI may be optionally substituted with an aryl, carbocycle, or heterocycle. And optionally fused with RTwoIndependently selected from 1 to 3 members Converted; and X, X ', Y, Y', Z, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, Q, M, n , R, p, q, and G are independently as defined for Formula I.   Another embodiment of the present invention is directed to a process for preparing a compound of formula XIV: Where R1And R6Is as defined for Formula I and includes the following steps: M:   (1) Compound of formula XV: (Where R1Is as defined for formula I) with an inert solvent (preferably Is a base (an ethereal solvent such as diethyl ether or THF) Preferably, an alkali metal amide such as lithium diisopropylamide) and about -7 Reacting at a temperature between 8 ° C and about 25 ° C;   (2) The product of step (1) and aldehyde R6React the CHO and then First with a dehyrating agent (preferably Martin's sulfurane dehydrating agent) The process of processing. Where R6Is as defined for formula I and a compound of formula XVI give: Where R1And R6Is as defined for formula I;   (3) The product of step (2) and hydrogen gas are mixed with an inert solvent (preferably methanol In the presence of a hydrogenation catalyst (preferably 10% palladium on carbon). Followed by an anhydride (preferably trifluoroacetic acid or 4 in dioxane). N HCl) to give the product of formula XIV.   Another embodiment of this invention is directed to a process for preparing a compound of formula XVII: Where R1And R6Is as defined for Formula I, comprising the following steps :   (1) Compound of formula XVIII: (Where R1And RTwoIs as defined for formula I) with an inert solvent (Preferably DMF or THF) in a base (preferably sodium hydride With bromoethylacrylic acid) at temperatures between about -78 ° C and about 25 ° C The step of causing;   (2) reacting the product of step (1) with an oxidizing agent (preferably, ozone); And if necessary, a post-reduction treatment with a reducing agent such as dimethyl sulfide;   (3) The product of step (2), thioproline t-butylamide, and the appropriate amide With a coupling coupling reagent (preferably EDC, HOBT and N-methylmorpholine) In an inert solvent (eg, DMF) to give a product of Formula XVII.   Another embodiment of this invention is directed to a process for preparing a compound of formula XIX: Where R1And r are as defined for Formula I and include the following steps:   (1) Compound of formula XX: (Where R1Is as defined for Formula I, and PG is an N-protecting group (eg, Gr eene and wuts (described below), preferably p-methoxybenzyl ) In an inert solvent (preferably THF) at a temperature between about -78 ° C and about 25 ° C. Group, preferably lithium diisopropylamide, followed by the bis elimination of formula XXI Base alkane XXI:(Where LG is halo (preferably chloro or iodo), arylsulfone Toesters (preferably tosyl) and alkylsulfonate esters (preferably Preferably mesyl) and r is as defined for formula I) and With the product of formula XXII: (Where R1And PG are as defined for Formula XX, and LG and And r are as defined for formula XXI).   (2) The product of step (1) is converted to a salt in an inert solvent (preferably THF). Group (preferably lithium diisopropylamide) and between about -78 ° C and about 25 ° C Reacting at temperature to give the product of formula XXIII: (Where R1Is as defined for Formula I, and PG is an N-protecting group. Step of obtaining;   (3) The product of step (2) is treated with an N-protecting group PG (eg, Green react with reagents suitable for the removal of ne and Wuts (described below) to give compounds of formula XIX The process of giving   In another embodiment, a compound of formula I having structures VII, VIII, IX, and X is preferable:Here, the definitions of all variables for equation I apply.   Preferred R for Formula ITwoThe groups include: optionally R6Replaced by C1 ~ C6Alkyl and alkenyl; where two RTwoTogether form a spiro ring Form and CThree~ C6The cycloalkyl or cycloalkenyl is optionally substituted with R6When Condenses.   Preferred compounds of Formula I, including certain compounds of the present invention, are included in Tables 1-5.   Preferred compounds of the present invention are those having the following compound numbers (same as in Tables 1 to 5) : 1,2,3,4,7,8,9,13,14,16,17,18,20,23,24,25,26,32 , 35, 38, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 62, 63, 72, 75, 76 , 78, 80, 82, 83, 91, 92, 94, 95, 96, 101, 102, 109, 121, 122, 123, 124 , 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 140, 141, 145, 146, 147, 149, 150, 155, 156, 160, 161, 162, 164, 165, 170, 171, 175, 17 6, 177, 179, 180, 185, 186, 190, 191, 192, 194, 195, 200, 201, 208, 219 , 220, 228, and 264. More preferably those of the following compound numbers: 7, 8, 9, 14, 18, 20, 25, 26, 32, 38, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 62, 63, 72, 82, 83, 91, 92, 94, 95, 96, 123, 126, 140, 141, 219, 220, 22 8, and 264. Even more preferably those of the following compound numbers: 7, 8, 9, 20, 45, 50, 51, 53, 54, 82, 83, 92, 94, 96, 219, 220, 228, and 264 .   In another embodiment, the present invention also relates to the preparation of compounds and intermediates of the structure For a new method for.   One embodiment relates to a process.   The compounds of the present invention can be synthesized using conventional techniques. Advantageously, these The compounds are easily synthesized from readily available starting materials.   Although the synthesis of the compounds of the present invention is known to those skilled in the art, the following schematic schemes Is described to illustrate the method. These schemes can be used in any way It should not be regarded as limiting the invention.   Using standard techniques, compounds of the present invention having general formula I can be prepared according to the following scheme Can be obtained.                                Scheme 1                            Scheme 1 (continued)                               Scheme 2 Scheme 3                                Scheme IV                               Scheme 5                                Scheme 6   Methods for preparing compounds of the present invention are well-known in the art of organic synthesis. each Intermediates are commercially available (eg, from Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI.) Have been. The synthesis of the heterocyclic molecules E1 to E6 (Scheme 1 and 2) Starting with the amino aldehyde, the preparation of the amino aldehyde is appropriately protected. Known from the amino acids, esters or alcohols used in the art. This intermediate In the case of, temporary protection of the amino group can be achieved by means known in the art (eg, T.W. Greene  and P.G.M. Wuts `` Protective Groups in Organic S rk, NY and E.L. Gross and J. Meinhofer "Peptides, Volume 3: Peptide Synthesis Of the functional group in the Peptides (The Peptides, Vol. 3: Protection of Functional Grou -NY). Carbamates (eg, Boc, Fmoc, Alloc and Cbz) are particularly convenient protecting groups, for their introduction and removal, It is described in the above references.   The synthesis of E1 is illustrated in Scheme 1. The protected amino aldehyde is Typical reductive amination conditions well known in the art (e.g., in a DMF / acetic acid solvent mixture) Sodium cyanoborohydride), α-substituted or α, α-substituted aminoester Processed by The resulting compound E1 is then deprotected and a tertiary amine salt Base or free base using calcium carbonate (potasium carbonate) in methanol And cyclizes to form EII. The resulting secondary amine is then used in the art. Using well known conditions, groups such as benzyl or t-butyloxycarbonyl (Boc) ( (Described in detail in the above references), forming an analog of E1 .   Preparation of E2 is based on starting aldehyde and diethylphosphoranylmethanesulfonic acid. Reaction with ethyl followed by reduction of the double bond (Gennari et al., Angew. Chem. Int. Ed. En. gl., 33, pp. 2067-69 (1994)) to give compound EIIIa. You. Cyclization then proceeds with the diesterization of the sulfonate moiety as described in Gennari. Cyclization by deprotection of the nitrogen protecting group The product EIV is obtained. Alternatively, amino acids can be prepared using standard synthetic methods as illustrated in Scheme 1. Can be used to convert to compound EIIIb. Compound EIIIb can be cyclized to give compound EIV can get. Compound EIV is then N-protected, for example, in the presence of Boc anhydride and DMAP. (See Flynn et al., J. Org. Chem. 48, 2424-26 (1983)), and Treated with a non-nucleophilic base (e.g., LDA or hexamethyldisilazane) to give SOTwoDepartment Anions can be generated at the α center with respect to minutes. This anion can then be Quenched with an electronic reagent and then deprotected to form the desired analog of E2 obtain. Alternatively, the anion can be quenched with an aldehyde (subsequent dehydration, That is, an exomethylene compound may be formed (after an aldol-type condensation). Eki The somethylene compound is then reduced (ie, hydrogenated) to give the desired analog of E2. A log may be formed. Similarly, the preparation of E3 is based on methyl (triphenylphosphoranilide). Wittig reaction using (den) acetate, followed by metal mag in methanol Reduction and cyclization of double bonds simultaneously with nesium (Wei et al., Tetrahedron Lett.,  34 (28), pages 4439-42 (1993)). Described regarding the preparation of E2 N-protection, deprotection, quench, and N-deprotection schemes similar to The combined-reduction scheme produces the desired analog of E3. Alternatively, E3 is commercially available Prepared from EVI. Hydroxyl groups are commercially available reagents (eg, tertiary amines). Methanesulfonyl chloride or paratoluenesulfonyl chloride in the presence of (Chloride). To replace mesylate or tosylate Addition of a nucleophile to give EVII (Ackermann et al., Helv. Chim. Acta, 73, 122-32 (1990)), which can be processed as described above to obtain E3.   Methods for preparing compounds E4-E6 are also well known in the art and are readily available From protected aminoaldehydes. Reductive amination well known in the art Under conditions, these aldehydes are treated with various amines (e.g., with a solvent mixture). Sodium cyanoborohydride using DMF / acetic acid), followed by removal of the primary amine. Protection affords the diamine EVIII. Various activated carbonyls in the presence of tertiary amine , By intramolecular cyclization with dicarbonyl or sulfuryl equivalents Get E6. Examples of activating reagents include, but are not limited to, carbonyl diimidazo , Phosgene, sulfuryl dichloride, sulfuryl diimidazole, sulfo Including nildiimide, and oxalyl chloride.   Methods leading to the generation of analogs of compound E7 are also known in the art (McMan us et al. Med. Chem., 8, 766-76 (1965)). Scheme 3 illustrates the synthesis of compound E7. Examples of possible routes are shown below. Any protected amino alcohol can be removed Form alkoxides that can be rotonated and react with substituted α-bromoesters To form ether EIX (route A). Or (Route B), EIX Methanesulfonyl chloride or paratoluenesulfonyl in tertiary amine base Activating the protected amino alcohol using Nucleophiles (e.g., alkoxides derived from alpha hydroxy acids) are then added. To displace mesylate or tosylate to give EIX. Compound EIX is then deprotected Can be protected, free-based with a tertiary amine or potassium carbonate in methanol, and I And heated to cyclize to form E7. Alternatively (route C), E7 is, for example, t- Protect hydroxyl groups with tyldimethylsilyl chloride / imidazole (To obtain a silyl ether). Next, any number of available coupling reagents (e.g., dicyclohexylcarbo Diimide, other related carbodiimide reagents or isobutyl chloroformate) Nitrogen deprotection and acylation using α-bromate in the presence, or α-bromate The acylation used gives compound EX. For example, tetrabutylammonium in THF Desilylation using chromium formate followed by base formation of alkoxide To give E7. Alternatively, E7 is the corresponding a-methylene compound (i.e., , E7, both RTwoIs H and, if necessary, the nitrogen can be protected). A number of deprotonation-alkylation sequences can be prepared to give E7, where Each RTwoIs inserted in a separate alkylation step and each RTwoForms a spiro ring product (Ie, alkylation with a dihaloalkane).   Schemes 4-6 describe methods for converting cyclic compounds E1-E7 to compounds of the invention. I do. For example, a compound of type Z (exemplified by compounds E1-E7) Can be toned and reacted with a functionalized epoxide, as described in Scheme 4. To produce the desired compound. Some of the compounds described are well known in the art. (Maligres et al., Tetrahedron Lett., 36, 2195-98 (1995)). )). If necessary, further modifications of this compound may be made by reactions well known in the art. Cleavage of the epoxide with the material may be followed. For example, using Example EXIb Deprotection of the carbamate after cleavage of the epoxide Allows further modification of   Alternatively, as shown in Scheme 5, compound EZ can be prepared in a more stepwise manner It can be converted to a product. Compound EZ can be prepared, for example, using sodium hydride in DMF Epoxides that can be deprotonated and have three carbon atoms based epoxyde) to produce epoxide EXII. Of such reagents Examples include, but are not limited to, epibromohydrin, epichlorohydrin, and And glycidyl tosylate. Others for preparing compounds of type EXII Several possible methods are well known in the art, for example, the anion of Z And allyl iodide to form an allyl intermediate. This intermediate is Post-oxidation to form the desired epoxide. Of racemic or chiral epoxides Some epoxidation conditions to produce either are well known in the art . The epoxide EXII can then be treated with an amine and is then well known in the art. Can be carbonylated or sulfonated using an activated species such as To produce the final compound of Alternatively, EXII reacts with a functionalized secondary amine And then RTwoA compound of type E10 is produced by any of the above operations. like this One example of a procedure is the reaction of EXII with the known Boc piperazine EXIII (Dorsey et al., J. Am. . Med. Chem., 37, p. 3443-51 (1994)). Following cleavage of the epoxide, the Boc group was removed. Secondary amines that can be removed and unmasked can react with various electrophiles It is thus further manipulated to form the desired product.   Scheme 6 describes a method for introducing an electrophile into a compound of type EXIV. The Compounds may be protected with various protecting groups (e.g., t-butyldimethylsilyl triflate). Can be used to mask secondary hydroxyl groups, and then to a non-nucleophilic base (eg, lithium Diisopropylamide or hexamethyldisilyzane Treatment produces an anion at the α-position with respect to the carbonyl. Next Can be added such that various electrophiles are substituted at the α-position with respect to the carbonyl. Alternatively, an aldol-type condensation-reduction scheme may be employed. Then 2 Deprotection of the secondary hydroxyl gives the desired product.   As will be appreciated by those skilled in the art, the above synthetic scheme is described in Intended to constitute a comprehensive list of all means by which the required compound can be synthesized It does not do. Further methods will be apparent to those skilled in the art.   In addition, the determination of the optimal overall scheme and the various schemes of a given scheme The reagents and reactions used to carry out the procedures are factors which are readily apparent to one of ordinary skill in the art. Based. These factors determine the identity of the compound produced, overall yield, time, and Steps and skis in the production of compounds in terms of reagent cost and convenience Including system efficiency. Therefore, some routine experiments have produced specific compounds of the invention. Obviously, it may be needed to determine the optimal scheme to do.   Compounds of the invention impart appropriate functionality to enhance selective biological properties It should be understood that it can be modified by Such modifications are Known in the art and given biological compartments (e.g., blood Fluid, lymphatic system, central nervous system) and increase oral availability Increase solubility, increase metabolism, and And those that change the excretion rate.   The compounds of the present invention have protease activity and viral replication, especially aspartyl. Characterized by its excellent ability to inhibit protease activity. These compounds The products are particularly well suited for the inhibition of HIV aspartyl protease. The present inventors Indicates that this activity is sterically and electronically between the protease and the compound of the invention. It is thought to be due to a specific interaction. The idea is that HIV protea The known crystal structures of the enzyme and the binding inhibitor (e.g., Miller et al., Of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with Based Inhibitor at 2.3Å Resolution Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate -Based Inhibitor at 2.3Å Resolution),Science246, 1149-1152 (198 9), the structure reported in (which is incorporated herein by reference), and Considering the structure determined in the laboratory of Mye et al.), The book concerning the activity of the compound of the present invention It is based on an analysis of the inventors' structural basis.   The novel compounds of the present invention are useful for aspartyl proteases, especially HIV-1 and HIV-2 An excellent ligand for Rotase. Therefore, these compounds will Late-stage events (i.e., viral (The processing of Spoli protein). Such compounds will inhibit aspartyl proteases, Inhibits the proteolytic processing of spoprotein precursors. Aspa Since rutile protease is essential for the production of mature virions, Inhibition is achieved by inhibiting the production of infectious virions, especially in chronically infected cells. Effectively blocks virus transmission from the vesicles. Extracellular p24 antigen (viral replication Compounds according to the present invention, as determined by an assay specific for Has the ability of the HIV-1 virus to infect immortalized human T cells for more than a certain period of time. Inhibits the effect. Other antiviral assays have confirmed the efficacy of these compounds.   The compounds of the present invention may be used in a conventional manner to treat viruses (e.g., HIV and HTLV). Which can be employed as an aspartyl protea for events essential to their life cycle. Depends on the case. The methods of such treatment, their dosage levels, and requirements are Can be selected by those skilled in the art from available methods and techniques. For example, the present invention The compound reduces the severity of the viral infection in a pharmaceutically acceptable way In an amount effective for HIV infection or immunosuppression (e.g., opportunistic infection or species (Various cancers, tumors, CMV retinitis, Candida infection, mother-to-child transmission, and AIDS-related dementia) To patients infected with the virus in an amount effective to mitigate the pathological effects associated with It can be combined with a pharmaceutically acceptable adjuvant to provide.   Alternatively, the compounds of the invention can be used as prophylactic agents and for certain events (e.g., birth). Used to protect individuals from virus infection during or for a certain period of time. obtain. This compound enhances the efficacy of each of these prophylactic agents alone or Can be used in conjunction with other antiretroviral agents. In this way, Ming's novel protease inhibitors treat or prevent HIV infection in mammals It can be administered as an agent for stopping.   Compounds of formula I, especially those having a molecular weight of less than about 700 g / mol, It can be easily absorbed into the bloodstream of mammals by oral administration. Molecular weight less than about 600 g / mol And having a water solubility of 0.1 mg / mL or more Availability is almost proven. This amazingly amazing oral abbay The ability of such compounds to be administered orally and to prevent HIV infection An excellent drug for therapy.   The compounds of the present invention can be administered to healthy individuals or HIV-infected individuals, It can be administered in any combination with other antiviral agents which interfere with the cycle. Target different events in the viral life cycle and With other antiviral agents targeting different viral sublines with different susceptibility By administering the compounds of the present invention, the therapeutic effect of these compounds is enhanced You. For example, co-administered antiviral agents may be the first event in the viral life cycle (e.g., (E.g., cell entry, reverse transcription, and integration of viral DNA into cellular DNA). Can be Anti-HIV agents that target such early events in the life cycle are: Stuff Include: didanosine (ddI), dideoxycytidine (ddC), d4T, zidovudine (AZ T), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polysulfated polysaccharide, sT4 (soluble CD4), ganiclovir, trisodium phosphonoformate, eflornithine , Ribavirin, acyclovir, alpha interferon, and trimethotrexe To (trimethotrexate). In addition, non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase (dela Virgin (delavirdine) (U90) or nevirapine) Inhibitors, inhibitors of trans-acting proteins (e.g., tat or rev) Or an inhibitor of a virus integrase, such as an inhibitor of viral integrase. Can be used to enhance fruit.   The combination therapy according to the present invention is such that each component of the combination has a different HIV replication. Site, or another strain of the virus that is present in the infected group, Exerts an additive or synergistic effect on the inhibition. The use of such combination therapy In addition, a desired therapeutic effect or anticipation can be obtained as compared with the case where a drug is administered as a monotherapy. Can effectively reduce the dose of a given conventional antiretroviral agent required for protective effect . Such combination treatments interfere with the antiretroviral activity of these drugs Reduce or eliminate the side effects of conventional single antiretroviral therapy without obtain. These combinations minimize any associated toxicity and provide Reduces potential resistance to   The advantages of combining HIV protease inhibitors include the virus swarm effect. That have reduced sensitivity to one protease inhibitor. Can a Specific Member of the Virus Group Be Sufficiently Sensitive to Another Inhibitor? Or, indeed, increased sensitivity to the second inhibitor. Or Furthermore, the administration of two or more different inhibitors may result in specific toxicities associated with a single drug. Can be used to reduce gender. The advantage of this combination therapy is also Applied to co-administration of protease inhibitors and other antiviral agents . Alternatively or additionally, more than one protease inhibitor may be co-administered. Is, for example, an enzyme system (e.g., cytochrome P450Or esterase) Harm may reduce the rate of metabolic inactivation of the compounds of the invention. In particular, the present invention Compounds and protease inhibitors (e.g., ritonavir) or other drugs (e.g., If Ketoconazole, grapefruit juice, and anti-ulcer drugs (e.g., HTwo-B Locker, this is cytochrome P4503AFourBy co-administering , Can effectively increase their biological half-life.   These combinations also demonstrate the efficacy of conventional drugs without increasing the associated toxicity Can be increased. Compounds of the present invention in combination with other anti-HIV agents It can act additively or synergistically to prevent IV replication. Preferred combination Treatment, the compound of the present invention is treated with AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W. 91, or a combination thereof.   Alternatively, the compounds of the present invention can also be used to inhibit other HIV protease inhibitors (e.g., , Also known as VX-478 (Vertex, 141W94 (Glaxo-Wellcome) and KVX-478 (Kissei) ), Saquinavir (Ro 31-8959, Roche), Indinavir (L-735,524, Merck), Lito Nabil (ABT 538, Abbott), Nelfinavir (AG1343, Agouron), Parinavir (Bil a 2011 BS), U-103017 (Upjohn), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck) , BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb), CPG 53,437 (Ciba Geigy), CPG 61,755 ( Ciba Geigy), CPG 70,726 (Ciba Geigy), ABT 378 (Abbott), GS 3333 (Gilead Sci ence), GS 3403 (Gilead Science), GS 4023 (Gilead Science), GS 4035 (Gilead Science) Science), GS 4145 (Gilead Science), GS 4234 (Gilead Science), and GS 426 3 (Gilead Science) or these prodrugs or increase the therapeutic effect Related compounds or prophylactic agents against various virus variants or HIV sublines) Can be administered.   The compounds of the present invention can be administered as a single agent or as a retroviral reverse transcriptase inhibitor. (Eg, nucleoside derivatives, or other HIV aspartyl proteases) Inhibitors) are administered in combination with a variety of It is preferred to include a combination. We have determined that the compounds of the present invention and retroviruses Along with reverse transcriptase inhibitors or HIV aspartyl protease inhibitors Administration for a substantial additional or synergistic effect, This allows for virus replication and / or infection and both. Given that the associated symptoms may be prevented, substantially alleviated, or completely eliminated I have. Particularly preferred is the combination of a compound of formula I, 3TC and zidovudine (AZT). Administration. Also preferred are compounds of formula I and 1592U89, or a compound of formula I Administration of the product and VX-478, if necessary, one or more reverse transcriptase inhibitors (Especially AZT, 3TC and 1592U89).   The compounds of the present invention also include immunomodulators and immunostimulants (eg, bropirimine). , Anti-human α interferon antibody, IL-2, GM-CSF, interferon α, diethyl Ludithiocarbamate, tumor necrosis factor, naltrexone, tuscarazole (tusca rasol), and rEPO); and antibiotics (eg, pentamidine isethiolate) ) Can be administered in combination with infections and diseases associated with HIV infection (eg, AIDS, A To prevent or combat RC and HIV-related cancers).   When the compounds of the present invention are administered in combination with other drugs, they may Can be administered to a subject sequentially or simultaneously. The invention as part of a multiple dose therapy Apart from the compounds of the above, additional agents can be administered. Alternatively, these drugs are simply It can be part of a single dosage form and can be added in a single composition with a compound of the invention. Can be The pharmaceutical composition according to the present invention comprises the aspartyl protease of the present invention. Includes combinations of inhibitors with one or more therapeutic or prophylactic agents I can do it.   The present invention relates to the compounds disclosed herein for the prevention and treatment of HIV infection. Although the focus has been on the use of compounds of the present invention, Other life cycle essential events that rely on similar aspartyl proteases It can also be used as an inhibitor against viruses. These viruses include Torovirus (eg, simian immunodeficiency virus, HTLV-I and HTLV-II) Other AIDS-like diseases caused. Further, the compounds of the present invention also include Other aspartyl proteases (e.g., renin, pepsin, thymosin (cymosi n), RSV protease, AMV protease, SIV protease and FIV protease And, in particular, other human aspartyl proteases (producing endothelin precursors). (Including renin and aspartyl proteases) Can be used.   The pharmaceutical composition of the invention may comprise any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant Or any compound of the invention together with a vehicle and pharmaceutically acceptable salts thereof To contains. Pharmaceutically acceptable carrier that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention , Adjuvants and vehicles include ion exchangers, alumina, stearyl Aluminum phosphate, lecithin, self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) (eg, d-α-toco Ferrol polyethylene glycol 1000 succinate), used in pharmaceutical dosage forms Surfactants (e.g., Tweens or other similar polymeric delivery matrices) ), Serum proteins (eg, human serum albumin), polyethylene glycol Polymers (eg, PEG-400), buffer substances (eg, phosphate, glycine, Rubic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, water ), Salts or electrolytes (eg, protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, Potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, trisilicate mug Nesium), polyvinylpyrrolidone, cellulose-based material, polyethylene glycol Coal, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylate, wax , Polyethylene-polyoxypropylene-block polymer, polyethylene glyco And wool fat, but are not limited thereto. Cyclodextrin (Eg, α-, β-, and γ-cyclodextrin) or chemically modified Derivatives (e.g., hydroxyalkyl cyclodextrins (2- and 3-hydro Xypropyl-β-cyclodextrin)) or other soluble derivatives. , May be advantageously used to enhance the delivery of a compound of formula I.   Pharmaceutical compositions of the invention include oral, parenteral, inhalation spray, topical, rectal, nasal, It can be administered orally, vaginally, or by an implanted reservoir. Oral administration Alternatively, administration by injection is preferred. The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared using any conventional non-toxic Pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle . In some cases, the pH of the formulation may be pharmaceutically acceptable acid, base, or buffer. Can be adjusted with an immersion fluid to enhance the stability of the formulated compound or its delivery form I can do it. The term parenteral as used herein refers to subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, Intramuscular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, and intracranial injection or Includes injection techniques.   The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable preparation, for example, as a sterile injectable preparation. Aqueous or oily suspensions). This suspension can be prepared according to techniques known in the art. Thus, using a suitable dispersing or wetting agent (eg, Tween 80) and a suspending agent It can be formulated. This sterile injectable preparation is also non-toxic and parenterally acceptable. Sterile injectable solution in a viable diluent or solvent (eg, 1,3-butanediol solution) It can be a liquid or a suspension. Acceptable vehicles and solvents that can be used are Ninitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Further In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. This purpose Use any of the non-irritating fixed oils (synthetic monoglyceride or diglyceride Inclusive) can be used. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives Conductors) are useful in injectable preparations, as well as natural pharmaceutically acceptable Oils (eg olive oil or castor oil, especially their polyoxyethylated forms) State) is also useful. These oil solutions or suspensions may also be diluted with long-chain alcohols. Excipients or dispersants (e.g., carboxymethylcellulose, or pharmaceutically acceptable Generally used to formulate possible dosage forms (e.g., emulsions and / or suspensions) Similar dispersants). Other commonly used surfactants (e.g., Tweens and Spans) and / or other similar emulsifiers, or pharmaceutically acceptable Bioavailable commonly used for the production of solid, liquid, or other dosage forms Reactivity enhancers may also be used for the formulation.   The pharmaceutical composition of the present invention is orally administered in any orally acceptable dosage form. obtain. Such forms include hard or soft gelatin capsules, tablets, and emulsions. Solutions and suspensions, dispersants and solutions, including but not limited to Absent. In the case of tablets for oral use, lactose is usually used as a carrier. And corn starch. Lubricants (eg, magnesium stearate Is also typically added. For oral administration in capsule form, useful Excipients include lactose and dried corn starch. Aqueous suspension And / or when the emulsion is administered orally, the active ingredient may be an emulsifier and / or Or suspended or dissolved in an oil phase combined with a suspending agent. Desired If so, certain sweetening and / or flavoring and / or coloring agents are added obtain.   The pharmaceutical compositions of this invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration. These compositions are prepared by mixing a compound of the present invention and a suitable nonirritating excipient. Can be prepared. And this excipient is solid at room temperature, but at rectal temperature It is a liquid and therefore dissolves rectally to release the active ingredient. As such a substance Include cocoa butter, beeswax, and polyethylene glycol, It is not limited to them.   Topical administration of a pharmaceutical composition of the invention may be such that the desired treatment is administered by topical application. It is particularly useful when it relates to easily accessible areas or organs. Bureau to the skin For topical applications, the pharmaceutical compositions may be suspended in a carrier with suitable emulsifiers. Or be formulated in a suitable ointment containing the active ingredient to be dissolved or dissolved is there. Carriers for topical administration of a compound of this invention include mineral oil, liquid petroleum (liquid petroleum), white petroleum, propylene glycol, Lioxyethylene polyoxypropylene compounds, emulsified waxes, and water But not limited to these. Alternatively, the pharmaceutical composition is suspended in the carrier. Formulated in a suitable lotion or cream containing the active compound, cloudy or dissolved Can be Suitable carriers include mineral oil, sorbitan monostearate, polycarbonate Resorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol , 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water, It is not limited to them. The pharmaceutical compositions of this invention may also be in a rectal suppository formulation or in a suppository. Or it may be applied topically to the lower intestinal tract by a suitable enema formulation. Topical transdermal patch H is also included in the present invention.   The pharmaceutical compositions of this invention may be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation. And benzyl alcohol or other suitable preservatives, bioavailability Absorption enhancers, fluorocarbons, and / or others known in the art. Can be prepared as a solution in physiological saline using a solubilizing agent or a dispersing agent.   Between about 0.01 mg / kg body weight and about 100 mg / kg body weight per day, preferably one day Dosage levels of the active ingredient compound between about 0.5 mg / kg body weight and about 75 mg / kg body weight. Useful in the prevention and treatment of viral infections (including HIV infection). representative Typically, the pharmaceutical compositions of this invention will be administered from about 1 to about 5 times per day or less. To Or as a continuous infusion. Such administration may require chronic treatment or Can be used in sexual therapy. Combined with a carrier substance to obtain a single dose The amount of active ingredient that can be employed will vary depending on the host treated and the particular mode of administration. A typical preparation will contain from about 5% to about 95% (w / w) of the active compound. Preferably Such preparations contain from about 20% to about 80% active compound.   If the condition of the patient improves, the compound, composition or compound of the invention, if necessary, May be administered a maintenance dose of the combination. Followed by the dose or frequency of administration, Or both as symptomatic factors are reduced to a level at which symptomatic improvement is retained. If the symptoms have alleviated to the desired level, treatment should be stopped. Only Patients require prolonged intermittent treatment at any recurrence of symptoms.   One skilled in the art will recognize that lower or higher doses than those indicated above may be required. Understand that. Specific dosages and methods of treatment for any particular patient Various factors (activity, age, weight, normal health, gender of the particular compound used) Separately, diet, administration time, excretion rate, drug combination, severity and progress of infection, (Including the constitution of the patient for the infection, and the decision of the treating physician).   The compounds of the present invention may also include aspartyl proteases; It is also useful as a commercial reagent that effectively binds to Rotase. As a commercial reagent Thus, the compounds of the present invention and their derivatives inhibit the proteolysis of the target peptide. Can be used to block or to affinity chromatography Derivatized as a tethered substrate for application Can be combined with fats. For example, a compound of formula I can be supported on an affinity column. Purify the recombinantly produced HIV protease. Affinity chromatography Derivatizing the compounds of the invention to make resins and such resins The methods used to purify proteases using are well known, and It is within the skill of the artisan. Features commercially available aspartyl protease inhibitors These and other uses which signify are obvious to those skilled in the art (Ritt en house, J. et al.Biochem . Biophys. Res. Commun. 171, 60 (1990) and Heimb ach, J.C.Ibid 164, 955 (1989)).   The following examples are set forth in order to provide a more thorough understanding of the present invention. These practices The examples are for illustrative purposes only and in any way limit the scope of the invention Should not be interpreted asCommon materials and methods   All temperatures are recorded in degrees Celsius. Thin layer chromatography (TLC) with a thickness of 0.2 5mm E. Merck silica gel 60 F254Depending on the plate and the indicated solvent system The elution was performed using the following elution. For detection of compounds, the plate can be visualized with a suitable visualization agent (eg For example, a 10% ethanol solution of phosphomolybdic acid or a 0.1% ethanol solution of ninhydrin Sol solution) and then heated and / or if desired with UV light or Performed by exposure to iodine vapor. Thick layer silica gel chromatography In addition, a 0.5 mm, 1.0 mm, or 2.0 mm thick E.C. Merck 60 F254Plate ("Preparation Prep plate "). After unfolding the plate, The silica band containing the desired compound is separated and eluted with a suitable solvent. Was. Analytical HPLC was performed at a flow rate of 1.5 mL / min using the conditions in the table below at Water's Del. Performed using ta Pak, 5 μM silica, C18 reverse phase column, 3.9 mm ID × 15 cmL:   Mobile phase: A = CFThreeCOTwo0.1% aqueous solution of H                 B = CFThreeCOTwo0.1% CH of HThreeCN solution   Gradient: T = 0 min, A (95%), B (5%)                 T = 20 minutes, A (0%), B (100%)                 T = 22.5 minutes, A (0%), B (100%)   Preparative HPLC also provides C18Performed using reversed phase media. HPLC retention time in minutes Recorded. NMR spectral data is available for either reverse or QNP probes. Record at 500 MHz using a Bruker AMX500 equipped with Was measured.   The inventors have found that M.W. Pennington et al.Peptides 1990Giralt, E .; and D. Andreu Ed., Escom; a method originally described in Leiden, The Netherlands (1991); and Partaledis Et al.,J.Virol.69, 5228-35 (1995), using the method originally described in The inhibition constant of each compound for Rotase was measured.   Compounds of the present invention can be used in a variety of virological assays to Were tested for potency. In the first assay, the dimethyl sulfo Foxide (DMSO) solutions are prepared using standard protocols (Meek, T.D., et al., "Synthetic Peptide Analogs" Inhibition of HIV-1 protease in infected T lymphocytes ",Nature, 343, 90 Page (1990)).IIIb ToCCRM-CEM cells (C D4+(Human T-cell lymphoma cell line) in test cell cultures.   The effect of the compound on inhibiting viral replication and the concentration of extracellular HIV Immunoassay (obtained from Coulter Corporation, Hialeah, FL) Was evaluated.   Antiviral activity can also be measured in a separate assay on MT4 cells. Anti huie Lus HIV activity and compound-induced cytotoxicity to human T-cell lymphotropic virus In the transformed cell line MT4, a procedure based on propidium iodide was used. Measured in parallel. Aliquots of test compounds were collected using a Cetus Pro / Pette for 96 wells. Medium (RPMI 1640, 10% fetal calf serum (FCS), And gentamicin). Exponentially growing MT4 cells And centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes in a Jouan centrifuge (model CR 412) . Transfer cell pellets to fresh medium (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, (Mycin), 5 × 10FiveIt was brought to a density of cells / ml. Remove aliquots of cells Infected with the addition of HIV-1 (strain IIIB), and increased the virus infection efficiency of 100 × TCID50. Obtained. A similar cell aliquot was diluted in medium to provide a mock infection control . Cell infection, humidified 5% COTwo1 hour at 37 ° C in a tissue culture incubator under atmosphere For a while. After 1 hour incubation, virus / cell suspension Diluted 6-fold with fresh medium and 125 μl of the cell suspension containing the undiluted compound. Was added to each well of the plate. Then humidify the plate with 5% COTwoAtmosphere group Incubated for 5 days in a tissue culture incubator. Incubation period At the end of the interval, add 27 μl of 5% Nonidet-40 to each well of the incubation plate. Was added. After thoroughly mixing using a Costar multitip pipetter, The mixture was transferred to a filter-bottomed 96-well plate. play G Using an automated assay device (Pandex Screen Machine, Baxter Biotechnology System) analyzed. The assay uses iodine staining to estimate the DNA content of each well Use propidium. The antiviral effect of the test compound is IC50(I.e., HIV (Inhibitory concentration that reduces induced cytopathic effect by 50%). This effect, Compared to uninfected MT-4 cell controls, cell proliferation of HIV-infected MT-4 cells was 5%. It is determined by the amount of test compound required to recover 0%. References: 1. Averett, D.R. 1989. Evaluation of anti-HIV compounds by two new high-dose assays ( Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays),J . Viro l. Methods  23: 263-276. 2. Schwartz, O. et al., 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents (A  rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents.),AIDS Res . and Human Retroviruses , 4 (6): 441-447. 3. Daluge, S.M. et al., 1994. 5-Chloro-2 ', 3'-dedeoxy-3'fluorouridine ( 935U83), selective anti-human immunodeficiency with improved metabolic and toxicological properties Viral agent (5-chloro-2 ', 3'-dedeoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective a nti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and to  xicological profile.)Antimicro . Agents and Chemother., 38 (7): 1590-1603 . 4. Dornsife, R.E., et al., 1991. Zidovudine (3'-azidothymidine) and didanoshi (Dideoxyinosine) synergy with anti-human immunodeficiency virus and normal human marrow Their additive inhibition of progenitor cells is in contrast. (Anti-human immunodeficien cy virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (did eoxyinosine) contrasts with their additive inhibition of normal human ma rrow progenitor cells.)Antimicro . Agents and Chemother. 35 (2): 322-328.   Depending on the cell type and the desired readout, syncytia formation, reverse Assess by transcriptase (RT) activity or dye uptake method Cytopathic effect is used as a readout for antiviral activity. obtain. H. Mitsuiya and S.M. Broder: Human T with 2 ', 3'-dideoxynucleoside Lymphocyte virus type III / lymphadenopathy tumor-associated virus (HTLV-III / LAV) Inhibition of infectivity and cytopathic effects in vitro ",Proc . Natl. Acad. Sci. U SA 83, 1911-1915 (1986)).   The compound of the invention may be a human strain of CDFour +As long as it can inhibit the replication of HIV virus in humans , These have distinct clinical uses for the treatment of HIV infection. These tests Predicts the ability of this compound to inhibit HIV protease in vivo Is done.                                Synthesis Examples Example 1 A. N- (t-butoxycarbonyl) -L-phenylalaninol;                                        251.3 g / Mol 10.0 g 39.8 mmol DMSO 78g / Mol 3.80 mL 49.0 mmol Oxalyl chloride 126.9 g / Mol 3.82 mL 43.8 mmol Triethylamine 101 g / Mol 23.0 mL 160 mmol 200 mL of methylene chloride   The oxalyl chloride was added dropwise at -78 ° C to a solution of DMSO in methylene chloride. After stirring for 10 minutes, the alcohol was added as a methylene chloride solution. Next The reaction was stirred at -78 C for 45 minutes. At this point, the triethylamine A white precipitate formed upon the addition of the catalyst. The reaction was then allowed to proceed at -78 ° C. Stir for 45 minutes and at 0 ° C. for 45 minutes. The reaction was then quenched in 300 mL of water. Quenched by the addition of a solution of 90 g of acid. The organic part of the reaction system is then Washed with both saturated sodium bicarbonate and brine (2 × 80 mL). Next Dry the combined organic layers over sodium sulfate, filter, and concentrate in vacuo. A white solid remained. The aldehyde is then further purified But used for reductive amination. B. Allylamine 57g / Mol 6.0 mL 160 mmol Aldehyde about 39.8 mmol Sodium cyanoborohydride 62.8 g / Mol 4.0 g 6.4 mmol DMF 180 mL Acetic acid (glacial acetic acid) 1.8 mL   The aldehyde of Example 1A was dissolved in DMF (180 mL) at 25 ° C. Following this The aldehyde and 1.8 mL of acetic acid were each added. After 2 hours, solid Sodium cyanoborohydride was added. The reaction was then allowed to proceed at 25 ° C for 12 hours. Stirred for hours. The reaction was then quenched by adding 50 mL of saturated sodium bicarbonate. Quenched and after 10 minutes, diluted with 100 mL of diethyl ether. Then, the organic part The fraction was washed with both saturated sodium bicarbonate and brine (2 × 50 mL) . Next Dry the combined organic layers over magnesium sulfate, filter, and concentrate in vacuo. did. The crude oil is purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate: hexane. Purification by chromatography afforded 8.8 g (29.8 mmol, 75%) of the product. C. Boc amine 291 g / Mol 6.8 g 23.4 mmol HCl / dioxane 4N HCl 15 mL Deprotected diamine-2HCl 3.83g 14.7 mmol Carbonyl diimidazole 162.15 g / Mol 2.77 g 17.1 mmol Triethylamine 12.7 mL 179 mmol Methylene chloride 550 mL 0.03 M   Stir the Boc amine of Example 1B in 4N HCl (15 mL) at 25 ° C. for 1.5 hours did. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to give a white foamed solid. 3.83 mg of this deprotected diamine was dissolved in 500 mL of methylene chloride. To this, Ethylamine was added. After stirring for 20 minutes, CDI was added (solids). Then The reaction was stirred for 24 hours. This was followed by concentration in vacuo. This crude The material was purified by silica gel chromatography, eluting with ethyl acetate, 2.15 g (67%) of the desired allyl urea were obtained.Example 2 A. 1 aldehyde 1.0 equivalent 2 Methyl (triphenylphosphoranylidene) acetate                                       1.05 equivalent 3 Toluene 80 mL 4 methylene chloride 120 mL   (S) -N-Boc-amino-3-phenyl-1-propanal 7.9 g, anhydrous toluene 40 mL and And 60 mL of anhydrous methylene chloride. Following 9.8 g of this ylide, toluene 20 m Add L and 60 mL methylene chloride. Stir at room temperature overnight. After about 18 hours, The solvent was removed in vacuo and the residue was flash chromatographed (EtOAc / hex. Purification) to give 7.1 g (77%) of the desired ester. B.1 ester 4.5g 1.0 equivalent 2 Magnesium turning (Aldrich) 3.2g 10.0 equivalents 3 2N HCl about 10 equivalents   To a solution of ester 1 in anhydrous methanol at 0 ° C.TwoWhile stirring under the Was added. Within one hour, bubbling became apparent. Then this reaction The system was stirred at 0 ° C. for about 2.5 hours and then allowed to warm to room temperature overnight (TLC (95: 5 , CHTwoClTwo: MeOH) revealed completion of the reaction; Rf = 0.84 for starting material, Rf of the product = 0.25). Cool the reaction to 0 ° C, neutralize with 2N HCl and dilute with water And reduced in vacuo. The remaining aqueous layer is And the combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO 4).Four), Filtered, And concentrated in vacuo. Then, the residue is subjected to silica gel flash chromatography. Raffy (CHTwoClTwo-> 3% MeOH / CHTwoClTwo) To give the desired lactam product ( 1.74 g, yield 75%).   References: Tetrahedron. Lett., 1993, 34 (28), pp. 4439-4442. C. Lactam from 12B 1.0 equivalent 1.7g 2 BOC anhydride 2.5 equivalents 5.2g 3 triethylamine 2.0 equivalent 2.7 mL 4 DMAP 1.2 equivalent 1.4g   Lactam 1 is dissolved in methylene chloride (20 mL), and CHTwoClTwo(10 mL) Following the solution of Boc anhydride 2, triethylamine (2 eq) and DMAP (1.2 eq) were added. Was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction was refluxed for 4 hours, and then Additional 1.0 g Boc anhydride and 700 μL triethylamine in cetonitrile (20 mL) Was added. The reaction was stirred at room temperature for 15 hours. (TLC (95: 5, CHTwoClTwo: MeO H) Rf (starting material) = 0.31, Rf (product) = 0.66). The solvent is then removed in vacuo, The residue was partitioned between methylene chloride and water. The organic layer with water and brine And dried (MgSO 4Four) And filtered. Then, dry the organic layer in vacuum And the residue is purified by silica gel chromatography (CHTwoClTwo) The desired Boc lactam 2 (2.3 g, 86%) was obtained. D. BOC-lactam from 12C 1.0 equivalent 85 mg 2 Allyl bromide (Aldrich) 1.8 equivalents 51μL 3 LDA, 1.29 M (Aldrich) 2.0 equivalent 420 μL   Boc-lactam 1 was dissolved in anhydrous THF and cooled to -78 ° C. LDA was added via syringe. After stirring at −78 ° C. for 40 minutes, with a syringe , Allyl bromide is added and the reaction is stirred for 3 hours, after which additional amounts of allyl bromide are added. (17 μL) was added. The reaction was then stirred at -78 ° C for 4 hours (TLC (5 : 95, MeOH: CHTwoClTwo) Rf (starting material) = 0.34, Rf (two diastereomers) = 0.55 And 0.61). The reaction was then quenched with 1 mL of saturated NaCl solution and saturated. Partitioned between sodium bicarbonate and ethyl acetate. The organic layer is then And brine, dried (MgSO 4Four), Filtered and concentrated in vacuo. So Is purified by silica gel chromatography to give the allylated product 2 (4 7 mg, yield 48%). E. FIG.   A mixture of diisopropylamine (4.6 mL, 3 eq) and THF (10 mL) was cooled to -78 ° C. And add n-butyllithium (1.4 eq) via syringe to this solution. Was. The mixture was warmed to −10 ° C. and stirred for 40 minutes, after which the mixture was It was cooled back down to -78 ° C. Boc lactam 1 (3.0 g, 1 equivalent) in THF (15 mL total) Was added. The reaction mixture was then stirred at -78 C for 40 minutes, followed by Benzyl bromide (1.45 mL, 1.1 eq) was added via syringe. 2.5 hours at -78 ° C After stirring for a while, the reaction was warmed to -45 ° C and stirred for an additional hour. Then The reaction was quenched at −78 ° C. with 0.5 mL of saturated NaCl solution. This reaction system is Warm to warm, dilute with ethyl acetate, wash the organic layer with water and saturated NaCl, dry Dry (MgSO 4Four) And concentrated in vacuo. Then, the residue was methylene chloride (50 m L) and to this solution was added trifluoroacetic acid (8 mL, excess). 4 hours Afterwards, the reaction was concentrated in vacuo and a saturated solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate were added. Partitioned with chill. Wash the organic layer with water and brine, then dry (MgFour) And concentrated in vacuo. The residue obtained is flash silica gel Purification by chromatography affords the desired mixture as a mixture of diastereomers. The benzyl lactam product 2 (726 mg, 30%) was obtained.Example 3 A. 2- Synthesis of oxo-3-methyl-6-phenylmethylmorpholine   S-(-)-2-amino-3-phenyl-1-propanol (1.51 g, 10 mmol) in THF (10 ml) Dissolve in To a 0 ° C. solution was added (rac) -2-bromopropionyl bromide (1.04 ml, 1 0 mmol), followed by diisopropylethylamine (1.73 ml, 10 mmol). Drip. Warm to room temperature and stir continuously for 90 minutes. Remove the solvent in vacuo and The salts are removed by extraction with ethyl acetate / water (3 ×). By magnesium sulfate Following drying, the ethyl acetate layer was evaporated and the residue was redissolved in anhydrous THF. You. To a 0 ° C solution of Intermediate 2 was added NaH (from a 60% mineral oil dispersion and washed with hexane). Add 13 mM). Warm the solution to room temperature and after 1 hour Quench the reaction (MeOH). The residue remaining after removing the solvent was washed with ethyl acetate / water (2 × ), Combine the organic layers, dry over magnesium sulfate, filter, and Evaporation gave 1.20 g of crude product. Silica gel chromatography The feed (ethyl acetate) provided 0.70 g of pure product (34% yield).1H NMR (CDCl3): 7.25 (m, 5H), 6.75 (broad s, 1H), 4.19 (q, 1H, J = 7.0Hz) , 3.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.57 (1H, m), 2.90 (2H, m), 1.49 + 1.46 (both s, total product Min 3H). CHN: 70.0 (calculated: 70.2), 7.3 (7.4), 6.8 (6.8). Mass spectrometry (API-) = 204 ( M-1). Silica gel plate; Rf = 0.19 (1/1 ethyl acetate / hexane). HPLC at 220  nm (YMC 0.46cm x 25cm C18 Reverse phase) t = 14.77 min (single peak), gradient: 0-100% B / 30 Min, 1.5 ml / min, A = 0.1% TFA (in water), B = 0.1% TFA (in acetonitrile). B. 2- Synthesis of oxo-3,3-dimethyl-6-phenylmethylmorpholine   Dissolve 3.02 g (20 mM) of S-(-)-2-amino-3-phenyl-1-propanol in THF (10 ml) Understand. To the 0 ° C solution was added 2-bromoisobutyryl bromide (2.47 ml, 20 mmol). Followed by the dropwise addition of diisopropylethylamine (3.47 ml, 20 mmol). Room Warm to warm and stir continuously for 90 minutes. Remove the solvent in vacuo and add ethyl acetate The salts are removed by extraction with water / 3 ×. Following drying over magnesium sulfate Evaporate the ethyl acetate layer and redissolve the residue in anhydrous THF. Silage Chromatography (1/1 ethyl acetate / hexane) followed by the peracylated product. Intermediate 2 (1.20 g) is isolated from the mixture containing   To a 0 ° C. solution of 2 in anhydrous DMF (4 ml) was added NaH (obtained from a 60% mineral oil dispersion, Add 4 mM (removed by washing).   After 14 hours at room temperature, the solvent was removed and the solid residue was taken up between ethyl acetate / water (2 ×). Partition, combine the organic layers, filter, evaporate and (ethyl acetate) with ethyl acetate. Kagel) Chromatography shows that the product is homogeneous by TLC but heterogeneous by HPLC. 0.20 g of the product was obtained. C. Via multiple deprotonation-alkylation pathways2- Oxo-3,3-spirocyclohexyl 6-phenylmethylmorpholine Synthesis of   1 (5.73 g) was dissolved in anhydrous DMF (5 ml), cooled to 0 ° C and NaH ( 0.72 g) was added in small portions. After stirring at room temperature for 15 minutes, cool the solution to 0 ° C. Then, 4.70 g of p-methoxybenzyl chloride was added. Then, this anti The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, followed by silica gel purification to give 2 (4.72 g, 51%). I got   M (AP +) = 312.1 (M + 1). 1H NMR (CDCl3) = 7.26-6.87 (9H, m), 5.42 (1H, d), 3.85 (1 H, d), 4.34 (1H, d), 4.20 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.26 (1 H, m), 2.95 (2H, m).   2 (4.70 g) was dissolved in anhydrous THF (10 ml), cooled to -78 ° C and heptane / T 2M LDA in HF / ethylbenzene (9.8 ml) was added. 15 minutes later, 1-chloro-5-yo 4.56 g of dopentane was added dropwise and the reaction was carried out at -78 ° C for 1 hour, then quenched. did. The solvents were removed and the material was purified on silica gel (2.6 g, 41 .Four%). The resulting compound (3) is an approximately 1: 1 mixture of the two diastereomers. there were.   MS (API +) = 416.2 (M + 1). 1H NMR (CDCl3) = 7.4-6.9 (9H, m), 5.40 (1H), 4.23 (1H) , 3.83 (1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (1H), 3.55 (3H), 3.36 (1H), 3.12 (1H), 2.96 (1H) , 1.88 (m, 4H), 1.58 (m, 4H).   3 (2.6 g) was dissolved in 5 ml of acetone. Add 1.87 g of sodium iodide and add Refluxed overnight. The acetone is then removed in vacuo and the crude material is washed with ethyl acetate. Purification by toluene / water extraction provided 4 (2.8 g, 88.3%). MS (API +) = 508.1 (M + 1), 530.1 (M + Na).   4 (2.8 g) was dissolved in anhydrous THF (40 ml), cooled to -78 ° C and 2M LDA (3.6 ml) was added. The reaction was allowed to proceed for 2 hours while gradually raising the temperature to room temperature. . The residue is quenched with water, the THF is evaporated and the crude Desalting with ethyl acetate / water gave 5 (1.90 g).   1H NMR (CDCl3) = 7.35-6.83 (m, 9H), 5.35 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.5 5 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.0-1.05 (m, 10H).   5 (1.90 g) in 3/1 (v / v) acetonitrile / water at room temperature overnight , CAN (9.61 g). This product 6 (0.50 g) was added to EtOAc / hexane / mesh. Purified on silica using a tanol gradient.   M (AP +) = 259 (M + 1). 1H NMR (CDCl3) = 7.22 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3 .67 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.0-1.20 (m, 10H).                                 Example 4 A.   Dissolve aldehyde 1 (7.0 g) in THF (40 mL) and add 1M trimethylsilyl in ether. Dropwise into a cooled (-78 ° C) solution of 128 mL (128 mMol) You. The resulting mixture was warmed to room temperature and poured into water. Ethyl acetate and 1N After dilution with HCl, the layers are separated and the organic layer is washed with 10% aqueous sodium bicarbonate did. Dry over magnesium sulfate and remove the solvent in vacuo to give a viscous oil. Was re-dissolved in 150 mL of dichloromethane, and boron trifluoride etherate was added. It was treated dropwise with 15.6 mL. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 days, then 10% The reaction was quenched with NaOH. The organic layer is dried, evaporated and the residue Was chromatographed on silica gel (20% ethyl acetate / hexane), yellow 5.2 g of a colored solid were obtained. 3 groups of white solids by recrystallization from hexane As a result, 4.6 g of a desired alkene was obtained. B.   2.0 g (7.1 mMol) of the alkene from the previous step was added to 10 mL of carbon tetrachloride and thioacetic acid. Mix with 1.4 mL (20 mMol). Add the spatula tip amount of AIBN and add this mixture Was irradiated with light at 254 nm for 2 hours in a quartz container. The resulting mixture is And extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate. Dry this solvent And removal, followed by chromatography on silica gel (15% ethyl acetate / hexane). Xane) to give the desired yellowish liquid, which solidifies on standing. The thioacetate (2.0 g) was obtained. C.   The solution of 0.85 g of thioacetate in 30 mL of acetic acid and 1N HCl (15 mL) from the previous step was Cooled above and exposed to a stream of chlorine gas for 2 hours. Add ethyl acetate and add the organic The layers were separated, dried and co-evaporated with toluene to give a white solid (1 .05 g) to give the desired sulfonyl chloride.   The sulfonyl chloride 2 (0.7 g) obtained in the previous step was combined with 30% HBr in acetic acid (30 mL). Was dissolved. After 2 hours, the volatiles were removed in vacuo and the gummy residue was The solution was redissolved in 100 mL of LUM and the solution was treated with 1 mL of triethylamine. This mix The mixture was stirred for 1 hour and then extracted with 1N HCl and 10% aqueous sodium bicarbonate. Issued. Dry over magnesium sulfate and remove this solvent to give a brown oil. This is chromatographed on silica gel (2% MeOH / dichloromethane). ) To give the desired sulfonamide as an off-white solid (0.305 g).   1H-NMR (CDCl3): 2.20 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.10 (1H, m), 3.23 (1H , m), 3.84 (1H, m), 4.18 (1H, bs), 7.30 (5H, m). 13C-NMR (CDCl3): 28.8, 42.0, 4 7.8, 56.2, 127.8, 129.1, 129.3, 136.6.                                 Example 5                           Synthesis of sulfamate A.   30 g of Cbz- (L) -phenylalanine in 300 mL of dimethylformamide, Hydrochloride 6.8 g, hydroxybenzotriazole 14.8 g and N-methylmorpholine A 22 mL solution was cooled on an ice bath and treated with EDCI (19.2 g). This mixture The thing was brought to room temperature overnight and then poured into 2000 mL of water. This product is collected by filtration. Dried, and redissolved in 500 mL of methanol and 300 mL of THF. On carbon Of 5% palladium was added and the mixture was stirred under hydrogen for 36 hours. Filtration Short plug filtration through silica gel (5% MeOH (2M NH 4) following solvent and solvent removalThree) / Dichloromethane) afforded the desired amine as a pale yellow solid (17 g). B.   A solution of 1.22 g (56 mMol) of lithium borohydride in THF (28 mL) was added to chlorotrime Treated with 14.2 mL (112 mMol) of tylsilane. The resulting mixture is Treated in small portions with 5 g (28 mMol) of the amide. After stirring at room temperature for 24 hours, methanol 40 mL was carefully added, followed by 10 mL of acetic acid. From methanol Repeated evaporation yielded a colorless glass which was separated from 20% NaOH (100% mL). Extract with chloroform (4 × 50 mL), then dry the solvent And removal afforded a yellow oil, which was chromatographed on silica gel. (20% methanol (2M ammonia) / dichloromethane) to give a colorless oil This gave 1.5 g of the desired diamine and 2.0 g of recovered starting material.   0.15 g of the diamine from the previous step is dissolved in 0.5 mL of pyridine and 1. It was added dropwise to a refluxing solution of 0.1 g of sulfonyldiimide in 5 mL. Continue refluxing for 24 hours The volatiles were removed in vacuo. The resulting brown oil is applied on silica gel. Chromatography (20% methanol (2M ammonia) / dichlorometa) ), The desired sulfonylurea was obtained as a yellow oil (0.04 g).   1H-NMR (CDThreeOD): 2.60 (3H, s), 2.86 (1H, dd), 2.96 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 4.18 (1H, m), 7.22 (5H, m), 7.38 (1H, d).13C-NMR (CDThreeOD): 31.8, 39.9 , 50.0, 57.8, 126.5, 128.2, 129.0, 136.6                                 Example 6   Dissolve Boc lactam 1 (1.27 g, 1 eq) in THF (27 mL) and cool to -78 ° C did. To this solution was added LDA (Aldrich, in hexane) via syringe for 3 minutes. (1.5 M, 3.7 mL, 1.2 eq.). After stirring at −78 ° C. for 85 minutes, the syringe was removed. Of ethyl iodoacetate (600 μL, 1.1 eq.) In THF (13 mL) over 6 min. The solution was added. The reaction was then stirred at -78 ° C for 4.5 hours, then Stirred at C for 1.5 hours. The reaction was then cooled back to -78 ° C and saturated. Quench with 2.5 mL of NaCl solution and add saturated sodium bicarbonate and ethyl acetate Between the two. The organic layer was then washed with brine, dried (MgSOFour), Filtration And concentrated in vacuo. The residue is combined with 5% EtOAc / CHTwoClTwoEluted with Purified by lash silica gel chromatography to obtain a small amount of lactam starting material A substituted lactam product 2 contaminated with quality 1 (1.67 g) was obtained. HPLC indicates that the product And 28% starting material. Then, dissolve this mixture in methylene chloride (45 mL) And cooled to 0 ° C. To this solution was added trifluoroacetic acid (2 mL). The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours. TLC indicates the absence of BOC material and this The reaction is concentrated in vacuo and saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate Between the two. The organic layer was washed with water, brine and dried (MgSOFour) . The organic layer was evaporated down i. Vac. And the residue was washed with 3: 1 EtOAc / hex. Pure lactam purified by flash chromatography eluting with sun The product 2 (770 mg) was obtained.                                 Example 7   A solution of 5-benzylpyrrolidinone 1 (1.5 grams, 8.86 mmol) was added to anhydrous dichloromethan. Dissolved in tan (40 mL) under nitrogen at room temperature. TMEDA (6.5 mL, 42.8 mmol) Added through pet, the solution was cooled and maintained at -20 ° C. TMSI (2.3 3 mL, 17.12 mmol) was added via pipette and the mixture was stirred for 15 minutes. Solid iodine (4.345 g, 17.12 mmol) was added and the mixture was stirred vigorously for 15 minutes. , The reaction mixture was then added rapidly to 10% aqueous sodium sulfite (100 mL). To quench the reaction. The mixture was transferred to a separatory funnel and the layers were separated. That Organic layer is 1N NaHSOFour, Washed with water and then MgSOFourAnd dried. Then, the solution The solution was diluted in half with methanol and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. this The solvent is removed in vacuo and the residue is eluted with ethyl acetate: hexane (7: 3) Purified by flash chromatography. Pure as a solid (2.11 g) A fresh iodolactam product 2 was recovered.                                 Example 8 A.  Solution of dibenzylphenylalinol 1 (100 mmol) in methylene chloride (100 mL) To this was added triethylamine (150 mmol). The mixture is cooled to 0 ° C and Then methanesulfonyl chloride (110 mmol) was added slowly. This mixture Was stirred at 0 ° C. for 1 hour, then poured into a beaker containing diethyl ether (400 mL). No. The mixture is filtered and further washed with diethyl ether, the filtrate The water, saturated NaHCOThreeAnd saturated brine. The organic layer is then dried (Mg.Four), Filtered, and concentrated to a crude mesylin as a light tan thick oil. The product 2 (41 g) was obtained, which was used as such in the subsequent step. B.   Dissolve diethyl malonate (300 mmol) in acetonitrile (250 mL) and add , Potassium carbonate (300 mmol) was added. The suspension was stirred overnight at room temperature. Next In this reaction mixture, mesylate 1 (100 mmol) in acetonitrile (60 mL) was added. Was added, which was then heated to 80 ° C. and stirred overnight. Then this The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. For adding hexane to the residue A precipitate was formed which was combined with the pure malonic ester product 2 (19.5 g). And filtered. The material was used as is. C.  Malonic ester 1 (10.6 mmol) is dissolved in anhydrous THF (40 mL) and brought to 0 ° C. Cool. To this solution was added sodium hydride (17 mmol) in small portions and the suspension was added. The suspension was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was then added to anhydrous THF (10 mL). Of triflate 2 (12 mmol) was added slowly and after complete addition the reaction The system was warmed to room temperature and stirred overnight. Then, the reaction was diluted with water (100 mL). And extracted with diethyl ether (3 × 50 mL). Then combined organic The layers are washed with saturated brine and dried over MgSOFour, Filtered and concentrated in vacuo . This crude product was treated with mplc (9: 1 hexane: ethyl acetate to 4: 1 hexane: vinegar (Eluting with a gradient to ethyl acid) to give product 3 (4.2 g, 73%). Was done. D.   The substituted malonic ester 1 (1.62 mmol) was suspended in ethanol, and concentrated HCl (0%) was added thereto. .24 mL, 2.4 mmol) and 10% palladium on carbon (0.162 mmol) were added. Next The mixture was then stirred at room temperature under a balloon of hydrogen gas overnight. Next The reaction was filtered through celite and the filtrate was added to triethylamine (10 mL, filtered). Extra) followed by solid sodium bicarbonate (excess). This mixture Was stirred for 0.5 h, filtered and concentrated to give a yellow solid. Then, Was dissolved in ethyl acetate, water, 0.5N HCl, saturated sodium bicarbonate and Washed in. The organic layer was dried (MgSOFour), Filtered and dried to give crude The butam product 2 was obtained and used as such. E. FIG.   Lactam 1 (1.18 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL), and KOH (10 m mol) was added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and then concentrated to dryness did. The residue was dissolved in water and washed with diethyl ether. Then, Layer was acidified with HCl and extracted with ethyl acetate. Dry the organic layer (Mg SOFour), Filtered and concentrated in vacuo to give 341 mg of a pale yellow solid. This residue Dissolve the residue in DMSO (3 mL) and add p-toluenesulfonic acid monohydrate to this solution The mixture was then heated to 80 ° C. overnight. Add this mixture to water (15 mL ) And extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated sodium carbonate and And brine, followed by MgSOFourAnd dried. Then the organic layer is filtered And concentrated in vacuo to give the THF-substituted lactam product (245 mg, 77 %) Which was used directly in the next step without further purification .                                 Example 9 A.   Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 4.0 g, 1.17 eq.) Wash with × 25 mL portions to remove this mineral oil, then suspend in DMF (25 mL), Cooled to 0 ° C. Then through a cannula into the cold NaH suspension for 40 minutes. A solution of lactam 1 (15 g, 1 eq) in anhydrous DMF (25 mL) was then added dropwise. Next At this time, additional DMF (65 mL) was added to facilitate stirring. Stir this anion for 1 hour After that, p-methoxybenzyl chloride (14.5 mL, 1.26 eq) was added at 0 ° C for 5 minutes. Over a period of time. The reaction was then warmed to room temperature. Additional amount of p-methoki The reaction was completed by the addition of cibenzyl chloride. TLC (EtOAc) Rf Tom 1 = 0.21. Rf product 2 = 0.43.   After 3.5 hours, the reaction was poured into cold water and extracted twice with ethyl acetate. Combination The combined organic layers were washed with water (5x), brine, dried (MgSOFour), And filtered . Concentrate in vacuo to give a crude solid that crystallizes (7: 1 hexane: EtOAc) To give the protected lactam product 2 (19 g, 75%). B.   Protected lactam 1 (328 mg, 1.11 mmol) in 15 mL dichloromethane at -15 ° C and And N, N, N1, N1-Tetramethylethylenediamine (Aldrich, 5.0 equivalents, 5.55 mmol, 64 5 mg, 838 ml) in iodotrimethylsilane (Aldrich, 1.0 eq, 1.11 mmol, 222  mg, 158 ml) was added. After 15 minutes, iodine (Aldrich, 1.2 equivalents, 1.33 mmol, 338 mg) was added in one portion and the reaction was warmed to 0 ° C. After 30 minutes, the reaction was repeated for 5 Quench with ml of 10% aqueous sodium sulfite and saturated aqueous sodium chloride. Was. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and in vacuo Concentrated. Flash column chromatography (silica gel, 2.5 × 10 cm, (2.5% diethyl ether in chloromethane) as a white solid Thus, diastereomer-like iodolactam 2 (322 mg) was obtained. C.  Iodolactam 1 (1.18 g, 2.91 mmol) and methyl butyl in 25 ml of refluxing toluene Nyl sulfone (Aldrich, 6.0 equivalents, 17 mmol, 1.82 g, 1.5 ml) was added to 5 ml of toluene. Tributyltin hydride (Aldrich, 1 .3 eq, 3.79 mmol, 1.10 g, 1.0 ml) and AIBN (Pfaltz & Bauer, 0.12 eq, 0 .35 mmol, 57 mg) was added. After 16 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue The residue is taken up in 200 ml of diethyl ether and, at room temperature, 10% (weight / volume) Stirred with aqueous potassium iodide solution (20 ml). After 3 hours, the organic layer was separated, Dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Flash color Chromatography (silica gel, 5 × 20 cm, 2: 1 ethyl acetate / hexane) By purification with diastereomeric sulfone 2 (0.3%) as a white solid. 1 g).                                 Example 10 A.   Dissolution of Cbz-L-phenylalinal (13 g, 45.9 mmol) in 1% AcOH / DMF (200 mL) While stirring the solution at room temperature, add aminoisobutyric acid methyl ester hydrochloride1(8.5g, 55 .1 mmol) was added. Once uniform, solid sodium cyanoborohydride (8.6 g, 137.6 mmol) were added in one portion. Some bubbling is seen and this reaction The system was stirred at room temperature overnight. The reaction is quenched with water (20 mL) and To about 100 mL. Dilute the concentrate with ethyl acetate and add water and Washed in line, followed by drying (MgSOFour). Evaporate the organic layer in a vacuum To give a yellow residue which was purified by MPLC (eluent: 1: 2 ethyl acetate: hexane). The amine product 2 (11.6 g, 66%) was obtained. B.   Pipette a solution of amine 1 (1.41 g, 3.7 mmol) in methylene chloride (25 mL). Throughout the reaction, 30% HBr in acetic acid (6 mL) was added. Intense gas evolution occurs The reaction was stirred overnight at room temperature. The mixture is then evaporated in vacuo. And dried under high vacuum. Then, the residue was treated with methanol (25 mL). And added to diisopropylethylamine (5 equivalents). The reaction was stirred overnight at room temperature. The solvent is removed in vacuo and the residue is washed with ethyl acetate To, and water, saturated NaHCOThreeAnd washed with brine. Dry the organic layer Dry (MgSO 4Four), Filtered and concentrated in vacuo to give the crude product. flash Pure silica gel chromatography (8% methanol / methylene chloride) Piperazinone product2(556 mg, 70%). C.   Piperazinone1(556 mg, 2.55 mmol) and potassium carbonate (1.06 g, 7.6 mmol) Benzyl bromide (364 μL, 3 mmol) was added to the acetonitrile solution of The system was stirred at room temperature overnight. The reaction was then filtered and concentrated in vacuo. Was. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, and dried (MgSO 4Four). Then the organic layer is filtered in vacuo and the residue is flash chromatographed. Chromatography (3% methanol in methylene chloride) gave pure benzyl Protected piperazinone product2(589 mg, 75%) was obtained.                                 Example 11 A.   Cbz- (1) -phenylalanine (15 g, 50 mmol), HOBT (7.4 g) in DMF (250 mL) , 50 mmol), N-methylmorpholine (5.5 mL, 50 mmol) and benzylamine (6 m L, (55 mmol) was cooled to 0 ° C. and treated with EDCI (9.6 g, 50 mmol). Profit The resulting mixture was stirred at 25 C for 12 hours and the volatiles were removed in vacuo. Acetic acid Partition between ethyl and 1N hydrochloric acid, followed by extraction with 10% sodium bicarbonate, sulfuric acid Drying over magnesium and evaporation of the solvent gave a white solid (19.5 g). To give the desired amide.   Dissolve 19 g of the above material in 280 mL of 30% hydrogen bromide in acetic acid and at 25 ° C. for 3 hours Stirred. The volatiles were removed and the residue was partitioned between water and ether . The aqueous layer was treated with excess 6N sodium hydroxide and extracted twice with ethyl acetate. Issued. Drying over magnesium sulfate and evaporation of the solvent gave a pale yellow The desired amine was obtained as an oil (14.0 g), which was added to 200 mL of tetrahydrofuran. And treated with 1M borane-THF in tetrahydrofuran (200 mL) . The mixture was stirred at 25 ° C. for 72 hours, then heated to reflux for 4 hours. This Was cooled and treated with 100 mL of methanol under vigorous evolution of gas. . Volatiles were removed and the resulting residue was dissolved in 150 mL concentrated hydrochloric acid. Reflux for 1 hour After that, remove the volatile substances and dissolve the residue in 300 mL of 3N sodium hydroxide. did. Extract three times with 250 mL of dichloromethane, dry over magnesium sulfate, and Chromatography on 2 inch silica gel (2% methanol-dichloromethane) Tan) afforded the desired diamine as a pale yellow nectar (9.2 g). B.   A solution of sulfonyldiimide (3.6 g, 36 mmol) in 100 mL of pyridine was brought to reflux. And diamine 1 (7.2 g, 30 mmol) in 20 mL of pyridine from the previous step The solution of l) was treated dropwise. After refluxing for 2 hours, 15 mL of triethylamine and 4-dimethyl 0.4 g of tylaminopyridine was added and heating was continued for 12 hours. Evaporate volatile substances Porated and the residue was partitioned between 1N hydrochloric acid and ethyl acetate. Saturated bicarbonate Extraction of the organic layer with sodium, drying over magnesium sulfate and over silica gel Chromatography (1: 1 ethyl acetate-hexane) gave a white solid (6.0 g) to give the desired cyclic sulfamate 2.   1H-HMR (CDCl3): 2.80 (1H, dd), 2.96 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.32 (1H, dd) , 3.95 (1H, m), 4.04 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.40 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.2-7 .4 (8H)   13C-NMR (CDCl3): 41.5, 50.0, 52.7, 53.8, 127.5, 128.0, 128.2, 128.3, 28 .4, 128.5, 135.5, 136.0                                 Example 12 A.  This Cbz-phenylalaninol mesylate 1 (280 mg, 0.77 mmol) was Lumin (413 mg, 3.85 mmol) and sodium iodide (115 mg, 0.77 mmol). Stir in acetonitrile with water (5 mL). Then, the reaction system was refluxed for 24 hours. did. The reaction was then cooled to 25 ° C. and concentrated in vacuo. Then , The crude oil in CH 1: 1TwoClTwo: CH on EtOAc gradientTwoClTwoSilica eluted with Purification by gel chromatography provided the desired diamine 2 (120 mg). B.   This Cbz protected diamine 1 (120 mg, 0.32 mmol) was added to 30% HBr in acetic acid (2.0 mL). And stirred for 1 hour. This was followed by concentration in vacuo. Then, this crude oil Dissolved in toluene and concentrated twice in vacuo, followed by removal at approximately 1 mmHg. I noticed. The crude diamine was then combined with 95: 5: 1 CHTwoClTwo: MeOH: NHFourElution with OH Purification by silica gel chromatography yields the desired diamine 2 (71 mg, 90%). C.   This diamine 1 (56 mg, 0.23 mmol) wasTwoClTwo(3.0 mL). Following this And TEA (66 μL, 0.25 mmol) was added, followed by CDI (32 mg, 0.25 mmol) did. After 2-3 h, a new spot was observed by TLC (in EtOAc, S iOTwoAbove, Rf = 0.29). The reaction mixture was then concentrated and the residue was taken up in EtOAc Purification by silica gel chromatography, eluting with the desired benzyl urea 2 (32 mg, 52%) was obtained.Example 13 Synthesis of Compound 1 Allyl urea 216 g / Mol 100 mg 0.46 mmol NaH (60% in oil) 24 g / Mol 140.0 mg 9.7 mmol Epoxide 325.4 g / Mol 150.0 mg 0.46 mmol DMF 2.0 mL   The urea of Example 1C was dissolved in anhydrous DMF (1.0 mL) and cooled to 0 ° C. This This was followed by the addition of NaH (140 mg). The reaction is carried out at 0 ° C. for the next hour. It has turned black. This was followed by a solution in DMF (0.6 mL). Oxide was added dropwise and washed with DMF (300 μL). Then, the reaction system is kept at 0 ° C. for 1 hour. And subsequently warmed to 25 ° C. Almost complete to two new products by TLC Conversion (SiO 2 with 2: 1 hexane: ethyl acetate)TwoRf on = 0.4 and 0.45. Between epoxide and urea. ). The reaction is then brought to 25 ° C. Cooled and quenched by addition of 3 mL of saturated sodium bicarbonate. Then The reaction mixture was diluted with 15 mL of methylene chloride and saturated sodium bicarbonate was added. And brine (2 × 15 mL each). The organic portion is then Dried over sodium, filtered and concentrated in vacuo. Then the crude product By silica gel chromatography, eluting with 80% ethyl acetate: hexane Purification afforded 35.0 mg of the desired alcohol.Example 14 A. 1 lactam 1.0 equivalent 295 mg 2 Sulfonamide epoxide 1.1 equivalent 520 mg 3 NaH, 60% (Aldrich) 1.5 equivalents 102 mg in oil 4 DMF 8 mL   Lactam 1 was dissolved in DMF (3 mL) and cooled to 0 ° C. Then, the solution Sodium hydride is added as a solid to the liquid, and the reaction system is stirred at 0 ° C. for 40 minutes. Stirred. This anion solution was cannulated with a solution of Epoxide 2 in DMF (3 mL). Put in liquid. The reaction was stirred at 0 ° C. for 5 minutes, then allowed to warm to room temperature, and Stir overnight (TLC (95: 5, CHTwoClTwo: MeOH) Rf (starting material) = 0.26, Rf (product) = 0. 46). After 22 hours, the reaction was cooled to 0 ° C and HTwoQuenched with O / EtOAc . The organic layer was washed with water (5x) and brine, dried (MgSOFour), Filtered, And concentrated in vacuo. The residue was then chromatographed on silica gel (40 % Ether / CHTwoClTwo) To give the product 3 (310 mg, 37%).Example 15 A.1 lactam 1.15g 1.0 equivalent     t-butyldimethylsilyl 1.5 equivalents + 0.5 equivalents,     Trifluoromethanesulfonate (1.06 mL)     2.5 equivalents of imidazole + 0.5 equivalents (470 mg)   Lactam 1 was dissolved in DMF (5 mL) and cooled to 0 ° C. Then, the solution To the solution was added imidazole followed by TBDMS-triflate. Then this reaction The system was warmed to room temperature. After approximately 2 hours, an additional 0.5 equivalent of TBDMS-triflate (80 m g) and 0.5 equivalents of imidazole (265 μL) were added and the reaction was stirred overnight. The reaction system is saturated NaHCOThreeQuenched with, and HTwoPartitioned between O / EtOAc. That The organic layer was washed with water (5x) and brine, dried (MgSOFour), Filtered, and true Concentration in air yielded product 2 (1.5 grams, 37%), which was used as is.Example 16 Synthesis of Compound 7 1 silyl-lactam 1.0 equivalent 23 mg     Allyl bromide (Aldrich) 2.1 equivalent 7μL     LDA, 1.29M (Aldrich) 1.25 equivalent 36μL     TBAF, 1.0M (Aldrich) 2.5 equivalent 95μL   Silyl protected lactam 1 was dissolved in THF and cooled to -78 ° C. This solution , LDA (1.25 eq) was added via syringe. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, Allyl bromide was added via syringe. After 2 hours, add 2 μl of additional allyl bromide Was added and the reaction was stirred at -78.degree. C. for 2.5 hours, then room temperature for 17 hours. Warmed to warm (TLC (2: 8, ether: CHTwoClTwo) Rf (starting material) = 0.56, Rf (silicone) Product) = 0.72). After this point, TBAF (1M in THF) was added and the reaction was allowed to The mixture was stirred at room temperature for 7 hours (TLC (1: 9, ether: CHTwoClTwo) Rf (product) = 0.20). Next Then, the reaction mixture isTwoPartition between O / EtOAc and separate the organic layer with water and brine. And dried (MgSO 4).Four), Filtered and concentrated in vacuo. Then, The residue is purified by silica gel chromatography (10% ether / methylene chloride) As a result, a product 2 (6 mg, yield 30%) was obtained.Example 17 Synthesis of Compound 20 1 silyl-lactam 1.0 equivalent 122 mg     Benzyl bromide (Aldrich) 1.5 equivalent 42 μL     LDA, 1.29M (Aldrich) 1.4 equivalent 275μL     TBAF, 1.0 M (Aldrich) 2.5 equivalent 625 μL   Silyl lactam 1 was dissolved in anhydrous THF (6 mL) and cooled to -78 ° C. Next Then, LDA was added to this solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, and then passed through a syringe. And benzyl bromide was added. Until the reaction is completed (1.5 hours, TLC (1: 9. Ether: CHTwoClTwo) Rf (starting material) = 0.29, Rf (silyl product) = 0.62, Rf (BzB r) = 0.79), the reaction was stirred at -78 ° C. The reaction was then cooled to -78 ° C with water. Quench with 6 μL, then add TBAF (1 M in THF) and allow the reaction to run Warm to warm and stir for 3 h (TLC (1: 9, ether: CHTwoClTwo) Rf (Generate Product) = 0.28). This reaction system is HTwoPartition between O / EtOAc and separate the organic layer with water and And dried (MgSO 4Four), Filtered and concentrated in vacuo. The residue Silica gel chromatography (10% ether / CHTwoClTwo) The product 2 (71 mg, 48%) was obtained.Example 18 Synthesis of Compound 16 1 silyl-lactam 1.0 equivalent 66 mg     Methyl iodide (Aldrich) 1.6 equivalent 16μL     LDA, 1.29M (Aldrich) 1.3 equivalents 110μL     TBAF, 1.0M (Aldrich) 3.0 equivalents 325μL   The reaction of the methylated compound was carried out by iodinating benzyl bromide to the extent described in the above table. This was done as described for compound 20 (Example 17), substituting methyl. Final life The product is 10% ether / CHTwoClTwoPurification by silica gel chromatography To give methylated product 2 (33 mg, 60% yield).                                 Example 19 A. 1 lactam 1.0 equivalent 400 mg     Epibromohydrin 1.5 equivalents 280 μL     Sodium hydride (80% oil dispersion) 2.0 equivalents 126 mg     DMF 15 mL   Dissolve lactam 1 in anhydrous DMF (15 mL) and cool to 0 ° C under nitrogen atmosphere did. To this solution was added sodium hydride (2 equivalents) in one portion, and the reaction was Stirred at C for 1 hour, then added epibromohydrin via syringe. After stirring at 0 ° C. for 5 minutes, the reaction was warmed to room temperature (TLC (EtOAc) Rf (starting material ) = 0.16, Rf (product) = 0.23). After 1.5 hours at room temperature, the reaction wasFourQue with Cl And then CHTwoClTwoExtracted. The organic layer was then washed with water (4 ×) and brine. And dried (MgSO 4).Four), Filtered and concentrated in vacuo. Then, The residue was purified by silica gel chromatography (3: 1 EtOAc: hexane). To give epoxide product 2 (315 mg, 60%) which was used as is in the next step. Used. B. 1 lactam 1.0 equivalent 315 mg     Cyclopentylmethylamine 5.75 equivalents 775 mg     Absolute EtOH 3 mL   Epoxide 1 was dissolved in EtOH (3 mL), and cyclopentylmethyl alcohol was added to this solution. Min was added. The reaction was heated to 80 ° C. for 2.5 hours (TLC (9: 1 CHTwoClTwo: MeOH) Rf (starting material) = 0.56, Rf (product) = 0.13). This solvent in vacuum And the residue is chromatographed on silica gel (3% MeOH / CH 3TwoClTwoFrom 10% MeOH / CHTwoClTwoTo give amine product 2 (224 mg, 50%).C. Synthesis of Compound 15 1 lactam 1.0 equivalent 315 mg     Chlorotrimethylsilane 2.2 equivalents 112 μL     Triethylamine 5.0 equivalent 280μL     4-methoxybenzenesulfonyl chloride 1.5 equivalents 124 mg     TBAF, 1.0M                              4.4 equivalents 1.78 mL   Amine 1 from Example 19B was dissolved in methylene chloride and cooled to 0 ° C . To this solution was added triethylamine (2.5 eq) followed by chlorotrimethyl Lusilane was added. The reaction was then warmed to room temperature and under nitrogen for 2. Stirred for 0 hours. An additional amount of triethylamine was added (2.5 equivalents) and 4-methoxy was added. Cybenzenesulfonyl chloride was added. The reaction is stirred at room temperature for 3 hours. Was. After this time, TBAF (1M in THF) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour did. The solvent is removed in vacuo and the residue is washed with ethyl acetate and saturated bicarbonate Partitioned between liquids. The organic layer was washed with water, brine, dried (MgSOFour), Filtration And the solvent was removed in vacuo (TLC (8: 2 CH 2TwoClTwo: Ether), Rf (top) Diastereomer) = 0.21, Rf (lower diastereomer) = 0.12). The residue Kagel chromatography (25% ether / CHTwoClTwo) 52 mg (26%) of the teleomer were obtained. This lower diastereomer was purified by preparative TLC (1: 1 , Ether: CHTwoClTwo) To yield the lower diastereomer 23 mg (12%) I got                                 Example 20 Synthesis of compound 47   Morpholine 1 was dissolved in anhydrous DMF (1 ml), cooled to 0 ° C., and NaH ( 4.4 mg) was added. The solution is allowed to come to room temperature for 30 minutes, then the epoxy Cooled to 0 ° C. before adding 0.20 g. After heating at 45 ° C for 5 hours, Solvent is removed in vacuo and purified on silica gel to give the final product 2 (compound 47) 111 mg were obtained.   M (ES +) = 585 (M + 1), 607.1 (M + Na). 1H NMR (CDCl3) = 7.52 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (3H, s), 3.60 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 2.18 (1H, m), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 14H), 1.23 (m, 4H).                                 Example 21 Synthesis of Compound 109   Benzyl lactam 1 (0.150 g, 0.57 mmol) and bromo in anhydrous THF (4.0 mL) To a cooled solution (−78 ° C.) of methyl acrylic acid (0.094 g, 0.57 mmol), with stirring NaH (60%, 0.046 g, 1.14 mmol) was added. The solution is gradually heated to room temperature And stirred for 1.5 hours. Then, dilute the reaction mixture with ethyl acetate (60 mL) And washed with 1.0N HCl (2 × 10 mL) and brine (2 × 10 mL). Its existence The organic layer is dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated to an off-white Was obtained. Dissolve this solid in methylene chloride / methanol (80/20, 10 mL) Then, ozone was bubbled through the cooled solution (−78 ° C.) for 10 minutes. This solution The solution was flushed with oxygen, warmed to 0 ° C., and at 0 ° C., methyl sulfide (2.0 mL) Was added. The mixture was warmed to room temperature and left for 1.0 hour. This solvent Evaporation gave crude product 2 as a yellow oil. Anhydrous DMF (3.0 thioproline-t-butylamide (0.1 mL) at room temperature with stirring. 1 g, 0.57 mmol), hydroxybenzotriazole (0.77 g, 0.57 mmol), N-methyl Le-morpholine (0.62 mL, 0.57 mmol) and EDCI (0.11 g, 0.57 mmol), respectively. Was added. After 24 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated down and the residue is Dissolved in ethyl acetate (100 mL). This solution was added to 1.0N HCl (2 × 20 mL), 10% Wash with thorium (2 × 20 mL), water (1 × 10 mL), brine (1 × 10 mL), filter , That And evaporated to give 0.210 g of a yellow oil. Add this oil to the column The compound was purified by chromatography (hexane / ethyl acetate (60/40)).3(0 .050 g, 18%).   MS: M + 1 = 522; H NMR (chloroform -d) 1.35 (d, 9H); 1.85 (m, 2H); 2.6 (m, 3H ); 2.85 (m, 1H); 3.15 (m, 2H); 3.40 (m, 1H); 3.8 (m, 1H); 4.1 (m, 2H); 4.4 (m , 1H); 4.70 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.1 (d, 1H); 7.1 (m, 4H); 7.25 (m, 6H).                                 Example 22 Synthesis of Compound 80   Allyl lactam 1 (0.80 g) was dissolved in DMF (1 mL), cooled to 0 ° C., 89.5 mg of sodium hydride were added. The solution was then added for 30 minutes. The temperature was raised to room temperature, recooled to 0 ° C., and epoxide 2 (1.4 g) was added. This Reaction system of NTwoWarmed to 50 ° C. under blanket for 3 hours. Then The resulting crude mixture was chromatographed on silica gel to give 3 (1.4 g , 63.7%). This amount was added over 30 minutes to 4N HCl in dioxane (12 mL) , And 2 mL of water. This product is then chromatographed on C18rphplc. Chromatography gave 0.36 g of the two diastereomers, which were subjected to chiral separation , Pure diastereomer 3 (138 mg) was obtained.   MS (ES-551.3 (M-1)), ES +, 553.3 (M + 1) and 575.3 (M + Na). 1H NMR (CDCl3) = 7. 20 (m, 14H), 6.26 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.95 (m, 10H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2 .04 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).                                 Example 23 Synthesis of Compound 91   Cyclic sulfamate 1 (0.1 g, 0.33 mmol) in 2 mL of dimethylformamide The solution was cooled to 0 ° C. and 60% sodium hydride in oil (0.005 g, 0.13 g  mmol). The mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours and epoxide 2 (0. 125 g, 0.33 mmol). The resulting mixture is stirred at 60 ° C. for 3 hours, Sodium hydride (0.005 g) was added and heating was continued overnight. In vacuum Remove volatiles and dissolve the residue in 2 mL of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane did. Water (0.5 mL) was added and the mixture was stirred at 25 C for 6 hours. This reaction mixture The material was diluted with ethyl acetate and extracted with 10% sodium bicarbonate. Magnesium sulfate Drying over sodium and solvent removal gave a yellow gum, which was collected on a C-18 preparative HP LC (acetonitrile-water gradient). Small fraction (9 mg) as white solid As a result, the desired substance 3 was isolated.   1H-NMR (CDCl3): 2.10 (2H), 2.70 (2H), 2.8-3.2 (8H), 3.4 (1H), 3.58 (1H), 4.0 2 (1H), 4.15 (1H), 4.22 (2H), 5.30 (1H), 5.86 (1H), 7.06 (2H), 7.1-7.4 (16H).                                 Example 24 Synthesis of compound 83   Stir into a cooled solution (0 ° C.) of Compound 1 (0.190 g, 0.72 mmol) in anhydrous DMF (10 mL). Meanwhile, NaH (60%, 0.028 g, 0.72 mmol) was added. Allow the solution to warm to room temperature, Then, the mixture was stirred for 1.0 hour. At room temperature, compound 2 (0.275 g, 0.73 mmol) was added and Was heated at 60 ° C. for 5.0 hours. Evaporate this solution and remove the residue And partitioned between ethyl acetate (150 mL) and water (30 mL). The organic layer is washed with water (2 × 10 m L), washed with brine (25 mL), dried (MgSOFour), Filtered, and evaporated To give a gray oil. This oil is purified by column chromatography / Ethyl acetate (60/40)) to give 0.23 g (50%) of the acetonide protected product. Obtained. Dissolve the acetonide (0.185 g, 0.29 mmol) in isopropanol (10 mL) And treated with concentrated HCl (3.0 mL) at room temperature. After 1.5 hours, the solution was Adjusted to pH 11 with aOH and then concentrated. This aqueous solution was added to ethyl acetate (3 × 75 mL ). The ethyl acetate is dried (MgSO 4Four), And evaporate A clear film was obtained. This crude product is subjected to column chromatography (hexane / vinegar). (45/55)) to afford this as a white solid (0.090 g, 50%). Generate I got something. Preparative HPLC on chiral phase (isopropanol-hexane gradient) gave A 1: 1 mixture of the desired diastereomer and another epimer (50 mg), To give diastereomer 3 (10 mg).   MS: M + 1 = 603 H NMR (chloroform -d) 1.80 (m, 6H); 2.50 (m, 1H); 2.60 (m, 2H); 3.0 (m, 8H); 3.60 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 5.3 0 (m, 1H); 6.00 (m, 1H); 7.05 (m, 4H); 7.25 (m, 15H).                                 Example 25 Synthesis of Compound B A.   Allyl lactam 1 (443 mg, 2.06 mmol) was dissolved in DMF (2 mL). Sodium hydride (2.2 mmol) was added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour Then, (s) -epichlorohydrin (172 μl, 2.2 mmol) was added as is. This The reaction was stirred at room temperature for 4 hours, diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate did. The organic layer was then washed with water, brine, and dried (MgSOFour), And the filter I have. Concentration in vacuo gave crude epoxide product 2, which was further purified Used without production. B.   Lactam epoxide 1 (180 mg, 0.66 mmol) and decahydroisoquinoline 2 ( 160 mg, 0.66 mmol) was heated to 80 ° C. in isopropanol. 3 hours later The reaction was cooled to 25 ° C. and stirred at room temperature for 48 hours. Then, this anti The reaction was concentrated in vacuo. Silica gel chromatography eluting with 25% EtOAc: hexane Purification by chromatography gave the desired product 3 (90 mg, 90% pure by HPLC). Was.                                 Example 26 Synthesis of Compound 9 A.   Boc-protected piperazine 1 (21.4 mg, 0.081 mmol) was dissolved in i-PrOH (1.5 mL). This was followed by the addition of lactam epoxide 2 (18.3 mg, 0.068 mmol). Next Attach a reflux condenser to the reaction vessel and bring to 75 ° C for 16 hours. Heated. TLC completely consumes both starting materials and forms a new material. It became clear that it was done. The reaction is then cooled to 25 ° C and vacuum Concentrated in. The complete consumption of epoxide is due to TLC and1Confirmed by both H NMR did. This crude addition product was then used without further purification. B.   Boc-protected piperazine adduct 1 from the previous step was combined with 4N HCl / dioxane 1.0 m The mixture was stirred in L for 2 hours. This was followed by concentration in vacuo. Then, this coarse CH solidsTwoClTwo(10 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated Wash with each of the aqueous brine solutions (2 × 10 mL). Then the combined organic part Min to MgSOFour, Filtered, and concentrated in vacuo to give the free salt of the desired intermediate. Group. The crude amine was then dissolved at 25 ° C. in DMF (1.0 mL). this This was followed by the addition of 3-picolyl chloride hydrochloride (0.081 mmol). Stir for 5 minutes After that, triethylamine (300 μL, mmol) was added. The reaction system is then Stir for hours and quench by the addition of 1.0 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate. Was. The reaction mixture was then diluted by adding 10 mL of diethyl ether, Then, each of a saturated sodium bicarbonate aqueous solution and a saturated brine aqueous solution (2 × 1 (0 mL). The combined organic portions were thenFour, Filtered, and Concentration in vacuo gave the crude product. Purification of this crude solid was carried out in 20% MeOH / CHTwo ClTwoSilica gel chromatography (1000 μM SiOTwo(Preparation plate) I went. This gave the desired product 2 (3.1 mg), which was obtained by HPLC. Was 96%. Addition of N-Boc, deprotection and conversion with 3-picolyl chloride The overall yield based on the coupling was 9%.Example 27 Synthesis of Compound 3 A.   Dissolve allyl urea 1 (195.2 mg, 0.09 mmol) in DMF (6.0 mL) and bring to 0 ° C Cool. This was followed by the addition of NaH (54 mg, 1.0 mmol). Then with solids Then glycidyl tosylate (410 mg, mmol) was added. This reaction system is Stir for an hour and then quench by adding 4 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate. did. Then, the reaction system wasTwoExtracted with O (10 mL). Then the organic The layers were washed with 10 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and 2 × 10 mL of saturated brine. Was. The combined organic portions were thenFour, Filtered and concentrated in vacuo Thus, the desired epoxide 2 (180 mg, yield 73%) was obtained. Then this epoxide Was used without further purification. B.   Piperazine 1 (25.7 mg, mmol) and epoxide 2 (22.6 mg, mmol) were combined with i-PrOH (1.5 mL) in 18 hours to 75 ° C. After cooling to 25 ° C, The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The complete consumption of this epoxide is and1Both H NMR revealed. C.   Boc protected piperazine 1 from the previous step was added in 4N HCl in dioxane (1.0 mL) And stirred for 1.5 hours. This was followed by concentration in vacuo. Then, the crude hydrochloric acid Salt, CHTwoClTwo(10 mL), and add saturated sodium bicarbonate and saturated And washed with 10 mL of both. The organic portion was thenFourAnd filtered And concentrated in vacuo. Next, this free amine was taken out into DMF (1 mL). did. This was followed by 3-picolyl chloride HCl salt (50 mg, mmol) and triethylene. Luamine (300 μL) was added. Then, the reaction system was stirred at 25 ° C. for 30 hours. Stirred. The reaction was then quenched by the addition of 2 mL of saturated sodium bicarbonate. And EtTwoDiluted with O (10 mL). The organic portion is then Wash with 10 mL sodium carbonate and 2 × 10 mL saturated brine. Then match MgSO 4Four, Filtered, and concentrated in vacuo. This crude substance With 3: 1 CHTwoClTwo: Silica gel chromatography eluting with MeOH (1000 μM Purification by preparative plate) gave the desired product 2 (8.8 mg). Add N-Boc, The overall yield for deprotection and reaction with 3-picolyl chloride was 19.3% .Example 28 Synthesis of Compound 62   This THF lactam 1 (0.4 mmol) was dissolved in anhydrous DMF at 0 ° C. Sodium iodide (0.47 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, (s) -epichlorohydrid Phosphorus (0.47 mmol) was added and the reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. Next The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is 5N HCl, saturated NaHCOThreeAnd brine, followed by drying (MgSOFour) , Filtered and concentrated in vacuo to give the product (118 mg, crude), which was Used as is. This lactam-epoxide (0.4 mmol, crude) was treated with isopropanol. (2 mL), and the solution was added to decahydroisoquinoline t-butylamide (0.7 mm). ol) was added. The mixture was then heated to 80 ° C. and stirred overnight. The reaction mixture is cooled and concentrated to dryness in vacuo and the residue is Apply to a preparative TLC plate and elute with 100% ethyl acetate to mix diastereomers. Pure product (88 mg, 42%) was obtained as a mixture.Example 29 Synthesis of Compound 92 A.   Stirring and cooling of 1.4 g (5.0 mmol) of pyrrolidinone in 35 mL of anhydrous tetrahydrofuran ( (−78 ° C.), in a dropping manner, 3.6 mL (7.2 mmol) of lithium diisopropylamide. ). The resulting solution is stirred for 70 minutes and 3-pyridinecarboxyal The mixture was continuously treated with 0.57 mL (6.0 mmol) of aldehyde. Allow the homogeneous solution to warm to room temperature (RT). And stirring was continued overnight. Dilute the reaction mixture with 400 mL of dichloromethane And washed once with 150 mL of water, dried (magnesium sulfate), filtered, concentrated, and dried. And purified on silica gel using 3: 1 ethyl acetate / hexane as eluent This gave 0.6 g (46%) of the desired compound as a golden oil. This is Solidified.   1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.65 (s, 1H); 8.47 (m, 2H); 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H ); 7.41 (m, 1H); 7.23 (m, 5H); 7.03 (t, J = 2.7Hz, 1H); 3.96 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.89-2.65 (m series, 3H). M + H (265.2). B.   330 mg (1.25 mmol) of enamide in 12 mL of anhydrous methanol and 10% A vigorously stirred suspension of 80 mg of radium (Degussa) was hydrogenated for 1 hour (hydrogen bath). Rune). The mixture was diluted with 100 mL of methanol, carefully filtered, concentrated, Then, it was purified on silica gel using ethyl acetate as eluent to give a golden oil. To give 295 mg (89%) of a mixture of isomers of the desired compound. This is Solidified.   1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.36 (s, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H ); 7.27-7.12 (m, 7H); 3.66 (m, 1H); 2.96-2.37 (m series, 7H). M + H (267.2) ; M + Na (289.2) C.   The lactam obtained above was converted to the corresponding epot according to the protocol used in Example 24. Coupling to oxide. Silica gel (2% 2M ammonia in dichloromethane (A-methanol) to give each of the cis- And the translactam diastereomer was obtained.   Trans isomer 1: Rf: 0.201H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.62 (2H, m), 1.8 6 (4H, m), 2.19 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.78-3.10 (8H, m), 3.65 (1H, m), 3.75 ( 1H, bt), 3.95 (1H, t), 4.27 (1H, t), 5.24 (1H, m), 6.32 (1H, d), 7-7.4 (14H, m), 8.22 (1H, s), 8.34 (1H, s). M + H (604)   Cis isomer 2: Rf: 0.18.1H NMR (CDCl3, .400 MHz): 1,35 (1H, m), 1.60 (2 H, m), 1.95 (2H, m), 2.19 (1H, dd), 2.48 (1H, dd), 2.60 (1H, m), 2.8-3.05 (5H , M), 3.10 (1H, dd), 3.26 (1H, dd), 3.60 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.99 (1H, m) , 4.15 (1H, bs), 4.24 (1H, t), 5.24 (1H, m), 6.18 (1H, d), 7.02 (2H, d), 7-7. 3 (10H, m), 7.41 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.40 (1H, d). M + H (604)                                 Example 30   Iodactam 1 (0.43 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile in a high pressure tube. To this solution was added diisopropylethylamine (Pierce, 0.65 mmol), followed by Then, aniline 2 (Aldrich, 0.47 mmol) was added. The tube is sealed and the reaction The system was heated to 70 ° C. with stirring overnight. The reaction is cooled to room temperature and The solvent was removed in the air and the residue was taken up in ethyl acetate / water. The organic layer Saturated NaHCOThreeAnd brine, followed by drying (MgSOFour), Filtered, And concentrated in vacuo. Elute the crude residue with 1: 1 ethyl acetate / hexane Purification by flash chromatography on silica gel gives product 3 (61 mg). ).   TLC Rf= 0.29 (1: 1 ethyl acetate / hexane); HPLC Rt = 12.6 min (96%); MALDI-TOF MS m / z 267 (M+).                                 Example 31 A.   Dissolve PMB lactam 1 (1.5 g, 5.07 mmol) in THF (12 mL), cool to -78 ° C, LDA (6.6 mmol, 1.3 eq) was added to this solution over 7 minutes to give a green-brown An anion was obtained. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 55 minutes, then bromoacetonit A solution of ril (400 μl, 0.75 mmol, 1.1 equiv) was added over 2 minutes, during which time The partial reaction temperature was maintained at <-65 ° C. The reaction was stirred at -78 ° C for 2 hours, then allowed to reach room temperature. And stirred for a further 16 hours. Cool the reaction to -50 ° C and Quenched with aqueous ammonium chloride solution. The reaction system is ethyl acetate and saturated bicarbonate solution And distributed between. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Next, combine the combined organic layers with water and water. Wash in line and dry (MgSOFour) And filtered. Concentrate under reduced pressure to 1.6 of crude material, which was purified by silica gel chromatography to give 640 mg (38% ) Was obtained.   1H NMR (CDClThree) D 7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5 .08 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.72 (m , 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.81 (m, 1H). B.   PMB lactam 1 (640 mg, 1.9 mmol) in CHThreeDissolved in CN (9 mL). Add 1 mL of water Then 3.1 g of cerium ammonium nitrate were added. The reaction system is dark The color changed from amber to bright orange. This was stirred at room temperature for 18 hours. Reduce reaction system Concentrate under pressure and partition the residue between ethyl acetate and saturated bicarbonate solution. Water layer Was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were then combined with saturated bicarbonate solution, water, and brine. And dried (MgSO 4).Four) And filtered. Concentrate under reduced pressure to give 590 mg of crude material This was chromatographed on silica gel (9: 1 CH).TwoClTwo: EtOAc) to give 28 5 mg (70%) of the desired substance 2 were obtained. HPLC showed a retention time of 9.95 min (main) and 10.17 min. Suggests two diastereomers of the minute (minor).   1H NMR (CDClThree) D 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.74 (brs, 1H) , 3.95 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.27 (m, 2H) .Example 32 A.   Dissolve PMB lactam 1 (0.46 mmol) in dry THF at -78 ° C and add Addition of umdiisopropylamide (Aldrich, 1.5 M in cyclohexane, 0.65 mmol) did. The solution is stirred for 15 minutes at -78 ° C and 4- (chloromethyl) -3,5-dimethyliso Oxazole 2 (Acros Organics, 0.56 mmol) was added. Remove the cooling bath and The solution was warmed to room temperature and stirred overnight. Dilute the reaction with water and add Extracted with chill. NaHCO saturated organic layerThreeWash sequentially with aqueous solution and brine, then (MgSO 4Four), Filtered and concentrated under reduced pressure. Crude residue is 10% diethyl ether Purify by flash silica gel chromatography, eluting with To give 53 mg of product 3 as a mixture of diastereomers. B.   Lactam 1 (0.13 mmol) was dissolved in 7: 3 acetonitrile / water. Ammonium nitrate Umselium (Aldrich, 0.26 mmol) was added and the mixture was treated with TLC starting material Stirred at ambient temperature until no longer detected. Remove acetonitrile under reduced pressure And the residue was treated with ethyl acetate / water. NaHCO saturated organic layerThreeAqueous solution and Wash sequentially with brine, then dry (MgSOFour), Filtered and concentrated under reduced pressure . The crude residue was flash chromatographed on silica gel containing 8% methanol. Purification, eluting with chloromethane, gave 21 mg of product 2. TLC Rf= 0.47 (8%  MeOH / CHTwoClTwo).                                 Example 33 A.   Lactam 1 (1.43 mg, 4.86 mmol) was dissolved in anhydrous THF (25 mL) and cooled to -78 ° C. Rejected. Then 3.9 mL LDA (5.83 mmol, 1.2 eq) was added. This anio The solution was stirred at −78 ° C. for 45 minutes and then p-formaldehyde (4. 37 mg) at -78 ° C. and washed with 1 mL THF. The reaction was warmed to room temperature over 4 hours and stirred overnight. 10 mL saturated bicarbonate The reaction is quenched by adding sodium and concentrated under reduced pressure to TH F was removed. Partition the crude reaction mixture between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate did. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Next, wash the combined organic layers with water and brine. And silica gel chromatography (50-75% ethyl acetate: hexane 584 mg (45%) of the desired alcohol as well as 265 mg of recovered Starting material was obtained.   The alcohol (316 mg, 0.979 mmol) was then added to 3 ml of CHTwoClTwoDissolve in and 3 ml CHTwoClTwoTriphenylphosphine (734 mg, 2.8 eq) and NBS (534 mg, 3 eq) Volume) at 0 ° C. After 1 hour, 10 mL of EtTwoBy adding O To quench the reaction. The organic layer is then filtered, and the filtrate is washed with saturated sodium bicarbonate. Washed with brine, brine and dried (MgSOFour) And filtered. Concentrate under reduced pressure and crude A product was obtained which was chromatographed on silica gel (CHTwoClTwo) To give 151 mg (4 (0%) bromide.   This bromide (87.2 mg, 0.28 mmol) was dissolved in 2 mL of benzene and imidazo (46 mg, 3 eq). After heating to 125 ° C for 20 hours, cool the reaction system to 25 ° C. And concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the crude product ( 5% MeOH / CHTwoClTwo), The addition product (50%) and the elimination product (eliminat ion product) (2) was obtained in 50% yield. B.   Lactam 1 (621 mg, 2.02 mmol) was dissolved in 7 mL of acetonitrile,TwoO (3mL) Was added. To this was added 3.32 g (6.06 mmol, 3 equivalents) of CAN. Reaction system at 25 ° C Stir for 1 hour. After concentrating the reaction system under reduced pressure, the crude substance was resuspended in ethyl acetate. And washed with saturated sodium bicarbonate, brine and dried (MgSOFour), And Filtered. Concentration under reduced pressure gave a crude product, which was chromatographed on silica gel. (3% methanol: CHTwoClTwo) To give the desired unprotected lactam (122 mg, 32% ) Got.   Next, the α, β-unsaturated lactam (55 mg, 0.29 mmol) was added to imidazole (30 mg, 0.4 mg). (4 mmol) in 130 mL of 2 mL of benzene for 24 hours. Cooled to 25 ° C Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel. 5% methanol: CHTwoClTwoAnd purified with 46.7 mg of the desired addition product (6. 3%) as well as 15.7 mg of recovered starting olefin (29%).                                 Example 34   Dissolve iodolactam 1 (0.45mmol) in dry acetonitrile in a high pressure tube And diisopropylethylamine (Pierce, 1.35 mmol) was added to the solution. Then indoline 2 (Aldrich, 0.54 mmol) was added. Seal the tube, The reaction was then heated to 70 ° C. with stirring overnight. Cool the reaction to ambient temperature, The solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with ethyl acetate / water. Saturate organic layer NaHCOThreeWash sequentially with aqueous solution and brine, then dry (MgSOFour), Filter, Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude residue is subjected to flash silica gel chromatography for vinegar. Purification by elution with ethyl acid afforded 113 mg of product 3. TLC Rf= 0.39 (acetic acid Chill); HPLC Rt = 13.1 min (92%); MALDI-TOF MS m / z 293 (M+).                                 Example 35 A.   In an oven-dried 100 mL round bottom flask, vinylsulfone PMB lactam 1 (1.2126 g, 2.55 mmol) in 50 mL of C6H6Dissolved in. Phenyl isocyanate (2. (0 mL, 18.4 mmol) was added via syringe and then nitroethane was added dropwise (0. 4 mL, 5.56 mmol). Triethylamine (2.0 mL, 14.3 mmol) was added dropwise. Solution 15 Reflux for minutes and cool. A white solid precipitated during the heating period. This mixture Cool, pour into water, and CHTwoClTwoExtracted. Dry the organic extract (MgSOFour) Evaporation under reduced pressure gave a brown oil which was chromatographed. To give isoxazole PMB lactam 2 (901 mg, 90%) as a pale yellow oil I got it. B.   In a 25 mL round bottom flask, isoxazole PMB lactam 1 (900 mg, 2.30 mmol ) 14mL 70% CHThreeCN-HTwoDissolved in O. Cerium ammonium nitrate (3.607g, 6.58 mmol) was added to form a dark orange solution. The mixture is treated with TLC (10% EtOAc / CHTwoClTwo) Until no more was detected by). This pale yellow CH solutionTwoClTwoAnd washed with water. The organic layer was separated and dried (MgSOFour) And evaporated under reduced pressure to give a brownish-red oil which was chromatographed. Tography (10% EtOAc / CHTwoClTwoLactam 2 (300.3mg, 48%) colorless As an oil.Example 36   Dissolve iodolactam 1 (0.78 mmol) in dry acetonitrile in a high pressure tube And add diisopropylethylamine (Pierce, 2.35 mmol) to the solution Then, N-methylaniline 2 (Aldrich, 0.94 mmol) was added. Tubes Sealed and heated the reaction to 70 ° C. with stirring overnight. Bring the reaction system to ambient temperature Upon cooling, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with ethyl acetate / water. Organic layer The saturated NaHCOThreeWash sequentially with aqueous solution and brine, then dry (MgSOFour) Then filter And concentrated under reduced pressure. Flash silica gel chromatography of the crude residue Purification by elution with 2: 1 ethyl acetate / hexane gave 134 mg of product 3. T LC Rf= 0.24 (2: 1 ethyl acetate / hexane); HPLC Rt = 12.7 min (80%); MAL DI-TOF MS m / z 282 (M+).                                 Example 37 A.   NaH (0.96 g, 40 mmol) was suspended in 20 mL of dioxane. This is malonic acid Add diethyl (4.6 mL, 40 mmol), then phenyl iodide (2.2 mL, 20 mmol) And finally copper (I) iodide (7.6 g, 40 mmol). Next, heat the reaction system to 100 ° C Heated for 14 hours. The reaction is then quenched with water and diluted with ethyl acetate, The organic layer was washed with water and saturated NaCl and dried (MgSOFour) And concentrated under reduced pressure. The crude product was converted to MPLC (SiOTwo) With 4: 1 toluene: ethyl acetate for further purification, 1.21 g of product (29% isolated yield) was obtained. B.   The alkylated malonic ester (1,227 mg, 1.09 mmol) was added to cesium carbonate (710 mg, 2.18 mmol) and bromide (516 mg, 1.31 mmol) in acetonitrile (2.5 mL ) For 14 hours. Then, the reaction system was concentrated to dryness under reduced pressure. Acetic acid in the reaction mixture After resuspension in ethyl, the reaction mixture was washed with water, saturated NaHCOThree, And washed with saturated NaCl And dried (MgSOFour) And concentrated under reduced pressure. The crude product was converted to MPLC (SiOTwo) To give 200 mg of the desired product (35.2% yield). C.   Concentrated HCl (100 μL) and excess in malonate (1,200 mg) in ethanol (3 mL) Of 5% Pd / C (about 50 mg) was added. Next, add H to the reaction system.TwoWearing a balloon, and Hydrogenated for 14 hours. H from the reaction mixtureTwoAfter purging, triethylamine (1 mL , 7 mmol, excess) and excess solid NaHCOThreeWas added. After stirring for 30 minutes, The reaction was filtered and concentrated under reduced pressure. Then resuspend the yellow oil in ethyl acetate And the reaction mixture is washed with water, saturated NaHCOThree, And saturated NaCl and dried (MgS OFour) And concentrated under reduced pressure to give the desired product.11 H NMR is consistent with desired material did.                                 Example 38 A.   In a 25 mL round bottom flask dried in an oven, PMB-lactam 1 (563.7 mg, 2.7 5 mmol) was dissolved in 10 mL of THF. The solution was cooled to -78 ° C and 1.5 M LDA ( 2.0 mL, 3.00 mmol) was added dropwise via syringe to produce a yellow enolate. The solution was stirred for 15 minutes at -78 ° C, and propargyl bromide (310 μL, 3.48 mmol) was added. The addition dissipated the yellow color. Remove the cooling bath and warm the solution to room temperature And stirred overnight. The solution is poured into 1N HCl and CHTwoClTwoExtract with Was. Combine the organic extracts and saturate HaNCOThreeWashed with aqueous solution. Separate the organic layer , Dried (MgSOFour) And evaporated under reduced pressure to give a brown oil which was Chromatography (90% CHTwoClTwo/ Hexane) and propargyl lactam 2 (577 mg, 86%) was obtained as a colorless oil. B.   In a 25 mL round bottom flask, propargyl PMB lactam 1 (358.2 mg, 1.08 mmol) 6mL of 70% CHThreeCN-HTwoDissolved in O. Cerium ammonium nitrate (1.321 g, 2.41 mmol) was added to form a dark orange solution. The mixture was washed with TLC (10% EtOAc / CHTwoClTwo ) Until no starting material was observed. Dilute the pale yellow solution with EtOAc And washed with water. The organic layer was separated and dried (MgSOFour) And concentrate under reduced pressure This gave a yellow oil which was chromatographed (10% EtOAc / CHTwoClTwo) Propargyl lactam 2 (145 mg, 63%) was obtained as a colorless oil.                                 Example 39   Dissolve iodolactam 1 (1.38 mmol) in dry acetonitrile in a high pressure tube And add diisopropylethylamine (Pierce, 4.15 mmol) to the solution Then, tetrahydroquinoline 2 (Aldrich, 1.66 mmol) was added. Chu The reactor was sealed and the reaction was heated to 70 ° C. with stirring overnight. Ambient temperature of reaction system Each time, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was treated with ethyl acetate / water. Yes NaHCO saturatedThreeWash sequentially with aqueous solution and brine, then dry (MgSO 4 Four ), Filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was eluted with 1: 1 ethyl acetate / hexane Purified by flash silica gel chromatography, eluting with 233 mg of product 3 was obtained. TLC Rf= 0.21 (1: 1 ethyl acetate / hexane); HPLC Rt = 14.0 min ( 85%); MALDI-TOF MS m / z 307 (M+).                                 Example 40 A.   In an oven-dried 250 mL round bottom flask, add N-chlorosuccinimide (2.5 177 g, 18.9 mmol) in 75 mL CHTwoClTwoDissolved in. Cool the solution to 0 ° C., and When thiophenol (1.90 mL, 18.5 mmol) is added dropwise through a syringe, it immediately turns yellow. Color and exotherm occurred. The orange solution of PhSCl was stirred at room temperature for 30 minutes and allyl A solution of lactam 1 (6.156 g, 18.4 mmol) was added dropwise to dissipate the orange color. Pale yellow The solution was stirred for 2 hours and the solvent was removed under reduced pressure. CClFourTo the remaining yellow oil Added and undissolved succinimide was removed by filtration. Depressurized filtrate Evaporation below gave the diastereomeric chlorosulfide as a yellow oil. , Which is quickly chromatographed (CHTwoClTwo) Low RfRemove impurities Was. Two high RfSpot was the chlorosulfide diastereomer. K The purified mixture of rorosulfide is CHTwoClTwoAnd cooled from an ice bath with m- Chloroperbenzoic acid (2.0 g, 11.6 mmol) was added. The mixture is stirred for 10 minutes and then And filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a yellow oil (8.125 g, 86%). , Which uses thin-layer chromatography to produce two chlorosulfone diastere Two low R about OmarfSpot (CHTwoClTwo). CH oilTwoClTwoinside Redissolved and DBU (2.7 mL, 18.1 mmol) was added dropwise at room temperature. Allow this solution for 15 minutes Heating turned the solution dark yellow. Cool the solution and evaporate the solvent under reduced pressure Rated. The residue was chromatographed (CHTwoClTwo) And pure vinyl sulfone 2 (4.805g , 55%) as a colorless oil. B.   In an oven-dried 25 mL round bottom flask, trimethylsilyldiazomethane ( 140 μL, 0.280 mmol) were dissolved in 5 mL of THF. Cool bright yellow solution to -78 ° C Then, n-BuLi (320 μL, 480 mmol) was added. Another oven dry 25m 5 mL of vinyl sulfone PMB lactam 1 (108 mg, 0.227 mmol) in an L round bottom flask In THF and through a syringe at -78 ° C dissolve the lithiate. The solution was dropped. The resulting solution is stirred for 1 hour at -78 ° C, then for 2 hours at 0 ° C Stirred. The mixture was acidified with 1N HCl, and CHTwoClTwoExtracted. Organic extract Is dried (MgSOFour) And evaporated under reduced pressure to give a cloudy colorless oil which was Is chromatographed (20% EtOAc / CHTwoClTwoTMS pyrazole PMB lactam 2 (88.4 mg, 87%) was obtained as a clear, colorless oil. C.   TMS pyrazole PMB lactam 1 (25 mL round bottom flask dried in oven) 1.1345 g, 2.53 mmol) in 110 mL of 91% CHThreeCN / HTwoDissolved in O. Tetrabu fluoride Tylammonium (2.7 mL of a 1.0 M solution in THF, 2.70 mmol) was added dropwise via syringe. Was. The reaction was refluxed for 48 hours and cooled. Evaporate the solvent under reduced pressure, and CHTwoClTwoDissolved in. Wash the organic solution with 1N HCl solution and dry (MgSOFour) And evaporated under reduced pressure to give a yellow oil which was chromatographed ( 20% EtOAc / CHTwoClTwo) To give pyrazole (688 mg, 72%) as a pale yellow oil I got it. D.   In an oven-dried 100 mL round bottom flask, pyrazole PMB lactam 1 (588 m g, 1.57 mmol) were dissolved in 25 mL of THF. NaH (50 mg of a 60% dispersion in mineral oil, 2.0 mg 8 mmol) was added. Gas evolution was observed. Methyl chloroformate (140μ L, 1.81 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. Mixture with 1N HCl And acidify with CHTwoClTwoExtracted. Dry the organic extract (MgSOFour) And reduce Evaporate under pressure to give pyrazole carbamate PMB lactam 2 (588 mg, 87%) Obtained as a pale yellow oil. E. FIG.   Pyrazole carbamate PMB lactide in an oven-dried 100 mL round bottom flask. Tum 1 (577mg, 1.33mmol) in 30mL of 70% CHThreeCN-HTwoDissolved in O. Ammonium nitrate Umcerium (2.5123 g, 4.58 mmol) was added. Start this orange solution at TLC Stirred at room temperature until no material was observed (1 hour). This pale yellow liquid in water Poured in and extracted with EtOAc. Dry the organic extract (MgSOFour) And under reduced pressure Evaporate the pyrazole carbamate lactam 2 (228 mg, 55%) to a clear Obtained as a colorless oil.                                 Example 41 A.   7 mL of propargyl lactam 1 (1.111 g, 3.33 mmol) in a test tube with a wall thickness In xylene. Add tributyltin azide (1.965g, 5.92mmol) The tube was sealed and heated to 205 ° C. overnight. Cool the dark brown solution and allow it to And CHTwoClTwoTo 50% EtOAc / CHTwoClTwoChromatography using gradients up to To give triazole PMB lactam 2 (827 mg, 66%) as a pale yellow oil Was. B.   Triazole PMB lactam 1 in an oven-dried 100 mL round bottom flask (827 mg, 2.20 mmol) was dissolved in 40 mL of THF. NaH (124% dispersion in mineral oil 124 mg, 5.17 mmol). Gas evolution was observed. Benzyl bromide (400 μL, 3.36 mmol) was added. The reaction was performed using thin-layer chromatography (50% EtOAc / CH).TwoClTwo ) And the mixture was stirred under reflux until no starting material was confirmed. Acidify the mixture with 1N HCl And then CHTwoClTwoExtracted. Dry the organic extract (MgSOFour) And evaporate under reduced pressure To give a dark yellow residue which was chromatographed (20% EtOAc / CHTwoClTwo) Benzyltriazole PMB lactam 2 (740 mg, 72%) as a pale yellow oil I got it. C.   In a 50 mL round-bottomed flask dried in an oven, benzyltriazole PMB Tam 1 (740 mg, 1.59 mmol) in 22 mL of 70% CHThreeCN-HTwoDissolved in O. Ammonium nitrate Umcerium (2.1 g, 3.83 mmol) was added. This orange solution was used as starting material by TLC. Was stirred at room temperature until no more was observed (1 hour). Pour this mixture into water And extracted with EtOAc. Dry the organic extract (MgSOFour) And evaporate under reduced pressure Porate to give benzyltriazole lactam 2 (336 mg, 61%) as clear, colorless Obtained as an oil.Example 42   Dissolve BOC-lactam 1 (1.8 g, 6.6 mmol) in THF (50 mL) and bring to -78 ° C. Cool. To this solution LDA (Aldrich, 1.5M in cyclohexane, 5.3mL, 7.9mmol) Was added via syringe over 10 minutes. After stirring at -78 ° C for 60 minutes, (4.9 mL, 66 mmol) was added via syringe over 1 minute. More reaction system For 15 min and then quenched with 1N HCl (15 mL). Ethyl acetate (100mL) Was added and the layers were separated. Wash the organic layer with brine and add magnesium sulfate , Filtered and concentrated under reduced pressure to a yellow oil which was slowly combined. Crystallized. Dissolve the crude alcohol in dichloromethane (50 mL) and add rtin's sulfuran (Aldrich, 7.5 g, 11 mmol) was added in one portion Added. After the reaction system was stirred at room temperature for 36 hours, it was concentrated under reduced pressure. Silica gel Rush chromatography (3: 1 hexane: ethyl acetate) yielded an alkene Was obtained as a mixture of isomers. The alkene, 10% Pd-C (1.0 g), and meta The knol (40 mL) was combined in a Parr bottle and pressurized with 50 psi hydrogen gas. After stirring for 4 hours, the reaction vessel was evacuated and filtered through a plug of Celite. Was. The cake was washed with ethyl acetate (20 mL) and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure Thus, isopropyl BOC-lactam was obtained as a pale yellow oil. Lactam to dichloro Dissolve in methane (20 mL) and slowly add trifluoroacetic acid (10 mL) Was. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours, then diluted with ethyl acetate (100 mL) and Carefully neutralized to pH 7 with 0% sodium carbonate. Separate the layers and separate the organic layer Dry over magnesium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure. Silica gel Rash chromatography (3: 1 ethyl acetate: hexane) Lactam was obtained as a white powder. MS (ES +) = 240 (M + Na)                                 Example 43   Stir 1.4 g (5.0 mmol) of pyrrolidinone in 35 mL of anhydrous tetrahydrofuran, The cooled (-78 ° C) solution was added to 3.6 mL (7.2 mmol) of lithium diisopropylamide. Was treated dropwise. The resulting solution was stirred for 70 minutes and then 0.57 mL (6.0 mmo L) treated with 3-pyridinecarboxaldehyde. Bring this homogeneous solution to room temperature The temperature was raised and stirring continued overnight. 400 mL of dichlorometa Diluted with water, washed once with 150 mL of water, dried (magnesium sulfate), filtered, Concentrate on silica gel using 3: 1 ethyl acetate / hexane as eluent Purification gave 0.6 g (46%) of the desired compound as a golden oil, which was allowed to stand And solidified.   1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) 8.65 (s, 1H); 8.47 (m, 2H); 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H ); 7.41 (m, 1H); 7.23 (m, 5H); 7.03 (t, J = 2.7Hz, 1H); 3.96 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.89-2.65 (m series, 3H). M + H (265.2).                                 Example 44   As in the case of Example 43, the first step of the series of steps was performed. Orefi Proceeded as follows.   Step 2   330 mg (1.25 mmol) of enamide and 12 ml of vigorously stirred anhydrous methanol And 80 mg of a suspension of 10% palladium on carbon (Degussa) are hydrogenated (hydrogen Balloon). Dilute the mixture with 100 mL of methanol, carefully filter and concentrate And purified on silica gel using ethyl acetate as eluent to give 295 mg (89 %) Of the desired compound is obtained as a golden oil which is Hardened.   1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) d 8.36 (s, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.27-7.12 (m, 7H); 3.66 (m, 1H); 2.96-2.37 (m series, 7H). M + H (267. 2); M + Na (289.2)                                 Example 45   The synthesis of 2-pyridylmethylpyrrolidone was performed as shown in Example 44.                                 Example 46   4-Pyridylmethylpyrrolidone was prepared according to the procedure outlined in Example 44.                                 Example 47 X = N-Bn A.   5.06 g (20 mmol, 1 equiv) of tert-butyl-P, P-di in 15 mL THF cooled to 0 ° C. The solution of methyl phosphonoacetate is treated at 0 ° C. with 0.528 g of NaH and then Warmed to room temperature for 30 minutes. Next, 5.0 g (20 mM, 1 equivalent) of Boc-fe in 5 mL of THF. A solution of nil alaninal was added dropwise at 0 ° C. and the reaction was continued for 2 hours. Crude product Diluted with ethyl acetate and aqueous citric acid (2 ×) and sodium bicarbonate (2x), the organic layer was collected and dried over magnesium sulfate. next Dissolve the product in 100 mL of methanol, add 0.6 g of 10% Pd / C, and add 25 ps hydrogenate overnight with i and the desired compound is purified using 1/4 ethyl acetate / hexane Purified on a silica column. Yield 3.8 g (51.4%).   1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ (broad signal and conformation Averaging) 7.20 (m, 5H), 4.46 (m, 0.5H), 3.79 (m, 0.5H), 3.72 (s, 0.5H), 2.80 (m , 0.5H), 2.46 (m, 0.5H), 2.27 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), ｛1.44, 1 .42, 1.41, 1.38｝ (all s, total 18H). Low resolution MS m / e 372.2 (M + Na+). B.   A solution of 4.63 g (13.25 mmol, 1 equivalent) of the above ester in 200 mL of THF was added to 40 mL (3 9.75 mmol, 3 eq.) Of 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF Treated at 78 ° C. After 90 minutes at −78 ° C., the solution was added to 5.5 g (13.25 mmol, 1 equivalent) in 10 mL of THF. Of N-benzyl-N-bis (iodoethane) and the reaction was continued for 6 hours, during which time To room temperature. The reaction is quenched with a 10% aqueous citric acid solution and And the product was treated with 1: 1 (v / v) DCM / TFA (40 mL) for 40 min. After removal of the solvent and purification of the crude product to homogeneity by RP HPLC The total yield was 14.2%. The resulting TFA salt is then neutralized with triethylamine, Extract between ethyl acetate / water and collect and dry the organic layer, which is Obtain the free base form of the lidone product, which is used for coupling with the next epoxide. Was.   1H NMR (TFA salt, CDCLThree, 300MHz) δ7.30 (m, 10H), 5.85 (m, 1H), 4.16 (m, 2H ), 3.86 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1. 7-2.2 (m, 6H). Low resolution MS m / e 335.2 (M + H+)                                 Example 48 The spiro ring X = O was prepared by using bis-O- (iodoethyl) ether in the reaction step B. Were synthesized according to the bisalkylation protocol of Example 47 above (1.26 g, 3.87 mmol, 1 equivalent).1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ7.79 (s, 1H), 7.22 (m, 5H), 3.73 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H, J = 4.8, 13.4), 2.57 (dd, 1H, J = 8.4, 13.4), 2.03 (m, 1 H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 1.01 (m, 1H). Low resolution MS m / e 246.2 (M + H+).                                 Example 49 Spiro ring X = CHTwo A.   Dissolution of 1.36 g (3.88 mmol, 1 eq) of the ester of Example 47, Step A in 5 mL of THF The solution was cooled to −78 ° C. and 9.32 mL (9.32 mmol, 2.4 equiv.) Of 1 M lithium bis Treated with a solution of (trimethylsilyl) amide in THF. After 1 hour at -78 ° C, 0.992g (4.27mm ol, 1.1 equivalents) of 1,5-iodochloropentane and the reaction was allowed to proceed at -15 ° C for 1 hour. And quenched with 10% aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate to give 1. 60 g of product were obtained. Low resolution MS m / e 476.2 (M + Na+) B.   5.29 g of a solution of 1.6 g (3.53 mmol, 1 equivalent) of the above chloride in 30 mL of acetone (35.3 mmol, 10 eq.) Of NaI and refluxed overnight. Then remove the solvent And the residue was partitioned between ethyl acetate / water. Dry the organic layer with magnesium sulfate Dry and purify on silica gel with 1/3 ethyl acetate / hexane to give 1.2 g Of the desired iodide (62.4% yield after chromatography).   1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ 7.20 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.13 (t , 2H, J = 6.9), 2.73 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s , 9H), 1.2-1.7 (m, 7H). Low resolution MS m / e 568 (M + Na+), M / e 362.2 (M + H+) C.   A solution of 1.15 g (2.1 mM, 1 eq) of the above product in 20 mL of anhydrous THF was cooled to -78 ° C. And 3.2 mL (3 mmol, 1.5 eq) of 1 M lithium bis (trimethylsilyl) The amide was treated with a THF solution. Next, raise the temperature of the reaction system to room temperature and remove the solvent. And the crude product was purified by preparative HPLC.1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ7.32 (m, 4H), 7.19 (d, 12H), 3.88 (m, 1H), 2.82 ( m, 2H), 2.24 (dd, 1H), 1.2-1.8 (m, 11H). Low resolution MS m / e 384.2 (M + Na+), m / e 362.2 (M + H+).                                 Example 50 A.   Dissolve Boc-pyrrolidone (4.4 g, 16 mmol) in THF (40 mL) and cool to -78 ° C. Rejected. To this solution was added LDA (Aldrich, 1.5 M in cyclohexane, 12.8 mL, 19 mmol). Added via syringe over 10 minutes. After stirring at -78 ° C for 60 minutes, THF (5 mL) 3-formyl-5,6-dihydro-2H-pyran (U.S. Pat.No.4,532,337) (1.8 g, 16 mmol) Was added via syringe over 1 minute. The reaction is then allowed to reach room temperature and After stirring for 20 hours, it was quenched with saturated ammonium chloride (15 mL). Ethyl acetate (50 mL) was added and the layers were separated. Wash the organic layer with brine and remove Dried over cesium, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel Purification by flash chromatography (95: 5 chloroform: methanol) Dihydropyran lactam was obtained as an orange powder. MS (ES +) = 270 (M + 1), 292 (M + Na) B.   The dihydropyran obtained above (1.2 g, 4.4 mmol), 10% Pd-C (0.2 g), and Tanol (35 mL) was combined in a Parr bottle and pressurized with hydrogen gas to 50 psi . After stirring for 3 hours, the reaction vessel was evacuated and filtered through a celite plug. Was. The cake was washed with methanol (20 mL) and the combined filtrate was concentrated under reduced pressure . Flash chromatography on silica gel (95: 5 chloroform: methanol) To give tetrahydropyran lactam 2 as a white powder. MS (ES +) = 274 (M + 1), 296 (M + Na)                                 Example 51 A.   2.6 g (8.24 mmol, 1 eq.) In 80 mL of tetrahydrofuran and 25 mL of water The solution of rilpyrrolidone was cooled to 0 ° C. and 5.29 g (24.7 mmol, 3 equiv.) Of NaIOFour Treated with 838 mg of a 2.5% solution of osmium tetroxide in 2-methyl-2-propanol. Was added. The reaction is continued at room temperature for 2 hours, the solvent is removed and the residue is ethyl acetate And water. Next, ethyl acetate was replaced with MgSOFourDry with 3.0 g of crude aldehyde I got   1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ9.75 (s, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.32 (m, 1H), 3.05 (m , 2H), 2.82 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.58 (s, 9H). Low resolution M S m / e 356.1 (M + Na+); m / e 689.3 (2M + Na+). B.   A solution of 2.88 g of the above aldehyde in 10 mL of methanol is cooled to 0 ° C., and Starting material (Rf = 0.55, Merck Kiselgel 60, 0.25 mm, 1: 1 ethyl acetate / hexane) Sodium borohydride was added over 2 hours until was consumed. Title compound Had Rf = 0.30 (under the same conditions). The solvent is then removed and the residue is treated with ethyl acetate and 10 Extraction with aqueous citric acid solution. The organic fraction is washed with water and Dried with calcium. Purification on silica column (1: 1 ethyl acetate / hexane) 1.5 g (57% yield) of alcohol were obtained. Low resolution MS m / e 342.2 (M + Na+); M / e 661 .4 (2M + Na+). C.   0.46 g (1.44 mmol, 1 equivalent) of the above alcohol in 4 mL of tetrahydrofuran The solution was treated with 0.215 g (1.875 mmol, 1.3 eq.) Of mesyl chloride and 0.242 g (1.875 mmol, 1.3 eq.). Eq.) Of diisopropylethylamine. Let the reaction proceed for 30 minutes at room temperature The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. Organic layer of sulfuric acid Dry over magnesium and on a silica column (1/1 ethyl acetate / hexane) Purification afforded 0.50 g (87.3%) of the desired mesylate. Rf= 0.57 (Merck Kiselgel 60, 0.25 mm, 1: 1 ethyl acetate / hexane).1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ7.22 (m, 5H), 4.39 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J = 6.4 , 13.2), 2.98 (s, 3H), 2.76 (dd, 1H, J = 8.9, 13.2), 1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 9H ). D.   A solution of 0.33 g (0.831 mmol, 1 equivalent) of the above mesylate in 3 mL of DMF was cooled to 0 ° C. And was treated with 26 mg (1.080 mmol, 1.3 eq) of sodium hydride. At room temperature After 3 hours, the reaction is quenched with aqueous citric acid and 1: 3 ethyl acetate / hex. Purified on silica gel using sun (v: v). The resulting product (0.18 g, 72.0 % Yield) was treated with 1: 1 dichloromethane / trifluoroacetic acid (5 ml) for 1/2 hour to give 0.1%. 2 g (71.8% based on mesylate) of the desired product were obtained. Low resolution MS m / e 342.2 (M + Na+)   1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ7.23 (m, 5H), 7.04 (broad s, 1H), 3.99 (m, 1H ), 2.85 (m, 2H), 2.26 (dd, 1H, J = 8.1, 12.9), 1.92 (dd, 1H, J = 5.0, 12.9), 1. 10 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). Low resolution MS m / e 342.2 (M + Na+);                                 Example 52   A solution of 1.5 g (5.4 mMol) of pyrrolidinone in 25 mL of tetrahydrofuran is brought to -78 ° C. Cool and 4.3 mL (6.5 mMol) lithium diisopropylamide (2 M in THF) Processed. After stirring for 0.25 hours, acetone (2.8 g (50 mMol)) was added and the reaction mixture was added. Was maintained at -78 ° C for 2 hours and then quenched with 1N hydrochloric acid. Extract with ethyl acetate Drained, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude product, This was redissolved in 25 mL of dichloromethane and treated with 8 g of Martin's sulfuran. I understood. After stirring at 25 ° C for 12 hours, the mixture was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. did. Dry over magnesium sulfate and remove the solvent to give the desired alkene . 0.755 g of crude alkene is dissolved in 15 mL of toluene and 3 mL (3 mMol) of cyanide Treated with diethylaluminum bromide (1m in toluene) and the resulting mixture Was stirred at 25 ° C. for 5 hours. The solvent is removed and the residue is chromatographed on silica gel. The desired nitrile (0.4 g) was subjected to chromatography (20% ethyl acetate-hexane) to give a colorless oil. Obtained as a solid. Deprotection with trifluoroacetic acid-dichloromethane (1: 1) at 25 ° C for 3 hours After protection, the desired lactam (0.22 g) was chromatographed on silica gel. Obtained as a white solid. M + H: 243                                 Example 53 A.   3-iodo-5-benzyl-pyrrolidinone in dimethylformamide (20 mL) (2.67 g, 8.87 mmol) and sodium azide (0.69 g, 10.61 mmol) at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. And stirred for 18 hours. The solvent is evaporated using a stream of nitrogen and the residue is vinegared. Dissolve in ethyl acetate, wash with water and brine, and concentrate under reduced pressure to a yellow solid I got Dissolve in hexane: ethyl acetate (4: 1) by chromatography on silica gel. To give 1.82 g of the product as a 1: 1 mixture of diastereomers, which are separated Used for the next reaction without. MS: ES +, 239 (M + Na). By this chromatography 0.12 g of the trans isomer was obtained as a colorless oil and 0.43 g of the cis The product was obtained as a colorless oil which crystallized on standing. TLC (hexane: acetic acid Ethyl (1: 1)) Rf trans isomer = 0.6 and Rf cis isomer = 0.5. B.   The azide (0.575 g, 2.66 mmol) and 5% palladium on methanol (20 mL) A mixture of carbon on carbon (0.030 g) was stirred at ambient temperature under 40 psi of hydrogen for 18 hours. this The mixture was filtered through a pad of Celite to remove crystals and then 5 g of silica gel And washed with chloroform: methanol (9: 1). Filtrate under reduced pressure Removal gave 0.46 g (90%) of the product as a mixture of diastereomers. MS: ES + , 191 (M + 1) and 213 (M + Na). C.   The above amine (0.44 g, 2.3 mmol) in dichloromethane (20 mL), 4-anisylchlorodiamine Dissolution of phenylmethane (0.71 g, 2.3 mmol) and triethylamine (0.5 mL, 3.5 mmol) The solution was stirred at ambient temperature for 18 hours under a nitrogen atmosphere. Wash the solution with water (2 x 50 mL) and And dried (MgSO 4Four) And concentrated under reduced pressure. Residue is silica gel Hexane: ethyl acetate (7: 3) and then hexane: ethyl acetate by chromatography (1: 1) to afford 0.41 g of the cis isomer as a yellow solid and 0.1 9 g of the trans isomer was obtained as a white solid. TLC (hexane: ethyl acetate (7: 3)) R fcis isomer = 0.5 and Rf trans isomer = 0.4.                                 Example 54   Iodolactam 1 (prepared as described above in Example 7) (0.55 g, 1.8 mmol) was added to DM F (5 mL) and 2-fluoroaniline (Aldrich, 0.20 g, 1.8 mmol) and Treated with solid sodium carbonate (0.39 g, 3.7 mmol). Next, let the reaction system reach 70 ° C for 24 hours Heated, then the solvent was removed under reduced pressure. Add ethyl acetate (50 mL) and water (20 mL) And the layers were separated. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered, and It was concentrated below. Flash chromatography on silica gel (1: 1 hexane: acetic acid Ethyl) provided anilinolactam 2 as a pale yellow foam. MS (AP +) = 285 ( (M + 1), 307 (M + Na)                                 Example 55   Using the procedure described in Example 54, anilinolactam was prepared, purified and And isolated as a beige foam. MS (AP +) = 285 (M + 1), 307 (M + Na)                                 Example 56   Using the procedure described in Example 54, anilinolactam was prepared, purified and And isolated as a beige foam. MS (AP +) = 292 (M + 1), 314 (M + Na)                                 Example 57   Iodolactam 1 (prepared as described above in Example 7) (0.77 g, 2.6 mmol) Dissolve in water ethanol (10 mL) and 3-aminopyridine (0.26 g, 2.8 mmol) and Treated with solid sodium carbonate (0.40 g, 3.8 mmol). Next, the reaction system was added under reflux for 24 hours. Upon heating, the solvent was removed under reduced pressure. Add chloroform (50 mL) and water (20 mL) And the layers were separated. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered, and It was concentrated below. Pyridid by preparative silica gel TLC (95: 5 chloroform: methanol) Luminolactam 2 was obtained as a red oil. MS (AP +) = 268 (M + 1), 290 (M + Na)                                 Example 58 A.   Iodolactam 1 (13.43 g, 44.6 mmol, 1 equivalent) in dimethylformamide (60 mL) To a solution of potassium cyanide (3.49 g, 1.2 eq) under nitrogen. Ambient temperature After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was ethyl acetate. And saturated brine and water. Separate the layers and wash the aqueous layer with ethyl acetate Back extracted twice. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dried under reduced pressure, filtered and evaporated under reduced pressure. Flash residue Purification was performed by Kagel chromatography eluting with hexane: acetone (3: 1). Raw The fractions containing the product were combined and evaporated under reduced pressure to give 5.89 g (66%) of cyanolak. The tom was obtained as a mixture of diastereomers. MS (APCI): M + Na = 223. B.   Under nitrogen, the cyanolactam from Step A in anhydrous ethanol (233 mL) (5.78 g, 28. 9 mmol) in a solution of 10 wt% palladium on charcoal (2.33 g) and concentrated hydrochloric acid (9.31 mL, 4 equivalents). Volume). The mixture was reduced under hydrogen gas at 50 psi for 16 hours. Parse the reaction with nitrogen , Filtered and evaporated under reduced pressure. Combine the residue with toluene (~ 100 mL). And concentrated under reduced pressure to a residue to remove residual water. With toluene The residue was removed by repeating the boiling removal four times, and dried under high vacuum to remove crude amine. Obtained as a gum (7.18 g, 103%). MS (ESI): M + 1 = 205. C.   The crude amine from Step B (7.16 g, 29.8 mmol, 1 eq) was added under argon to dichloromethane (1 (00 mL), diisopropylethylamine (13 mL, 74.4 mmol, 2.5 equiv.) And toluene chloride. Combined with triphenylmethyl (9.13 g, 32.7 mmol, 1.1 equiv). 16 hours at ambient temperature After stirring, the reaction mixture was treated with a 5% w / v aqueous potassium carbonate solution, and Transferred to the doo. After phase separation, the aqueous layer was back-extracted with dichloromethane and combined. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give A crude mixture of teleomers was obtained. Flash silica gel chromatography of the mixture The residue was purified by eluting with ethyl acetate: hexane (3: 7). The less polar diaste The fractions containing the reomer were combined and evaporated under reduced pressure to give 3.52 g (26%) The trityl protected amine was obtained as a crystalline solid. MS (APCI): M + Na = 469.                                 Example 59 Another procedure for the synthesis of benzyl lactam: A.   Methyl 2- (triphenylphosphoranilidene) hydrocinnamate (13.20 g, 31. 1 mmol, 1.15 equivalents) and N-tetrabutoxycarbonyl-L-phenylalanal (6.76 g , 27.1 mmol, 1 eq.) In 200 mL of chloroform and Stirred at temperature for 64 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was concentrated to 85:15. Purified by flash silica gel chromatography, eluting with xane: ethyl acetate did. The fractions containing the product are combined and evaporated under reduced pressure to remove the olefin. Obtained as a crystalline solid (9.38 g, 77%). MS (ESI): M + Na = 418. B.   Of the olefin of Step A (9.30 g, 23.5 mmol, 1 eq) in absolute ethanol (250 mL) The solution is combined with palladium on carbon (10 wt%, 1.90 g) under nitrogen and hydrogen gas For 16 hours under a balloon. The reaction mixture is purged with nitrogen and Dilute with methane, filter, and evaporate under reduced pressure to reduce volume. solution Diluted with dichloromethane and passed through a pad of diatomaceous earth with dichloromethane And filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and dried under reduced pressure to give BOC- 5: 1 mixture of diastereomers of the amino ester as an oil (9.68 g, 104%) Obtained. MS (ESI): M + Na = 420.   Dissolve the oil in dichloromethane (25 mL) and trifluoroacetic acid (25 mL) And under argon. After stirring for 0.5 hour at ambient temperature, the reaction mixture was Evaporated below. Dissolve the residue in methanol (50 mL) and diisopropyl Treatment with ethylamine (17 mL) followed by anhydrous potassium carbonate (13.49 g, 98 mmol, 4 equivalents) And stirred for 16 hours at ambient temperature under an argon atmosphere. Reduce mixture Evaporate under pressure and partition the residue between dichloromethane and water. Layers The layers were separated and the aqueous layer was back extracted three times with dichloromethane. Add the combined organic layers to hydrochloric acid Washed with aqueous solution (IN) and the layers were separated. The aqueous layer is back-extracted with dichloromethane, The combined organic layers are dried over anhydrous magnesium sulfate and the residue is dried under reduced pressure. Was evaporated. The crude product was purified by flash silica gel chromatography. Purified eluting with a gradient of 45-60% ethyl acetate in xane. Zia of lower polarity The fractions containing the stereomers are combined and concentrated under reduced pressure to a solid, and Dried under air to give enantiomerically pure lactam as white crystalline solid (4.48 g, 72%). MS (ESI): M + Na = 288.   H NMR (CDCl3): 1.90 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.67 (m, 4H); 3.16 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 5.70 (s, 1H); 7.18 (m, 10H).                                 Example 60 Synthesis of compound 123 A.   (2S)-(+)-glycidyl 3-nitrobenzenesulfonate in dry acetonitrile 1 (Aldrich, 19.47 mmol) and potassium carbonate (Baker, 38.93 mmol) in a suspension of (S ) -t-Butyl decahydro-3-isoquinolinecarboxamide 2 (NSC Technologie s, 21.41 mmol) and the reaction was stirred overnight at ambient temperature. Solvent under reduced pressure Was removed and the residue was treated with ethyl acetate / water and the organic layer was washed with sat.ThreeAnd bra And then dried (MgSO 4).Four), Filtered and concentrated under reduced pressure. Coarse residue Flash silica gel elute the residue with 10% diethyl ether / dichloromethane. Purification by chromatography afforded 3.62 g of product 3. HPLC Rt = 9.2 min (100%) , TLC Rf= 0.26 (10% diethyl ether / dichloromethane);   1H NMR (CDClThree) D 6.59 (br s, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H ), 2.73 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.08 (dd, 1H), 1. 81-1.70 (m, 4H), 1.65-1.19 (m, 8H), 1.38 (s, 9H). B.   2-Pyridylmethyllactam 1 (35 mg, 0.13 mmol) was dissolved in anhydrous THF (1 mL) and And cooled to -78 ° C. Phosphazene base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M in hexane, 130 μL, 0.13 mmol) was added to give an orange-brown anion. Anion solution Was stirred at −78 ° C. for 35 minutes, and then 2 (39 mg, 0.13 mmol) in 1 mL of THF under nitrogen In a -78 ° C solution and washed with 0.5 mL of THF. 4 reaction systems The mixture was gradually warmed to room temperature over time, and then stirred at room temperature for 3 days. Keep the reaction system down to -78 ° C. And quench with 0.5 mL of saturated ammonium chloride solution and concentrate under reduced pressure To remove THF. The residue was partitioned between ethyl acetate and saturated bicarbonate solution, The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are then washed with water and brine. And dried (MgSOFour) And filtered. Concentration under reduced pressure gave 75 mg of crude material, which was To Purification on silica gel provided 18 mg (25%) of 3. Maldi MS: M + H = 561.5 (MW = 560.79 ). TLC (EtOAc) Rf = 0.19 (major diastereomer) and 0.29 (minor diastereomer) . TLC (5% MeOH / EtOAc) Rf = 0.28 (major diastereomer) and 0.36 (minor diastereomer) Rheomer). HPLC retention times were 11.24 minutes (primary) and 11.32 minutes (secondary).   1H NMR (CDClThree) D 8.52 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.34-7.10 (m, 7H), 6.10-5.95 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 3H), 3.46-2.74 (m, 6H), 2.65-2.47 (m, 2 H), 2.23 (m, 2H), 2.10-1.15 (m, 15H), 1.37 (s, 9H).                                 Example 61 Synthesis of compound 72 A.  Dissolve 3-pyridylmethyl lactam 1 (85 mg, 0.32 mmol) in DMF (1.5 mL) and bring to 0 ° C. Cool and add sodium hydride (0.48 mmol) to the solution to give a yellow Got on. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 70 minutes, after which the (s) -epichlorohydr (35 μl, 0.45 mmol) was added without solvent. The reaction was stirred at 0 ° C. for 5 minutes, then Warmed to warm and stirred for 24 hours. The reaction was cooled to 0 ° C and 0.5 mL Quenched with saturated ammonium chloride solution. Ethyl acetate and saturated bicarbonate Partitioned between solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Then combine the combined organic layers with water , Washed with brine and dried (MgSOFour) And filtered. Concentrate under reduced pressure to 4 9 mg of crude epoxide was obtained, which was used without further purification. B.   Crude lactam epoxide 1 (49 mg) and decahydroisoquinoline 2 (91 mg, 0.38 m mol) was heated to 65-70 ° C in isopropanol. After 90 hours, cool the reaction to 25 ° C And stirred for 1 hour at room temperature. The reaction was then concentrated under reduced pressure and 5% Me Purify by silica gel chromatography, eluting with OH: EtOAc to give 30 mg (87% by HPLC). % Pure) of the desired product 3 as a mixture of four diastereomers. HPLC Showed two split peaks at 11.30 minutes and 11.04 minutes. TLC (5% MeOH / CHTwoClTwo ) Rf = 0.27. TLC (10% MeOH / CHTwoClTwo) Rf = 0.45.   1H NMR (CDClThree) D 8.45-8.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.35-7.09 (m, 6H), 6.63 -5.94 (m, 1H), 3.98-3.63 (m, 3H), 3.42-2.73 (m, 5H), 2.70-2.11 (m, 5H), 2.07 -1.20 (m, 16H), 1.36 (s, 9H).                                 Example 62 Synthesis of compound 54   Dissolve 4-pyridylmethyllactam 1 (33 mg, 0.12 mmol) in anhydrous THF (1 mL), Then, it was cooled to -78 ° C. Phosphazene base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M in hexane, 12 (5 μL, 0.125 mmol) was added to give a brown anion. Anion solution at -78 ° C 3 Stir for 5 minutes and then 2 (39 mg, 0.13 mmo) in 1 mL of THF under nitrogen for 30 seconds. The solution of l) at −78 ° C. was cannulated and washed with 0.5 mL of THF. The reaction system The mixture was gradually warmed to room temperature over 4 hours, and then stirred at room temperature for 3 days. Reaction system -78 Cool to 0 ° C, quench with 0.5 mL of saturated ammonium chloride solution, and concentrate under reduced pressure. The THF was removed by shrinking. The residue is then partitioned between ethyl acetate and saturated bicarbonate solution did. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were then extracted with water, brine Wash and dry (MgSOFour) And filtered. Concentrate under reduced pressure to 83 mg of crude material Which was purified on silica gel to give 11 mg (16%) of 3. Maldi MS: M + H = 5 60.4. (MW = 560.79). TLC (EtOAc) Rf = 0.08 (major diastereomer) and 0.16 (minor Diastereomer). TLC (5% MeOH / EtOAc) Rf = 0.18 (major diastereomer) and And 0.26 (minor diastereomer). HPLC retention time was 11.05 minutes.   1H NMR (CDClThree) D 8.50 (m, 2H), 7.35-7.02 (m, 7H), 5.89 (m, 1H), 4.05-3.78 (m, 3H), 3.37-2.69 (m, 5H), 2.62-2.45 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.08-1.16 (m, 1 5H), 1.38 (s, 9H).                                 Example 63 Synthesis of compound 130   In an oven dried 25 mL round bottom flask, alkyne lactam 1 (54.6 mg, 0 .682 mmol) was dissolved in 5 mL of DMF. Sodium hydride (60% of 34.4mg in mineral oil (Dispersion, 0.860 mmol) was added with cooling using an ice bath. Gas evolution observed Re Was. (S) -Epichlorohydrin (60 μL, 0.765 mmol) was added. Finish the mixture at room temperature Stirred overnight, then added decahydroisoquinolinamide (182 mg, 0.770 mmol). The mixture was heated to 80 C overnight. Cool the mixture, pour into water, and add CHTwoC lTwoExtracted. Wash the organic extract several times with water and dry (MgSOFour), And Evaporation gave a yellow residue, which was purified by preparative HPLC to give an alkyne DHIQ lactam. A diastereomeric mixture of Compound 2 (120 mg, 34%) was obtained as a pale yellow oil. HPLC : The retention times of 13.57 minutes, 13.67 minutes, and 13.87 minutes are each a ratio of 5: 1: 1.1H NMR: d 1.3-1.4 3 singlets in a 2: 1: 1 ratio; 1.4-2.7 (some overlapping multiple ), 2.8-2.95 (multiplet), 3.0-3.7 (multiplet), 3.8-4.1 (multiplet) Multiplet), 5.95-6.05 (multiplet), 6.1, 6.18, 6.32, 6.4 (1: Broad singlet in 1: 1: 1 ratio), 6.2-6.3 (Doublet doublet) , 7.15-7.35 (multiplet). MALDI-MS: 506.3 (M + H+) Peak.                                 Example 64 Synthesis of compound 124   Lactam 1 (0.13 mmol) was dissolved in dry THF at -78 ° C and phosphat Hazen base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M hexane solution, 0.14 mmol) was added. 15 minutes After stirring, the anion solution was dissolved in dry THF at -78 ° C through a cannula. Added to a solution of Poxide 2 (0.13 mmol) and the reaction was allowed to warm to room temperature, And stirred overnight. The reaction was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. NaHCO saturated organic layerThreeAnd brine, then dried (MgSO 4).Four) And filter , Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude residue is treated in dichloromethane and silica gel And filtered through a plug of eluted with 8% MeOH in dichloromethane. The product The containing fraction was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was further subjected to preparative HPLC (column: Delta -Pak C1815mm 100Å 19 × 300mm. Gradient: 20% to 100% water in water containing 0.1% TFA Setonitrile. Flow rate: 20 ml / min. (Detection: 214 nm) and 3 mg of product 3 Obtained as a mixture of astereomers: TLC Rf= 0.44 (8% MeOH / CHTwoClTwo); HPLC Rt = 14.8, 14.9 min (95%); MALDI-TOF MS m / z 561 (M+);   1H NMR (CDClThree) D 7.35-7.10 (m, 7H), 6.73 (m, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.82 (br s , 1H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.63-2.2 0 (m, 4H), 2.05-1.12 (m, 18H), 1.38 (s, 9H).                                 Example 65 Synthesis of Compound 127   Cyanomethyllactam 1 (82 mg, 0.38 mmol) was dissolved in anhydrous THF (2 mL), Then cool to -78 ° C. Phosphazene base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0M in hexane , 380 uL, 0.38 mmol) were added to give a yellow anion. Anion solution at -78 ° C Stir for 35 minutes and then under nitrogen at −78 ° C. solution of 2 in 2 mL THF for 30 seconds (112 m g, 0.38 mmol) and washed in 0.5 mL THF . The reaction was gradually warmed to room temperature over 4 hours and then stirred at room temperature for 3 days. The reaction was cooled to -78 ° C, quenched with 0.5 mL saturated ammonium chloride solution, and hand Concentrated in vacuo to remove THF. The residue was then dissolved in ethyl acetate and saturated bicarbonate. And the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Then the combined organic layers Is washed with water, brine, and dried (MgSOFour) And filtered. In a vacuum Concentration gave 375 mg of crude material, which was combined with silica gel (8: 2, ethyl acetate: CHTwo ClTwo) To give 118 mg (61%) of 3 less than 80% pure. 58mg Purification by preparative HPLC provided 10 mg of pure material as a 2: 1 diastereomer. HPLC retention times were 12.73 minutes (67%) and 12.86 minutes (33%).   Maldi MS: M + H = 510.47 (MW = 508.71). TLC (EtOAc) Rf = 0.37 & 0.31.   1H NMR (CDClThree) D 7.38-7.13 (m, 5H), 6.09-5.82 (brs, 1H), 4.29-3.96 (m, 3 H), 3.84 (m, 1H), 3.49-2.91 (m, 5H), 2.77-2.18 (m, 9H), 2.10-1.20 (m, 11H), 1.39 (s, 9H).                                 Example 66 Synthesis of compound 131   Lactam 1 (0.061 mmol) is dissolved in dry THF at -78 ° C and Sphazen base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M in hexane, 0.067 mmol) was added. 15 After stirring for 1 min, the anion solution was added via a cannula to an epoxy resin dissolved in dry THF. To a solution of Sid 2 (0.061 mmol) at -78 ° C and warm the reaction to room temperature, And stirred overnight. The reaction was then diluted with water and extracted with ethyl acetate . NaHCO saturated organic layerThreeWash sequentially with aqueous solution and brine, then dry ( Mg SOFour), Filtered and concentrated in vacuo. Crude residue is 3% MeO in dichloromethane Purification by flash silica gel chromatography elution with H 2.1 mg of product 3, a mixture of astereomers, was obtained. TLC Rf= 0.14 (2: 1 acetic acid Ethyl / hexane); HPLC Rt = 13.6, 13.8 min (68%);   MALDI-TOF MS m / z 580 (M+);1H NMR (CDClThree) D 7.32-7.08 (m, 5H), 5.86 (br s , 1H), 4.08-3.73 (m, 4H), 3.65-3.14 (m, 4H), 3.00-2.49 (m, 8H), 2.41-0.92 (m , 13H), 2.27 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H), 1.46 (s, 9H).                                 Example 67 Synthesis of compound 126   Lactam 1 (0.20 mmol) is dissolved in dry THF at -78 ° C and Phazene base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M in hexane, 0.21 mmol) was added. 15 minutes After stirring, the anion solution was dissolved in dry THF via cannula in epoxy To a solution of 0.22 (0.20 mmol) at -78 ° C and warm the reaction to room temperature and Stirred overnight. The reaction was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. Yes NaHCO saturatedThreeWash successively with aqueous solution and brine, then dry (MgSO 4Four ), Filtered and concentrated in vacuo. The crude residue is taken up in dichloromethane And filtered through a plug of silica gel eluting with 3% MeOH in dichloromethane did. The fractions containing the product are concentrated in vacuo and the resulting residue is separated by preparative HPLC (Column: Delta-Pak C18 15mm 100Å 19 × 300mm. Gradient: water with 0.1% TFA 20% to 100% acetonitrile. Flow rate: 20 ml / min. Detection: 214 nm) To give 2.5 mg of purified product 3 as a mixture of diastereomers. TLC Rf= 0.2 1 (3% MeOH / CHTwoClTwo); HPLC Rt = 14.8 min (98%); MALDI-TOF MS m / z 588 (M+).                                 Example 68 Synthesis of mixture 132   In a 25 mL round bottom flask dried in an oven, isoxazole lactam 1 ( 54.6 mg, 0.201 mmol) was dissolved in 3 mL of THF. (S) -epichlorohydrin (20 uL, 0.255 mmol) was added. P-4-tBu phosphazene base (210uL, 0.210mmol) Was added dropwise via a syringe (which initially produced a dark orange-brown, which disappeared Do). The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, and the mixture is poured into water, and CHTwoClTwo Extracted. Dry the organic extract (NaTwoSOFour), And evaporate in vacuum Was. Residue in anhydrous CHThreeDissolve in CN and decahydroisoquinolinamide (54.4m g, 0.230 mmol). The mixture was refluxed overnight. Evaporate the solvent and The residue was purified by preparative HPLC to give isoxanosol DHIQ as a light yellow oil. Lactam 2 (38 mg, 34%) was obtained. HPLC: retention times 12.28, 12.3 with 93% purity. 86, 13.68 minutes.1H NMR: d 1.3-1.4 triplet in a ratio of 4: 4: 1; 1.4-2.7 (some overlapping Overlapping multiplets), 1.4-2.3 (some overlapping multiplets), 2 .45-3.35 (some overlapping multiplets), 3.35-4.1 (some Chiplets), 4.3-4.4 (doublets), 5.8 (multiplets), 5.9, 6.0, and And 6.3 (three broad singlets in a 4: 4: 1 ratio), 7.1-7.2 (multiple ), 7.2-7.4 (multiplet). MALDI-MS: Calculated value: 564.9; measured value 565.5 (M + H+).                                 Example 69 Synthesis of Compound 125   Lactam 1 (0.12 mmol) is dissolved in dry THF at -78 ° C and Phazene base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M in hexane, 0.13 mmol) was added. 15 minutes After stirring, the anion solution was epoxide dissolved in dry THF via cannula 2 (0.12 mmol) solution at −78 ° C. and warm the reaction to room temperature and add Stirred overnight. The reaction was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. Organic NaHCO saturated layerThreeWash successively with aqueous solution and brine, then dry (MgSO 4Four ), Filtered and concentrated in vacuo. The crude residue is taken up in dichloromethane, And filtered through a plug of silica gel eluting with 3% MeOH in dichloromethane Was. The fractions containing the product are concentrated in vacuo and the resulting residue is separated by preparative HPLC ( Column: Delta-Pak C18 15mm 100 Å 19 × 300mm. Gradient: water with 0.1% TFA 20% to 100% acetonitrile. Flow rate: 20 ml / min. Detection: 214 nm) To give 1.5 mg of product 3 as a single diastereomer;   TLC Rf= 0.27 (3% MeOH / CHTwoClTwo); HPLC Rt = 14.7 min (100%); MALDI-TOF MS m / z 5 76 (M+);1H NMR (CDClThree) D 7.40-7.15 (m, 7H), 6.70 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 5.8 0 (br s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.70-3.38 (m, 2H), 3.20 (m, 1H ), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20-0.80 (m , 14H), 1.35 (s, 9H).                                 Example 70 Synthesis of compound 128 A.   Dissolve lactam 1 (90 mg, 0.28 mmol) in THF (3 mL) and cool to -78 ° C Rejected. To this, phosphazene base (Fluka; 1M in hexane, 0.28 mL, 0.28 mmol ) Is added. After stirring at -78 ° C for 1 hour, the epoxide was converted to 1 mL of THF solution. Was added. The reaction was then warmed to 25 ° C. and stirred for another 3 hours. Next At, the reaction was quenched by the addition of water and extracted with ethyl acetate. Then , The organic portion is MgSOFour, Filtered, and concentrated in vacuo. Crude oil Was purified by silica gel chromatography, eluting with 1: 1 ethyl acetate: hexane. Which provided two major products (HPLC was two Is shown). B.   2: 1 THF: HTwoTo evaporated lactam 1 (40 mg) in O (5 mL) was added LiOH (2 equivalents). ) Was added. The reaction was then stirred at 40 ° C. for 16 hours. TLC is a new ingredient Showed formation. The reaction was diluted with ethyl acetate and the organic portion separated, followed by MgSOFourso Dried, filtered and concentrated in vacuo. Raw as a mixture of diastereomers The product 2 was obtained.   1H NMR (CDClThree): D 7.10-7.50 (m, 10H), 5.90-6.15 (m, 1H), 3.90-4.40 (m, 2 H), 3.20-3.70 (m, 3H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.20-2.60 (m, 3 H), 1.60-2.10 (m, 9H), 1.40 (q, 15H), 1.20-1.40 (m, 8H).                                 Example 71 Synthesis of Compound 259   Lactam 1 (0.11 mmol) is dissolved in dry THF at -78 ° C and Phazene base PFour-t-Bu (Fluka, 1.0 M in hexane, 0.12 mmol) was added. 15 minutes After stirring, the anion solution was epoxide dissolved in dry THF via cannula 2 (0.11 mmol) solution at -78 ° C and the reaction is allowed to warm to room temperature and Stirred overnight. The reaction was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. Organic NaHCO saturated layerThreeWash successively with aqueous solution and brine, then dry (MgSO 4Four ), Filtered and concentrated in vacuo. The crude residue is taken up in dichloromethane, And filtered through a plug of silica gel eluting with 5% MeOH in dichloromethane. Was. The fractions containing the product are concentrated in vacuo and the resulting residue is separated by preparative HPLC ( Column: Delta-Pak C18 15mm 100 Å 19 × 300mm. Gradient: water with 0.1% TFA 20% to 100% acetonitrile. Flow rate: 20 ml / min. Detection: 214 nm) To give 12 mg of product 3; TLC Rf= 0.50 (8% MeOH / CHTwoClTwo); HPLC Rt = 12. 8 minutes (100%); MALDI-TOF MS m / z 541 (M+);   1H NMR (CDClThree) D 7.35-7.16 (m, 5H), 5.86 (br s, 1H), 4.08-3.76 (m, 4H), 3 .49-3.22 (m, 4H), 2.89 (br s, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (br s, 1H), 2.14-1.11 ( m, 22H), 1.38 (s, 9H).                                 Example 72 Synthesis of Compound 260   In a 25 mL round bottom flask dried in an oven, triazole lactam 1 (124 m g, 0.358 mmol) was dissolved in 5 mL of THF. (S) -epichlorohydrin (50 uL, 0 .639 mmol) was added. P-4-tBu phosphazene base (370u of 1.0M solution in hexane L, 0.370 mmol) was added dropwise via syringe (first producing a dark orange-brown) And this disappears). The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and decahydroisox Norinamide (124 mg, 0.525 mmol) was added. The mixture was refluxed overnight. Solvent Evaporate and purify the residue by preparative HPLC to obtain a triazole DHIQ lactam. (189.1 mg, 84%). HPLC: retention time is 12.94, 14.42 minutes with 99% purity .1H NMR: d 1.3-1.4 Two singlets in a ratio of 1: 1; 1.4-3.1 (some overlapping Multiplet), 1.4-2.3 (some overlapping multiplets), 2.45-3. 35 (some overlapping multiplets), 3.2-4.2 (some multiples) ), 5.4-5.6 (multiplet), 6.1 and 6.45 (two blows in 1: 1 ratio) Singlets), 5.9,6.0, and 6.3 (3: 4: 1 ratios of three broad singles) Let), 7.1 (doublet), 7.2-7.5 (multiplet). MALDI-MS: Calculated value (-DHIQ): 401.2; found 403.6 (M-DHIQ + 2H+).                                 Example 73 Synthesis of compound 129   In a test tube with a heavy-walled screw-top, alkyne lactam 1 (8 (3 mg, 0.164 mmol) was dissolved in 5 mL of xylene. Tributyltin azide (200mg , 0.602 mmol) was added and the tube was sealed and heated at 205 ° C. overnight. Dark Cool the brown solution, and CHTwoClTwoTo 50% EtOAc / MeOH directly Chromatograph to give the triazole product 2 (14 mg, 2. 5%). HPLC: retention times are 12.01, 12.44, 13 at a ratio of 8: 4: 1: 1 with 99% purity. .01, 13.22 minutes. MALDI-MS: Calculated value (-DHIQ): 550.4; Found 552.9 (M + 2H+).Example 74 Synthesis of compound 227   To a cooled solution (-78 ° C) of lactam 1 (0.10 g, 0.46 mmol) in anhydrous THF (1.0 mL) , A phosphazene base P4 t-butyl solution (1.0 M in hexane, 0.46 mL, 0.46 mmol) It was added with stirring. After a 15 minute stirring period, epoxide 2 (0.173 g, 0.46 mmol l) was added in one portion and the reaction was slowly warmed to room temperature. 0.5 hours at room temperature After, 1.0 M HCl (10.0 mL) was added and the solution was diluted with ethyl acetate (60 mL). Ethyl acetate saturated NaHCOThree(1 × 10 mL), washed with brine (1 × 10 mL), dried (MgSO 4Four ), Filtered and evaporated to give a brown foam. Crude acetonide (0. 270 g, 0.46 mmol) in isopropanol (10 mL) and concentrated hydrochloric acid (3.0 mL). At room temperature. After 2 hours, the solution was adjusted to pH 11 using 3.0N NaOH and And extracted with ethyl acetate (3 × 75 mL). Dry the ethyl acetate (MgSOFour), And Eve Poration gave the crude product, which was purified by column chromatography (methylene chloride). / Methanol (98/2)) to give the product as an off-white solid (0.090 g , 36%). MS: crude acetonide: M + Na = 617; product: M + Na = 577.   1H NMR (CDClThree) 0.90 (m, 6H); 1.15 (m, 1H); 1.40 (m, 1H); 1.50-1.80 (m, 2H) 1.90 (m, 1H); 2.18 (m, 2.25H); 2.30-2.50 (m, 1H); 2.60 (m, 0.75H); 2.80-3. 10 (m, 4H); 3.30 (m, 2H); 3.60 (m, 1.25H); 3.80 (m, 1.75H); 3.95 (m, 1H); 4.2 5 (m, 1H); 4.40 (m, 0.75H); 5.00 (m, 0.25H); 5.25 (m, 1H); 5.95 (d, 0.25H); 6 .10 (d, 0.75H); 7.00-7.40 (m, 14H)                                 Example 75 Synthesis of compound 232   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Purified by feed (60/40 hexane / ethyl acetate). MS: M + NA = 647. Generate The product was subjected to column chromatography (98/2 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + H = 585.   1H NMR (CDClThree) 1.70 (m, 2H); 1.80 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.4 0-3.10 (m, 10H); 3.60 (s, 3H); 3.75 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.0 (m, 1H); 4.30 ( m, 3H); 5.30 (m, 1H); 6.10 (d, 1H); 7.00-7.40 (m, 14H).                                 Example 76 Synthesis of compound 231   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Fee (98/2 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + H = 642. Column the product Chromatography (96/4 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + H = 602.   1H NMR (CDClThree) 1.50-2.50 (m, 6H); 2.50-3.40 (m, 6H); 3.50-4.40 (m, 7H); 5 .25 (m, 1H); 5.95 (m, 1H); 7.00-7.60 (m, 18H).                                 Example 77 Synthesis of compound 216   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Purified by feed (50/50 hexane / ethyl acetate). MS: M + NA = 645. Generate Use column chromatography (96/4 CH)TwoClTwo/ MeOH). MS: M + N A = 605.   1H NMR (CDClThree) 1.10-1.40 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.80-2.10 (m, 4H); 2.35 (m , 0.5H); 2.50 (m, 1H); 2.65 (m, 0.5H); 2.80-3.10 (m, 4H); 3.20 (m, 2H); 3.30 -3.55 (m, 3H); 3.70 (m, 1H); 3.80-4.00 (m, 4H); 4.25 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 5 .27 (m, 1H); 6.15 (d, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 78 Synthesis of compound 221   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Not purified by fee. MS: (crude) M + H = 644. Column chromatography of the product Graphy (96/4 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + H = 604.1H NMR (CDClThree) 1.40-2.20 (m, 6H); 2.30 (m, 1H); 2.50-3.40 (m, 9H); 3.75 (m , 2H); 4.00 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.35 (d, 0.5H); 6.50 (d, 0.5 H); 7.00-7.40 (m, 14H); 7.50 (m, 2H); 8.50 (m, 2H).                                 Example 79 Synthesis of compound 223   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Not purified by fee. MS: (crude) M + NA = 670. Column chromatography of the product Graphography (97/3 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + NA = 630.   1H NMR (CDClThree) 1.40 (m, 1H); 1.30-1.80 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.10 (m, 1H) 2.25 (m, 2H); 2.30-3.40 (m, 7H); 3.60-3.80 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.00 (m, 4.25 (m, 1H); 4.45 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.80 (m, 1H); 6.15 (d, 1H); 7. 10-7.40 (m, 14H).                                 Example 80 Synthesis of compound 230   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Not purified by fee. MS: (crude) M + NA = 746. Column chromatography of the product Graphography (97/3 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + NA = 706.                                 Example 81 Synthesis of compound 224   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Not purified by fee. MS: (crude) M + NA = 673. Column chromatography of the product Graphy (96/4 CHTwoClTwo/ MeOH). MS: M + NA = 633.   1H NMR (CDClThree) 0.090-1.30 (m, 4H); 1.40-1.80 (m, 4H); 1.90-2.35 (m, 3H); 2.45 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.70-3.10 (m, 6H); 3.25 (m, 3H); 3.60-4.00 (m, 6H ); 4.25 (m, 1H); 4.35 (m, 0.5H); 4.75 (m, 0.5H); 5.25 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 82 Synthesis of compound 225   Prepared using the procedure described in Example 74. Acetonide on column chromatography Not purified by fee. MS: (crude) 2M + NA = 1179. Column chromatographic product Purified by chromatography (80/20 ethyl acetate / hexane). MS: M + H = 539.1H NMR (CDClThree) 0.55 (m, 1H); 0.659 m, 1H); 0.95 (m, 1H); 1.05 (m, 1H); 1.7 5 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.20 (dd, 1H); 2.65 (dd, 1H); 2.70-3.10 (m, 6H); 3.2 0 (d, 1H); 3.65 (dd, 1H); 3.95m, 2H); 4.25 (t, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.95 (d, 1H ); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 83 Synthesis of compound 226   Prepared using the procedure described in Example 24. Acetonide on column chromatography Purified by feed (60/40 hexane / ethyl acetate). MS: M + NA = 666. Generate The product was purified by column chromatography (40/60 hexane / ethyl acetate). Was. MS: M + H = 604.   1H NMR 1.55 (m, 0.5 H); 1.70 m, 0.5 H); 1.95 (m, 1 H); 2.50 (m, 1 H); 2.70-3.1 0 (m, 7.5H); 3.15 (dd, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.80-4. 10 (m, 2H); 4.25 (m, 2.5H); 4.45 (m, 0.5H); 5.25 (m, 1H); 6.15 (m, 1H); 6.45 ( d, 1H); 6.55 (q, 1H); 6.70 (q, 1H); 7.10-7.40 (m, 16H).                                 Example 84 Synthesis of compound 229   Prepared using the procedure described in Example 74. Acetonide on column chromatography Purified by feed and the diastereomers were isolated separately. MS: (isomer 1) M + NA = 642; (Isomer 2) M + NA = 642. Deprotect individual diastereomers and Column chromatography (98/2 CHTwoClTwo/ MeOH) to give isomer 1 And isomer 2. MS: (Isomer 1) M + NA = 602; (Isomer 2) M + NA = 602.   1H NMR (CDClThree) Isomer 1: 1.05 (d, 1H); 1.35 (s, 3H); 1.45 (s, 3H); 1.75 (m , 1H); 1.90-2.20 (m, 3H); 2.65 (m, 1H); 2.70-3.10 (m, 8H); 3.70 (m, 1H); 3.9 5 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 6.05 (d, 1H); 7.10-7.40 ( m, 14H).1H NMR (CDClThree) Isomer 2: 1.10 (d, 1H); 1.40 (s, 3H); 1.50 (s, 3H);  1.75 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.50 (m, 2H); 2.80-3.10 (m, 6H); 3 .35 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.95 (d, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 85 Synthesis of compound 261   Prepared using the procedure described in Example 74. Acetonide on column chromatography Purified by feed (60/40 hexane / ethyl acetate) and diastereomers Were separately isolated. MS: (Isomer 1) M + H = 658; (Isomer 2) M + H = 658. Individual Deprotect the diastereomer and use column chromatography (40/60 hex). Purification by sun / ethyl acetate) provided Isomer 1 and Isomer 2. MS: (the opposite sex Isomer 1) M + H = 618; (Isomer 2) M + NA = 640.   1H NMR (CDClThree) Isomer 1: 1.75 (m, 1H); 1.90-2.20 (m, 3H); 2.70 (s, 3H); 2 .75-3.15 (m, 6H); 3.75 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.2 5 (m, 1H); 6.05 (d, 1H); 6.55 (dd, 2H); 6.70 (m, 1H); 7.00-7.40 (m, 16H).1H NMR (CDClThree) Isomer 2: 1.70 (m, 2H); 1.95 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.55 (m, 1H) 2.70 (s, 3H); 2.80-3.10 (m, 8H); 3.35 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.75 (m, 1H) ; 3.80 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.55 (t, 1H); 5.30 (m, 1H); 6.05 ( d, 1H); 6.70 (m, 2H); 7.10-7.40 (m, 17H).                                 Example 86 Synthesis of compound 228   Column chromatography (97/3 CHTwoClTwo/ MeOH) to give the base from Example 80. The undiltriazole was purified (and the diastereomer was isolated). MS: M + NA = 706. The individual benzyl protected diastereomers are dissolved in MeOH and 20% Pd / C (catalyst). Each solution was hydrogenated at room temperature under pressure (50 psi) for 5 days, and The crude product obtained by column chromatography (CH / 4 of 96/4)TwoClTwo/ MeOH) Purification yielded isomers 1 and 2. MS: (Isomer 1) M + H = 594; (Isomer 2) M + NA = 616.   1H NMR (CDClThree) Isomer 1: 1.60 (m, 1H); 1.80 (m, 2H); 2.40 (s, 1H); 2.60-3 .15 (m, 10H); 3.65 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 5.25 (m , 1H); 6.90 (m, 1H); 7.00-7.40 (m, 14H).1H NMR (CDClThree) Isomer 2: 1.30 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.80-3.10 (m, 8H ); 3.25 (d, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 6.75 (m, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 87 Synthesis of compound 219   Isomer 1: Prepared using the procedure described in Example 24. Add acetonide to column Purified by chromatography (30/70 hexane / ethyl acetate). MS: M + NA = 645. The product is purified by column chromatography (30/70 hexane / ethyl acetate). Purified. MS: M + NA = 605.   1H NMR (CDClThree) 1.45 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.80-2.05 (m, 4H); 2.25 (q, 1H) 2.35 (q, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.75-3.10 (m, 8H); 3.60 (m, 3H); 3.75 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 6.05 (m, 1H); 7.10-7. 40 (m, 14H).   Isomers 2, 3: (The chiral center in the THF ring has a configuration opposite to that of the above isomer 1. Have). Prepared using the procedure described in Example 74. Column chromatography -(30/70 hexane / ethyl acetate) to purify acetonide (Diastere Rheomer was isolated). MS: M + NA = 645. Column chromatography of individual diastereomers Purified by chromatography (30/70 hexane / ethyl acetate). MS: (isomer 2) M + NA = 605; (Isomer 3) M + NA = 605.1H NMR (CDClThree) (Isomer 2) 1.45 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.10 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.75-3.10 (m, 6H); 3.25 (m, 2H); 3.65 (m , 3H); 3.75 (m, 3H); 3.95 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).1H NMR (CDClThree) (Isomer 3) 1.15 (m, 1H); 1.80 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 2.10 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.75-3. 10 (m, 8H); 3.40 (m, 1H); 3.60-4.00 (m, 6H); 4.25 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 6.05 (m, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 88 Synthesis of compound 233   Prepared using the procedure described in Example 74. Column chromatography (45/5 The acetonide was purified by hexane / ethyl acetate (5) (diastereomer). Was isolated). MS: M + NA = 692. Column chromatography of individual diastereomers (35/65 hexane / ethyl acetate). MS: (Isomer 1) M + H = 6 30; (Isomer 2) M + H = 630.1H NMR (CDClThree) (Isomer 1) 1.75 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 2.75 -3.10 (m, 8H); 3.15 (d, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.25 (m , 1H); 5.25 (m, 1H); 6.00 (m, 1H); 6.20 (d, 1H); 6.60 (t, 1H); 6.95-7.40 (m, 18H).1H NMR (CDClThree) (Isomer 2) 1.75 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 2.15 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.75-3.10 (m, 8H); 3.20-3.50 (m, 4H); 3.75 (m, 1H); 3.85 (m, 1H ) 4.00 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 6.10 (m, 1H); 6.30 (m , 1H); 6.56 (t, 1H); 7.10-7.40 (m, 18H).                                 Example 89 Synthesis of compound 234   Prepared using the procedure described in Example 74. Acetonide on column chromatography Fee (CH of 97/3TwoClTwo/ MeOH). MS: M + H = 633. Do not purify the product won. MS: M + H = 593.                                 Example 90 Synthesis of Compound 235 A.   Trans isomer of the above lactam in dimethylformamide (4 mL) (0.125 g, 0.27 mmol) and 60% sodium hydride (0.010 g, 0.25 mmol) with nitrogen Stirred under atmosphere for 30 minutes. Epoxide (0.113 g, 0.30 mmol) was added, and The mixture was heated at 60 ° C. for 4 hours. The mixture was treated with 60% sodium hydride (0.015 g, 37 mmol), heat at 60 ° C. for another 1.5 h, and 18 h Stir at room temperature. Dilute the mixture with dichloromethane, wash with brine, dry (Mg.Four) And concentrated in vacuo. The residue was treated with hexane: ethyl acetate (7: 3), Chromatography on silica gel eluting with hexane: ethyl acetate (1: 1) To give 0.11 g (48%) of the product as a brown oil. MS: AP +, 8 62 (M + Na) and AP-, 874 (M + Cl). B. Solution of acetonide (0.11 g, 0.13 mmol) in 2-propanol (7 mL) and concentrated hydrochloric acid (3 mL) was stirred at room temperature for 3 hours, neutralized with 2N sodium hydroxide, and Extracted with chill ether. The extract is dried (MgSOFour), Filter and concentrate in vacuo Reduction yielded 0.040 g (58%) of crude product which was not further purified. Used well. MS: ES +, 550 (M + Na) and ES-, 562 (M + Cl). C. Amine (0.14 g, 0.27 mmol), methyl chloroformate (0 mL) in dichloromethane (2 mL) .023 mL, 0.30 mmol) and EtThreeN (0.05 mL, 0.36 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere Stir for 18 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was separated by reverse phase preparative HPLC. Refining gave a tan oil. Lyophilized as a white solid 0.012g (8% ) Was obtained. MS: ES +, 608 (M + Na).   1H NMR (CDClThree) 1.71 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 2.7 1-3.05 (m, 8H); 3.50 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 4.00-4.39 (m, 5H); 5.28 (m, 1H); 5.43 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 7.08-7.33 (m, 14H).                                 Example 91 Synthesis of compound 239   Example 74 except that the reaction was quenched using water instead of 1.0N HCl. Prepared as described. MS (AP-) of acetonide = 660 (M-1). MS of product (AP +) = 644 (M + Na).   Product1HNMR (CDClThree): D 1.68 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.92 ( m, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 5.34 (m, 1H) , 6.10 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.24 (m, 18H)                                 Example 92 Synthesis of compound 238   Example 74 except that the reaction was quenched using water instead of 1.0N HCl. Prepared as described. MS of acetonide (AP +) = 684 (M + Na). MS (AP +) of product = 644 (M + Na).   Product1HNMR (CDClThree): D 1.62 (m, 3H), 2.00 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.80 ( m, 6H), 3.30 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.14 (m, 1H) , 6.30 (m, 1H), 7.24 (m, 18H)                                 Example 93 Synthesis of Compound 240   Example 74 except that the reaction was quenched using water instead of 1.0N HCl. Prepared as described. MS (AP +) for acetonide = 691 (M + Na). MS (AP +) of product = 651 (M + Na).   Product1HNMR (CDClThree): D 1.66 (m, 3H), 2.08 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.95 ( m, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.32 (m, 1H) , 6.22 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.25 (m, 18H).                                 Example 94 Synthesis of compound 241 Example 74 except that the reaction was quenched using water instead of 1.0N HCl. Prepared as described in MS for acetonide (AP +) = 645 (M + 1). Product MS ( AP +) = 627 (M + Na). 1H NMR (CDCl3) of the product: d 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 3H) , 2.58 (m, 2H), 2.97 (m, 6H), 3.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.32 ( m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.25 (m, 17H), 8.01 (m, 1H) .                                 Example 95 Synthesis of compound 208 A. Lactam (1.20 g, 2.69 mmol, 1 eq) was added to anhydrous dimethylform under argon. Dissolve in amide (8 ml) and -4 using isopropanol dry ice bath Cooled to 0 ° C. Sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M in THF, 2.69 mL, 2.69 mmol, 1 eq) solution was added dropwise via syringe and the reaction was added to 15 mL. Stirred for minutes and maintained the bath temperature between -40 ° C and -50 ° C. Dihydro-5 (S)-[[[( Fluoromethyl) sulfonyl] oxy] methyl] -3 (R)-(phenylmethyl) -3 (2H) -fura Non (J. Med. Chem., 1994, Vol. 37, No. 21, 3443-51; 1.00 g, 2.96 mmol, 1.1 Eq) as a solid and the reaction is stirred vigorously for 10 minutes, then a few drops And quenched with glacial acetic acid. Evaporate the reaction mixture in vacuo to a residue, And partitioned between ethyl acetate, saturated brine, and water. After separating the layers, The aqueous layer was back-extracted with ethyl acetate. Wash the combined organic layers with saturated brine , Dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated in vacuo, and ethyl acetate: Flash silica gel chromatography eluted with hexane (3: 7) Purified. Combine fractions containing alkylated lactams and evaporate in vacuo Poration gave 0.883 g (52%) of the product as a foam. MS (ESI): M + Na = 657. B. Butyrolactone from Step A (1.202 g, 1.89 mmol, 1 eq.) Was added at room temperature to Dissolved in cyetane (20 mL) and cooled using an ice-water bath. Lithium hydroxide An aqueous solution (1.0 N, 4.75 mL, 4.75 mmol, 2.5 equiv.) Was added via pipette and the solution was added. The mixture was then stirred for 0.5 hour. The reaction was warmed to room temperature and for an additional hour. While stirring. An aqueous citric acid solution (10% w / v) is added until an acidic pH is reached, and then The mixture was evaporated down i. The residue was purified with ethyl acetate: diethyl ether ( 4: 1) and aqueous citric acid (10% w / v). After separating the layers, water The layers were back-extracted with ethyl acetate. Wash the combined organic layers with water, saturated brine And dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated in vacuo, and Drying gave the acid (1.32 g, 106%) as a foam. MS (APCI): M-1 = 651. C. Under argon, the acid from step B (1.28 g, 1.10 g) in 5 mL anhydrous dimethylformamide. 97 mmol, 1 equiv) combined with imidazole (1.472 g, 21.6 mmol, 11 equiv) And then tertbutyldimethylsilyl chloride (2.96 g, 19.7 mmol, 10 equivalents) Combined and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was performed with the addition of methanol (15 mL). More quenched and stirred for another 45 minutes. Lithium hydroxide aqueous solution (1.0N, 2.0 mL, 1 eq) was added and the mixture was evaporated in vacuo. Vinegar residue Partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen sulfate (1.0 N). Separated layers Thereafter, the aqueous layer was back-extracted with ethyl acetate. Wash the combined organic layers with saturated brine And dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated in vacuo, and Drying gave the silyl protected acid (1.46 g, 97%) as a foam. MS (APCI): M-1  = 766. D. Silyl protection from step C in anhydrous dimethylformamide (7 mL) under argon The acid (1.32 g, 1.72 mmol, 1 eq) was added to diisopropylethylamine (0.316 mL, 1. 81 mmol, 1.05 eq), 1-hydroxybenzotriazole (0.244 g, 1.81 mmol, 1. 05 equivalents), (1S, 2R)-(-)-1-amino-2-indanol (0.283 g, 1.90 mmol, 1.1 equivalents) ) And 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.3 47 g, 1.81 mmol, 1.05 eq.). After stirring at room temperature for 3 hours, The reaction mixture was evaporated in vacuo and ethyl acetate, saturated brine, and water Between the two. After separation of the layers, the aqueous layer was back-extracted with ethyl acetate. combination The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. Evaporate and elute with ethyl acetate: hexane (3: 7). Purified by flash silica gel chromatography. Fractions containing product Combined, evaporated under vacuum and dried under high vacuum to give the protected amide (1.06 g, 69%) as a foam. MS (ESI): M + Na = 920. E. The protected amide from Step D (1.035 g, 1.15 mmol, 1 equiv) was added to trifluoroacetic acid (1 5 mL) and stirred under argon for 15 minutes. Evaporate the reaction solution in vacuum And triturated with dimethyl ether / hexane. Decant mother liquor After drying, the residual solid was dried under high vacuum to give a partially deprotected product. The crude was redissolved in trifluoroacetic acid (15 mL) and stirred under argon for 20 minutes. Stirred. The reaction mixture was evaporated in vacuo to a residue and hexane / diethyl Ground with ruther. The slurry is filtered, washed with hexane, and filtered. Dry under air to give the deprotected amine (0.607 g, 83%) as trifluoroacetate . MS (ESI): M + 1 = 542. F. The amine from Step E (0.025 g, 0.038 mmol, 1 eq) was added under argon to dichloro Diisopropylethylamine (0.0146 mL, 0.038 mmol, 2.2 in methane (1.5 mL) Equivalent). The solution was treated with methyl chloroformate (0.0028 mL, 0.0362 mmol, 0.95 Equivalent). After stirring for about 10 minutes, the reaction mixture was 20 × 20 cm (500 uM, x Ricagel GF) directly on a preparative thin-layer chromatography plate, and 95: Eluted with 5 dichloromethane: methanol. Play the product band And the product is washed with 85:15 dichloromethane: methanol (10 mL ) To wash from silica gel. Evaporate the solution in vacuo and hexane Grind, evaporate in vacuo, and dry under high vacuum to remove the carbamate. Obtained as a white solid (0.0164 g, 72%). The product was treated with acetonitrile: water (1: 1) ) And freeze-dried. MS (APCI): M + Na = 622. 1 H NMR (CDCl3 + NaOD): 1.6 6 (m, 1H); 1.90 (m, 3H); 2.29 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.92 (m, 7H); 3.18 (m, 1H ); 3.40 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.66 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.98 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 5.27 (m, 1H), 6.07 (d, 1H, J = 7.8); 7.14 (m, 6H); 7.28 (m, 8H).                                 Example 96 Synthesis of compound 236 Aminomethylpyrrolidinone (0.025 g, 0.038 mmol, 1 equivalent) was added to dichloromethane Diisopropylethylamine (0.0146 mL, 0.038 mmol, 2.2 equiv) in (1.5 mL) And cooled to −78 ° C. using a dry ice acetone bath. Dissolution The solution was treated with trifluoromethanesulfuric anhydride (0.0064 mL) in dichloromethane (0.5 mL). , 0.038 mmol, 1 eq.). The reaction mixture is then warmed to room temperature and 20 × 20cm (500uM, silica gel GF) preparative thin layer chromatography plate And eluted with 95: 5 dichloromethane: methanol. Product Band was removed from the plate and the product was washed with 85:15 dichloromethane: Washed from silica gel with methanol (10 mL). Remove the solution in vacuo to a residue. Evaporate and lyophilize from acetonitrile: water (1: 1) to obtain the desired compound. Combination Was obtained as a white lyophilizate (0.008 g, 31%). MS (APCI): M + Na = 696 . H NMR (CDCl3 + NaOD): 1.64 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.91 (m, 8H); 3.47 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 4. 31 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 6.17 (d, 1H, J = 8.7); 7.21 (m, 14H).                                 Example 97 Synthesis of compound 211 Aminomethylpyrrolidinone (0.030 g, 0.046 mmol, 1 equivalent) was added to diisopropyl Ethylamine (0.0175 mL, 0.10 mmol, 2.2 equiv), and dichloromethane (1.5 mL 3-)-Hydroxy-tetrahydrofuran-N-hydroxysuccinimide carbonate in Combined with salt (WO93-US8458, 0.016 g, 0.046 mmol, 1 equiv.) Stirred for hours. The dichloromethane is removed in vacuo and acetonitrile (2 mL) Replaced with The mixture is heated at reflux for 20 minutes, then cooled and evaporated down i. Rated. The residue was dissolved in dichloromethane (about 0.5 mL) and 20 × 20 cm (500 uM, Directly onto a preparative thin-layer chromatography plate of silica gel GF) Elution was carried out with dichloromethane: methanol. Plate product band And the product is taken up in 85:15 dichloromethane: methanol (10 mL) And washed from silica gel. Evaporate the solution in vacuo to a residue, and Lyophilize from acetonitrile: water (1: 1) and lyophilize the desired compound in white Obtained as the body (0.022 g, 73%). MS (ESI): M + Na = 678. H NMR (CDCl3 + Na OD): 1.65 (m, 1H); 1.93 (m, 5H); 2.32 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.90 (m, 7H); 3.22 (m , 1H); 3.37 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.79 (m, 4H); 3.97 (m, 1H); 4.22 (m, 1H); 5.11 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 6.34 (d, 1H, J = 8.9); 7.22 (m, 14H).                                 Example 98 Synthesis of compound 215 The starting cyclic urea was obtained according to the procedure outlined in Examples 11 and 12. . Coupling with the epoxide according to the protocol is detailed in Example 24. You.                                 Example 99 Synthesis of compound 242 0.3 g of the protected intermediate obtained in Example 98 was added to 10 mL of TFA at room temperature for 5 hours. Processed. The reaction is quenched by removing TFA and the resulting crude product The material was treated with excess sodium carbonate in methanol / water for 10 minutes. Remove the solvent Extract the product between ethyl acetate / water, combine the organic layers and add magnesium sulfate , Removed in vacuo and purified by preparative HPLC to give 0.15 g (76.7%) Raw The product 2 was obtained.1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.10 (1H, d, J = 8.4), 7.24 (10H, m) , 7.05 (5H, m), 5.28 (m, 1H), 4.10 (1H, t, J = 4.2), 3.97 (1H, t, J = 4.9), 3.53 (1H, m), 3.39 (2H, m), 2.95 (5H, m), 2.69 (m, 2H), 2.54 (1H, dd), 2.17 (1H, m ), 1.92 (1H, m), 1.78 (m, 1H). Low resolution MS m / e 514.1 (M + H+), M / e 536.2 (M + Na+).                                 Example 100 Synthesis of compound 243 A solution of 20 mg (0.039 mmol) of the urea obtained in Example 99 in 1 mL DMF was added with potassium t-butanol. Treat with oxide (26.3 mg, 0.234 mmol, 6 equiv) and equilibrate at room temperature for 10 minutes Was. Then 6.3 mg of 3-picolyl chloride in 1 mL DMF is added and the reaction Was quenched after 20 minutes. The solvent was then removed and the residue was purified on a preparative RP HPLC. Purification afforded 14.2 mg (60.20%) of the product.1H NMR (d6-acetone, 400MHz) δ 8.57 (d, 1H, J = 5.3), 8.42 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.0), 7.80 (t, 1H, J = 5.9) , 7.20 (m, 14H), 6.92 (d, 1H, J = 8.8), 5.23 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J = 16.2), 4. 29 (m, 1H), 4.11 (d, 1H, J = 16.2), 3.98 (m, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H). Low resolution MS m / e 605.4 (M + H+), M / e 627.4 (M + Na+).                                 Example 101 Synthesis of compound 244   This compound was combined with 51 mg (0.1 mM) of cyclic urea and 3-methylbenzyl bromide (1 8.5 mg, 0.1 mmol, 1 eq) using the protocol outlined in Example 100 After purification by preparative HPLC, 6.2 mg of the product was obtained.   1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.68 (1H, d, J = 8.5), 7.24 (19H, m), 5.18 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 15.7), 4.01 (1H, d, J = 15.7), 3.79 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.05 (6H, m), 2.78 (m, 2H), 2.62 (2H, m), 2.24 (s, 3H), 1.80 (1H , M), 1.38 (1H, m). Low resolution MS m / e 618.2 (M + H+).                                 Example 102 Synthesis of Compound 245   This compound was treated with 51 mg (0.1 mM) of cyclic urea and 3-fluorobenzyl bromide. (18.9 mg, 0.1 mmol, 1 eq) using the protocol outlined in Example 100 7.6 mg of the product was obtained after preparative HPLC purification.   1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.71 (1H, d, J = 8.5), 7.24 (19H, m), 5.18 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 15.7), 4.03 (1H, d, J = 15.7), 3.82 (2H, m), 3.33 (1H, dd), 3.05 (6H, m), 2.80 (m, 2H), 2.59 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.38 (1 H, m). Low resolution MS m / e 622.1 (M + H+).                                 Example 103 Synthesis of compound 262   Using 2-picolyl chloride and following the protocol outlined in Example 100. Was. LC / MS-MH+605.Example 104 Synthesis of compound 213   Using 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride, the process outlined in Example 100 was used. Obtained according to Tokor.   1H NMR (DMSO) d6 1.35 (t, 1H), 1.78 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), (s , 6H), 3.8 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.18 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 6. 93-7.38 (m, 16H), 7.68 (d, 2H), LC / MS-MH+ 694.                                 Example 105 Synthesis of compound 246   Using 4-amidobenzyl chloride and following the protocol outlined in Example 100 I got it.1H NMR (DMSOd6) 1.35 (t, 1H), 1.78 (t, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.62 (m, (s, 6H) , 3.8 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 5.18 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.93-7. 38 (m, 16H), 7.68 (d, 2H), LC / MS-MH+694.                                 Example 106 Synthesis of Compound 257   Following purification by reverse phase HPLC following the procedure outlined in Example 21, a white fluffy solid was obtained. The desired ketoamide was obtained as a fluffy solid.   M + H: 5041H NMR: 1.38 and 1.48 (9H, s), 1.8-3.0 (ca 7H, m), 3.72 and 3.7 3 (3H, s), 3.5 (1H, m), 3.8 (1H, m), 4.0 (2H, m), 4.2-4.8 (3H, m), 7.2-7.4 (5H , M). Note: assigned to rotamers, diastereomers, and ketone-hydrate equivalents Complex NMR signal.                                 Example 107 Synthesis of compound 258   Instead of thioproline-t-butylamide coupled to keto acid 1, thiop The procedure described in Example 21 was followed except that loline dimethylpropargylamide 2 was used. Followed. THF with diisopropylethylamine (4.5 mL, 26 mmol) (40 ml) In N-BOC-4-thio-L-proline solution (Sigma, 2.0 g, 8.6 mmol) at 0 ° C. Thereafter, isobutylchloroformate (1.1 mL, 8.6 mmol) is added dropwise via a syringe. Thus, this compound was prepared. 90% 1,1-dimethylpropargylamine The reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes before the dropwise addition of (Aldrich, 1.0 mL, 8.6 mmol). Room After stirring at warm for 17 hours, the reaction was concentrated in vacuo. Ethyl acetate (70 mL) and Water (35 mL) was added to the residue and the layers were separated. Dry the organic layer with sodium sulfate Dry, filter, and concentrate under vacuum. Then, the crude residue was diluted with dichloromethane (20 mL) and treated slowly with trifluoroacetic acid (20 mL). Ethyl acetate Diluted with water (70 mL) and neutralized with 10% sodium carbonate to pH 7 The reaction was stirred for 24 hours. Separate the layers and dry the organic layer over sodium sulfate , Filtered and concentrated under vacuum. Silica gel (1: 1 hexane: ethyl acetate) Flash chromatography provided amide 2 as a white foam. MS (ES +) = 199 (M + 1). Amide 2 of keto acid 1 (300 mg, 0.854 mmol) (170 mg, 0.854 mmol) ), Preparative silica gel TLC (3: 1 ethyl acetate: hexane) Later, ketoamide 3 (84 mg, 0.211 mmol, 25%) was obtained.   MS (AP +) = 532 (M + 1), 554 (M + Na);1HNMR (CDClThree): D 1.66 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.37 (d, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5. 00 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.22 (m, 6H).                                 Example 108 Synthesis of compound 263   Prepared using the procedure outlined in Example 24. Acetonide to column chromatography Purified by luffy: 65/35 hexane / ethyl acetate. MS: M + Na = 643. Generate Purified by column chromatography: 40/60 hexane / ethyl acetate .   MS: M + Na = 6031H NMR (CDClThree) 1.05 (m, 1H); 1.10-1.40 (m, 6H); 1.50-1.75 (m , 4H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.45 (m, 1H); 2.80-3.10 (m, 4H); 3.20 (m, 2H); 3.3 0 (m, 1H); 3.45 (s, 1H); 3.65 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.25 (m, 1H ); 4.60 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 6.00 (d, 1H); 7.10-7.40 (m, 14H).                                 Example 109 Synthesis of compound 206   22.3 g of S (-)-2-amino-3-phenyl-1-propanol in 30 mL THF cooled to 0 ° C. (0.147 mol, 1 eq) solution was treated with 25.5 mL DIEA (0.147 mol, 1 eq) Then, 11.7 mL of chloroacetyl chloride (0.147 mol, 1 equivalent) was added. Room After 1 hour at room temperature, 18.0 g of potassium tert-butoxide (0.16 mol) was added at 0 ° C. The reaction was warmed to room temperature and allowed to continue for 15 minutes. Then, the solvent is removed, The crude residue was then partitioned between ethyl acetate / water and the organic layer was dried over MgSOFour23.8g ( 85%) of the desired product.1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ 7.20 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (m , 1H), 3.86 (dd, 1H, J = 11.6, 3.7), 3.55 (dd, 1H, J = 11.6, 6.3), 2.82 (m, 2H) . Low resolution MS m / e 192.1 (M + H+) B.   A solution of 0.447 g of the above morpholinone (2.5 mmol, 1 eq) in 1 mL of anhydrous DMF is Treated at 0 ° C. with 12 mg (0.5 mmol, 0.2 eq) sodium hydroxide (95%). Anti The reaction was continued at room temperature for 10 minutes, then cooled to 0 ° C. and then 0.813 g in 1 mL DMF. Of epoxide (2.5 mmol, 1 eq) was added. Organic layer after extraction with ethyl acetate / water And dried to give 1.18 g of crude product, used without further purification Was. Low resolution MS m / e 539.0 (M + Na+). C.   A solution of 1.18 g of the above crude product (2.287 mol, 1 eq) in 4 mL anhydrous THF was added to 0.44 g of D Treated with IEA (3.43 mol, 1.5 equivalents) followed by 0.907 g of TBDMS triflate (3.43 mm ol, 1.5 equivalents). After 1 hour at room temperature, the product was purified on silica gel (Rf= 0.26,1 : 3 ethyl acetate / hexane) to give 0.85 g of TBDS ether (59.0%).   1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ7.50 (d, 2H, J = 8.9), 7.24 (m, 5H), 6.97 (d, 2H, J = 8.9), 4.40 (m, 1H), 4.21 (d, 1H, J = 6.3), 4.17 (d, 1H, J = 6.3), 3.82 (s, 3H) , 3.65 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.77 ( m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.57 (m, 5H), 1.24 (m, 1H), 1.03 (m, 1H) , 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). Low resolution MS m / e 653.1 (M + Na+) , M / e 631.1 (M + H+). D.   A solution of 0.12 g of the above precursor (0.19 mmol, 1 equivalent) in 1.5 mL of THF was cooled to -78 ° C. And 0.25 mL of lithium bis (trimethylsilyl) amide (0.25 mmol, 1. 3 equivalents) (1M solution in THF) was added. After 20 minutes, 0.029 mL of benzyl bromide (0. 248 mmol, 1.3 eq.) And the reaction was allowed to continue at room temperature for an additional hour. Shi Lycagel (mixture of diastereomers, 1: 3 in ethyl acetate / hexane, Rf= 0.46 , 0.51) yielded 44 mg of the TBDMS protected product (32.2%). Low resolution M S m / e 1464.6 (2M + Na+), M / e 721.1 (M + H+). E. FIG.   40 mg of the above silylated product solution in 0.3 mL THF was added to 0.3 mL of 1 M TBA in THF. F for 25 minutes at room temperature and purification on a silica column to give 30 mg of the final product Obtained. Rf= 0.38 and 0.34 (2/5 / 0.3 ethyl acetate: hexane: methanol).1H  NMR (CDCLThree, 300 MHz) can detect both the expected diastereomer and complex. Show. Low resolution MS m / e 629.3 (M + Na+).Example 110 Synthesis of Compound 205   A solution of 0.12 g of the compound (0.19 mmol, 1 equiv) prepared in Example 109C was added to 1.5 Dissolve in mL THF and add 0.30 mL of lithium bis (trimethylsilyl) amide (0. (30 mmol, 1.5 eq) (1 M solution in THF) at -78 ° C. After 20 minutes, 0.023 mL Allyl bromide (0.266 mmol, 1.4 eq) was added and the reaction was warmed to room temperature and For another hour. The reaction was then quenched with aqueous ammonium chloride , And both diastereomers were separated on silica gel. Then, (low) Rf = 0.50 diastereomer (1: 3 ethyl acetate / hexane) was converted to a 10-fold excess of TBAF (TH (1M in F) at room temperature for 25 minutes before subjecting to another silica purification to give 14 mg of the desired The allylation product was obtained.   1H NMR (CDCLThree, 300MHz) δ7.73 (d, 2H, J = 9.0), 7.24 (m, 5H), 6.99, (d, 1H , J = 8.9), 5.84 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H ), 3.84 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 2.8-3.3 (m, 7H), 2.62 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1 .60 (m, 6H), 1.24 (m, 2H). Low resolution MS m / e 579.3 (M + Na+), M / e 1135.4 (2M + Na+).                                 Example 111 Synthesis of compound 207   A solution of 0.092 g of morpholinone as described in Example 20 in 0.3 mL of anhydrous DMF (0.35 mmol, 1 eq.) Was cooled to 0 ° C. and 9.6 mg of NaH (0.4 mmol, 1 eq.) Was added. . After 1/2 hour, 0.13 g of epoxide 2 (0.32 mmol) is added and the reaction is allowed to proceed at room temperature. Perform for 10 hours, 1N HClagAnd purified by preparative RP HPLC. Yield 70 mg (36.5%). Low resolution MS m / e 622.1 (M + Na+), M / e 1221.1 (2M + Na+).                                 Example 112   Using the method described by Pennington et al. And Partaledis et al., Supra, We have obtained inhibition constants for the following compounds of the invention:               Compound K i (NM)                   1 160                   Two★                           180                   Three★                         1,800                   Five★                       > 10,000                   6★                      > 10,000                   7 9                   8★                            Five                   9★                           90                  10> 10,000                  11> 10,000                  12> 10,000                  13 225                  14 16                  15 550                  16 56                  17 115                  18 15                  19 3,000                  20 1.5                  21> 20,000                  22 600                  23 70                  24 350                  25 83                  26 58                  27 3,000                  28 1,400                  30> 15,000                  31 390                  32 160                  33 1,100                  34 950                  35 130                  36> 20,000                  37> 20,000                  38 17                  39 600                  40> 20,000                  41> 20,000                  42 330                  43> 10,000                  44 120                  45 30                  46> 10,000                  47 20                  50★                          100                  51★                           90                  52★                        1,100                  54★                           12                  55★                           30                  56★                          280                  57★                        400                  58★                        5,800                  59★                     > 8,000                  60★                          170                  61★                       > 1,000                  62★                          120                  63★                          200                  64★                       > 5,000                  65★                        2,900                  66★                        1,300                  67★                        3,900                  68★                      > 10,000                  69★                      > 10,000                  70★                          790                  71★                        2,500                  72★                           85                  73★                          190                  74★                        1,200                  76★                          250                  77★                          560                  78★                           Ten                  79★                       > 3,000                  80★                            Three                  82★                           15                  83★                            0.50                  85★                        2,600                  87★                           15                  88★                          270                  90★                          220                  91★                           12                  92★(Isomer 1) 3.0                  92★(Isomer 2) 300                  93★                          420                  95★                           Ten                  96★                            Four                  98★                      > 10,000                  102★                       1,200                  105★                   > 10,000                  109★                         250                  111★                     > 10,000                  112★                       8,600                  113★                   > 10,000                  114★                      > 1,000                  115★                     > 10,000                  one two Three★(Isomer 1) 300                  one two Three★(Isomer 2) 13                  124★(Isomer 1) 800                  124★(Isomer 2) 1900                  125★(Isomer 1) 400                  125★(Isomer 2) 1000                  126★                          86                  127★                          92                  128★                          96                  129★                         400                  130★                         100                  131★(Isomer 1) 42                  131★(Isomer 2) 52                  132★                          60                  133★(Isomer 1) 24                  133★(Isomer 2) 120                  208★                         100                  209★                       2,200                  210★                         100                  211★                       5,600                  212★                       5,900                  213★                       3,100                  214★                         240                  215★                      10,000                  216★                       1,000                  217★                     > 10,000                  218★                         700                  219★(Isomer 1) 20                  219★(Isomer 2) 54                  219★(Isomer 3) 330                  220★                           7                  221★                          50                  223★                          18                  224★                          90                  225★                         370                  226★                          29                  227★                         100                  228★                          16                  229★                          28                  232★                         500                  233★(Isomer 1) 23                  233★(Isomer 2) 1200                  235★                         270                  236★                           3.6* Inhibition constant measured at pH 6.0.                                 Example 113   Using the MT4 cell assay (as described above), we have the following compounds of the present invention: The antiviral activity of the product was measured:               Compound IC 50 (ΜM)                   26 16                   45 9                   54 1.0                   83 0.32                   92 (Isomer 1) 0.21                   95 2                   96 0.40                  123 (isomer 1) 0.90                  123 (isomer 2) 0.74                  127 0.85                  130 1.0                  131 (isomer 1) 2.4                  131 (isomer 2) 2.9                  132 0.75                  214 2.15                  219 (Isomer 1) 0.4                  219 (isomer 2) 1.7                  219 (isomer 3) 6.0                  220 0.10                  223 0.68                  224 2.0                  225 2.0                  226 3.5                  227 2.75                  228 0.48                  229 0.79                  232 2.47                  233 (Isomer 1) 3.7                  233 (isomer 2) 1.6                  236 5.0   The data above shows that each tested compound inhibits HIV aspartyl protease. Indicates harm.   Although we have described a number of embodiments of the present invention, our basic Constructs provide other embodiments that utilize the products and processes of the present invention. It is clear that it can be varied to Therefore, the scope of the present invention is to Rather than according to the specific embodiment shown, It is recognized that it is defined.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ 31/4192 31/41 ６０１ 31/433 ６０４ 31/4164 31/415 ６０６ 31/425 31/425 31/427 ６０２ 31/437 31/435 ６０５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/496 31/495 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ 31/5365 31/535 ６０３ 31/5377 ６０６ 31/538 ６０７ Ｃ０７Ｄ 207/36 Ｃ０７Ｄ 207/36 209/54 209/54 233/32 233/32 233/36 233/36 241/06 241/06 241/36 241/36 265/28 265/28 275/02 275/02 285/10 285/10 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ ２３３ ２３３ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２３３ ２３３ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 403/04 ２０７ 403/04 ２０７ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 405/04 ２０７ 405/04 ２０７ 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 413/06 ２１７ 413/06 ２１７ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ ２１７ ２１７ ２３３ ２３３ 417/12 ３０７ 417/12 ３０７ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 491/107 491/107 498/04 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 サリチュロ，フランセスコ ジェラルド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01752，マールバロウ，ベーカー ドライ ブ 25 (72)発明者 デニンジャー，デイビッド ディー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174，アーリントン，フレイザー ロー ド ４ (72)発明者 ビセッチ，ゴビンダ ラオ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02173，レキシントン，グラスランド ス トリート 70 (72)発明者 ベーカー，クリストファー トッド アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02154，ウォルザム，ジュディス レーン 23，アパートメント ５ (72)発明者 スパルテンステイン，アンドリュー アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27606，ラレイフ，ブリュースター ドラ イブ 4105 (72)発明者 カズミエルスキー，ワイズロー エム. アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27615，ラレイフ，ストーン クリーク ウェイ 1221 (72)発明者 アンドリューズ，クラレンス ウェブスタ ー，ザ サード アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27704，ダーハム，グレンデール アベニ ュー 2604──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/407 A61K 31/40 609 31/4192 31/41 601 31/433 604 31/4164 31/415 606 31/425 31/425 31/427 602 31/437 31/435 605 31/4725 31/47 605 31/496 31/495 601 31/506 31/505 601 31/5365 31/535 603 31/5377 606 31 / 538 607 C07D 207/36 C07D 207/36 209/54 209/54 233/32 233/32 233/36 233/36 241/06 241/06 241/36 241/36 265/28 265/28 275/02 275/02 285/10 285/10 401/06 207 401/06 207 233 233 401/12 207 401/12 207 233 233 401/14 207 401/14 207 403/04 207 403/04 207 403/06 207 403 / 06 207 405/04 207 405/04 207 405/06 207 405/06 207 405/12 2 7 405/12 207 405/14 207 405/14 207 413/06 217 413/06 217 413/14 207 413/14 207 417/06 207 417/06 207 217 217 233 233 417 417/12 307 417/12307 417 / 14 207 417/14 207 471/04 104 471/04 104Z 491/107 491/107 498/04 513/04 343 513/04 343 498/04 112T (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE , DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR) , NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK EE, ES, FI, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN , MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Saliculo, Francesco Gerald United States Massachusetts 01752, Marlborough, Baker Drive 25 (72) Inventor Deninger, David Dee. United States Massachusetts 02174, Arlington, Fraser Road 4 (72) Inventor Visec, Govinda Lao United States Massachusetts 02173, Lexington, Glass Landstreet 70 (72) Inventor Baker, Christopher Todd United States Rica Massachusetts 02154, Waltham, Judith Lane 23, Apartment 5 (72) Inventor Spartenstein, Andrew United States of America North Carolina 27606, Lareif, Brewster Drive 4105 (72) Inventor Kazmielsky, Weislow Em. United States of America North Carolina 27615, Laleif, Stone Creek Way 1221 (72) Inventor Andrews, Clarence Webster, The Third United States North Carolina 27704, Durham, Glendale Avenue 2604

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物であって： ここで： 各Ｚが であり、 ここで任意のＺが必要に応じてＲ6と縮合しており； 各ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ ）−および−Ｓ（Ｏ）2からなる群より選択され； 各ＹおよびＹ’が独立して、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−ＮＲ2−、−（Ｃ（Ｒ2 ）2）p−Ｍ−、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒ2）2、および−Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−からなる群より 選択され； 各Ｒ1が独立して、水素；Ｒ6；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ6アルケニル；Ｃ2 −Ｃ6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6シクロアルキル；必要に 応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからなる群より選択され；ここ でＲ1の任意のメンバーが必要に応じて１つ以上のＲ2により置換され； 各Ｒ2が独立して、水素；Ｒ3；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ6アルケニル；Ｃ2 −Ｃ6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6シクロアルキル；必要 に応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから選択され；そして２つの Ｒ2が同一のジェミナル原子に結合している場合、Ｒ2がそれらの結合しているジ ェミナル原子と一緒になって環系を形成し；ここでＲ2の任意のメンバーが必要 に応じて１つ以上のＲ3により置換され； 各Ｒ3が独立して、オキソ、ＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、Ｎ（Ｒ9 ）−Ｘ−ＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、ＳＲ9、Ｘ−Ｒ9、Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ9およびＲ6か ら選択され； 各Ｒ4が独立して、ＯＲ9；Ｎ（Ｒ9）2；Ｘ−Ｒ9；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2；Ｒ6； −Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2−Ｃ4アルケニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6 シクロアルキル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからな る群から選択され；ここでＲ4の任意のメンバーが必要に応じてＲ9またはＲ3か ら独立して選択される１つ以上の基により置換され； 各Ｒ5が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯおよびＲ1からなる群より選択され； 各Ｒ6が独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリルおよび Ｃ３−Ｃ１１ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アリール、カル ボシクリルまたはヘテロシクリルが必要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、− Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲ ン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の基で置換され ； 各Ｒ7が独立して、水素、ＯＨおよびＯからなる群より選択され； 各Ｒ8が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、 Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、 およびＣ３−Ｃ１１ヘテロシクリルから選択され； 各Ｒ9が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、 Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、 Ｃ３−Ｃ１１ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換Ｃ６−Ｃ１０アリール 、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換Ｃ３−Ｃ８カルボシクリルおよびＣ１−Ｃ１０アル キ ル置換ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでＲ9の任意のメンバーが 必要に応じてＲ8と縮合し、そしてここでＲ8の任意のメンバーが、必要に応じて 、−ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｘ−Ｒ8、−Ｘ−Ｎ（Ｒ8）2、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、−Ｎ（Ｒ8）−ＸＮ（Ｒ8）2、またはハロゲンから独立して選 択される１つ以上の基により置換され； 各Ｑが独立して、ＣＨおよびＮからなる群より選択され； 各Ｍが独立して、ＮＨ、−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および− Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され； 各ｎが独立して１または２であり； 各ｒが独立して０、１または２であり； 各ｐが独立して１または２であり； 各ｑが独立して１、２または３であり；そして 各Ｇが独立して、−ＮＨ−、−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ （Ｏ）2、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｒ2）2−からなる群より選択される、化 合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで： 各ＹおよびＹ’が独立して、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−ＮＲ2−、−（Ｃ（Ｒ2 ）2）p−Ｍ−、および−Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−からなる群より選択され；そして 各Ｒ3が独立して、オキソ、ＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）2、Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、Ｎ（Ｒ9 ）−Ｘ−ＯＲ9、ＳＲ9、Ｘ−Ｒ9、Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、 ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ9およびＲ6から選択される、化合物。 ３．以下の式ＩＡの構造を有する、請求項１に記載の化合物であって： ここで： 各Ｒ12が独立して、Ｒ6；必要に応じてＲ6で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；Ｃ2 −Ｃ6アルケニル；Ｃ2−Ｃ6アルキニル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ3−Ｃ6 シクロアルキル；必要に応じてＲ6と縮合したＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからな る群より選択され；ここでＲ12の任意のメンバーが必要に応じて１つ以上のＲ2 により置換されている、化合物。 ４．ｎが１である、請求項１に記載の化合物。 ５．以下の式IIの構造を有する、請求項１に記載の化合物： ６．以下の式IIIの構造を有する、請求項１に記載の化合物： ７．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；そして Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）p−Ｍ−である、請求項１に記載の化合物。 ８．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；そして Ｙが（−Ｃ（Ｒ2）2−）pである、請求項１に記載の化合物。 ９．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；そ して Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−または−Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−である、請求項１に記載の 化合物。 １０．式IVの化合物であって：ここで： ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり； Ｙが、−（Ｃ（Ｒ2）2）−Ｍ−、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−Ｎ（Ｒ2）−または −Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−であり；そして 各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、ｐおよびＭが独立して、請求項１で定義した通りであ る、化合物。 １１．式Ｖの化合物であって： ここで： Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり； Ｙが、−（Ｃ（Ｒ2）2）−Ｍ−、−（Ｃ（Ｒ2）2）p−、−Ｎ（Ｒ2）−または −Ｎ（Ｒ2）−ＣＨ2−であり； Ｒ10がＯまたはＨ2であり； 各Ｒ11が独立して、Ｈ、ＯＨまたはＯであり、ここで両方のＲ11が同時に水素 ではなく； Ｚが以下の式VIの構造であり：ここで式VIの任意の構造が、必要に応じてアリール、炭素環式環または複素環式 環と縮合し、そして必要に応じてＲ2から独立して選択される１〜３の置換基で 置換され；そして 各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ4、Ｒ8、ｐ、ｑ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＸ’が独立して、請 求項１で定義した通りである、化合物。 １２．Ｒ10およびＲ11がＯである、請求項１１に記載の化合物。 １３．ｑが１であり； ＧがＳであり；そして Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｒ4がｔ−ブチルアミノである、請求項１３に記載の化合物。 １５．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）p−であり；そして Ｒ7がＨである、請求項１２に記載の化合物。 １６．ＸおよびＸ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−であり； Ｒ7がＨであり； Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化 合物。 １７．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。 １８．Ｙの定義内のＲ2が、水素、−Ｎ（Ｒ9）2、または必要に応じてベンゾ縮 合され得るヘテロシクリルから選択され、ここで該ヘテロシクリルが、必要に応 じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、 ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9 、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より 選択される１つ以上の基で置換され得る、請求項１７に記載の化合物。 １９．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が以下からなる群より選択される、請 求項１８に記載の化合物： ２０．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、 −Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ −Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9 ）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の基 で置換されたアリールである、請求項１７に記載の化合物。 ２１．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じてＲ3で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルである、請求項１７に記載の化合物。 ２２．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ3が、ピリジル、トリアゾリル、オキサ ゾリル、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル 、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル またはピラジニルであり、ここで該Ｒ3が、必要に応じて、−ＯＲ9、−Ｒ9、− Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲ ン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換され得る、請 求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｙの定義内のＲ3が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9） 、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9− ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、お よび−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換されたアリールである、請求 項２１に記載の化合物。 ２４．Ｒ1がベンジルであり；そしてＺが以下である、請求項１７から２３のい ずれか１項に記載の化合物： ２５．Ｒ1が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、 −Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3から選択される１〜 ３の置換基で置換されたベンジルである、請求項１７から２３のいずれか１項に 記載の化合物。 ２６．Ｚが以下である、請求項２５に記載の化合物： ２７．Ｒ1が、必要に応じてＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2からなる群より選択され る１〜３の置換基で置換されたベンジルである、請求項２５に記載の化合物。 ２８．Ｚが以下である、請求項２７に記載の化合物： ２９．式Ｖの化合物であって： ここで： 各Ｒ6が独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる 群より選択され、ここで該アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルが必 要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ −Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、− ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ Ｈ2）q−Ｒ6、−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＯＲ9、２，３−メチレンジオキシおよび３， ４−メチレンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換され；そし て 各Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ、 Ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよびＧが独立して、請求項１で定義した通りである、化合 物。 ３０．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物。 ３１．ＸおよびＸ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが-Ｎ（Ｒ2）−であり； Ｒ7がＨであり； Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化 合物。 ３２．ＸおよびＸ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−Ｍ−であり； ＭがＯであり； Ｒ7がＨであり； Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化 合物。 ３３．式XIIの構造を有する、請求項１に記載の化合物であって： ここで： ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−である、化合物 。 ３４．Ｒ4が１−アミノ−２−ヒドロキシインダニルである、請求項３３に記載 の化合物。 ３５．式XIIIの構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：ここで： ＸおよびＸ’が独立して、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−である、化合物 。 ３６．Ｘ’が−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−または−Ｎ（Ｒ2）−であり；そして Ｒ7がＨである、請求項３５に記載の化合物。 ３７．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ３８．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項３７に記載の化合物。 ３９．Ｙの定義内のＲ2が、水素、−Ｎ（Ｒ9）2、または必要に応じてベンゾ縮 合され得るヘテロシクリルから選択され、ここで該ヘテロシクリルが必要に応じ て、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、Ｓ Ｒ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、 −Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選 択される１〜３の基で置換され得る、請求項３８に記載の化合物。 ４０．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が以下からなる群より選択される、請 求項３９に記載の化合物： ４１．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、 −Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ −Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9 ）、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3からなる群より選択される１つ以上の基 で置換されたアリールである、請求項３８に記載の化合物。 ４２．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ2が、必要に応じてＲ3で置換されたＣ1 −Ｃ6アルキルである、請求項３８に記載の化合物。 ４３．Ｙの定義内の少なくとも１つのＲ3が、ピリジル、トリアゾリル、オキサ ゾリル、イソキサゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、ピリダジニル、チアゾリル 、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル またはピラジニルであり、ここで該Ｒ3が、必要に応じて、−ＯＲ9、−Ｒ9、− Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（ Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲ ン、−ＮＯ2、または−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換され得る、請 求項４２に記載の化合物。 ４４．Ｙの定義内のＲ3が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9） 、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ−Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9− ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、ま たは−ＣＦ3から選択される１〜３の置換基で置換されたアリールである、請求 項４２に記載の化合物。 ４５．各Ｒ1がベンジルであり；そして Ｙの定義内でない各Ｒ9が２−ヒドロキシインダニルである、請求項３８ から４４のいずれか１項に記載の化合物。 ４６．各Ｒ1が、必要に応じて−ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9 、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ2、および−ＣＦ3から選択される １〜３の置換基で置換されたベンジルである、請求項３８から４４のいずれか１ 項に記載の化合物。 ４７．Ｙの定義内でない各Ｒ9が２−ヒドロキシインダニルである、請求項４６ に記載の化合物。 ４８．各Ｒ1が、必要に応じてＯＣＨ3、ＯＨおよびＮＨ2からなる群より選択さ れる１〜３の置換基で置換されたベンジルから独立して選択される、請求項４６ に記載の化合物。 ４９．Ｙの定義内でない各Ｒ9が２−ヒドロキシインダニルである、請求項４８ に記載の化合物。 ５０．式XIIIの化合物であって：ここで： 各Ｒ6が独立して、アリール、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる 群より選択され、ここで該アリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルが必 要に応じて、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、−Ｎ（Ｒ9）−Ｘ −Ｒ9、ＳＲ9、−Ｘ−Ｒ9、−Ｏ−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｒ9−ＯＲ9、−ＣＮ、− ＣＯ2Ｒ9、−Ｘ−Ｎ（Ｒ9）（Ｒ9）、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ Ｈ2）q−Ｒ6、−Ｏ−（ＣＨ2）q−ＯＲ9、２，３−メチレンジオキシおよび３， ４−メチレンジオキシからなる群より選択される１つ以上の基で置換さ れ；そして 各Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ、 Ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよびＧが独立して、請求項１で定義した通りである、化合 物。 ５１．Ｙの定義内のＲ2が、水素、Ｒ3または必要に応じてＲ3で置換されたＣ1− Ｃ6アルキルから選択される、請求項５０に記載の化合物。 ５２．Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ５３．Ｘが−ＳＯ2−であり；そして Ｙが−（Ｃ（Ｒ2）2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ５４．Ｘが−ＳＯ2−であり；そして Ｙが−Ｎ（Ｒ2）−である、請求項３６に記載の化合物。 ５５．Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨであり；そして Ｚが以下からなる群より選択され： そしてＲ2が請求項１で定義した通りである、請求項１１に記載の化合物。 ５６．Ｚが以下からなる群より選択され： Ｒ10がＨ2であり；そして 一方のＲ11がＨであり、他方のＲ11がＯＨである、請求項１１に記載の化合物 。 ５７．Ｚが以下からなる群より選択され： そしてＲ2が請求項１で定義した通りである、請求項１６から３２のいずれか １項に記載の化合物。 ５８．Ｚが以下からなる群より選択される、請求項１６から３２のいずれか１項 に記載の化合物：５９．式Ｉの化合物であって： ここで： Ｚが、−Ｘ’Ｒ4、−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ’−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ1）−Ｎ（Ｒ1）−Ｘ’ −Ｒ4、および式VIからなる群より選択され： ここで式VIの任意の構造が、必要に応じてアリール、炭素環式環または複素環式 環と縮合し、そして必要に応じてＲ2から独立して選択される１〜３のメンバー で置換され；そして 各Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｑ 、Ｍ、ｎ、ｒ、ｐ、ｑおよびＧが独立して、請求項１で定義した通りである、化 合物。 ６０．以下の表Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに示す化合物番号： 1、2、3、4、7、8、9、13、14、16、17、18、20、23、24、25、26、32、35、38 、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、62、63、72、75、76、78、80 、82、83、91、92、94、95、96、101、102、109、121、122、123、124、126、12 7、128、129、131、132、133、134、135、137、138、140、141、145、146、147 、149、150、155、156、160、161、162、164、165、170、171、175、176、177、 179、180、185、186、190、191、192、194、195、200、201、208、219、220、22 8および264、 からなる群より選択される化合物： ６１．化合物番号：２、７、８、９、１４、１８、２０、２５、２６、３２、３ ８、４５、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５４、６２、６３、７２、８ ２、８３、９１、９２、９４、９５、９６、１２３、１２６、１４０、１４１、 ２１９、２２０、２２８および２６４からなる群より選択される、請求項６０に 記載の化合物。 ６２．化合物番号：７、８、９、２０、４５、５０、５１、５３、５４、８２、 ８３、９２、９４、９６、２１９、２２０、２２８および２６４からなる群より 選択される、請求項６１に記載の化合物。 ６３．アスパルチルプロテアーゼの阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物、 および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、 薬学的組成物。 ６４．経口投与可能である、請求項６３に記載の薬学的組成物。 ６５．他の抗ウイルス剤および免疫刺激剤からなる群より選択される１つ以上の さらなる薬剤をさらに含有する、請求項６３に記載の薬学的組成物。 ６６．前記他の抗ウイルス剤がプロテアーゼインヒビターまたは逆トランスクリ プターゼインヒビターである、請求項６５に記載の薬学的組成物。 ６７．前記プロテアーゼインヒビターがHIVプロテアーゼインヒビターである、 請求項６６に記載の薬学的組成物。 ６８．前記HIVプロテアーゼインヒビター（単数または複数）が、VX-478、サク イナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、パリナビル、U-103017 、XM 412、XM 450、BMS 186318、CPG 53,437、CPG 61,755、CPG 70,726、ABT 37 8、GS 3333、GS 3403、GS 4023、GS 4035、GS 4145、GS 4234、およびGS 4263か らなる群より選択される、請求項６７に記載の薬学的組成物。 ６９．前記逆トランスクリプターゼインヒビターがヌクレオシドアナログである 、請求項６６に記載の薬学的組成物。 ７０．前記ヌクレオシドアナログが、ジドブジン（AZT）、ジデオキシシチジン （ddC）、ジダノシン（ddI）、スタブジン（d4T）、3TC、935U83、1592U89およ び524W91からなる群より選択される、請求項６９に記載の薬学的組成物。 ７１．前記逆トランスクリプターゼインヒビターが非ヌクレオシドアナログであ る、請求項６６に記載の薬学的組成物。 ７２．前記非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビターがデラビルジン （U90）またはネビラピンである、請求項７１に記載の薬学的組成物。 ７３．１つ以上のシトクロームP450酵素サブタイプの代謝効果を阻害し得る薬剤 をさらに含有する、請求項６３に記載の薬学的組成物。 ７４．アスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、アスパルチルプ ロテアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。 ７５．アスパルチルプロテアーゼを可逆的に結合する方法であって、アスパルチ ルプロテアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含し、該化合物 が固体マトリクスに共有結合している、方法。 ７６．哺乳動物におけるHIV感染を予防する方法であって、請求項６３または６ ４のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方 法。 ７７．哺乳動物におけるHIV感染を予防する方法であって、請求項６５に記載の 薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。 ７８．哺乳動物におけるHIV感染を処置する方法であって、薬学的に有効量の請 求項６３または６４のいずれかに記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工 程を包含する、方法。 ７９．哺乳動物におけるHIV感染を処置する方法であって、請求項６５に記載の 薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。 ８０．請求項７６または７８のいずれかに記載の方法であって、他の抗ウイルス 剤および免疫刺激剤からなる群より選択される１つ以上のさらなる薬剤を、単回 用量または複数回用量で前記哺乳動物に投与する工程をさらに包含する、方法。 ８１．前記他の抗ウイルス剤がプロテアーゼインヒビターまたは逆トランスクリ プターゼインヒビターである、請求項８０に記載の方法。 ８２．前記プロテアーゼインヒビターがHIVプロテアーゼインヒビターである、 請求項８１に記載の方法。 ８３．前記HIVプロテアーゼインヒビターが、VX-478、サクイナビル、インジナ ビル、リトナビル、ネルフィナビル、パリナビル、U-103017、XM 412、XM 450、 BMS 186318、CPG 53,437、CPG 61,755、CPG 70,726、ABT 378、GS 3333、GS 340 3、GS 4023、GS 4035、GS 4145、GS 4234、およびGS 4263からなる群より選択さ れる、請求項８２に記載の方法。 ８４．前記逆トランスクリプターゼインヒビターがヌクレオシドアナログである 、請求項８１に記載の方法。 ８５．前記ヌクレオシドアナログが、ジドブジン（AZT）、ジデオキシシチジン （ddC）、ジダノシン（ddI）、スタブジン（d4T）、3TC、935U83、1592U89およ び524W91からなる群より選択される、請求項８４に記載の方法。 ８６．前記逆トランスクリプターゼインヒビターが非ヌクレオシドアナログであ る、請求項８１に記載の方法。 ８７．前記非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビターがデラビルジン （U90）またはネビラピンである、請求項８６に記載の方法。 ８８．ウイルス感染を処置または予防する方法であって、請求項６３または６４ のいずれかに記載の薬学的組成物を前記哺乳動物に投与する工程を包含する、方 法。 ８９．HIV関連疾患影響を処置または予防する方法であって、請求項６３または ６４のいずれかに記載の薬学的組成物を前記哺乳動物に投与する工程を包含し、 該HIV関連疾患影響が、腫瘍、CMV網膜炎、カンジダ感染、母性胎児伝播、または AIDS関連痴呆を含む、方法。 ９０．前記さらなる抗ウイルス剤が3TCおよびジドブジン（AZT）である、請求項 ６５に記載の組成物。 ９１．前記さらなる抗ウイルス剤が1592U89である、請求項６５に記載の組成物 。 ９２．以下の式XIVの化合物： ここでＲ1およびＲ6は請求項１で定義した通りである； を調製するプロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス： （１）式XVの化合物： ここでＲ1は請求項１で定義した通りである； を不活性溶媒中で塩基と反応させる工程； （２）工程（１）の生成物をＲ6CHO（ここでＲ6は請求項１で定義した通りで ある）のアルデヒドと反応させ、続いて必要に応じて脱水剤（dehyrating agent ）で処理し、式XVIの化合物を得る工程： ここでＲ1およびＲ6は請求項１で定義した通りである； （３）工程（２）の生成物を、不活性溶媒中、水素化触媒の存在下で水素ガス と反応させ、続いて無水酸で処理して式XIVの生成物を得る工程。 ９３．以下の式XVIIの化合物： ここでＲ1およびＲ2は請求項１で定義した通りである； を調製するプロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス： （１）式XVIIIの化合物： ここでＲ1およびＲ2は請求項１で定義した通りである； を不活性溶媒中で塩基、次いでブロモメチルアクリル酸と反応させる工程； （２）工程（１）の生成物を酸化剤と反応させる工程： （３）工程（２）の生成物を、不活性溶媒中でチオプロリンｔ−ブチルアミド および適切なアミド結合カップリング剤と反応させ、式XVIIの生成物を得る工程 。 ９４．以下の式XIXの化合物： ここでＲ1およびｒは請求項１で定義した通りである； を調製するプロセスであって、以下の工程を包含する、プロセス： （１）式XXの化合物： を不活性溶媒中で塩基、次いで式XXIのビス脱離基アルカン ここでLGはハロ、アリールスルホネートエステルおよびアルキルスルホネートエ ステルから選択され、ｒは請求項１で定義した通りである； と反応させ、式XXIIの生成物 ここでＲ1およびPGは式XXで定義した通りであり、LGおよびｒは式XXIで定義した 通りである； を得る工程； （２）工程（１）の生成物を不活性溶媒中で塩基と反応させ、式XXIIIの生成 物を得る工程： ここでＲ1は請求項１で定義した通りであり、PGはN-保護基である； （３）工程（２）の生成物を、不活性溶媒中でN-保護基PGを除去するのに適切 な試薬と反応させ、式XIXの化合物を得る工程。 ９５．式Ｉの化合物であって： ここで： 各Ｚが であり、 ここでＺが必要に応じてＲ6と縮合し； Ｑ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびｒが請求項１で定義した通りで あり； 但し、Ｙが−ＮＲ2−または−（Ｃ（Ｒ2）2）pであり、ｐが１であり、Ｘが−Ｃ （Ｏ）−であり、ＱがＮであり、そしてｒが１である場合、Ｘ’がＳＯ2でない 、化合物。 ９６．式IXの構造を有する、請求項９５に記載の化合物であって： ここで： Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−である、化合物。[Claims] 1. A compound of formula I, here:   Each Z And Here, if any Z is R6Condensed with;   Each X and X 'are independently -C (O)-, -C (O) C (O)-, -S (O )-And -S (O)TwoSelected from the group consisting of:   Each Y and Y 'are independently-(C (RTwo)Two)p-, -NRTwo-,-(C (RTwo )Two)p-M-,> C = C (RTwo)Two, And -N (RTwo) -CHTwoFrom the group consisting of Selected;   Each R1Is independently hydrogen; R6C1-C6Alkyl; CTwo-C6Alkenyl; CTwo -C6Alkynyl; optionally R6C condensed withThree-C6Cycloalkyl; as needed According to R6C condensed withFive-C6Selected from the group consisting of cycloalkenyl; here In R1May have one or more RTwoReplaced by;   Each RTwoIs independently hydrogen; RThreeC1-C6Alkyl; CTwo-C6Alkenyl; CTwo -C6Alkynyl; optionally R6C condensed withThree-C6Cycloalkyl; required R according to6C condensed withFive-C6Selected from cycloalkenyl; and two RTwoAre bonded to the same geminal atom,TwoAre those connecting Together with the eminal atom to form a ring system;TwoNeed any member of One or more R depending onThreeReplaced by;   Each RThreeIndependently, oxo, OR9, N (R9)Two, N (R9) -XR9, N (R9 ) -X-OR9, N (R9) -XN (R9)Two, SR9, X-R9, O-X-N ( R9)Two, C (O) N (R9)Two, Halogen, NOTwo, CN, COOR9And R6Or Selected from;   Each RFourAre independently OR9N (R9)TwoXR9C (O) N (R9)TwoR6; -C1-C6Alkyl; CTwo-CFourAlkenyl; optionally R6C condensed withThree-C6 Cycloalkyl; optionally R6C condensed withFive-C6From cycloalkenyl Selected from the groupFourAny member of R9Or RThreeOr Substituted by one or more groups independently selected from:   Each RFiveAre independently H, OH, O and R1Selected from the group consisting of:   Each R6Is independently C6-C10 aryl, C3-C8 carbocyclyl and Selected from the group consisting of C3-C11 heterocyclyl, wherein said aryl, Bocyclyl or heterocyclyl is optionally oxo, -OR9, -R9, − N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -OXN ( R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9), Haloge , -NOTwo, And -CFThreeSubstituted with one or more groups selected from the group consisting of ;   Each R7Is independently selected from the group consisting of hydrogen, OH and O;   Each R8Is independently hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C8 carbocyclyl, And C3-C11 heterocyclyl;   Each R9Is independently hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C6-C10 aryl, C3-C8 carbocyclyl, C3-C11 heterocyclyl, C1-C10 alkyl-substituted C6-C10 aryl C1-C10 alkyl-substituted C3-C8 carbocyclyl and C1-C10 alky! Ki R-substituted heterocyclyl; wherein R9Any member of R if necessary8And where R8Any member of as required , -OR8, -N (R8)Two, -CN, -NOTwo, -XR8, -XN (R8)Two, -C (O) OR8, -N (R8) -XN (R8)TwoOr halogen independently Substituted by one or more selected groups;   Each Q is independently selected from the group consisting of CH and N;   Each M is independently NH, -NRTwo-, -O-, -S-, -S (O)-and- S (O)TwoSelected from the group consisting of:   Each n is independently 1 or 2;   Each r is independently 0, 1 or 2;   Each p is independently 1 or 2;   Each q is independently 1, 2, or 3; and   Each G is independently -NH-, -NRTwo-, -O-, -S-, -S (O)-, S (O)Two, -C (O)-, and -C (RTwo)TwoSelected from the group consisting of Compound. 2. A compound according to claim 1, wherein:   Each Y and Y 'are independently-(C (RTwo)Two)p-, -NRTwo-,-(C (RTwo )Two)p-M- and -N (RTwo) -CHTwoSelected from the group consisting of:   Each RThreeIndependently, oxo, OR9, N (R9)Two, N (R9) -XR9, N (R9 ) -X-OR9, SR9, X-R9, O-X-N (R9)Two, C (O) N (R9)Two, Halogen, NOTwo, CN, COOR9And R6A compound selected from: 3. 2. A compound according to claim 1 having the structure of formula IA: here:   Each R12Is independently R6R if necessary6C substituted with1-C6Alkyl; CTwo -C6Alkenyl; CTwo-C6Alkynyl; optionally R6C condensed withThree-C6 Cycloalkyl; optionally R6C condensed withFive-C6From cycloalkenyl Selected from the group12May have one or more RTwo A compound which is substituted by 4. 2. The compound according to claim 1, wherein n is 1. 5. 2. A compound according to claim 1 having the structure of formula II: 6. 2. A compound according to claim 1 having the structure of formula III: 7. X is -C (O)-or -S (O)Two-; And     Y is-(C (RTwo)Two)pThe compound according to claim 1, which is -M-. 8. X is -C (O)-or -S (O)Two-; And     Y is (-C (RTwo)Two−)pThe compound of claim 1, wherein 9. X is -C (O)-, -C (O) C (O)-or -S (O)Two-Is; do it     Y is -N (RTwo)-Or -N (RTwo) -CHTwo2. The method according to claim 1, wherein Compound. 10. A compound of formula IV:here:   X and X 'independently represent -C (O)-or -S (O)Two-Is;   Y is-(C (RTwo)Two) -M-,-(C (RTwo)Two)p-, -N (RTwo)-Or −N (RTwo) -CHTwo-; And   Each R1, RTwo, R7, RFour, P and M are independently as defined in claim 1. Compound. 11. A compound of formula V, here:   X is -C (O)-or -S (O)Two-Is;   Y is-(C (RTwo)Two) -M-,-(C (RTwo)Two)p-, -N (RTwo)-Or −N (RTwo) -CHTwo-Is;   RTenIs O or HTwoIs;   Each R11Are independently H, OH or O, where both R11Is hydrogen at the same time not;   Z is a structure of the following formula VI:Wherein any structure of Formula VI is optionally substituted with an aryl, carbocyclic or heterocyclic Condensed with the ring and optionally RTwo1 to 3 substituents independently selected from Replaced; and   Each R1, RTwo, R7, RFour, R8, P, q, G, M, Q and X ′ are independently A compound as defined in claim 1. 12. RTenAnd R1112. The compound of claim 11, wherein is O. 13. q is 1;       G is S; and       13. The compound according to claim 12, wherein X 'is -C (O)-. 14． RFourIs t-butylamino. 15. X is -C (O)-;       Y is-(C (RTwo)Two)p-; And       R713. The compound of claim 12, wherein is H. 16. X and X 'are -C (O)-;       Y is-(C (RTwo)Two)-Is;       R7Is H;       RTenIs HTwoAnd;       One R11Is H and the other R11Is OH. Compound. 17． R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr R as requiredThreeC substituted with1− C617. The compound according to claim 16, wherein the compound is selected from alkyl. 18. R in the definition of YTwoIs hydrogen, -N (R9)TwoOr benzo-condensed as needed Selected from heterocyclyls that can be combined, where the heterocyclyl is optionally Oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -OXN (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9 , -XN (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeFrom the group consisting of 20. The compound of claim 17, which can be substituted with one or more selected groups. 19. At least one R within the definition of YTwoIs selected from the group consisting of A compound according to claim 18: 20. At least one R within the definition of YTwoIs optionally oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -O -X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9 ), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeOne or more groups selected from the group consisting of 18. The compound according to claim 17, which is an aryl substituted with 21. At least one R within the definition of YTwoBut if necessary RThreeC substituted with1 -C618. The compound according to claim 17, which is an alkyl. 22. At least one R within the definition of YThreeIs pyridyl, triazolyl, oxa Zolyl, isoxazolyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiazolyl , Imidazolyl, thienyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl Or pyrazinyl, wherein RThreeIs -OR9, -R9, − N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -OXN ( R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9), Haloge , -NOTwo, And -CFThreeWhich can be substituted with 1 to 3 substituents selected from 22. The compound according to claim 21. 23. R in the definition of YThreeIs -OR if necessary9, -R9, -N (R9) (R9) , -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -OXN (R9)Two, -R9− OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeIs an aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from Item 22. The compound according to item 21, 24. R1Is benzyl; and Z is A compound according to any one of the following: 25. R1Is -OR if necessary9, -N (R9) (R9), SR9, -XR9, -R9-OR9, -CN, halogen, -NOTwo, And -CFThree1 to be selected from 24. The compound according to any one of claims 17 to 23, which is benzyl substituted with 3 substituents. A compound as described. 26. 26. The compound according to claim 25, wherein Z is: 27. R1But optionally OCHThree, OH and NHTwoSelected from the group consisting of 26. The compound according to claim 25, which is benzyl substituted with 1 to 3 substituents. 28. 28. The compound of claim 27, wherein Z is: 29. A compound of formula V, here:   Each R6Independently consists of aryl, carbocyclyl and heterocyclyl Selected from the group where the aryl, carbocyclyl or heterocyclyl is required. Oxo, -OR if necessary9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X -R9, SR9, -XR9, -OXN (R9)Two, -R9-OR9, -CN,- COTwoR9, -XN (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, -CFThree, -O- (C HTwo)q-R6, -O- (CHTwo)q-OR9, 2,3-methylenedioxy and 3, Substituted with one or more groups selected from the group consisting of 4-methylenedioxy; hand   X, X ', Y, Y', Z, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R7, R8, R9, Q, Wherein M, n, r, p, q and G are independently as defined in claim 1. object. 30. R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr R as requiredThreeC substituted with1− C630. The compound according to claim 29, wherein the compound is selected from alkyl. 31. X and X 'are -C (O)-;       Y is -N (RTwo)-Is;       R7Is H;       RTenIs HTwoAnd;       One R11Is H and the other R11Is OH. Compound. 32. X and X 'are -C (O)-;       Y is-(C (RTwo)Two) -M-;       M is O;       R7Is H;       RTenIs HTwoAnd;       One R11Is H and the other R11Is OH. Compound. 33. 2. A compound according to claim 1 having the structure of formula XII: here:   X and X 'independently represent -C (O)-or -S (O)TwoA compound which is . 34. RFourIs 1-amino-2-hydroxyindanyl. 34. Compound. 35. The compound of claim 1, having the structure of formula XIII:here:   X and X 'independently represent -C (O)-or -S (O)TwoA compound which is . 36. X 'is -C (O)-;       Y is-(C (RTwo)Two)-Or -N (RTwo)-; And       R736. The compound of claim 35 wherein is H. 37. X is -C (O)-; and       Y is-(C (RTwo)Two37. The compound according to claim 36, wherein 38. R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr R as requiredThreeC substituted with1− C638. The compound of claim 37, wherein the compound is selected from alkyl. 39. R in the definition of YTwoIs hydrogen, -N (R9)TwoOr benzo-condensed as needed Selected from heterocyclyls that can be combined, where the heterocyclyl is optionally And oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, S R9, -XR9, -OXN (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -X-N (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeSelected from the group consisting of 39. The compound of claim 38, which can be substituted with one to three groups selected. 40. At least one R within the definition of YTwoIs selected from the group consisting of A compound according to claim 39: 41. At least one R within the definition of YTwoIs optionally oxo, -OR9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -O -X-N (R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9 ), Halogen, -NOTwo, And -CFThreeOne or more groups selected from the group consisting of 39. The compound of claim 38, which is an aryl substituted with 42. At least one R within the definition of YTwoBut if necessary RThreeC substituted with1 -C639. The compound of claim 38, which is an alkyl. 43. At least one R within the definition of YThreeIs pyridyl, triazolyl, oxa Zolyl, isoxazolyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiazolyl , Imidazolyl, thienyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl Or pyrazinyl, wherein RThreeIs -OR9, -R9, − N (R9) (R9), -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -OXN ( R9)Two, -R9-OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9), Haloge , -NOTwoOr -CFThreeWhich can be substituted with 1 to 3 substituents selected from 43. The compound according to claim 42. 44. R in the definition of YThreeIs -OR if necessary9, -R9, -N (R9) (R9) , -N (R9) -XR9, SR9, -XR9, -OXN (R9)Two, -R9− OR9, -CN, -COTwoR9, -XN (R9) (R9), Halogen, -NOTwoMa Or -CFThreeIs an aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from Item 42. The compound according to item 42. 45. Each R1Is benzyl; and       Each R not within the definition of Y9Is 2-hydroxyindanyl. 45. The compound according to any one of the above. 46. Each R1Is -OR if necessary9, -N (R9) (R9), SR9, -XR9 , -R9-OR9, -CN, halogen, -NOTwo, And -CFThreeSelected from 45. Any one of claims 38 to 44 which is benzyl substituted with 1 to 3 substituents. The compound according to item. 47. Each R not within the definition of Y9Is 2-hydroxyindanyl. The compound according to the above. 48. Each R1But optionally OCHThree, OH and NHTwoSelected from the group consisting of 47. independently selected from benzyl substituted with one to three substituents The compound according to the above. 49. Each R not within the definition of Y948 is 2-hydroxyindanyl. The compound according to the above. 50. A compound of formula XIII:here:   Each R6Independently consists of aryl, carbocyclyl and heterocyclyl Selected from the group where the aryl, carbocyclyl or heterocyclyl is required. Oxo, -OR if necessary9, -R9, -N (R9) (R9), -N (R9) -X -R9, SR9, -XR9, -OXN (R9)Two, -R9-OR9, -CN,- COTwoR9, -XN (R9) (R9), Halogen, -NOTwo, -CFThree, -O- (C HTwo)q-R6, -O- (CHTwo)q-OR9, 2,3-methylenedioxy and 3, Substituted with one or more groups selected from the group consisting of 4-methylenedioxy. And;   X, X ', Y, Y', Z, R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R7, R8, R9, Q, Wherein M, n, r, p, q and G are independently as defined in claim 1. object. 51. R in the definition of YTwoIs hydrogen, RThreeOr R as requiredThreeC substituted with1− C651. The compound according to claim 50, wherein the compound is selected from alkyl. 52. X is -C (O)-; and       Y is -N (RTwo37. The compound according to claim 36, wherein 53. X is -SOTwo-; And       Y is-(C (RTwo)Two37. The compound according to claim 36, wherein 54. X is -SOTwo-; And       Y is -N (RTwo37. The compound according to claim 36, wherein 55. RTenIs HTwoAnd;       One R11Is H and the other R11Is OH; and       Z is selected from the group consisting of:  And RTwoIs as defined in claim 1. 56. Z is selected from the group consisting of:   RTenIs HTwoAnd;   One R11Is H and the other R11Is OH. . 57. Z is selected from the group consisting of:   And RTwoIs as defined in claim 1, wherein 2. The compound according to item 1. 58. 33. Any one of claims 16 to 32, wherein Z is selected from the group consisting of: Compounds described in:59. A compound of formula I, here:   Z is -X'RFour, -N (R1) -X'-RFour, -N (R1) -N (R1) -X ' -RFourAnd selected from the group consisting of formula VI: Wherein any structure of Formula VI is optionally substituted with an aryl, carbocyclic or heterocyclic Condensed with the ring and optionally RTwo1-3 members independently selected from Replaced with; and   X, X ', Y, Y', R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, R6, R7, R8, R9, Q , M, n, r, p, q and G are independently as defined in claim 1. Compound. 60. Compound numbers shown in Tables A, B, C, and D below: 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26, 32, 35, 38 , 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 62, 63, 72, 75, 76, 78, 80 , 82, 83, 91, 92, 94, 95, 96, 101, 102, 109, 121, 122, 123, 124, 126, 12 7, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 140, 141, 145, 146, 147 , 149, 150, 155, 156, 160, 161, 162, 164, 165, 170, 171, 175, 176, 177, 179, 180, 185, 186, 190, 191, 192, 194, 195, 200, 201, 208, 219, 220, 22 8 and 264, A compound selected from the group consisting of: 61. Compound number: 2, 7, 8, 9, 14, 18, 20, 25, 26, 32, 3 8, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 62, 63, 72, 8 2, 83, 91, 92, 94, 95, 96, 123, 126, 140, 141, 61. The method according to claim 60, wherein the member is selected from the group consisting of: 219, 220, 228 and 264 A compound as described. 62. Compound number: 7, 8, 9, 20, 45, 50, 51, 53, 54, 82, 83, 92, 94, 96, 219, 220, 228 and 264 62. The compound of claim 61, which is selected. 63. An effective amount of the compound of claim 1 for inhibiting aspartyl protease, And a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, Pharmaceutical composition. 64. 64. The pharmaceutical composition according to claim 63, which is orally administrable. 65. One or more selected from the group consisting of other antivirals and immunostimulants 64. The pharmaceutical composition of claim 63, further comprising an additional agent. 66. The other antiviral agent is a protease inhibitor or a reverse transcriptase. 66. The pharmaceutical composition according to claim 65, which is a putase inhibitor. 67. The protease inhibitor is an HIV protease inhibitor, 67. The pharmaceutical composition according to claim 66. 68. The HIV protease inhibitor (s) is VX-478, Inavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Parinavir, U-103017 , XM 412, XM 450, BMS 186318, CPG 53,437, CPG 61,755, CPG 70,726, ABT 37 8, GS 3333, GS 3403, GS 4023, GS 4035, GS 4145, GS 4234, and GS 4263 68. The pharmaceutical composition according to claim 67, wherein the composition is selected from the group consisting of: 69. The reverse transcriptase inhibitor is a nucleoside analog 67. The pharmaceutical composition of claim 66. 70. The nucleoside analog is zidovudine (AZT), dideoxycytidine (DdC), didanosine (ddI), stavudine (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 and 70. The pharmaceutical composition according to claim 69, wherein the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of: 71. The reverse transcriptase inhibitor is a non-nucleoside analog. 67. The pharmaceutical composition according to claim 66. 72. The non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor is delavirdine 72. The pharmaceutical composition according to claim 71, which is (U90) or nevirapine. 73. One or more cytochromes P450Drugs that can inhibit the metabolic effects of enzyme subtypes 64. The pharmaceutical composition of claim 63, further comprising: 74. A method for inhibiting aspartyl protease activity, comprising: A method comprising contacting a Rotase with a compound of claim 1. 75. A method for reversibly binding aspartyl protease, comprising: Contacting the protease with the compound of claim 1, wherein the compound comprises Is covalently attached to a solid matrix. 76. A method for preventing HIV infection in a mammal, comprising the steps of: And administering the pharmaceutical composition according to any one of (4) to said mammal. Law. 77. A method for preventing HIV infection in a mammal, according to claim 65. Administering a pharmaceutical composition to said mammal. 78. A method of treating HIV infection in a mammal, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the agent. 65. A method of administering the pharmaceutical composition according to claim 63 or 64 to the mammal. The process. 79. A method of treating HIV infection in a mammal, comprising the steps of claim 65. Administering a pharmaceutical composition to said mammal. 80. 79. The method according to any of claims 76 or 78, wherein the other antiviral One or more additional agents selected from the group consisting of Administering to the mammal in doses or multiple doses. 81. The other antiviral agent is a protease inhibitor or a reverse transcriptase. 81. The method of claim 80, which is a putase inhibitor. 82. The protease inhibitor is an HIV protease inhibitor, 82. The method of claim 81. 83. The HIV protease inhibitor is VX-478, Saquinavir, Indina Building, ritonavir, nelfinavir, parinavir, U-103017, XM412, XM450, BMS 186318, CPG 53,437, CPG 61,755, CPG 70,726, ABT 378, GS 3333, GS 340 3, selected from the group consisting of GS 4023, GS 4035, GS 4145, GS 4234, and GS 4263 83. The method of claim 82, wherein 84. The reverse transcriptase inhibitor is a nucleoside analog 82. The method of claim 81. 85. The nucleoside analog is zidovudine (AZT), dideoxycytidine (DdC), didanosine (ddI), stavudine (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 and 85. The method of claim 84, wherein the method is selected from the group consisting of: 86. The reverse transcriptase inhibitor is a non-nucleoside analog. 82. The method of claim 81, wherein 87. The non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor is delavirdine 89. The method of claim 86, wherein the method is (U90) or nevirapine. 88. 70. A method for treating or preventing a viral infection, comprising: Administering the pharmaceutical composition according to any one of the above to the mammal. Law. 89. 63. A method of treating or preventing the effects of an HIV-related disease, comprising: 64. administering the pharmaceutical composition according to any one of claims 64 to the mammal, The HIV-related disease effect is tumor, CMV retinitis, Candida infection, maternal fetal transmission, or Methods, including AIDS-related dementia. 90. The claim wherein the additional antiviral agent is 3TC and zidovudine (AZT). 65. The composition according to 65. 91. 66. The composition of claim 65, wherein said additional antiviral agent is 1592U89. . 92. Compounds of formula XIV below: Where R1And R6Is as defined in claim 1; , Comprising the following steps:   (1) Compound of formula XV: Where R1Is as defined in claim 1; Reacting with a base in an inert solvent;   (2) converting the product of step (1) to R6CHO (where R6Is as defined in claim 1 Aldehyde) and then, if necessary, a dehyrating agent ) To give a compound of formula XVI: Where R1And R6Is as defined in claim 1;   (3) The product of step (2) is hydrogenated in an inert solvent in the presence of a hydrogenation catalyst. And subsequent treatment with an anhydride to obtain the product of formula XIV. 93. The compound of formula XVII below: Where R1And RTwoIs as defined in claim 1; , Comprising the following steps:   (1) Compound of formula XVIII: Where R1And RTwoIs as defined in claim 1; Reacting with a base and then bromomethylacrylic acid in an inert solvent;   (2) reacting the product of step (1) with an oxidizing agent:   (3) The product of step (2) is treated with thioproline t-butylamide in an inert solvent. And reacting with an appropriate amide bond coupling agent to obtain a product of formula XVII . 94. A compound of formula XIX below: Where R1And r are as defined in claim 1; , Comprising the following steps:   (1) Compound of formula XX: In an inert solvent, followed by a bis leaving group alkane of formula XXI Where LG is halo, arylsulfonate ester and alkylsulfonate ester Selected from stel, wherein r is as defined in claim 1; With the product of formula XXII Where R1And PG are as defined in formula XX, LG and r are defined in formula XXI As it is; Obtaining;   (2) reacting the product of step (1) with a base in an inert solvent to form a compound of formula XXIII Steps to get things: Where R1Is as defined in claim 1 and PG is an N-protecting group;   (3) The product of step (2) is suitable for removing the N-protecting group PG in an inert solvent Reacting with various reagents to obtain a compound of formula XIX. 95. A compound of formula I, here:   Each Z And Where Z is R if necessary6Condensed with;   Q, X, X ', Y, R1, RFour, RFive, R7And r are as defined in claim 1 Yes; Where Y is -NRTwo-Or-(C (RTwo)Two)pAnd p is 1 and X is -C (O)-, Q is N, and r is 1, X 'is SOTwoNot ,Compound. 96. 97. A compound according to claim 95 having the structure of formula IX: here:   X is -S (O)TwoA compound which is
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