【発明の詳細な説明】
アミノメチル-フェニルイミダゾールの調製
発明の分野
本発明は、脳のドーパミンレセプターサブタイプでの非常に選択的な部分アゴ
ニストまたはアンタゴニストとしてまたはそれらのプロドラッグとして、有用な
特性を有するアミノメチル-フェニルイミダゾールの調製の新規方法、特に、5-
フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-ピペラジニル
]ピリミジンおよびその薬学的に受容可能な酸付加塩の調製に関する。本発明は
また、この方法で有用な新規な中間体に関する。
発明の背景
米国特許明細書第5,159,083号(Thurkaufら、Assignors to Neurogen Corporat
ion)は、ドーパミンレセプターサブタイプに特異的なリガンドの１種として、ア
ミノメチル-フェニルイミダゾール誘導体を記述し、請求している。類似の化合
物は、PCT公報 WO 92/12134(これは、大部分は、USP 5,159,083に対応している)
、WO 96/10018およびWO 96/16040に記述されている。このような化合物は、精神
分裂症のような精神病の処置、また、パーキンソン症候群のような精神運動の障
害の処置において、有望であることが明らかとなっている。
USP 5,159,083の式Ｉに含まれる化合物のサブグループには、フェニルイミダ
ゾリルメチルピペラジンが包含され、USP 5,159,083の式Ｉに含まれるが具体的
には開示されていないこのタイプの特に好ましい化合物には、5-フルオロ-2-[4-
[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-ピペラジニル]ピリミジン、
すなわち、式Ａを有する化合物がある：
この化合物は、37ページにて、化合物58として、および55ページ、22〜23行目
の実施例９にて(その二塩酸塩として)、WO 96/16040で開示されており、そこで
は、別名、2-フェニル-4(5)-[(4-(5-フルオロ-2-ピリミジニル)-ピペラジン-1-
イル)-メチル]-イミダゾールが与えられている。他の好ましい化合物には、対応
するデス-フルオロ誘導体である2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メ
チル]-1-ピペラジニル]ピリミジンがある。
一般的な化学方法は、アミノメチル-フェニルイミダゾール誘導体の調製につ
いて、上で挙げた米国特許およびPCT公報；USP 5,159,083(それは、11欄および1
2欄にわたって、スキームＩで示されている)に記述されている。(本発明の方法
に関連して)重要な工程には、スキームＩの最後の矢印にあるもの、すなわち、
対応する5-クロロメチル化合物を生じるためのチオニルクロライドによる5-ヒド
ロキシ-メチル-2-(必要に応じて、置換フェニル)-1H-イミダゾールの塩素化があ
り、これは、次いで、アミンと反応されて、所望のアミノメチル-フェニルイミ
ダゾール、例えば、フェニルイミダゾリルメチルピペラジンを生じる。式Ａの化
合物の調製については、これは、以下のようにして、スキームＡで示すことがで
きる：
スキームＡ
しかしながら、その方法は、特に、式Ａの化合物に適用されるとき、多数の欠
点がある：
１．このクロロメチル中間体は、不安定であり、反応性である；
２．従って、それを再結晶によって充分に精製するのは、困難である；
３．結果的に、その調製、さらに転化のプロセスを拡大することが、困難であ
る；
４．5-フルオロ-2-ピペラジニル-ピリミジンとのその縮合は、特に、大規模調
製では、比較的に低い収率で進行する；
５．所望生成物である5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イ
ル)メチル]-1-ピペラジニル]ピリミジンは、その工程から精製するのが容易では
ない。
このタイプの化合物の他の可能な調製方法は、上記スキームＡにおいて、式Ｂ
のヒドロキシ化合物および式Ｃのアミノ化合物と類似の化合物の融合を包含する
。この方法は、2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-ピペラ
ジニル]ピリミジンについて、WO 96/16040の45ページのスキーム３、および実施
例39(Ｂ部)に例示されている。しかしながら、この方法では、僅かに約80％の収
率の2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-ピペラジニル]ピリ
ミジンしか得られず、多量(２当量以上)の式Cの化合物を消費する。さらに、実
用的な収率の式Ａの化合物それ自体は得られない。
これらの欠点の一部は、この系列の他の化合物の調製においても、同様にあて
はまる傾向にある。
明らかに、これらの欠点を回避するかまたは少なくする方法であって、より高
い収率および純度で最終生成物を生じるアミノメチル-フェニルイミダゾールの
調製工程を提供し、取扱い(特に、精製)のより容易な中間体から進行し、商業規
模での調製にさらに適当な方法が必要とされている。
発明の要旨
本発明は、このような方法およびそこで有用な中間体を提供する。
本発明は、次式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を調製す
る方法を提供し：
ここで：
XおよびYは、同一または異なり得、水素またはハロゲン原子、あるいはアルキ
ル基またはアルコキシ基であるか、またはその３位または５位の１個は、SO2R4
またはSO2NHR4を表わし得、ここで、R4はアルキルであるか、またはその４位の
１個は、ジアルキルアミノを表わし得る；
R1は、水素原子またはアルキル基であり、イミダゾール環の窒素原子に結合し
ている；
または、２位のXおよびR1は、−(CH2)n−を表わし、ここで、ｎは、１、２ま
たは３である；
R2は、水素原子またはアルキル基である；
R3は、水素原子またはアルキル基である；
R5およびR6は、同一または異なり得、水素、あるいはアルキルまたはアラルキ
ルであるか、またはR5およびR6は、一緒になって、−(CH2)p−を表わし得、ここ
で、ｐは、２または３である；
またはR5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、2-(1,2,3,4-テトラヒド
ロ)イソキノリニル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキ
シ、または次式の基からなる群から選択した１個または２個の置換基を持つ2-(1
,2,3,4-テトラヒドロ)イソキノリニル基を表わし得る：
ここで、ｍは、０、１または２であり、Wは、O、S、CHR7またはNR7であり、こ
こで、R7は、水素、またはフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基であ
るか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシからなる群から
選択した１個以上の置換基を持つフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル
基である；そして
該イミダゾール環中の点線は、R1を持つ窒素原子への単結合およびR1を持たな
い窒素原子への二重結合を示す；
該方法は、有機溶媒の存在下にて、III式の化合物をIV式の化合物と縮合させ
る工程を包含する：
ここで、X、Y、R1、R2、R3および点線は、上で定義したものと同じである；
そしてRは、アルカン酸、芳香族カルボン酸、アラルカン酸またはアルカンス
ルホン酸または芳香族スルホン酸のアシル基である；
ＮＨＲ5Ｒ6 ＩＶ
ここで、R5およびR6は、上で定義したものと同じである。
本発明は、さらに、次式の化合物およびそれらの酸付加塩を提供する：
ここで、R1、R2、X、Yおよび点線は、上で定義したものと同じであり、そして
Raは、アルカン酸、芳香族カルボン酸またはアラルカン酸のアシル基である。こ
れらの化合物は、上記方法で有用な中間体であり、式IIIの化合物(ここで、R
は、Hである)をアシル化剤でアシル化することにより、本発明の方法に従って調
製され得る。
本発明により提供される5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-
イル)メチル]-1-ピペラジニル]ピリミジンの新規な塩には、そのジメタンスルホ
ン酸塩がある。
発明の詳細な説明
式IIIの化合物(ここで、Rは、上で定義したアシル基である)は、安定であり、
標準的なアシル化法により、対応するアルコール(式IIIの化合物であって、ここ
で、Rは、Hである)から、良好な収率で、容易に調製される。それらは、例えば
、再結晶により容易に精製される。それらは、式IVの化合物と円滑に反応して、
良好な収率および純度で、式IIの化合物を生じる。
式IIIまたはIIIaの化合物(ここで、R1は、水素である)は、このような水素原
子が、イミダゾール環のいずれかの窒素原子と特異的に結合していないが、一方
から他方に移動し得るので、互変異性体である。このような互変異性体の全ては
、式IIIまたはIIIaに入る。同様に、式IIの化合物(ここで、R1は、水素である)
は、互変異性体である。式Ａの化合物もまた、互変異性体形熊で存在し得る。
本明細書および請求の範囲では、以下で挙げた種々の用語は、他に指示がなけ
れば、以下の意味を有する：
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
「アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖または分枝鎖炭
化水素基(例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル
、ペンチルおよびヘキシル)を表わし、同じ定義は、「アルコキシ」の「アルキ
ル」部分に適用される。「低級アルキル」は、１個〜４個の炭素原子を含有する
このような基を表わす。
「アルカノイル」は、ホルミル基またはアルキルカルボニル基を表わし、ここ
で、このアルキル基は、上で定義したものと同じである(例えば、プロピオニル
、ブチリル、ペンタノイルまたはヘキサノイル)が、好ましくは、アセチルであ
る。
「芳香族」(芳香族カルボン酸または芳香族スルホン酸に関連して)は、ハロゲ
ン原子およびアルキル基およびアルコキシ基からなる群から選択した１個または
２個の置換基を有し得るベンゼン核またはナフタレン核(好ましくは、非置換フ
ェニル、4-クロロフェニルまたは4-トルイル)を表わす。
「アラルキル」は、アリール-アルキル基を表わし、ここで、このアリール基
は、上で定義したアルキル基(好ましくは、メチルまたはエチル)で置換されてい
る、上で定義した芳香族基(好ましくは、フェニルまたは置換フェニル)である。
「アラルカン(aralkanoic)」は、アリール-アルキル-カルボニル基を表わし、
ここで、このアリール基は、上で定義したアルキル基(好ましくは、メチルまた
はエチル)で置換されている、上で定義した芳香族基(好ましくは、フェニルまた
は置換フェニル)である。
DMSO、DMFおよびTHFは、それぞれ、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチル-ホ
ルムアミドおよびテトラヒドロフランを表わす。
好ましいアルキル基およびアルコキシ基には、メチル基、メトキシ基、エチル
基およびエトキシ基が含まれる。
R(式IIIの化合物において)は、例えば、アルカン-または芳香族-スルホニル基
(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、4−クロ
ロベンゼンスルホニルまたは4-トルエンスルホニル)、または芳香族カルボン酸
またはアラルカン酸のアシル基(例えば、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-
メチルベンゾイルまたはフェニルアセチル)であり得るが、好ましくは、低級ア
ルカノイル基(例えば、ホルミル、プロピオニルまたはブチリル、または特に、
アセチル)である。
本発明の化合物の特に好ましい群は、式IIを有し、ここで：
XおよびYは、同一または異なり得、水素またはハロゲン原子、あるいは低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基である；
R1は、水素原子またはメチル基であり、イミダゾール環の窒素原子に結合して
いる；
R2は、水素原子または低級アルキル基である；
Wは、CHまたはNである；
R3は、水素原子である；そして
R5およびR6は、隣接窒素原子と一緒になって、式
の基を表わし、ここで、ｍは、０、１または２であり、Wは、CHR7またはNR7であ
り、ここで、R7は、水素またはフェニル基、ピリジニル基またはピリミジニル基
であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシからなる群
から選択した１個以上の置換基を持つフェニル基、ピリジニル基またはピリミジ
ニル基である。
Wは、最も好ましくは、NR7である。R7中のピリジニル基またはピリミジニル基
は、好ましくは、2-ピリジニル基または2-ピリミジニル基であり、これは、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選択した
１個以上の置換基を有し得る。R7は、好ましくは、式
の基であり、ここで、Zは、NまたはCHであり、そしてR8は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。R7は、最も好ましくは、式
の基であり、ここで、Zは、CHまたは好ましくは、Nであり、そしてR8は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシである；R8は、最も好まし
くは、フッ素である。
式IIIの化合物と式IVの化合物との間の反応は、好ましくは、過剰の有機塩基
または無機塩基を用いて行われる。有機塩基は、好ましくは、第三級有機塩基、
特に、トリアルキルアミン、例えば、トリ(低級アルキル)アミン(例えば、ジメ
チルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ(2-プロピル)
アミン、N,N-ジ(2-プロピル)エチルアミンまたはトリブチルアミン)である。ト
リエチルアミンは効果的であり、その有用性および低価格を考慮すると、特に好
ましい。望ましいなら、第三級有機強塩基、例えば、N,N-ジメチル-アミノピリ
ジンもまた、好ましくは、少量(例えば、トリアルキルアミンの２〜10％)で、添
加し得る。無機塩基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩
または重炭酸塩であり得る。不活性有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素(例えば
、ベンゼンまたはトルエン)、塩素化炭化水素溶媒(例えば、CH2Cl2)、極性有機
溶媒(例えば、DMSOまたはDMF)またはエーテル(例えば、ジオキサンまたはTHF)は
、使用され得る(大過剰の第三級有機塩基は、溶媒として供し得るが)。反応は、
この反応が完結するまで(典型的には、50〜60℃で３〜５時間)、室温またはやや
高温(例えば、40〜70℃、好ましくは、50〜60℃)で行われる。式IIの生成物は、
次いで、標準的な手法により、例えば、水の添加および濾過、または水非混和性
有機溶媒での抽出により、単離され得る。それは、遊離塩基または薬学的に受容
可能な酸付加塩として、単離され得る。この遊離塩基は、望ましいなら、薬学的
に受容可能な酸付加塩に転化され得る。好ましい塩には、二塩酸塩およびジメタ
ンスルホネートが挙げられる。
式IIIのイミダゾール出発物質は、対応するヒドロキシメチル化合物(ここで、
Rは、Hである)を適当なアシル化剤でアシル化することにより、調製され得る。
アシル化剤は、例えば、適当なエステル形成試薬(例えば、カルボジイミド)の存
在下にて、酸ハロゲン化物または酸それ自体でさえあり得るが、好ましくは、酸
無水物R2O、またはさらに好ましくは、Ra 2O(ここで、RおよびRaは、それぞれ、
式IIIおよびIIIaについて、上で定義したものと同じである)であり、これは、僅
かに過剰、例えば、５〜20％過剰、好ましくは、８〜12％過剰で使用され得る。
アシル化剤が、単に、酸無水物のとき、塩基は必要ではない。それ以外では、塩
基として、第三級アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)が使用され得る。
式IIIの生成物は、次いで、標準的な方法により、例えば、もし沈殿するなら、
冷却し、濾過することにより、またはもしこの溶媒が水混和性なら、水を添加し
、そして沈殿物を濾過するか、または水非混和性有機溶媒での抽出により、単離
され得る。
5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-1H-イミダゾールおよび5-フルオロ-2-ピペラ
ジニル-ピリミジンは、市販されている。
5-アセトキシメチル-2-フェニル-1H-イミダゾールは、非常に安定であって、
再結晶のような簡単な方法により容易に精製されるので、5-クロロ-メチル-2-フ
ェニル-1H-イミダゾールよりも優れた試薬である。さらに、その5-フルオロ-2-
ピペラジニルピリミジンとの縮合は、円滑できれいに進行して、高収率かつ高純
度で、5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-ピペ
ラジニル]ピリミジンが生じる。これらの理由のために、5-アセトキシメチル-2-
フェニル-1H-イミダゾールは、5-クロロメチル-2-フェニル-1H-イミダゾールよ
りも、さらに容易に調製され、精製され、そして商業規模で使用される。
5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1-ピペラジ
ニル]ピリミジンは、薬学的組成物中で、その二塩酸塩として、非常に有利に投
与され、本発明者は、これを、単一の再現性のある多形形態で単離した。この目
的上、他の有利な塩には、ジメタンスルホネートがあり、これはまた、単一の多
形形態で再現的に形成される。これらは、ジマレエート(これは、異なる物理的
特性を有する２個の多形形態で存在し、そのいずれかが形成し得る)よりも、薬
学的組成物中での使用により有利な形態である。さらに、二塩酸塩およびジメタ
ンスルホネートの両方は、重要なことに、ジマレエートよりも、水に溶解性が高
く、それゆえ、経口投与の際には、より容易に利用可能である。
実施例
本発明を例示するために、以下の実施例を提示する。工程Ｉ： 5-アセトキシメチル-2-フェニル-1H-イミダゾールの調製 5-ヒドロキシメチル-2-フェニル-1H-イミダゾール(1.3 Kg)およびトルエン(10
.4 L)を、20〜25℃で混合し、次いで、この混合物を、撹拌しながら、50〜55℃
ま
で加熱する。無水酢酸(780 ml、1.1当量)をゆっくりと添加し、そして反応が完
結するまで(典型的には、３〜４時間)、50〜55℃で加熱し続ける。この反応混合
物を−５〜０℃まで冷却し、生成物を濾過により除き、それをトルエン(３×700
ml)で洗浄し、次いで、真空下にて、一定重量まで、50〜55℃で乾燥する。
遊離塩基の収量：約1.7 Kg(90％)、HPLCにより、少なくとも98％の純度；m.p.
146.4℃(分解)、MS 225(MH+)。工程II： 5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1- ピペラジニル]ピリミジンの調製 5-フルオロ-2-ピペラジニル-ピリミジン(900ｇ)、5-アセトキシメチル-2-フェ
ニル-1H-イミダゾール(1.17 Kg、1.1当量)、DMAP(N,N-ジメチルアミノピリジン
、30ｇ)、トルエン(7.2 L)、エタノール(1.8 L)およびトリエチルアミン(1.095
L)を、20〜25℃で混合し、そしてこの混合物を、反応が完結するまで(典型的に
は、約20〜25時間)、撹拌しながら、50〜55℃で加熱する。次いで、水(3.75 L)
を添加し、そして得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却する。生成物を濾過により
除き、それを水(６×1.4 L)および冷トルエン(３×700 ml)で洗浄し、そして真
空下にて、一定重量まで、50〜55℃で乾燥する。
収量：約1.55 Kg(92％)、HPLCにより、99％以上の純度；m.p．146.4℃(DSC、
分解)、MS：339(MH+)。工程III： 5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1 -ピペラジニル]ピリミジン二塩酸塩の調製
還流状態(75〜80℃)で、5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-
イル)メチル]-1-ピペラジニル]ピリミジン(25ｇ)を乾燥エタノール(250 ml)に溶
解する。脱色炭(1.25g)を添加し、黒色懸濁液を20〜30分間撹拌し、そして炭素
を濾過により除く。
55〜60℃で、濾液に、濃HCl(水性)(13.5 ml)を添加し、溶液を、30〜40分間に
わたって、20〜25℃まで冷却し、次いで、０〜５℃までさらに冷却し、そしてそ
の温度で２時間保存する。固形物を吸引濾過により除き、そしてエタノール(25
ml)で洗浄する。
収量；28ｇ(93％)、少なくとも99％の純度；190℃以上で、分解し始める(この
分解温度は、加熱速度に依存する)。
この塩は、エタノールから再結晶し得る。工程IV： 5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1- ピペラジニル]ピリミジンジメタンスルホネートの調製
55〜60℃で、5-フルオロ-2-[4-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル
]-1-ピペラジニル]ピリミジン(0.5ｇ)をエタノール(６ml)に懸濁させる。メタン
スルホン酸(0.21 ml)を添加し、混合物を30分間撹拌する。それを０〜５℃まで
冷却し、そして濾過して、ジメシレート塩(m.p．228〜230℃、分解)0.7ｇ(90％)
を得る。
本明細書で引用した全ての文献および特許出願の内容は、個々の文献または特
許出願のそれぞれの内容が、具体的かつ個別的に本明細書中で参考として援用さ
れているように、本明細書中で参考として援用されている。
本発明の多数の実施態様が、本明細書中で記述されているものの、これらの実
施態様は、本発明の組成物および方法を使用する他の実施態様を提供するために
、変更し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、前述の明細書で定
義した別の実施態様および変形を含むことが理解される。本発明は、実施例によ
って本明細書中で提示した特定の実施態様に限定されない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Preparation of aminomethyl-phenylimidazole
Field of the invention
The present invention provides a highly selective partial jaw at the brain dopamine receptor subtype.
Useful as ninists or antagonists or as prodrugs thereof
A new method for the preparation of aminomethyl-phenylimidazole having properties, in particular 5-
Fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-piperazinyl
] Pyrimidine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. The present invention
It also relates to novel intermediates useful in this method.
Background of the Invention
U.S. Pat.No. 5,159,083 (Thurkauf et al., Assignors to Neurogen Corporat
ion) is one of the ligands specific to the dopamine receptor subtype,
Minomethyl-phenylimidazole derivatives are described and claimed. Similar compound
The object is PCT publication WO 92/12134 (which largely corresponds to USP 5,159,083)
WO 96/10018 and WO 96/16040. Such compounds have the spirit
Treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, and psychomotor disorders such as Parkinson's syndrome
It has proved promising in the treatment of harm.
A subgroup of compounds included in Formula I of USP 5,159,083 includes phenyl imida
Zolylmethylpiperazine is included and included in Formula I of USP 5,159,083 but specifically
Particularly preferred compounds of this type which are not disclosed are 5-fluoro-2- [4-
[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-piperazinyl] pyrimidine,
That is, there is a compound having formula A:
This compound is identified on page 37 as compound 58 and on page 55, lines 22-23.
In Example 9 (as its dihydrochloride) is disclosed in WO 96/16040, where
Is also known as 2-phenyl-4 (5)-[(4- (5-fluoro-2-pyrimidinyl) -piperazine-1-
Yl) -methyl] -imidazole is given. Other preferred compounds have corresponding
2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) meth
Tyl] -1-piperazinyl] pyrimidine.
A common chemical method is to prepare aminomethyl-phenylimidazole derivatives.
And U.S. Pat. No. 5,159,083 (which includes columns 11 and 1).
Over two columns (shown in Scheme I). (The method of the present invention
Important steps (in relation to) are those at the last arrow in Scheme I:
5-Hydride with thionyl chloride to give the corresponding 5-chloromethyl compound
Chlorination of roxy-methyl-2- (optionally substituted phenyl) -1H-imidazole
This is then reacted with an amine to give the desired aminomethyl-phenylimid
This produces dazoles, for example, phenylimidazolylmethylpiperazine. Formula A
For the preparation of the compound, this can be illustrated in Scheme A as follows.
Wear:
Scheme A
However, the method has a number of deficiencies, especially when applied to compounds of formula A.
There are points:
1. This chloromethyl intermediate is unstable and reactive;
2. Therefore, it is difficult to purify it sufficiently by recrystallization;
3. As a result, it is difficult to extend the process of its preparation and further conversion.
The
4.5 Its condensation with 5-fluoro-2-piperazinyl-pyrimidine is particularly effective on a large scale.
Production proceeds in relatively low yields;
5. The desired product 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazole-5-i
L) methyl] -1-piperazinyl] pyrimidine is not easy to purify from the process.
Absent.
Another possible method of preparing compounds of this type is that in Scheme A above, Formula B
And the analogous compounds of amino compounds of formula C
. This method uses 2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-pipera
Scheme 3 on page 45 of WO 96/16040 and the implementation for [dinyl] pyrimidine
This is illustrated in Example 39 (part B). However, this method yields only about 80%
2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-piperazinyl] pyri
Only thymidine is obtained, consuming large amounts (> 2 equivalents) of the compound of formula C. In addition,
A useful yield of the compound of formula A itself is not obtained.
Some of these disadvantages are similarly addressed in the preparation of other compounds in this series.
It tends to fit.
Obviously, a way to avoid or reduce these drawbacks,
Of aminomethyl-phenylimidazole to yield the final product in low yield and purity
Providing preparation steps, proceeding from intermediates that are easier to handle (especially purification),
There is a need for a more appropriate method for preparation of the model.
Summary of the Invention
The present invention provides such methods and intermediates useful therein.
The present invention provides compounds of the following formulas and their pharmaceutically acceptable acid addition salts:
Provides a way to:
here:
X and Y can be the same or different and can be hydrogen or halogen, or alkyl.
Or one of the 3- or 5-positions thereof is SOTwoRFour
Or SOTwoNHRFourWhere RFourIs an alkyl or its 4-position
One may represent dialkylamino;
R1Is a hydrogen atom or an alkyl group, which is bonded to the nitrogen atom of the imidazole ring.
ing;
Or X and R in position 21Is-(CHTwo)nWhere n is 1, 2 or
Or 3;
RTwoIs a hydrogen atom or an alkyl group;
RThreeIs a hydrogen atom or an alkyl group;
RFiveAnd R6May be the same or different and may be hydrogen, or alkyl or aralkyl
Or RFiveAnd R6Together,-(CHTwo)p−, Where
Wherein p is 2 or 3;
Or RFiveAnd R6Is, together with the adjacent nitrogen atom, 2- (1,2,3,4-tetrahydro
B) isoquinolinyl group, or halogen, hydroxy, alkyl and alkoxy
2- (1) having one or two substituents selected from the group consisting of
It can represent a (2,3,4-tetrahydro) isoquinolinyl group:
Here, m is 0, 1 or 2, W is O, S, CHR7Or NR7And this
Where R7Is hydrogen or a phenyl, pyridinyl, or pyrimidinyl group
Or from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl and alkoxy
Phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl having one or more selected substituents
Group; and
The dotted line in the imidazole ring is R1Single bond to a nitrogen atom with and R1Don't have
Shows a double bond to a nitrogen atom;
The method comprises condensing a compound of formula III with a compound of formula IV in the presence of an organic solvent.
Including the steps of:
Where X, Y, R1, RTwo, RThreeAnd the dotted lines are the same as defined above;
And R is an alkanoic acid, an aromatic carboxylic acid, an aralcanoic acid or an alkane
An acyl group of sulfonic acid or aromatic sulfonic acid;
NHRFiveR6 IV
Where RFiveAnd R6Is the same as defined above.
The present invention further provides compounds of the following formulas and their acid addition salts:
Where R1, RTwo, X, Y and the dotted line are the same as defined above, and
RaIs an acyl group of an alkanoic acid, an aromatic carboxylic acid or an aralcanoic acid. This
These compounds are intermediates that are useful in the above methods, and include compounds of formula III wherein R
Is H) with an acylating agent, thereby preparing the compound according to the method of the present invention.
Can be made.
5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazole-5- provided by the present invention
Yl) methyl] -1-piperazinyl] pyrimidines include their dimethanesulfo
There are phosphates.
Detailed description of the invention
Compounds of formula III, wherein R is an acyl group as defined above, are stable;
According to standard acylation methods, the corresponding alcohol (a compound of formula III,
Where R is H), and is easily prepared in good yield. They are, for example,
, Easily purified by recrystallization. They react smoothly with compounds of formula IV,
The compound of formula II is obtained in good yield and purity.
A compound of formula III or IIIa, wherein R1Is hydrogen).
Is not specifically bound to any nitrogen atom of the imidazole ring,
Are tautomers because they can move from one to the other. All such tautomers are
, Enter formula III or IIIa. Similarly, a compound of formula II wherein R1Is hydrogen)
Is a tautomer. Compounds of formula A may also exist in tautomeric forms.
In this specification and the claims, the various terms set forth below are used unless otherwise indicated.
Has the following meaning:
"Halogen" represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
"Alkyl" is a saturated straight or branched chain carbon containing 1 to 6 carbon atoms.
Hydrogen groups (e.g., methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl
, Pentyl and hexyl), the same definition being an `` alkoxy ''
”Part. "Lower alkyl" contains 1 to 4 carbon atoms
Represents such a group.
"Alkanoyl" represents a formyl group or an alkylcarbonyl group,
Wherein the alkyl group is the same as defined above (e.g., propionyl
, Butyryl, pentanoyl or hexanoyl) is preferably acetyl
You.
"Aromatic" (relative to aromatic carboxylic acid or aromatic sulfonic acid) is
One or more selected from the group consisting of
A benzene nucleus or a naphthalene nucleus which may have two substituents (preferably an unsubstituted nucleus)
Phenyl, 4-chlorophenyl or 4-toluyl).
"Aralkyl" refers to an aryl-alkyl group wherein the aryl group
Is substituted with an alkyl group as defined above (preferably, methyl or ethyl).
An aromatic group as defined above (preferably phenyl or substituted phenyl).
"Aralkanoic" refers to an aryl-alkyl-carbonyl group,
Here, the aryl group is an alkyl group as defined above (preferably, methyl or
Is ethyl), an aromatic group as defined above (preferably phenyl or
Is substituted phenyl).
DMSO, DMF and THF are dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl-
Lumamide and tetrahydrofuran.
Preferred alkyl and alkoxy groups include a methyl group, a methoxy group, and an ethyl group.
And ethoxy groups.
R (in compounds of formula III) is, for example, an alkane- or aromatic-sulfonyl group
(E.g., methanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, 4-chloro
Robenzenesulfonyl or 4-toluenesulfonyl), or aromatic carboxylic acid
Or an acyl group of aralcanic acid (e.g., benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-
Methylbenzoyl or phenylacetyl), but preferably
Lucanoyl groups (e.g., formyl, propionyl or butyryl, or especially,
Acetyl).
A particularly preferred group of compounds of the present invention has the formula II, wherein:
X and Y may be the same or different and may be hydrogen or halogen atoms, or lower radicals.
A alkyl group or a lower alkoxy group;
R1Is a hydrogen atom or a methyl group, and is bonded to the nitrogen atom of the imidazole ring.
There;
RTwoIs a hydrogen atom or a lower alkyl group;
W is CH or N;
RThreeIs a hydrogen atom; and
RFiveAnd R6Is, together with the adjacent nitrogen atom, the formula
Wherein m is 0, 1 or 2 and W is CHR7Or NR7In
Where R7Is hydrogen or phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl
Or a group consisting of halogen, hydroxy, alkyl and alkoxy
A phenyl, pyridinyl or pyrimidyl group having one or more substituents selected from
Nyl group.
W is most preferably NR7It is. R7Pyridinyl group or pyrimidinyl group in
Is preferably a 2-pyridinyl or 2-pyrimidinyl group,
Selected from the group consisting of gen, hydroxy, lower alkyl and lower alkoxy
It may have one or more substituents. R7Preferably has the formula
Wherein Z is N or CH and R8Is halogen, hydroxy
, Lower alkyl or lower alkoxy. R7Is most preferably the formula
Wherein Z is CH or, preferably, N, and R8Is a haloge
R, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy; R8Is the most preferred
Is fluorine.
The reaction between the compound of formula III and the compound of formula IV is preferably carried out with an excess of an organic base
Alternatively, the reaction is performed using an inorganic base. The organic base is preferably a tertiary organic base,
In particular, trialkylamines such as tri (lower alkyl) amines (e.g.,
Tylethylamine, triethylamine, tripropylamine, tri (2-propyl)
Amine, N, N-di (2-propyl) ethylamine or tributylamine). G
Liethylamine is effective and is particularly favorable given its availability and low cost.
Good. If desired, strong tertiary organic bases such as N, N-dimethyl-aminopyri
Gin is also preferably added in small amounts (e.g., 2-10% of the trialkylamine).
Can be added. Inorganic bases include, for example, sodium or potassium hydroxide, carbonate
Or it may be a bicarbonate. Inert organic solvents such as aromatic hydrocarbons (e.g.,
, Benzene or toluene), chlorinated hydrocarbon solvents (e.g., CHTwoClTwo), Polar organic
Solvents (e.g., DMSO or DMF) or ethers (e.g., dioxane or THF)
(Although a large excess of the tertiary organic base can serve as the solvent). The reaction is
At room temperature or slightly until the reaction is complete (typically 3-5 hours at 50-60 ° C).
It is performed at an elevated temperature (for example, 40 to 70 ° C, preferably 50 to 60 ° C). The product of formula II is
Then, by standard techniques, for example, addition and filtration of water, or water immiscibility
It can be isolated by extraction with an organic solvent. It is free base or pharmaceutically acceptable
It can be isolated as a possible acid addition salt. The free base can be pharmaceutically
Can be converted to an acid addition salt that is acceptable to the Preferred salts include dihydrochloride and dimeta
And sulfonates.
The imidazole starting material of Formula III is a corresponding hydroxymethyl compound, where
R can be prepared by acylating H) with a suitable acylating agent.
The acylating agent can be, for example, an appropriate ester-forming reagent (e.g., carbodiimide).
In the presence, it can be an acid halide or even the acid itself, but preferably
Anhydride RTwoO, or more preferably, Ra TwoO (where R and RaAre
This is the same as defined above for formulas III and IIIa).
It can be used in a crab excess, for example a 5-20% excess, preferably an 8-12% excess.
When the acylating agent is simply an anhydride, no base is required. Otherwise, salt
As a group, tertiary alkylamines such as triethylamine can be used.
The product of formula III is then prepared by standard methods, for example, if it precipitates,
Cool and filter, or add water if this solvent is water miscible.
And isolated by filtration or extraction with a water-immiscible organic solvent.
Can be done.
5-hydroxymethyl-2-phenyl-1H-imidazole and 5-fluoro-2-pipera
Dinyl-pyrimidine is commercially available.
5-acetoxymethyl-2-phenyl-1H-imidazole is very stable,
It is easily purified by a simple method such as recrystallization, so that 5-chloro-methyl-2-phenyl
It is a better reagent than enyl-1H-imidazole. Further, the 5-fluoro-2-
Condensation with piperazinyl pyrimidine proceeds smoothly and neatly, with high yield and high purity.
Degree, 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-pipe
[Radinyl] pyrimidine is produced. For these reasons, 5-acetoxymethyl-2-
Phenyl-1H-imidazole is better than 5-chloromethyl-2-phenyl-1H-imidazole.
And it is more easily prepared, purified, and used on a commercial scale.
5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-piperazi
Nyl] pyrimidine is very advantageously administered as its dihydrochloride in pharmaceutical compositions.
Given, we isolated it in a single, reproducible polymorphic form. This eye
By way of advantage, other advantageous salts include dimethanesulfonate, which also comprises a single
Formed reproducibly in form. These are dimaleates (which are different physical
Exist in two polymorphic forms with properties, either of which can form)
A more advantageous form for use in a pharmaceutical composition. In addition, dihydrochloride and dimeta
Importantly, both sulfonates are more soluble in water than dimaleate.
Therefore, it is more readily available for oral administration.
Example
The following examples are provided to illustrate the invention.Step I: Preparation of 5-acetoxymethyl-2-phenyl-1H-imidazole 5-hydroxymethyl-2-phenyl-1H-imidazole (1.3 Kg) and toluene (10
.4 L) at 20-25 ° C., and then the mixture is stirred at 50-55 ° C.
Ma
Heat with. Acetic anhydride (780 ml, 1.1 eq) was added slowly and the reaction was completed.
Continue heating at 50-55 ° C. until coalescing (typically 3-4 hours). This reaction mixture
The product was cooled to -5 to 0 ° C and the product was filtered off and it was toluene (3 x 700
ml) and then dried under vacuum at 50-55 ° C. to constant weight.
Yield of free base: about 1.7 Kg (90%), at least 98% pure by HPLC; m.p.
146.4 ° C (decomposition), MS 225 (MH +).Step II: 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1- Preparation of [piperazinyl] pyrimidine 5-fluoro-2-piperazinyl-pyrimidine (900 g), 5-acetoxymethyl-2-fe
Nyl-1H-imidazole (1.17 Kg, 1.1 equivalent), DMAP (N, N-dimethylaminopyridine
, 30 g), toluene (7.2 L), ethanol (1.8 L) and triethylamine (1.095
L) at 20-25 ° C. and mix the mixture until the reaction is complete (typically
Is heated at 50-55 ° C. with stirring for about 20-25 hours. Then water (3.75 L)
Is added and the resulting suspension is cooled to 0-5 ° C. The product is filtered
And it was washed with water (6 × 1.4 L) and cold toluene (3 × 700 ml) and washed
Dry at 50-55 ° C. under air to constant weight.
Yield: about 1.55 Kg (92%),> 99% pure by HPLC; m.p. 146.4 ° C (DSC,
Dec.), MS: 339 (MH +).Step III: 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1 Preparation of [-Piperazinyl] pyrimidine dihydrochloride
At reflux (75-80 ° C), 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazole-5-
Yl) methyl] -1-piperazinyl] pyrimidine (25 g) in dry ethanol (250 ml)
Understand. Decolorizing carbon (1.25 g) is added, the black suspension is stirred for 20-30 minutes and
Is removed by filtration.
At 55-60 ° C., to the filtrate was added concentrated HCl (aqueous) (13.5 ml) and the solution was allowed to stand for 30-40 minutes.
Cool to 20-25 ° C, then further cool to 0-5 ° C, and
For 2 hours. Solids are removed by suction filtration and ethanol (25
ml).
Yield: 28 g (93%), at least 99% pure; above 190 ° C., decomposition begins.
The decomposition temperature depends on the heating rate).
This salt can be recrystallized from ethanol.Step IV: 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1- Preparation of [piperazinyl] pyrimidinedimethanesulfonate
At 55-60 ° C, 5-fluoro-2- [4-[(2-phenyl-1H-imidazol-5-yl) methyl
] -1-Piperazinyl] pyrimidine (0.5 g) is suspended in ethanol (6 ml). methane
Sulfonic acid (0.21 ml) is added and the mixture is stirred for 30 minutes. Up to 0-5 ° C
Cool and filter, 0.7 g (90%) of the dimesylate salt (m.p.
Get.
The contents of all references and patent applications cited in this specification are individual references or patents.
The contents of each of the licensed applications are specifically and individually incorporated herein by reference.
And is incorporated herein by reference.
Although a number of embodiments of the present invention are described herein,
Embodiments are provided to provide other embodiments using the compositions and methods of the invention.
Obviously, changes are possible. Accordingly, the scope of the present invention is defined in the foregoing specification.
It is understood to include other embodiments and variations as defined. The present invention is based on an embodiment.
It is not limited to the specific embodiments presented herein.
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，
ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，
ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ステインマン，マーティン
アメリカ合衆国 ニュージャージー
07039，リビングストン，タキシード ド
ライブ ３
(72)発明者 ジーシンジャー，ブリジット
スイス国 シーエイチ―6005 ルサーン,
フベルライン 21
(72)発明者 シェラー，ドミニク
スイス国 シーエイチ―6048 ホーウ，ニ
ューマットウェグ ６────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S
D, SZ, UG, ZW), UA (AM, AZ, BY, KG)
, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU
, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN,
CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, K
R, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG
, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU,
SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, U
A, UZ, VN, YU
(72) Inventor Steinman, Martin
United States New Jersey
07039, Livingstone, Tuxedo
Live 3
(72) Inventor G-Singer, Bridget
Switzerland CHI-6005 Luthern,
Huber Line 21
(72) Inventor Scherrer, Dominic
Switzerland Sea H-6048 Hou, D
Humat Weg 6