JP2000500565A - コンビナトリアルケミストリーにて用いるための2元的コード化方法 - Google Patents
コンビナトリアルケミストリーにて用いるための2元的コード化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は固体相合成樹脂に共有結合により結合しているリガンドまたは化合物を13Cおよび/または15Nを含有するタグで標識する技法に関するものである。この高分解能アイソトープフィルター処理した1H NMR、およびマジック角回転プローブを用いるタグ化は、一般に、非破壊的で、樹脂結合サンプルは無傷のままであり、さらなる化学的変化に利用できることが判明した。この系での検出限界(<800ピコモル)はNMRを「1ビーズ、1化合物」コンビナトリアルケミストリーライブラリーの内容を解読するのに使用するのに十分である。
Description
【発明の詳細な説明】
コンビナトリアルケミストリーにて用いるための2元的コード化方法発明の分野
複合的なコンビナトリアルライブラリーは、合成されたライブラリーの内容を
同定する技法を必要とする。非破壊的であり、一貫して信頼できる技法が本発明
の目的である。発明の背景
複合的なコンビナトリアルライブラリーの構築において、ライブラリーの内容
を解読するための効率のよい方法が必要とされている。ライブラリーを構築する
のに必要な全ての反応条件およびライブラリーの個々の成分を開裂するための条
件に対して安定な分子タグを開発する必要がある。
複合的なコンビナトリアルライブラリーをコードするにおいて、実現可能な技
法(Ohlmeyerら、J.Am.Chem.Soc.,117:5588(1995))として2元的コー
ド化方法が確立されている。このタグ化技法は、たとえ用途が広いとしても、タ
グが同定され、リガンド歴が解読されうる前に、タグはビーズから取り除かれな
ければならない。
同定前にタグをビーズから取り外すことが必要なため、使用されており、以前
に利用可能であった技法には多くの制約がある。従って、ビーズからそれらを取
り外す前に、目的のリガンドを同定する方法が必要である。発明の概要
本発明はコンビナトリアルライブラリーの内容を解読するのに効率的な方法で
ある技法を提供する。この技法は固相合成樹脂の単一のビーズに結合したままの
化合物を選択的に同定するのに利用される。13Cおよび/または15Nタグはライ
ブラリー構築時にそれに課せられる全ての反応条件に対して安定であり、ライブ
ラリーの目的とするリガンド(すなわち、個々の成分)を開裂するための条件に
対しても安定である。従って、この技法は、目的とするリガンドの同定をその取
り外しの前
後で解読できる手段を提供する。標識化された基質の検出は(多元的(multidim
ensional)アイソトープーフィルター処理した1H NMR(HMQC)によるの
が好ましい。図面の簡単な記載
図1は、Wang樹脂に結合した13C標識基質を示す。
図2(a)は、標準的な商業上入手可能なヘテロ核Nano−NMRプローブの
デカップラー・コイル(decoulper coil)を用いて単一のビーズ上で得られる、
樹脂に結合した図1の化合物の500MHzの13C−フィルター処理した1H N
MRスペクトルを示す。
図2(b)は、図2(a)の対応するフィルター処理していない1H NMRス
ペクトルを示す。
図3は、前記と同一の単一のビーズサンプル上で得られた2元的1H13C HM
QCスペクトルの概略プロット(contour plot)を示す。発明の詳細な記載
固相合成(SPS)樹脂に共有結合した化合物の高解析能1H−NMRスペク
トルを生じさせうるNMR技法が開発されている。本発明はコンビナトリアルラ
イブラリーの内容を解読するための、すなわち樹脂の単一(100um)のビーズ
に結合した物質を検出するための、この高解析能NMR技法の新規用途を提供す
る。この方法では、2コイル高解析能マジック角回転(MAS)プローブ(Bar
bara,T.J.Magn.Reson.,Ser.A.,109:265-269(1994))のアイソトープ
−フィルター処理した1
H NMR(HMQC)(Baxら、S.J.Magn.Reson.,67:565-569(1986)
)を用いて、13Cおよび/または15N標識化合物を選択的に検出する。この技法
は樹脂ビーズの標識されていない部分より生じる信号を抑制し、従って結合化合
物を明確に同定できるようになる。
現在、サンプルは化学的または光分解のどちらかにより樹脂から開裂され(L
loyd-Williamsら、Tetrahedron,49(48):11065-11133(1993))、通常の構造
決定技法により分析される。しかしながら、ポリマーマトリックスに結合したま
まのサンプルを分析できる分析技法を開発することに強い関心が寄せられている
。これはかかる技法の1つである。この技法が非破壊的であるという事実もまた
「ワンビーズ、ワンコンパウンド」のコンビナトリアルケミストリーの急速に拡
がった分野において特に有用である。(Lamら、J.Nature,354:82-84(1991
);Leblら、Biopolymers,37:177-198(1995))。これらの実験では、何百
万個かのビーズの可能性のある(何百万種の構造を意味する)多様なライブラリ
ーを含有する反応混合物を試験できる。この混合物から、望ましい活性を有する
1個のビーズのみを単離でき、この方法の成功は、限定的に、この単一のビーズ
に通常結合する約0.1〜1ナノモルのサンプルの構造決定に依存している。(
Maddenら、Prespect.Drug Discovery Des.,2:269.285(1994))。
固相合成(SPS)技法(Merrifield,R.B.,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154
(1963))が発展分野のコンビナトリアルケミストリー(Gallopら、J.Med.Che
m.37:1233-1251(1994);Gordonら、J.Med.Chem.37:1385-1401(1994))
と一緒になり、現在、薬物開発および一般の化学に大きな影響を与えている。残
念ながら、SPSサンプルのための分析技法は合成技法ほど高度に開発されてな
い。
古典的なペプチドコンビナトリアルケミストリーでは、例えば、ペプチドをビ
ーズから開裂し、エンドマン(Edman)分解法またはマス・スペクトロノミー(
massspectronomy)のどちらかにより配列決定する。この方法は単純な繰り返し
単位で構築されていない非ペプチドサンプルではうまくいかず、そこで「コード
化法」が開発された(Brennerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:5381-5
383(1992))。樹脂ライブラリーをコードするために、付加的「タグ」化合物
をを各ビーズに加え、その合成歴を明らかにし、開裂し、かつ同定(GCまたは
GC/MSにより)可能な独特な「バーコード」(Chabalaら、Perspect.Dru
g Discovery Des.2:305-318(1994))を形成し、一次サンプルを間接的に同
定する。使用されたリポータータグの例としては、ヌクレオチド(開裂し、PC
Rにより増幅し、配列決定される)(Brennerら、前掲;Needelsら、M.A.P
roc.Natl.Acad.Sci.USA,90:10700-10704(1993)を参照のこと)、ペプ
チド(エドマン分解により配列決定される)(Kerrら、J.Am.Chem.Soc.115
:2529-2531(1993))、または炭化水素相同体およびポ
リ塩素化芳香族化合物の一連の組み合わせ(GCにより分析)(Ohlmyerら、P
roc.Natl.Acad.Sci.USA,90:10922-10926(1993);Borchardtら、J.Am
.Chem.Soc.117:373-374(1994);およびBaldwinら、J.Am.Chem.Soc.117
:5588-5589(1995))が挙げられる。全てのケースにおいて、リポータータグの
使用は合成法を複雑化し、副反応および副生成物を生じる危険性を増加させ、単
に構造に関する間接的な証拠をもたらすにすぎない。コード化構造の存在もまた
結合アッセイの結果に影響を及ぼすかもしれない。最近、コード化リガンドを使
用せずに、ペプチド(Youngquistら、J.Am.Chem.Soc.,117:3900-3906(199
5);Egnerら、J.Org.Chem.,60:2652-2653(1995);Brummelら、Science
,264:399-402(1994))およびペプトイド(Zambiasら、Tetrahedron Lett.3
5:4283-4286(1994))の単一ビーズサンプルを分析できる、新しいMS技法が
開発されたが、かかる方法は全て一般に破壊的である。
SPS樹脂から開裂したサンプルを分析するのにNMR分光学が一般に用いら
れるが、たとえ樹脂が溶媒添加により膨潤されていても、樹脂結合サンプルのN
MRスペクトルは非常に幅広のラインからなる。比較的低解析能の1Hおよび13
C NMRスペクトルが報告されているが(Giralt,E.ら、Tetrahedron 40:41
41-4152(1984);Albericioら、J.Org.Chem.54:360-366(1989);および
Mazureら、C.R.Acad.Sci.Ser.2,303:553-556(1986))、大きなスペク
トル分散が少なくとも部分的には広い線幅を補うので、13C NMRがより有用
であることが判明している。樹脂結合サンプル中に部位特異的13C標識を組み込
むと、13C NMRを用いて合成SPS反応の進行をモニターするのが容易にな
ることが示されている(Lookら、J.Org.Chem.59:7588-7590(1994))。
本発明は適当なSPS成分または化合物その物のいずれかを13C/15N標識を
用いてコードする技法に基づく。好ましくは、コンビナトリアル作業に必要な標
識量を低減させるためには、コーディング法は二元的である。しかしながら、個
々の独特に標識されたビーズを検出し、コンビナトリアルライブラリーを同定で
きることが知られている。標識基質の検出はマジック角回転(MAS)で(多元
的)アイソトープフィルター処理した1H NMR(HMQC)によるのが好まし
い。この組
み合わせは今ではNano NMRプローブ技法として周知である。この技法は逆検
出によって13C/15N標識に結合したプロトンを選択的に観察する能力を利用し
ている(Muller,L.、J.Am.Chem.Soc.,101:4481(1979);Baxら、J.Mag.Re
son.67:565(1986))。
アイソトープフィルター処理したNMRによる13C−および/または15N−で
標識した炭素および/または窒素に結合したプロトンを間接的に検出することに
より、標識していない炭素および/または窒素に結合したプロトン由来のシグナ
ルをすべて抑制することにより、プロトン共鳴を選択的に検出することができる
(Baxら、S.J.Magn.Reson.67:565-569(1986);Baxら、J.Magn.Reson
.55:301-315(1983))。この技法はタンパク質および核酸のような生物学的巨
大分子の構造決定に広範に適用される。(G.M.CloreおよびA.M.Gonenborn
、NMR of Proteins,CRCプレス、Ann Arbor、(1993))。本発明はこ
の理論をコンビナトリアルケ
ミストリーの適用における使用に新規に適用し、さらに単一のビーズにおける新
規な使用にも適用する。
コンビナトリアルケミストリーライブラリー中の単一のビーズに結合する物質
の量は、約0.1〜1ナノモルである。樹脂、不純物からの、および溶媒からの
大きなバックグラウンドシグナルが存在する中、このように少量の物質を検出す
るのは大変な難題である。これらの問題を解決するために、コンビナトリアルラ
イブラリー中に13Cおよび/または15N標識をタグとして結合させ、次いでアジ
ック角回転(MAS)条件下でアイソトープフィルター処理したH NMR(H
MQC)のごとき適当なNMR技法を用いて(Barbaraら、J.Magn.Reson.,
Ser.A,109:265-269(1994);およびGarroway,A.、J.Magn.Reson.,49:1
68-171(1982))、13Cおよび/または15N標識した化合物を選択的に検出する
。この技法は樹脂ビーズの標識していない部分からのシグナルを抑制し、従って
、結合化合物の従来の明確な同定が可能になる。
以下のスキーム(スキームII−3工程ライブラリーにおける典型的なライブラ
リーの構成化合物を示す)に示すように、タグをライブラリー合成の進行に伴っ
て組み込むことができる。タグは二元的コードとして使用できる。本発明の別の
態様ではまたタグ化標識をリガンド自身に組み込むことができる。実施例で示す
ように、タグA、BおよびCは、提案されているアイソトープフィルター処理の
技法を用いて容易にモニターできる、独特な1Hおよび13C化学シフトを有する
(Spectroscopic methods in Organic Chemistry、Wiilams & Fleming、
McGraw Hill(1966))。記載するように、この技法は標識(13C/15N)が
リガンド自身に組み込まれた場合にも用いることができる。
この実験は、逆検出およびマジック角回転能を有し、プロトン振動数300−
750MHzで作動する2チャンネルNMR分光器で実施できる。マジック角回
転能を有する2元的プローブ(1Hで13C、15Nデカップリングを観察する)が
この目的のために必要である。 本発明の別の態様は、多くの異なる13C/15N標識を−のサンプルに利用する
(すなわち、従来の二元法でビーズをコードする)か、または13C/15N標識の
部位を利用し、さらなる情報をコードする能力にある。任意の付加的、かつ分裂
する可能性のある化学構造を樹脂に加えなくても、任意の複雑な相互に適合でき
る平行合成法を設計しなくてもコード化が起こり、検出が非破壊的になされるた
め、この方法はサンプルを無傷のまま、樹脂に結合したままでなされる。この新
規の技法のさらなる特徴では、所望により、サンプルをさらなる化学的変化また
は分析に供することができる。
この技法により、均等に標識した分子の合成、および続いて多次元アイソトー
プフィルター装着NMR実験による分析が可能になる。本明細書においては、こ
の実験で約800ピコモルの物質が示されているが、この技法により100ピコ
モルほどの少量のサンプルの検出が可能になる。加えて、NanoNMRプローブ
の1H デカップラー・コイルをこれらの実験に使用したが、他のより効率的な反
転−幾何学的デザインのプローブを用いることで、単一のビーズに結合した低量
の物質を検出するのに必要な感度が得られることがわかる。実施例
このように少量の物質の1H NMRスペクトルは、典型的には、溶媒バックグ
ラウンド、不純物、サンプルセルの外側の指紋、およびビーズ自体のポリスチレ
ン骨格による小さなピークから生じた大きなシグナルにより、複雑化される。こ
れらの問題を克服するために、[3,5−ジメトキシ−13C]安息香酸(化合物1
、図1)を合成し、それを100μm径のWang樹脂ビーズに結合させ、アイソ
トープフィルター処理したNMRを用いて[3,5−ジメトキシ−13C]基のプロ
トン共鳴を選択的に観察した。1D(1元的)化合物1の13C−フィルター処理
した1H NMRスペクトルを図2(a)に示す。[3,5−ジメトキシ−13C]基の
プロトン(3.7ppm)および溶媒の13Cサテライトが明確に観察できる。対応する
フィルター処理していないスペクトルを図2(b)に示し、大きなバックグラウ
ンドシグナルが存在するためにプロトン共鳴への割り当てが困難であることがス
ペクトルから明らかである。これらのシグナル、およびポリスチレン樹脂自体か
らの非−13C-標識のピークは13
C−フィルター処理したスペクトルにおいて完全に抑制されている。化合物の
完全な構造特性はスルーボンドおよびスルースペースのプロトン−プロトンまた
はプロトン−炭素連結相互作用に依存し、これらは、通常2D(2元的)NMR
データより得られるため、データを図3にて1H−13C HMQCの2Dバージョ
ンで示す。再度、[3,5−ジメトキシ−13C]基のプロトンおよび溶媒の13Cサ
テライトから生じる相互関係は明確に可視化できる。これらのデータは、感受性
および選択性が、1D NMRを用いて単一の樹脂ビーズに結合したままの独特
の13C標識基質を観察するのに十分であり、混合物を分析する必要がある/あっ
た場合、2D NMRは実施可能であったことを証明している。
より詳細には、図2aは、標準的な商業上入手可能なヘテロ核Nano・NMRT M
プローブのデカップラー・コイルを用いて、単一のビーズ上で得られた、Wang
樹脂に結合した化合物1の500−MHzでの13Cフィルター処理した1H NM
Rスペクトルを示す。単一のビーズを標準(40μl)Nanoプローブ・セル中ジ
クロロメタン−d2 30μlに懸濁させ、約2KHzで、マジック角(54.7
°)で回転させた。このプロトンスペクトルは、13Cデカップリングでなく、5
.32ppmで残留プロトン化ジクロロメタン共鳴のプレ飽和(presaturation
)(11Hzフィールド強度で1秒間)で作動させるHMQC配列1の1元的バ
ージョンを用いて得られた。全実験時間は170分(5000トランジエント、
1.02秒獲得時間、1.0秒プレ飽和遅延)であった。図2bは1パルス実験
を用いて得られた1H NMRスペクトルを示す。全実験時間は250分(500
0トランジエント、2.05秒獲得時間、1.0秒プレ飽和遅延)であった。両
スペクトルを4HZの指数的加重(exponential weighting)(ジクロロメタン1 3
Cサテライトは2Hzの線幅であるが、あまり可動性のない[3,5−ジメトキ
シ−13C]共鳴は20Hzの線幅である)で処理した。
前記するように、図3は同一の単一のビーズサンプル上に得られた2D 1H−13
C HMQCスペクトルの概略プロットを示す。13CH3O−プロトンのf2周
波数でのf1横断面をも示し、これは12Cに結合するプロトンの感受性が高く良
好に抑制することの両方を示している。17.5時間の実験では128msec獲得
時間、
1.13秒プレ飽和遅延、49ハイパーコンプレックスt1−データポイント並
びに5kHzおよび8kHzスペクトルの線幅の各々のための512スキャン、
並びにt1およびt2の各々におけるコサインおよび10Hz指数的加重の間、広
幅バンド(3.5kHz)13C GARP−1デカップリング31を用いた。
3個の異なる単一ビーズサンプルを試験し、この技法の再現性を証明した。前
記するように、この研究を用いて、1D 13C NMRスペクトルは13C標識単一
ビーズサンプル上に得ることができることをも示された。Nanoプローブサンプ
ルセルはレシーバー・コイルの活性領域内でサンプル(最高40μl)の100
%を制限し、単一のビーズでもいつも検出できることを確認する。
化合物1はCalbiochemより入手した100−200メッシュのMerrifield樹
脂に結合し、Wang,S.S.、J.Am.Chem.Soc.,95:1328-1333(1973)に記載
される方法に準じて機能化した。NMR用に選別したビーズは光顕微鏡により測
定し、直径100μmになるようにした。
本明細書において引用した特許、特許出願および公開の明細書は全て出典明示
により本明細書の一部とした。
前記の記載は全て、本発明の好ましい具体例を包含する本発明を開示する。本
明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲内である
。さらに詳細に記載せずとも、当業者は前記の記載を使用し最大限に本発明を利
用できると考える。従って、本明細書の実施例は単に説明のためのみであると解
釈すべきであり、本発明の範囲をいかなる様にも限定するものではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.コンビナトリアルライブラリーの内容を解読する方法であって、 (a)コンビナトリアルライブラリーに含まれる化合物を、コード化した13 Cおよび/または15N標識でタグ化し; (b)その標識をNMRで検出すること; からなる方法。 2.コード化が2元的コーディングである請求項1に記載の方法。 3.NMR技法がアイソトープフィルター処理した1H NMRである請求項1 または2に記載の方法。 4.NMR技法をマジック角回転を用いて行う請求項3に記載の方法。 5.NMR技法が反転−幾何学的デザインのプローブを使用する請求項1に記 載の方法。 6.化合物がポリマーマトリックスに結合している請求項1ないし3の何れか に記載の方法。 7.化合物および/または樹脂がサンプル中で異なる13C標識で標識されてい る請求項1または2に記載の方法。 8.化合物および/または樹脂がサンプル中で異なる15N標識で標識されてい る請求項1または2に記載の方法。 9.化合物および/または樹脂がサンプル中で異なる13C/15N標識で標識さ れている請求項1または2に記載の方法。 10.コード化が13Cの15N標識に対する比率によるものである請求項1、2 、7、8、または9の何れかに記載の方法。 11.化合物がコンビナトリアルケミストリーライブラリー中の単一のビーズ に結合している請求項1に記載の方法。 12.ビーズが固体であるかまたは膨潤している請求項11に記載の方法。 13.ビーズが溶液中にある請求項11に記載の方法。
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