JP2000500807A - Synthetic polysaccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Synthetic polysaccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

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Abstract

(57)【要約】 全部で2つのカルボン酸官能基および少なくとも4つのスルホ基を有する5個のモノサッカライドの配列からなる抗トロンビンIII−結合ドメインを含み、この領域が、ヘキソース、ペントースまたはデオキシ糖(ここで、すべてのヒドロキシル基は、独立して、(C1−C6)アルキル基でエーテル化されるかまたはスルホ基の形態でエステル化されている)から選択される10〜25個のモノサッカライド単位の配列を含むトロンビン−結合ドメインによりその非還元末端において直接結合される、新規合成ポリサッカライド、およびその塩、特に医薬上許容される塩を開示する。 (57) Abstract: An antithrombin III-binding domain consisting of a sequence of five monosaccharides having a total of two carboxylic acid functions and at least four sulfo groups, wherein this region is a hexose, pentose or deoxy sugar. Wherein all hydroxyl groups are independently etherified with (C 1 -C 6 ) alkyl groups or esterified in the form of sulfo groups. Disclosed are novel synthetic polysaccharides, and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts, which are directly linked at their non-reducing end by a thrombin-binding domain comprising a sequence of monosaccharide units.

Description

【発明の詳細な説明】 合成ポリサッカライド、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 本発明は、ヘパリンの抗凝固および抗血栓症の薬理学的活性を有する新規合成 ポリサッカライドに関する。 ヘパリンは、天然の不均一に硫酸化されたポリサッカライドである、グリコサ ミノグリカン(GAG)ファミリーに属する。 ヘパリン調製物は、10から100以上の範囲の多数のモノサッカライド単位 を含む鎖の混合物である。この大きさの不均一さに加え、構成モノサッカライド の性質に関し、またそれらが有する置換基に関しても、構造の不均一さがある(L . Lennarz W.J.,Plenum Press,New York and London,267-371,1980)。 一般に、天然の各GAGファミリーは、広範囲の薬理学的活性を有する。天然 物から得られる調製物中には、すべてが合する。それゆえ、例えば、ヘパリンお よび硫酸ヘパリンは、いくつかの凝固因子の同時作用に関連する、抗血栓症活性 を有する。 ヘパリンは、特にアンチトロンビンIII(ATIII)を介して、血液凝固カスケー ドに含まれる2つの酵素、すなわち、ファクターXaおよびファクターIIa(ま たはトロンビン)の阻害を触媒する。低分子量ヘパリン(LMWH)調製物は、4 〜30個のモノサッカライドで形成される鎖を含み、トロンビンよりもファクタ ーXaに対してより選択的に作用する特性を有する。 ある合成オリゴサッカライド、特にEP84999において記載されるものは 、トロンビンに何ら作用することなく、抗トロンビンIIIを介して、ファクター Xaを選択的に阻害する特性を有する。 ファクターXaの阻害は抗トロンビン−結合領域(ABR)を介するヘパリンの ATIIIへの結合が必要であること、ファクターIIa(トロンビン)の阻害はAB Rを介するAT(III)への結合、ならびに、あまり明確にされていない結合領域( T BR)を介するトロンビンへの結合を必要とすることが知られている。 ヘパリンのABR領域に対応する合成オリゴサッカライドは知れており、静脈 血栓症における抗血栓症活性が明らかにされている。これらの化合物は、EP5 29715、EP621282およびカナダ特許2040905号に記載される 。 それにもかかわらず、動脈血栓症の予防におけるこれらのオリゴサッカライド の効力は、トロンビンを阻害することができないことにより妨げられる。 AT(III)活性化因子を介してトロンビンを阻害できるヘパリン型のグリコサ ミノグリカンの合成はきわめて困難であり、実際、このことは未だ達成されてい ない。 EP−A−0649854におけるトロンビン−阻害剤およびファクターXa −阻害剤生成品の活性を再度見出すことを目的として、生物学的活性に関与しな い種(「スペーサー」)により、2つの小さなオリゴサッカライド(ABRおよびT BR)を結合させることが提案された。 今回、新規なポリサッカライド誘導体が比較的簡単に合成でき、生物的に活性 であることが見出された。特に、それらは、抗凝固剤および抗血栓症剤である。 さらに、合成によるこれらのポリサッカライドの製造のため、それらの構造を選 択的に修飾し、特に、特定のタンパク質との相互作用に関与する所望されない硫 酸置換基を除去することが可能である。それゆえ、強力な抗血栓症および抗凝固 剤であり、さらに、特にトロンビンにおいてヘパリンの作用を中和する血小板因 子4(PF4)などのタンパク質のインビボ作用を逃れることのできる、ポリサッ カライドを得ることができる。 かくして、驚くべきことに、硫酸化およびアルキル化ポリサッカライドが、炭 水化物骨格が有するアルキルおよび硫酸基の配置に応じて、強力な抗血栓症およ び抗凝固剤であり得ることが見出された。 より一般的には、ポリサッカライド配列を製造することにより、ヘパリンの特 性を有する非常に活性な生成物が得られるように、GAG−型の活性を正確に修 飾できることが見出された。 それゆえ、本発明の態様の1つによれば、本発明は、全部で2つのカルボン酸 官能基および少なくとも4つの硫酸基を有する5個のモノサッカライドの配列か らなる抗トロンビンIII−結合領域を含み、この領域が、ヘキソース、ペントー スまたはデオキシ糖(ここで、すべてのヒドロキシル基は、独立して、(C1−C6 )アルキル基でエーテル化されるかまたは硫酸基の形態でエステル化されている) から選択される10〜25個のモノサッカライド単位の配列を含むトロンビン− 結合領域によりその非還元末端において伸長される、新規合成ポリサッカライド 、およびその塩、特に医薬上許容される塩に関する。 好ましくは、本発明は、そのすべてのヒドロキシル基がメチルでエーテル化さ れているかまたはスルホ基の形態にてエステル化されていることを特徴とする、 上記に定義したポリサッカライド、およびその塩、特に医薬上許容される塩に関 する。 特に、本発明の製品は、以下の式: {式中、 −波線は、ピラノース環の面の下または上の結合のいずれかを示し、 は、n個の同一または異なるモノサッカライド単位を含むポリサッカライドpo を示し、これはそのアノマー炭素を介してPeに結合し、は、ヘキソース、ペントースおよび対応するデオキシ糖から選択されるピラノー ス構造のモノサッカライド単位の図式表示であり、この単位は、そのアノマー単 位を介して他のモノサッカライド単位に結合し、この単位のヒドロキシル基は、 同一または異なる基−Xで置換され、基Xは、(C1−C6)アルキル基およびスル ホ基から選択され; −nは、10〜25の整数であり、 −Peは、構造: [式中、 −R1は、(C1−C6)アルキルまたはスルホ基であり; −R1aは、R1であるか、またはこれが結合する酸素原子および同じ環上にカル ボキシル官能基を有する炭素原子と、基 C−CH2−Oを構成し; −Rは、(C1−C6)アルキルであり; −Wは、酸素原子またはメチレン基である] のペンタサッカライドである} により示されるポリサッカライド、またはその塩、特に医薬上許容される塩であ る。 本明細書の記載において、一般に、波線はピラノース環の面の下または上の結 合のいずれかを示すことが留意される。 Po中に含まれるモノサッカライドは、互いに同一でも異なっていてもよく、 中間グリコシド結合基は、αまたはβ型であってもよい。 これらのモノサッカライドは、有利には、DまたはLヘキソースアロース、ア ルトロース、グルコース、マンノース、ガロース、イドース、ガラクトースおよ びタロース(この場合h=3である)、または、DまたはLペントース リボース 、アラビノース、キシロースおよびリキソース(この場合h=2)であるから選択 される。例えば、デオキシ糖などの他のモノサッカライドもまた用いることがで きる(h=1および/または−CH2OX=CH3)。 ペンタサッカライドPe中、単位Wが酸素原子であり、R1aがR1について定 義したものである場合、これらのペンタサッカライドは、特に、特許、EP30 0099、EP529715、EP621282およびEP649854ならび に文献中に記載される公知の化合物を構成する。これらは、C.van Boeckel and M.Petitou,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1993,32,1671-1690 の文献中に 記載されるシントンから得られる。 ペンタサッカライドPe中、R1aがR1以外でありおよび/またはWが炭素原 子である場合、これらのペンタサッカライドは本発明のさらなる態様を構成する 新規シントンを用いて製造される。 ペンタサッカライドPe中、L−イズロン酸型の単位が架橋によりその立体配 置が固定された単位で置き換えられた場合、これらのペンタサッカライドは本発 明のさらなる態様を構成する新規シントンを用いて製造される。 それゆえ、本発明の別の態様によれば、本発明は、化合物(I)の製造に有用な 新規中間体に関する。 ポリサッカライド部分Poは、10〜25個のアルキル化およびジ−またはト リ硫酸化モノサッカライド単位で構成されていてもよい。 ポリサッカライド部分Poは、10〜25個のアルキル化およびモノ−または ジ硫酸化モノサッカライド単位で構成されていてもよい。 ポリサッカライド部分Poは、10〜25個のチャージされていないおよび/ または部分的にチャージされたおよび/または完全にチャージされたアルキル化 モノサッカライド単位で構成されていてもよい。 チャージされたまたはチャージされていない単位は、鎖の全長に沿って分散さ れてもよく、または、対照的に、チャージされたまたはチャージされていないサ ッカライド領域中にグループ化されていてもよい。 結合は、1,2;1,3;1,4;1,5;1,6;およびαまたはβ型であ あってよい。 本明細書の記載において、L−イズロン酸については14立体配置、D−グル クロン酸については41立体配置で示すことを選択したが、一般に、モノサッカ ライド単位の溶液における立体配置が変わることは周知である。それゆえ、L− イズロン酸は、14 20または41立体配置であることができる。 本発明の好ましい化合物は、式(I.A): {式中、 は、式(I)について定義したようにそのアノマー炭素を介してPeに結合する、 ポリサッカライドPoの特定の群であり、 は、式(I)における定義と同意義であり、 −OXは、式(I)における定義と同意義であり、同じポリサッカライドについて 同一であっても異なっていてもよく、 −[ ]mに含まれるモノサッカライドは、m回繰り返されるジサッカライドを形成 し、[ ]tに含まれるモノサッカライドは、t回繰り返されるジサッカライドを形 成し、 −mは、1〜8の範囲であり、tは0〜5の範囲であり、pは0〜1の範囲であ り、5≦m+t≦12である} で示される化合物、およびその塩、特に医薬上許容される塩である。 有利な化合物は、アニオンが式(I.1): (式中、tは、5、6または7である) に対応し、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである化合物、ならびにそ の対応する酸である。 アニオンが式(I.2): (式中、tは、5、6または7である) に対応し、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである塩、ならびにその対 応する酸もまた、有利である。 アニオンが式(I.3): (式中、mは、1、2または3であり、tは、2、3、4または5である) であり、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである塩、ならびにその対応 する酸は、特に有利である。 本発明の他の好ましい化合物は、式(II.A): {式中、 ば、式(I)について定義したようにそのアノマー炭素を介してPeに結合するポ リサッカライドPoの特定の群であり、 ば、式(I)における定義と同意義であり、 −OX基は、式(I)における定義と同意義であり、同じポリサッカライドについ て同一であっても異なっていてもよく、 一[ ]m'に含まれるモノサッカライドは、m’回繰り返され、[ ]t'に含まれる モノサッカライドは、t’回繰り返され、[ ]p'に含まれるモノサッカライドは 、p’回繰り返され、 −m’は、1〜5の範囲であり、t’は0〜24の範囲であり、p’は0〜24 の範囲であり、10≦m’+t’+p’≦25である] の化合物、およびその医薬上許容される塩である。 本発明の好ましい塩は、アルカリ金属のカチオンから選択されるものであり、 さらにより好ましくはカチオンがNa+またはK+であるものである。 以下のポリサッカライドが特に好ましい: ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)− 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]5−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−a−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]6−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)− 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]11−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1,4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]13−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スル ホ− α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]15−O−(2,3−ジ−O−メチル− β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル −α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スル ホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−[O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−O−2, 3−ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− (2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2, 3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ− O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2 ,6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−[O−(2, 3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2, 3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−2 ,3−ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4) −O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4) −(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2 ,3,6−ト リ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−2,3− ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−2,3 −ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O −(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−( 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2, 3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β −D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−2,3−ジ−O−メチル−6−スル ホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β −D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシル}−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α −L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ− α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]5−O−2,3−ジ−O−メチル−6 −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ− O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル −α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スル ホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩。 本発明は、第一の工程において、硫酸化ポリサッカライドPoの保護された前 駆体により非還元末端にて伸長されるPe領域(この領域をスキーム1に示す)の 保護された前駆体を含む、所望のポリサッカライド(I)の完全に保護された前駆 体を合成し、第二の工程において、負にチャージした基を導入し、および/また は、脱マスクする、式(I)の化合物の製造方法に関する。 スキーム1−W=OまたはCである、ペンタサッカライドPeの構造;文字、D EFGHを関係するモノサッカライドを示すのに用いる。 第一の方法において、ペンタサッカライドのテトラサッカライド部分EFGH の完全に保護された前駆体を用いることができる。ついで、その還元末端にてP eの欠損単位Dを含むポリサッカライドPoを加えて、結合後に、完全なABR を得て、これを復元するようにする。 他の方法において、ペンタサッカライドのジサッカライド部分GHの完全に保 護された前駆体を用いることができる。ついで、その還元末端にてPeの欠損単 位DEFを含むTBRのポリサッカライドPo前駆体を加えて、結合後に、完全 なABRを得て、これを復元するようにする。 これらのPe前駆体を、文献に記載されるかまたは本発明の一部を形成するシ ントンから上記したように合成する。 Poのポリサッカライド前駆体部分を、オリゴサッカライド(複数)を合成する 方法(G.J.Boons,Tetrahedron,1996,52,1095-1121)を用いて、またはグリ コシド結合ドナーオリゴサッカライドをグリコシド結合アクセプターオリゴサッ カライドと結合させ、2つの反応種の大きさの合計に等しい大きさの別のオリゴ サッカライドを得る場合、1つのオリゴサッカライドを用いて、当業者に周知の 反応により合成する。 このことを所望の式(I)の化合物が得られるまで繰り返す。所望の最終化合物 のチャージの性質およびプロフィールは、当業者に周知の法則にしたがって合成 の種々の工程において用いる化学種の性質を決定する。 本発明のPo前駆体の好ましい製造方法を以下のスキーム2に示す: スキーム2−TBRの保護された前駆体の合成 一時的なる用語は、限られた数の工程のために変換される置換基を意味するも のと理解され、半−永久的基は、より多くの数の工程のために変換される置換基 を意味するものとして理解され、永久的基は、合成の最後に変換される置換基を 意味するものとして理解される;永久的置換基は、最終工程で除去される。特定 の永久的基は、最終分子の一部を形成してもよい。 スキーム2において、(a)は、Zがヒドロキシ基官能基の一時的保護基であり 、Yがアノマー炭素活性体であり、Tnが、同一であっても異なっていてもよく 、すべての他のヒドロキシル官能基の一時的、半永久的、または永久的置換基で ある、グリコシド結合ドナーモノサッカライドを表す。 置換されていないヒドロキシル基を有する化合物(b)は、Tnが、同一であっ ても異なっていてもよく、ヒドロキシル基の一時的、半永久的、または永久的置 換基である、グリコシド結合アクセプターモノサッカライドを表す。T1は、ア ノマー位置の一時的、半永久的、または永久的保護基である。これは、アノマー 炭素の活性化が所望される場合、除去される。 本発明の化合物を得ることを目的として、グリコシド結合ドナー(a)およびグ リコシド結合アクセプター(b)を共に反応させ、ジサッカライド(c)を得る。 上記で得たジサッカライド(c)をT1の除去およびYの導入によりグリコシド 結合ドナージサッカライド(d)へ、および/または、Zの除去によりグリコシド 結合アクセプター(e)へ特異的に変換する。 次に、グリコシド結合ドナー(d)およびグリコシド結合アクセプター(e)を共 に反応させ、tが1であるテトラサッカライド(f)を得る。 この反応順序を繰り返し、tが1よりも大きなオリゴーまたはポリサッカライ ド(f)を得る。 スキーム2に示される方法を用い、オリゴサッカライド[ ]mおよび[ ]tが本 発明の化合物の別にチャージされた領域の完全に保護された前駆体である、(g) などの完全に保護された種々のオリゴーまたはポリサッカライドを得ることがで きる。 製造方法の続く工程において、(f)および(g)などの化合物を、グリコシド結 合ドナーに変換し、Peの完全に保護された前駆体の非還元末端に結合させる。 上記したように、グリコシド結合ドナーポリサッカライド(g)の非還元末端単 位のオリゴサッカライドは、(g)が、Peの構造の残基の前駆体である完全に保 護されたオリゴサッカライドの非還元末端単位に結合する場合、Peの一部を構 成できる。 本発明の化合物を、以下の反応を用いて、その完全に保護されたポリサッカラ イド前駆体から得る: −スルホ基に変換する必要のあるアルコール官能基およびカルボン酸を、これら を骨格の形成の間保護するのに用いたTn基の除去により脱保護し、ついで −その後、スルホ基を導入する。 本発明の化合物は、本来、オリゴサッカライド合成の分野における当業者によ り公知の種々の方法を用いて合成できる。 上記した方法は、本発明の好ましい方法である。しかしながら、式(I)の化合 物は、例えば、Monosaccharaides,Their chemistry and their roles in natur al products,P.M.Collins and R.J.Ferrier,J.Wiley & Sons,1995およ びG.J.Boons,Tetrahedron,1996,52,1095-1121に記載されるような糖化学 で周知の他の方法により製造できる。 Wが酸素原子であり、R1aがR1である場合、ペンタサッカライドPeの部分 の前駆体を、オリゴサッカライド合成法にしたがって、および、特に、特許EP 84999、EP301618、EP454220およびEP529715およ び特許出願EP93204769およびEP94202470に記載される方法 にしたがって、製造する。完全な保護を行う場合、適当な保護基を用いて、非還 元末端単位(D)の4位上に遊離のヒドロキシル基を得ることが可能である。つい で、Peの完全に保護された前駆体を、オリゴサッカライド合成の公知の方法を 用いて、この部位に結合させる。 Wが炭素原子であり、R1aがR1である、式: (式中、RおよびR1は式(I)における定義と同意義である) のペンタサッカライドPeを、C.van Boeckel and M.Petitouにしたがって上 記した標準的な方法により、それ自体、遊離ラジカル生成モノサッカライドおよ び2重結合を含むモノサッカライド間のラジカル反応、このように得られたC− ジサッカライドをシントン(II.1)に変換する手段によりなされる合成により得 られる、式:(式中、T1およびTnは、同一であっても異なっていてもく、一時的、半永久的 または永久的置換基であり、Zは、ヒドロキシル基の保護基である) のシントンから、得る。 化合物(II)の合成において特に有用な式(II.1)のシントンは、式: のものである。 このシントンを以下のスキーム22に記載される反応スキームにしたがって製 造する。 式: (式中、RおよびR1は式(I)について定義したものと同意義であり、Wは酸素原 子である) の、固定された立体配置のL−イズロン酸単位を構成する置換基R1aを特徴とす るペンタサッカライドPeを、それ自体、M.K.Gurjar et al.,Tetrahedron lett ers,1995,36,11,1937-1970,1933-1936および1994,35,14,2241-2244 の 文献に 記載される方法にしたがってなされる合成により得られる、式: (式中、T1およびTnは、同一でも異なっていてもよく、一時的、半永久的また は永久的置換基であり、Zは、ヒドロキシル官能基の保護基である) のシントンから得る。 化合物(III)の合成に特に有用な式(III.1)のシントンは、式: のものである。 このシントンを以下のスキーム34に記載される反応スキームにしたがって製 造する。 中間体(II.1)および(III.1)は、本発明の化合物(I)の製造に特に有用な新 規中間体である。 かくして、ペンタサッカライドPeを、これらのジサッカライドシントン(II. 1)または(III.1)から、上記のC.A.A.van Boeckel and M.Petitou,Angew .Chem.Int.Ed.Engl.により刊行物に記載される方法により、得ることがで きる。 上記で用いる半−永久的基は、炭水化物骨格が所望の数の単位を含む時、グリ コシル化反応後、存在する他の基を除去または変えることなく、はじめに除去で き、それにより、所望の官能基をそれらが占めていた位置に導入できる基を意味 するものとして理解される。 永久的基は、半永久的基の場所に官能基を導入する間、−OH官能基の保護を 維持できる基である。 これらの基は、半−永久的基の除去後に導入される官能基と適合するものから 選択される。さらに、それらは、これらの官能基の導入のために行う反応に対し て不活性であり、これらの官能基を変えることなく除去できる基である。 本発明によると、永久的基は、好ましくは、(C1−C6)アルキル基である。 半−永久的および/または一時的基の例として、ベンジル、アセチル、レブリ ニル、p−メトキシベンジル基などが挙げられる。 標的化合物のウロン酸単位の3位の置換基は、置換基R1と同様、出発シント ン中に存在できる。 式(I)の製造方法において用いる保護基は、例えばProtective Groups in Org anic Synthesis,TW Greene,John Wiley & Sons,New York,1981に記載される 、糖化学において一般に用いられている基である。 有利には、保護基は、例えば、アセチル、ハロメチル、ベンゾイル、レブリニ ル、ベンジル、置換されたベンジル、所望により置換されたトリチル、テトラヒ ドロピラニル、アリル、ペンテニル、tert−ブチルジメチルシリル(tBD MS)またはトリメチルシリルエチル基などから選択される。 活性化基は、例えば、G.J.Boons,Tetrahedron,1996,52,1095-1121によ り、糖化学において慣用的に用いられるものである。これらの活性基は、例えば 、イミダート、チオグリコシド、ペンテニルグリコシド、キサンテート、ホスフ ァイトまたはハライドから選択される。 上記の方法により、本発明の化合物を塩の形態で得ることができる。対応する 酸を得るために、塩の形態の本発明の化合物を、酸形態のカチオン交換レジンに 接触させる。 酸の形態の本発明の化合物を、ついで、塩基で中性化し、所望の塩を得ること ができる。 式(I)の化合物の塩を製造するため、いかなる有機または無機塩基を用いて、 式(I)の化合物の医薬上許容される塩を得ることが可能である。 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシ ウムが好ましくは塩基として用いられる。式(I)の化合物のナトリウムおよびカ ルシウム塩が好ましい塩である。 製造方法の工程(a)において、用いる保護基は、例えばEP84999による 、または別に、protective Groups in Organic Synthesis,TW,Greene,J,Wil ey & Sons,1995による、糖化学の分野において当業者により通常用いられるも のである。 かくして得られる化合物(I)を所望により、塩化する。 上記の式(I)の化合物は、また、1またはそれ以上の水素または炭素原子が、 それらの放射活性アイソトープ、例えばトリチウムまたはカーボン14により置 換されたものも含む。かかる標識化合物は、薬物動態学、代謝または探索研究に おいて、および、リガンドとして生物学的試験において、有用である。 本発明の化合物は、きわめて有利な特性を有することが示されている、生物学 的および薬物動態学的研究の対象となった。 AT IIIに、ヘパリンの親和性と同じかそれより大きい親和性で選択的に結合 する本発明の化合物は、ヘパリンの抗凝固および抗血栓症特性を有する。 式(I)の生成物の全体的な抗血栓症活性を、ラットにおいて静脈経路または皮 下経路により、J.Reyers et al.によるThrombosis Research,1980,18,669-6 74において記載される方法にしたがい、静脈鬱血およびトロンボプラスチンによ る誘導のモデルにより、ならびに、Umetsu et al.,Thromb.Haemost.,1978,39,7 4-83に記載されるように、ラットの頸動脈および頚静脈間に移植したシャントか らなる動脈血栓症のモデルにおいて評価した。これら2つの実験モデルにおいて 、本発明の化合物のED50は、従来公知の他の合成ヘパリン様物質と少なくとも 同じオーダーであるかまたは小さい(5〜500μg/kgの間のED50)。本発 明の化合物は、それゆえ、作用の特異性および特に有利である抗凝固および抗血 栓症活性を有する。 これらの生物学的および薬学的活性により、本発明の化合物はきわめて有利な 薬剤である。これらの毒性は、その使用に完全に適合する。これらはまたきわめ て安定であり、それゆえ、医薬的製品の活性な成分を構成するのに、特に適する 。 さらに、本発明の化合物は、血栓症の過程で、血小板因子4(PF4)などのカ チオン性血小板タンパク質の活性化間に放出される大量のこれらのタンパク質に より中和されない。それゆえ、本発明の化合物は、動脈および静脈起源の血栓症 の治療および予防に特に有利である。 心臓血管系および脳血管系、たとえば、不安定アンギナ、大脳発作、血管形成 、動脈内膜切除、血管内プロテーゼ埋め込み後再発狭窄症などのアテローム性動 脈硬化症および糖尿病に付随する血栓塞栓症;血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚 血起源の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析、心耳細動に付随する血栓性疾患、また は別に大動脈冠状動脈バイパスの血管プロテーゼの使用の間の血栓性疾患におい て見られる凝固系の血流遮断の修飾により、種々の病状において、本発明の化合 物を用いることができる。さらにこれらの生成物を、肺塞栓症などの静脈起源の 血栓症病状の治療または予防に用いることができる。これらを、外科的調整の間 、または、ガンおよび細菌もしくはウイルス感染症などの他の病状と共に見られ る血栓症合併症の予防または治療のいずれにも用いることができる。プロテーゼ 埋め込みの間のそれらの使用の場合、本発明の化合物はプロテーゼを被覆し、そ れらを血液適合性とすることができる。特に、これらは血管内プロテーゼ(ステ ント)に付与することができる。この場合、これらを所望により、適当なアーム の還元または非−還元性末端に、EP649854の記載にしたがって、導入す ることにより化学的に修飾できる。 本発明の化合物は、同様に、小孔性バルーンで行う動脈内膜切除の助剤として 用いることもできる。 本発明の化合物はきわめて安定であり、それゆえ、医薬の活性成分を構成する のに特に適する。 本発明の他の態様によれば、本発明は、活性成分として、上記の合成ポリサッ カライドを含む医薬組成物に関する。 好ましくは、本発明は、所望により、1またはそれ以上の不活性で適当な賦形 剤と組み合わせて、活性成分として、式(I)、(I.1)、(I.2)もしくは(I .3)またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。 各用量単位において、活性成分は、考えられる1日用量に適する量にて存在す る。一般に、各用量単位は、計画される投与の用量および型(例えば、錠剤、ゼ ラチンカプセル等、サッシェ(sachet)、アンプル、シロップ等、ドロップ、経皮 または経粘膜パッチ)にしたがって、1つの用量単位が、0.1〜100mg、 好ましくは0.5〜50mgの活性成分を含むように、慣用的に調節される。 本発明の化合物は、また、例えば、抗血栓症剤、抗凝固剤または血小板凝集阻 害剤、例えば、ジピリダモール、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレルま たはグリコプロティンIIb/IIIa複合体のアンタゴニストなどの、所望の治療 に有用な他の活性成分と組み合わせて用いることができる。 医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物への投与用に、上記疾患の治療用に、処方 する。 かくして得られる医薬組成物は、有利には種々の形態、例えば注射可能または 飲用可能溶液、錠剤、被覆錠剤またはゼラチンカプセルなどの形態である。注射 可能溶液は好ましい医薬形態である。本発明の医薬組成物は、アテローム性動脈 硬化症、例えば、外科手術、ガン発生、または、細菌、ウイルスもしくは酵素活 性剤により誘導される、凝固の変性後に見られる高凝固状態などの、血管壁の疾 患の予防または治療処置に、特に有用である。投薬量は、患者の年齢、体重およ び健康状態、疾患の性質および重篤性、ならびに、投与の経路により、広く変わ り得る。この投薬量は、連続投与または一定間隔での投与にて、筋肉内または皮 下経路による、1日当たり約0.1mg〜100mg、好ましくは1日当たり約 0.5〜50mgの1またはそれ以上の用量の投与を含む。 かくして、本発明は、同様に、所望により他の活性成分と組み合わせて、上記 の化合物の1つを活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの組成物を消 化管または非経口経路により投与できるように調製する。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所または直腸投与用の 本発明の医薬組成物において、活性成分は、標準的な医薬ビヒクルと混合して、 投与の単位形態にて、動物およびヒトに投与できる。適当な投与の単位形態には 、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、および、経口懸濁剤または溶液などの 経 口形態、舌下およびバッカル投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼 内投与形態、および直腸投与形態を含む。 錠剤の形態にて固体組成物を調製する場合、ゼラチン、スターチ、ラクトース 、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等の医薬ビヒクルと、主要 な活性成分を混合する。シュークロースまたは多の適当な材料で錠剤を被覆する ことが可能であり、また別法として、長期または遅延活性を有するように、連続 して活性成分の事前に決定した量を放出するように、それらを処理することが可 能である。 ゼラチンカプセルにおける調製物を、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混 合物をソフトまたはハードゼラチンカプセル中に充填して得る。 水−分散可能粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤、または懸濁化剤、例え ばポリサッカライドビニルピロリドンなど、ならびに甘味剤または香味増強剤と 混合した活性成分を含む。 直腸投与用は、例えばココア油脂またはポリエチレングリコールなどの直腸温 度にて融解する結合剤と共に調製される坐剤により使用される。 非経口、鼻腔内または眼内投与用には、医薬上適合する分散剤および/または 湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールなどを含む、滅 菌、注射可能溶液、等張塩水溶液または水性懸濁剤を用いる。 経粘膜投与用には、活性成分を胆汁酸塩などのプロモーターの存在下、または 、例えば、ヒドロキシプロプルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ ース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、スターチ、ゼラチン、 カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステルおよびそのコポリマー、ビニルポリ マーまたはコポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレン オキシドポリマー、ポリエーテルまたはそれらの混合物などの親水性ポリマーの 存在下で処方できる。 活性成分をまた、所望により1またはそれ以上のビヒクルまたは助剤と共に、 マイクロカプセルの形態に処方できる。 活性成分はまた、例えばα−、β−またはγ−シクロデキストリン、2−ヒド ロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリ ンなどのシクロデキストリンとの複合体形態であってもよい。 活性成分はまた、それを含む小バールンによりまたは血管中に導入される血管 内エキスパンダーにより、放出され得る。活性成分の薬理学的効力は、これによ り影響を受けない。 皮下経路による投与が好ましい経路である。 以下の方法、製造およびスキームは、本発明のポリサッカライドを得るのに有 用な種々の中間体の合成を説明する。 同様に以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定するものではない 。 以下の略語を用いる: TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル;Lev:レブリニル;Bn:ベ ンジル;Bz:ベンゾイル;TLC:薄層クロマトグラフィー;Olm:トリク ロロアセチミジル;LSIMS:液体二次イオン質量分析法(Liquid Secondary I on Mass Spectrometry);ESIMS:電子スプレーイオン化質量分析法(Electr on Spray Ionization Mass Spectrometry);TMS:トリメチルシリル;TSP :ナトリウムトリメチルシリルテトラジュウテリオプロピオネート;Tf:トリ フラート;MS:モレキュラーシーブ;All:アリル;PMB:p−メトキシ ベンジル;SE:トリメチルシリルエチル。 は登録商標である。 以下に記載する方法、製造および実施例において、イミダートの触媒結合、レ ブリン酸エステルの開裂、チオグリコシドの触媒結合、ケン化、p−メトキシベ ンジル基のメチル化および選択的脱保護、ベンジルエーテルまたはエステルの水 素化分解によるオリゴ−およびポリサッカライドの脱保護および硫酸化、エステ ルのケン化または硫酸化を、適当な中間体に以下の一般法を適用して行うことが できる。 一般法 方法1. tert−ブチルジメチルシリルトリフラートにより触媒されるイミ ダートへの結合 tert−ブチルジメチルシリルトリフラートのジクロロメタン中溶液(1M 、イミダートの0.2mol/mol)を、アルゴン下、−20℃にて、イミダー トおよびグリコシルアクセプターのジクロロメタン中溶液(17.5ml/mmo l)に、4Åモレキュラーシーブの存在下、添加する。10〜20分後(TLC) 、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。溶液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、 蒸発させ乾燥させる。 方法2. レブリン基の開裂 脱保護する化合物を2/1 エタノール/トルエン混合物(42ml/mmol) 中に溶解し、酢酸ヒドラジン(5mol/mol)を添加する。混合物を15〜3 0分(TLC)攪拌しながら放置し、濃縮する。 方法3. N−ヨードスクシンイミド/銀トリフラートにより触媒されるチオグ リコシドへの結合 チオグリコシドおよびグリコシルアクセプターを、感光作用のないガラス製の 丸底フラスコ中で、4Åモレキュラーシーブの存在下、無水トルエン中に溶解す る(チオグリコシドの18ml/mmol)。混合物を室温で1時間攪拌する。こ れを0℃に冷却し、N−ヨードスクシンイミド(チオグリコシドの3mol/m ol)、ついで銀トリフラート(チオグリコシドの0.28mol/mol)を添 加する。10〜15分後、固体炭酸水素ナトリウムを滴下する。濾過後、溶液を 水性1Mチオ硫酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。 方法4. p−メトキシベンジル基のケン化、メチル化、選択的脱保護 エステルのケン化。ケン化をする化合物を1/1 ジクロロメタン/メタノー ル混合物に溶解する(4ml/mmol)。ナトリウムメトキシドを添加し、混合 物 の化合物を精製なしに以下の工程に用いる。 メチル化。水素化ナトリウムを、N,N−ジメチルホルムアミド中の上記の粗 生成物およびヨウ化メチルの混合物(7ml/mmol)に、0℃にて、滴下する 。完全な反応後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗 浄し、乾燥させ、蒸発させ乾燥させる。 p−メトキシベンジルの開裂。上記の粗生成物を9/1 アセトニトリル/水 混合物中に溶解する(20ml/mmol)。0℃にて、硝酸アンモニウムセリウ ム(0.5mol/mol)を添加する。反応混合物を2時間攪拌し(TLCでモニ ターする)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出 し、乾燥させ、蒸発させる。 方法5. オリゴ−およびポリサッカライドの脱保護および硫酸化 ベンジルエーテルおよびベンジルエステルの水素化分解。氷酢酸中の化合物の 溶液を、5%Pd/C触媒(化合物の2倍量)の存在下、水素雰囲気(40bar) 下、6〜12時間(TCL)攪拌する。濾過後、生成物を直接以下の工程に用いる 。 エステルのケン化。5Mの水酸化ナトリウムの水性溶液をメタノール中のエス テルの溶液(150ml/mmol)に添加する(添加の終了時に、水酸化ナトリ ウムの濃度が0.5Mとなるような量で)。2〜5時間後、水を導入し、混合物 をS この段階で、すべての保護基が除去されていることを1HNMRにより確認する 。必要ならば、生成物をさらに、水素化および/またはケン化に付す。 硫酸化。トリエチルアミン/三酸化硫黄複合体(ヒドロキシル官能基の5mm ol/mmol)を硫酸化すべき化合物のジメチルホルムアミド中溶液(5mg/ m 6×115cm)のカラムの一番上に置き、0.2Mの塩化ナトリウムで溶出す る。生成物を含むフラクションを濃縮し、同じカラムを用いて水で抽出し、脱塩 する。最終化合物を凍結乾燥後に得る。 製造例1 エチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−メチル−1−チオ−β−D −グルコピラノシド(2) 1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−O−メチル−β−D−グルコピラ ノース 1(69g、0.19ミリモル)(B.Helferichら,J.prakt.Chem.,13 2,321(1932))をトルエン(580ml)に溶解する。エタンチオール(28ml、 0.38ミリモル)を添加し、次いで、トリフルオロボランジエチルエテレート の溶液(トルエン中1M、190ml)を滴下する。該混合物を1.5時間攪拌し( TLC)、固体炭酸水素ナトリウムを導入し、該混合物を濾過し、水で洗浄し、 乾燥させ、濃縮する。シリカカラム上でクロマトグラフィーに付して(3/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、2(37g、54%)を得る。[α]D−26(c =1、ジクロロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 5.05−4.96(m,2H ,H−2,H−4)、4.39(d,1H,J=9.5Hz,H−1)、4.18−4.12( m,2H,H−6,H−6')、3.60(m,1H,H−5)、3.50(dd,1H,J= 9.3Hz,H−3)、3.41(s,3H,OCH3)、2.65−2.53(m,2H,S CH2CH3)、2.12、2.11、2.09(3s,9H,3Ac)、1.25(t,1H ,SCH2CH3)。 製造例2 エチル 4,6−O−ベンジリデン−3−O−メチル−1−チオ−β−D−グル コピラノシド(3) 化合物2(37g、0.1ミリモル)をメタノールとジクロロメタンとの1/2 混合物(1.5リットル)に溶解させる。2Mナトリウムメトキシド溶液(15 0 和し、濾過し、濃縮する。 上記粗製化合物を無水アセトニトリル(1リットル)に溶解させ、α,α−ジ メトキシトルエン(30ml、0.2モル)およびカンフルスルホン酸(2.3g、 10ミリモル)を添加する。該混合物を1.5時間攪拌し(TLC)、トリエチ ルアミン(1.4ml)を添加し、該混合物を濃縮する。得られた残留物をエチル エーテル中で沈殿させ、3(27g、81%)を得る。[α]D−60(c=1.6 3、ジクロ ロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 7.51−7.34(m,5H,Ph)、5.5 5(s,1H,C65CH)、4.56(d,1H,J=9.2Hz,H−1)、2.75(m ,2H,SCH2CH3)、1.32(t,3H,SCH2CH3)。元素分析:C16225 S(326.41)の理論値:C,58.58;H,6.79;S,9.82。測定値 :C,58.99;H,6.74;S,9.75。 製造例3 エチル 2−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−3−O−メチル−1− チオ−β−D−グルコピラノシド(4) 0℃で、3(23g、71.0ミリモル)および臭化ベンジル(11ml、93. 0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中溶液に水素化ナト リウム(2.00g、83.3ミリモル)を添加する。該混合物を2時間攪拌し( TLC)、メタノールを添加し、該反応混合物を水中に注ぐ。酢酸エチルで抽出 し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をエチルエーテル中で沈殿させて 、4(18.8g、63%)を得る。融点123℃。[α]D−35(c=0.63、 ジクロロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 7.50−7.25(m,10H,2P h)、5.55(s,1H,C65CH)、4.54(d,1H,J=9.7Hz、H-1)、 4.34(m,1H,H−6)、3.75(t,1H,J=10.2Hz,H−6')、3.6 5(s,3H,OCH3)、3.60−3.33(m,4H,H−5,H−4,H−3,H− 2)、2.75(m,2H,SCH2CH3)、1.32(t,3H,SCH2CH3)。 元素分析:C23285S(416.54)の理論値:C,66.32;H,6.7 8;S,7.70。測定値:C,66.25;H,7.28;S,7.54。 製造例4 エチル 2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−1−チオ−β−D−グルコ ピラノシド(5) アルゴン下、4(28.8g、69.0ミリモル)およびトリエチルシラン(33 ml、0.21ミリモル)のジクロロメタン(120ml)中溶液に無水トリフルオ ロ酢酸(0.65ml、4.50ミリモル)のトリフルオロ酢酸(16ml、0.21 ミリモル)中溶液を添加する。該混合物を2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、 pH9 になるまで1M水酸化ナトリウム水溶液を添加する。該混合物を酢酸エチルで抽 出し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。該残留物をシリカカラム上で精 製して(3/1、次いで、2/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、5(17.4 g、60%)を得る。[α]D−47(c=1、ジクロロメタン)。1H NMR(C DCl3)δ 7.45−7.25(m,10H,2Ph)、4.47(d,1H,J=9.3H z,H−1)、3.66(s,3H,OCH3)、3.61−3.40(m,2H,H−4およ びH−5)、3.36−3.19(m,2H,H−2およびH−3)、2.73(m,2H ,SCH2CH3)、1.31(t,3H,SCH2CH3)。 元素分析:C23305S(418.55)の理論値:C,66.00;H,7.2 2;S,7.66。測定値:C,65.62;H,7.28;S,7.21。 製造例5 エチル 2,6−O−ジ−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−1 −チオ−β−D−グルコピラノシド(6) 無水ジオキサン(400ml)に化合物5(17.3g、41.4ミリモル)を溶 解させる。レブリン酸(9.60g、83.0ミリモル)、1−(3−ジメチルアミ ノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(16g、86ミリモル)および4−ジ メチルアミノピリジン(1g、8.3ミリモル)を添加する。該混合物を4時間攪 拌し、酢酸エチルで抽出し、連続して、5%硫酸水素カリウム水溶液、水、炭酸 水素ナトリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカ カラム上で精製して(6/1 トルエン/酢酸エチル)、純粋な6(19.9g、93 %)を得る。[α]D−5(c=1.46、ジクロロメタン)。LSIMS、ポジテ ィブモード:m/z チオグリセロール+NaCl,539(M+Na)+;チオグリ セロール+KF,555(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.40−7.20 (m,10H,2Ph)、4.92(m,1H,H−4)、2.8−2.4(m,6H,SCH2 CH3およびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.16(s,3H,O(C:O )CH2CH2(C:O)CH3)、1.32(t,1H,J=7.3Hz,SCH2CH3)。 元素分析:C28367S(516.65)の理論値:C,65.09;H,7.0 2;S,6.21。測定値:C,65.30;H,7.03;S,5.75。 製造例6 アリル 4,6−O−ベンジリデン−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシ ド(7) 工業用3−O−メチルグルコース(135g、0.7モル)のアリルアルコール (1リットル)中懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(1.10ml、0.01 2モル)を添加する。該混合物を120℃で2時間加熱する。トリエチルアミン (2ml)の添加により中和させ、蒸発乾固させる。 N,N−ジメチルホルムアミド(2リットル)に溶解させた上記粗製化合物にα, α−ジメトキシトルエン(136ml、0.9モル)およびカンフルスルホン酸( 25g、0.13ミリモル)を添加する。真空下、該混合物を80℃で1時間加熱 する。トリエチルアミン(21ml)の添加により中和し、酢酸エチルで抽出し、 水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体α/β混合物=3/2(144g、57 %)を得る。この混合物をエタノールから結晶化させて、純粋な7−α(60g、 26%)を得る。母液の一部をシリカカラム上でクロマトグラフィーに付して( 3/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、純粋な7−β(7.6g)、7−α/β (6.8g)および純粋な7−α(1.4g)を得る。 化合物7−β:[α]D−43(c=1、ジクロロメタン)。融点:131℃。1 H NMR(CDCl3)δ 7.50−7.26(m,5H,Ph)、6.01−5.90( m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.55(s,1H,C65CH)、5.38−5. 32(m,2H,OCH2(CH:CH2))、4.47(d,1H,J=7.5Hz,H−1) 、4.42−4.32(m,2H,H−6'およびOCH2(CH:CH2))、4.21→ 4.15(m,1H,OCH2(CH:CH2))、3.80(dd,1H,J=10.2Hz, H−6)、3.67(s,3H,OCH3)。 元素分析:C17226(322.36)の理論値:C,63.34;H,6.88 。測定値:C,63.23;H,7.12。 製造例7 アリル 2−O−アセチル−4,6−O−ベンジリデン−3−O−メチル−β− D−グルコピラノシド(8) ジクロロメタン(100ml)に7(11.5g、35.7ミリモル)を溶解させ 、無水酢酸(4.0ml、42.8ミリモル)、トリエチルアミン(6.40ml、4 6.4ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(440mg、3.60ミリモ ル)を添加する。該混合物を2時間攪拌し(TLC)、連続して、5%硫酸水素 カリウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、 固体8(12.3g、95%)が得られるまで蒸発させる。融点115℃。[α]D −68(c=1、ジクロロメタン)。LSIMS、ポジティブモード:m/z チオグリセロール+NaCl,387(M+Na)+;チオグリセロール+KF,40 3(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.51−7.34(m,5H,Ph)、5.9 8−5.78(m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.56(s,1H、C6565 CH)、5.32−5.17(m,2H,OCH2(CH:CH2))、4.99(dd,J= 8Hz,1H,H−2)、4.55(d,J=7.9Hz,1H,H−1)、4.39−4. 29(m,2H,H−6およびOCH2(CH:CH2))、4.14−4.04(m,1 H,OCH2(CH:CH2))、3.82(t,J=10.2Hz,1H,H−6')、3.6 0(s,3H,OCH3)、2.12(s,3H,Ac)。 元素分析:C19247(366.39)の理論値:C,62.63;H,6.64 。測定値:C,62.63;H,6.64。 製造例8 アリル2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グル コピラノシド(9) 0℃で、8(12.0g、33.3ミリモル)およびトリエチルシラン(21.3 ml、133ミリモル)の無水ジクロロメタン(50ml)中溶液に無水トリフルオ ロ酢酸(306μl、2.10ミリモル)のトリフルオロ酢酸(10ml)中溶液を 添加する。該混合物を4時間攪拌し(TLC)、酢酸エチルで希釈し、pH9に なるまで1M水酸化ナトリウム水溶液を添加する。該混合物を酢酸エチルで抽出 し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残留物をシリカカラム上で精製して( 8/3 シクロヘキサン/アセトン)、純粋な9(10g、82%)を得る。[α]D −40(c=1.06、ジクロロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 7.35− 7.2 8(m,5H,Ph)、5.87−5.79(m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.28 −5.14(m,2H,OCH2(CH:CH2))、4.43(d,1H,J=7.9Hz,H −1)、4.41−4.28(m,1H,OCH2(CH:CH2))、4.10−4.02( m,1H,OCH2(CH:CH2))、3.77−3.75(m,2H,H−6およびH− 6')、3.51(s,3H,OCH3)、3.30(dd,1H,J=8.9Hz,H−3)、 2.8(d,1H,OH)。 元素分析:C19267(366.39)の理論値:C,62.28;H,7.15 。測定値:C,61.73;H,7.19。 製造例9 アリル 2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−4−O−(2 ,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α−D−グル コピラノシル)−β−D−グルコピラノシド(10) ジクロロエタン(150ml)にチオグリコシド6(17.4g、33.7ミリモ ル)およびグリコシルアクセプター9(10.3g、28.1ミリモル)を溶解さ せる。4Åモレキュラーシーブを添加し、該混合物を1時間攪拌する。−20℃ で、アルゴン雰囲気下、N−ヨードスクシンイミド(8.30g、33.7ミリモ ル)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.30ml、3.30ミリモル)のジ クロロエタンとエチルエーテルとの混合物(415ml、1:1)中溶液を添加す る。該混合物を10分間攪拌し(TLC)、炭酸水素ナトリウムを添加し、該混 合物を濾過し、連続して、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残留物をシリカカラム上 で精製して(11/1 ジクロロメタン/酢酸エチル)、純粋なジサッカリド1 0−α(11.7g、52%)を得る。[α]D+38(c=1.01、ジクロロメタ ン)。1 H NMR(CDCl3)δ 7.35−7.23(m,15H,3Ph)、5.90−5.8 0(m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.47(d,1H,J=3.6Hz,H−1') 、5.27−5.14(m,2H,OCH2(CH:CH2))、5.05−4.90(m,2 H,H−4'およびH−2)、4.42(d,1H,J=7.6Hz,H−1)、4.38− 4.32(m,1H,OCH2(CH:CH2))、4.15−4.0(m,1H,OCH2(C H:CH2))、3.90(dd,1H,J=8.8Hz,H−4)、3.54、3.34(2 s,6H,2 OCH3)、2.75−2.40(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C: O)CH3)、2.16、2.10(2s,6H,AcおよびO(C:O)CH2CH2(C: O)CH3)。 元素分析:C455514(820.94)の理論値:C,65.84;H,6.8 8。測定値:C,65.74;H,6.90。 製造例10 プロパ−1'−エニル−2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチ ル −4−O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル− α−D−グルコピラノシル)−β−D−グルコピラノシド(11) 10(1.36g、1.66ミリモル)の無過酸化物テトラヒドロフラン(4.3 0ml)中溶液に1,5−シクロオクタジエンビス[メチルジフェニルホスフィン] イリジウム ヘキサフルオロホスフェート(5.80mg、0.70マイクロモル) を添加する。該溶液を脱ガスし、アルゴン雰囲気下に置き、水素を導入する。該 混合物を10分間攪拌し(TLC)、蒸発させる。残留物をジクロロメタン中に 取り、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残留物 をシリカカラム上で精製して(3/1 トルエン/酢酸エチル)、純粋な11( 1.04g、76%)を得る。[α]D+47(c=1.1,ジクロロメタン)。LS IMS、ポジティブモード:m/z チオグリセロール+NaCl,951(M+Na )+;チオグリセロール+KF,967(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.3 4−7.23(m,15H,3Ph)、6.21−6.16(m,1H,O(CH:CH)C H3)、5.45(d,1H,J=3.5Hz,H−1')、5.13−4.97(m,3H、 H−4'、H−2およびO(CH:CH)CH3)、4.6(d,1H,J=7.55Hz, H−1)、3.96(dd,1H,J=8.9Hz,H−4')、3.54、3.34(2s, 6H,2OCH3)、2.74−2.36(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)C H3)、2.15、2.08(2s,6H,AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)C H3)、1.56−1.51(dd,3H,O(CH:CH)CH3)。 元素分析:C455614(820.94)の理論値:C,65.84;H,6.8 8。測定値:C,66.21;H,6.92。 製造例11 2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−4−O−(2,6−ジ −O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノ シル)−α,β−D−グルコピラノース(12) 塩化第二水銀(3.9g、14.3ミリモル)のアセトンと水との混合物(26m l、5/1)中溶液を11(7.8g、9.53ミリモル)および酸化第二水銀の同 溶媒(80ml)中溶液に滴下する。該混合物を1時間攪拌し、濾過し、濃縮する 。ジ クロロメタンで抽出し、該抽出物をヨウ化カリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾 燥させ、濃縮する。残留物をシリカカラムで精製して(10/1、次いで、4/ 1 ジクロロメタン/アセトン)、12(6.70g、90%)を得る。 [α]D+92(c=1.37、ジクロロメタン)。TLC、RF0.31,14/ 1 ジクロロメタン/アセトン。1H NMR(CDCl3)δ 7.37−7.24(m, 15H,3 Ph)、5.46(d,1H,J=3.5Hz,H−1')、5.37(d,J=3 .6Hz,H−1α)、4.58(d,J=8Hz,H−1β)、3.54、3.39、3. 36(3s,6H,2 OCH3)、2.75−2.4(m,4H,O(C:O)CH2CH2( C:O)CH3)、2.16、2.15(2s,6H,AcおよびO(C:O)CH2CH2( C:O)CH3)、2.16、2.15(2s,6H,AcおよびO(C:O)CH2CH2( C:O)CH3)。 元素分析:C425214(780.83)の理論値:C,64.60;H,6.7 1。測定値:C,65.09;H,6.82。 製造例12 2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−4−O−(2,6−ジ −O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノ シル)−α,β−D−グルコピラノース トリクロロアセトイミデート(13) ジクロロメタン(50ml)に化合物12(5.00g、6.4ミリモル)を溶解 させ、アルゴン下、トリクロロアセトニトリル(3.9ml、38.8ミリモル)お よび炭酸カリウム(1.6g、11.6ミリモル)を添加する。該混合物を16時 間攪拌し(TLC)、濾過する。濾液をシリカカラム上で精製して(8/1、次 いで、4/1 ジクロロメタン/アセトン)、イミデート 13の混合物(α/β =60/40)(5.22g、87%)を得る。TLC,RF0.66および0.5 1,20/1 ジクロロメタン/アセトン。1H NMR(CDCl3)δ 8.62−8 .59(2s,1H,N:H−αおよびβ)、7.37−7.23(m,15H,3Ph)、 6.51(d,J=3.7Hz,H−1α)、5.81(d,J=7.1Hz、H−1β)、 5.50(d,1H,J=3.5Hz,H−1')、3.55、3.41、3.37(3s,9 H,3 OCH3)、2.75−2.40(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)C H3)、 2.16、2.07、2.04(3s,6H,Acおよび(C:O)CH2CH2(C:O) CH3)。 元素分析:C445213NO14(923.26)の理論値:C,57.12;H, 5.66;N,1.51。測定値:C,57.31;H,5.87;N,1.55。 製造例13 アリル2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−4−O−(2, 6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−β−D −グルコピラノシド(14) 方法2に従って化合物10(3.11g、3.80ミリモル)を処理して、14(2 .70g、97%)を得る。[α]D+25(c=1.7、ジクロロメタン)。LSI MS,ボジティブモード:m/z チオグリセロール+NaCl,745(M+Na)+ ;チオグリセロール+KF,761(M+K)+1H NMR(CDCl3)d 7.33 −7.20(m,15H,3 Ph)、5.87−5.78(m,1H,OCH2(CH:CH2 ))、5.50(d,1H,J=3.5Hz,H−1')、5.30−5.17(m,2H,O CH2(CH:CH2))、5.02(dd,1H,H−2)、4.43(d,1H,J=7. 6Hz,H−1)、4.34−4.28(m,1H,OCH2(CH:CH2))、4.12− 4.02(m,1H,OCH2(CH:CH2))、3.63、3.36(2s,6H,2 O CH3)、2.10(s,3H,Ac)。 元素分析:C405012(722.84)の理論値:C,66,47;H,6.9 7。測定値:C,66.31;H,7.24。 製造例14 アリルO−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2−O−アセチル−6−O−ベ ンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6 −ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4) −2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシド(15) 方法1に従って、イミデート 13(4.22g、4.56ミリモル)とグリコシ ルアクセプター14(2.63g、3.64ミリモル)との混合物を処理する。該 生成物をシリカカラム上で精製して(3/2、次いで、1/1 トルエン/エチ ルエーテル)、テトラサッカリド15(4.31g、80%)を得る。[α]D+52 (c=0.66、ジクロロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 7.35−7.23( m,30H,6 Ph)、5.83−5.79(m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.4 7(d,2H,J=3.5Hz,H−1'''およびH−1')、5.25−5.14(m,2 H,OCH2(CH:CH2))、4.38(d,1H,J=7.7Hz、H−1″)、4.3 0(d,1H,J=8Hz,H−1)、4.32−4.25(m,1H,OCH2(CH:C H2))、4.08−4.02(m,1H,OCH2(CH:CH2))、3.56、3.53 、3.34、3.27(4s,12H,4 OCH3)、2.78−2.40(m,4H,O( C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.15、2.09,1.85(3s,9H,2 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。 元素分析:C8210025(1485.7)の理論値:C,66.29;H,6.7 8。測定値:C,66.10;H,6.79。 製造例15 O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル −3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−ジ− O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−2− O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−α,β−D−グルコピラノ ース (16) 製造例10に従って、化合物15(2.30g、1.54ミリモル)を処理する 。10分後、該反応混合物にN−ブロモスクシンイミド(0.30g、1.70ミ リモル)のジクロロメタン(15ml)および水(5.50ml)中溶液を添加する 。該混合物をT5分間攪拌する(TLC)。ジクロロメタンで希釈し、硫酸水素 ナトリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカカラ ム上で精製して(3/2 トルエン/酢酸エチル)、純粋な16(1.57g、2工程 にわたって71%)を得る。[α]D+69(c=0.87、ジクロロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 7.38−7.20(m,30H,6 Ph)、5.47(d,1H, J=3.5Hz、H−1'''およびH−1')、5.36(d,1H,J=3.5Hz,H− 1α)、4.55(d,1H,J=8Hz,H−1)、4.36(d,1H,J=8 Hz、 H−1″)、3.56、3.34、3.39、3.36、3.28(5s,9H,3 OC H3)、2.75−2.35(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.1 6、2.13、2.12、1.86(4s,9H,2 AcおよびO(C:O)CH2CH2 (C:O)CH3)。 製造例16 O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル −3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−ジ− O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−2− O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−α,β−D−グルコピラノ ーストリクロロアセトイミデート(17) 16(1.5g、1.04ミリモル)、トリクロロアセトニトリル(0.63ml、 6.22ミリモル)および炭酸カリウム(0.26g、1.87ミリモル)のジクロ ロメタン(15ml)中混合物を室温で16時間攪拌する。該溶液を濾過し、濃縮 する。シリカカラム上で精製して(4/1 トルエン/アセトン+1‰トリエチ ルアミン)、17(1.47g、89.6%)を得る。TLC,RF0.5 7/2 ト ルエン/アセトン。 製造例17 アリルO−(2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチ ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−ジ−O−ベンジル− 3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−2−O−アセチル− 6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシド(18) 方法2に従って、15(1.3g、0.87ミリモル)の脱レブリンを行って、 18(1.05g、86%)を得る。[α]D+40(c=0.6、ジクロロメタン) 。1 H NMR(CDCl3)δ7.36−7.23(m,30H,6 Ph)、5.83−5.7 8(m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.50(d,1H,J=3.5Hz,H−1''' )、5.47(d,1H,J=3.5Hz,H−1')、5.25−5.21(dd,1H,J =1.6Hz,J=17Hz,OCH2(CH:CH2))、5.16−5.13(dd,1H ,J=1.4Hz,J=10Hz,OCH2(CH:CH2))、4.38(d,1H,J=6. 5Hz,H−1″)、4.31(d,1H,J=6.5Hz,H−1)、4.08−4.02( m,1H,OCH2(CH:CH2))、3.59(m,1H,H−4''')、3.67、3. 53、3.39、3.29(4s,12H,4 OCH3)、2.09、1.86(2s,6 H,2Ac)。 製造例18 アリルO−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2−O−アセチル−6−O− ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2, 6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4 )]3−2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコ ピラノシド(19) 方法1に従って、18(842mg、0.53ミリモル)と17(1.17g、0. ム上で精製して(110×3.2cm;1/1 ジクロロメタン/エタノール)、19 (1.44g、85%)を得る。[α]D+57(c=1.01、ジクロロメタン)。1 H NMR(CDCl3)d 7.35−7.20(m,60H,12Ph)、5.83−5. 78(m,1H,OCH2(CH:CH2))、5.24−5.21(dd,1H,OCH2( CH:CH2))、5.16−5.13(dd,1H,OCH2(CH:CH2))、3.59 、3.56、3.51、3.47、3.33、3.26(6s,24H,8 OCH3)、 2.75−2.35(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.15、2 .09、1.85、1.84(4s,15H,4 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C :O)CH3); 主なアノマープロトンのδ:5.48;4.37;4.29;4.23ppm。 元素分析:C15647188(2815.51)の理論値:C,66.56;H,6 .73。測定値:C,66.22;H,6.75. 製造例19 O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジ ル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,6−ジ −O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)]3− 2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−α,β−D−グルコピ ラノース(20) 製造例15におけると同様に化合物19(720mg、0.25ミリモル)を処 理する。該生成物をシリカカラム上で精製して(3/2、次いで、4/3 トル エン/酢酸エチル)、20(555mg、78%)を得る。[α]D+70(c=0. 94、ジクロロメタン)。TLC,RF 0.43,1/1 トルエン/酢酸エチル。 製造例20 O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジ ル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,6−ジ −O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)]3− 2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−α,β−D−グルコピ ラノーストリクロロアセトイミデート(21) 製造例16におけると同様に化合物20(540mg、0.195ミリモル)を 処理する。該生成物をシリカカラム上で精製して(3/2 トルエン/酢酸エチ ル+1‰トリエチルアミン)、イミデート21の混合物(α/β=27/73) (455mg、80%)を得る。TLC,RF 0.48、3/2 トルエン/酢酸エ チル。1 H NMR(CDCl3)δ 8.60、8.59(2s,1H,N:Hαおよびβ)、7. 35−7.21(m,60H,12 Ph)、2.75−2.40(m,4H,O(C:O)C H2CH2(C:O)CH3)、2.16、2.06、2.04、1.85、1.84(5s ,15H,4 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。 主なアノマープロトンの1H NMR(CDCl3)δ:6.50;5.79;5.5 1;5.48;4.29;4.25ppm。 製造例21 フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−メチル−1−チオ−α− D−グルコピラノシド(22) トルエン(45ml)に1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−O−メチル −β−D−グルコピラノース 1(5.23g、14.4ミリモル)を溶解させる。 チオフェノール(3.0ml、28.8ミリモル)を添加し、次いで、トリフルオロ ボランジエチルエテレート(1.77ml、14.4ミリモル)を滴下し、次いで、 該混合物を50℃で0.5時間加熱する。ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残留物をシリカカラ ム上で精製して(5/2 シクロヘキサン/酢酸エチル)、22−α(1.00g、1 7%)および22−β(2.71g、46%)を得る。 22−α,RF 0.44、3/2 シクロヘキサン/酢酸エチル。[α]D+23 0(c=1、ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z+NaC l,435(M,Na)+;+KF,451(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.4 6−7.27(m,5H,Ph)、5.89(d,1H,J=5.6Hz、H−1)、5.05 −4.97(m,2H,H−2およびH−4)、4.49−4.42(m,1H,H−5) 、4.25−4.18(m,1H,H−6)、4.05−4.00(m,1H,H−6')、 3.66(dd,1H,J=9.5Hz、H−3)、3.51(s,3H,OCH3)、2.1 6、2.12、2.00(3s,9H,3 Ac)。 元素分析:C19248S(412.46)の理論値:C,55.33;H,5.8 7;S,7.77。測定値:C,55.25;H,5.90;S,7.75. 製造例22 フェニル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−1−チオ−α −D−グルコピラノシド(23) メタノールおよびジクロロメタンの2/1混合物(18ml)に化合物22(9 70mg、2.35ミリモル)を溶解させる。2Mナトリウムメトキシド溶液(1 5 和し、濾過し、濃縮する。 アセトニトリル(22ml)中の上記粗製反応混合物にα,α−ジメトキシトル エン(0.7ml、4.0ミリモル)およびカンフルスルホン酸(51mg、0.22 ミリモル)を添加する。該混合物を1時間攪拌し、トリエチルアミン(0.50m l)の添加により中和し、濃縮する。 0℃で、上記粗製生成物およびヨウ化メチル(163μl、4.0ミリモル)の N,N−ジメチルホルムアミド(9ml)中溶液に水素化ナトリウム(73.0mg、 2.80ミリモル)を添加する。該混合物を1時間攪拌し、メタノールを添加す る。該混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体形 態の23(840mg、94%)を得る。融点:178℃。[α]D+330(c= 1,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z+NaCl,411. 4(M+Na)+;+KF,427.4(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.50 −7.24(m,10H,2 Ph)、5.71(d,1H,J=3.4Hz,H−1)、5.5 2(s,1H,C65CH)、3.62(s,3H,OCH3)、3.55(s,3H,OCH3 )。 元素分析:C21245S(388.48)の理論値:C,64.92;H,6.2 3;S,8.25。測定値:C,64.87;H,6.17;S,7.85。 製造例23 フェニル 6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−1−チオ−α−D−グ ルコピラノシド(24) 製造例4におけると同様に化合物23(792mg、0.47ミリモル)を処理 する。該生成物をシリカカラム上で精製して(7/2、次いで、2/1 シクロ ヘキサン/酢酸エチル)、24(318mg、80%)を得る。[α]D+243( c=1,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z+NaCl,4 13(M+Na)+;+KF,429(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.52− 7.22(m,10H,2 Ph)、5.71(1d,1H,J=5.3Hz,H−1)、3.6 4および3.49(2s,6H,2 OCH3)、3.36(dd,1H,H−3)。 元素分析:C21265S(390.50)の理論値:C,64.39;H,6.7 1;S,8.21。測定値:C,64.05;H,6.88;S,7.74。 製造例24 フェニルO−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセチル−6−O− ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−6−O− ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−1−チオ−α−D−グルコピラノシド(2 5) 方法1に従って、13(436mg、0.47ミリモル)および24(153mg 、0.39ミリモル)の混合物を処理する。該生成物をカラム上で精製して (309mg、68%)を得る。[α]D+144(c=1、ジクロロメタン)。E SIMS,ポジティブモード:m/z+NaCl,1175(M+Na)+;+KF,1 191(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.51−7.21(m,25H,5Ph )、5.73(d,1H,J=5.2Hz,H−1)、5.48(d,1H,J=3.5Hz、 H−1″)、4.46(d,1H,J=8Hz,H−1')、3.7、3.54、3.5、3 .31(4s,12H,4 OCH3)、2.70−2.41(m,4,H,O(C:O)CH2 CH2(C:O)CH3)、2.16、2.01(2s,6H,1 AcおよびO(C:O)C H2CH2(C:O)CH3)。 元素分析:C637618Sの理論値:C,65.61;H,6.64;S,2.78 。測定値:C,65.02;H,6.60;S,2.72。 製造例25 メチル O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセチル−6−O −ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(6 −O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1− 4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベンジ ル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨード ピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α −D−グルコピラノシド(27) −25℃で、アルゴン下、4 Åモレキュラーシーブ(400mg)の存在下、 2 5(451mg、0.39ミリモル)および26(434mg、0.31ミリモル)(P .Westerduinら,BioOrg.Med.Chem.,1994,2,1267)の1,2−ジクロロエタン (7.5ml)中混合物に1,2−ジクロロエタンおよびエチルエーテル(22ml) の1/1 溶液中のN−ヨードスクシンイミド(92mg、0.38ミリモル)およ びトリフルオロメタンスルホン酸(37.5μl、0.38ミリモル)の溶液を添 加する。30分後、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。該溶液を濾過し、チオ 硫 H−20カラム上で精製し(1/1 ジクロロメタン/エタノール)、次いで、 シリカカラム上で精製して(1/1、次いで、2/3 シクロヘキサン/酢酸エチ ル)、純粋な27(487mg、64%)を得る。[α]D+63(c=0.54、ジ クロロメタン)。TLC,RF 0.28,2/1 シクロヘキサン/酢酸エチル。E SIMS,ポジティブモード:m/z+NaCl,2454(M+Na)+;+KF,24 69(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.38−7.2(m,50H,10 Ph) 、3.56、3.52、3.48、3.46、3.44、3.42、3.39、3.30 、3.17(9s,27H,9 OCH3)、2.75−2.4(m,4H,O(C:O)CH2 CH2C:O)CH3)、2.15、1.98、1.97、1.87、(4s,12H,3 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3);主なアノマープロトン:5.5 7;5.47;5.30;5.18;4.57;4.29;4.08。 製造例26 メチル O−(2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1−4)−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ −O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O− メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6 −ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4 )−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル) −(1−4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(28 ) 方法2に従って、27(498mg、0.2ミリモル)の脱レブリンを行って、 2 8(402mg、84%)を得る。[α]D+64(c=1、CH2Cl2)。ESI MS,ポジティブモード:m/z 2352.9(M+NH4)+1H NMR(CDC l3)δ 7.38−7.20(m,50H,10 Ph)、3.67、3.52、3.49、 3.46、3.44、3.41、3.40、3.28、3.17(9s,27H,9 Ac) 、2.65(d,1H,J=2.14Hz、OH)、1.98、1.96、1.87(3s, 9H,3 Ac);主なアノマープロトン:5.55;5.49;5.30;5.18; 4.56;4.31;4.08。 元素分析:C12715241(2334.48)の理論値:C,65.34;H,6 .56。測定値:C,65.40;H,6.62。 製造例27 メチル O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセチル−6−O− ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2, 6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4 )−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グリ コピラノシル)−(1−4)]4−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β− D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−ア セチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4) −2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(29) 方法1に従って、21(340mg、1.16ミリモル)および28(256mg 、 ム上で精製して(3.2×70cm、1/1 ジクロロメタン/エタノール)、純粋 な15量体29(421mg、76%)を得る。[α]D+65(c=1,ジクロロ メタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z +KF,2584.3(M+2 K)2+;1736.5(M+3K)3-1H NMR(CDCl3)δ 7.35−7.18( m,105H,21 Ph)、2.73−2.4(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C: O) CH3)、2.15、1.97、1.95、1.87、1.84、1.83(6s,24 H,7 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3);主なアノマープロトン :5.55;5.48;5.30;5.18;4.56;4.29;4.22;4.08 。 製造例28 メチル O−(2,6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メ チル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2,6−ジ−O−ベンジル −3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセ チル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グリコピラノシル)−(1− 4)]4−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル ウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベン ジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル− α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O −ベンジル−α−D−グルコピラノシド(30) 方法2に従って、化合物29(342mg、0.067ミリモル)を処理して、 30(253mg、75%)を得る。[α]D+59(c=0.92、ジクロロメタン) 。ESIMS,ポジティブモード:m/z +KF,2535.6(M+2K)2+。主 なアノマープロトンの1H NMR(CDCl3)δ:5.55;5.50;5.48; 5.30;4.56;4.30;4.22;4.08。 元素分析:C27532885(4993.37)の理論値:C,65.57;H,6 .60。測定値:C,65.09;H,6.57。 製造例29 メチル O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセチル−6−O− ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2, 6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4 )−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グリ コピラノシル)−(1−4)]6−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β− D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−ア セチル −2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−(2,3−ジ−O −メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−2,3,6 −トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(31) 方法1に従って、17(32.7mg、20.6ミリモル)および30(80.7m g、 ラム上で精製して(1/1 ジクロロメタン/エタノール)、19量体31(6 0mg、59%)を得る。[α]D+61(c=0.82、ジクロロメタン)。ESI MS,ポジティブモード:m/z +NaCl,2162.4(M+3Na)3+;+KF, 2178.5(M+3K)3+。 主なアノマープロトンの1H NMR(CDCl3)δ:5.55;5.48;5.3 0;5.17;4.56;4.22;4.08。 製造例30 エチル O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1− 4)−6−O−トリチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(33) アルゴン下、32(50.0g、0.105モル)(J.Westman and M.Nilsso n,J.Carbohydr.Chem.,1995,14(7),949-960)のジクロロメタン(620ml )中懸濁液にトリエチルアミン(35ml、0.252モル)、塩化トリチル(29. 3g、0.105モル)および4−ジメチルアミノピリジン(1.28g、10ミリ モル)を添加する。該混合物を還流させながら2時間維持し(TLC)、室温に 冷却させ、ジクロロメタン(500ml)で希釈し、次いで、連続して、冷10% 硫酸水素カリウム水溶液、水および塩化ナトリウムホウワ溶液で洗浄する。該溶 液を乾燥させ、濃縮し、シリカカラム上で濾過して(65/35、次いで、50 /50 トルエン/アセトン)、粗製生成物33を得る。これは、次工程で用い るのに充分に純粋である。分析試料をクロマトグラフィーに付す。[α]D+53 (c=0.74,ジクロロメタン)。ESIMS,ネガティブモード:m/z 71 5(M−H)-1H NMR(CD2Cl2)δ 7.52−7.25(m,20H,4Ph)、 5.42(s,C65CH)、4.97(d,J=3.5Hz,H−1')、4.40(d,J =9.6Hz,H−1)、3.82(t,J=9.3Hz,H−3')、3.70、3.68( m,2H,H−3H,H−4)、3.60(dd,J〜2.0、11.0Hz,H−6a)、 3.55(td,J=5.2,9.7,9.7Hz,H−5')、3.49−3.45(m,3H ,H−2,H−2',H−5)、3.38(dd,J=10.5Hz,H−6'a)、3.33 (dd,H−6'b)、3.30−3.27(m,2H,H−4',H−6b)、2.90− 2.77(m,2H,SCH2CH3)、1.40−1.37(t,3H,CH2CH3)。 元素分析:C404410Sの理論値;C,67.02;H,6.19;S,4.47 。測定値:C,66.83;H,6.19;S,4.19。 製造例31 エチル O−(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グ ルコピラノシル)−(1−4)−2,3−ジ−O−メチル−6−O−トリチル−1− チオ−β−D−グルコピラノシド(34) アルゴン下、化合物33(64.1g)のN,N−ジメチルホルムアミド(60 0ml)中溶液にヨウ化メチル(34ml、0.536モル)を滴下する。該溶液を 0℃に冷却し、水素化ナトリウム(13.5g、0.536モル)をゆっくりと添 加する。該懸濁液を室温で2時間攪拌し、次いで、0℃に冷却し、メタノール( 35ml)を滴下し、2時間攪拌した後、該混合物を酢酸エチル(500ml)およ び水(600ml)に希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄 し、乾燥させ、濃縮する。残留物34は、以下の工程のために充分に純粋である 。分析用試料をシリカカラム上で精製する(70/30 シクロヘキサン/アセ トン)。[α]D+45(c=0.83,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブ モード:m/z +NaCl,795(M+Na)+;+KF,811(M+K)+1H N MR(CDCl3)δ 7.52−7.19(m,20H,4Ph)、5.51(d,J=3.3 Hz,H−1')、5.43(s,C65CH)、4.45(d,J=9.8Hz,H−1)、 3.60、3.59、3.51、3.49(4s,12H,4 OCH3)、2.86(q, 2H,J=7.5Hz,SCH2CH3)、1.40(t,3H,SCH2CH3)。 元素分析:C445210Sの理論値:C,68.37;H,6.78;S,4.15 。測定値:C,68.28;H,6.98;S,4.09。 製造例32 エチル O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4) −2,3−ジ−O−メチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(35) 60%酢酸水溶液(470ml)中、粗製生成物34(67.4g)の懸濁液を80℃ で2時間加熱する。該反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮する。該残留物をメタ ノール(200ml)中のナトリウムメトキシド(940mg)で1時間処理する。 縮し、シリカカラム上で精製して(60/40 トルエン/アセトン)、35( 27.9g、3工程にわたって60%)を得る。[α]D+26(c=1.07、ジク ロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z +NaCl,465(M+ Na)+;+KF,481(M+K)-1H NMR(CDCl3)δ 5.62(d,J=3. 9Hz,H−1')、4.35(d,J=9.8Hz,H−1)、3.64、3.64、3.5 9、3.58(4s,12H,4 OCH3)、1.29(t,3H,J=7.4Hz,SCH2 CH3)。元素分析:C183410S.H2Oの理論値:C,46.94;H,7.8 7;S,6.96。測定値:C,47.19;H,7.72;S,6.70. 製造例33 エチル O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1−4)−6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−1−チオ− β−D−グルコピラノシド(36) トリオール35(5.86g、13.2ミリモル)およびN−アセチルイミダゾー ル(3.21g、29.1ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(120ml)中溶液 を16時間還流させる。さらにN−アセチルイミダゾール(440mg、3.96 ミリモル)を添加し、該混合物を4時間攪拌する。室温に冷却させ、次いで、メ タノール(2ml)を添加する。該混合物をさらに1時間攪拌し、ジクロロメタン (1リットル)で希釈し、連続して、1M塩酸水溶液、冷水、炭酸水素ナトリウ ム飽和水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をクロマトグラフィー に付して(3.5/1 トルエン/アセトン)、ジアセテート 36(3.97g、 37%)を得る。[α]D+33(c=1.90,ジクロロメタン)。ESIMS, ポジティブモード:m/z,+NaCl,549(M+Na)+;+KF,565(M+ K)+1H NMR(CDCl3)δ 5.51(d,J=3.9Hz,H−1')、4.34( d,J=9.8Hz,H−1)、3.64、3.63、3.59、3.56(4s,12H, 4OCH3)、2.11、2.06(2s,6H,2Ac)、1.31(t,3H,J=7.4 Hz,SCH2CH3)。 元素分析:C223812の理論値:C,50.17;H,7.27;S,6.09。 測定値:C,50.15;H,7.49;S,5.89。 製造例34 エチル O−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−6−O−アセチル−2,3−ジ−O −メチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(37) アルゴン下、ジアセテート36(19.4g、36.8ミリモル)のジオキサン(4 00ml)中溶液にレブリン酸(7.53ml、73.5ミリモル)、1−(3−ジメチ ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(14.1g、73.5ミ リモル)および4−ジメチルアミノピリジン(900mg、7.35ミリモル)を 添加する。該混合物を3.5時間攪拌し、ジクロロメタン(1.5リットル)で希 釈し、次いで、連続して、水、10%硫酸水素カリウム水溶液、水、2%炭酸水 素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮する。該残留物をク ロマトグラフィーに付して(97/3、次いで、79/21 ジクロロメタン/ アセトン)、誘導体37(21.8g、95%)を得る。[α]D+40(c=0.7 2、ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z,+NaCl,64 7(M+Na)+;+KF,663(M+K)-1H NMR(CDCl3)δ 5.56(d, J=3.9Hz,H−1')、4,35(d,J=9.8Hz,H−1)、3.64、3.60 、3.58、3.55(4s,12H,4 OCH3)、2.76−2.71(m,4H,O( C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.19、2.08、2.07(3s,9H,2 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、1.31(t,3H,J=7.4H z,SCH2CH3)。 元素分析:C274414Sの理論値:C,51.91;H,7.10;S,5.13 。測定値:C,51.88;H,7.05;S,4.96。 スキーム10:ジサッカリド38および40の合成 製造例35 O−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1−4)−6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル −α,β−D−グルコピラノース トリクロロアセトイミデート(38) チオグリコシド37(9.53g、15.3ミリモル)の1/1 ジクロロメタン /エチルエーテル混合物(180ml)中溶液に水(1.4ml、76.3ミリモル) 、N−ヨードスクシンイミド(6.84g、30.5ミリモル)およびトリフルオ ロメタン酸銀(0.51g、1.98ミリモル)を添加する。15分後(TLC) 、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5ml)を添加し、該反応混合物をジクロロメタ ン(1.5リットル)中で希釈し、水、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液および2% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。該溶液を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリ カカラム上で精製して(80/40、次いで、100/0 酢酸エチル/シクロヘ キサン)固体を得、これを特徴付けなしで以下の工程で用いる。アルゴン下、前 記化合物(7.88g、13.6ミリモル)のジクロロメタン(120ml)中溶液 を炭酸セシウム(7.08g、21.7ミリモル)およびトリクロロアセトニトリ ル(6.81ml、67.9ミリモル)で処理する。40分後(TLC)、該混合物を 濾過し、濃縮し、精製して(85/15 トルエン/アセトン)、イミデート3 8(9.16g、2工程にわたって83%)を得る。[α]D+118(c=1.00 、ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z +NaCl,746( M+Na)+;741(M+NH4)+1H NMR(CDCl3)δ 8.66、8.65( 2s,1H,αおよびβ N:H)、6.52(d,J=3.6Hz,H−1α)、5.70 (d,J=7.5Hz,H−1β)、5.58(d,J=3.7Hz,H−1')、2.78− 2.57(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.18、2.07、2 .06(3s,9H,2 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。元素分析 :C2740Cl3NO15.0.5 H2Oの理論値:C,44.18;H,5.63;N, 1.98。測定値:C,44.14;H,5.61;N,1.97。 製造例36 2−(トリメチルシリル)エチルO−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル −2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−6−O−ア セチル−2,3−ジ−O−メチル−α,β−D−グルコピラノシド(39) 方法3に従って、1/2 ジクロロメタン/エチルエーテル混合物(105ml )中、2−(トリメチルシリル)エタノール(4.8ml、33.90ミリモル)でチ オグリコシド37(10.6g、16.94ミリモル)を処理する。得られた残留 物をクロマトグラフィーに付すことにより精製して(1/1 アセトン/ジクロ ロメタン)、化合物39(9.80g、85%)をアノマー混合物(α/β 65/ 35)の形態で得る。ESIMS,ポジティブモード:m/z +NaCl,703( M+Na)+1H NMR(CDCl3)δ 5.58(d,J=3.9Hz,H−1')、4. 94(d,J=3.5Hz,H−1α)、4.26(d,J=7.7Hz,H−1β)、2.7 6−2.56(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.17、2.08 、2.05(3s,9H,2 AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、1. 18−0.88(m,2H,OCH2CH2Si(CH3)3)、0.02(s,9H,CH2C H2Si(CH3)3)。 元素分析:C305215Siの理論値:C,52.92;H,7.69。測定値: C,33.29;H,7.75. 製造例37 2−(トリメチルシリル)エチル O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メ チル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−6−O−アセチル−2,3−ジ− O−メチル−α,β−D−グルコピラノシド(40) 方法2に従って、1/2 トルエン/エタノール混合物(21ml/ミリモル) 中、ヒドラジンアセテート(10モル/モル)で化合物39(9.41g、13. 82ミリモル)を処理する。残留物をクロマトグラフィーに付して(60/40 アセトン/トルエン)、40α(4.81g、60%)および40α/β混合物 (3.06g、37%)を得る。40α:[α]D+132(c=0.61,ジクロロ メタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z,+NaCl,605(M+Na)+ ;+KF,621(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 5.55(d,J=3.8Hz ,H−1')、4.95(d,J=3.6Hz,H−1)、2.10、2.08(2s,6H, 2Ac)、1. 16−0.89(m,2H,OCH2CH2Si(CH3)3)、0.02(s,9H,OCH2 CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C254613Siの理論値:C,51.53;H,7.96。測定値: C,51.37;H,8.06。 スキーム11:テトラサッカリド41の合成 製造例38 2−(トリメチルシリル)エチルO−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル −2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6− O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4) −]2−6−(O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド (41) 方法3に従って、1/2 ジクロロメタン/エチルエーテル混合物(105ml )中でチオグリコシド37(4.21g、6.74ミリモル)およびグリコシルア クセプター40(3.57g、6.13ミリモル)を処理する。残留物をシリカ上 でクロマトグラフィーに付すことにより精製して(3/1、次いで、9/1 ア セトン/シクロヘキサン)、41(4.81g、69%)を得る。[α]D+143 (c=0. 56、ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z,+NaCl,1 167(M+Na)+;+KF,1183(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 5.5 7(d,J=3.9Hz,H−1''')、5.44、3.41(2d,J=3.8Hz,H− 1″,H−1')、4.96(d,J=3.6Hz,H−1)、2.78−2.58(m,4H ,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.18、2.12、2.12、2.09 、2.06、(5s,15H,4AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、 1.21−0.97(m,2H,OCH2CH2Si(CH3)3)、0.03(S,9H,OC H2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C508427Siの理論値:C,52.44;H,7.39。測定値: C,32.29;H,7.46。 スキーム12:テトラサッカリド42の合成 製造例39 エチル O−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]2−6−(O−アセチ ル−2,3−ジ−O−メチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(42) 方法1に従って、1/2 ジクロロメタン/エチルエーテル混合物(22ml) 中、イミデート38(1.10g、1.52ミリモル)およびグリコシルアクセプ ター36(806mg、1.38ミリモル)の溶液を処理する。該生成物をシリカ 上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して(2.5/1、次いで、3 /1 酢酸エチル/シクロヘキサン)、42(1.12g、71%)を得る。[α]D +95(c=1.00、ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/ z,+NaCl,1111(M+Na)+;+KF,1127(M+K)+1H NMR(C DCl3)δ 5.55(d,J=3.9Hz,H−1''')、5.39、5.37(2d,J= 3.8および3.9Hz,H−1″,H−1')、4.34(d,J=9.7Hz,H−1)、 2.84−2.31(m,6H,SCH2CH3,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3) 、2.17、2.10、2.09、2.08、2.04、(5s,15H,4Acおよび O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、1.30(t,3H,J 7.4Hz,SCH2 CH3)。 元素分析:C477626Sの理論値:C,51.83;H,7.03;S,2.94 。測定値:C,51.66;H,7.02;S,2.94. 製造例40 2−(トリメチルシリル)エチル[O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メ チル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]3−6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(43) 製造例37におけると同様に、化合物41(4.71g、4.11ミリモル)を 反応させ、カラムクロマトグラフィーに付した後(3/2 シクロヘキサン/ア セトン)、誘導体43(4.11g、95%)を得る。[α]D+154(c=0.6 3,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z,+NaCl,106 9(M+Na)+;+KF,1085(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 5.46、 3.46(2d,3H,J=3.9Hz,H−1',H−1″,H−1''')、4.95(d, J=3.5Hz,H−1)、2.81(d,J=4.4Hz,OH)、2.11、2.09、 2.08(3s,12H,4Ac)、1.19−0.97(m,2H,OCH2CH2Si(C H3)3)、0.03、(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C457825Siの理論値:C,51.61;H,7.51。測定値: C,51.39;H,7.54。 製造例41 2−(トリメチルシリル)エチルO−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル −2,3−ジ−O−メチル−α−Dグルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6−O −アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)− ]6−6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド( 44) 製造例38に従って、チオグリコシド42(3.86g、3.54ミリモル)お よびグリコシルアクセプター43(3.60g、3.44ミリモル)を処理する。 該生成物をクロマトグラフィーに付して(7/2、次いで、2/1 ジクロロメ タン/アセトン)、44(5.71g、80%)を得る。[α]D+161(c=0. 65,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量 =2072.8、化学質量=2074.2、実験質量=2074±1 a.m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 5.54、(d,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR)、5. 47−5. 40(m,6H,H−1)、4.95(d,J=3.7Hz,H−1ユニットR)、2.84 −2.51(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.17、2.13、 2.12、2.11、2.11、2.08、2.05(7s,27H,8AcおよびO(C :O)CH2CH2(C:O)CH3)、1.18−0.97(m,2H,OCH2CH2Si( CH3)3)、0.03(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C9014851Siの理論値:C,52.12;H,7.19。測定値: C,51.98;H,7.25。 製造例42 2−(トリメチルシリル)エチル[O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メ チル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]7−6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(45) 0℃で、化合物44(3.00g、1.45ミリモル)のピリジン(5ml)中溶 液に3/2 酢酸/ピリジン混合物中1Mヒドラジン・水和物溶液(7.3ml)を 添加する。20分間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン(40 0ml)中で希釈し、10%硫酸水素カリウム水溶液、水、2%炭酸水素ナトリウ ム水溶液および水で洗浄する。該溶液を乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグ ラフィーに付して、45(2.43g、85%)を得る。[α]D+167(c=0. 57,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量 =1974.8、化学質量=1976.1、実験質量=1975.4±2 a.m.u.。1 H NMR(CDCl3)δ 5.47−5.40(m,7H,H−1)、4.95(d,J= 3.7Hz,H−1 ユニット R)、2.80(d,J=4.4Hz,OH)、2.13、2 .11、2.10、2.08、2.07(5s,24H,8Ac)、1.18−0.97(m ,2H,OCH2CH2Si(CH3)3)、0.03(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3) 。 元素分析:C8514249Siの理論値:C,51.66;H,7.24。測定値: C,51.32;H,7.26。 製造例43 2−(トリメチルシリル)エチル O−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル −2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6− O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4) −]10−6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド (46) 製造例38に従って、化合物42(1.35g、1.24ミリモル)および化合 物45(2.38g、1.20ミリモル)を処理する。残留物をクロマトグラフィ ーに付して(4/3 シクロヘキサン/アセトン)、46(2.56g、71%) を得る。[α]D+166(c=0.88,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブ モード:モノアイソトープ質量=3001.3、化学質量=3003.2、実験質 量=3004±1 a.m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 5.54、(d,J=3.8H z,H−1ユニットNR)、5.47−5.40、(m,10H,H−1)、4.95(d, J=3.7Hz,H−1 ユニット R)、2.81−2.51(m,4H,O(C:O)C H2CH2(C:O)CH3)、2.17、2.13、2.12、2.11、2.11、2. 08、2.05(7s,39H,12AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3 )、1.17−0.96(m,2H,OCH2CH2Si(CH3)3)、0.03(s,9H,O CH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C13021275Siの理論値:C,51.99;H,7.12。測定値 :C,51.63;H,7.12。 製造例44 (6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]10−6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α,β−O−グルコピラノース トリクロロアセトイミデート( 47) (a)グリコシド46(400mg、0.133ミリモル)の2/1 トリフルオ ロ酢酸/ジクロロメタン混合物(2ml)を1.5時間攪拌する(TLC)。該溶液 を2/1 トルエン/酢酸n−プロピル混合物(12ml)中で希釈し、濃縮し、ト ルエン(5×10ml)と一緒に共蒸留する。残留物を精製して(4/3 アセト ン/シクロヘキサン)、固体(364mg)を得る。 (b)得られた固体をジクロロメタン(2.5ml)に溶解させる。炭酸セシウ ム(65mg、0.200ミリモル)およびトリクロロアセトニトリル(63ml、 0.620ミリモル)を添加し、該混合物を2.5時間攪拌し、次いで、濾過し( セライト(Celite))、濃縮し、シリカカラム上で精製して(50/50/0. 1 シクロヘキサン/アセトン/トリエチルアミン)、イミデート47(348m g、86%)を得る。[α]D+185(c=0.91,ジクロロメタン)。ESIM S,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=3044.1、化学質量=304 7.3、実験質量=3046.9±0.2 a.m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 8.6 1、8.58(2s,1H,αおよびβ N:H)、6.35(d,J=3.7Hz,H−1 a ユニット R)、5.59、(d,J=7.3Hz,H−1b ユニット R)、5.3 8(d,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR)、5.32−5.25(m,10H,H −1)、2.64−2.40(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2. 02、1.96、1.95、1.94、1.93、1.89(6s,39H,12Acお よびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。 元素分析:C127200Cl3NO25の理論値:C,50.06;H,6.61;N, 0.46。測定値:C,49.93;H,6.52;N,0.42。 製造例45 (6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]2−6−O−アセチル−2,3−ジ −O−メチル−α,β−D−グルコピラノース トリクロロアセトイミデート(4 8) 製造例44に従って、化合物41(200mg、0.174ミリモル)を処理す る。該反応混合物をシリカカラム上で精製して(3/2 トルエン/アセトン) 、イミデート48(230mg、77%)を得る。ESIMS,ポジティブモード: m/z,+NaCl,1210(M+Na)+;+KF,1226(M+K)+1H NM R(CDCl3)δ 8.66−8.64(2s,1H,αおよびβ N:H)、6.51(d ,J=3.6Hz,H−1β)、5.71(d,J=7.5Hz,H−1β)、2.90−2. 52(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.17、2.11、2.1 1、2.09、2.05(5s,4AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3) 。 製造例46 メチル O−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]2−O−(2,3−ジ −O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−( 3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−( 1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨード−ピラノシルウロン酸 ベンジル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノ シド(49) 製造例39に従って、イミデート48(73mg、0.061ミリモル)および グリコシルアクセプター26(82mg、0.059ミリモル)を処理する。該化 合物 メタン/エタノール)、次いで、シリカカラム上で精製して(3/1 トルエン /アセトン)、誘導体49(98mg、69%)を得る。[α]D+95(c=1.0 1, ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=24 14.97、化学質量=2416.97、実験質量=2416.2。1H NMR(C DCl3)δ 7.43−7.20(m,30H,6Ph)、5.55(d,J=3.9Hz,H −1 ユニット NR)、5.50(d,J=3.9Hz,H−1 ユニット NR−3)、 5.44、5.38(2d,J=3.7および3.9Hz,H−1 ユニット NR−1, ユニット NR−2)、5.29(d,J=6.8Hz,H−1 ユニット R−1)、5. 17(d,J=3.5Hz,H−1 ユニット R−2)、4.56(d,J=3.7Hz,H −1 ユニット R)、4.10(d,J=7.9Hz,H−1 ユニット R−3)、2. 81−2.50(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.17、2.1 5、2.11、2.09、2.05、2.00(7s,21H,6AcおよびO(C:O) CH2CH2(C:O)CH3)。 元素分析:C120158Cl351の理論値:C,59.63;H,6.59。測定値 :C,59.23;H,6.58。 製造例47 メチル[O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1−4)−]3−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O −ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メ チル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−2,3,6−ト リ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(50) 製造例37におけると同様に、オクタサッカリド49(120mg、0.050 ミリモル)を反応させる。該残留物をシリカカラム上で精製して(3/1 トル エン/アセトン)、化合物50(95mg、83%)を得る。[α]D+80(c= 0.62,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ 質量=2316.9、化学質量=2318.4、実験質量=2318.2±0.4 a .m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 7.42−7.12(m,30H,6Ph)、5.50 ,5.46,5.43,5.40(d,J=3.9,3.9,3.7,3.7Hz,H−1 ユニッ ト NR,ユニット NR−1,ユニット NR−2,ユニット NR−3)、2.14 、2.10、 2.09、2.08、2.00、1.88(6s,18H,6Ac)。 元素分析:C11515249の理論値:C,59.57;H,6.60。測定値:C ,59.49;H,6.61。 製造例48 メチル O−(6−O−アセチル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−]15−O−(2,3−ジ −O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−( 3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−( 1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨード−ピラノシルウロン酸 ベンジル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノ シド(51) 製造例39に従って、イミデート47(84mg、0.027ミリモル)をグリ コシルアクセプター50(62mg、0.027ミリモル)で処理する。残留物を 、ま して(1/1 シクロヘキサン/アセトン)、誘導体51(71mg、51%最適 化されていない)を得る。[α]D+136(c=0.95,ジクロロメタン)。E SIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=5200.11、化学質量 =5203.39、実験質量=5203.5。1H NMR(CDCl3)δ 7.42− 7.18(m,30H,6Ph)、5.54(d,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR) 、5.51−5.40(m,15H−1)、5.30(d,J=6.8Hz,H−120 ユ ニット R−1)、5.17(d,J=3.5Hz,H−1 ユニット R−2)、4.56 (d,J=3.7Hz,H−1 ユニット R)、4.09(d,J=7.9Hz,H−1ユニ ットR−3)、2.85−2.53(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3) 、2.17、2.16、2.13、2.11、2.08、2.05、2.00、1.88 (8s,57H,18AcおよびO(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)。 元素分析:C240350123.4H2Oの理論値:C,54.64;H,6.84。 測定値:C,54.51;H,6.79。 製造例49 エチル O−(4,6−O−β−メトキシベンジリデン−α−D−グルコピラノ シル)−(1−4)−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(53) +5℃で、アルゴン下、化合物52(73.89g、0.19ミリモル)(W.E .Dick JrおよびJ.E.Hodge,Methods in Carbohydrate Chemistry,7,1976, 15-18)の3.5/1 アセトニトリル/N,N−ジメチルホルムアミド混合物(9 90ミリモル)中溶液にアニスアルデヒドジメチルアセタール(35.8ml、0. 21モル)およびカンフルスルホン酸(4.44g、19.1ミリモル)を添加す る。室温で1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン(2.96ml、21.0当量 )の添加により該混合物を中和する。該混合物を濃縮し、シロップをシリカカラ ム上で精製して(100/0、次いで、50/50 ジクロロメタン/メタノー ル)、53(58.6g、61%、最適化されていない)を得る。[α]D+47( c=1.03,メタノール)。ESIMS,ポジティブモード:m/z,503(M −H)-1 H NMR(CD3OD)δ 7.41、6.89(2d,4H,CH3OC64)、5.5 1(s,CHC64)、5.20(d,J=3.6Hz,H−1')、4.39(d,J=7. 1Hz,H−1)、3.78(s,3H,CH3OC64)、2.75(q,2H,J=7.0 Hz,SCH2CH3)、1.29(t,3H,SCH2CH3)。 元素分析:C223211Sの理論値:C,52.37;H,6.39;S,6.3 5。測定値:C,52.13;H,6.61;S,5.84。 製造例50 エチル O−(2,3−ジ−O−アセチル−4,6−p−メトキシベンジリデン− α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−1− チオ−β−D−グルコピラノシド(54) 0℃で、53(47.22g、93.6ミリモル)のジクロロメタン(450ml )中懸濁液にトリエチルアミン(65ml、0.47モル)および無水酢酸(89m l、0.94モル)を滴下する。次いで、4−ジメチルアミノピリジン(5.71g 、46.8ミリモル)を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌する。メタノール (45ml、1.12モル)の添加により、該反応を停止させ、次いで、連続して 、冷1 0%硫酸水素カリウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄 する。該溶液を乾燥させ、濃縮し、結晶化させて(シクロヘキサン/酢酸エチル) 、54(64.9g、97%)を得る。[α]D+21(c=1.00,ジクロロメタン )。pf 213−215℃。ESIMS,ポジティブモード:m/z +NaCl, 737(M+Na)+、+KF,753(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.34 、6.86(2d,4H,CH3OC64)、5.43(s,CHC64)、5.34(d, J=4.1Hz,H−1')、4.54(d,J=9.9Hz,H−1)、3.78(s,3H, CH3OC64)、2.74−2.60(m,2H,SCH2CH3)、2.10、2.06 、2.03、2.01(4s,15H,5Ac)、1.26(t,3H,SCH2CH3)。 元素分析:C324216Sの理論値:C,53.78;H,5.92;S,4.49 。測定値:C,53.74;H,6.08;S,4.40。 製造例51 エチル O−(2,3−ジ−O−アセチル−4−p−メトキシベンジル−α−D −グルコピラノシル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−1−チオ− β−D−グルコピラノシド(55)およびエチル O−(2,3−ジ−O−アセチ ル−4−p−メトキシベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−2,3 −ジ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(56) アルゴン下、トルエン(810ml)中、54(25.0g、35.0ミリモル) 、ボラン/トリメチルアミン錯体(20.4g、0.28モル)およびモレキュラー シーブ(33g、4Å)の懸濁液を1時間攪拌する。該混合物を0℃に冷却し、 塩化アルミニウム(14.0g、0.11モル)をゆっくりと添加する。反応媒質 を25分間攪拌し(TLC)、冷20%硫酸水素カリウム水溶液中に注ぎ、0℃ で1時間攪拌し、次いで、濾過する(Celite)。有機相を水、2%炭酸水素ナ トリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカカラム上で 精製して、55(7.37g、29%、最適化していない)および56(1.36g 、6%)を得る。55の分析試料をシクロヘキサン/酢酸エチル混合物から結晶 化させる。[α]D+30(c=1.00,ジクロロメタン)。融点151−153 ℃。ESIMS,ポジティブモード:m/z,+NaCl,739(M+Na)+、+K F,755(M +K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.19、6.87(2d,4H,CH3OC64) 、5.36(d,J=3.5Hz,H−1')、4.54(s,2H,C64CH2)、4.5 3(d,J=9.0Hz,H−1)、2.70−2.65(m,2H,SCH2CH3)。 元素分析:C324216Sの理論値:C,53.62;H,6.19;S,4.47 。測定値:C,53.57;H,6.21;S,4.43。 化合物56:[α]D+19(c=1.11,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジ ティブモード:m/z +NaCl,697(M+Na)+,+KF,713(M+K)+1 H NMR(CDCl3)δ 7.17、6.84(2d,4H,CH2OC64)、5.3 6(d,J=4.5Hz,H−1')、4.54(d,J=10.1Hz,H−1)、4.49( s,2H,C64CH2)、2.69−2.64(m,2H,SCH2CH3)、2.02、 2.01、2.00、1.96(4s,12H,4Ac)、1.25(t,3H,SCH2C H3)。 元素分析:C304215S理論値:C,53.40;H,6.27;S,4.75。 測定値:C,53.29;H,6.39;S,4.53。 製造例52 エチル O−(2,3−トリ−O−アセチル−4−p−メトキシベンジル−α− D−グルコピラノシル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−1−チオ −β−D−グルコピラノシド(57) 0℃で、55(5.6g、7.77ミリモル)、トリエチルアミン(1.19ml、 8.54ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(190mg、1.55ミリ モル)のジクロロメタン(40ml)中混合物に無水酢酸(1.47ml、15.5ミ リモル)を添加する。室温で40分間攪拌した後(TLC)、該混合物をジクロ ロメタン(50ml)で希釈し、冷10%硫酸水素カリウム水溶液、水、炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液および水で洗浄する。該溶液を乾燥させ、濃縮し、残留物を シリカカラム上で精製して(35/ 65 酢酸エチル/シクロヘキサン)、57 (5.66g、96%)を得る。[α]D+44(c=1.03,ジクロロメタン)。 ESIMS,ポジティブモード:m/z,+NaCl,781(M+Na)+,+KF,7 97(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.15、6.85(2d,4H,CH3 OC64)、5.30(d,J=4.2Hz,H−1')、4.53(d,J=10.0Hz, H−1)、2.69−2.64(m,2H,SCH2CH3)、2.09、2.07、2.0 4、2.01、2.00、1.98(6s,18H,6Ac)、1.25(t,3H,SC H2CH3)。元素分析:C344617Sの理論値:C,53.82;H,6.11; S,4.22。測定値:C,53.77;H,6.24;S,4.09。 スキーム17:トリサッカリド62の合成 製造例53 エチル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−1−チオ−β− D−グルコピラノシド(59) 0℃で、化合物58(2.59g、8.29ミリモル)(A.F.Bochkovら,Izv. Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.(1968),(1),179)およびヨウ化メチル(1.70 ml、19.9ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中混合物に水 素化ナトリウム(500mg、19.9ミリモル)を添加し、該混合物を20℃の 温度に戻す。該混合物を30分間攪拌し(TLC)、次いで、メタノールを添加す る。該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を連続して、1Mチ オ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物をエチ ルエーテル中で粉砕して、59(0.42g、15%)を得;シリカカラム上での 母液の精製(12/1 トルエン/アセトン)、次いで、結晶化により、59の さらなるフラクションを得る(1.6g、全収率:71%)。融点:108℃。[ α]D−78(c=1.00,ジクロロメタン)。LSIMS,ポジティブモード: m/z チオグリセロール+NaCl,363(M+Na)+;チオグリセロール+KF, 379(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.51−7.33(m,5H,Ph)、 5.52(s,1H,C65CH)、4.45(d,1H,J=9.8Hz,H−1)、3.6 4(s,3H,OCH3)、3.62(s,3H,OCH3)、2.78−2.68(m,2H, SCH2CH3)、1.31(t,3H,J=2.7Hz,SCH2CH3)。 元素分析:C17245S(340)の理論値:C,59.98;H,7.11; S,9.42。測定値:C,59.91;H,7.15;S,8.96。 製造例54 2−(トリメチルシリル)エチル 4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O− メチル−α−D−グルコピラノシド(60) エチルエーテルおよびジクロロメタンの2/1混合物(345ml)に化合物5 9(23.0g、67.5ミリモル)および2−(トリメチルシリル)エタノール( 19.4ml、135ミリモル)を溶解させ、4Åモレキュラーシーブ(11g)を 添加する。該混合物を25℃で1時間攪拌し、N−ヨードスクシンイミド(49 .7g、220ミリモル)を添加し、次いで、0℃でトリフルオロメタンスルホン 酸銀(2.20g、8.78ミリモル)を添加する。該混合物を20分間攪拌し(T LC)、次いで、固体炭酸水素ナトリウムを添加する。該混合物をジクロロメタ ンで 希釈し、Celiteを介して濾過し、連続して、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液お よび水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカカラム上で精製し て(15/1、次いで、5/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、60β(4.2 0g、15%)および60α(8.40g、31%)を得る。 化合物60α。[α]D+96(c=0.4,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジ ティブモード:m/z,419(M+Na)+;435(M+K)+1H NMR(CD Cl3)δ 7.52−7.35(m,5H,Ph)、5.54(s,1H,C65CH)、4. 98(d,1H,J=3.7Hz,H−1)、3.64(s,3H,OCH3)、3.62(s, 3H,OCH3)、1.24−0.96(m,2H,OCH2CH2Si(CH3)3)、0.0 0(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C20326S(396.56)の理論値:C,60.58;H,8.1 3。測定値:C,60.26;H,8.39。 製造例55 2−(トリメチルシリル)エチル 6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル− α−D−グルコピラノシド(61) ジクロロメタン(154ml)に化合物60(21.1g、53.3ミリモル)を 溶解させる。室温でトリエチルシラン(34ml、213ミリモル)を添加し、次 いで、トリフルオロ酢酸(16.3ml、213ミリモル)および無水トリフルオ ロ酢酸(0.49ml、3.47ミリモル)の混合物を滴下する。該混合物を2時間 攪拌し、pHが塩基性になるまで1M水酸化ナトリウム水溶液を添加する。沈降 による相の分離後、水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで、有機相を合わせ、乾 燥させ、濃縮する。残留物をシリカカラム上で精製して(14/1、次いで、1 2/1 ジクロロメタン/アセトン)、61(12.5g、59%)を得る。[α]D +100(c=1.45,ジクロロメタン)。1M NMR δ 7.40−7.20(m ,5H,Ph)、4.98(d,1H,J=3.5Hz,H−1),3.62(s,3H,OCH3 )、3.49(s,3H,OCH3)、1.14−0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3 )3)、0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C20306Si(398.58)の理論値:C,60.27 ;25 H,8.60。測定値:C,60.18;H,8.81。 製造例56 2−(トリメチルシリル)エチル O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O −p−メトキシベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル−(1−4)−6−O−ベン ジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(62) 方法3に従って、チオグリコシド57(19.1g、25.1ミリモル)および グリコシルアクセプター(7.5g、18.7ミリモル)の混合物を処理し、シリカ カラム上で精製した後(20/1、次いで、10/1 ジクロロメタン/アセトン )、62(19.7g、95%)を得る。[α]D+90(c=1.15,ジクロロメタ ン)。 元素分析:C527423Si(1095.24)の理論値:C,57.03;H, 6.81。測定値:C,57.38;H,6.85。 スキーム18:オリゴサッカリド66の合成 製造例57 2−(トリメチルシリル)エチル O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノシル−(1−4)−6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α− D−グルコピラノシド(63) 方法4に従って、化合物62(19.7g、18.0ミリモル)を処理し、シリ カカラム上での精製の後(3/1、次いで、2/1 トルエン/アセトン)、化合 物63(11.2g、三工程にわたって79%)。[α]D+95(c=1.15,ジ クロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:m/z +NaCl,829(M+ Na)+;+KF,845(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.34−7.25(m ,5H,Ph)、5.60(d,1H,J=3.8Hz,H−1″)、4.96(d,1H,J= 3.8Hz,H−1)、4.29(d,1H,J=8.0Hz,H−1')、1.08−0.9 1(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3 )。 製造例58 2−(トリメチルシリル)エチル O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O −p−メトキシベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6 −トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−6−O−ベンジ ル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(64) 方法3に従って、チオグリコシド57(6.87g、9.10ミリモル)および グリコシルアクセプター63(6.67g、8.30ミリモル)の混合物を処理し 、残留物をシリカカラム上で精製して(2/5 トルエン/アセトン)、64( 10.7g、86%)を得る。[α]D+90(c=0.83,ジクロロメタン)。E SIMS,ポジティブモード:m/z +NaCl,1525(M+Na)+;+KF,1 541(M+K)+1H NMR(CDCl3)δ 7.33−7.25(m,5H,Ph)、 7.15−6.84(m,4H,C64OCH3)、5.56(d,1H,J=3.9Hz,H −1″)、5.29(d,1H,J=4.0Hz,H−1″″)、4.97(d,1H,J= 8.1Hz,H−1''')、4.27(d,1H,J=7.9Hz,H−1')、1.08−0. 91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3 )3)。 元素分析:C7010633Si(1503.69)の理論値:C,55.91;H, 7.11。測定値:C,56.05;H,7.24。 製造例59 2−(トリメチルシリル)エチル[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノシル−(1−4)]2−6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシド(65) 方法4に従って、化合物64を処理し、残留物をシリカカラム上で精製して( 2/ 1、次いで、6/5 トルエン/アセトン)、65(6.50g、三工程にわた って74%)を得る。[α]D+102(c=0.68,ジクロロメタン)。1H NM R(CDCl3)δ 7.33−7.25(m,5H,Ph)、5.65(d,1H,J=3.8 Hz,H−1″″)、5.62(d,1H,J=3.8Hz,H−1″)、4.98(d,1H ,J=3.7Hz,H−1)、4.31(d,1H,J=8.1Hz,H−1''')、4.29( d,1H,J=7.9Hz,H−1')、1.08−0.91(m,2H,CH2CH2Si(C H3)3)、0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C569826Si(1215.48)の理論値:C,55.54;H, 8.13。測定値:C,55.31;H,8.19。 製造例60 2−(トリメチルシリル)エチル O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O −p−メトキシベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)]2−6−O−ベ ンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(66) 方法3に従って、チオグリコシド37(4.03g、5.31ミリモル)および グリコシルアクセプター65(5.78g、4.75ミリモル)の混合物を処理し 、残留物をシリカカラム上で精製して(2/5 トルエン/アセトン)、66( 8.63g、95%)を得る。[α]D+94(c=0.74,ジクロロメタン)。E SIMS,ボジティブモード:モノアイソトープ質量=1910.83、化学質量 =1912.14、実験質量=1911.61±0.12 a.m.u.。1H NMR(C DCl3)δ 7.33−7.25、(m,5H,Ph)、7.15−6.83(m,4H,C6 4OCH3)、5.62(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニット R−2)、5.6 0(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR−2)、5.30(d,1H,J= 4.0Hz,H−1 ユニット NR)、4.98(d,1H,J=3.7Hz,H−1 ユニ ット R)、4.71(d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット NR−1)、4.3 0(d, 1H,J=8.1Hz,H−1 ユニット C)、4.29(d,1H,J=8.4Hz,H− 1 ユニット R−1)、2.08(s,3H,Ac)、2.07(s,3H,Ac)、2.03 (s,3H,Ac)、1.99(s,3H,Ac)、1.98(s,3H,Ac)、1.96(s,3 H,Ac)、1.08−0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9 H,CH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C8813843Si(1912.14)の理論値:C,55.28;H, 7.27。測定値:C,55.61;H,7.35。 製造例61 2−(トリメチルシリル)エチル[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノシル−(1−4)]3−6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシド(67) 方法4に従って、化合物66(8.63g、4.50ミリモル)を処理し、残留 物をシリカカラム上で精製して(3/2、次いで、4/3 トルエン/アセトン )、67(5.67g、三工程にわたって77%)を得る。[α]D+102(c= 0.70,ジクロロメタン)。LS1MS,ポジティブモード:m/z チオグリセ ロール+NaCl,1645.9(M+Na)+1H NMR(CDCl3)δ 7.33−7 .32(m,5H,Ph)、5.65(d,2H,J=3.8Hz,H−1 ユニット NRお よびH−1 ユニット NR−2)、5.62(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニ ット R−2)、4.98(d,1H,J=3.7Hz,H−1 ユニット R)、4.31 (d,1H,J=8.1Hz,H−1 ユニット NR−1)、4.30(d,1H,J=7 .9Hz,H−1 ユニット C)、4.29(d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット R−1)、1.08−0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9 H,CH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C7413036Si(1912.14)の理論値:C,54.73;H, 8.07。測定値:C,54.61;H,8.07。 製造例62 2−(トリメチルシリル)エチル O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O −p−メトキシベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)]3−6−O−ベ ンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(68) 方法3に従って、チオグリコシド57(1.47g、1.95ミリモル)および グリコシルアクセプター67(2.89g、1.77ミリモル)の混合物を処理す る。 残留物をシリカカラム上で濾過して(3/2 シクロヘキサン/アセトン)、6 8(3.71g、92%)を得る。分析試料をシリカカラム上で精製する(3/2 トルエン/アセトン)。[α]D+99(c=9.58,ジクロロメタン)。ESI MS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=2319.03、化学質量=2 320.59、実験質量=2319.03±0.12 a.m.u.。1H NMR(CDCl3 )δ 7.33−7.32、(m,5H,Ph)、7.15−6.83(m,4H,C64O CH3)、5.62(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニット R−2)、5.60(d ,2H,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR−2およびユニット C)、5.29( d,1H,J=4.0Hz,H−1 ユニット NR)、4.97(d,1H,J=3.7Hz ,H−1 ユニット R)、4.70(d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット NR −1)、4.30(d,2H,J=8.1Hz,H−1 ユニット NR−3およびユニ ット R−3)、4.29(d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット R−1)、2. 08(s,3H,Ac)、2.06(s,3H,Ac)、2.02(s,3H,Ac)、1.99( s,3H,Ac)、1.98(s,3H,Ac)、1.96(s,3H,Ac)、1.08−0.9 1(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3 )。 元素分析:C10617053Si(2320.39)の理論値:C,54.86;H ,7.38。測定値:C,54.76;H,7.45。 製造例63 2−(トリメチルシリル)エチル[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノシル−(1−4)]4−6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシド(69) 方法4に従って、化合物68(3.61g、1.55ミリモル)を処理し、次い で、残留物をシリカカラム上で精製して(4/5 トルエン/アセトン)、69 (2.22g、三工程にわたって70%)を得る。[α]D+103(c=0.80, ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=2 031.01,化学質量=2032.38、実験質量=2032.38 a.m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 7.33−7.32(m,5H,Ph)、5.65(d,1H,J= 3.8Hz, H−1 ユニット NR)、5.64(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR −2)、5.62(d,2H,J=3.8Hz,H−1 ユニット Cおよびユニット R −2)、4.97(d,1H,J=3.7Hz,H−1 ユニット R)、4.30(d,1H ,J=7.9Hz,H−1 ユニット NR−1)、4.29(d,3H,J=7.9Hz,H −1 ユニット R−1,ユニット R−3およびユニット NR−3)、1.08−0 .91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3 )3)。 元素分析:C9216246Si(2032.38)の理論値:C,54.37;H, 8.03。測定値:C,54.51;H,8.04。 製造例64 2−(トリメチルシリル)エチル O−(4−O−レブリニル−2,3,6−トリ− O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O −メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2,3,6−トリ−O −メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O− メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)]3−6−O−ベンジル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(70) ジクロロメタン(8ml)に化合物69(855mg、0.42ミリモル)を溶解 させ、25℃で、トリエチルアミン(83μl、0.59ミリモル)、4−ジメチル アミノピリジン(5.14mg,0.04ミリモル)および無水レブリン酸(117mg 、0.55ミリモル)を添加する。2時間攪拌した後(TLC)、ジクロロメタン を添加し、該混合物を10%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、次いで、水で洗 浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる。この化合物は、精製を行わずにそのまま次工 程で用いられる。分析試料をシリカカラム上で精製して(5/4 シクロヘキサン /アセトン)、純粋な70を得る。[α]D+101(c=0.89,ジクロロメタン) 。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=2129.05、化学 質量=2130.48、実験質量=2130.00 a.m.u.。1H NMR(CDCl3 )δ 7.33−7.32(m,5H,Ph)、5.65(d,3H,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR,ユニット NR−2およびユニット C)、5.63(d,2H,J= 3. 8Hz,H−1 ユニット R−2)、5.02(t,1H,J=10.1Hz,H−4 ユ ニット NR)、4.98(d,1H,J=3.7Hz,H−1 ユニット R)、4.32( d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット NR−1)、4.30(d,2H,J=7. 9Hz,H−1 ユニット NR−3およびユニット R−3)、4.29(d,1H,J =7.9Hz,H−1 ユニット R−1)、2.80−2.50(m,4H,O(C:O) CH2CH2(C:O)CH3)、2.18(s,3H,O(C:O)CH2CH2(C:O)C H3)、1.08−0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3)、0.00(s,9H, CH2CH2Si(CH3)3)。 元素分析:C9716848Si(2032.38)の理論値:C,54.69;H, 7.95。測定値:C,54.55;H,8.07。 製造例65 O−(4−O−レブリニル−2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシル)−(1−4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノ シル)−(1−4)]3−6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α,β−D− グルコピラノース(71) 製造例44(a)におけると同様に、化合物70(876mg、0.41ミリモル) を処理する。残留物をシリカカラム上で精製して、71(600mg、二工程にわ たって50%)の異性体の混合物(a/b=60/40)を得る。[α]D+89( c=0.74,ジクロロメタン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトー プ質量=2028.97、化学質量=2030.24、実験質量=2030.19 +0.09a.m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 7.33−7.32(m,5H,Ph)、 5.65(d,3H,J=3.8Hz,H−1 ユニット NR、ユニット NR−2およ びユニット C)、5.63(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニット R−2)、5 .33(d,1H,J=3.2Hz,H−1α ユニット R)、5.02(t,1H,J=1 0.1Hz,H−4 ユニット NR)、4.59(d,1H,J=5.3Hz,H−1β ユ ニット R)、4.32(d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット NR−1)、4. 30 (d,2H,J=7.9Hz,H−1 ユニット NR−3およびユニット R−3)、4 .29(d,1H,J=7.9Hz,H−1 ユニット R−1)、2.80−2.50(m, 4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.18(s,3H,O(C:O)CH2 CH2(C:O)CH3)。 製造例66 O−(4−O−レブリニル−2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−O−グルコピラ ノシル)−(1−4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノ シル)−(1−4)]3−6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α,β−D− グルコピラノース トリクロロアセトイミデート(72) 71(593mg、0.29ミリモル)のジクロロメタン(7ml)中溶液に炭酸 カリウム(72.2mg、0.52ミリモル)およびトリクロロアセトニトリル(1 76μl、1.75ミリモル)を添加する。該混合物を16時間攪拌し、濾過し、 蒸発させる。残留物をシリカゲルを介して濾過して(5/4 シクロヘキサン/ア セトン+1‰トリエチルアミン)、イミデート72のアノマーの混合物(α/β =47/53)(414mg、46%)を得る。[α]D+86(c=0.84,ジク ロロメタン)。1H NMR(CDCl3)δ 7.33−7.32(m,5H,Ph)、6. 50(d,1H,J=3.5Hz,H−1α ユニット R)、5.65(d,1H,J=8. 2Hz,H−1β,ユニット R)、5.65(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニッ ト NR)、5.64(d,2H,J=3.8Hz,H−1 ユニット R−2およびユニ ット C)、5.61(d,1H,J=3.8Hz,H−1 ユニット R−2)、5.02( t,1H,J=10.1Hz,H−4 ユニット NR)、4.37(d,1H,J=7.9 Hz,H−1 ユニット R−1)、4.30(d,3H,J=7.9Hz,H−1 ユニッ ト NR−1,ユニット NR−3およびユニット R−3)、2.80−2.50(m ,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.18(s,3H,O(C:O)CH2 CH2(C:O)CH3)。 製造例67 メチル O−(4−O−レブリニル−2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グ ルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グ ルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グル コピラノシル)−(1−4)]3−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β− D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−ア セチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコ−ピラノシル)−(1−4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨード−ピラノシルウロン酸ベンジル)−(1− 4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(73) グリコシルアクセプター26(220mg、0.16ミリモル)およびイミデー ト72(344mg、0.16ミリモル)を1/2 ジクロロメタン/エチルエーテ ル混合物(5ml)に溶解させる。4Åモレキュラーシーブ(750mg/ミリモル )を添加し、該混合物を25℃で1時間攪拌する。該混合物を−25℃に冷却し 、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルのジクロロメタン 中1M溶液(イミデート1モル当たり0.20モル)を添加する。15分間攪拌 した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加し、該混合物を濾過し、濃縮する。残留 物を グリコシルアクセプターを含有するフラクションを反応に戻し、上記に従って処 理する。シリカカラム上で逐次精製を行って(5/4、次いで、1/1 トルエン /アセトン)、73α/β=7/3(107mg)のフラクションおよび73α/ β=9/1(201mg)のフラクションを全収率57%で得る(308mg)。1 H NMR(CDCl3)δ 7.33−7.25(m,35H,7Ph)、5.65(d,3 H,J=3.5Hz,H−1 ユニット A,ユニット Cおよびユニット E)、5.5 7(d,1H,J=3.9Hz,H−1 ユニット G)、5.52(d,1H,J=3.3H z,H−1 ユニット I)、5.29(d,1H,J=6.8Hz,H−1 ユニット L) 、5.17(d,1H,J=3.5Hz,H−1 ユニット K)、4.56(d,1H,J= 3.5Hz,H−1 ユニット M)、4.31(d,3H,J=7.9Hz,H−1 ユニッ ト B, ユニット Dおよびユニット F)、4.27(d,1H,J=8.0Hz,H−1 ユニ ット H)、4.08(d,1H,J=8.0Hz,H−1 ユニット J)、2.80−2. 50(m,4H,O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3)、2.18(s,3H,O(C: O)CH2CH2(C:O)CH3)、1.97(s,3H,Ac)、1.81(s,3H,Ac) 。 製造例68 メチル[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1 −4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1− 4)]4−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル ウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベン ジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル− α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−2,3,6−トリ−O −ベンジル−α−D−グルコピラノシド(74) 方法2に従って、化合物73(130mg、38.2マイクロモル)を処理し、 該粗製生成物をシリカカラム上で精製して、74(118mg、93%)を得る。 [α]D+78(c=0.48,ジクロロメタン);ESIMS,ポジティブモード:モ ノアイソトープ質量=3301.49;化学質量=3303.65;実験質量=3 302.40 a.m.u.。1H NMR(CDCl3)δ 7.33−7.25(m,35H, 7Ph)、5.64(d,3H,J=3.5Hz,H−1 ユニット A,ユニット Cおよ びユニット E)、5.57(d,1H,J=3.9Hz,H−1 ユニット G)、5.5 2(d,1H,J=3.3Hz,H−1 ユニット I)、5.29(d,1H,J=6.8H z,H−1 ユニット L)、5.17(d,1H,J=3.5Hz,H−1 ユニット K) 、4.56(d,1H,J=3.5Hz,H−1 ユニット M)、4.31(d,3H,J= 7.9Hz,H−1 ユニット B,ユニット Dおよびユニット F)、4.27(d,1 H,J=8.0Hz,H−1 ユニット H)、4.08(d,1H,J=8.0Hz,H−1 ユニット J)、1.97(s,3H,Ac)、1.81(s,3H,Ac)。 製造例69 メチル O−(2,6−ジ−O−ベンジル−4−O−レブリニル−3−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2−O−アセチル−6−O− ベンジル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2, 6−ジ−O−ベンジル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4 )−O−(2−O−アセチル−6−O−ベンジル−3−O−メチル−β−D−グル コピラ ノシル)−(1−4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノ シル)−(1−4)]4−O−(6−O−ベンジル−2,3−ジ−O−メチル−α−D −グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル コピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル− 2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ− O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1−4)−2,3, 6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(75) グリコシルアクセプター74(112mg、33.9マイクロモル)およびイミデ ート17(59.1mg、37.2マイクロモル)(製造例16を参照)をトルエン( 2ml)に溶解させる。4Åモレキュラーシーブ(42mg)を添加し、該混合物を 25℃で1時間攪拌する。該混合物を−20℃に冷却し、トリフルオロメタンス ルホン酸tert−ブチルジメチルシリルのトルエン中1M溶液(イミデート1モル 当たり0.20モル)を添加する。15分間攪拌した後、固体炭酸水素ナトリウ ムを 上に放置し(1/1 ジクロロメタン/エタノール)、アクセプターおよび17 量体を含有するフラクションを反応に戻し、上記に従って処理する。該生成物を , して、75(71mg、44%)を得る。[α]D+80(c=0.26,ジクロロメタ ン)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソトープ質量=4728.10;化 学質量=4731.26;実験質量=4731.27±0.39 a.m.u.。主なアノ マープロトンの1H NMR(CDCl3)δ:5.64;5.57;5.52;5.48 ;5.47;5.29;5.17;4.56;4.50;4.29;4.27;4.08 ppm。 製造例70 メチル 2,3−ジ−O−メチル−6−O−tert−ブチルジメチルシリル−α− D−グルコピラノシド(77) アルゴン下、76(D.Trimmell,W.M.Doane,C.R.Russel,C.E.Rist,C arbohydr.Res.,(1969)11,497)(15.84g、71.3ミリモル)のジクロロ メタン(300ml)中溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(14.0g、 92.9ミリモル)、トリエチルアミン(15ml、108ミリモル)および4−ジ メチルアミノピリジン(260mg、2.13ミリモル)を添加する。室温で15時 間攪拌した後、該溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶 液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮する。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して(1.3/1 シクロヘキサ ン/酢酸エチル)、無色のシロップの形態で77(22.79g、93%)を得る 。[α]D+87(c=1.2,クロロホルム)。 製造例71 メチル 2,3−ジ−O−メチル−6−O−tert−ブチルジメチルシリル−α− D−キシロ−4−ヘキスロピラノシド(78) アルゴン下、−70℃で、塩化オキサリル(5.4ml、61.9ミリモル)のジ クロロメタン(120ml)中溶液にジメチルスルホキシド(8.7ml、123ミリ モル)のジクロロメタン(20ml)中溶液を添加する。15分後、77(18.7 8g、55.8ミリモル)のジクロロメタン中溶液を滴下する。15分間磁気攪拌 した後、トリエチルアミン(37ml、265ミリモル)を添加し、15分後、該 混合物を室温に戻す。水(150ml)を添加し、水性相をジクロロメタン(15 0ml)で抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥 させ(硫酸マグネシウム)、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに 付すことにより精製して(9/1、次いで、4/1 シクロヘキサン/酢酸エチル )、無色の油状物の形態で78(17.3g、93%)を得る。[α]D+98(c= 1.0,クロロホルム)。 製造例72 メチル 4−デオキシ−2,3−ジ−O−メチル−4−C−メチレン−6−O− tert−ブチルジメチルシリル−α−D−キシロ−ヘキサピラノシド(79) アルゴン下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(43.3g、127ミ リモル)のテトラヒドロフラン(250ml)中懸濁液にn−ブチルリチウムのn− ヘキサン中1.6M溶液(75ml)を滴下する。室温で30分後、該混合物を− 70℃に冷却する。次いで、78(13.97g、41.8ミリモル)のテトラヒ ドロフラン(60ml)中溶液を添加する。−70℃で30分後、該混合物を室温 に戻す。1時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液(300ml)を添加し、水性相を エーテルで抽出する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮す る。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して(7/1 、次いで、4/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、無色の油状物の形態で79 (8.30g、60%)を得る。[α]D+151(c=1.3,クロロホルム)。 製造例73 メチル 4−デオキシ−2,3−ジ−O−メチル−4−C−メチレン−α−D− キシロ−ヘキサピラノシド(80) 79(8.50g、25.6ミリモル)の5/1 ジクロロメタン/メタノール混 合物(250ml)中溶液にカンフルスルホン酸(pH1)を添加する。出発物質 が完全に消失した後(TLC、1/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、該溶液を トリエチルアミンの添加により中和する。濃縮後、残留物をフラッシュクロマト グラフィーに付すことにより精製して(1/1、次いで、1/2 シクロヘキサン /酢酸エチル)、無色のシロップの形態で80(5.32g、95%)を得る。[α ]D+239(c=1.0,クロロホルム)。 製造例74 フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−メチル−1−セレノ−β −D−グルコピラノシド(83) 方法1:アルゴン下、81(E.L.Hirst,E.Percival,Methods Carbohydra te Chem.,(1963)2,145)(アノマーの1/1混合物:13.05g、36.0ミ リモル)のジクロロメタン(120ml)中溶液にセレノフェノール(5.7ml、 53. 7ミリモル)を添加する。該反応媒質を0℃に冷却し、48%トリフルオロボラ ンジエチルエテレート溶液(8.8ml、71.9ミリモル)を滴下する。室温で3 時間後、該反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、炭酸水素ナトリ ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮する。 81からの粗製化合物83(8.17g、68%)を脱アセチル化反応にそのまま 用いる。 方法2:アルゴン下、0℃で、ジフェニルジセレニド(2.27g、7.27ミリ モル)のエタノール中懸濁液にホウ水素化ナトリウム(510mg、14.6ミリモ ル)を添加する。反応媒質が15分以内にその初期の黄色を失わなかった場合、 さらにトリフルオロボランジエチルエテレートを添加する。アルゴン下、この溶 液を82(A.K.Sen,K.K.Sakar,N.Banerji,J.Carbohydr.Chem.,(1988 )7,643)(4.22g、11.0ミリモル)のジクロロメタン(25ml)中溶液に 移す。3時間後、該混合物を室温に冷却し、臭化ナトリウムを濾去し、濾液を濃 縮する。残留物をジクロロメタン(100ml)に溶解させ、1M水酸化ナトリウ ム水溶液(50ml)および塩化アンモニウム飽和水溶液(50ml)で洗浄する。水 性相をジクロロメタン(20ml)で抽出し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウ ム)、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付すことに より精製し(1.7/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、次いで、酢酸エチルか ら結晶化して、83(4.35g、86%)を得る。融点101−102℃。[α]D −20(c=1.0,クロロホルム)。 製造例75 フェニル 3−O−メチル−1−セレノ−β−D−グルコピラノシド(84) 82(32.3g、84.3ミリモル)から得られた粗製化合物83をメタノール (500ml)に溶解させ、ナトリウム(1.2g)をゆっくりと導入する。1時間 後、該溶液をIR−120(H-)の添加により中和し、濾過し、濃縮する。残 留物をフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して(1.5/1/ 1 シクロヘキサン/酢酸エチル/アセトン)、シロップの形態で84(22.7 g、81%)を得る。[α]D−58(c=1.0,メタノール)。 製造例76 フェニル 4,6−O−ベンジリデン−3−O−メチル−1−セレノ−β−O− グルコピラノシド(85) アルゴン下、トリオール84(7.65g、23.0ミリモル)のアセトニトリ ル(150ml)中溶液にp−トルエンスルホン酸(45mg)およびベンズアルデ ヒドジメチルアセタール(5.4ml、36.0ミリモル)を添加する。室温で2時 間攪拌した後、炭酸カリウム(1.5g)を添加する。30分後、該溶液を濾過し 、次いで、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより 精製して(3.5/1 シクロヘキサン/酢酸エチル)、白色の結晶の形態で85( 8.55g、88%)を得る。融点123−124℃(シクロヘキサン/酢酸エチル )。[α]D−38(c=1.0,クロロホルム)。 製造例77 フェニル 4,6−O−ベンジリデン−3−O−メチル−2−O−(メチル−4 −デオキシ−6−O−ジメチルシリル−2,3−ジ−O−メチル−4−C−メチ レン−α−D−キシロ−ヘキソピラノシド)−1−セレノ−β−D−グルコピラ ノシド(86) アルゴン下、−70℃で、シュレンク管(Schlenck tube)に入れた85(4 .30g、10.2ミリモル)のテトラヒドロフラン(30ml)中溶液にn−ブチル リチウムの1.6M溶液(7.0ml、11.2ミリモル)を添加する。10分後、 ジクロロジメチルシラン(5.0ml、41.2ミリモル)を添加し、反応媒質を室 温に加温する。3時間後、該混合物を濃縮し、溶液 Of 80(2.10g、9.6 2ミリモル)およびイミダゾール(985mg、14.4ミリモル)のテトラヒド ロフラン(20ml)中溶液を添加する。室温で30分後、該溶液を濃縮し、水( 50ml)を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ( 硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮する。86の分析試料をフラッシュクロマト グラフィーに付すことにより精製する(0.5% トリエチルアミンを含有する2 5/1 トルエン/アセトン)。無色のシロップを90%の収率で得る。 1H NMR(400MHz,C66)d 7.77−6.99(m,10H,芳香族) 、 5.51(m,1H,C:CH2)、5.24(m,1H,C:CH2)、5.16(s,1H, CHPh)、4.85(d,1H,J=3.7Hz,H−1)、4.81(d,1H,J=9. 8Hz,H−1')、4.45(m,1H,H−5)、4.38(dd,1H,J=10.8H z,4.8Hz,H−6a)、4.33(dd,1H,J=6.2Hz,H−6b)、4.20(m ,1H,J=9.2Hz,H−3)、4.05(dd,1H,J=10.3Hz,4.9Hz, H−6a')、3.87(dd,1H,J=8.1Hz,H−2')、3.52、3.38、3 .31および3.27(s,3H,OCH3)、3.37(t,1H,J=10.3Hz,H− 6b')、3.35(t,1H,H−4')、3.32(dd,1H,H−2)、3.22(dd ,1H,J=9.3Hz,H−3')、3.05(ddd,1H,J=9.3Hz,H−3')、 0.38および0.37(s,3H,Si(CH3)。MS(m/z):714(M+NH4)+ 。 製造例78 ラジカル環化反応(87の形成)およびテザーの開裂(88) 85(10.2ミリモル)および80(9.62ミリモル)から得られた粗製8 6のトルエン中溶液(850ml)に水素化トリブチルスズ(6.1ml、22.7ミ リモル)および2,2'−アゾビスイソブチロニトリル(200mg、1.22ミリ モル)の脱ガストルエン(14ml)中溶液を8時間にわたって添加する。 ラジカル環化後、該混合物を濃縮し、残留物をテトラヒドロフランに溶解させ る。過剰(20当量)のフッ化水素酸(水中40%の濃度)を添加する。脱シリ ル化の完了後(TLC、4/1 トルエン/アセトン)、該溶液を固体炭酸水素 ナトリウムの添加により中和し、濾過し、濃縮する。主要な化合物88を結晶化 により精製する。融点105℃。[α]D+119(c=1.1,クロロホルム)。1 3 C NMR(62.896MHz,CDCl3)d 137.29(第四級の芳香族C)、 128.88−125.96(芳香族C)、101.11(CHPh)、97.64(C− 1)、83.52(C−2)、82.76、81.95、80.84、72.01、71 .92および64.31(C−3,C−5,C−2',C−3',C−4',C−5'、75 .19(C−1')、69.41(C−6')、62.69、60.93、60.70、5 8.31および55.20(OCH3)、38.80(C−4)、25.58(メチレンC )。 元素分析:C243610・H2O(502.558)の理論値:C,57.36; H,7.62。測定値:C,57.31;H,7.54。 製造例79 メチル6−O−アセチル−4−C−(2−O−アセチル−4,6−O−ベンジリ デン−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシルメチル)−4−デオキシ−2, 3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(89) 触媒量の4−ジメチルアミノピリジンの存在下、1/1 無水酢酸/ピリジン の混合物中で化合物88を定量的にアセチル化する。濃縮およびクロマトグラフ ィーの後に該生成物を得る。[α]D+87(c=1.0,クロロホルム)。1H N MR(500MHz,CDCl3):表1を参照。13C NMR(62.896MHz,C DCl3)d 170.81、169.80(C:O)、137.18(第四級芳香族C) 、128.92−123.95(芳香族C)、101.31(CHPh)、97.51(C −1)、83.22(C−2)、81.94、69.25および63.83(C−5,C −4',C−5')、81.81(C−3)、78.78(C−3')、72.74(C−2' )、71.96(C−1')、69.49(C−6')、64.17(C−6)、60.64 、59.82、58.30および55.19(OCH3)、39.00(C−4)、26. 47(メチレンC)、20.91、20.76(OCOCH3)。マススペクトル(m/ z):586(M+NH4)+、569(M+H)+、554(M−OMe+NH3)+、5 37(M−OMe)+。 元素分析:C284012・H2O(586.632)の理論値:C,57.33;H ,7.22。測定値:C,57.28;H,7.07。 合成の最終部分は、89をイミデート90に変換することからなる。これを行 うために、シアノホウ水素化ナトリウムおよび塩酸を用いてベンジリデンを開環 させる。供給されたヒドロキシル基を一時的にp−メトキシベンジルエーテルの 形態で保護する。脱アセチル化後、第一アルコール官能基をtert−ブチルジメチ ルシリルエーテルの選択的導入により保護は、得られた化合物をメチル化する。 ジョーンズ条件下で酸化してウロン酸に導き、これをベンジル化する。次いで、 p−メトキシベンジルエーテルを開裂し、この部分でレブリン酸エステルを導入 する。硫酸/酢酸/無水酢酸混合物を用いる系により、アノマーメチル基および 6'位のベンジルエーテルを酢化分解させ、2つのアノマー酢酸エステルの混合 物が得られる。ジチメルホルムアミド中のヒドラジンを用いて1位の選択的脱ア セチル化を行い、ジクロロメタンに溶解させたアノマーの混合物を、1,8−ジ アザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エンの存在下、トリクロロアセトニト リルで90に変換させる。 スキーム23 ペンタサッカリド99の合成 製造例80 エチル O−(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D −グルコピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−1−チオ −β−D−グルコピラノース(92) 化合物91(16.7g、35.2ミリモル)(J.WestmanおよびM.Nilsson,J .Carbohydr.Chem.,1995,14(7),949-960)のピリジン(202ml)中冷溶液 (0℃)に塩化ベンゾイル(24.5ml、211ミリモル)を20分間かけて滴下 する。該反応混合物を室温で20分間攪拌する;TLCにより、約50%の変換 が判明する。該混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。抽出後、有機相を 10%炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮する。再度、残留物を上記方法に従って塩化ベンゾイルで処理する。粗製生成 物を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して、 化合物92(22g)を得る。 TLC:Rf=0.80,シリカゲル,9/1 v/v トルエン/エタノール)。 製造例81 O−(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グル コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β −D−グルコピラノース(94) 窒素雰囲気下、チオグリコシド92(1.05g、1.05ミリモル)、化合物9 3(200mg、1.05ミリモル)(Jeaniozら,J.Org.Chem.1961,26,393 9-3944)、粉末4Åモレキュラーシーブ(1.1g)のトルエン(18ml)中混合 物を15分間攪拌する。次いで、該混合物を−20℃に冷却し、新しく製造した N−ヨードスクシンイミド(1.11ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホ ン酸(0.125ミリモル)の1/1 v/v ジクロロメタン/ジオキサン(6ml) 中溶液を導入する。10分後、赤色の反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで希 釈し、抽出し、連続して、10%チオ硫酸ナトリウム溶液、10%炭酸水素ナト リウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空濃縮 する。残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精 製して化合物94(1.25g)を得る。 TLC:Rf=0.55、シリカゲル、4/6 v/v ヘプタン/酢酸エチルA 製造例82 O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O −メチル−β−D−グルコピラノース(95) 化合物94(1.24g、1.11ミリモル)の1/1 v/v メタノール/ジオ キサン(7ml)中溶液にカリウムtert−ブトキシド(約50mg)を添加する。該 混合物を1時間攪拌し、カリウムtert−ブトキシド50mgをさらに添加する;次 +樹脂で中和し、濾過し、真空濃縮する。シリカゲルカラム上でクロマトグラ フィーに付した後、化合物95(665mg)を油状物の形態で単離する。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、85/15 v/v ジクロロメタン/メ タノール。 製造例83 O−(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノース(96) 窒素雰囲気下、化合物95(660mg、1.1ミリモル)の乾燥テトラヒドロ フラン(8ml)中冷溶液(5℃)に水素化ナトリウム(387mg、9.65ミリ モル)を添加する。ヨウ化メチル(0.51ml、8.22ミリモル)を滴下し、該 混合物を室温で20時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで分解 し、該混合物を氷冷水50ml中に注ぐ。酢酸エチルで抽出した後(20mlで3回 )、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮 して純粋な化合物96(690mg)を得る。 TLC:Rf=0.25、シリカゲル、93/5 v/v ジクロロメタン/メタ ノール。 製造例84 O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O− 2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6− アン ヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(97) 80%酢酸(7.3ml)に純粋な化合物96(690mg、1.03ミリモル)を溶解 させ、40℃で20時間攪拌する。該混合物を真空濃縮し、トルエンと共蒸留す る。8/1/1 ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール中でシリカゲルカラ ム上でのクロマトグラフィーに付して、化合物97(569mg)を得る。 TLC:Rf=0.4、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノー ル。 製造例85 O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル )−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピ ラノース(98) 化合物97(560mg、0.96ミリモル)のジクロロメタン中溶液に1−ベ ンゾイルオキシ−1H−ベンゾトリアゾール(227mg、1.05ミリモル)お よびトリエチルアミン(1.15ミリモル)を添加し、次いで、該混合物を室温 で20分間攪拌する。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%炭酸水素 ナトリウムおよび水で洗浄す。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 蒸発乾固させる。該生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーに付すこと により精製して、化合物98(600mg)を得る。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例86 O−(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グル コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O −メチル−β−D−グルコピラノース(99) 化合物94の製造のために記載した方法に従って、化合物98を化合物99に 変換する。カップリング反応を5℃で行う。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、2/8 v/v ヘプタン/酢酸エチル スキーム24−ヘプタサッカリド104の合成 製造例87 O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノース(100) 化合物95の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物99を化合 物100に変換する。 TLC:Rf=0.35、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例88 O−(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノ シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ ピラノース(101) 化合物96の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物100を化 合物101に変換する。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例89 O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2, 3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−ア ンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(102) 化合物97の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物101を化 合物102に変換する。 TLC:Rf=0.35、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例90 O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル )−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル) −(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)− (1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノ ース(103) 化合物98の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物102を化 合物103に変換する。 TLC:Rf=0.40、シリカゲル、7.0/1.5/1.5 v/v/v トル エン/酢酸エチル/エタノール。 製造例91 O−(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グル コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル− α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β −D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メ チル−β−D−グルコピラノース(104) 化合物99の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物103とジ サッカリド2とのカップリング反応を行う。 TLC:Rf=0.40、シリカゲル、7.0/1.5/1.5 v/v/v トルエ ン/酢酸エチル/エタノール。 スキーム25−オリゴサッカリド109の合成 製造例92 O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(β−O−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β −D−グルコピラノース(105) 化合物95の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物104を化 合物105に変換する。 TLC:Rf=0.60、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例93 O−(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノ シル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノース(106) 化合物96の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物105を化 合物106に変換する。 TLC:Rf=0.70、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例94 O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−( 2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6− アン ヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノース(107) 化合物106(5.05g、2.0ミリモル)の80%酢酸(50ml)中溶液を 40℃で20時間攪拌する。該混合物を真空濃縮し、トルエンと共蒸留する。残 留物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出する。水性相をジクロロメタンで抽出し 、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、化合物10 7(2.68g)を得る。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例95 O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル )−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル) −(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル) −(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピ ラノース(108) 化合物98の製造のための方法と同様の方法に従って、化合物107を化合物 108に変換する。 TLC:Rf=0.80、シリカゲル、7.0/1.5/1.5 v/v/v トル エン/酢酸エチル/エタノール。 製造例96 O−(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グル コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O −メチル−β−D−グルコピラノース(109) 窒素雰囲気下、チオグリコシド92(1.97g、2.0ミリモル、3.5当量) 、ヘプタサッカリド108(0.86g、0.57ミリモル)および粉末4Åモレ キュラーシーブのトルエン(22ml)中混合物を15分間攪拌する。次いで、1 /1 v/vジクロロメタン/ジオキサン(12ml)にN−ヨードスクシンイミ ド(496mg、2.2ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.80 8ミリモル)を含有する新しく製造した溶液を室温で滴下する。10分後、該反 応混合物を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、抽出し、10%チオ硫酸ナトリウ ム溶液および10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、真空濃縮する。粗製生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー に付すことにより精製して、化合物109(1.09g)を得る。 TLC:Rf=0.80、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 スキーム26−オリゴサッカリド115の合成 製造例97 O−(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β− D−グルコピラノシル)−[(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)]2−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチ ル−β−D−グルコピラノース(110) 化合物95の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物109を化 合物110に変換する。 TLC:Rf=0.23、シリカゲル、5.0/2.5/2.5 v/v/v トル エン/酢酸エチル/エタノール 製造例98 O−(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノ シル)−(1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グ ルコピラノース(111) 化合物96の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物110を化 合物111に変換する。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 製造例99 O−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−( 2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6− アン ヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−O−グルコピラノース(112) 化合物97の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物111を化 合物112に変換する。 TLC:Rf=0.20、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 製造例100 O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル )−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル) −(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)− (1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラ ノース(113) 化合物98の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物112を化 合物113に変換する。 TLC:Rf=0.20、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 製造例101 O−(6−O−ベンゾイル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β− D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2,3−ジ−O−メチ ル−β−D−グルコピラノース(114) 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(48m g、0.25ミリモル)、レブリン酸(29mg、0.25ミリモル)およびジメチル アミノピリジン(4mg、0.033ミリモル)を化合物113(320mg、0.1 67ミリモル)のジオキサン(1ml)中溶液に添加する。窒素雰囲気下、該反応 混合物を室温で3時間攪拌する。次いで、ジクロロメタンおよび水を添加し、抽 出後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。 粗製生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製 して、化合物114(312mg)を得る。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 製造例102 O−(6−O−ベンゾイル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β− D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−ジ−O−アセチル−2,3−ジ−O −メチル−α,β−D−グルコピラノース(115) 化合物114(312mg、0.155ミリモル)の無水酢酸(2.25ml)、酢 酸(50μl)およびトリフルオロ酢酸(0.14ml)の混合物中溶液を室温で4 時間攪拌する。トルエン(10ml)の添加後、該混合物を濃縮し、トルエンと共 蒸留する(10mlで3回)。シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付した 後、化合物115(324mg)を単離する。 TLC:Rf=0.65、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 スキーム27−オリゴサッカリド117の合成 製造例103 O−(6−O−ベンゾイル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β− D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル −α,β−D−グルコピラノース(116) 化合物115(324mg、0.153ミリモル)およびモルホリン(22.3μ l、0.256ミリモル)のトルエン(2ml)中溶液を35℃で4時間攪拌する。 モルホリン(22.3μl)を再度添加し、反応混合物を35℃で20時間攪拌す る。該混合物を水で迅速に冷却する。ジクロロメタンでの有機相の抽出後、該有 機相を、連続して、0.1N塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させる 。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付した後、化合物116(28 0mg)を単離する。 TLC:Rf=0.45、シリカゲル、6/2/2 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール。 製造例104 O−(6−O−ベンゾイル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β− D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル −α,β−D−グルコピラノース トリクロロアセトイミデート(117) 化合物116(138mg、0.066ミリモル)のジクロロメタン(1.5ml) 中溶液にトリクロロアセトニトリル(39μl、0.39ミリモル)および炭酸セ シウム(4.7mg)を添加する。2時間攪拌した後、該混合物を濾過し、濃縮し 、残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付して、イミデート1 17(152mg)を得る。 TLC:Rf=0.35、シリカゲル、8/1/1 v/v/v トルエン/酢酸 エチル/エタノール スキーム28−ジサッカリド128の合成 製造例105 メチル 2−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノ シド(119) 化合物118(60g)(市販品)をジメチルホルムアミド(858ml)に臭 化ベンジル(50.5ml)と一緒に溶解させる。10℃に冷却した後、20%水 酸化ナトリウム水溶液を滴下する。1時間攪拌した後、温度を20℃に上昇させ 、該混合物をさらに20時間攪拌する。次いで、該溶液を氷水およびトルエンの 混合物中に注ぎ、抽出する。有機相を濃縮し、粗製生成物を結晶化により精製し て、化合物119(30.0g)を得る。 TLC:Rf=0.60、シリカゲル、7/3 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例106 メチル 2−O−ベンジル−4,6−O−ベンジリデン−3−O−p−メトキシ −ベンジル−α−D−グルコピラノシド(120) 化合物119(26.4g)をジメチルホルムアミド(211ml)に溶解させ、 5℃に冷却する。窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(2.5g)を添加する。次い で、4−メトキシベンジルクロリド(13.3g)を滴下し、該混合物を室温で1 時間攪拌する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄し、濃縮して、純 粋な化合物120(40.7g)を得る。 TLC:Rf=0.80、シリカゲル、7/3 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例107 メチル 2−O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル−α−D−グルコ ピラノシド(121) 化合物120(34.9g)を60%酢酸に溶解させ、60℃で4時間攪拌する 。該混合物をトルエンで希釈し、濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグ ラフィーに付すことにより精製して、化合物121(26.4g)を得る。 TLC:Rf=0.07、シリカゲル、7/3 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例108 メチル 2−O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル−6−O−メチル − α−D−グルコピラノシド(122) 窒素雰囲気下、ジクロロメタン(263ml)に化合物121(26.4g)を溶 解させる。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(11.6g)および2 ,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(17.4g)を室温で添加する。 4時間後、該混合物を氷水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸 水素ナトリウムで洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ ーに付すことにより粗製生成物を精製して、化合物122(18.5g)を得る。 TLC:Rf=0.25、シリカゲル、7/3 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例109 エチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−メチル−1−チオ−α−L −ヨードピラノース(124) トルエン(175ml)に化合物123(1,2,4,6−テトラ−O−アセチル −3−O−メチル−α−L−ヨードピラノース)(Jaurandら,Bio.Med.Chem .Lett.1992,2,897-900)(48.4g)を溶解させる。窒素雰囲気下、トルエ ン(134ml)中のエタンチオール(20ml)およびボロントリフルオリドエテレー トを添加する。1時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(400ml)を添 加し、該混合物をさらに1時間攪拌する。次いで、該混合物を酢酸エチル中に注 ぐ。有機相を水で2回洗浄し、濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラ フィーに付すことにより精製して、化合物124(29.6g)を得る。 TLC:Rf=0.45、シリカゲル、6/4 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例110 メチル O−(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−メチル−α−L−ヨー ドピラノシル−(1→4)−2−O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル− 6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(125) 窒素雰囲気下、トルエン(525ml)に化合物122(17.5g)および化合 物124(28.2g)を溶解させる。4Åモレキュラーシーブを添加した後、t 該反応を−20℃に冷却する。連続的な窒素流下、新しく製造した0.1M N− ヨードスクシンイミド(17.4g)およびトリフルオロメタンスルホン酸(1. 38ml)の1/1 v/v ジオキサン/ジクロロメタン中溶液を滴下する。10 分後、赤色の反応混合物を濾過し、連続して、チオ硫酸ナトリウム水溶液および 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を真空濃縮し、化合物125(3 0.0g)を単離する。 TLC:Rf=0.45、シリカゲル、8/2 v/v ジクロロメタン/酢酸エ チル。 製造例111 メチル O−(3−O−メチル−α−L−ヨードピラノシル)−(1→4)−2− O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル−6−O−メチル−α−D−グル コピラノシド(126) 1/1 v/v メタノール/ジオキサン460mgに化合物125(30.0g) を溶解させ、カリウムtert−ブトキシドを添加する。15分後、該混合物をDow ex 50WX8H+樹脂で中和し、真空濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマ トグラフィーに付すことにより精製を行って、化合物126(17.4g)を得る 。 TLC:Rf=0.25、シリカゲル、95/5 v/v ジクロロメタン/メタ ノール。 製造例112 メチル O−(4,6−O−イソプロピリデン−3−O−メチル−α−L−ヨー ドピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3−O−p−メトキシベンジル −6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(127) 窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(77ml)に化合物126(17.4g) 溶解させる。2,2−ジメトキシプロパン(26ml)およびp−トルエンスルホ ン酸を添加し、次いで、該混合物を30分間攪拌する。該混合物を炭酸水素ナト リウムで希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発させて、化合物12 7(19.7g)を得る。 TLC:Rf=0.45、シリカゲル、95/5 v/v ジクロロメタン/メタ ノール。 製造例113 メチル O−(4 ,6−O−イソプロピリデン−2,3−ジ−O−メチル−α− L−ヨードピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−3−O−メトキシベン ジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(128) ジメチルホルムアミド(24.4ml)に化合物127(18.5g)を溶解させ 、0℃に冷却する。窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(1.47g;油中60%分 散体)ヨードメタン(2.36ml)を添加する。1時間後、過剰の水素化ナトリ ウムをメタノールで分解し、該混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮して、化 合物128(20.0g)を得る。 TLC:Rf=0.85、シリカゲル、93/3 v/v ジクロロメタン/メタ ノール スキーム29−ジサッカリド138の合成 製造例114 メチル O−(4,6−O−イソプロピリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−L −ヨードピラノシル)−(1→4)−2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D −グルコピラノシド(129) 化合物128(18.4g)をジクロロメタン(838ml)および水(168ml )に溶解させる。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン( 7.1g)を添加し、該混合物を4℃で18時間攪拌する。該混合物を炭酸水素ナ トリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を濃縮して、化合 物129(12.7g)を得る。 TLC:Rf=0.40、シリカゲル、95/5 v/v ジクロロメタン/メタ ノール。 製造例115 メチル O−(4,6−O−イソプロピリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−L −ヨードピラノシル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル− α−D−グルコピラノシド(130) 化合物129(10.5g)を乾燥ジメチルホルムアミド(178ml)に溶解さ せ、次いで、窒素雰囲気下、0℃に冷却する。水素化ナトリウム(1.91g; 油中60%分散体)を添加し、次いで、臭化ベンジル(3.3ml)を滴下する。 30分後、該反応が完了し、過剰の水素化ナトリウムをメタノールで分解する。 水を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させて、化合物13 0(13.6g)を得る。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、1/1 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例116 メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシル)−(1→4) −2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(13 1) 化合物130を77/33(v/v)酢酸/水に溶解させ、一夜攪拌する。該 混合物をトルエンで2回共蒸留し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー に付すことにより精製して、化合物131(11.5g)を得る。。 TLC:Rf=0.09、シリカゲル、1/1 v/v トルエン/酢酸エチル。 Rf=0.68、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例117 メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)− (1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノ シド(132) 化合物131(11.6g)のジクロロメタン(60ml)中溶液に2,2,6,6− テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ[lacuna](33mg)、炭酸水素ナトリウ ム水溶液(40ml)、臭化カリウム(218mg)およびテトラブチルアンモニウ ムクロリド(289mg)を添加する。該混合物を0℃に冷却し、塩化ナトリウム 飽和溶液(44ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(21.8ml)および次亜塩 素酸ナトリウム(1.3M、50ml)の混合物を15分間かけて添加する。1時 間攪拌した後、該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する(3回)。有 機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 蒸発乾固させて、粗製化合物132(13.4g)を得る。 TLC:Rf=0.14、シリカゲル、9/1 v/v ジクロロメタン/メタノ ール。 製造例118 メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベ ンジル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グル コピラノシド(133) 窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(110ml)に化合物132を溶解させ る。炭酸水素カリウム(6.7g)および臭化ベンジル(10.7ml)を添加し、 該混合物を90分間攪拌する。酢酸エチルおよび水を添加し、抽出後、有機相を 濃縮する。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製し て、化合物133(9.9g)を得る。 TLC:Rf=0.43、シリカゲル、4/6 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例119 メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベ ンジル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グル コピラノシド(134) メタノール300mlに化合物133(9.9g)を溶解させ、窒素雰囲気下、加 熱還流させる。ナトリウムメトキシドの1M溶液(65.2ml)を滴下し、該混 合物を攪拌し、還流させながら3時間加熱する。次いで、該混合物を室温に冷却 し、1N水酸化ナトリウム(22.2ml)を添加し、該反応混合物をさらに90 分間攪拌する。Dowex 50WX8H+樹脂で中和し,濾過した後、混合物を濃縮 する。純粋な生成物をジメチルホルムアミド(192ml)に溶解させ、窒素雰囲 気下、モレキュラーシーブを添加する。水素化カリウム(3.2g)および臭化ベン ジル(4.8ml)を添加し、該混合物を5時間攪拌する。酢酸エチルおよび水を添 加し、抽出し、2相に分離した後、有機相を濃縮する。該粗製生成物をシリカゲ ルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して、化合物134( 6.19g)および出発化合物133(1.88g)を得る。 TLC:Rf=0.55、シリカゲル、4/6 v/v トルエン/酢酸エチル 製造例120 メチル O−(4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ ピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O− メチル−α−D−グルコピラノシド(135) 化合物134(6.2g)をジオキサン40mlに溶解させる。レブリン酸(2. 1g)、ジクロロヘキシルカルボジイミド(3.75g)および4−ジメチルアミ ノピリジン(0.2g)を添加し、窒素雰囲気下、該混合物を2時間攪拌する。ジ エチルエーテル(95ml)を添加し、沈殿物を濾去する。濾液を硫酸水素カリウ ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。エーテル /ヘプタンから結晶化して、化合物135(6.2g)を得る。 TLC:Rf=0.26、シリカゲル、95/5 v/v ジクロロメタン/アセ トン。 製造例121 O−(4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシ ルウロン酸ベンジル)−(1→4)−1,3−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル −6−O−メチル−α,β−D−グルコピラノース(136) 窒素雰囲気下、無水酢酸(256ml)に化合物135(6.1g)を溶解させ、− 20℃に冷却する。硫酸(4.9ml)の無水酢酸(49ml)中混合物を30分間 かけて滴下する。60分後、中性pHを有する混合物が得られるまで酢酸ナトリ ウムを添加する。次いで、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を濃縮する。シ リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して、化合物1 36(4.2g)を得る。 TLC:Rf=0.24、シリカゲル、8/2 v/v ジクロロメタン/酢酸エ チル。 製造例122 O−(4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシ ルウロン酸ベンジル)−(1→4)−3−O−アセチル−2−O−ベンジル−6− O−メチル−α,β−D−グルコピラノース(137) テトラヒドロフラン(42ml)に化合物136(4.2g)を溶解させ、ピペリ ジン(4.1ml)を添加する。該混合物を室温で一夜攪拌する。酢酸エチルを添 加し、該混合物を0.5N塩酸で洗浄する。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲ ルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して、化合物137( 3.2g)を得る。 TLC:Rf=0.33、シリカゲル、1/1 v/v ジクロロメタン/酢酸エ チル。 製造例123 O−(4−O−レブリニル−2 ,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノ シルウロン酸ベンジル)−(1→4)−3−O−アセチル−2−O−ベンジル−6 −O−メチル−α−D−グルコピラノース トリクロロアセトイミデート(13 8) 窒素雰囲気下、化合物137(1.59g)を乾燥ジクロロメタンに溶解させる 。トリクロロアセトニトリル(1.1ml)および炭酸セシウム(72mg)を添加 し、該混合物を1時間攪拌する。炭酸セシウムを濾去し、濾液を濃縮する。シリ カゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して、化合物13 8(1.57g)を得る。 TLC:Rf=0.60、シリカゲル、3/7 v/v トルエン/酢酸エチル。 スキーム 30−テトラサッカリド140の合成 製造例124 メチル O−(4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ ピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−2−O−ベ ンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3 −ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)− 2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(13 9) 化合物133(300mg)および化合物138(455.6mg)の混合物をト ルエンと一緒に共蒸留し、窒素雰囲気下、ジクロロメタン(6ml)に溶解させる。 4Åモレキュラーシーブの添加後、該混合物を−20℃に冷却する。20分間攪 拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(化合物138に対 して15モル%)を添加する。10分後、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 でクエンチする。モレキュラーシーブを濾過した後、濾液をジクロロメタンで希 釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付す ことにより精製して、化合物139(560mg)を得る。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、3/7 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例125 メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベ ンジル)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−2−O−ベンジル−6−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α −L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジ ル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(140) 化合物139(532.6mg)をピリジン(1.9ml)に溶解させ、室温で、酢 酸(2.4ml)およびヒドラジン・水和物(0.3ml)のピリジン(1.9ml)中 混合物を添加する。9分間攪拌した後、ジクロロメタンおよび水を添加する。有 機相を分離し、連続して、0.1N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で 洗浄する。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付す ことにより精製して、化合物140(451g)を得る。TLC:Rf=0.45, シリカゲル、3/7 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例126 メチル O−(6−O−ベンゾイル−4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メ チル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチ ル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチ ル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(6−O−アセチル−2,3− ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O −メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)−O−(3− O−アセチル−2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシル )−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン 酸ベンジル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D− グルコピラノシド(141) 化合物117(144mg、0.064ミリモル)および化合物140(76g、 0.058ミリモル)の混合物をトルエンと一緒に共蒸留し、1/2 v/v ジ クロロメタン/ジエチルエーテル(3.0ml)に溶解させる。窒素雰囲気下、4 Åモレキュラーシーブ(140mg)を添加し、該混合物を0℃に冷却する。トリ フルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(ジクロロメタン中0.1 モル溶液128μl)を添加し、15分後、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 でクエンチする。水およびジクロロメタンで抽出した後、有機相を乾燥させ、濃 縮する。該生成物を、まず、Sephadex LH 20(1/1 v/v ジクロロメ タン/メタノール)上でのクロマトグラフィーに付し、次いで、シリカゲルカラ ム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して、α/β比=8/2で化 合物141(124mg)を得る。 TLC:Rf=0.60、シリカゲル、1/1 v/v トルエン/アセトン 製造例127 メチル O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコ ピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピ ラノ シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)]3−O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メチル−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ ピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−2−O−ベ ンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3 −ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)− 2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(14 2) 化合物140の製造のために記載したと同様の方法に従って、化合物141を 化合物142に変換する。 TLC:Rf=0.45、シリカゲル、1/1 v/v トルエン/アセトン。 スキーム32−トリサッカリド147の合成 製造例128 O−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1 →4)−O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1 →4)−1,2,3,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース(14 4) 155℃で、酢酸ナトリウム(7g、85ミリモル)の無水酢酸(70ml)中 懸濁液にマルトトリオース(7g、13.9ミリモル)(市販品)を滴下する。1 5分後、透明溶液を冷却し、氷水(700ml)でクエンチする。酢酸エチルで抽 出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し て、化合物114(13.1g)を得る。 TLC:Rf=0.53、シリカゲル、7/3 v/v ジクロロメタン/酢酸エ チル。 製造例129 エチル O−(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−1−チオ−β−D−グルコピ ラノシド(145) トルエン(80ml)に化合物144(13g、13.5ミリモル)を溶解させる 。窒素雰囲気下、エタンチオール(1.97ml、26.9ミリモル)および三フッ 化ホウ素ジエチルエテレート(トルエン中1モル溶液13.7ml)を添加する。 60時間攪拌した後、該混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。抽出後、 有機相を10%炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、 濃縮させる。粗製生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すこ とにより精製して化合物145(8.6g)を得る。 TLC:Rf=0.60、シリカゲル、7/3 v/v ジクロロメタン/酢酸エ チル。 製造例130 エチル O−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(α−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−1−チオ−β−D−グルコピラノシド(146) 化合物95の製造のために記載した方法に従って、化合物145を化合物14 6に変換する。 TLC:Rf=0.80、シリカゲル、13/7/1.6/4 v/v/v/v 酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水。 製造例131 エチル O−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノ シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−1−チオ−β−D−グ ルコピラノシド(147) 化合物92の製造のために記載した方法に従って、化合物146を化合物14 7に変換する。 TLC:Rf=0.50、シリカゲル、9/1 v/v トルエン/酢酸エチル。 製造例132 メチル O−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノ シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α −D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β− D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O− メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸ベンジル)−(1→4)−O−(3−O−アセ チル−2−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→ 4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸ベンジ ル)−(1→4)−2,3−ジ−O−ベンジル−6−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシド(148) 化合物109の製造のために記載した方法に従って、チオグリコシド147( 105mg、0.066ミリモル)および該アクセプター142(55mg、0.017 ミリモル)、(8/2のα/β)をカップリングさせる。該生成物を、Sephadex LH20上でのクロマトグラフィーに付し(1/1 ジクロロメタン/メタノー ル)、次いで、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付す(9/0.5/ 0.5 v/v/v ジエチルエーテル/酢酸エチル/エタノール)ことにより精製 して、化合物148(49mg)を得る。 TLC:Rf=0.30、シリカゲル、83/7.5/7.3 v/v/v ジエチ ルエーテル/酢酸エチル/エタノール。 製造例133 メチル O−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノ シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピ ラ ノシル)−(1→4)−O−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D −グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D −グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D− グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(6−O−アセチル−2,3−ジ−O−メ チル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル− β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(3−O−アセチル−6− O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メ チル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−6−O−メチル−α− D−グルコピラノシド(149) 10%パラジウム−炭(化合物148に対して90%w/w)の存在下、窒素 雰囲気下で、化合物148(47mg、0.01ミリモル)の酢酸エチル(10ml )中溶液を3時間攪拌し、濾過する。濾液を濃縮して、化合物149(42mg) を得る。TLC:Rf=0.35、シリカゲル、20/7/1.6/4 v/v/v /v 酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水。 製造例134 メチル O−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(α−D−グルコピ ラノシル)−(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2, 3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6− トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6− トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−ト リ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−(2,3−ジ− O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メ チル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(6−O−メチル− α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L −ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−6−O−メチル−α−D−グルコピ ラノシド(150) 化合物149(41mg、0.01ミリモル)にメタノール(0.22ml)および 0.66N水酸化ナトリウム溶液(0.66ml)の混合物を添加し、次いで、室温 で20時間攪拌する。該混合物を水で希釈し、0.5N塩酸溶液で酸性化して、p H6.5を得る。濃縮後、純粋な生成物を、9/1 v/v 水/アセトニトリル を用いてSephadex G−25カラム上で脱塩する。ヘキサデカサッカリドフラク ションを合わせ、凍結乾燥させて、アモルファス白色粉末として化合物150( 26mg)を得る。 TLC:Rf=0.35、シリカゲル、8/7/1.6/4 v/v/v/v 酢 酸エチル/ピリジン/酢酸/水。 製造例135 6−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−O−イソプロピリデン−3− O−メチル−α−D−グルコフラノース(152) 無水ジクロロメタン(100ml)中にジオール151(10g、42.7ミリモ ル)を取り、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(7.1g、47.3ミリモル )およびイミダゾール(5.8g、85.3ミリモル)を添加する。該反応混合物 を室温で攪拌する。2時間後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄す る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム 上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して(1/9 v/v 酢酸エチ ル/シクロヘキサン)、シロップの形態で所望の生成物152(11.9g)を得 る。[α]D−34°(c 1.9、CHCl3)。 製造例136 6−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,2−O−イソプロピリデン−3− O−メチル−5−C−ビニル−α−D−グルコフラノース(154) −78℃で、無水ジクロロメタン(40ml)に塩化オキサリル(3.2ml、36 .8ミリモル)およびジメチルスルホキシド(5.2ml、73.4ミリモル)を添加 し、該混合物を30分間攪拌する。次いで、化合物152(6.4g、18.4ミリ モル)を添加し、該混合物を1時間攪拌する。次いで、トリエチルアミン(15. 3ml、110.0ミリモル)を添加し、30分後、該反応混合物をジクロロメタ ン中で希釈する。標準的な処理により5−ウロース化合物(153)を得、これ を 次反応のためにそのまま用いる。粗製ケトン153を無水テトラヒドロフラン( 100ml)中に取り、0℃でテトラヒドロフラン中1Mビニルマグネシウムブロ ミド溶液(28ml、27.6ミリモル)を添加する。1時間後、該反応混合物を 塩化アンミニウムで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濃縮し、該残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すこと により精製して(1/9 v/v 酢酸エチル/シクロヘキサン)、シロップの形 態で所望の化合物54(70%、4.8g)を得る。 [α]D−40°(c 1.3、CHCl3)。 元素分析:理論値:C,57.72;H,9.15。測定値:C,57.77;H, 9.23。 製造例137 1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−O−メチル−5−C−ビニル−β −D−グルコピラノース(156) 化合物154(3.5g、9.4ミリモル)を水(50ml)中にとる;これにIR −120樹脂(1g)を添加し、該混合物を80℃で6時間加熱する。該樹脂を 濾去し、濾液を濃縮する。無水酢酸(12ml)およびピリジン(13ml)を用い て粗製生成物155をアセチル化する。過剰の無水酢酸をメタノールで分解し、 溶媒を濃縮する。残留物を水およびジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに 付して精製した後(3/2 v/v 酢酸エチル/シクロヘキサン)、固体の形態 で化合物156(75%、2.7g)を得る。融点50℃。 [α]D−84°(c 1.6,CHCl3)。 元素分析:理論値:C,52.47;H,6.19。測定値:C,52.51;H, 6.19。 Cl−MS:406(M+NH4)、389(M+1)。 製造例138 メチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(2,4,6−トリ−O−アセ チル−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−Oグルコピラノシル)−α−D− グ ルコピラノシド(158) 化合物156(1.6g、4.1ミリモル)および化合物157(2.1g、4.5 ミリモル)(P.J.GareggおよびH.Hultberg,Carbohydr.Res.1981,93,C10 )を無水ジクロロメタン(50ml)に溶解させ、モレキュラーシーブ(4.0g) を添加する。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、−78℃でTMSO Tf(0.95ml、5.2ミリモル)を添加する。次いで、該反応混合物を室温に ゆっくりと加温する。2時間後、該反応混合物をトリエチルアミンで中和し、C eliteを介して濾過する;濾液水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 させ、濃縮し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製 して(4/1 v/v 酢酸エチル/シクロヘキサン)、固体の形態で化合物158 (2.77g、85%)を得る。融点47℃。 [α]D−36°(c 0.6、CHCl3)。 元素分析:理論値:C,63.14;H,6.61。測定値:C,63.09;H, 6.70。 製造例139 メチル 2,3,6−O−トリ−O−ベンジル−4−O−(4 ,6−O−イソプロ ピリデン−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−グルコピラノシル)−α −D−グルコピラノシド(160) 化合物158(2.7g、3.4ミリモル)をメタノール(40ml)に溶解させ る。0℃でナトリウム(触媒)を添加し、該混合物を室温で3時間攪拌する。溶 媒を濃縮し、残留物159を無水アセトン(40ml)中に取り、2,2−ジメト キシプロパン(2ml)およびp−トルエンスルホン酸(触媒)を添加する。該反 応混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム中に取 り、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシ リカカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して(1/1 v/ v 酢酸エル/シクロヘキサン)、固体の形態で4',6'−イソプロピリデン−O −誘導体160(1.7g、70%)を得る。融点55℃。 [α]D+13°(c 0.8、CHCl3)。 元素分析:理論値:C,67.97;H,7.13。測定値:C,67.87;H, 7.16。 Cl−MS:707(M+1)、724(M+NH4)。 製造例140 メチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(4,6−O−イソプロピリ デン−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−D −グルコピラノシド(162) −78℃で、無水ジクロロメタン(10ml)中の塩化オキサリル(0.35ml、 4.0ミリモル)および無水DMSO(0.57ml、8.0ミリモル)を30分間攪 拌する。該溶液にジクロロメタン(10ml)中の化合物160(1.4g、2.0 ミリモル)を添加し、該混合物をさらに45分間攪拌する。該反応混合物を無水 トリエチルアミン(1.7ml、12.0ミリモル)の添加により中和し、次いで、 ジクロロメタンで希釈する。水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濃縮し、残留物161を無水テトラヒドロフラン(15ml)中に取り、−78 ℃で過水素化物のテトラヒドロフラン中1N溶液(4ml、4.0ミリモル)を添 加する。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、5%水酸化ナトリウム( 2ml)および過酸化水素(1ml)を添加する。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチ ルアセテート中に取り、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮し、残留物をクロマトグラフィーに付すことにより精製して(2/1 v/ v 酢酸エチル/シクロヘキサン)、化合物162(1.0g、70%)を得る。 [α]D−11°(c 0.5、CHCl3)。 Cl−MS:724(M+18)、707(M+1)。 製造例141 メチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−O−(2−O−アセチル−3−O −メチル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−D−グルコピラ ノシド(164) ピリジン(3ml)に化合物162(940mg、1.3ミリモル)を溶解させ、 無水酢酸(0.3ml)を添加する。該反応混合物を室温で3時間攪拌する。過剰 のピ リジンおよび無水酢酸を蒸発させ、残留物163をそのまま用い、60℃で2時 間、80%酢酸(5ml)を用いてイソプロピリデンを脱保護する。過剰の酢酸を 蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことによ り精製して(4/1 v/v 酢酸エチル/シクロヘキサン)、固体の形態でジオー ル164(660mg、70%)を得る。融点53℃。 [α]D−10°(c 0.8、CHCl3)。 Cl−MS:709(M+1)、726(M+18)。 製造例142 メチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−(2−O−アセチル−3−O−メ チル−6−O−トシル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−D −グルコピラノース(165) ピリジン(3ml)に化合物164(600mg、0.9ミリモル)を溶解させ、 塩化トシル(240mg、1.3ミリモル)を添加する。該反応混合物を室温で3 時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄する 。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上 でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して(1/1 v/v 酢酸エチル /シクロヘキサン)、シロップの形態でトシル化合物165(297mg、80% )を得る。 [α]D−26°(c 0.8、CHCl3)。 製造例143 メチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−(2,6−アンヒドロ−3−O− メチル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−D−グルコピラノ シド(166) 化合物165(550mg、0.6ミリモル)をエタノール(3ml)中に取り、 次いで、エタノール性水酸化ナトリウムの0.1N溶液(5ml)を添加する。該 反応混合物を70℃で3時間加熱し、次いで、IR−120樹脂(H+形態)で 中和し、Celiteを介して濾過する。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム上での クロマトグラフィーに付すことにより精製して(1/1 v/v 酢酸エチル/シ クロヘキサ ン)、シロップの形態で化合物166(292mg、70%)を得る。 [α]D+13°(c 0.5、CHCl3)。 Cl−MS:666(M+18)。 製造例144 メチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4−(3−O−メチル−2−O−5− C−メチリデン−α−L−ヨードピラノウロン酸ベンジル)−α−D−グルコピ ラノシド(167) ジクロロメタン(20ml)に化合物166(260mg、0.4ミリモル)を溶 解させ、該溶液を−78℃で攪拌し、次いで、オゾンを30秒間通気させる。該 溶液が薄黄色になる。該溶液に硫化ジメチルを添加し、次いで、該反応混合物を 水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、さらなる精製を せずにそのまま次反応に用いる。該粗製アルデヒドをtert−ブタノール(16ml )中に取り、2−メチル−2−ブテン(5ml)および水(16ml)を添加する。 次いで、該混合物に連続してNaH2PO4(700mg)およびNaClO2(70 0mg)を添加する。該懸濁液を室温で一夜強く攪拌し、水で希釈し、酢酸エチル で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いで、そのまま 次反応に用いる。該粗製酸をジメチルホルムアミド(25ml)中に取り、テトラ ブチルアンモニウムヨージド(0.7g、2.0ミリモル)、重炭酸カリウム(0.2 5g、2.5ミリモル)および臭化ベンジル(0.250ml、2.1ミリモル)を添 加する。該反応混合物を室温で5時間攪拌する。該反応混合物を水およびエーテ ルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシ リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことにより精製して(2/1 v /v 酢酸エチル/シクロヘキサン)、シロップの形態で誘導体167(236mg 、80%)を得る。 Cl−MS:774(M+18)。 実施例1 メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコ ピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−β− D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6− ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)]6−O−(2,3−ジ− O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1−4)−O−( 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1−4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩(168) 方法5に従って化合物31を処理して、168(三工程にわたって80%)を 得る。[α]D+41(c=0.8,水)。ESIMS,ネガティブモード:モノアイ ソトープ質量=7133.26;化学質量=7138.90; 実験質量=7137. 26±0.0 a.m.u.。主なアノマープロトンの1H NMR(D2O)δ:5.71; 5.48;5.46;5.44;5.17;5.08;4.81;4.78;4.67 p pm。 同一方法により化合物169および170を得る。 実施例4 メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D−グル コピラノシル)−(1−4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α −D−グルコピラノシル)−(1−4)]15−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D −グルコピラノシルウロン酸)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ− α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L −ヨードピラノシルウロン酸)−(1−4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α− D−グルコピラノシド,ナトリウム塩(171) 方法5に従って化合物51(55mg、10.5ミリモル)を処理し、凍結乾燥 後、スルフェート生成物187(50mg,三工程にわたって77%)を得る。[α ]D+107(c=0.52,水)。ESIMS,ポジティブモード:モノアイソト ープ質量=6194.16;化学質量=6198.83;実験質量=6195.3 3±1.79。主なアノマープロトンの1H NMR(D2O)δ:5.71;5.67 ;5.48;5.43;5.17;5.10; 4.68 ppm。 同一の方法により、化合物172および173を得る。 実施例7 メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコ ピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−β− D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(3−O−メチル−2,6− ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)−[O−(2,3,6−ト リ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2,3,6−トリ −O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1−4)]4−O−(2,3−ジ−O −メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2, 3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1−4)−O−(2 ,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1−4)−O−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1−4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩(174) 方法5に従って、化合物75を処理して、174(三工程にわたって84%) を得る。[α]D+62(c=0.46,水)。ESIMS,ポジティブモード:モノ アイソトープ質量=4966.39;化学質量=4970.04:実験質量=49 69.63±0.78 a.m.u.。主なアノマープロトンの1H NMR(D2O)δ:5 .69;5.63;5.57;5.46;5.44;5.41;5.15;5.06;4 .79;4.66;4.62;4.41 ppm。 実施例7に従って処理し、好適な中間体を用いることにより、下記表IIIに記 載する実施例8〜12を製造する。 実施例13 メチル O−(2,3,4,6−テトラ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル) −(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)− (1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−( 1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラ ノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノ シル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノ シル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシ ル)−(1→4)]3−O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピ ラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(6−O−メチル−2,3−ジ−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−α− L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−6−O−メチル−2,3−ジ−O− スルホ−α−D−グルコピラノシド(180) 完全に脱保護したヘキサデカサッカリド150(26mg、0.0084ミリモル )をジメチルホルムアミド(0.87ml)に溶解させる。窒素雰囲気下、三酸化硫 黄/トリエチルアミン錯体(125mg、0.67ミリモル、80当量)を添加し 、該混合物を50℃で16時間攪拌する。該混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナ トリウム水溶液(227mg、2.6ミリモル)に添加する。該混合物を少量に濃 縮し、Sephadex G−25カラム上に置き、9/1 v/v 水/アセトニトリル で溶離する。適切なフラクションを分離し、少量に濃縮し、水中Dowex XW4 Na+イオン交換カラム上に置き、溶出液を凍結乾燥させて、白色粉末として化合 物151(37mg)を得る。[α]20 D=+67.6(c=1,水)。MS ESI: 分子量は、4370.6(H+形態)である。C12822211316(理論分子量 =4370.14)。 NMR;アノマープロトンのシフト(ppm): ユニット1:5.17;ユニット2:5.03;ユニット3:5.41;ユニット4: 4.42;ユニット5:5.49;ユニット6:4.66;ユニット7、9および1 1:5.67;ユニット8、10および12:4.46;ユニット13:5.61 ;ユニット14:4.94;ユニット15:5.59 ppm;ユニット16:5.69 。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION     Synthetic polysaccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them   The present invention relates to a novel synthesis of pharmacological activity of heparin for anticoagulation and antithrombosis Related to polysaccharides.   Heparin is a naturally occurring heterosulfated polysaccharide, glycosa It belongs to the minoglycan (GAG) family.   Heparin preparations contain a large number of monosaccharide units ranging from 10 to 100 or more. Is a mixture of chains. In addition to the unevenness of this size, the constituent monosaccharides And the substituents they possess, there is structural heterogeneity (L . Lennarz W. J., Plenum Press, New York and London, 267-371, 1980).   Generally, each natural GAG family has a wide range of pharmacological activities. Natural In the preparations obtained from the product, everything fits. Therefore, for example, heparin And heparin sulfate have antithrombotic activity associated with the simultaneous action of several clotting factors Having.   Heparin, particularly through antithrombin III (ATIII), The two enzymes contained in the enzyme, Factor Xa and Factor IIa (or Or thrombin). The low molecular weight heparin (LMWH) preparation contains 4 Contains a chain formed of ~ 30 monosaccharides and has a factor -Xa has a property of acting more selectively.   Certain synthetic oligosaccharides, especially those described in EP 84999, , Without any action on thrombin, via antithrombin III It has the property of selectively inhibiting Xa.   Inhibition of Factor Xa results in the inhibition of heparin via the antithrombin-binding region (ABR). Requires binding to ATIII, inhibition of Factor IIa (thrombin) R-mediated binding to AT (III), as well as a poorly defined binding region ( T It is known to require binding to thrombin via BR).   Synthetic oligosaccharides corresponding to the ABR region of heparin are known; Antithrombotic activity in thrombosis has been demonstrated. These compounds are described in EP5 29715, EP621282 and Canadian Patent No. 2040905 .   Nevertheless, these oligosaccharides in the prevention of arterial thrombosis Is hampered by its inability to inhibit thrombin.   Heparin-type glycosa capable of inhibiting thrombin via AT (III) activator The synthesis of minoglycans is extremely difficult and indeed this has not yet been achieved. Absent.   Thrombin-inhibitors and factor Xa in EP-A-0649854 -Do not take part in the biological activity for the purpose of rediscovering the activity of the inhibitor product. Depending on the species ("spacer"), two small oligosaccharides (ABR and T BR).   This time, a new polysaccharide derivative can be synthesized relatively easily and is biologically active Was found. In particular, they are anticoagulants and antithrombotic agents. Furthermore, for the production of these polysaccharides by synthesis, their structures were selected. And optionally modifying, in particular, unwanted sulfates involved in the interaction with certain proteins. It is possible to remove the acid substituent. Therefore, strong antithrombotic and anticoagulant Platelets that neutralize the effects of heparin, especially in thrombin Polysat, which can evade the in vivo effects of proteins such as Callide can be obtained.   Thus, surprisingly, sulfated and alkylated polysaccharides Depending on the arrangement of alkyl and sulfate groups in the hydrate skeleton, strong antithrombotic and And anticoagulants.   More generally, the production of polysaccharide sequences results in heparin characteristics. GAG-type activity should be precisely modified so that a highly active product It was found that it could be decorated.   Therefore, according to one of the aspects of the invention, the present invention provides a total of two carboxylic acids A sequence of 5 monosaccharides having functional groups and at least 4 sulfate groups An antithrombin III-binding region comprising hexoses, Or deoxysugar (where all hydroxyl groups are independently (C1-C6 Is etherified with an alkyl group or esterified in the form of a sulfate group) Thrombin comprising a sequence of 10 to 25 monosaccharide units selected from Novel synthetic polysaccharide extended at its non-reducing end by a binding region And salts thereof, especially pharmaceutically acceptable salts.   Preferably, the invention provides that all of the hydroxyl groups are etherified with methyl. Or esterified in the form of a sulfo group, Polysaccharides as defined above, and salts thereof, especially pharmaceutically acceptable salts. I do.   In particular, the product of the present invention has the following formula: 中 The wavy line indicates either a bond below or above the plane of the pyranose ring, Is a polysaccharide po containing n identical or different monosaccharide units Which binds to Pe via its anomeric carbon,Is a pyranose selected from hexoses, pentoses and the corresponding deoxy sugars Is a schematic representation of a monosaccharide unit having a monomeric structure, the unit of which is the anomeric unit. To the other monosaccharide unit via the position, the hydroxyl group of this unit Substituted with the same or a different group -X, the group X is (C1-C6) Alkyl group and sulf Selected from the group e; -N is an integer of 10 to 25, -Pe has the structure: [Where, -R1Is (C1-C6) Is an alkyl or sulfo group; -R1aIs R1Or an oxygen atom to which it is A carbon atom having a boxyl function and a group C-CHTwoConstituting -O; -R is (C1-C6) Is alkyl; -W is an oxygen atom or a methylene group] Pentasaccharide. Or a salt thereof, particularly a pharmaceutically acceptable salt thereof. You.   In the description of the present specification, generally, a wavy line indicates a bond below or above the plane of the pyranose ring. It is noted that either   Monosaccharides contained in Po may be the same or different from each other, The intermediate glycoside linking group may be of the α or β type.   These monosaccharides are advantageously D or L hexose allose, a Lutulose, glucose, mannose, galose, idose, galactose and And talose (where h = 3) or D or L pentose ribose , Arabinose, xylose and lyxose (h = 2 in this case) Is done. For example, other monosaccharides such as deoxy sugars can also be used. (H = 1 and / or -CHTwoOX = CHThree).   In the pentasaccharide Pe, the unit W is an oxygen atom, and R1aIs R1About When defined, these pentasaccharides are, inter alia, patents, EP 30 0099, EP529715, EP621282 and EP649854 and Constitute known compounds described in the literature. These are C.I. van Boeckel and  M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690 Obtained from the synthon described.   R in pentasaccharide Pe1aIs R1And / or W is a carbon source If they are children, these pentasaccharides constitute a further aspect of the invention Manufactured using new synthons.   In pentasaccharide Pe, the configuration of L-iduronic acid type unit is These pentasaccharides can be replaced when the units are replaced by fixed units. Manufactured using a novel synthon that constitutes a further aspect of the present invention.   Therefore, according to another aspect of the present invention, the present invention is useful for producing compound (I). For new intermediates.   The polysaccharide moiety Po has 10-25 alkylations and di- or tri-alkyl groups. It may be composed of resulfated monosaccharide units.   The polysaccharide moiety Po has 10-25 alkylations and mono- or It may be composed of disulfated monosaccharide units.   The polysaccharide portion Po has 10 to 25 uncharged and / or Or partially charged and / or fully charged alkylation It may be composed of monosaccharide units.   Charged or uncharged units are distributed along the entire length of the chain. May be charged or, in contrast, charged or uncharged They may be grouped in a saccharide region.   The bond is of the 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; and α or β type. May be.   In the description of the present specification, L-iduronic acid is1CFourConfiguration, D-guru About the sulphonic acidFourC1I chose to show it in a configuration, but in general, It is well known that the configuration of a ride unit in a solution changes. Therefore, L- Iduronic acid is1CFour TwoS0OrFourC1It can be in a configuration.   Preferred compounds of the present invention have the formula (IA): Is linked to Pe via its anomeric carbon as defined for formula (I), A particular group of polysaccharides Po, Is as defined in formula (I), -OX is as defined in formula (I) and for the same polysaccharide May be the same or different, − []mForms a disaccharide that is repeated m times Then []tIs a disaccharide that is repeated t times. And -M is in the range of 1 to 8, t is in the range of 0 to 5, and p is in the range of 0 to 1. And 5 ≦ m + t ≦ 12. And a salt thereof, particularly a pharmaceutically acceptable salt.   Preferred compounds are those in which the anion has the formula (I.1): (Where t is 5, 6 or 7) Wherein the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, and Is the corresponding acid.   The anion has the formula (I.2): (Where t is 5, 6 or 7) Wherein the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, and The corresponding acids are also advantageous.   The anion has the formula (I.3): Wherein m is 1, 2 or 3, and t is 2, 3, 4 or 5. Wherein the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, and a salt thereof. Acids are particularly advantageous.   Another preferred compound of the present invention has the formula (II.A): A bond to Pe via its anomeric carbon as defined for formula (I) A particular group of resaccharide Po For example, is as defined in formula (I), The -OX group is as defined for formula (I), and refers to the same polysaccharide. May be the same or different, One []m 'Is repeated m 'times, []t 'include The monosaccharide is repeated t 'times, []p 'Monosaccharides contained in , P 'times, -M 'is in the range of 1 to 5, t' is in the range of 0 to 24, and p 'is in the range of 0 to 24. And 10 ≦ m ′ + t ′ + p ′ ≦ 25] And a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Preferred salts of the present invention are those selected from alkali metal cations, Even more preferably, the cation is Na+Or K+It is something that is.   The following polysaccharides are particularly preferred: ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Four-O- (2,3- Di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4)- O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)- O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4)- 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Five-O- (2,3- Di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4)- O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)- O- (2, 3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3 6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, -Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-a-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]6-O- (2,3- Di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4)- O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)- O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4)- 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-]11-O- (2,3-di-O-methyl -Β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1,4) -O- (2,3,6-tri-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl -Α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-ose Rufo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-]13-O- (2,3-di-O-methyl -Β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl -Α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-ose Rufo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sul E α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-]15-O- (2,3-di-O-methyl- β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O- Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl -Α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sul E-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Two-[O- (2,3 , 6-Tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3 , 6-Tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Two-O-2, 3-di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4)- O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2, 3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2 , 6-Di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Two-[O- (2, 3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2 3,6-Tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-O-2 , 3-Di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)- O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2 , 3,6-to Li-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3 6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3 6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Four-O-2,3- Di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2 , 3-Di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- ( 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2 3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3 6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3 6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3 6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-O-2,3 -Di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- ( 2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O -(2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-( 2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2, 3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl −α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β -D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Four-O-2,3-di-O-methyl-6-sul E-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β -D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-ose Rufo-α-D-glucopyranosyl}-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α -L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranoside, sodium salt, ・ Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl -Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Five—O-2,3-di-O-methyl-6 -Sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl Ru-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl -Α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sul E-α-D-glucopyranoside, sodium salt.   The present invention relates to the first step, in which the protected polysaccharide Po Of a Pe region extended at the non-reducing end by the precursor (this region is shown in Scheme 1) Fully protected precursors of the desired polysaccharide (I), including protected precursors Synthesizing and, in a second step, introducing a negatively charged group, and / or Relates to a process for preparing a compound of formula (I), which is to be demasked. Scheme 1-Structure of Pentasaccharide Pe, W = O or C; Letter, D EFGH is used to indicate the relevant monosaccharide.  In a first method, a tetrasaccharide moiety EFGH of a pentasaccharide Can be used. Then, at the reducing end, P e, a polysaccharide Po containing the defective unit D is added, and after conjugation, complete ABR And try to restore it.   In another method, the disaccharide portion GH of the pentasaccharide is completely preserved. Protected precursors can be used. Next, at the reducing end, Pe deficient unit was deleted. Addition of the polysaccharide Po precursor of TBR containing the DEF ABR is obtained and restored.   These Pe precursors can be used in systems described in the literature or forming part of this invention. And synthesized as described above.   Synthesize oligosaccharide (s) from the polysaccharide precursor part of Po Method (GJ Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121), or Cosidic bond donor oligosaccharide is converted to glycosidic bond acceptor oligosaccharide. And another oligo of the same size as the sum of the sizes of the two reactive species When obtaining a saccharide, a single oligosaccharide is used and is well known to those skilled in the art. Synthesized by reaction.   This is repeated until the desired compound of formula (I) is obtained. Desired final compound The nature and profile of the charge of a compound can be synthesized according to rules well known to those skilled in the art. Determine the nature of the chemical species used in the various steps.   A preferred method for preparing the Po precursor of the present invention is shown in Scheme 2 below: Scheme 2-Synthesis of protected precursor of TBR  The term temporary also refers to a substituent that is converted for a limited number of steps. Where the semi-permanent group is a substituent that is converted for a greater number of steps. And the permanent group is a substituent that is converted at the end of the synthesis. It is understood as meaning; the permanent substituents are removed in the last step. specific May form part of the final molecule.   In Scheme 2, (a) is such that Z is a temporary protecting group for a hydroxy functional group. , Y are anomeric carbon activators and Tn may be the same or different , With temporary, semi-permanent, or permanent substituents on all other hydroxyl functions 1 represents a glycosidic bond donor monosaccharide.   Compound (b) having an unsubstituted hydroxyl group has the same Tn. Temporary, semi-permanent or permanent placement of hydroxyl groups Represents a substituent, a glycosidic bond acceptor monosaccharide. T1Is A temporary, semi-permanent, or permanent protecting group at the nomeric position. This is an anomer If activation of the carbon is desired, it is removed.   For the purpose of obtaining the compound of the present invention, glycoside bond donor (a) and The lycoside bond acceptor (b) is reacted together to obtain the disaccharide (c).   The disaccharide (c) obtained above is converted to T1Of glycosides by removal of Glycoside to bound donor disaccharide (d) and / or by removal of Z Converts specifically to binding acceptor (e).   Next, a glycosidic bond donor (d) and a glycosidic bond acceptor (e) are shared. To obtain a tetrasaccharide (f) in which t is 1.   This reaction sequence was repeated, and the oligo or polysaccharide having t greater than 1 was used. (F) is obtained.   Using the method shown in Scheme 2, oligosaccharide []mand[ ]tBook (G) a fully protected precursor of the separately charged region of the compound of the invention A variety of fully protected oligos or polysaccharides, such as Wear.   In a subsequent step of the production method, compounds such as (f) and (g) are And converted to the non-reducing end of the fully protected precursor of Pe.   As described above, the non-reducing terminal unit of the glycosidic bond donor polysaccharide (g) Oligosaccharides at position 2 are completely conserved, where (g) is a precursor of a residue of the Pe structure. When attached to the non-reducing end unit of the protected oligosaccharide, some of the Pe Can be achieved.   Compounds of the present invention may be converted to their fully protected polysaccharides using the following reaction: Obtained from the id precursor: The alcohol functions and carboxylic acids that need to be converted to sulfo groups Is deprotected by removal of the Tn group used to protect it during formation of the backbone, Afterwards a sulfo group is introduced.   The compounds of the present invention may be prepared by those skilled in the art of oligosaccharide synthesis. Can be synthesized using various known methods.   The above method is the preferred method of the present invention. However, the compound of formula (I) For example, Monosaccharaides, Their chemistry and their roles in natur al products, p. M. Collins and R. J. Ferrier, J .; Wiley & Sons, 1995 and And G. J. Sugar chemistry as described in Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121 And other known methods.   W is an oxygen atom, R1aIs R1, The portion of the pentasaccharide Pe According to the oligosaccharide synthesis method and, in particular, the patent EP 84999, EP301618, EP454220 and EP529715 and And methods described in patent applications EP 9320469 and EP 94202470 It manufactures according to. For complete protection, use appropriate protecting groups to It is possible to obtain a free hydroxyl group on position 4 of the former terminal unit (D). About The fully protected precursor of Pe is then converted to a known method for oligosaccharide synthesis. To bind to this site.   W is a carbon atom, R1aIs R1Is the formula: (Wherein R and R1Is as defined in formula (I)) Of pentasaccharide Pe from C.I. van Boeckel and M. Follow Petitou By the standard methods described, the free radical-forming monosaccharides and Reaction between monosaccharides containing a C- and a double bond, the C- Obtained by synthesis made by means of converting a disaccharide into a synthon (II.1). Is the formula:(Where T1And TnAre the same or different, temporary, semi-permanent Or Z is a protecting group for a hydroxyl group. From the synthon, get.   Particularly useful synthons of formula (II.1) in the synthesis of compound (II) are: belongs to.   This synthon was prepared according to the reaction scheme described in Scheme 22 below. Build.   formula: (Wherein R and R1Is the same as defined for formula (I), and W is oxygen Is a child) A substituent R constituting an L-iduronic acid unit having a fixed configuration1aCharacterized by Pentasaccharide Pe, as such, by M.K.Gurjar et al., Tetrahedron lett ers, 1995, 36, 11, 1937-1970, 1933-1936 and 1994, 35, 14, 2241-2244. In the literature Formula obtained by synthesis made according to the described method: (Where T1And TnMay be the same or different, temporary, semi-permanent or Is a permanent substituent, and Z is a protecting group for the hydroxyl function. Obtain from Synthon.   Particularly useful synthons of formula (III.1) for the synthesis of compound (III) are of the formula: belongs to.   This synthon was prepared according to the reaction scheme described in Scheme 34 below. Build.   Intermediates (II.1) and (III.1) are new compounds particularly useful for the preparation of compounds (I) of the present invention. It is an intermediate.   Thus, pentasaccharide Pe is converted to these disaccharide synthons (II.  1) or (III.1), the above C.I. A. A. van Boeckel and M. Petitou, Angew . Chem. Int. Ed. Engl. Can be obtained by the method described in the publication. Wear.   The semi-permanent groups used above are those where the carbohydrate backbone contains the desired number of units. After the cosylation reaction, it can be removed first without removing or changing other groups present. Means that the desired functional group can be introduced at the position occupied by them. Will be understood.   The permanent group protects the -OH function while introducing the function at the location of the semi-permanent group. It is a group that can be maintained.   These groups are those that are compatible with the functional groups introduced after removal of the semi-permanent group. Selected. In addition, they are subject to reactions performed to introduce these functional groups. And is inert and can be removed without changing these functional groups.   According to the invention, the permanent group is preferably (C1-C6) An alkyl group.   Examples of semi-permanent and / or temporary groups include benzyl, acetyl, Nyl, p-methoxybenzyl group and the like.   The substituent at the 3-position of the uronic acid unit of the target compound is a substituent R1Departure Sint as well Can exist in the   The protecting group used in the production method of the formula (I) is, for example, Protective Groups in Org anic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981 Is a group generally used in sugar chemistry.   Advantageously, the protecting group is for example acetyl, halomethyl, benzoyl, levulini Benzyl, substituted benzyl, optionally substituted trityl, Dropyranyl, allyl, pentenyl, tert-butyldimethylsilyl (tBD MS) or a trimethylsilylethyl group.   Activating groups are described, for example, in G. et al. J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121 And those commonly used in sugar chemistry. These active groups are, for example, , Imidate, thioglycoside, pentenyl glycoside, xanthate, phosphine It is selected from a light or halide.   By the above method, the compound of the present invention can be obtained in the form of a salt. Corresponding To obtain the acid, the compound of the invention in salt form is converted to a cation exchange resin in acid form. Make contact.   The compound of the invention in acid form is then neutralized with a base to give the desired salt Can be.   To prepare salts of the compounds of formula (I), using any organic or inorganic base, It is possible to obtain pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I).   Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or magnesium hydroxide Um is preferably used as the base. The sodium and potassium of the compound of formula (I) Lucium salts are the preferred salts.   In step (a) of the production method, the protecting group used is, for example, as described in EP84999. Or separately, protective Groups in Organic Synthesis, TW, Greene, J, Wil ey & Sons, 1995, commonly used by those skilled in the art in the field of sugar chemistry. It is.   The compound (I) thus obtained is optionally salified.   The compounds of the above formula (I) may also have one or more hydrogen or carbon atoms By their radioactive isotopes, for example tritium or carbon-14. Also includes those that have been exchanged. Such labeled compounds can be used for pharmacokinetic, metabolic or exploratory studies. And as ligands in biological tests.   The compounds of the present invention have been shown to have very advantageous properties, And pharmacokinetic studies.   Selective binding to AT III with affinity equal to or greater than that of heparin The compounds of the present invention have the anticoagulant and antithrombotic properties of heparin.   The overall antithrombotic activity of the product of formula (I) was determined by intravenous route or skin in rats. By the lower route, Thrombosis Research by Reyers et al., 1980, 18, 669-6. 74, venous congestion and thromboplastin Model, and Umetsu et al., Thromb. Haemost., 1978, 39, 7 A shunt implanted between the carotid artery and the jugular vein of the rat as described in 4-83 Were evaluated in a model of arterial thrombosis. In these two experimental models ED of the compound of the present invention50Is at least one of the other known synthetic heparin-like substances. Same or smaller (ED between 5 and 500 μg / kg)50). Departure The compounds of the present invention therefore have a specificity of action and a particularly advantageous anticoagulant and Has thrombotic activity.   Due to their biological and pharmacological activity, the compounds according to the invention are very advantageous. It is a drug. These toxicities are perfectly compatible with their use. These are also great And is therefore particularly suitable for constituting the active ingredient of a pharmaceutical product .   In addition, the compounds of the present invention may enhance the ability of platelets such as platelet factor 4 (PF4) during thrombosis. The large amounts of these proteins released during the activation of the thiogenic platelet proteins Less neutralized. Therefore, the compounds of the present invention are useful for thrombosis of arterial and venous origin. It is particularly advantageous for the treatment and prevention of   Cardiovascular and cerebral vasculature, for example, unstable angina, cerebral attack, angiogenesis Atherosclerosis, restenosis after endoarterectomy, endovascular prosthesis implantation Thromboembolism associated with pulse sclerosis and diabetes; rethrombosis after thrombolysis, infarction, ischemia Dementia of blood origin, peripheral arterial disease, hemodialysis, thrombotic disease associated with atrial fibrillation, Separately in thrombotic disease during use of vascular prosthesis for aortic coronary artery bypass Of the present invention in various disease states Things can be used. In addition, these products can be used for venous origin, such as pulmonary embolism. It can be used for the treatment or prevention of thrombotic conditions. These during the surgical adjustment Or with other medical conditions such as cancer and bacterial or viral infections Can be used for either prevention or treatment of thrombotic complications. Prosthesis In the case of their use during implantation, the compounds of the invention coat the prosthesis and They can be made blood compatible. In particular, these are endovascular prostheses (steps). ). In this case, if necessary, a suitable arm At the reducing or non-reducing end of the compound as described in EP 649854. Can be chemically modified.   The compounds of the present invention may also be used as adjuvants for endarterectomy in microporous balloons. It can also be used.   The compounds according to the invention are very stable and therefore constitute the active ingredient of a medicament Particularly suitable for:   According to another aspect of the present invention, the present invention relates to the above-mentioned synthetic polysaccharide as an active ingredient. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a callide.   Preferably, the present invention provides, if desired, one or more inert, suitable excipients. In combination with the agent, the active ingredient of formula (I), (I.1), (I.2) or (I. . 3) or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.   In each dose unit, the active ingredient is present in an amount suitable for the possible daily dose. You. In general, each dosage unit will provide the intended dosage and type of administration (e.g., tablets, tablets). Sachet, ampoule, syrup, drop, transdermal Or transmucosal patch), wherein one dose unit is 0.1-100 mg, It is conveniently adjusted to preferably contain 0.5 to 50 mg of the active ingredient.   The compounds of the invention may also be used, for example, as antithrombotic agents, anticoagulants or platelet aggregation inhibitors. Harmful agents such as dipyridamole, aspirin, ticlopidine, clopidogrel Or a desired treatment, such as an antagonist of the glycoprotein IIb / IIIa complex Can be used in combination with other active ingredients useful for   Pharmaceutical compositions, for administration to mammals including humans, for the treatment of the above diseases, formulated I do.   The pharmaceutical composition thus obtained is advantageously in various forms, for example injectable or They are in the form of drinkable solutions, tablets, coated tablets or gelatin capsules. injection Possible solutions are a preferred pharmaceutical form. The pharmaceutical composition of the present invention may be an atherosclerotic artery. Sclerosis, such as surgery, cancer development, or bacterial, viral or enzymatic activity Diseases of the vascular wall, such as hypercoagulable states seen after coagulation degeneration It is particularly useful for prophylactic or therapeutic treatment of a disease. The dosage depends on the patient's age, Can vary widely depending on the condition and nature of the disease, the nature and severity of the disease, and the route of administration. Can get. This dosage can be administered intramuscularly or intradermally by continuous administration or at regular intervals. About 0.1 mg to 100 mg per day, preferably about Includes administration of one or more doses of 0.5 to 50 mg.   Thus, the present invention also provides the above-mentioned compounds, optionally in combination with other active ingredients. And a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient one of the compounds Erase these compositions It is prepared so as to be administrable by the administration tube or parenteral route.   For oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, transmucosal, topical or rectal administration In the pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient is mixed with a standard pharmaceutical vehicle, It can be administered to animals and humans in dosage unit form. Suitable dosage unit forms include Such as tablets, gelatin capsules, powders, granules, and oral suspensions or solutions Sutra Oral, sublingual and buccal dosage forms, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or ocular Includes internal dosage forms and rectal dosage forms.   When preparing solid compositions in the form of tablets, gelatin, starch, lactose , Magnesium stearate, talc, gum arabic and other pharmaceutical vehicles Mix the active ingredients. Coat tablets with sucrose or other suitable material It is also possible to have continuous or delayed activity, To release them in a predetermined amount of active ingredients. Noh.   The preparation in the gelatin capsule is mixed with the active ingredient with a diluent and the resulting mixture is mixed. The compound is obtained by filling in a soft or hard gelatin capsule.   Water-dispersible powders or granules are dispersing or wetting agents, or suspending agents, for example, Such as polysaccharide vinylpyrrolidone, and a sweetener or a flavor enhancer. Contains mixed active ingredients.   For rectal administration, a rectal temperature such as cocoa oil or polyethylene glycol is used. Used by suppositories, which are prepared with a binder that melts in degrees.   For parenteral, intranasal or ocular administration, pharmaceutically compatible dispersants and / or Disintegrants, including wetting agents, such as propylene glycol or butylene glycol. Bacteria, injectable solutions, isotonic saline solutions or suspensions are used.   For transmucosal administration, the active ingredient is present in the presence of a promoter such as bile salts, or For example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose Source, dextran, polyvinylpyrrolidone, pectin, starch, gelatin, Casein, acrylic acid, acrylic acid esters and their copolymers, vinyl poly Or copolymer, vinyl alcohol, alkoxy polymer, polyethylene Of hydrophilic polymers such as oxide polymers, polyethers or mixtures thereof Can be prescribed in the presence.   The active ingredient is also optionally combined with one or more vehicles or auxiliaries. It can be formulated in the form of microcapsules.   The active ingredient can also be, for example, α-, β- or γ-cyclodextrin, 2-hydr Roxypropyl-β-cyclodextrin or methyl-β-cyclodextrin In the form of a complex with cyclodextrin, such as   The active ingredient may also be introduced into a blood vessel by or into small blood vessels containing it. It can be released by an internal expander. The pharmacological efficacy of the active ingredient is Unaffected.   Administration by the subcutaneous route is the preferred route.   The following methods, preparations and schemes are useful for obtaining the polysaccharides of the present invention. The synthesis of various intermediates is described.   Similarly, the following examples illustrate, but do not limit, the invention. .   Use the following abbreviations: TBDMS: tert-butyldimethylsilyl; Lev: levulinyl; Bn: Bz: benzoyl; TLC: thin-layer chromatography; Olm: trik Loloacetimidyl; LSIMS: Liquid Secondary Ion Mass Spectrometry (Liquid Secondary I on Mass Spectrometry); ESIMS: Electrospray ionization mass spectrometry (Electr on Spray Ionization Mass Spectrometry); TMS: trimethylsilyl; TSP : Sodium trimethylsilyl tetradeuteriopropionate; Tf: tri Frat; MS: molecular sieve; All: allyl; PMB: p-methoxy Benzyl; SE: trimethylsilylethyl. Is a registered trademark.   In the methods, preparations and examples described below, the catalytic binding of imidates, Cleavage of bric acid ester, catalytic binding of thioglycoside, saponification, p-methoxy Methylation and selective deprotection of benzyl group, water of benzyl ether or ester Deprotection and sulfation of oligo- and polysaccharides by digestion The saponification or sulphation of it can.                                  General law Method 1. Imi catalyzed by tert-butyldimethylsilyl triflate Join to Dart   A solution of tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (1M , 0.2 mol / mol of imidate) at -20 ° C under argon And glycosyl acceptors in dichloromethane (17.5 ml / mmo) 1) Add in the presence of 4 molecular sieves. After 10 to 20 minutes (TLC) , Add solid sodium bicarbonate. The solution is filtered, washed with water, dried, Evaporate and dry. Method 2. Cleavage of the levulin group   The compound to be deprotected is 2/1 ethanol / toluene mixture (42 ml / mmol) And hydrazine acetate (5 mol / mol) is added. Mix 15-3 Leave for 0 min (TLC) with stirring and concentrate. Method 3. Thiog catalyzed by N-iodosuccinimide / silver triflate Binding to lycoside   Use thioglycosides and glycosyl acceptors made of non-photosensitive glass Dissolve in anhydrous toluene in a round bottom flask in the presence of 4 molecular sieve (18 ml / mmol of thioglycoside). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. This This was cooled to 0 ° C., and N-iodosuccinimide (3 mol / m of thioglycoside ol) and then silver triflate (0.28 mol / mol of thioglycoside). Add. After 10 to 15 minutes, solid sodium bicarbonate is added dropwise. After filtration, the solution is Wash with aqueous 1M sodium thiosulfate solution, water, dry and evaporate. Method 4. Saponification, methylation and selective deprotection of p-methoxybenzyl group   Saponification of esters. Compound to be saponified is 1/1 dichloromethane / methanol (4 ml / mmol). Add sodium methoxide and mix object Is used in the following step without purification.   Methylation. The sodium hydride is treated with the above crude in N, N-dimethylformamide. To a mixture of product and methyl iodide (7 ml / mmol) at 0 ° C. dropwise . After complete reaction, the mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. Wash the organic phase with water Clean, dry, evaporate and dry.   Cleavage of p-methoxybenzyl. The above crude product was prepared using 9/1 acetonitrile / water Dissolves in the mixture (20 ml / mmol). At 0 ° C, ammonium selenium nitrate (0.5 mol / mol) is added. The reaction mixture was stirred for 2 hours (monitored by TLC). Saturated sodium bicarbonate solution and the mixture is extracted with ethyl acetate. And dry and evaporate. Method 5. Deprotection and sulfation of oligo- and polysaccharides   Hydrogenolysis of benzyl ether and benzyl ester. Of compounds in glacial acetic acid The solution was placed in a hydrogen atmosphere (40 bar) in the presence of a 5% Pd / C catalyst (2 times the amount of the compound). Stir for 6-12 hours (TCL) below. After filtration, use the product directly in the following steps .   Saponification of esters. An aqueous solution of 5M sodium hydroxide was added to methanol in methanol. (150 ml / mmol) at the end of the addition. In an amount such that the concentration of chromium is 0.5M). After 2-5 hours, water is introduced and the mixture S At this stage, ensure that all protecting groups have been removed.1Confirm by HNMR . If necessary, the product is further subjected to hydrogenation and / or saponification.   Sulfation. Triethylamine / sulfur trioxide complex (5 mm of hydroxyl functionality) ol / mmol) of a compound to be sulfated in dimethylformamide (5 mg / mol). m Place on top of 6 x 115 cm column and elute with 0.2 M sodium chloride You. The fractions containing the product are concentrated, extracted with water using the same column and desalted. I do. The final compound is obtained after lyophilization.  Production Example 1   Ethyl 2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-1-thio-β-D -Glucopyranoside (2)   1,2,4,6-tetra-O-acetyl-3-O-methyl-β-D-glucopyra North 1 (69 g, 0.19 mmol) (B. Helferich et al., J. prakt. Chem., 13). 2,321 (1932)) in toluene (580 ml). Ethanethiol (28 ml, 0.38 mmol) and then trifluoroborane diethyl etherate (1M in toluene, 190 ml) is added dropwise. The mixture was stirred for 1.5 hours ( TLC), solid sodium bicarbonate was introduced and the mixture was filtered, washed with water, Dry and concentrate. Chromatography on a silica column (3/1 Cyclohexane / ethyl acetate), 2 (37 g, 54%). [α]D−26 (c = 1, dichloromethane).1H NMR (CDClThree) δ 5.05-4.96 (m, 2H , H-2, H-4), 4.39 (d, 1H, J = 9.5 Hz, H-1), 4.18-4.12 ( m, 2H, H-6, H-6 '), 3.60 (m, 1H, H-5), 3.50 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, H-3), 3.41 (s, 3 H, OCHThree), 2.65-2.53 (m, 2H, S CHTwoCHThree), 2.12, 2.11, 2.09 (3s, 9H, 3Ac), 1.25 (t, 1H , SCHTwoCHThree).   Production Example 2   Ethyl 4,6-O-benzylidene-3-O-methyl-1-thio-β-D-glu Copyranoside (3)   Compound 2 (37 g, 0.1 mmol) was prepared by halving methanol and dichloromethane. Dissolve in the mixture (1.5 l). 2M sodium methoxide solution (15 0 Combine, filter and concentrate.   The above crude compound was dissolved in anhydrous acetonitrile (1 liter), and α, α-di Methoxytoluene (30 ml, 0.2 mol) and camphorsulfonic acid (2.3 g, 10 mmol) are added. The mixture was stirred for 1.5 hours (TLC) and triethyl was added. Luamine (1.4 ml) is added and the mixture is concentrated. The residue obtained is ethyl Precipitate in ether to give 3 (27 g, 81%). [α]D−60 (c = 1.6 3, dicro Methane).1H NMR (CDClThree) δ 7.51-7.34 (m, 5H, Ph), 5.5 5 (s, 1H, C6HFiveCH), 4.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz, H-1), 2.75 (m , 2H, SCHTwoCHThree), 1.32 (t, 3H, SCHTwoCHThree). Elemental analysis: C16Htwenty twoOFive S (326.41) requires C, 58.58; H, 6.79; S, 9.82. measured value : C, 58.99; H, 6.74; S, 9.75.   Production Example 3   Ethyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzylidene-3-O-methyl-1- Thio-β-D-glucopyranoside (4)   At 0 ° C, 3 (23 g, 71.0 mmol) and benzyl bromide (11 ml, 93. 0 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 ml). Lithium (2.00 g, 83.3 mmol) is added. The mixture is stirred for 2 hours ( TLC), methanol is added and the reaction mixture is poured into water. Extract with ethyl acetate Wash with water, dry and concentrate. The residue was precipitated in ethyl ether , 4 (18.8 g, 63%). 123 ° C. [α]D−35 (c = 0.63, Dichloromethane).1H NMR (CDClThree) δ 7.50-7.25 (m, 10H, 2P h) 5.55 (s, 1H, C6HFiveCH), 4.54 (d, 1H, J = 9.7 Hz, H-1), 4.34 (m, 1H, H-6), 3.75 (t, 1H, J = 10.2 Hz, H-6 '), 3.6 5 (s, 3H, OCHThree), 3.60-3.33 (m, 4H, H-5, H-4, H-3, H- 2), 2.75 (m, 2H, SCHTwoCHThree), 1.32 (t, 3H, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: Ctwenty threeH28OFiveS (416.54) requires C, 66.32; H, 6.7. 8; S, 7.70. Found: C, 66.25; H, 7.28; S, 7.54.   Production Example 4 Ethyl 2,6-di-O-benzyl-3-O-methyl-1-thio-β-D-gluco Pyranoside (5)   Under argon, 4 (28.8 g, 69.0 mmol) and triethylsilane (33 ml, 0.21 mmol) in dichloromethane (120 ml). Acetic acid (0.65 ml, 4.50 mmol) in trifluoroacetic acid (16 ml, 0.21) Mmol). The mixture was stirred for 2 hours, diluted with ethyl acetate, pH9 Add 1M aqueous sodium hydroxide until pH is reached. Extract the mixture with ethyl acetate Discharge, wash with water, dry and evaporate to dryness. The residue is purified on a silica column. (3/1, then 2/1 cyclohexane / ethyl acetate), 5 (17.4 g, 60%). [α]D-47 (c = 1, dichloromethane).1H NMR (C DClThree) δ 7.45-7.25 (m, 10H, 2Ph), 4.47 (d, 1H, J = 9.3H) z, H-1), 3.66 (s, 3H, OCHThree), 3.61-3.40 (m, 2H, H-4 and And H-5), 3.36-3.19 (m, 2H, H-2 and H-3), 2.73 (m, 2H , SCHTwoCHThree), 1.31 (t, 3H, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: Ctwenty threeH30OFiveS (418.55) requires: C, 66.00; H, 7.2. 2: S, 7.66. Found: C, 65.62; H, 7.28; S, 7.21.   Production Example 5   Ethyl 2,6-O-di-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-1 -Thio-β-D-glucopyranoside (6)   Compound 5 (17.3 g, 41.4 mmol) was dissolved in anhydrous dioxane (400 ml). Let it go. Levulinic acid (9.60 g, 83.0 mmol), 1- (3-dimethylamido) Propyl) -3-ethylcarbodiimide (16 g, 86 mmol) and 4-di Methylaminopyridine (1 g, 8.3 mmol) is added. The mixture is stirred for 4 hours. Stir and extract with ethyl acetate, successively 5% aqueous potassium bisulfate, water, carbonate Wash with saturated aqueous sodium hydrogen, water, dry and concentrate. Silica residue Purification on a column (6/1 toluene / ethyl acetate) gave pure 6 (19.9 g, 93 %). [α]D-5 (c = 1.46, dichloromethane). LSIMS, Posite Active mode: m / z thioglycerol + NaCl, 539 (M + Na)+; Thiogly Serol + KF, 555 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.40-7.20 (m, 10H, 2Ph), 4.92 (m, 1H, H-4), 2.8-2.4 (m, 6H, SCHTwo CHThreeAnd O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.16 (s, 3H, O (C: O ) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1.32 (t, 1H, J = 7.3 Hz, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: C28H36O7S (516.65) requires: C, 65.09; H, 7.0. 2: S, 6.21. Found: C, 65.30; H, 7.03; S, 5.75.   Production Example 6   Allyl 4,6-O-benzylidene-3-O-methyl-β-D-glucopyranosi Do (7)   Allyl alcohol of industrial 3-O-methyl glucose (135 g, 0.7 mol) (1 liter) was added to a suspension of trifluoromethanesulfonic acid (1.10 ml, 0.01 2 mol) are added. The mixture is heated at 120 ° C. for 2 hours. Triethylamine (2 ml) and neutralized by evaporation.   Α, was added to the above crude compound dissolved in N, N-dimethylformamide (2 L). α-dimethoxytoluene (136 ml, 0.9 mol) and camphorsulfonic acid ( (25 g, 0.13 mmol) are added. Heat the mixture at 80 ° C. for 1 hour under vacuum I do. Neutralize by the addition of triethylamine (21 ml), extract with ethyl acetate, Wash with water, dry, concentrate and solid α / β mixture = 3/2 (144 g, 57 %). The mixture was crystallized from ethanol to give pure 7-α (60 g, 26%). A portion of the mother liquor is chromatographed on a silica column ( 3/1 cyclohexane / ethyl acetate), pure 7-β (7.6 g), 7-α / β (6.8 g) and pure 7-α (1.4 g) are obtained.   Compound 7-β: [α]D-43 (c = 1, dichloromethane). Melting point: 131 [deg.] C.1 1 H NMR (CDClThree) δ 7.50-7.26 (m, 5H, Ph), 6.01-5.90 ( m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)) 5.55 (s, 1H, C6HFiveCH), 5.38-5. 32 (m, 2H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.47 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-1) 4.42-4.32 (m, 2H, H-6 'and OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.21 → 4.15 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.80 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, H-6), 3.67 (s, 3H, OCHThree).   Elemental analysis: C17Htwenty twoO6(322.36) requires C, 63.34; H, 6.88. . Found: C, 63.23; H, 7.12.   Production Example 7   Allyl 2-O-acetyl-4,6-O-benzylidene-3-O-methyl-β- D-glucopyranoside (8)   Dissolve 7 (11.5 g, 35.7 mmol) in dichloromethane (100 ml) Acetic anhydride (4.0 ml, 42.8 mmol), triethylamine (6.40 ml, 4 6.4 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (440 mg, 3.60 mmol) Is added. The mixture was stirred for 2 hours (TLC) and successively 5% hydrogen sulfate Wash with potassium aqueous solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and dry, Evaporate until a solid 8 (12.3 g, 95%) is obtained. 115 ° C. [α]D -68 (c = 1, dichloromethane). LSIMS, positive mode: m / z Thioglycerol + NaCl, 387 (M + Na)+Thioglycerol + KF, 40 3 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.51-7.34 (m, 5H, Ph), 5.9 8-5.78 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.56 (s, 1H, C6HFiveC6HFive CH), 5.32-5.17 (m, 2H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.99 (dd, J = 8 Hz, 1 H, H-2), 4.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, H-1), 4.39-4. 29 (m, 2H, H-6 and OCHTwo(CH: CHTwo)) 4.14-4.04 (m, 1 H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.82 (t, J = 10.2 Hz, 1H, H-6 '), 3.6 0 (s, 3H, OCHThree), 2.12 (s, 3H, Ac).   Elemental analysis: C19Htwenty fourO7(366.39) requires: C, 62.63; H, 6.64. . Found: C, 62.63; H, 6.64.   Production Example 8   Allyl 2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-glu Copyranoside (9)   At 0 ° C., 8 (12.0 g, 33.3 mmol) and triethylsilane (21.3 ml, 133 mmol) in anhydrous dichloromethane (50 ml). Acetic acid (306 μl, 2.10 mmol) in trifluoroacetic acid (10 ml) Added. The mixture was stirred for 4 hours (TLC), diluted with ethyl acetate and brought to pH 9 Add 1M aqueous sodium hydroxide until complete. Extract the mixture with ethyl acetate Wash with water, dry and concentrate. The residue is purified on a silica column ( 8/3 cyclohexane / acetone) to give pure 9 (10 g, 82%). [α]D -40 (c = 1.06, dichloromethane).11 H NMR (CDClThree) δ 7.35- 7.2 8 (m, 5H, Ph), 5.87-5.79 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.28 −5.14 (m, 2H, OCHTwo(CH: CHTwo)) 4.43 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H -1), 4.41-4.28 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.10-4.02 ( m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.77-3.75 (m, 2H, H-6 and H- 6 '), 3.51 (s, 3H, OCHThree), 3.30 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, H-3), 2.8 (d, 1H, OH).   Elemental analysis: C19H26O7(366.39) calc: C, 62.28; H, 7.15 . Found: C, 61.73; H, 7.19.  Production Example 9   Allyl 2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-4-O- (2 , 6-Di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α-D-glu (Copyranosyl) -β-D-glucopyranoside (10)   Thioglycoside 6 (17.4 g, 33.7 mmol) was added to dichloroethane (150 ml). ) And glycosyl acceptor 9 (10.3 g, 28.1 mmol) Let 4. Add molecular sieve and stir the mixture for 1 hour. -20 ° C In an argon atmosphere, N-iodosuccinimide (8.30 g, 33.7 mmol Di) and trifluoromethanesulfonic acid (0.30 ml, 3.30 mmol) Add a solution in a mixture of chloroethane and ethyl ether (415 ml, 1: 1) You. The mixture was stirred for 10 minutes (TLC), sodium bicarbonate was added and the mixture was mixed. The mixture was filtered and successively 1M aqueous sodium thiosulfate, water, sodium hydrogen carbonate Wash with saturated aqueous solution of water, water, dry and concentrate. The residue is placed on a silica column. (11/1 dichloromethane / ethyl acetate) to give pure disaccharide 1 0-α (11.7 g, 52%) is obtained. [α]D+38 (c = 1.01, dichlorometa ).1 1 H NMR (CDClThree) δ 7.35-7.23 (m, 15H, 3Ph), 5.90-5.8 0 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.47 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1 ') , 5.27-5.14 (m, 2H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.05-4.90 (m, 2 H, H-4 'and H-2), 4.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-1), 4.38- 4.32 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)) 4.15-4.0 (m, 1H, OCHTwo(C H: CHTwo)), 3.90 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, H-4), 3.54, 3.34 (2 s, 6H, 2 OCHThree), 2.75-2.40 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.16, 2.10 (2s, 6H, Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C45H55O14(820.94): C, 65.84; H, 6.8. 8. Found: C, 65.74; H, 6.90.   Production Example 10   Pro-1'-enyl-2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl Le -4-O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl- α-D-glucopyranosyl) -β-D-glucopyranoside (11)   10 (1.36 g, 1.66 mmol) of peroxide-free tetrahydrofuran (4.3 1,5-cyclooctadiene bis [methyldiphenylphosphine] Iridium hexafluorophosphate (5.80 mg, 0.70 micromol) Is added. The solution is degassed, placed under an argon atmosphere and hydrogen is introduced. The The mixture is stirred for 10 minutes (TLC) and evaporated. Residue in dichloromethane Take and wash with aqueous sodium bicarbonate, water, dry and concentrate. The residue Was purified on a silica column (3/1 toluene / ethyl acetate) to give pure 11 ( 1.04 g, 76%). [α]D+47 (c = 1.1, dichloromethane). LS IMS, positive mode: m / z thioglycerol + NaCl, 951 (M + Na )+Thioglycerol + KF, 967 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) 7.3 4-7.23 (m, 15H, 3Ph), 6.21-6.16 (m, 1H, O (CH: CH) C HThree), 5.45 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 ′), 5.13-4.97 (m, 3H, H-4 ', H-2 and O (CH: CH) CHThree), 4.6 (d, 1H, J = 7.55Hz, H-1), 3.96 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, H-4 '), 3.54, 3.34 (2s, 6H, 2OCHThree), 2.74-2.36 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) C HThree), 2.15, 2.08 (2s, 6H, Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) C HThree), 1.56-1.51 (dd, 3H, O (CH: CH) CHThree).   Elemental analysis: C45H56O14(820.94): C, 65.84; H, 6.8. 8. Found: C, 66.21; H, 6.92.   Production Example 11   2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-4-O- (2,6-di -O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α-D-glucopyrano (Sil) -α, β-D-glucopyranose (12)   A mixture of mercuric chloride (3.9 g, 14.3 mmol) in acetone and water (26 m l, 5/1) with 11 (7.8 g, 9.53 mmol) and mercuric oxide. Add dropwise to the solution in the solvent (80 ml). The mixture is stirred for 1 hour, filtered and concentrated . The Extract with chloromethane, wash the extract with saturated aqueous potassium iodide, water and dry. Allow to dry and concentrate. The residue is purified on a silica column (10/1, then 4 / 1 dichloromethane / acetone), 12 (6.70 g, 90%).   [α]D+92 (c = 1.37, dichloromethane). TLC, RF0.31, 14 / 1 dichloromethane / acetone.11 H NMR (CDClThree) δ 7.37-7.24 (m, 15H, 3 Ph), 5.46 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 '), 5.37 (d, J = 3 .6Hz, H-1α), 4.58 (d, J = 8Hz, H-1β), 3.54, 3.39, 3. 36 (3s, 6H, 2 OCHThree), 2.75-2.4 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo( C: O) CHThree), 2.16, 2.15 (2s, 6H, Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo( C: O) CHThree), 2.16, 2.15 (2s, 6H, Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo( C: O) CHThree).   Elemental analysis: C42H52O14(780.83) Theory: C, 64.60; H, 6.7. One. Found: C, 65.09; H, 6.82.   Production Example 12   2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-4-O- (2,6-di -O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α-D-glucopyrano Sil) -α, β-D-glucopyranose trichloroacetimidate (13)   Dissolve Compound 12 (5.00 g, 6.4 mmol) in dichloromethane (50 ml) And under argon, trichloroacetonitrile (3.9 ml, 38.8 mmol) and And potassium carbonate (1.6 g, 11.6 mmol) are added. At 16 o'clock Stir for a while (TLC) and filter. The filtrate was purified on a silica column (8/1, next A mixture of 4/1 dichloromethane / acetone) and imidate 13 (α / β = 60/40) (5.22 g, 87%). TLC, RF0.66 and 0.5 1,20 / 1 dichloromethane / acetone.11 H NMR (CDClThree) δ 8.62-8 .59 (2s, 1H, N: H-α and β), 7.37-7.23 (m, 15H, 3Ph), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, H-1α), 5.81 (d, J = 7.1 Hz, H-1β), 5.50 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 ′), 3.55, 3.41, 3.37 (3s, 9 H, 3 OCHThree), 2.75-2.40 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) C HThree), 2.16, 2.07, 2.04 (3s, 6H, Ac and (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C44H52C13NO14(923.26): C, 57.12; H, 5.66; N, 1.51. Found: C, 57.31; H, 5.87; N, 1.55.   Production Example 13   Allyl 2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-4-O- (2, 6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl) -β-D -Glucopyranoside (14)   Compound 10 (3.11 g, 3.80 mmol) was treated according to Method 2 to give 14 (2 .70 g, 97%). [α]D+25 (c = 1.7, dichloromethane). LSI MS, bodily mode: m / z thioglycerol + NaCl, 745 (M + Na)+ Thioglycerol + KF, 761 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) d 7.33 −7.20 (m, 15H, 3 Ph), 5.87-5.78 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo )), 5.50 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 ′), 5.30-5.17 (m, 2H, O CHTwo(CH: CHTwo)), 5.02 (dd, 1H, H-2), 4.43 (d, 1H, J = 7. 6Hz, H-1), 4.34-4.28 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.12- 4.02 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.63, 3.36 (2s, 6H, 2O CHThree), 2.10 (s, 3H, Ac).   Elemental analysis: C40H50O12(722.84) Theoretical: C, 66, 47; H, 6.9. 7. Found: C, 66.31; H, 7.24.  Production Example 14   Allyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2-O-acetyl-6-O-be Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,6 -Di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyra Noside (15)   According to Method 1, imidate 13 (4.22 g, 4.56 mmol) and glycosyl Work up with a mixture of L. acceptor 14 (2.63 g, 3.64 mmol). The The product is purified on a silica column (3/2, then 1/1 toluene / ethyl Ether), tetrasaccharide 15 (4.31 g, 80%). [α]D+52 (C = 0.66, dichloromethane).11 H NMR (CDClThree) δ 7.35-7.23 ( m, 30H, 6 Ph), 5.83-5.79 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.4 7 (d, 2H, J = 3.5 Hz, H-1 ″ ′ and H-1 ′), 5.25-5.14 (m, 2 H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.38 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H-1 ″), 4.3 0 (d, 1H, J = 8 Hz, H-1), 4.32-4.25 (m, 1H, OCHTwo(CH: C HTwo)), 4.08-4.02 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.56, 3.53 3.34, 3.27 (4s, 12H, 4 OCHThree), 2.78-2.40 (m, 4H, O ( C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.15, 2.09, 1.85 (3s, 9H, 2 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C82H100Otwenty five(1485.7) Theory: C, 66.29; H, 6.7. 8. Found: C, 66.10; H, 6.79.   Production Example 15   O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl -3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,6-di- O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -2- O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-α, β-D-glucopyrano Source (16)   Compound 15 (2.30 g, 1.54 mmol) is treated according to Preparation 10. . After 10 minutes, N-bromosuccinimide (0.30 g, 1.70 ml) was added to the reaction mixture. (Mole) in dichloromethane (15 ml) and water (5.50 ml) . The mixture is stirred for T5 minutes (TLC). Dilute with dichloromethane, hydrogen sulfate Wash with saturated aqueous sodium, water, dry and concentrate. Silica residue And purified on a solution (3/2 toluene / ethyl acetate) to give pure 16 (1.57 g, 2 steps). 71%). [α]D+69 (c = 0.87, dichloromethane).1H  NMR (CDClThree) δ 7.38-7.20 (m, 30H, 6 Ph), 5.47 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 ″ ′ and H−1 ′), 5.36 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H− 1α), 4.55 (d, 1H, J = 8 Hz, H-1), 4.36 (d, 1H, J = 8 Hz, H-1 ″), 3.56, 3.34, 3.39, 3.36, 3.28 (5s, 9H, 3OC HThree), 2.75-2.35 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.1 6, 2.13, 2.12, 1.86 (4s, 9H, 2 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo (C: O) CHThree).   Production Example 16   O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl -3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,6-di- O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -2- O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-α, β-D-glucopyrano Sodium trichloroacetimidate (17)   16 (1.5 g, 1.04 mmol), trichloroacetonitrile (0.63 ml, 6.22 mmol) and potassium carbonate (0.26 g, 1.87 mmol) The mixture in dichloromethane (15 ml) is stirred at room temperature for 16 hours. The solution is filtered and concentrated I do. Purify on silica column (4/1 toluene / acetone + 1 ‰ triethyl Lamine), 17 (1.47 g, 89.6%). TLC, RF0.5 7/2 G Ruene / acetone.   Production Example 17   Allyl O- (2,6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl Ru-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,6-di-O-benzyl- 3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -2-O-acetyl- 6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranoside (18)   According to Method 2, 15 (1.3 g, 0.87 mmol) of delevulining was performed, 18 (1.05 g, 86%) are obtained. [α]D+40 (c = 0.6, dichloromethane) .1 1 H NMR (CDClThree) 7.36-7.23 (m, 30H, 6 Ph), 5.83-5.7 8 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.50 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 ″ ′) ), 5.47 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 ′), 5.25-5.21 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 17 Hz, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.16-5.13 (dd, 1H , J = 1.4 Hz, J = 10 Hz, OCHTwo(CH: CHTwo)), 4.38 (d, 1H, J = 6. 5Hz, H-1 "), 4.31 (d, 1H, J = 6.5Hz, H-1), 4.08-4.02 ( m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.59 (m, 1H, H-4 '' '), 3.67, 3. 53, 3.39, 3.29 (4s, 12H, 4 OCHThree), 2.09, 1.86 (2s, 6 H, 2Ac).   Production Example 18   Allyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2-O-acetyl-6-O- Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2, 6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4 )]Three-2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-gluco Pyranoside (19)   According to Method 1, 18 (842 mg, 0.53 mmol) and 17 (1.17 g, 0.5 And purified on a medium (110 x 3.2 cm; 1/1 dichloromethane / ethanol). (1.44 g, 85%). [α]D+57 (c = 1.01, dichloromethane).1 1 H NMR (CDClThree) d 7.35-7.20 (m, 60H, 12 Ph), 5.83-5. 78 (m, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 5.24-5.21 (dd, 1H, OCHTwo( CH: CHTwo)), 5.16-5.13 (dd, 1H, OCHTwo(CH: CHTwo)), 3.59 , 3.56, 3.51, 3.47, 3.33, 3.26 (6s, 24H, 8 OCHThree), 2.75-2.35 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.15, 2 .09, 1.85, 1.84 (4s, 15H, 4 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C : O) CHThree);   Δ for major anomeric protons: 5.48; 4.37; 4.29; 4.23 ppm.   Elemental analysis: C156O47H188(2815.51) calcd: C, 66.56; H, 6 .73. Found: C, 66.22; H, 6.75.  Production Example 19   O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl) Ru-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,6-di —O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)]Three− 2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-α, β-D-glucopi Lanose (20)   Compound 19 (720 mg, 0.25 mmol) was treated as in Preparation 15. Manage. The product is purified on a silica column (3/2 then 4/3 torr). Ene / ethyl acetate), 20 (555 mg, 78%). [α]D+70 (c = 0. 94, dichloromethane). TLC, RF 0.43, 1/1 toluene / ethyl acetate.   Production Example 20   O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl) Ru-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,6-di —O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)]Three− 2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-α, β-D-glucopi Lanose trichloroacetimidate (21)   Compound 20 (540 mg, 0.195 mmol) was prepared as in Preparation 16. To process. The product is purified on a silica column (3/2 toluene / ethyl acetate). 1 + 1 triethylamine), a mixture of imidate 21 (α / β = 27/73) (455 mg, 80%). TLC, RF 0.48, 3/2 toluene / acetic acid Chill.1 1 H NMR (CDClThree) δ 8.60, 8.59 (2s, 1H, N: Hα and β), 7. 35-7.21 (m, 60H, 12 Ph), 2.75-2.40 (m, 4H, O (C: O) C HTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.16, 2.06, 2.04, 1.85, 1.84 (5s , 15H, 4Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Major anomer protons11 H NMR (CDClThree) δ: 6.50; 5.79; 5.5 1: 5.48; 4.29; 4.25 ppm.  Production Example 21   Phenyl 2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-1-thio-α- D-glucopyranoside (22)   1,2,4,6-tetra-O-acetyl-3-O-methyl in toluene (45 ml) Dissolve -β-D-glucopyranose 1 (5.23 g, 14.4 mmol). Thiophenol (3.0 ml, 28.8 mmol) was added, followed by trifluorophenol. Borane diethyl etherate (1.77 ml, 14.4 mmol) was added dropwise and then The mixture is heated at 50 ° C. for 0.5 hours. Dilute with dichloromethane and add Wash with saturated aqueous thorium, water, dry and concentrate. The residue is (5/2 cyclohexane / ethyl acetate), 22-α (1.00 g, 1 7%) and 22-β (2.71 g, 46%).   22-α, RF 0.44, 3/2 cyclohexane / ethyl acetate. [α]D+23 0 (c = 1, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z + NaC l, 435 (M, Na)+; + KF, 451 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.4 6-7.27 (m, 5H, Ph), 5.89 (d, 1H, J = 5.6 Hz, H-1), 5.05 -4.97 (m, 2H, H-2 and H-4), 4.49-4.42 (m, 1H, H-5) , 4.25-4.18 (m, 1H, H-6), 4.05-4.00 (m, 1H, H-6 '), 3.66 (dd, 1H, J = 9.5 Hz, H-3), 3.51 (s, 3H, OCHThree), 2.1 6, 2.12, 2.00 (3s, 9H, 3 Ac).   Elemental analysis: C19Htwenty fourO8S (412.46) requires C, 55.33; H, 5.8. 7; S, 7.77. Found: C, 55.25; H, 5.90; S, 7.75.   Production Example 22   Phenyl 4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-1-thio-α -D-glucopyranoside (23)   Compound 22 (9) was added to a 2/1 mixture (18 ml) of methanol and dichloromethane. 70 mg, 2.35 mmol). 2M sodium methoxide solution (1 5 Combine, filter and concentrate.   To the above crude reaction mixture in acetonitrile (22 ml) was added α, α-dimethoxytoluene. Ene (0.7 ml, 4.0 mmol) and camphorsulfonic acid (51 mg, 0.22 Mmol). The mixture was stirred for 1 hour and triethylamine (0.50 m Neutralize by adding l) and concentrate.   At 0 ° C., the crude product and methyl iodide (163 μl, 4.0 mmol) To a solution in N, N-dimethylformamide (9 ml) was added sodium hydride (73.0 mg, 2.80 mmol) are added. The mixture is stirred for 1 hour and methanol is added. You. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated to a solid form 23 (840 mg, 94%) is obtained. Melting point: 178 [deg.] C. [α]D+330 (c = 1, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 411. 4 (M + Na)++ KF, 427.4 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.50 −7.24 (m, 10H, 2 Ph), 5.71 (d, 1H, J = 3.4 Hz, H−1), 5.5 2 (s, 1H, C6HFiveCH), 3.62 (s, 3H, OCHThree), 3.55 (s, 3H, OCHThree ).   Elemental analysis: Ctwenty oneHtwenty fourOFiveS (388.48) requires: C, 64.92; H, 6.2. 3: S, 8.25. Found: C, 64.87; H, 6.17; S, 7.85.   Production Example 23   Phenyl 6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-1-thio-α-D-g Lucopyranoside (24)   Compound 23 (792 mg, 0.47 mmol) was treated as in Preparation 4. I do. The product is purified on a silica column (7/2 then 2/1 cyclo Hexane / ethyl acetate), 24 (318 mg, 80%). [α]D+243 ( c = 1, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 4 13 (M + Na)+; + KF, 429 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.52- 7.22 (m, 10H, 2 Ph), 5.71 (1d, 1H, J = 5.3 Hz, H-1), 3.6 4 and 3.49 (2s, 6H, 2 OCHThree), 3.36 (dd, 1H, H-3).   Elemental analysis: Ctwenty oneH26OFiveS (390.50) requires: C, 64.39; H, 6.7. 1; S, 8.21. Found: C, 64.05; H, 6.88; S, 7.74.   Production Example 24   Phenyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2-O-acetyl-6-O- Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -6-O- Benzyl-2,3-di-O-methyl-1-thio-α-D-glucopyranoside (2 5)   According to Method 1, 13 (436 mg, 0.47 mmol) and 24 (153 mg , 0.39 mmol). Purify the product on a column (309 mg, 68%). [α]D+144 (c = 1, dichloromethane). E SIMS, positive mode: m / z + NaCl, 1175 (M + Na)+; + KF, 1 191 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.51-7.21 (m, 25H, 5Ph) ), 5.73 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H-1), 5.48 (d, 1 H, J = 3.5 Hz, H-1 ″), 4.46 (d, 1H, J = 8 Hz, H-1 ′), 3.7, 3.54, 3.5, 3 .31 (4s, 12H, 4 OCHThree), 2.70-2.41 (m, 4, H, O (C: O) CHTwo CHTwo(C: O) CHThree), 2.16, 2.01 (2s, 6H, 1 Ac and O (C: O) C HTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C63H76O18Theory for S: C, 65.61; H, 6.64; S, 2.78. . Found: C, 65.02; H, 6.60; S, 2.72.   Production Example 25   Methyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2-O-acetyl-6-O -Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (6 -O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1- 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid benzyl )-(1-4) -O- (3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodo Benzyl pyranosyl uronate)-(1-4) -2,3,6-tri-O-benzyl-α -D-glucopyranoside (27)   At −25 ° C. under argon, in the presence of 4% molecular sieves (400 mg) 2 5 (451 mg, 0.39 mmol) and 26 (434 mg, 0.31 mmol) (P Westerduin et al., BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267). (7.5 ml) to a mixture of 1,2-dichloroethane and ethyl ether (22 ml). N-iodosuccinimide (92 mg, 0.38 mmol) in a 1/1 solution of And a solution of trifluoromethanesulfonic acid (37.5 μl, 0.38 mmol) was added. Add. After 30 minutes, solid sodium bicarbonate is added. The solution is filtered and Sulfuric acid Purify on an H-20 column (1/1 dichloromethane / ethanol), then Purify on silica column (1/1, then 2/3 cyclohexane / ethyl acetate) ) To give pure 27 (487 mg, 64%). [α]D+63 (c = 0.54, di Chloromethane). TLC, RF 0.28,2 / 1 cyclohexane / ethyl acetate. E SIMS, positive mode: m / z + NaCl, 2454 (M + Na)+; + KF, 24 69 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.38-7.2 (m, 50H, 10 Ph) 3.56, 3.52, 3.52, 3.48, 3.46, 3.44, 3.42, 3.39, 3.30 3.17 (9s, 27H, 9 OCHThree), 2.75-2.4 (m, 4H, O (C: O) CHTwo CHTwoC: O) CHThree), 2.15, 1.98, 1.97, 1.87, (4s, 12H, 3 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree); Major anomeric proton: 5.5 7; 5.47; 5.30; 5.18; 4.57; 4.29; 4.08.   Production Example 26   Methyl O- (2,6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1-4)-(2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl -Β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (6-O-benzyl-2,3-di -O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O- Methyl-β-D-glucopyranosyluronate benzyl)-(1-4) -O- (3,6 -Di-O-acetyl-2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4 ) -O- (benzyl 2,3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluronate) -(1-4) -2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranoside (28 )   According to Method 2, 27 (498 mg, 0.2 mmol) of delevulining was performed. 2 8 (402 mg, 84%). [α]D+64 (c = 1, CHTwoClTwo). ESI MS, positive mode: m / z 2352.9 (M + NHFour)+.1H NMR (CDC lThree) δ 7.38-7.20 (m, 50H, 10 Ph), 3.67, 3.52, 3.49, 3.46, 3.44, 3.41, 3.40, 3.28, 3.17 (9s, 27H, 9 Ac) , 2.65 (d, 1H, J = 2.14 Hz, OH), 1.98, 1.96, 1.87 (3s, 9H, 3 Ac); major anomeric protons: 5.55; 5.49; 5.30; 5.18; 4.56; 4.31; 4.08.   Elemental analysis: C127H152O41(233.48) requires C, 65.34; H, 6 .56. Found: C, 65.40; H, 6.62.   Production Example 27   Methyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2-O-acetyl-6-O- Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2, 6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4 ) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-gly Copyranosyl)-(1-4)]Four-O- (6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-β- D-glucopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -O- (3,6-di-O-a Cetyl-2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2, 3-Di-O-methyl-α-L-benzyl iodopyranosyluronic acid)-(1-4) -2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranoside (29)   According to Method 1, 21 (340 mg, 1.16 mmol) and 28 (256 mg , (3.2 x 70 cm, 1/1 dichloromethane / ethanol) This gives the 15-mer 29 (421 mg, 76%). [α]D+65 (c = 1, dichloro methane). ESIMS, positive mode: m / z + KF, 2584.3 (M + 2 K)2+; 1736.5 (M + 3K)3-.11 H NMR (CDClThree) δ 7.35-7.18 ( m, 105H, 21 Ph), 2.73-2.4 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.15, 1.97, 1.95, 1.87, 1.84, 1.83 (6s, 24 H, 7 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree); Major anomeric protons : 5.55; 5.48; 5.30; 5.18; 4.56; 4.29; 4.22; 4.08. .  Production Example 28   Methyl O- (2,6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1-4) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-me Tyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,6-di-O-benzyl -3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2-O-ace Tyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-glycopyranosyl)-(1- 4)]Four-O- (6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyl Benzyl uronate)-(1-4) -O- (3,6-di-O-acetyl-2-O-ben Jil-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl- α-L-iodopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O -Benzyl-α-D-glucopyranoside (30)   Compound 29 (342 mg, 0.067 mmol) was treated according to Method 2 30 (253 mg, 75%) are obtained. [α]D+59 (c = 0.92, dichloromethane) . ESIMS, positive mode: m / z + KF, 2535.6 (M + 2K)2+. main Anomeric proton11 H NMR (CDClThree) δ: 5.55; 5.50; 5.48; 5.30; 4.56; 4.30; 4.22; 4.08.   Elemental analysis: C275H328O85(4993.37): C, 65.57; H, 6 .60. Found: C, 65.09; H, 6.57.   Production Example 29   Methyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2-O-acetyl-6-O- Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2, 6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4 ) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-gly Copyranosyl)-(1-4)]6-O- (6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-β- D-glucopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -O- (3,6-di-O-a Cetyl -2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(2,3-di-O -Methyl-α-L-benzyliodopyranosyluronate)-(1-4) -2,3,6 -Tri-O-benzyl-α-D-glucopyranoside (31)   According to Method 1, 17 (32.7 mg, 20.6 mmol) and 30 (80.7 m g, Purification on a ram (1/1 dichloromethane / ethanol) gave the 19-mer 31 (6 0 mg, 59%). [α]D+61 (c = 0.82, dichloromethane). ESI MS, positive mode: m / z + NaCl, 2162.4 (M + 3Na).3++ KF, 2178.5 (M + 3K)3+.   Major anomer protons11 H NMR (CDClThree) δ: 5.55; 5.48; 5.3 0; 5.17; 4.56; 4.22; 4.08.  Production Example 30   Ethyl O- (4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyranosyl)-(1- 4) -6-O-Trityl-1-thio-β-D-glucopyranoside (33)   Under argon, 32 (50.0 g, 0.105 mol) (J. Westman and M. Nilsso) n, J. Carbohydr. Chem., 1995, 14 (7), 949-960) in dichloromethane (620 ml). ) In suspension in triethylamine (35 ml, 0.252 mol), trityl chloride (29. 3 g, 0.105 mol) and 4-dimethylaminopyridine (1.28 g, 10 mm Mol) are added. The mixture is maintained at reflux for 2 hours (TLC) and brought to room temperature Allow to cool, dilute with dichloromethane (500 ml), then continuously cool 10% Wash with aqueous potassium bisulfate, water and sodium chloride solution. The solution Dry the liquid, concentrate and filter on a silica column (65/35, then 50 / 50 toluene / acetone) to give crude product 33. This is used in the next step Pure enough to be used. The analytical sample is subjected to chromatography. [α]D+53 (C = 0.74, dichloromethane). ESIMS, negative mode: m / z 71 5 (MH)-.1H NMR (CDTwoClTwo) δ 7.52-7.25 (m, 20H, 4Ph), 5.42 (s, C6HFiveCH), 4.97 (d, J = 3.5 Hz, H-1 ′), 4.40 (d, J = 9.6 Hz, H-1), 3.82 (t, J = 9.3 Hz, H-3 '), 3.70, 3.68 ( m, 2H, H-3H, H-4), 3.60 (dd, J-2.0, 11.0 Hz, H-6a), 3.55 (td, J = 5.2, 9.7, 9.7 Hz, H-5 '), 3.49-3.45 (m, 3H , H-2, H-2 ', H-5), 3.38 (dd, J = 10.5 Hz, H-6'a), 3.33 (dd, H-6'b), 3.30-3.27 (m, 2H, H-4 ', H-6b), 2.90- 2.77 (m, 2H, SCHTwoCHThree), 1.40-1.37 (t, 3H, CHTwoCHThree).   Elemental analysis: C40H44OTenS, C; 67.02; H, 6.19; S, 4.47. . Found: C, 66.83; H, 6.19; S, 4.19.   Production Example 31   Ethyl O- (4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1-4) -2,3-di-O-methyl-6-O-trityl-1- Thio-β-D-glucopyranoside (34)   Under argon, compound 33 (64.1 g) was treated with N, N-dimethylformamide (60 g). Methyl iodide (34 ml, 0.536 mol) is added dropwise to the solution. The solution Cool to 0 ° C. and slowly add sodium hydride (13.5 g, 0.536 mol). Add. The suspension was stirred at room temperature for 2 hours, then cooled to 0 ° C. and treated with methanol ( After stirring for 2 hours, the mixture was added to ethyl acetate (500 ml) and ethyl acetate (500 ml). And water (600 ml). Extract the aqueous phase with ethyl acetate and wash the organic phase with water And dried and concentrated. Residue 34 is sufficiently pure for the following steps . Purify the analytical sample on a silica column (70/30 cyclohexane / acetate). T). [α]D+45 (c = 0.83, dichloromethane). ESIMS, positive Mode: m / z + NaCl, 795 (M + Na)+; + KF, 811 (M + K)+.1H N MR (CDClThree) δ 7.52-7.19 (m, 20H, 4Ph), 5.51 (d, J = 3.3 Hz, H-1 '), 5.43 (s, C6HFiveCH), 4.45 (d, J = 9.8 Hz, H-1), 3.60, 3.59, 3.51, 3.59 (4s, 12H, 4 OCHThree), 2.86 (q, 2H, J = 7.5Hz, SCHTwoCHThree), 1.40 (t, 3H, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: C44H52OTenTheory for S: C, 68.37; H, 6.78; S, 4.15 . Found: C, 68.28; H, 6.98; S, 4.09.   Production Example 32   Ethyl O- (2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -2,3-di-O-methyl-1-thio-β-D-glucopyranoside (35)   A suspension of crude product 34 (67.4 g) in 60% aqueous acetic acid (470 ml) was added at 80 ° C. And heat for 2 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and concentrated. The residue is meta Treat with sodium methoxide (940 mg) in knol (200 ml) for 1 hour. And purified on a silica column (60/40 toluene / acetone) to give 35 ( 27.9 g (60% over 3 steps). [α]D+26 (c = 1.07, jig Chloromethane). ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 465 (M + Na)+; + KF, 481 (M + K)-.11 H NMR (CDClThree) δ 5.62 (d, J = 3. 9 Hz, H-1 '), 4.35 (d, J = 9.8 Hz, H-1), 3.64, 3.64, 3.5 9, 3.58 (4s, 12H, 4 OCHThree), 1.29 (t, 3H, J = 7.4 Hz, SCHTwo CHThree). Elemental analysis: C18H34OTenSHTwoTheory for O: C, 46.94; H, 7.8 7; S, 6.96. Found: C, 47.19; H, 7.72; S, 6.70.   Production Example 33   Ethyl O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopi (Lanosyl)-(1-4) -6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-1-thio- β-D-glucopyranoside (36)   Triol 35 (5.86 g, 13.2 mmol) and N-acetylimidazo (3.21 g, 29.1 mmol) in 1,2-dichloroethane (120 ml) Is refluxed for 16 hours. Further, N-acetylimidazole (440 mg, 3.96 Mmol) and the mixture is stirred for 4 hours. Let cool to room temperature, then Tanol (2 ml) is added. The mixture is stirred for an additional hour and dichloromethane (1 liter), successively 1M aqueous hydrochloric acid, cold water, sodium bicarbonate Wash with saturated aqueous solution, water, dry and concentrate. Chromatography of the residue (3.5 / 1 toluene / acetone) and diacetate 36 (3.97 g, 37%). [α]D+33 (c = 1.90, dichloromethane). ESIMS, Positive mode: m / z, + NaCl, 549 (M + Na)+; + KF, 565 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 5.51 (d, J = 3.9 Hz, H-1 ′), 4.34 ( d, J = 9.8 Hz, H-1), 3.64, 3.63, 3.59, 3.56 (4s, 12H, 4OCHThree), 2.11, 2.06 (2s, 6H, 2Ac), 1.31 (t, 3H, J = 7.4) Hz, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: Ctwenty twoH38O12For C: 50.17; H, 7.27; S, 6.09. Found: C, 50.15; H, 7.49; S, 5.89.   Production Example 34   Ethyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -6-O-acetyl-2,3-di-O -Methyl-1-thio-β-D-glucopyranoside (37)   Under argon, diacetate 36 (19.4 g, 36.8 mmol) in dioxane (4 Levulinic acid (7.53 ml, 73.5 mmol), 1- (3-dimethyl). Laminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (14.1 g, 73.5 mg Lmol) and 4-dimethylaminopyridine (900 mg, 7.35 mmol) Added. The mixture was stirred for 3.5 hours and diluted with dichloromethane (1.5 L). And then successively, water, 10% aqueous potassium hydrogen sulfate, water, 2% carbonated water Wash with aqueous sodium bicarbonate, water, then dry and concentrate. Clean the residue Chromatography (97/3, then 79/21 dichloromethane / Acetone), derivative 37 (21.8 g, 95%). [α]D+40 (c = 0.7 2, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 64 7 (M + Na)+; + KF, 663 (M + K)-.11 H NMR (CDClThree) δ 5.56 (d, J = 3.9 Hz, H-1 '), 4,35 (d, J = 9.8 Hz, H-1), 3.64, 3.60 3.58, 3.55 (4s, 12H, 4 OCHThree), 2.76-2.71 (m, 4H, O ( C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.19, 2.08, 2.07 (3s, 9H, 2 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1.31 (t, 3H, J = 7.4H) z, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: C27H44O14S, Theory: C, 51.91; H, 7.10; S, 5.13. . Found: C, 51.88; H, 7.05; S, 4.96.   Scheme 10: Synthesis of disaccharides 38 and 40   Production Example 35   O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1-4) -6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl -Α, β-D-glucopyranose trichloroacetimidate (38)   Thioglycoside 37 (9.53 g, 15.3 mmol) in 1/1 dichloromethane Water (1.4 ml, 76.3 mmol) in a solution in a water / ethyl ether mixture (180 ml) , N-iodosuccinimide (6.84 g, 30.5 mmol) and trifluoro Silver lomethanoate (0.51 g, 1.98 mmol) is added. After 15 minutes (TLC) , A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (5 ml) was added and the reaction mixture was diluted with (1.5 liters), water, 1M aqueous sodium thiosulfate and 2% Wash with sodium bicarbonate solution. The solution is dried and concentrated, and the residue is Purification on a column (80/40, then 100/0 ethyl acetate / cyclohexane) Xan) solid is obtained, which is used without characterization in the following step. Under argon, before A solution of the title compound (7.88 g, 13.6 mmol) in dichloromethane (120 ml) With cesium carbonate (7.08 g, 21.7 mmol) and trichloroacetonitrile (6.81 ml, 67.9 mmol). After 40 minutes (TLC), the mixture was Filter, concentrate and purify (85/15 toluene / acetone) to give imidate 3 8 (9.16 g, 83% over two steps). [α]D+118 (c = 1.00 , Dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 746 ( M + Na)+741 (M + NHFour)+.11 H NMR (CDClThree) δ 8.66, 8.65 ( 2s, 1H, α and β N: H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, H-1α), 5.70 (d, J = 7.5 Hz, H-1β), 5.58 (d, J = 3.7 Hz, H-1 ′), 2.78 − 2.57 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.18, 2.07, 2 .06 (3s, 9H, 2Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree). Elemental analysis : C27H40ClThreeNO15.0.5 HTwoTheory for O: C, 44.18; H, 5.63; N, 1.98. Found: C, 44.14; H, 5.61; N, 1.97.   Production Example 36   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl -2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -6-O-a Cetyl-2,3-di-O-methyl-α, β-D-glucopyranoside (39)   According to method 3, a 1/2 dichloromethane / ethyl ether mixture (105 ml ) In 2- (trimethylsilyl) ethanol (4.8 ml, 33.90 mmol). Oglycoside 37 (10.6 g, 16.94 mmol) is treated. The residue obtained The product was purified by chromatography (1/1 acetone / dichloromethane). Compound 39 (9.80 g, 85%) in anomeric mixture (α / β 65 / 35). ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 703 ( M + Na)+.11 H NMR (CDClThree) δ 5.58 (d, J = 3.9 Hz, H-1 ′), 4. 94 (d, J = 3.5 Hz, H-1α), 4.26 (d, J = 7.7 Hz, H-1β), 2.7 6-2.56 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.17, 2.08 2.05 (3s, 9H, 2 Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1. 18-0.88 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.02 (s, 9H, CHTwoC HTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C30H52O15Theory for Si: C, 52.92; H, 7.69. measured value: C, 33.29; H, 7.75.   Production Example 37   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl Tyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -6-O-acetyl-2,3-di- O-methyl-α, β-D-glucopyranoside (40)   According to method 2, 1/2 toluene / ethanol mixture (21 ml / mmol) In the middle, hydrazine acetate (10 mol / mol) was used to give compound 39 (9.41 g, 13. 82 mmol). The residue was chromatographed (60/40  Acetone / toluene), 40α (4.81 g, 60%) and 40α / β mixture (3.06 g, 37%). 40α: [α]D+132 (c = 0.61, dichloro methane). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 605 (M + Na)+ ; + KF, 621 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 5.55 (d, J = 3.8 Hz) , H-1 ′), 4.95 (d, J = 3.6 Hz, H-1), 2.10, 2.08 (2s, 6H, 2Ac), 1. 16-0.89 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.02 (s, 9H, OCHTwo CHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: Ctwenty fiveH46O13Theory for Si: C, 51.53; H, 7.96. measured value: C, 51.37; H, 8.06.   Scheme 11: Synthesis of tetrasaccharide 41  Production Example 38   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl -2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6- O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) −]Two-6- (O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (41)   According to method 3, a 1/2 dichloromethane / ethyl ether mixture (105 ml ) In thioglycoside 37 (4.21 g, 6.74 mmol) and glycosyla Work with Scepter 40 (3.57 g, 6.13 mmol). Residue on silica And purified by chromatography (3/1, then 9/1 (Seton / cyclohexane), 41 (4.81 g, 69%). [α]D+143 (C = 0. 56, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 1 167 (M + Na)+; + KF, 1183 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 5.5 7 (d, J = 3.9 Hz, H-1 '' '), 5.44, 3.41 (2d, J = 3.8 Hz, H- 1 ", H-1 '), 4.96 (d, J = 3.6 Hz, H-1), 2.78-2.58 (m, 4H , O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.18, 2.12, 2.12, 2.09 , 2.06, (5s, 15H, 4Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1.21-0.97 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.03 (S, 9H, OC HTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C50H84O27Theory for Si: C, 52.44; H, 7.39. measured value: C, 32.29; H, 7.46.   Scheme 12: Synthesis of tetrasaccharide 42   Production Example 39   Ethyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]Two-6- (O-acetyl Ru-2,3-di-O-methyl-1-thio-β-D-glucopyranoside (42)   According to method 1, a 1/2 dichloromethane / ethyl ether mixture (22 ml) Medium, imidate 38 (1.10 g, 1.52 mmol) and glycosyl accept A solution of tar 36 (806 mg, 1.38 mmol) is treated. The product is silica Purify by chromatography on above (2.5 / 1 then 3 / 1 ethyl acetate / cyclohexane), 42 (1.12 g, 71%). [α]D +95 (c = 1.00, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 1111 (M + Na)+; + KF, 1127 (M + K)+.1H NMR (C DClThree) δ 5.55 (d, J = 3.9 Hz, H-1 ″ ′), 5.39, 5.37 (2d, J = 3.8 and 3.9 Hz, H-1 ″, H-1 ′), 4.34 (d, J = 9.7 Hz, H-1), 2.84-2.31 (m, 6H, SCHTwoCHThree, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree) , 2.17, 2.10, 2.09, 2.08, 2.04, (5s, 15H, 4Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1.30 (t, 3H, J 7.4 Hz, SCHTwo CHThree).   Elemental analysis: C47H76O26S, Theory: C, 51.83; H, 7.03; S, 2.94. . Found: C, 51.66; H, 7.02; S, 2.94.   Production Example 40   2- (trimethylsilyl) ethyl [O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-me Tyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]Three-6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (43)   Compound 41 (4.71 g, 4.11 mmol) was prepared as in Preparation 37. After reaction and column chromatography (3/2 cyclohexane / Cetone), derivative 43 (4.11 g, 95%). [α]D+154 (c = 0.6 3, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 106 9 (M + Na)+; + KF, 1085 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 5.46, 3.46 (2d, 3H, J = 3.9 Hz, H-1 ′, H-1 ″, H-1 ″ ′), 4.95 (d, J = 3.5 Hz, H-1), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, OH), 2.11, 2.09, 2.08 (3s, 12H, 4Ac), 1.19-0.97 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi (C HThree)Three), 0.03, (s, 9H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C45H78Otwenty fiveTheory for Si: C, 51.61; H, 7.51. measured value: C, 51.39; H, 7.54.   Production Example 41   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl -2,3-di-O-methyl-α-Dglucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O -Acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)- ]6-6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside ( 44)   According to Preparation 38, thioglycoside 42 (3.86 g, 3.54 mmol) and And glycosyl acceptor 43 (3.60 g, 3.44 mmol). The product was chromatographed (7/2 then 2/1 dichloromethine). Tan / acetone), 44 (5.71 g, 80%). [α]D+161 (c = 0. 65, dichloromethane). ESIMS, positive mode: monoisotope mass = 2072.8, chemical mass = 2074.2, experimental mass = 2074 ± 1 a.m.u.1H  NMR (CDClThree) δ 5.54, (d, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR), 5. 47-5. 40 (m, 6H, H-1), 4.95 (d, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 2.84 -2.51 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.17, 2.13, 2.12, 2.11, 2.11, 2.08, 2.05 (7s, 27H, 8Ac and O (C : O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1.18-0.97 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi ( CHThree)Three), 0.03 (s, 9H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C90H148O51Theory for Si: C, 52.12; H, 7.19. measured value: C, 51.98; H, 7.25.   Production Example 42   2- (trimethylsilyl) ethyl [O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-me Tyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]7-6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (45)   At 0 ° C., a solution of compound 44 (3.00 g, 1.45 mmol) in pyridine (5 ml) To the solution was added a 1M hydrazine hydrate solution (7.3 ml) in a 3/2 acetic acid / pyridine mixture. Added. After stirring for 20 minutes, the reaction mixture was evaporated and dichloromethane (40 0 ml), 10% aqueous potassium hydrogen sulfate, water, 2% sodium bicarbonate Wash with aqueous solution and water. The solution is dried, concentrated and the residue is chromatographed. Upon luffing, 45 is obtained (2.43 g, 85%). [α]D+167 (c = 0. 57, dichloromethane). ESIMS, positive mode: monoisotope mass = 1974.8, chemical mass = 1976.1, experimental mass = 1975.4 ± 2 a.m.u.1 1 H NMR (CDClThree) δ 5.47-5.40 (m, 7H, H-1), 4.95 (d, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, OH), 2.13, 2 .11, 2.10, 2.08, 2.07 (5s, 24H, 8Ac), 1.18-0.97 (m , 2H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.03 (s, 9H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three) .   Elemental analysis: C85H142O49Theory for Si: C, 51.66; H, 7.24. measured value: C, 51.32; H, 7.26.   Production Example 43   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl -2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6- O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) −]Ten-6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (46)   Compound 42 (1.35 g, 1.24 mmol) and the compound were prepared according to Preparation 38. Process 45 (2.38 g, 1.20 mmol). Chromatography of the residue (4/3 cyclohexane / acetone), 46 (2.56 g, 71%) Get. [α]D+166 (c = 0.88, dichloromethane). ESIMS, positive Mode: monoisotopic mass = 3001.3, chemical mass = 3003.2, experimental quality Amount = 3004 ± 1 a.m.u.11 H NMR (CDClThree) δ 5.54, (d, J = 3.8H) z, H-1 unit NR), 5.47-5.40, (m, 10H, H-1), 4.95 (d, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 2.81-2.51 (m, 4H, O (C: O) C HTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.17, 2.13, 2.12, 2.11, 2.11, 2. 08, 2.05 (7s, 39H, 12Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree ), 1.17-0.96 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.03 (s, 9H, O CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C130H212O75Theory for Si: C, 51.99; H, 7.12. measured value : C, 51.63; H, 7.12.   Production Example 44   (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]Ten-6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α, β-O-glucopyranose trichloroacetimidate ( 47)   (A) Glycoside 46 (400 mg, 0.133 mmol) in 2/1 trifluoro The acetic acid / dichloromethane mixture (2 ml) is stirred for 1.5 h (TLC). The solution Was diluted in a 2/1 toluene / n-propyl acetate mixture (12 ml), concentrated and concentrated. Co-distill with luene (5 × 10 ml). The residue was purified (4/3 / Cyclohexane), a solid (364 mg).   (B) Dissolve the resulting solid in dichloromethane (2.5 ml). Cesium carbonate (65 mg, 0.200 mmol) and trichloroacetonitrile (63 ml, 0.620 mmol) was added and the mixture was stirred for 2.5 hours, then filtered ( Celite), concentrated and purified on a silica column (50/50 / 0.5. 1 Cyclohexane / acetone / triethylamine), imidate 47 (348m g, 86%). [α]D+185 (c = 0.91, dichloromethane). ESIM S, positive mode: monoisotopic mass = 3044.1, chemical mass = 304 7.3, experimental mass = 3046.9 ± 0.2 a.m.u.11 H NMR (CDClThree) 8.6 1, 8.58 (2s, 1H, α and β N: H), 6.35 (d, J = 3.7 Hz, H-1 a unit R), 5.59, (d, J = 7.3 Hz, H-1b unit R), 5.3 8 (d, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR), 5.32-5.25 (m, 10 H, H -1), 2.64-2.40 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2. 02, 1.96, 1.95, 1.94, 1.93, 1.89 (6s, 39H, 12Ac and And O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C127H200ClThreeNOtwenty fiveFor C, 50.06; H, 6.61; N, 0.46. Found: C, 49.93; H, 6.52; N, 0.42.  Production Example 45   (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]Two-6-O-acetyl-2,3-di -O-methyl-α, β-D-glucopyranose trichloroacetimidate (4 8)   Compound 41 (200 mg, 0.174 mmol) is treated according to Preparation 44 You. The reaction mixture is purified on a silica column (3/2 toluene / acetone) To give imidate 48 (230 mg, 77%). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 1210 (M + Na)+; + KF, 1226 (M + K)+.1H NM R (CDClThree) δ 8.66-8.64 (2s, 1H, α and β N: H), 6.51 (d , J = 3.6 Hz, H-1β), 5.71 (d, J = 7.5 Hz, H-1β), 2.90-2. 52 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.17, 2.11, 2.1 1, 2.09, 2.05 (5s, 4Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree) .   Production Example 46   Methyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]Two-O- (2,3-di -O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -O- ( 3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-( 1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodo-pyranosyluronic acid (Benzyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyrano Sid (49)   According to Preparation 39, imidate 48 (73 mg, 0.061 mmol) and Treat glycosyl acceptor 26 (82 mg, 0.059 mmol). Conversion Compound Methane / ethanol) and then purified on a silica column (3/1 toluene / Acetone), derivative 49 (98 mg, 69%). [α]D+95 (c = 1.0 One, Dichloromethane). ESIMS, positive mode: monoisotopic mass = 24 14.97, chemical mass = 2416.97, experimental mass = 2416.2.1H NMR (C DClThree) δ 7.43-7.20 (m, 30H, 6Ph), 5.55 (d, J = 3.9 Hz, H -1 unit NR), 5.50 (d, J = 3.9 Hz, H-1 unit NR-3), 5.44, 5.38 (2d, J = 3.7 and 3.9 Hz, H-1 unit NR-1, Unit NR-2), 5.29 (d, J = 6.8 Hz, H-1 Unit R-1), 5. 17 (d, J = 3.5 Hz, H-1 unit R-2), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, H -1 unit R), 4.10 (d, J = 7.9 Hz, H-1 unit R-3), 2. 81-2.50 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.17, 2.1 5, 2.11, 2.09, 2.05, 2.00 (7s, 21H, 6Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C120H158ClThreeO51Of C: 59.63; H, 6.59. measured value : C, 59.23; H, 6.58.   Production Example 47   Methyl [O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1-4)-]Three-O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyra Benzyl nosyuronate)-(1-4) -O- (3,6-di-O-acetyl-2-O -Benzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-me Benzyl-tyl-α-L-iodopyranosyluronate)-(1-4) -2,3,6-to Li-O-benzyl-α-D-glucopyranoside (50)   Octasaccharide 49 (120 mg, 0.050) as in Preparation Example 37. Mmol). The residue is purified on a silica column (3/1 torr). Ene / acetone) to give compound 50 (95 mg, 83%). [α]D+80 (c = 0.62, dichloromethane). ESIMS, positive mode: monoisotope Mass = 2316.9, Chemical mass = 2318.4, Experimental mass = 2318.2 ± 0.4 a .m.u.11 H NMR (CDClThree) δ 7.42-7.12 (m, 30H, 6Ph), 5.50 , 5.46, 5.43, 5.40 (d, J = 3.9, 3.9, 3.7, 3.7 Hz, H-1 unit) G NR, unit NR-1, unit NR-2, unit NR-3), 2.14 , 2.10, 2.09, 2.08, 2.00, 1.88 (6s, 18H, 6Ac).   Elemental analysis: C115H152O49Of C: 59.57; H, 6.60. Measurement value: C , 59.49; H, 6.61.   Production Example 48   Methyl O- (6-O-acetyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]15-O- (2,3-di -O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -O- ( 3,6-di-O-acetyl-2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-( 1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodo-pyranosyluronic acid (Benzyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyrano Sid (51)   Imidate 47 (84 mg, 0.027 mmol) was purified according to Preparation Example 39 Treat with Kosyl acceptor 50 (62 mg, 0.027 mmol). Residue Ma (1/1 cyclohexane / acetone), derivative 51 (71mg, 51% optimal) ). [α]D+136 (c = 0.95, dichloromethane). E SIMS, positive mode: mass of monoisotope = 5200.11, chemical mass = 520.39, experimental mass = 5203.5.11 H NMR (CDClThree) δ 7.42 7.18 (m, 30H, 6 Ph), 5.54 (d, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR) 5.51-5.40 (m, 15H-1), 5.30 (d, J = 6.8 Hz, H-120 Knit R-1), 5.17 (d, J = 3.5 Hz, H-1 unit R-2), 4.56 (d, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 4.09 (d, J = 7.9 Hz, H-1 unit) R-3), 2.85-2.53 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree) , 2.17, 2.16, 2.13, 2.11, 2.08, 2.05, 2.00, 1.88 (8s, 57H, 18Ac and O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree).   Elemental analysis: C240H350Oone two Three.4HTwoTheory for O: C, 54.64; H, 6.84. Found: C, 54.51; H, 6.79.  Production Example 49   Ethyl O- (4,6-O-β-methoxybenzylidene-α-D-glucopyrano Sil)-(1-4) -1-thio-β-D-glucopyranoside (53)   Compound 52 (73.89 g, 0.19 mmol) at + 5 ° C. under argon (WE . Dick Jr and J.S. E. Hodge, Methods in Carbohydrate Chemistry, 7, 1976, 15-18) 3.5 / 1 acetonitrile / N, N-dimethylformamide mixture (9 Anisaldehyde dimethyl acetal (35.8 ml, 0. 21 mol) and camphorsulfonic acid (4.44 g, 19.1 mmol) are added. You. After stirring at room temperature for 1.5 hours, triethylamine (2.96 ml, 21.0 equivalents) was added. ) To neutralize the mixture. The mixture is concentrated and the syrup is (100/0, then 50/50 dichloromethane / methanol) ), 53 (58.6 g, 61%, not optimized). [α]D+47 ( c = 1.03, methanol). ESIMS, positive mode: m / z, 503 (M -H)-.1 H NMR (CDThreeOD) δ 7.41, 6.89 (2d, 4H, CHThreeOC6HFour) 5.5 1 (s, CHC6HFour), 5.20 (d, J = 3.6 Hz, H-1 '), 4.39 (d, J = 7. 1 Hz, H-1), 3.78 (s, 3 H, CHThreeOC6HFour), 2.75 (q, 2H, J = 7.0 Hz, SCHTwoCHThree), 1.29 (t, 3H, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: Ctwenty twoH32O11Theory for S: C, 52.37; H, 6.39; S, 6.3. 5. Found: C, 52.13; H, 6.61; S, 5.84.   Production Example 50   Ethyl O- (2,3-di-O-acetyl-4,6-p-methoxybenzylidene- α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O-acetyl-1- Thio-β-D-glucopyranoside (54)   At 0 ° C., 53 (47.22 g, 93.6 mmol) of dichloromethane (450 ml) ) In suspension in triethylamine (65 ml, 0.47 mol) and acetic anhydride (89 m l, 0.94 mol). Then, 4-dimethylaminopyridine (5.71 g) , 46.8 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. methanol (45 ml, 1.12 mol), the reaction was stopped and then continuously , Cold 1 Wash with 0% potassium hydrogen sulfate aqueous solution, water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water I do. The solution is dried, concentrated and crystallized (cyclohexane / ethyl acetate) , 54 (64.9 g, 97%). [α]D+21 (c = 1.00, dichloromethane ). pf 213-215 ° C. ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 737 (M + Na)+, + KF, 753 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.34 , 6.86 (2d, 4H, CHThreeOC6HFour), 5.43 (s, CHC6HFour), 5.34 (d, J = 4.1 Hz, H-1 '), 4.54 (d, J = 9.9 Hz, H-1), 3.78 (s, 3H, CHThreeOC6HFour), 2.74-2.60 (m, 2H, SCHTwoCHThree), 2.10, 2.06 , 2.03, 2.01 (4s, 15H, 5Ac), 1.26 (t, 3H, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: C32H42O16S, Theory: C, 53.78; H, 5.92; S, 4.49. . Found: C, 53.74; H, 6.08; S, 4.40.   Production Example 51   Ethyl O- (2,3-di-O-acetyl-4-p-methoxybenzyl-α-D -Glucopyranosyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O-acetyl-1-thio- β-D-glucopyranoside (55) and ethyl O- (2,3-di-O-acetyl Ru-4-p-methoxybenzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -2,3 -Di-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopyranoside (56)   54 (25.0 g, 35.0 mmol) in toluene (810 ml) under argon , Borane / trimethylamine complex (20.4 g, 0.28 mol) and molecular Stir the suspension of sieves (33 g, 4 °) for 1 hour. The mixture was cooled to 0 ° C. Aluminum chloride (14.0 g, 0.11 mol) is added slowly. Reaction medium Was stirred for 25 minutes (TLC), poured into cold 20% aqueous potassium hydrogen sulfate, For 1 hour and then filtered (Celite). The organic phase is washed with water, 2% Wash with aqueous thorium, water, dry and concentrate. Residue on silica column Purified to give 55 (7.37 g, 29%, not optimized) and 56 (1.36 g, 1.36 g). , 6%). 55 analytical samples crystallized from a cyclohexane / ethyl acetate mixture To [α]D+30 (c = 1.00, dichloromethane). Melting point 151-153 ° C. ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 739 (M + Na)+, + K F, 755 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.19, 6.87 (2d, 4H, CHThreeOC6HFour) 5.36 (d, J = 3.5 Hz, H-1 '), 4.54 (s, 2H, C6HFourCHTwo) 4.5 3 (d, J = 9.0 Hz, H-1), 2.70-2.65 (m, 2H, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: C32H42O16Theory for S: C, 53.62; H, 6.19; S, 4.47. . Found: C, 53.57; H, 6.21; S, 4.43.   Compound 56: [α]D+19 (c = 1.11, dichloromethane). ESIMS, Positive Active mode: m / z + NaCl, 697 (M + Na)+, + KF, 713 (M + K)+.1 1 H NMR (CDClThree) δ 7.17, 6.84 (2d, 4H, CHTwoOC6HFour), 5.3 6 (d, J = 4.5 Hz, H-1 '), 4.54 (d, J = 10.1 Hz, H-1), 4.49 ( s, 2H, C6HFourCHTwo), 2.69-2.64 (m, 2H, SCHTwoCHThree), 2.02, 2.01, 2.00, 1.96 (4s, 12H, 4Ac), 1.25 (t, 3H, SCHTwoC HThree).   Elemental analysis: C30H42O15S, Theory: C, 53.40; H, 6.27; S, 4.75. Found: C, 53.29; H, 6.39; S, 4.53.   Production Example 52   Ethyl O- (2,3-tri-O-acetyl-4-p-methoxybenzyl-α- D-glucopyranosyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O-acetyl-1-thio -Β-D-glucopyranoside (57)   At 0 ° C., 55 (5.6 g, 7.77 mmol), triethylamine (1.19 ml, 8.54 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (190 mg, 1.55 mmol) Mol) in dichloromethane (40 ml) was added to acetic anhydride (1.47 ml, 15.5 ml). Remol) is added. After stirring at room temperature for 40 minutes (TLC), the mixture was Diluted with dichloromethane (50 ml), cold 10% aqueous potassium hydrogensulfate, water, hydrogencarbonate Wash with saturated aqueous thorium and water. The solution is dried, concentrated and the residue is Purify on a silica column (35/65 ethyl acetate / cyclohexane) to give 57 (5.66 g, 96%). [α]D+44 (c = 1.03, dichloromethane). ESIMS, positive mode: m / z, + NaCl, 781 (M + Na)+, + KF, 7 97 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.15, 6.85 (2d, 4H, CHThree OC6HFour), 5.30 (d, J = 4.2 Hz, H-1 ′), 4.53 (d, J = 10.0 Hz, H-1), 2.69-2.64 (m, 2H, SCHTwoCHThree), 2.09, 2.07, 2.0 4, 2.01, 2.00, 1.98 (6s, 18H, 6Ac), 1.25 (t, 3H, SC HTwoCHThree). Elemental analysis: C34H46O17Theory for S: C, 53.82; H, 6.11; S, 4.22. Found: C, 53.77; H, 6.24; S, 4.09.   Scheme 17: Synthesis of trisaccharide 62   Production Example 53   Ethyl 4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-1-thio-β- D-glucopyranoside (59)   At 0 ° C., compound 58 (2.59 g, 8.29 mmol) (AF Bochkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1968), (1), 179) and methyl iodide (1.70). ml, 19.9 mmol) in N, N-dimethylformamide (25 ml) Sodium iodide (500 mg, 19.9 mmol) was added and the mixture was cooled to 20 ° C. Return to temperature. The mixture is stirred for 30 minutes (TLC), then methanol is added. You. The mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is continuously Wash with aqueous sodium osulphate and water, dry and concentrate. Etch residue Trituration in toluene to give 59 (0.42 g, 15%); Purification of the mother liquor (12/1 toluene / acetone) followed by crystallization gave 59 Further fractions are obtained (1.6 g, overall yield: 71%). Melting point: 108 ° C. [ α]D-78 (c = 1.00, dichloromethane). LSIMS, positive mode: m / z thioglycerol + NaCl, 363 (M + Na)+Thioglycerol + KF, 379 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.51-7.33 (m, 5H, Ph), 5.52 (s, 1H, C6HFiveCH), 4.45 (d, 1H, J = 9.8 Hz, H-1), 3.6 4 (s, 3H, OCHThree), 3.62 (s, 3H, OCHThree), 2.78-2.68 (m, 2H, SCHTwoCHThree), 1.31 (t, 3H, J = 2.7 Hz, SCHTwoCHThree).   Elemental analysis: C17Htwenty fourOFiveTheory for S (340): C, 59.98; H, 7.11; S, 9.42. Found: C, 59.91; H, 7.15; S, 8.96.   Production Example 54   2- (trimethylsilyl) ethyl 4,6-O-benzylidene-2,3-di-O- Methyl-α-D-glucopyranoside (60)   Compound 5 in a 2/1 mixture of ethyl ether and dichloromethane (345 ml). 9 (23.0 g, 67.5 mmol) and 2- (trimethylsilyl) ethanol ( 19.4 ml, 135 mmol) was dissolved and 4% molecular sieve (11 g) was added. Added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour and N-iodosuccinimide (49 .7 g, 220 mmol) were added at 0.degree. Silver acid (2.20 g, 8.78 mmol) is added. The mixture is stirred for 20 minutes (T LC), then solid sodium bicarbonate is added. The mixture is treated with dichlorometa In Dilute, filter through Celite, and successively add 1M aqueous sodium thiosulfate And washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified on a silica column. (15/1, then 5/1 cyclohexane / ethyl acetate), 60β (4.2 0 g, 15%) and 60α (8.40 g, 31%).   Compound 60α. [α]D+96 (c = 0.4, dichloromethane). ESIMS, Positive Active mode: m / z, 419 (M + Na)+435 (M + K)+.1H NMR (CD ClThree) δ 7.52-7.35 (m, 5H, Ph), 5.54 (s, 1H, C6HFiveCH), 4. 98 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 3.64 (s, 3H, OCHThree), 3.62 (s, 3H, OCHThree), 1.24-0.96 (m, 2H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.0 0 (s, 9H, OCHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C20H32O6Theory for S (396.56): C, 60.58; H, 8.1. 3. Found: C, 60.26; H, 8.39.   Production Example 55   2- (trimethylsilyl) ethyl 6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl- α-D-glucopyranoside (61)   Compound 60 (21.1 g, 53.3 mmol) was added to dichloromethane (154 ml). Allow to dissolve. At room temperature, triethylsilane (34 ml, 213 mmol) was added. Trifluoroacetic acid (16.3 ml, 213 mmol) and trifluoroacetic anhydride A mixture of loacetic acid (0.49 ml, 3.47 mmol) is added dropwise. Allow the mixture for 2 hours Stir and add 1M aqueous sodium hydroxide until the pH is basic. Sinking After phase separation by means of, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, then the organic phases are combined and dried. Allow to dry and concentrate. The residue was purified on a silica column (14/1, then 1 2/1 dichloromethane / acetone), 61 (12.5 g, 59%). [α]D +100 (c = 1.45, dichloromethane). 1M NMR δ 7.40-7.20 (m , 5H, Ph), 4.98 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 3.62 (s, 3H, OCH)Three ), 3.49 (s, 3H, OCHThree), 1.14-0.91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree )Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C20H30O6Theory for Si (398.58): C, 60.27; 25 H, 8.60. Found: C, 60.18; H, 8.81.   Production Example 56   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (2,3,6-tri-O-acetyl-4-O -P-methoxybenzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl- (1-4) -6-O-ben Jill-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (62)   According to Method 3, thioglycoside 57 (19.1 g, 25.1 mmol) and A mixture of glycosyl acceptors (7.5 g, 18.7 mmol) was treated with silica After purification on a column (20/1, then 10/1 dichloromethane / acetone ), 62 (19.7 g, 95%). [α]D+90 (c = 1.15, dichlorometa) ).   Elemental analysis: C52H74Otwenty threeTheory for Si (1095.24): C, 57.03; H, 6.81. Found: C, 57.38; H, 6.85.   Scheme 18: Synthesis of oligosaccharide 66   Production Example 57   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-g Lucopyranosyl- (1-4) -6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α- D-glucopyranoside (63)   Compound 62 (19.7 g, 18.0 mmol) was treated according to Method 4 to give After purification on a column (3/1 then 2/1 toluene / acetone), the compound Product 63 (11.2 g, 79% over 3 steps). [α]D+95 (c = 1.15, Chloromethane). ESIMS, positive mode: m / z + NaCl, 829 (M + Na)+; + KF, 845 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.34-7.25 (m , 5H, Ph), 5.60 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 ″), 4.96 (d, 1H, J = (3.8 Hz, H-1), 4.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, H-1 '), 1.08-0.9 1 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three ).   Production Example 58   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (2,3,6-tri-O-acetyl-4-O -P-methoxybenzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6 -Tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -6-O-benzyl Ru-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (64)   According to Method 3, thioglycoside 57 (6.87 g, 9.10 mmol) and A mixture of glycosyl acceptor 63 (6.67 g, 8.30 mmol) was treated. The residue was purified on a silica column (2/5 toluene / acetone), 64 ( 10.7 g, 86%). [α]D+90 (c = 0.83, dichloromethane). E SIMS, positive mode: m / z + NaCl, 1525 (M + Na)+; + KF, 1 541 (M + K)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.33-7.25 (m, 5H, Ph), 7.15-6.84 (m, 4H, C6HFourOCHThree), 5.56 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H -1 "), 5.29 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H-1"), 4.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 '' '), 4.27 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1'), 1.08-0. 91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree )Three).   Elemental analysis: C70H106O33Theory for Si (1503.69): C, 55.91; H, 7.11. Found: C, 56.05; H, 7.24.   Production Example 59   2- (trimethylsilyl) ethyl [O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-g Lucopyranosyl- (1-4)]Two-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranoside (65)   Compound 64 was treated according to Method 4 and the residue was purified on a silica column ( 2/1, then 6/5 toluene / acetone), 65 (6.50 g, over three steps) 74%). [α]D+102 (c = 0.68, dichloromethane).1H NM R (CDClThree) δ 7.33-7.25 (m, 5H, Ph), 5.65 (d, 1H, J = 3.8) Hz, H-1 ″ ″), 5.62 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H−1 ″), 4.98 (d, 1H) , J = 3.7 Hz, H-1), 4.31 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, H-1 ′ ″), 4.29 ( d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 ′), 1.08-0.91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (C HThree)Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C56H98O26Theory for Si (1215.48): C, 55.54; H, 8.13. Found: C, 55.31; H, 8.19.   Production Example 60   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (2,3,6-tri-O-acetyl-4-O -P-methoxybenzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3 , 6-Tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)]Two-6-O-B Benzyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (66)   According to Method 3, thioglycoside 37 (4.03 g, 5.31 mmol) and A mixture of glycosyl acceptor 65 (5.78 g, 4.75 mmol) was treated. The residue was purified on a silica column (2/5 toluene / acetone) and 66 ( 8.63 g, 95%). [α]D+94 (c = 0.74, dichloromethane). E SIMS, bodily mode: monoisotopic mass = 1910.83, chemical mass = 1912.14, experimental mass = 1911.61 ± 0.12 a.m.u.1H NMR (C DClThree) δ 7.33-7.25, (m, 5H, Ph), 7.15-6.83 (m, 4H, C6 HFourOCHThree), 5.62 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit R-2), 5.6 0 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR-2), 5.30 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H-1 unit NR), 4.98 (d, 1 H, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 4.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit NR-1), 4.3 0 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 unit C), 4.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H- 1 unit R-1), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.03 (s, 3H, Ac), 1.99 (s, 3H, Ac), 1.98 (s, 3H, Ac), 1.96 (s, 3) H, Ac), 1.08-0.91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9) H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C88H138O43Si (1912.14) requires: C, 55.28; H, 7.27. Found: C, 55.61; H, 7.35.  Production Example 61   2- (trimethylsilyl) ethyl [O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-g Lucopyranosyl- (1-4)] 3-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranoside (67)   Compound 66 (8.63 g, 4.50 mmol) was treated according to Method 4 and the residual The material was purified on a silica column (3/2 then 4/3 toluene / acetone) ), 67 (5.67 g, 77% over three steps). [α]D+102 (c = 0.70, dichloromethane). LS1MS, positive mode: m / z thioglyce Roll + NaCl, 1645.9 (M + Na)+.11 H NMR (CDClThree) δ 7.33-7 .32 (m, 5H, Ph), 5.65 (d, 2H, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR And H-1 unit NR-2), 5.62 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit R-2), 4.98 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 4.31 (D, 1H, J = 8.1 Hz, H-1 unit NR-1), 4.30 (d, 1H, J = 7 .9Hz, H-1 unit C), 4.29 (d, 1H, J = 7.9Hz, H-1 unit  R-1), 1.08-0.91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9) H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C74H130O36Si (191.14) requires C, 54.73; H, 8.07. Found: C, 54.61; H, 8.07.   Production Example 62   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (2,3,6-tri-O-acetyl-4-O -P-methoxybenzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3 , 6-Tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3, 6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)]Three-6-O-B Benzyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (68)   According to Method 3, thioglycoside 57 (1.47 g, 1.95 mmol) and Work up a mixture of glycosyl acceptors 67 (2.89 g, 1.77 mmol) You. The residue was filtered on a silica column (3/2 cyclohexane / acetone), 6 8 (3.71 g, 92%). The analytical sample is purified on a silica column (3/2  Toluene / acetone). [α]D+99 (c = 9.58, dichloromethane). ESI MS, positive mode: monoisotopic mass = 2319.03, chemical mass = 2 320.59, experimental mass = 2319.03 ± 0.12 a.m.u.11 H NMR (CDClThree ) δ 7.33-7.32, (m, 5H, Ph), 7.15-6.83 (m, 4H, C6HFourO CHThree), 5.62 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit R-2), 5.60 (d , 2H, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR-2 and unit C), 5.29 ( d, 1H, J = 4.0 Hz, H-1 unit NR), 4.97 (d, 1 H, J = 3.7 Hz , H-1 unit R), 4.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit NR -1), 4.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz, H-1 unit NR-3 and unit R-3), 4.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit R-1), 2. 08 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 2.02 (s, 3H, Ac), 1.99 ( s, 3H, Ac), 1.98 (s, 3H, Ac), 1.96 (s, 3H, Ac), 1.08-0.9 1 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three ).   Elemental analysis: C106H170O53Theory for Si (232.39): C, 54.86; H , 7.38. Found: C, 54.76; H, 7.45.   Production Example 63   2- (trimethylsilyl) ethyl [O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-g Lucopyranosyl- (1-4)]Four-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranoside (69)   Compound 68 (3.61 g, 1.55 mmol) was treated according to Method 4, followed by The residue was purified on a silica column (4/5 toluene / acetone), 69 (2.22 g, 70% over 3 steps). [α]D+103 (c = 0.80, Dichloromethane). ESIMS, positive mode: monoisotopic mass = 2 031.01, Chemical mass = 2032.38, Experimental mass = 2032.38 a.m.u.1H  NMR (CDClThree) δ 7.33-7.32 (m, 5H, Ph), 5.65 (d, 1H, J = 3.8Hz, H-1 unit NR), 5.64 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR) -2), 5.62 (d, 2H, J = 3.8 Hz, H-1 Unit C and Unit R -2), 4.97 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 4.30 (d, 1H) , J = 7.9 Hz, H-1 unit NR-1), 4.29 (d, 3 H, J = 7.9 Hz, H -1 unit R-1, unit R-3 and unit NR-3), 1.08-0 .91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree )Three).   Elemental analysis: C92H162O46Theory for Si (203.38): C, 54.37; H, 8.03. Found: C, 54.51; H, 8.04.   Production Example 64   2- (trimethylsilyl) ethyl O- (4-O-levulinyl-2,3,6-tri- O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O -Methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3,6-tri-O -Methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O- Methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)]Three-6-O-benzyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (70)   Compound 69 (855 mg, 0.42 mmol) was dissolved in dichloromethane (8 ml). At 25 ° C., triethylamine (83 μl, 0.59 mmol), 4-dimethyl Aminopyridine (5.14 mg, 0.04 mmol) and levulinic anhydride (117 mg) , 0.55 mmol). After stirring for 2 hours (TLC), dichloromethane And the mixture is washed with a 10% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and then with water. Clean, dry and evaporate to dryness. This compound can be used in the next step without purification. Used in the process. The analytical sample was purified on a silica column (5/4 cyclohexane / Acetone) to give pure 70. [α]D+101 (c = 0.89, dichloromethane) . ESIMS, positive mode: monoisotopic mass = 2129.05, chemistry Mass = 2130.48, experimental mass = 2130.00 a.m.u.11 H NMR (CDClThree ) δ 7.33-7.32 (m, 5H, Ph), 5.65 (d, 3H, J = 3.8 Hz, H-1) Unit NR, Unit NR-2 and Unit C), 5.63 (d, 2H, J = 3. 8 Hz, H-1 unit R-2), 5.02 (t, 1 H, J = 10.1 Hz, H-4 Knit NR), 4.98 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1 unit R), 4.32 ( d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit NR-1), 4.30 (d, 2H, J = 7. 9Hz, H-1 unit NR-3 and unit R-3), 4.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit R-1), 2.80-2.50 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.18 (s, 3H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) C HThree), 1.08-0.91 (m, 2H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three), 0.00 (s, 9H, CHTwoCHTwoSi (CHThree)Three).   Elemental analysis: C97H168O48Theory for Si (203.38): C, 54.69; H, 7.95. Found: C, 54.55; H, 8.07.   Production Example 65   O- (4-O-levulinyl-2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyr Nosyl)-(1-4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyrano Sill)-(1-4)]Three-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α, β-D- Glucopyranose (71)   Compound 70 (876 mg, 0.41 mmol) as in Preparation 44 (a) Process. The residue was purified on a silica column to give 71 (600 mg, two steps). This gives a mixture of isomers (only 50%) (a / b = 60/40). [α]D+89 ( c = 0.74, dichloromethane). ESIMS, positive mode: mono isotope Mass = 2028.97, chemical mass = 2030.24, experimental mass = 2030.19 + 0.09a.m.u.11 H NMR (CDClThree) δ 7.33-7.32 (m, 5H, Ph), 5.65 (d, 3H, J = 3.8 Hz, H-1 unit NR, unit NR-2 and And unit C), 5.63 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit R-2), 5 .33 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1α unit R), 5.02 (t, 1H, J = 1 0.1 Hz, H-4 unit NR), 4.59 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, H-1β Knit R), 4.32 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit NR-1), 4. 30 (d, 2H, J = 7.9 Hz, H-1 unit NR-3 and unit R-3), 4 .29 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1 unit R-1), 2.80-2.50 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.18 (s, 3H, O (C: O) CHTwo CHTwo(C: O) CHThree).   Production Example 66   O- (4-O-levulinyl-2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-O-glucopyrapilla Nosyl)-(1-4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyrano Sill)-(1-4)]Three-6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α, β-D- Glucopyranose trichloroacetimidate (72)   A solution of 71 (593 mg, 0.29 mmol) in dichloromethane (7 ml) was carbonated. Potassium (72.2 mg, 0.52 mmol) and trichloroacetonitrile (1 76 μl, 1.75 mmol) are added. The mixture was stirred for 16 hours, filtered, Allow to evaporate. The residue was filtered through silica gel (5/4 cyclohexane / A mixture of anomers of cetone + 1 @ triethylamine), imidate 72 (α / β = 47/53) (414 mg, 46%). [α]D+86 (c = 0.84, jig Chloromethane).11 H NMR (CDClThree) δ 7.33-7.32 (m, 5H, Ph), 6. 50 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1α unit R), 5.65 (d, 1H, J = 8. 2 Hz, H-1β, unit R), 5.65 (d, 1 H, J = 3.8 Hz, H-1 unit) NR), 5.64 (d, 2H, J = 3.8 Hz, H-1 unit R-2 and unit C), 5.61 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1 unit R-2), 5.02 ( t, 1H, J = 10.1 Hz, H-4 unit NR), 4.37 (d, 1H, J = 7.9) Hz, H-1 unit R-1), 4.30 (d, 3H, J = 7.9 Hz, H-1 unit) G NR-1, unit NR-3 and unit R-3), 2.80-2.50 (m , 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.18 (s, 3H, O (C: O) CHTwo CHTwo(C: O) CHThree).   Production Example 67   Methyl O- (4-O-levulinyl-2,3,6-tri-O-methyl-α-D-g Lucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glu Copyranosyl)-(1-4)]Three-O- (6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-β- D-glucopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -O- (3,6-di-O-a Cetyl-2-O-benzyl-α-D-gluco-pyranosyl)-(1-4) -O- (2 , 3-Di-O-methyl-α-L-iodo-pyranosyluronic acid benzyl)-(1- 4) -2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranoside (73)   Glycosyl acceptor 26 (220 mg, 0.16 mmol) and Imide To 72 (344 mg, 0.16 mmol) in 1/2 dichloromethane / ethyl ether Dissolve in the mixture (5 ml). 4 Molecular sieve (750mg / mmol) ) Is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to -25 ° C Tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, dichloromethane A 1M solution (0.20 moles per mole of imidate) is added. Stir for 15 minutes After addition of solid sodium bicarbonate, the mixture is filtered and concentrated. Residual Things The fraction containing the glycosyl acceptor was returned to the reaction and processed as described above. Manage. Purify sequentially on a silica column (5/4, then 1/1 toluene / Acetone), 73α / β = 7/3 (107 mg) fraction and 73α / β A fraction of β = 9/1 (201 mg) is obtained in a total yield of 57% (308 mg).1 1 H NMR (CDClThree) δ 7.33-7.25 (m, 35H, 7 Ph), 5.65 (d, 3 H, J = 3.5 Hz, H-1 Unit A, Unit C and Unit E), 5.5 7 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H-1 unit G), 5.52 (d, 1H, J = 3.3 H) z, H-1 unit I), 5.29 (d, 1H, J = 6.8 Hz, H-1 unit L) 5.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 unit K), 4.56 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 unit M), 4.31 (d, 3 H, J = 7.9 Hz, H-1 unit) B, Unit D and Unit F), 4.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 UNI H), 4.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-1 unit J), 2.80-2. 50 (m, 4H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 2.18 (s, 3H, O (C: O) CHTwoCHTwo(C: O) CHThree), 1.97 (s, 3H, Ac), 1.81 (s, 3H, Ac) .  Production Example 68   Methyl [O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 -4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1- 4)]Four-O- (6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyl Benzyl uronate)-(1-4) -O- (3,6-di-O-acetyl-2-O-ben Jil-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl- α-L-iodopyranosyluronic acid benzyl)-(1-4) -2,3,6-tri-O -Benzyl-α-D-glucopyranoside (74)   Compound 73 (130 mg, 38.2 μmol) was treated according to Method 2, The crude product is purified on a silica column to give 74 (118 mg, 93%). [α]D+78 (c = 0.48, dichloromethane); ESIMS, positive mode: mode Noisotope mass = 3301.49; Chemical mass = 3303.65; Experimental mass = 3 302.40 a.m.u. 1H NMR (CDClThree) δ 7.33-7.25 (m, 35H, 7Ph), 5.64 (d, 3H, J = 3.5Hz, H-1 Unit A, Unit C and Unit E), 5.57 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H-1 unit G), 5.5 2 (d, 1 H, J = 3.3 Hz, H-1 unit I), 5.29 (d, 1 H, J = 6.8 H z, H-1 unit L), 5.17 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 unit K) 4.56 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1 unit M), 4.31 (d, 3H, J = 7.9 Hz, H-1 Unit B, Unit D and Unit F), 4.27 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, H-1 unit H), 4.08 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, H-1 Unit J), 1.97 (s, 3H, Ac), 1.81 (s, 3H, Ac).   Production Example 69   Methyl O- (2,6-di-O-benzyl-4-O-levulinyl-3-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2-O-acetyl-6-O- Benzyl-3-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2, 6-di-O-benzyl-3-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4 ) -O- (2-O-acetyl-6-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-glu Copira Nosyl)-(1-4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyrano Sill)-(1-4)]Four-O- (6-O-benzyl-2,3-di-O-methyl-α-D -Glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glu Benzyl copyranosyluronate)-(1-4) -O- (3,6-di-O-acetyl- 2-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di- O-methyl-α-L-benzyliodopyranosyluronate)-(1-4) -2,3, 6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranoside (75)   Glycosyl acceptor 74 (112 mg, 33.9 μmol) and imide To 17 (59.1 mg, 37.2 μmol) (see Preparation Example 16) with toluene ( 2 ml). 4Å Molecular sieves (42 mg) are added and the mixture is Stir at 25 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to -20 ° C and trifluoromethanes 1M solution of tert-butyldimethylsilyl sulfonic acid in toluene (1 mol of imidate (0.20 mol per mole). After stirring for 15 minutes, solid sodium bicarbonate Time Leave on top (1/1 dichloromethane / ethanol), acceptor and 17 The fraction containing the monomer is returned to the reaction and processed as described above. The product , To give 75 (71 mg, 44%). [α]D+80 (c = 0.26, dichlorometa) ). ESIMS, positive mode: mass of monoisotope = 4728.10. Experimental mass = 4731.26; Experimental mass = 4731.27 ± 0.39 a.m.u. Main Ano Mer proton11 H NMR (CDClThree) δ: 5.64; 5.57; 5.52; 5.48 5.47; 5.29; 5.17; 4.56; 4.50; 4.29; 4.27; 4.08;  ppm.  Production Example 70   Methyl 2,3-di-O-methyl-6-O-tert-butyldimethylsilyl-α- D-glucopyranoside (77)   Under argon, 76 (D. Trimmell, WM Doane, CR Russel, CE Rist, C arbohydr. Res., (1969) 11,497) (15.84 g, 71.3 mmol) of dichloro To a solution in methane (300 ml) was added tert-butyldimethylsilyl chloride (14.0 g, 92.9 mmol), triethylamine (15 ml, 108 mmol) and 4-di Methylaminopyridine (260 mg, 2.13 mmol) is added. 15:00 at room temperature After stirring for a while, dilute the solution with dichloromethane and add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate Wash with liquid, dry (magnesium sulfate), filter and concentrate. Hula residue And purified by flash chromatography (1.3 / 1 cyclohexa / Ethyl acetate) to give 77 (22.79 g, 93%) in the form of a colorless syrup . [α]D+87 (c = 1.2, chloroform).   Production Example 71   Methyl 2,3-di-O-methyl-6-O-tert-butyldimethylsilyl-α- D-xylo-4-hexulopyranoside (78)   Oxalyl chloride (5.4 ml, 61.9 mmol) was added under argon at -70 ° C. Dimethyl sulfoxide (8.7 ml, 123 mm) was added to a solution in chloromethane (120 ml). Mol) in dichloromethane (20 ml) is added. After 15 minutes, 77 (18.7 (8 g, 55.8 mmol) in dichloromethane is added dropwise. 15 minutes magnetic stirring After that, triethylamine (37 ml, 265 mmol) was added and after 15 minutes the triethylamine was added. The mixture is returned to room temperature. Water (150 ml) was added and the aqueous phase was washed with dichloromethane (15 ml). 0 ml). Combine the organic phases, wash with saturated aqueous sodium chloride solution and dry (Magnesium sulfate) and concentrate. Flash chromatography of the residue (9/1, then 4/1 cyclohexane / ethyl acetate) ), 78 in the form of a colorless oil (17.3 g, 93%). [α]D+98 (c = 1.0, chloroform).   Production Example 72   Methyl 4-deoxy-2,3-di-O-methyl-4-C-methylene-6-O- tert-butyldimethylsilyl-α-D-xylo-hexapyranoside (79)   Under argon, methyltriphenylphosphonium bromide (43.3 g, 127 Lmol) in tetrahydrofuran (250 ml). A 1.6 M solution in hexane (75 ml) is added dropwise. After 30 minutes at room temperature, the mixture is Cool to 70 ° C. Then 78 (13.97 g, 41.8 mmol) of tetrahi A solution in drofuran (60 ml) is added. After 30 minutes at -70 ° C, the mixture is brought to room temperature. Return to After 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (300 ml) is added and the aqueous phase is separated. Extract with ether. Dry the organic phase (magnesium sulfate), filter and concentrate You. The residue was purified by flash chromatography (7/1 , Then 4/1 cyclohexane / ethyl acetate), 79% in the form of a colorless oil. (8.30 g, 60%). [α]D+151 (c = 1.3, chloroform).   Production Example 73   Methyl 4-deoxy-2,3-di-O-methyl-4-C-methylene-α-D- Xylo-hexapyranoside (80)   79 (8.50 g, 25.6 mmol) in 5/1 dichloromethane / methanol To the solution in the mixture (250 ml) is added camphorsulfonic acid (pH 1). Starting material After complete disappearance (TLC, 1/1 cyclohexane / ethyl acetate), the solution was Neutralize by adding triethylamine. After concentration, the residue is flash chromatographed. Purification by chromatography (1/1, then 1/2 cyclohexane / Ethyl acetate), 80 in the form of a colorless syrup (5.32 g, 95%). [α ]D+239 (c = 1.0, chloroform).   Production Example 74   Phenyl 2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-1-seleno-β -D-glucopyranoside (83)   Method 1: Under argon, 81 (EL Hirst, E. Percival, Methods Carbohydra) te Chem., (1963) 2,145) (1/1 mixture of anomers: 13.05 g, 36.0 mi) Rimol) in dichloromethane (120 ml) was added to a solution of selenophenol (5.7 ml, 53. 7 mmol). The reaction medium was cooled to 0 ° C. and A diethyl etherate solution (8.8 ml, 71.9 mmol) is added dropwise. 3 at room temperature After hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane (100 ml) and extracted with sodium bicarbonate. Wash with saturated aqueous solution of um, dry (magnesium sulfate), filter and concentrate. Crude compound 83 from 8. (8.17 g, 68%) was directly subjected to the deacetylation reaction Used.   Method 2: Diphenyl diselenide (2.27 g, 7.27 mm) at 0 ° C. under argon Sodium borohydride (510 mg, 14.6 mmol) Is added. If the reaction medium has not lost its initial yellow color within 15 minutes, Further, trifluoroborane diethyl etherate is added. Under argon, this solution The solution was diluted with 82 (AK Sen, KK Sakar, N. Banerji, J. Carbohydr. Chem., (1988) ) 7,643) (4.22 g, 11.0 mmol) in dichloromethane (25 ml) Move. After 3 hours, the mixture is cooled to room temperature, the sodium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated. Shrink. Dissolve the residue in dichloromethane (100 ml) and add 1M sodium hydroxide Wash with aqueous solution (50 ml) and saturated aqueous ammonium chloride (50 ml). water The aqueous phase is extracted with dichloromethane (20 ml) and the organic phase is dried (magnesium sulfate). ), Filter and concentrate. The residue was subjected to flash chromatography. More purified (1.7 / 1 cyclohexane / ethyl acetate), then ethyl acetate To give 83 (4.35 g, 86%). Melting point 101-102 [deg.] C. [α]D -20 (c = 1.0, chloroform).   Production Example 75   Phenyl 3-O-methyl-1-seleno-β-D-glucopyranoside (84)   82 (32.3 g, 84.3 mmol) from crude compound 83 in methanol (500 ml) and slowly introduce sodium (1.2 g). 1 hour Thereafter, the solution was washed with IR-120 (H-), Filter and concentrate. Remaining The distillate was purified by flash chromatography (1.5 / 1 / 1 cyclohexane / ethyl acetate / acetone), 84 (22.7) in the form of a syrup g, 81%). [α]D-58 (c = 1.0, methanol).   Production Example 76   Phenyl 4,6-O-benzylidene-3-O-methyl-1-seleno-β-O- Glucopyranoside (85)   Acetonitrile of triol 84 (7.65 g, 23.0 mmol) under argon P-toluenesulfonic acid (45 mg) and benzaldehyde Hydrodimethyl acetal (5.4 ml, 36.0 mmol) is added. 2 o'clock at room temperature After stirring for a while, potassium carbonate (1.5 g) is added. After 30 minutes, the solution was filtered And then concentrated. By subjecting the residue to flash chromatography Purification (3.5 / 1 cyclohexane / ethyl acetate) yields 85 (in the form of white crystals). 8.55 g (88%). 123-124 ° C (cyclohexane / ethyl acetate ). [α]D-38 (c = 1.0, chloroform).   Production Example 77   Phenyl 4,6-O-benzylidene-3-O-methyl-2-O- (methyl-4 -Deoxy-6-O-dimethylsilyl-2,3-di-O-methyl-4-C-methyl Len-α-D-xylo-hexopyranoside) -1-seleno-β-D-glucopyra Noside (86)   85 (4) in a Schlenck tube at -70 ° C under argon. .30 g, 10.2 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml). A 1.6 M solution of lithium (7.0 ml, 11.2 mmol) is added. Ten minutes later, Dichlorodimethylsilane (5.0 ml, 41.2 mmol) was added and the reaction medium was allowed to cool. Warm to warm. After 3 hours, the mixture was concentrated and the solution Of 80 (2.10 g, 9.6) 2 mmol) and imidazole (985 mg, 14.4 mmol) A solution in lofuran (20 ml) is added. After 30 minutes at room temperature, the solution is concentrated and the water ( 50 ml) and the mixture is extracted with dichloromethane. Dry the organic phase ( Magnesium sulfate), filter and concentrate. Flash analysis of 86 analytical samples Purify by chromatography (2% containing 0.5% triethylamine). 5/1 toluene / acetone). A colorless syrup is obtained with a yield of 90%.   11 H NMR (400 MHz, C6D6) D 7.77-6.99 (m, 10H, aromatic) , 5.51 (m, 1H, C: CHTwo), 5.24 (m, 1H, C: CHTwo), 5.16 (s, 1H, CHPh), 4.85 (d, 1H, J = 3.7 Hz, H-1), 4.81 (d, 1H, J = 9. 8Hz, H-1 '), 4.45 (m, 1H, H-5), 4.38 (dd, 1H, J = 10.8H z, 4.8 Hz, H-6a), 4.33 (dd, 1 H, J = 6.2 Hz, H-6b), 4.20 (m , 1H, J = 9.2 Hz, H-3), 4.05 (dd, 1H, J = 10.3 Hz, 4.9 Hz, H-6a '), 3.87 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, H-2'), 3.52, 3.38, 3 .31 and 3.27 (s, 3H, OCHThree), 3.37 (t, 1H, J = 10.3 Hz, H- 6b '), 3.35 (t, 1H, H-4'), 3.32 (dd, 1H, H-2), 3.22 (dd , 1H, J = 9.3 Hz, H-3 ′), 3.05 (ddd, 1H, J = 9.3 Hz, H-3 ′), 0.38 and 0.37 (s, 3H, Si (CHThree). MS (m / z): 714 (M + NHFour)+ .   Production Example 78   Radical cyclization (formation of 87) and cleavage of tether (88)   Crude 8 obtained from 85 (10.2 mmol) and 80 (9.62 mmol) 6 in toluene (850 ml) was added to tributyltin hydride (6.1 ml, 22.7 ml). Lmol) and 2,2'-azobisisobutyronitrile (200 mg, 1.22 mm (Mol) in degassed toluene (14 ml) is added over 8 hours.   After radical cyclization, the mixture is concentrated and the residue is dissolved in tetrahydrofuran. You. An excess (20 equivalents) of hydrofluoric acid (40% concentration in water) is added. Desilicating After completion of the hydrogenation (TLC, 4/1 toluene / acetone), the solution is Neutralize by addition of sodium, filter and concentrate. Crystallize major compound 88 To purify. Melting point 105 [deg.] C. [α]D+119 (c = 1.1, chloroform).1 Three C NMR (62.896 MHz, CDClThree) d 137.29 (quaternary aromatic C), 128.88-125.96 (aromatic C), 101.11 (CHPh), 97.64 (C- 1), 83.52 (C-2), 82.76, 81.95, 80.84, 72.01, 71 .92 and 64.31 (C-3, C-5, C-2 ', C-3', C-4 ', C-5', 75 .19 (C-1 '), 69.41 (C-6'), 62.69, 60.93, 60.70, 8.31 and 55.20 (OCHThree), 38.80 (C-4), 25.58 (methylene C ).   Elemental analysis: Ctwenty fourH36OTen・ HTwoTheory for O (502.558): C, 57.36; H, 7.62. Found: C, 57.31; H, 7.54.   Production Example 79   Methyl 6-O-acetyl-4-C- (2-O-acetyl-4,6-O-benzyli Den-3-O-methyl-α-D-glucopyranosylmethyl) -4-deoxy-2, 3-di-O-methyl-α-D-glucopyranoside (89)   1/1 acetic anhydride / pyridine in the presence of a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine Is quantitatively acetylated in a mixture of Concentration and chromatography After the reaction, the product is obtained. [α]D+87 (c = 1.0, chloroform).1H N MR (500 MHz, CDClThree): See Table 1.13C NMR (62.896 MHz, C DClThree) d 170.81, 169.80 (C: O), 137.18 (quaternary aromatic C) , 128.92-123.95 (aromatic C), 101.31 (CHPh), 97.51 (C -1), 83.22 (C-2), 81.94, 69.25 and 63.83 (C-5, C -4 ', C-5'), 81.81 (C-3), 78.78 (C-3 '), 72.74 (C-2' ), 71.96 (C-1 '), 69.49 (C-6'), 64.17 (C-6), 60.64. , 59.82, 58.30 and 55.19 (OCHThree), 39.00 (C-4), 26. 47 (methylene C), 20.91, 20.76 (OCOCHThree). Mass spectrum (m / z): 586 (M + NHFour)+, 569 (M + H)+554 (M-OMe + NHThree)+, 5 37 (M-OMe)+.   Elemental analysis: C28H40O12・ HTwoO (586.632) requires C, 57.33; H , 7.22. Found: C, 57.28; H, 7.07.   The final part of the synthesis consists of converting 89 to imidate 90. Do this Ring opening of benzylidene using sodium cyanoborohydride and hydrochloric acid Let it. The supplied hydroxyl group is temporarily converted to p-methoxybenzyl ether. Protect in form. After deacetylation, the primary alcohol function is replaced with tert-butyl dimethyl Protection by selective introduction of lucylyl ether methylates the resulting compound. Oxidation under Jones conditions leads to uronic acid, which is benzylated. Then Cleavage of p-methoxybenzyl ether and introduction of levulinic acid ester at this site I do. A system using a sulfuric acid / acetic acid / acetic anhydride mixture provides anomeric methyl groups and Acetylation of benzyl ether at 6 'position and mixing of two anomeric acetates Things are obtained. Selective removal of 1-position using hydrazine in ditimelformamide The mixture of anomers dissolved in dichloromethane was dissolved in 1,8-diethyl Trichloroacetonite in the presence of azabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene Convert to 90 with Lil.   Scheme 23 Synthesis of pentasaccharide 99   Production Example 80   Ethyl O- (2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-α-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-benzoyl-1-thio -Β-D-glucopyranose (92)   Compound 91 (16.7 g, 35.2 mmol) (J. Westman and M. Nilsson, J. . Carbohydr. Chem., 1995, 14 (7), 949-960) in pyridine (202 ml) Benzoyl chloride (24.5 ml, 211 mmol) was added dropwise at (0 ° C.) over 20 minutes. I do. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 minutes; about 50% conversion by TLC Turns out. The mixture is diluted with water and dichloromethane. After extraction, the organic phase Wash with 10% sodium bicarbonate solution, water, dry over magnesium sulfate and concentrate Shrink. Again, the residue is treated with benzoyl chloride according to the method described above. Crude production The product was purified by chromatography on a silica gel column, Compound 92 (22 g) is obtained.   TLC: Rf = 0.80, silica gel, 9/1 v / v toluene / ethanol).   Production Example 81   O- (2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-α-D-glu Copyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β -D-glucopyranose (94)   Under a nitrogen atmosphere, thioglycoside 92 (1.05 g, 1.05 mmol), compound 9 3 (200 mg, 1.05 mmol) (Jeanioz et al., J. Org. Chem. 1961, 26, 393). 9-3944), Powder 4Molecular sieve (1.1 g) mixed in toluene (18 ml) Stir things for 15 minutes. The mixture was then cooled to −20 ° C. and made fresh N-iodosuccinimide (1.11 mmol) and trifluoromethanesulfo Acid (0.125 mmol) in 1/1 v / v dichloromethane / dioxane (6 ml) The medium solution is introduced. After 10 minutes, the red reaction mixture was filtered and diluted with dichloromethane. , Extracted and successively 10% sodium thiosulfate solution, 10% sodium bicarbonate Wash with lithium solution and water, dry over magnesium sulfate, then concentrate in vacuo I do. The residue is purified by chromatography on a silica gel column. To give compound 94 (1.25 g).   TLC: Rf = 0.55, silica gel, 4/6 v / v heptane / ethyl acetate A   Production Example 82   O- (4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O -Methyl-β-D-glucopyranose (95)   1/1 v / v methanol / dioxide of compound 94 (1.24 g, 1.11 mmol) Potassium tert-butoxide (ca. 50 mg) is added to a solution in xane (7 ml). The The mixture is stirred for 1 hour and a further 50 mg of potassium tert-butoxide are added; H+Neutralize with resin, filter and concentrate in vacuo. Chromatography on silica gel column After feeding, compound 95 (665 mg) is isolated in the form of an oil.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 85/15 v / v dichloromethane / me Tanol.   Production Example 83   O- (4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-g Lucopyranose (96)   Compound 95 (660 mg, 1.1 mmol) in dry tetrahydrogen under nitrogen atmosphere Sodium hydride (387 mg, 9.65 mm) was added to a cold solution (5 ° C.) in furan (8 ml). Mol) are added. Methyl iodide (0.51 ml, 8.22 mmol) was added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours. Decompose excess sodium hydride with methanol And pour the mixture into 50 ml of ice-cold water. After extraction with ethyl acetate (3 times with 20 ml) ), The organic phase is washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated This gives pure compound 96 (690 mg).   TLC: Rf = 0.25, silica gel, 93/5 v / v dichloromethane / meta Nord.   Production Example 84   O- (2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- 2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6- Ann Hydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranose (97)   Dissolve pure compound 96 (690 mg, 1.03 mmol) in 80% acetic acid (7.3 ml) And stir at 40 ° C. for 20 hours. The mixture is concentrated in vacuo and co-distilled with toluene You. 8/1/1 Silica gel color in dichloromethane / ethyl acetate / methanol Chromatography on a column affords compound 97 (569 mg).   TLC: Rf = 0.4, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methanol Le.   Production Example 85   O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl )-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopi Lanose (98)   To a solution of compound 97 (560 mg, 0.96 mmol) in dichloromethane Benzoyloxy-1H-benzotriazole (227 mg, 1.05 mmol) and And triethylamine (1.15 mmol) are added, then the mixture is brought to room temperature. And stir for 20 minutes. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and 10% hydrogen carbonate Wash with sodium and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered, Evaporate to dryness. Subjecting the product to chromatography on a silica column To give compound 98 (600 mg).   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 86   O- (2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-α-D-glu Copyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl -Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O -Methyl-β-D-glucopyranose (99)   Compound 98 was converted to compound 99 according to the method described for the preparation of compound 94. Convert. The coupling reaction is performed at 5 ° C.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 2/8 v / v heptane / ethyl acetate   Scheme 24-Synthesis of Heptasaccharide 104  Production Example 87   O- (4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl -Β-D-glucopyranose (100)   Compound 99 was compounded according to a method similar to that described for the preparation of compound 95. Convert to object 100.   TLC: Rf = 0.35, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 88   O- (4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyrano Sil)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucose Pyranose (101)   Compound 100 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 96. Convert to compound 101.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 89   O- (2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- ( 2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2 , 3,6-Tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2, 3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-a Hydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranose (102)   Compound 101 is prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 97. The compound 102 is converted.   TLC: Rf = 0.35, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 90   O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl )-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)- (1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyrano Source (103)   Compound 102 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 98. Convert to compound 103.   TLC: Rf = 0.40, silica gel, 7.0 / 1.5 / 1.5 v / v / v torr Ene / ethyl acetate / ethanol.   Production Example 91   O- (2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-α-D-glu Copyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl -Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl- α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-me Chill-β-D-glucopyranose (104)   Compound 103 and diene were prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 99. A coupling reaction with saccharide 2 is performed.   TLC: Rf = 0.40, silica gel, 7.0 / 1.5 / 1.5 v / v / v tolue / Ethyl acetate / ethanol.   Scheme 25-Synthesis of oligosaccharide 109  Production Example 92   O- (4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(Β-O-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β -D-glucopyranose (105)   Compound 104 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 95. Convert to compound 105.   TLC: Rf = 0.60, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 93   O- (4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyrano Sill)-(1 → 4)]Two-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-g Lucopyranose (106)   Compound 105 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 96. The compound 106 is converted.   TLC: Rf = 0.70, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 94   O- (2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- ( 2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- ( 2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2 , 3,6-Tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Two-1,6- Ann Hydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranose (107)   A solution of compound 106 (5.05 g, 2.0 mmol) in 80% acetic acid (50 ml) was prepared. Stir at 40 ° C. for 20 hours. The mixture is concentrated in vacuo and co-distilled with toluene. Remaining The distillate is dissolved in ethyl acetate and extracted with water. The aqueous phase is extracted with dichloromethane The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness to give compound 10 7 (2.68 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 95   O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl )-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl) − (1 → 4)]Two-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopi Lanose (108)   According to a method similar to the method for the production of compound 98, compound 107 was Convert to 108.   TLC: Rf = 0.80, silica gel, 7.0 / 1.5 / 1.5 v / v / v torr Ene / ethyl acetate / ethanol.   Production Example 96   O- (2,3-di-O-benzoyl-4,6-O-benzylidene-α-D-glu Copyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl -Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl- β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Two-1,6-anhydro-2,3-di-O -Methyl-β-D-glucopyranose (109)   Under a nitrogen atmosphere, thioglycoside 92 (1.97 g, 2.0 mmol, 3.5 equivalents) Heptasaccharide 108 (0.86 g, 0.57 mmol) and powder 4 mol The mixture of the molecular sieve in toluene (22 ml) is stirred for 15 minutes. Then 1 / 1 v / v dichloromethane / dioxane (12 ml) in N-iodosuccinimi (496 mg, 2.2 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (0.80 (8 mmol) is added dropwise at room temperature. After 10 minutes, The reaction mixture was filtered, diluted with dichloromethane, extracted and 10% sodium thiosulfate And 10% sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate And concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product on a silica gel column To give compound 109 (1.09 g).   TLC: Rf = 0.80, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Scheme 26-Synthesis of oligosaccharide 115  Production Example 97   O- (4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3, -di-O-methyl-α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β- D-glucopyranosyl)-[(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)]Two-(1 → 4) -1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl Ru-β-D-glucopyranose (110)   Compound 109 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 95. Convert to compound 110.   TLC: Rf = 0.23, silica gel, 5.0 / 2.5 / 2.5 v / v / v torr Ene / ethyl acetate / ethanol   Production Example 98   O- (4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyrano Sill)-(1 → 4)]Three-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-g Lucopyranose (111)   Compound 110 is prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 96. Convert to compound 111.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Production Example 99   O- (2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- ( 2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- ( 2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2 , 3,6-Tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-1,6- Ann Hydro-2,3-di-O-methyl-β-O-glucopyranose (112)   Compound 111 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 97. Convert to compound 112.   TLC: Rf = 0.20, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Production Example 100   O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl )-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)- (1 → 4)]Three-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyra North (113)   Compound 112 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 98. Convert to compound 113.   TLC: Rf = 0.20, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Production Example 101   O- (6-O-benzoyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β- D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-1,6-anhydro-2,3-di-O-methyl Ru-β-D-glucopyranose (114)   1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (48 m g, 0.25 mmol), levulinic acid (29 mg, 0.25 mmol) and dimethyl Aminopyridine (4 mg, 0.033 mmol) was added to compound 113 (320 mg, 0.1 (67 mmol) in dioxane (1 ml). Under a nitrogen atmosphere, the reaction The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Then, dichloromethane and water were added and extraction was performed. After exiting, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Purification of the crude product by chromatography on a silica gel column This gives compound 114 (312 mg).   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Production Example 102   O- (6-O-benzoyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β- D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-1,6-di-O-acetyl-2,3-di-O -Methyl-α, β-D-glucopyranose (115)   Acetic anhydride (2.25 ml) of compound 114 (312 mg, 0.155 mmol), vinegar A solution in a mixture of acid (50 μl) and trifluoroacetic acid (0.14 ml) was added at room temperature for 4 hours. Stir for hours. After addition of toluene (10 ml), the mixture was concentrated and co-existed with toluene. Distill (3 × 10 ml). Chromatography on silica gel column Later, compound 115 (324 mg) is isolated.   TLC: Rf = 0.65, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Scheme 27-Synthesis of oligosaccharide 117   Production Example 103   O- (6-O-benzoyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β- D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl -Α, β-D-glucopyranose (116)   Compound 115 (324 mg, 0.153 mmol) and morpholine (22.3 μ (0.256 mmol) in toluene (2 ml) is stirred at 35 ° C. for 4 hours. Morpholine (22.3 μl) is added again and the reaction mixture is stirred at 35 ° C. for 20 hours You. The mixture is rapidly cooled with water. After extraction of the organic phase with dichloromethane, The phases are washed successively with 0.1N hydrochloric acid and water, dried and evaporated to dryness . After chromatography on a silica gel column, compound 116 (28 0 mg).   TLC: Rf = 0.45, silica gel, 6/2/2 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol.   Production Example 104   O- (6-O-benzoyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β- D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl -Α, β-D-glucopyranose trichloroacetimidate (117)   Compound 116 (138 mg, 0.066 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) Trichloroacetonitrile (39 μl, 0.39 mmol) and Cium (4.7 mg) is added. After stirring for 2 hours, the mixture was filtered and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column to give imidate 1 17 (152 mg) are obtained.   TLC: Rf = 0.35, silica gel, 8/1/1 v / v / v toluene / acetic acid Ethyl / ethanol   Scheme 28-Synthesis of disaccharide 128   Production Example 105   Methyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzylidene-α-D-glucopyrano Sid (119)   Compound 118 (60 g) (commercially available) was odorized with dimethylformamide (858 ml). With benzyl chloride (50.5 ml). After cooling to 10 ° C, 20% water An aqueous solution of sodium oxide is added dropwise. After stirring for 1 hour, raise the temperature to 20 ° C The mixture is stirred for a further 20 hours. The solution was then added to ice water and toluene. Pour into the mixture and extract. Concentrate the organic phase and purify the crude product by crystallization. To give compound 119 (30.0 g).   TLC: Rf = 0.60, silica gel, 7/3 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 106   Methyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzylidene-3-Op-methoxy -Benzyl-α-D-glucopyranoside (120)   Compound 119 (26.4 g) was dissolved in dimethylformamide (211 ml), Cool to 5 ° C. Under a nitrogen atmosphere, sodium hydride (2.5 g) is added. Next Then, 4-methoxybenzyl chloride (13.3 g) was added dropwise, and the mixture was added at room temperature for 1 hour. Stir for hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, concentrated and A stylish compound 120 (40.7 g) is obtained.   TLC: Rf = 0.80, silica gel, 7/3 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 107   Methyl 2-O-benzyl-3-Op-methoxybenzyl-α-D-gluco Pyranoside (121)   Compound 120 (34.9 g) is dissolved in 60% acetic acid and stirred at 60 ° C. for 4 hours. . The mixture is diluted with toluene and concentrated. Chromatography on silica gel columns Purification by luffing gives compound 121 (26.4 g).   TLC: Rf = 0.07, silica gel, 7/3 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 108   Methyl 2-O-benzyl-3-Op-methoxybenzyl-6-O-methyl − α-D-glucopyranoside (122)   Compound 121 (26.4 g) was dissolved in dichloromethane (263 ml) under a nitrogen atmosphere. Let it go. Trimethyloxonium tetrafluoroborate (11.6 g) and 2 , 6-Di-tert-butyl-4-methylpyridine (17.4 g) is added at room temperature. After 4 hours, the mixture is poured onto ice-water and extracted with dichloromethane. Carbonate the organic phase Wash with sodium hydrogen and concentrate. Chromatography on silica gel columns The crude product is purified by subjecting it to-to give compound 122 (18.5 g).   TLC: Rf = 0.25, silica gel, 7/3 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 109   Ethyl 2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-1-thio-α-L -Iodopyranose (124)   Compound 123 (1,2,4,6-tetra-O-acetyl) was added to toluene (175 ml). -3-O-methyl-α-L-iodopyranose) (Jaurand et al., Bio. Med. Chem.). . Lett. 1992, 2, 897-900) (48.4 g) are dissolved. Tolue under nitrogen atmosphere (20 ml) and boron trifluoride etherate in acetone (134 ml) Add the sample. After stirring for 1 hour, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (400 ml) was added. And the mixture is stirred for another hour. The mixture is then poured into ethyl acetate Go. The organic phase is washed twice with water and concentrated. Chromatography on silica gel column Purification by filtration affords compound 124 (29.6 g).   TLC: Rf = 0.45, silica gel, 6/4 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 110   Methyl O- (2,4,6-tri-O-acetyl-3-O-methyl-α-L-io Dopyranosyl- (1 → 4) -2-O-benzyl-3-Op-methoxybenzyl- 6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (125)   Compound 122 (17.5 g) and the compound were added to toluene (525 ml) under a nitrogen atmosphere. Dissolve 124 (28.2 g). 4. After adding the molecular sieve, t The reaction is cooled to -20 <0> C. Under a continuous stream of nitrogen, newly prepared 0.1M N- Iodosuccinimide (17.4 g) and trifluoromethanesulfonic acid (1. 38 ml) in 1/1 v / v dioxane / dichloromethane is added dropwise. 10 After minutes, the red reaction mixture was filtered and successively, aqueous sodium thiosulfate and Wash with aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was concentrated in vacuo to give compound 125 (3 0.0 g) is isolated.   TLC: Rf = 0.45, silica gel, 8/2 v / v dichloromethane / acetic acid Chill.   Production Example 111   Methyl O- (3-O-methyl-α-L-iodopyranosyl)-(1 → 4) -2- O-benzyl-3-Op-methoxybenzyl-6-O-methyl-α-D-glu Copyranoside (126)   Compound 125 (30.0 g) in 460 mg of 1/1 v / v methanol / dioxane. Is dissolved and potassium tert-butoxide is added. After 15 minutes, the mixture is ex 50WX8H+Neutralize with resin and concentrate in vacuo. Chromatography on silica gel column Purification by chromatography affords compound 126 (17.4 g). .   TLC: Rf = 0.25, silica gel, 95/5 v / v dichloromethane / meta Nord.   Production Example 112   Methyl O- (4,6-O-isopropylidene-3-O-methyl-α-L-io Dopyranosyl)-(1 → 4) -2-O-benzyl-3-Op-methoxybenzyl -6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (127)   Compound 126 (17.4 g) in dimethylformamide (77 ml) under a nitrogen atmosphere. Allow to dissolve. 2,2-dimethoxypropane (26 ml) and p-toluenesulfo The acid is added and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is treated with sodium bicarbonate. Dilute with lium and then extract with ethyl acetate and evaporate the solvent to give compound 12 7 (19.7 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.45, silica gel, 95/5 v / v dichloromethane / meta Nord.   Production Example 113   Methyl O- (4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-α- L-iodopyranosyl)-(1 → 4) -2-O-benzyl-3-O-methoxybenz Jil-6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (128)   Compound 127 (18.5 g) was dissolved in dimethylformamide (24.4 ml). Cool to 0 ° C. Under a nitrogen atmosphere, sodium hydride (1.47 g; 60% in oil) (Dispersion) Iodomethane (2.36 ml) is added. After 1 hour, excess hydrogenation sodium The mixture was extracted with dichloromethane, concentrated and decomposed. Compound 128 (20.0 g) is obtained.   TLC: Rf = 0.85, silica gel, 93/3 v / v dichloromethane / meta Nord   Scheme 29-Synthesis of disaccharide 138  Production Example 114   Methyl O- (4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-α-L -Iodopyranosyl)-(1 → 4) -2-O-benzyl-6-O-methyl-α-D -Glucopyranoside (129)   Compound 128 (18.4 g) was added to dichloromethane (838 ml) and water (168 ml). ). 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ( 7.1 g) are added and the mixture is stirred at 4 ° C. for 18 hours. The mixture is diluted with sodium bicarbonate. Pour into aqueous thorium and extract with dichloromethane. Concentrate the organic phase and combine 129 (12.7 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.40, silica gel, 95/5 v / v dichloromethane / meta Nord.   Production Example 115   Methyl O- (4,6-O-isopropylidene-2,3-di-O-methyl-α-L -Iodopyranosyl)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl- α-D-glucopyranoside (130)   Compound 129 (10.5 g) was dissolved in dry dimethylformamide (178 ml). Then, it is cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Sodium hydride (1.91 g; (60% dispersion in oil) is added, followed by the dropwise addition of benzyl bromide (3.3 ml). After 30 minutes, the reaction is complete and the excess sodium hydride is destroyed with methanol. Water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. Evaporation of the solvent gives compound 13 0 (13.6 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 1/1 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 116   Methyl O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyl)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (13 1)   Compound 130 is dissolved in 77/33 (v / v) acetic acid / water and stirred overnight. The The mixture is co-distilled twice with toluene and chromatographed on a silica gel column. To give compound 131 (11.5 g). .   TLC: Rf = 0.09, silica gel, 1/1 v / v toluene / ethyl acetate.           Rf = 0.68, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 117   Methyl O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluronic acid)- (1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyrano Sid (132)   A solution of compound 131 (11.6 g) in dichloromethane (60 ml) was added to 2,2,6,6- Tetramethyl-1-piperidinyloxy [lacuna] (33 mg), sodium bicarbonate Aqueous solution (40 ml), potassium bromide (218 mg) and tetrabutylammonium Muchloride (289 mg) is added. The mixture is cooled to 0 ° C. and Saturated solution (44 ml), saturated sodium bicarbonate solution (21.8 ml) and hypochlorite A mixture of sodium citrate (1.3 M, 50 ml) is added over 15 minutes. 1 o'clock After stirring for a while, the mixture is diluted with water and extracted with dichloromethane (3 times). Yes The organic phase is washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, Evaporate to dryness to obtain crude compound 132 (13.4 g).   TLC: Rf = 0.14, silica gel, 9/1 v / v dichloromethane / methano Rules.   Production Example 118   Methyl O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluronic acid Benzyl)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glu Copyranoside (133)   Compound 132 was dissolved in dimethylformamide (110 ml) under a nitrogen atmosphere. You. Potassium hydrogen carbonate (6.7 g) and benzyl bromide (10.7 ml) were added, The mixture is stirred for 90 minutes. Ethyl acetate and water are added, and after extraction, the organic phase is separated. Concentrate. Purify by chromatography on a silica gel column. To give compound 133 (9.9 g).   TLC: Rf = 0.43, silica gel, 4/6 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 119   Methyl O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid Benzyl)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glu Copyranoside (134)   Compound 133 (9.9 g) was dissolved in 300 ml of methanol and added under a nitrogen atmosphere. Heat to reflux. A 1M solution of sodium methoxide (65.2 ml) was added dropwise and the mixture was mixed. The mixture is stirred and heated at reflux for 3 hours. Then cool the mixture to room temperature 1N sodium hydroxide (22.2 ml) was added and the reaction mixture was Stir for a minute. Dowex 50WX8H+Neutralize with resin, filter and concentrate the mixture I do. Dissolve the pure product in dimethylformamide (192 ml) and place in a nitrogen atmosphere Add the molecular sieve under the atmosphere. Potassium hydride (3.2 g) and benbromide Jill (4.8 ml) is added and the mixture is stirred for 5 hours. Add ethyl acetate and water After addition, extraction and separation into two phases, the organic phase is concentrated. The crude product is silica gel The compound 134 (purified by chromatography on 6.19 g) and the starting compound 133 (1.88 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.55, silica gel, 4/6 v / v toluene / ethyl acetate   Production Example 120   Methyl O- (4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-β-D-gluco Benzyl pyranosyluronate)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O- Methyl-α-D-glucopyranoside (135)   Compound 134 (6.2 g) is dissolved in 40 ml of dioxane. Levulinic acid (2. 1 g), dichlorohexylcarbodiimide (3.75 g) and 4-dimethylamido Nopyridine (0.2 g) is added and the mixture is stirred for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The Ethyl ether (95 ml) is added and the precipitate is filtered off. The filtrate is washed with potassium hydrogen sulfate Wash with aqueous solution, dry over magnesium sulfate, filter and concentrate. ether Crystallization from / heptane gives compound 135 (6.2 g).   TLC: Rf = 0.26, silica gel, 95/5 v / v dichloromethane / ace T.   Production Example 121   O- (4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosi Benzyl ruuronate)-(1 → 4) -1,3-di-O-acetyl-2-O-benzyl -6-O-methyl-α, β-D-glucopyranose (136)   Compound 135 (6.1 g) was dissolved in acetic anhydride (256 ml) under a nitrogen atmosphere. Cool to 20 ° C. Mix a mixture of sulfuric acid (4.9 ml) in acetic anhydride (49 ml) for 30 minutes Drop over. After 60 minutes, sodium acetate is obtained until a mixture having a neutral pH is obtained. Is added. Then ethyl acetate and water are added and the organic phase is concentrated. Shi Purified by chromatography on a Rica gel column to give compound 1 36 (4.2 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.24, silica gel, 8/2 v / v dichloromethane / acetic acid Chill.   Production Example 122   O- (4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosi Benzyl ruuronate)-(1 → 4) -3-O-acetyl-2-O-benzyl-6- O-methyl-α, β-D-glucopyranose (137)   Compound 136 (4.2 g) was dissolved in tetrahydrofuran (42 ml). Gin (4.1 ml) is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. Add ethyl acetate And the mixture is washed with 0.5N hydrochloric acid. The organic phase is concentrated and the residue is silica gel The compound 137 (purified by chromatography on a silica gel column was obtained. 3.2 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.33, silica gel, 1/1 v / v dichloromethane / acetic acid Chill.   Production Example 123   O- (4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-α-D-glucopyrano Benzyl siluronate)-(1 → 4) -3-O-acetyl-2-O-benzyl-6 —O-methyl-α-D-glucopyranose trichloroacetimidate (13 8)   Compound 137 (1.59 g) is dissolved in dry dichloromethane under a nitrogen atmosphere. . Add trichloroacetonitrile (1.1 ml) and cesium carbonate (72 mg) Then the mixture is stirred for 1 hour. The cesium carbonate is filtered off and the filtrate is concentrated. Siri Purification by chromatography on a Kagel column gave compound 13 8 (1.57 g) are obtained.   TLC: Rf = 0.60, silica gel, 3/7 v / v toluene / ethyl acetate.   Scheme 30-Synthesis of tetrasaccharide 140   Production Example 124   Methyl O- (4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl-β-D-gluco Benzyl pyranosyluronate)-(1 → 4) -O- (3-O-acetyl-2-O-be Benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3 -Di-O-methyl-α-L-benzyl iodopyranosyluronate)-(1 → 4)- 2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (13 9)   A mixture of compound 133 (300 mg) and compound 138 (455.6 mg) was added to Co-distill with luene and dissolve in dichloromethane (6 ml) under nitrogen atmosphere. After addition of the 4 molecular sieves, the mixture is cooled to -20 ° C. 20 minutes stirring After stirring, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (compound 138 15 mol%). After 10 minutes, the mixture is washed with aqueous sodium bicarbonate Quench with After filtering the molecular sieve, the filtrate is diluted with dichloromethane. Dilute, wash with water, concentrate and chromatograph on a silica gel column To give compound 139 (560 mg).   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 3/7 v / v toluene / ethyl acetate.   Production Example 125   Methyl O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid Benzyl)-(1 → 4) -O- (3-O-acetyl-2-O-benzyl-6-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α -Benzyl-L-iodopyranosyluronate)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl Ru-6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (140)   Compound 139 (532.6 mg) was dissolved in pyridine (1.9 ml). Acid (2.4 ml) and hydrazine hydrate (0.3 ml) in pyridine (1.9 ml) Add the mixture. After stirring for 9 minutes, dichloromethane and water are added. Yes The phases were separated and washed successively with 0.1N hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. Wash. The organic phase is concentrated and subjected to chromatography on a silica gel column To give compound 140 (451 g). TLC: Rf = 0.45, Silica gel, 3/7 v / v toluene / ethyl acetate.  Production Example 126   Methyl O- (6-O-benzoyl-4-O-levulinyl-2,3-di-O-methyl Tyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl Ru-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl Ru-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl -Β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-O- (6-O-acetyl-2,3- Di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O -Methyl-β-D-glucopyranosyluronate)-(1 → 4) -O- (3- O-acetyl-2-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranosyl )-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluron Benzyl)-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D- Glucopyranoside (141)   Compound 117 (144 mg, 0.064 mmol) and Compound 140 (76 g, (0.058 mmol) was co-distilled with toluene to give a mixture of 1/2 v / v Dissolve in chloromethane / diethyl ether (3.0 ml). Under nitrogen atmosphere, 4 Å Add molecular sieve (140 mg) and cool the mixture to 0 ° C. bird Tert-butyldimethylsilyl fluoromethanesulfonate (0.1 in dichloromethane) Molar solution (128 μl) and after 15 minutes the mixture was diluted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Quench with After extraction with water and dichloromethane, the organic phase is dried and concentrated. Shrink. The product is first purified with Sephadex LH 20 (1/1 v / v dichlorometh Chromatography on tan / methanol) followed by silica gel chromatography. Purified by chromatography on a column, and converted to α / β ratio = 8/2. Compound 141 (124 mg) is obtained.   TLC: Rf = 0.60, silica gel, 1/1 v / v toluene / acetone   Production Example 127   Methyl O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α-D-gluco Pyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopi Lano Sil)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosi Le)-(1 → 4)]Three-O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-methyl-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucose Benzyl pyranosyluronate)-(1 → 4) -O- (3-O-acetyl-2-O-be Benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3 -Di-O-methyl-α-L-benzyl iodopyranosyluronate)-(1 → 4)- 2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranoside (14 2)   Compound 141 was prepared according to a method similar to that described for the preparation of compound 140. Converted to compound 142.   TLC: Rf = 0.45, silica gel, 1/1 v / v toluene / acetone.   Scheme 32-Synthesis of trisaccharide 147  Production Example 128   O- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -1,2,3,6-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose (14 4)   At 155 ° C., sodium acetate (7 g, 85 mmol) in acetic anhydride (70 ml) Maltotriose (7 g, 13.9 mmol) (commercially available) is added dropwise to the suspension. 1 After 5 minutes, cool the clear solution and quench with ice water (700 ml). Extract with ethyl acetate After draining, the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. To give compound 114 (13.1 g).   TLC: Rf = 0.53, silica gel, 7/3 v / v dichloromethane / acetic acid Chill.   Production Example 129   Ethyl O- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosi )-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-acetyl-1-thio-β-D-glucopi Lanosides (145)   Dissolve compound 144 (13 g, 13.5 mmol) in toluene (80 ml) . Under a nitrogen atmosphere, ethanethiol (1.97 ml, 26.9 mmol) and trifluoride were added. Boron iodide diethyl etherate (13.7 ml of a 1 molar solution in toluene) is added. After stirring for 60 hours, the mixture is diluted with water and dichloromethane. After extraction, The organic phase is washed with 10% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried, filtered and Allow to concentrate. The crude product is subjected to chromatography on a silica gel column. And 145 g (8.6 g) were obtained.   TLC: Rf = 0.60, silica gel, 7/3 v / v dichloromethane / acetic acid Chill.   Production Example 130   Ethyl O- (α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (α-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -1-thio-β-D-glucopyranoside (146)   Compound 145 was converted to compound 14 according to the method described for the preparation of compound 95. Converted to 6.   TLC: Rf = 0.80, silica gel, 13/7 / 1.6 / 4 v / v / v / v Ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water.   Production Example 131   Ethyl O- (2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-α-D-glucopyrano Sil)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-α-D-glucopyr Nosyl)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-benzoyl-1-thio-β-D-g Lucopyranoside (147)   Compound 146 was converted to compound 14 according to the method described for the preparation of compound 92. Convert to 7.   TLC: Rf = 0.50, silica gel, 9/1 v / v toluene / ethyl acetate.  Production Example 132   Methyl O- (2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-α-D-glucopyrano Sil)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-α-D-glucopyr Nosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α -D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β- D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-O- (6-O-acetyl-2,3-di-O- Methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl -Β-D-glucopyranosyluronic acid benzyl)-(1 → 4) -O- (3-O-acetate Tyl-2-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluronic acid benzyl )-(1 → 4) -2,3-di-O-benzyl-6-O-methyl-α-D-glucopi Lanosides (148)   According to the method described for the preparation of compound 109, thioglycoside 147 ( 105 mg, 0.066 mmol) and the acceptor 142 (55 mg, 0.017 Mmol), (α / β of 8/2) are coupled. The product is separated by Sephadex  Chromatography on LH20 (1/1 dichloromethane / methanol) ) And then chromatographed on a silica gel column (9 / 0.5 / 0.5 v / v / v diethyl ether / ethyl acetate / ethanol) This gives compound 148 (49 mg).   TLC: Rf = 0.30, silica gel, 83 / 7.5 / 7.3 v / v / v diethyl Ether / ethyl acetate / ethanol.   Production Example 133   Methyl O- (2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-α-D-glucopyrano Sil)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-α-D-glucopyr Nosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-glucopi La Nosyl)-(1 → 4) -O- (6-O-benzoyl-2,3-di-O-methyl-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-O- (6-O-acetyl-2,3-di-O-me Tyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl- β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (3-O-acetyl-6- O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-me Tyl-α-L-iodopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -6-O-methyl-α- D-glucopyranoside (149)   Nitrogen in the presence of 10% palladium on charcoal (90% w / w relative to compound 148) Under an atmosphere of compound 148 (47 mg, 0.01 mmol) in ethyl acetate (10 ml) ) Is stirred for 3 hours and filtered. The filtrate was concentrated to give compound 149 (42 mg). Get. TLC: Rf = 0.35, silica gel, 20/7 / 1.6 / 4 v / v / v / V ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water.   Production Example 134   Methyl O- (α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (α-D-glucopi Lanosyl)-(1 → 4) -O- (β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2, 3-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6- Tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6- Tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-to L-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)]Three-O- (2,3-di- O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-me Tyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (6-O-methyl- α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L -Iodopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -6-O-methyl-α-D-glucopi Lanosides (150)   Compound 149 (41 mg, 0.01 mmol) was added to methanol (0.22 ml) and A mixture of 0.66N sodium hydroxide solution (0.66 ml) was added and then room temperature And stir for 20 hours. The mixture is diluted with water, acidified with a 0.5N hydrochloric acid solution and p H6.5 is obtained. After concentration, the pure product is separated by 9/1 v / v water / acetonitrile And desalting on a Sephadex G-25 column. Hexadecasaccharide Frac The compounds were combined and lyophilized to give Compound 150 (amorphous white powder). 26 mg) are obtained.   TLC: Rf = 0.35, silica gel, 8/7 / 1.6 / 4 v / v / v / v vinegar Ethyl acid / pyridine / acetic acid / water.   Production Example 135   6-O-tert-butyldimethylsilyl-1,2-O-isopropylidene-3- O-methyl-α-D-glucofuranose (152)   The diol 151 (10 g, 42.7 mmol) in anhydrous dichloromethane (100 ml) Tert-butyldimethylsilyl chloride (7.1 g, 47.3 mmol) ) And imidazole (5.8 g, 85.3 mmol) are added. The reaction mixture Is stirred at room temperature. After 2 hours, the mixture is diluted with dichloromethane and washed with water You. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated, and the residue is Purify by chromatography on above (1/9 v / v ethyl acetate) / Cyclohexane) to give the desired product 152 (11.9 g) in the form of a syrup You. [α]D−34 ° (c 1.9, CHClThree).   Production Example 136   6-O-tert-butyldimethylsilyl-1,2-O-isopropylidene-3- O-methyl-5-C-vinyl-α-D-glucofuranose (154)   At -78 ° C, oxalyl chloride (3.2 ml, 36 ml) in anhydrous dichloromethane (40 ml). 2.8 mmol) and dimethyl sulfoxide (5.2 ml, 73.4 mmol) And stir the mixture for 30 minutes. Compound 152 (6.4 g, 18.4 mm Mol) is added and the mixture is stirred for 1 hour. Then, triethylamine (15. 3 ml, 110.0 mmol) and, after 30 minutes, the reaction mixture is diluted with dichloromethane. Dilute in solution. Standard work-up gives the 5-ulose compound (153), To Use as is for the next reaction. Crude ketone 153 was converted to anhydrous tetrahydrofuran ( 100 ml) and at 0 ° C. 1M vinylmagnesium bromide in tetrahydrofuran. A amide solution (28 ml, 27.6 mmol) is added. After one hour, the reaction mixture is Dilute with ammonium chloride and wash with water. Dry the organic phase over magnesium sulfate And concentrate the residue and chromatograph on a silica gel column. (1/9 v / v ethyl acetate / cyclohexane) to give a syrup This gives the desired compound 54 (70%, 4.8 g).   [α]D-40 ° (c 1.3, CHClThree).   Elemental analysis: Theory: C, 57.72; H, 9.15. Measurements: C, 57.77; H, 9.23.   Production Example 137   1,2,4,6-tetra-O-acetyl-3-O-methyl-5-C-vinyl-β -D-glucopyranose (156)   Compound 154 (3.5 g, 9.4 mmol) is taken up in water (50 ml); -120 resin (1 g) is added and the mixture is heated at 80 ° C for 6 hours. The resin Filter off and concentrate the filtrate. Using acetic anhydride (12 ml) and pyridine (13 ml) The crude product 155 is acetylated. Decompose excess acetic anhydride with methanol, Concentrate the solvent. The residue is extracted with water and dichloromethane. Organic phase Dry over gusium, concentrate and chromatograph on silica gel column And purified (3/2 v / v ethyl acetate / cyclohexane) to give the solid form Gives compound 156 (75%, 2.7 g). Melting point 50 [deg.] C.   [α]D-84 ° (c 1.6, CHClThree).   Elemental analysis: Theory: C, 52.47; H, 6.19. Measurements: C, 52.51; H, 6.19.   Cl-MS: 406 (M + NHFour), 389 (M + 1).   Production Example 138   Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-4-O- (2,4,6-tri-O-acetate Tyl-3-O-methyl-5-C-vinyl-β-Oglucopyranosyl) -α-D- G Lucopyranoside (158)   Compound 156 (1.6 g, 4.1 mmol) and Compound 157 (2.1 g, 4.5 Mmol) (PJ Garegg and H. Hultberg, Carbohydr. Res. 1981, 93, C10 Was dissolved in anhydrous dichloromethane (50 ml) and molecular sieves (4.0 g) were dissolved. Is added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then at -78 ° C in TMSO Tf (0.95 ml, 5.2 mmol) is added. The reaction mixture is then brought to room temperature. Warm slowly. After 2 hours, the reaction mixture is neutralized with triethylamine, Filter through elite; wash with filtrate water. Dry the organic phase over magnesium sulfate And concentrated and purified by chromatography of the residue on silica. (4/1 v / v ethyl acetate / cyclohexane) to give compound 158 in solid form. (2.77 g, 85%). Melting point 47 [deg.] C.   [α]D−36 ° (c 0.6, CHClThree).   Elemental analysis: Theory: C, 63.14; H, 6.61. Measurements: C, 63.09; H, 6.70.   Production Example 139   Methyl 2,3,6-O-tri-O-benzyl-4-O- (4,6-O-isopro Pyridene-3-O-methyl-5-C-vinyl-β-D-glucopyranosyl) -α -D-glucopyranoside (160)   Compound 158 (2.7 g, 3.4 mmol) was dissolved in methanol (40 ml). You. At 0 ° C., sodium (catalyst) is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Dissolution The solvent was concentrated and the residue 159 was taken up in anhydrous acetone (40 ml) to give 2,2-dimethyl Xypropane (2 ml) and p-toluenesulfonic acid (catalyst) are added. The anti The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. Evaporate the solvent and take up the residue in chloroform. And wash with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, concentrated and the residue is dried. Purification by chromatography on a Rica column (1/1 v / v ell acetate / cyclohexane), 4 ′, 6′-isopropylidene-O in solid form -Derivative 160 (1.7 g, 70%) is obtained. Melting point 55 [deg.] C.   [α]D+ 13 ° (c 0.8, CHClThree).   Elemental analysis: theoretical: C, 67.97; H, 7.13. Measurements: C, 67.87; H, 7.16.   Cl-MS: 707 (M + 1), 724 (M + NHFour).   Production Example 140   Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-4-O- (4,6-O-isopropyl Den-3-O-methyl-5-C-vinyl-β-D-mannopyranosyl) -α-D -Glucopyranoside (162)   At -78 ° C, oxalyl chloride (0.35 ml, 4.0 mmol) and anhydrous DMSO (0.57 ml, 8.0 mmol) for 30 minutes. Mix. The solution was added compound 160 (1.4 g, 2.0 in dichloromethane (10 ml)). Mmol) and the mixture is stirred for a further 45 minutes. The reaction mixture was dried Neutralized by the addition of triethylamine (1.7 mL, 12.0 mmol), then Dilute with dichloromethane. After washing with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate. , Concentrated, and the residue 161 was taken up in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml). At room temperature, a 1N solution of perhydride in tetrahydrofuran (4 ml, 4.0 mmol) was added. Add. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then 5% sodium hydroxide ( 2 ml) and hydrogen peroxide (1 ml) are added. Evaporate the solvent and remove the residue in diethyl Take in luacetate and wash with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, Concentrate and purify the residue by chromatography (2/1 v / v ethyl acetate / cyclohexane) to give compound 162 (1.0 g, 70%).   [α]D-11 ° (c 0.5, CHClThree).   Cl-MS: 724 (M + 18), 707 (M + 1).   Production Example 141   Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-4-O- (2-O-acetyl-3-O -Methyl-5-C-vinyl-β-D-mannopyranosyl) -α-D-glucopyr Noside (164)   Compound 162 (940 mg, 1.3 mmol) was dissolved in pyridine (3 ml), Acetic anhydride (0.3 ml) is added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. excess No The lysine and acetic anhydride were evaporated and the residue 163 was used as such at 60 ° C. for 2 hours. During this time, the isopropylidene is deprotected using 80% acetic acid (5 ml). Excess acetic acid By evaporation and subjecting the residue to chromatography on a silica gel column. And purified (4/1 v / v ethyl acetate / cyclohexane) to give 164 (660 mg, 70%). 53 ° C.   [α]D-10 ° (c 0.8, CHClThree).   Cl-MS: 709 (M + l), 726 (M + 18).   Production Example 142   Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-4- (2-O-acetyl-3-O-methyl Tyl-6-O-tosyl-5-C-vinyl-β-D-mannopyranosyl) -α-D -Glucopyranose (165)   Compound 164 (600 mg, 0.9 mmol) was dissolved in pyridine (3 ml), Tosyl chloride (240 mg, 1.3 mmol) is added. The reaction mixture is allowed Stir for hours. Evaporate the solvent, dilute the residue with chloroform and wash with water . The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is placed on a silica gel column. And purified by chromatography on silica gel (1/1 v / v ethyl acetate). / Cyclohexane), tosyl compound 165 in the form of syrup (297 mg, 80% Get)   [α]D-26 ° (c 0.8, CHClThree).   Production Example 143   Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-4- (2,6-anhydro-3-O- Methyl-5-C-vinyl-β-D-mannopyranosyl) -α-D-glucopyrano Sid (166)   Compound 165 (550 mg, 0.6 mmol) was taken up in ethanol (3 ml), Then a 0.1 N solution of ethanolic sodium hydroxide (5 ml) is added. The The reaction mixture was heated at 70 ° C. for 3 hours, and then the IR-120 resin (H+Form) Neutralize and filter through Celite. After concentration, the residue was separated on a silica gel column. Purification by chromatography (1/1 v / v ethyl acetate / silica) Black hexa ) To give compound 166 (292 mg, 70%) in the form of a syrup.   [α]D+ 13 ° (c 0.5, CHClThree).   Cl-MS: 666 (M + 18).   Production Example 144   Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-4- (3-O-methyl-2-O-5- C-methylidene-α-L-benzyliodopyranouronate) -α-D-glucopi Lanosides (167)   Compound 166 (260 mg, 0.4 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml). Allow to dissolve, stir the solution at -78 ° C, then bubble ozone for 30 seconds. The The solution turns pale yellow. Dimethyl sulfide is added to the solution, then the reaction mixture is added. Wash with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and further purified It is used for the next reaction without any treatment. The crude aldehyde was added to tert-butanol (16 ml). )) And 2-methyl-2-butene (5 ml) and water (16 ml) are added. The mixture is then continuously added to NaH.TwoPOFour(700 mg) and NaClOTwo(70 0 mg) is added. The suspension was stirred vigorously at room temperature overnight, diluted with water, ethyl acetate Extract with The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated, and then Use for the next reaction. The crude acid was taken up in dimethylformamide (25 ml) and Butyl ammonium iodide (0.7 g, 2.0 mmol), potassium bicarbonate (0.2 5 g, 2.5 mmol) and benzyl bromide (0.250 ml, 2.1 mmol). Add. The reaction mixture is stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is washed with water and ether. Extract with The ether phase is dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is filtered. Purify by chromatography on a Ricagel column (2/1 v / V ethyl acetate / cyclohexane), derivative 167 in the form of a syrup (236 mg , 80%).   Cl-MS: 774 (M + 18).   Example 1   Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-gluco Pyranosyl)-(1-4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β- D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-ose Rufo-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (3-O-methyl-2,6- Di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)]6-O- (2,3-di- O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2 , 3-Di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1-4) -O- ( 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2 , 3-Di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluronic acid)-(1-4) -2,3, 6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt (168)   Treatment of compound 31 according to Method 5 affords 168 (80% over three steps) obtain. [α]D+41 (c = 0.8, water). ESIMS, negative mode: mono eye Sotope mass = 7133.26; Chemical mass = 7138.90; Experimental mass = 7137. 26 ± 0.0 a.m.u. Major anomer protons1H NMR (DTwoO) δ: 5.71; 5.48; 5.46; 5.44; 5.17; 5.08; 4.81; 4.78; 4.67 p pm.   Compounds 169 and 170 are obtained by the same method.  Example 4   Methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D-glu Copyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α -D-glucopyranosyl)-(1-4)]15-O- (2,3-di-O-methyl-β-D -Glucopyranosyluronic acid)-(1-4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L -Iodopyranosyluronic acid)-(1-4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α- D-glucopyranoside, sodium salt (171)   Compound 51 (55 mg, 10.5 mmol) was treated according to Method 5 and lyophilized Later, the sulfate product 187 (50 mg, 77% over three steps) is obtained. [α ]D+107 (c = 0.52, water). ESIMS, Positive mode: Monoisoto Group mass = 6194.16; chemical mass = 6198.83; experimental mass = 6155.3. 3 ± 1.79. Major anomer protons1H NMR (DTwoO) δ: 5.71; 5.67 5.48; 5.43; 5.17; 5.10; 4.68 ppm.   Compounds 172 and 173 are obtained by the same method.  Example 7   Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-gluco Pyranosyl)-(1-4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β- D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-s Rufo-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (3-O-methyl-2,6- Di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3,6-to Li-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2,3,6-tri —O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1-4)]Four-O- (2,3-di-O -Methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2, 3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1-4) -O- (2 , 3,6-Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1-4) -O- (2, 3-di-O-methyl-α-L-iodopyranosyluronic acid)-(1-4) -2,3, 6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt (174)   Compound 75 was treated according to Method 5 to give 174 (84% over three steps) Get. [α]D+62 (c = 0.46, water). ESIMS, positive mode: mono Isotope mass = 4966.39; Chemical mass = 4970.04: Experimental mass = 49 69.63 ± 0.78 a.m.u. Major anomer protons1H NMR (DTwoO) δ: 5 .69; 5.63; 5.57; 5.46; 5.44; 5.41; 5.15; 5.06; 4 .79; 4.66; 4.62; 4.41 ppm.   By working up according to Example 7 and using the suitable intermediates, Examples 8 to 12 to be described are manufactured.  Example 13   Methyl O- (2,3,4,6-tetra-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)- (1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-( 1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyra Nosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyrano Sil)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyrano Sil)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosi Le)-(1 → 4)]Three-O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-g (Lucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopi Lanosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (6-O-methyl-2,3-di-O-sulfo -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α- L-iodopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -6-O-methyl-2,3-di-O- Sulfo-α-D-glucopyranoside (180)   Completely deprotected hexadecasaccharide 150 (26 mg, 0.0084 mmol) ) Is dissolved in dimethylformamide (0.87 ml). Sulfur trioxide under nitrogen atmosphere Yellow / triethylamine complex (125 mg, 0.67 mmol, 80 equiv) was added. The mixture is stirred at 50 ° C. for 16 hours. The mixture is cooled to 0 ° C. and Add to aqueous thorium solution (227 mg, 2.6 mmol). Concentrate the mixture to a small volume And put on a Sephadex G-25 column, 9/1 v / v water / acetonitrile Elute with The appropriate fractions were separated, concentrated to a small volume, and Dowex XW4 in water. Na+Place on an ion-exchange column and freeze-dry the eluate to form a compound as a white powder. Compound 151 (37 mg) is obtained. [α]20 D= + 67.6 (c = 1, water). MS ESI: The molecular weight is 4370.6 (H+Form). C128H222O113S16(Theoretical molecular weight = 4370.14).   NMR; anomeric proton shift (ppm): Unit 1: 5.17; Unit 2: 5.03; Unit 3: 5.41; Unit 4: 4.42; Unit 5: 5.49; Unit 6: 4.66; Units 7, 9 and 1 1: 5.67; units 8, 10 and 12: 4.46; unit 13: 5.61. Unit 14: 4.94; unit 15: 5.59 ppm; unit 16: 5.69. .

【手続補正書】 【提出日】1999年1月19日(1999.1.19) 【補正内容】 (1)明細書の記載を以下のとおり補正する。 (i)第3頁6行、「伸長」とあるを「直接結合」と補正する。 (ii)第7頁10行、 とあるを、 と補正する。 (iii)同頁下から5行、 とあるを、と補正する。 (iv)第8頁1行、 とあるを、 と補正する。 (2)請求の範囲を別紙のとおり補正する。 補正した請求の範囲 1. 全部で2つのカルボン酸官能基および少なくとも4つのスルホ基を有する 5個のモノサッカライドの配列からなる抗トロンビンIII−結合領域を含む合成 ポリサッカライドであって、該結合領域が、ヘキソース、ペントースまたはデオ キシ糖(ここで、すべてのヒドロキシル基は、独立して、(C1−C6)アルキル基 でエーテル化されるかまたはスルホ基の形態でエステル化されている)から選択 される10〜25個のモノサッカライド単位の配列を含むトロンビン−結合領域 によりその非還元末端において直接結合される、合成ポリサッカライド、および その塩、特に医薬上許容される塩。 2. 式: {式中、 −波線は、ピラノース環の面の下または上の結合のいずれかを示し、 は、n個の同一または異なるモノサッカライド単位を含むポリサッカライドPo を示し、これはそのアノマー炭素を介してPeに結合し、 は、ヘキソース、ペントースおよび対応するデオキシ糖から選択されるピラノー ス構造のモノサッカライド単位の図式表示であり、この単位は、そのアノマー単 位を介して他のモノサッカライド単位に結合し、この単位のヒドロキシル基は、 同一または異なる基−Xで置換され、基Xは、(C1−C6)アルキル基およびスル ホ基から選択され; −nは、10〜25の整数であり、 −Peは、構造:[式中、 −R1は、(C1−C6)アルキルまたはスルホ基であり; −R1aは、R1であるか、またはこれが結合する酸素原子および同じ環上にカル ボキシル官能基を有する炭素原子と、基 C−CH2−Oを構成し; −Rは、(C1−C6)アルキルであり; −Wは、酸素原子またはメチレン基である] のペンタサッカライドである} により示される請求項1記載のポリサッカライド、またはその塩、特に医薬上許 容される塩。 3. カチオンがアルカリ金属のカチオン、特にナトリウムおよびカリウムから 選択される、請求項2記載の化合物。 4. 式: {式中、 は、式(I)について定義したようにそのアノマー炭素を介してPeに結合する、 ポリサッカライドPoの特定の群であり、は、式(I)における定義と同意義であり、 −OXは、式(I)における定義と同意義であり、同じポリサッカライドについて 同一であっても異なっていてもよく、 −[ ]mに含まれるモノサッカライドは、m回繰り返されるジサッカライドを形成 し、[ ]tに含まれるモノサッカライドは、t回繰り返されるジサッカライドを形 成し、 −mは、1〜8の範囲であり、tは0〜5の範囲であり、pは0〜1の範囲であ り、5≦m+t≦12である} で示される請求項2または3に記載のポリサッカライドまたはその塩、特に医薬 上許容される塩。 5. 式: {式中、 は、式(I)について定義したようにそのアノマー炭素を介してPeに結合するポ リサッカライドPoの特定の群であり、は、式(I)における定義と同意義であり、 −OX基は、式(I)における定義と同意義であり、同じポリサッカライドについ て同一であっても異なっていてもよく、 −[ ]m'に含まれるモノサッカライドは、m’回繰り返され、[ ]t'に含まれる モノサッカライドは、t’回繰り返され、[ ]p'に含まれるモノサッカライドは 、p’回繰り返され、 −m’は、1〜5の範囲であり、t’は0〜24の範囲であり、p’は0〜24 の範囲であり、10≦m’+t’+p’≦25である] で示される請求項2または3に記載のポリサッカライドまたはその塩、特に医薬 上許容される塩。 6. アニオンが式: (式中、tは、5、6または7である) であり、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである請求項2または3に記 載の塩、ならびにその対応する酸。 7. アニオンが式: (式中、tは、5、6または7である) に対応し、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである請求項2または3に 記載の塩、ならびにその対応する酸。 8. アニオンが式: (式中、mは、1、2または3であり、tは、2、3、4または5である) であり、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである請求項2または3に記 載の塩、ならびにその対応する酸。 9. ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α− D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−ス ルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6− ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル −2,6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4) −O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4 )−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4 ) −O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4) −2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]5−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)− 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]6−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)− 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]11−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1,4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ −α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]13−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]15−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−[O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−O−2,3 −ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O− (2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2 ,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3 ,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ル コピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−β −D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6 −ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−[O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−2,3− ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−2,3− ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3, 6− トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6− トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−2,3−ジ− O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3 −ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2, 3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3− ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6− トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−2,3−ジ−O−メチル−6− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル}−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル −α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スル ホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]5−O−2,3−ジ−O−メチル−6− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル− α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ −α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩 から選択されるポリサッカライド。 10. 第一の工程において、硫酸化ポリサッカライドPoの保護された前駆体 により非還元末端にて伸長されるPe領域の保護された前駆体を含む、所望のポ リサッカライド(I)の完全に保護された前駆体を合成し、第二の工程において、 負にチャージした基を導入し、および/または、脱マスクする、式(I)の化合物 の製造方法。 11. 式: (式中、T1およびTnは、同一であっても異なっていてもく、一時的、半永久的 または永久的置換基であり、Zは、ヒドロキシル基の保護基である) の化合物。 12. 式: (式中、T1およびTnは、同一でも異なっていてもよく、一時的、半永久的また は永久的置換基であり、Zは、ヒドロキシル官能基の保護基である) の化合物。 13. 不活性で、非毒性の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて、または、 混合物として、医薬上許容される塩基との塩形態にて、または、酸形態にて、請 求項1〜9のいずれか1つに記載のポリサッカライドまたは塩を、活性成分とし て含む、医薬組成物。 14. 活性成分が、少なくとも1つの医薬賦形剤と混合されている、投薬単位 の形態にある、請求項13記載の医薬組成物。 15. 各投薬単位が、0.1〜100mgの活性成分を含む請求項14記載の 組成物。 16. 各投薬単位が、0.5〜50mgの活性成分を含む請求項15記載の組 成物。 17. 凝固の機能不全による病状において有用な医薬の製造のための請求項1 〜9のいずれか1つに記載のポリサッカライドまたは塩の使用。[Procedural amendment] [Submission date] January 19, 1999 (1999.1.19) [Contents of amendment] (1) The description in the specification will be amended as follows. (I) On page 3, line 6, “extension” is corrected to “direct connection”. (Ii) page 7, line 10, A certain Is corrected. (Iii) 5 lines from the bottom of the page, A certain Is corrected. (Iv) page 8, line 1, A certain Is corrected. (2) The claims are corrected as shown in the attached sheet. Amended Claims 1. A synthetic polysaccharide comprising an antithrombin III-binding region consisting of a sequence of five monosaccharides having a total of two carboxylic acid functions and at least four sulfo groups, wherein the binding region is hexose, pentose or deoxy. 10-25 sugars selected from sugars, wherein all hydroxyl groups are independently etherified with (C 1 -C 6 ) alkyl groups or esterified in the form of sulfo groups Synthetic polysaccharides, and salts thereof, particularly pharmaceutically acceptable salts, which are directly linked at their non-reducing end by a thrombin-binding region comprising a sequence of monosaccharide units of 2. formula: Wherein the wavy line indicates a bond either below or above the plane of the pyranose ring; Denotes a polysaccharide Po containing n identical or different monosaccharide units, which is linked to Pe via its anomeric carbon, Is a schematic representation of a monosaccharide unit of the pyranose structure selected from hexose, pentose and the corresponding deoxy sugar, which unit is linked via its anomeric unit to other monosaccharide units and the hydroxyl group of this unit is substituted with the same or different groups -X, the groups X are, (C 1 -C 6) is selected from an alkyl group and a sulfo group; -n is an integer from 10 to 25, -pe has the structure: Wherein -R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl or a sulfo group; -R 1a is R 1 or has an oxygen atom to which it is attached and a carboxyl function on the same ring constitute a carbon atom, a group C-CH 2 -O; -R are, (C 1 -C 6) alkyl; indicated by -W is a pentasaccharide of a is] an oxygen atom or a methylene group} The polysaccharide according to claim 1, or a salt thereof, particularly a pharmaceutically acceptable salt. 3. 3. The compound according to claim 2, wherein the cation is selected from alkali metal cations, especially sodium and potassium. 4. formula: Is a specific group of polysaccharides Po that binds to Pe via its anomeric carbon as defined for formula (I), Is as defined in formula (I), -OX is as defined in formula (I), or different and be identical for the same polysaccharide, - [] in m The included monosaccharide forms a disaccharide that is repeated m times, the monosaccharide contained in [] t forms a disaccharide that is repeated t times, -m ranges from 1 to 8, and t is The polysaccharide or a salt thereof according to claim 2, wherein p is in the range of 0 to 5, p is in the range of 0 to 1, and 5 ≦ m + t ≦ 12, and particularly a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 5. formula: Are a specific group of polysaccharides Po that bind to Pe via their anomeric carbon as defined for formula (I); Is as defined in formula (I), -OX group is as defined in formula (I), or different and be identical for the same polysaccharide, - [] m The monosaccharide contained in [] is repeated m 'times, the monosaccharide contained in [] t' is repeated t 'times, and the monosaccharide contained in [] p' is repeated p 'times, -m Is in the range of 1 to 5, t 'is in the range of 0 to 24, p' is in the range of 0 to 24, and 10 ≦ m ′ + t ′ + p ′ ≦ 25]. Item 6. The polysaccharide or a salt thereof according to item 2 or 3, particularly a pharmaceutically acceptable salt. 6. The anion has the formula: (Wherein t is 5, 6 or 7) and the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, as well as the corresponding acid thereof. 7. The anion has the formula: (Wherein t is 5, 6 or 7) and the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, as well as the corresponding acid. 8. The anion has the formula: (Wherein m is 1, 2 or 3, and t is 2, 3, 4 or 5), and the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation. And the corresponding acids. 9. -Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di -O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 4 -O- (2,3-di-O-methyl-6 O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid) -(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D -Glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl -2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 5 -O- (2,3-di- O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-id Pyranosyluronic acid)-(1 → 4) 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2 , 6-Di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 6 -O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl -Β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- ( 2,3-di-O-methyl-α L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (2,3-di-O- Methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl )-(1 → 4)-] 11 -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1,4) -O- (2,3,6 -Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D − Glucopyranosyl) − (1 → 4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-] 13 -O- (2,3-di-O- Methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, -Methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O- Methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-] 15 -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-( 1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D -Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O -Sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 2- [O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 2- O-2,3-di -O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyl (Uronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[ O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo -Β-D-glucopyranosyl) (1 → 4)] 2 - [O- (2,3, 6- tri -O- methyl-.alpha.-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) -O- (2,3, 6- tri -O- Methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 3 -O-2,3-di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2 , 3-Di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-( 1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D- Glucopyranosides, sodium salts, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl- 2,6-di-O-sulfo-β-D-gluco Lanosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl- 2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4 ) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 4 -O-2,3-di-O-methyl-6-sulfo-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6 -Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2 , 3,6-Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside Sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2, 6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl -Α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 3 -O-2,3- Di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri -O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3 , 6-Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O- Methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 4 -O-2,3 -Di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-( 1 → 4) -O- (2,3,6 -Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl}-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2 , 3,6-Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)- (1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri- O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 5 -O-2 , 3-Di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid) -(1 → 4) -O- (2 3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4 ) A polysaccharide selected from -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt. 10. In the first step, the fully protected desired polysaccharide (I), including the protected precursor of the Pe region extended at the non-reducing end by the protected precursor of the sulfated polysaccharide Po A process for preparing a compound of formula (I), comprising synthesizing a precursor and, in a second step, introducing and / or demasking a negatively charged group. 11. formula: Wherein T 1 and T n are the same or different and are temporary, semi-permanent or permanent substituents, and Z is a hydroxyl protecting group. 12. formula: Wherein T 1 and T n may be the same or different and are temporary, semi-permanent or permanent substituents, and Z is a protecting group for the hydroxyl function. 13. An inert, non-toxic pharmaceutically acceptable excipient in combination or as a mixture, in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable base or in the form of an acid. A pharmaceutical composition comprising the polysaccharide or salt according to any one of the above as an active ingredient. 14. 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the active ingredient is in unit dosage form, mixed with at least one pharmaceutical excipient. 15. 15. The composition of claim 14, wherein each dosage unit contains between 0.1 and 100 mg of the active ingredient. 16. 16. The composition according to claim 15, wherein each dosage unit contains 0.5 to 50 mg of the active ingredient. 17. Use of a polysaccharide or a salt according to any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament useful in medical conditions due to coagulation dysfunction.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07H 19/01 C07H 19/01 C08B 37/00 C08B 37/00 J (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG,ZW),UA(AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT ,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA, CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE ,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS, LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE ,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT, UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 デュショソイ,フィリップ フランス、エフ―31300トゥールーズ、リ ュ・ラガンヌ37番 (72)発明者 エルベール,ジャン―マルク フランス、エフ―31170トゥルヌフーユ、 リュ・ドゥ・ラマンディエ10番 (72)発明者 プティトゥ,モーリス フランス、エフ―75645パリ・セデックス 13、リュ・デュ・ジャヴェロ65番、トゥー ル・メキシコ (72)発明者 ファン・ブーケル,コンスタント オランダ、エヌエル―5345エルイックス・ オス、メルクリウスストラート32番 (72)発明者 フローテンファイス,ペーテル オランダ、エヌエル―5344ハーエス・オ ス、ファン・デル・デュイン・ファン・マ ースダムストラート48番 (72)発明者 ドレーフ―トロンプ,コルネリア オランダ、エスエヌ・ウェイヘン、スライ スカンプ31―62番 (72)発明者 バステン,ヨハネス オランダ6654アーヴェー・アフェルデン、 シント―フィクトルストラート41番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07H 19/01 C07H 19/01 C08B 37/00 C08B 37/00 J (81) Designated countries EP (AT, BE , CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI , GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, M X, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Duchosoi, Philippe, France, F-31300 Toulouse, Rue-Laganne 37th (72) Inventor Herbert, Jean-Marc France, Ef-31170 Tournefeuille, Rue de Ramandier 10th (72) Inventor Petitou, Maurice France, F-75645 Paris Cedex 13, Rue du Javelo 65, Tours Mexico (72) Inventor Juan Boukel, Constant Nuel, The Netherlands 5345 Elix Male, Mercurius Strat No. 32 (72) Inventor Flotenfaith, Peter Netherland, The Netherlands-5344 Haes Oss, van der Duin van Maasdam Strat No. 48 (72) Inventor Draffe Tromp, Cornelia, S.N.Weichen, The Netherlands, Slyskamp 31-62 (72) Inventor Basten, Johannes The Netherlands 6654 Ave Afelden, Sint-Fiktorstraat 41

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1. 全部で2つのカルボン酸官能基および少なくとも4つのスルホ基を有する 5個のモノサッカライドの配列からなる抗トロンビンIII−結合領域を含む合成 ポリサッカライドであって、該結合領域が、ヘキソース、ペントースまたはデオ キシ糖(ここで、すべてのヒドロキシル基は、独立して、(C1−C6)アルキル基 でエーテル化されるかまたはスルホ基の形態でエステル化されている)から選択 される10〜25個のモノサッカライド単位の配列を含むトロンビン−結合領域 によりその非還元末端において直接結合される、合成ポリサッカライド、および その塩、特に医薬上許容される塩。 2. 式: {式中、 −波線は、ピラノース環の面の下または上の結合のいずれかを示し、 は、n個の同一または異なるモノサッカライド単位を含むポリサッカライドPo を示し、これはそのアノマー炭素を介してPeに結合し、 は、ヘキソース、ペントースおよび対応するデオキシ糖から選択されるピラノー ス構造のモノサッカライド単位の図式表示であり、この単位は、そのアノマー単 位を介して他のモノサッカライド単位に結合し、この単位のヒドロキシル基は、 同一または異なる基−Xで置換され、基Xは、(C1−C6)アルキル基およびスル ホ基から選択され; −nは、10〜25の整数であり、 −Peは、構造: [式中、 −R1は、(C1−C6)アルキルまたはスルホ基であり; −R1aは、R1であるか、またはこれが結合する酸素原子および同じ環上にカル ボキシル官能基を有する炭素原子と、基 C−CH2−Oを構成し; −Rは、(C1−C6)アルキルであり; −Wは、酸素原子またはメチレン基である] のペンタサッカライドである} により示される請求項1記載のポリサッカライド、またはその塩、特に医薬上許 容される塩。 3. カチオンがアルカリ金属のカチオン、特にナトリウムおよびカリウムから 選択される、請求項2記載の化合物。 4. 式: {式中、は、式(I)について定義したようにそのアノマー炭素を介してPeに結合する、 ポリサッカライドPoの特定の群であり、 は、式(I)における定義と同意義であり、 −OXは、式(I)における定義と同意義であり、同じポリサッカライドについて 同一であっても異なっていてもよく、 −[ ]mに含まれるモノサッカライドは、m回繰り返されるジサッカライドを形成 し、[ ]tに含まれるモノサッカライドは、t回繰り返されるジサッカライドを形 成し、 −mは、1〜8の範囲であり、tは0〜5の範囲であり、pは0〜1の範囲であ り、5≦m+t≦12である} で示される請求項2または3に記載のポリサッカライドまたはその塩、特に医薬 上許容される塩。 5. 式: {式中、は、式(I)について定義したようにそのアノマー炭素を介してPeに結合するポ リサッカライドPoの特定の群であり、 は、式(I)における定義と同意義であり、 −OX基は、式(I)における定義と同意義であり、同じポリサッカライドについ て同一であっても異なっていてもよく、 −[ ]m'に含まれるモノサッカライドは、m’回繰り返され、[ ]t'に含まれる モノサッカライドは、t’回繰り返され、[ ]p'に含まれるモノサッカライドは 、p’回繰り返され、 −m’は、1〜5の範囲であり、t’は0〜24の範囲であり、p’は0〜24 の範囲であり、10≦m’+t’+p’≦25である] で示される請求項2または3に記載のポリサッカライドまたはその塩、特に医薬 上許容される塩。 6. アニオンが式: (式中、tは、5、6または7である) であり、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである請求項2または3に記 載の塩、ならびにその対応する酸。 7. アニオンが式: (式中、tは、5、6または7である) に対応し、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである請求項2または3に 記載の塩、ならびにその対応する酸。 8. アニオンが式: (式中、mは、1、2または3であり、tは、2、3、4または5である) であり、カチオンが医薬上許容される1価カチオンである請求項2または3に記 載の塩、ならびにその対応する酸。 9. ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D −グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スル ホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ −O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル− 2,6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−(2, 3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4) −O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4 )−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4 ) −O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4) −2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]5−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)− 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]6−O−(2,3− ジ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O −(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)− O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)− O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)− 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]11−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1,4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ −α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]13−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(2,3−ジ−O−メチル−4,6−ジ−O−スルホ−α−D− グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホ −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−]15−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチ ル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ス ルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−[O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3 ,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−O−2,3 −ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O −(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−( 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2, 3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ル コピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ−β −D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6 −ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−[O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−2,3 −ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−( 2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O −(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−( 2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2, 3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3, 6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−2,3− ジ−O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2 ,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−( 2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2, 3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3, 6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2, 6−ジ−O−スルホ−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3, 6− トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6− トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−O−2,3−ジ− O−メチル−6−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3 −ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2, 3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3− ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6− トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]4−O−2,3−ジ−O−メチル−6− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル}−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル −α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スル ホ−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩、 ・メチル O−(3−O−メチル−2,4,6−トリ−O−スルホ−α−D−グ ルコピラノシル)−(1→4)−O−(3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホ− β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[O−(2,3,6−トリ−O−メチル −α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル −β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]5−O−2,3−ジ−O−メチル−6− スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル −β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O −スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル− α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ −α−D−グルコピラノシド,ナトリウム塩 から選択されるポリサッカライド。 10. 第一の工程において、硫酸化ポリサッカライドPoの保護された前駆体 により非還元末端にて伸長されるPe領域の保護された前駆体を含む、所望のポ リサッカライド(I)の完全に保護された前駆体を合成し、第二の工程において、 負にチャージした基を導入し、および/または、脱マスクする、式(I)の化合物 の製造方法。 11. 式: (式中、T1およびTnは、同一であっても異なっていてもく、一時的、半永久的 または永久的置換基であり、Zは、ヒドロキシル基の保護基である) の化合物。 12. 式: (式中、T1およびTnは、同一でも異なっていてもよく、一時的、半永久的また は永久的置換基であり、Zは、ヒドロキシル官能基の保護基である) の化合物。 13. 不活性で、非毒性の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて、または、 混合物として、医薬上許容される塩基との塩形態にて、または、酸形態にて、請 求項1〜9のいずれか1つに記載のポリサッカライドまたは塩を、活性成分とし て含む、医薬組成物。 14. 活性成分が、少なくとも1つの医薬賦形剤と混合されている、投薬単位 の形態にある、請求項13記載の医薬組成物。 15. 各投薬単位が、0.1〜100mgの活性成分を含む請求項14記載の 組成物。 16. 各投薬単位が、0.5〜50mgの活性成分を含む請求項15記載の組 成物。 17. 凝固の機能不全による病状において有用な医薬の製造のための請求項1 〜9のいずれか1つに記載のポリサッカライドまたは塩の使用。[Claims] 1. A synthetic polysaccharide comprising an antithrombin III-binding region consisting of a sequence of five monosaccharides having a total of two carboxylic acid functions and at least four sulfo groups, wherein the binding region is hexose, pentose or deoxy. 10-25 sugars selected from sugars, wherein all hydroxyl groups are independently etherified with (C 1 -C 6 ) alkyl groups or esterified in the form of sulfo groups Synthetic polysaccharides, and salts thereof, particularly pharmaceutically acceptable salts, which are directly linked at their non-reducing end by a thrombin-binding region comprising a sequence of monosaccharide units of 2. formula: Wherein the wavy line indicates a bond either below or above the plane of the pyranose ring; Denotes a polysaccharide Po containing n identical or different monosaccharide units, which is linked to Pe via its anomeric carbon, Is a schematic representation of a monosaccharide unit of the pyranose structure selected from hexose, pentose and the corresponding deoxy sugar, which unit is linked via its anomeric unit to other monosaccharide units and the hydroxyl group of this unit is substituted with the same or different groups -X, the groups X are, (C 1 -C 6) is selected from an alkyl group and a sulfo group; -n is an integer from 10 to 25, -pe has the structure: Wherein R 1 is (C 1 -C 6 ) alkyl or a sulfo group; R 1a is R 1 or has an oxygen atom to which it is attached and a carboxyl function on the same ring constitute a carbon atom, a group C-CH 2 -O; -R are, (C 1 -C 6) alkyl; indicated by -W is a pentasaccharide of a is] an oxygen atom or a methylene group} The polysaccharide according to claim 1, or a salt thereof, particularly a pharmaceutically acceptable salt. 3. 3. The compound according to claim 2, wherein the cation is selected from alkali metal cations, especially sodium and potassium. 4. formula: Is a specific group of polysaccharides Po that binds to Pe via its anomeric carbon as defined for formula (I), Is as defined in formula (I), -OX is as defined in formula (I), or different and be identical for the same polysaccharide, - [] in m The included monosaccharide forms a disaccharide that is repeated m times, the monosaccharide contained in [] t forms a disaccharide that is repeated t times, -m ranges from 1 to 8, and t is The polysaccharide or a salt thereof according to claim 2, wherein p is in the range of 0 to 5, p is in the range of 0 to 1, and 5 ≦ m + t ≦ 12, and particularly a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 5. formula: Are a specific group of polysaccharides Po that bind to Pe via their anomeric carbon as defined for formula (I); Is as defined in formula (I), -OX group is as defined in formula (I), or different and be identical for the same polysaccharide, - [] m The monosaccharide contained in [] is repeated m 'times, the monosaccharide contained in [] t' is repeated t 'times, and the monosaccharide contained in [] p' is repeated p 'times, -m Is in the range of 1 to 5, t 'is in the range of 0 to 24, p' is in the range of 0 to 24, and 10 ≦ m ′ + t ′ + p ′ ≦ 25]. Item 6. The polysaccharide or a salt thereof according to item 2 or 3, particularly a pharmaceutically acceptable salt. 6. The anion has the formula: (Where t is 5, 6 or 7) and the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, as well as the corresponding acid thereof. 7. The anion has the formula: (Wherein t is 5, 6 or 7), wherein the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation, and the corresponding acid thereof. 8. The anion has the formula: (Wherein m is 1, 2 or 3 and t is 2, 3, 4 or 5), and the cation is a pharmaceutically acceptable monovalent cation. And the corresponding acids. 9. -Methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di -O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 4 -O- (2,3-di-O-methyl-6 O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid) -(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α- -Glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl -2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 5 -O- (2,3-di- O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-id Pyranosyluronic acid)-(1 → 4 )-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl -2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)- (1 → 4)] 6 -O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O -Methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O -(2,3-di-O-methyl-α -L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (2,3-di-O -Methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O-methyl-6-O-sulfo-α-D- Glucopyranosyl)-(1 → 4)-] 11 -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1,4) -O- (2,3 6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4 ) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α- D-glucopyranosyl)-(1 4) - [O- (2,3- di -O- methyl -6-O-sulfo-.alpha.-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) - ] 13 -O- (2,3- di -O- Methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, -Methyl O- (2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3-di-O- Methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-] 15 -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-( 1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α- -Glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O -Sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 2- [O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 2 -O-2,3 - -O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyl (Uronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[ O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo -Β-D-glucopyranoshi ) - (1 → 4)] 2 - [O- (2,3, 6- tri -O- methyl-.alpha.-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) -O- (2,3, 6- tri - O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 3 -O-2,3-di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α- D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O- Methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-g Copyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl- 2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4 ) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 4 -O-2,3-di-O-methyl-6-sulfo-α- D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6 -Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2 , 3,6-Tri-O-sulfo-α-D-glucopyrano , Sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl- 2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-( 1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O -Methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 3 -O-2, 3-di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)- (1 → 4) -O- (2,3,6- Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2, 3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-( 1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6-tri-O -Methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 4 -O-2, 3-di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluronic acid)- (1 → 4) -O- (2,3 , 6-Tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl}-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1 → 4) -2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt, methyl O- (3-O-methyl-2,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl )-(1 → 4) -O- (3-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-[O- (2,3,6- Tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)] 5 -O -2,3-di-O-methyl-6-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4) -O- (2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyluron Acid)-(1 → 4) -O- (2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1 → 4)-(2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyluronic acid)-( 1 → 4) Polysaccharide selected from 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranoside, sodium salt. 10. In the first step, the fully protected desired polysaccharide (I), including the protected precursor of the Pe region extended at the non-reducing end by the protected precursor of the sulfated polysaccharide Po A process for preparing a compound of formula (I), comprising synthesizing a precursor and, in a second step, introducing and / or demasking a negatively charged group. 11. formula: Wherein T 1 and T n are the same or different and are temporary, semi-permanent or permanent substituents, and Z is a hydroxyl protecting group. 12. formula: Wherein T 1 and T n may be the same or different and are temporary, semi-permanent or permanent substituents, and Z is a protecting group for the hydroxyl function. 13. An inert, non-toxic pharmaceutically acceptable excipient in combination or as a mixture, in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable base or in the form of an acid. A pharmaceutical composition comprising the polysaccharide or salt according to any one of the above as an active ingredient. 14. 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, wherein the active ingredient is in unit dosage form, mixed with at least one pharmaceutical excipient. 15. 15. The composition of claim 14, wherein each dosage unit contains between 0.1 and 100 mg of the active ingredient. 16. 16. The composition according to claim 15, wherein each dosage unit contains 0.5 to 50 mg of the active ingredient. 17. Use of a polysaccharide or a salt according to any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament useful in medical conditions due to coagulation dysfunction.
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