JP2000500153A - Improved pseudocatalase composition - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 例えば遷移金属の重炭酸塩錯塩などのプソイドカタラーゼによる過酸化水素のインビボにおける接触的不均化は、キレート化剤、好ましくはＥＤＴＡ、クエン酸、２、６−ピリジンジカルボン酸、またはこれらの塩を添加することによって増大せしめられる。更には、遷移金属の重炭酸塩錯塩を含んで成る局所塗布組成物の安定性は、かかる組成物を二酸化炭素下に、このましくはエロゾルの形状で加圧下に保存することによって改善される。 (57) [Summary] In vivo catalytic disproportionation of hydrogen peroxide by pseudocatalase, such as, for example, a transition metal bicarbonate complex, may be carried out using a chelating agent, preferably EDTA, citric acid, 2,6-pyridinedicarboxylic acid, or a salt thereof. Can be increased by adding Furthermore, the stability of topical compositions comprising a bicarbonate complex of a transition metal is improved by storing such a composition under carbon dioxide, preferably in the form of an aerosol, under pressure. .
Description
【発明の詳細な説明】改善されたプソイドカタラーゼ組成物 本発明は、チロシナーゼ陽性色素脱失疾患を治療するために、特に白斑を治療す るために適している局所適用組成物に係る。本組成物はまた、日焼けを増進する ために、特に白色の肌（即ち、Ｉ型およびＩＩ型）を日焼けさせるたにも適して いる。本組成物は、これまでに公知である組成物と比較してカタラーゼ活性が改 善されている。また、プソイドカタラーゼ組成物のカタラーゼ活性を改善するた めの方法も提供される。ＷＯ−Ａ−９２／２０３５４によれば、白斑やその他の チロシナーゼ陽性色素脱失疾患は、患者をプソイドカタラーゼを局所適用した後 にＵＶＢ光に暴露することによって治療することができることが開示されている 。好ましいプソイドカタラーゼとしては、塩化第一マンガンを重炭酸ナトリウム の水溶液に添加し、次いで得られた溶液に親水性クリーム（１００ｇのネリバス （Ｎｅｒｉｂａｓ））を混合することによって得られる重炭酸マンガン（ＩＩ） 錯塩が、挙げられる。 ＷＯ−Ａ−９２／２０３２１においては、日焼けをプイドカタラーゼを局所塗布 適用することによって増進させることができる旨開示されている。同一のプソイ ドカタラーゼが、ＷＯ−Ａ−９２／２０３５４においても例示されている。この ような治療法は何れも、プソイドカタラーゼによって過酸化水素をインビボで接 触的に不均化させることに依拠している。 ところで今や、前記したプソイドカタラーゼの接触的触媒活性は、キレート化剤 を添加することによって増大せしめ得ることが発見されたのである。特に適して いるキレート化剤は、ＥＤＴＡまたはＥＤＴＡ類縁体およびこれらの塩である。 ＷＯ−Ａ−９２／２０３５４およびＷＯ−Ａ−９２／２０３２１には、塩化第一 マンガン（３８０ｍｇ）、純水（３．０ｍｌ）に重炭酸ナトリウムを溶かした溶 液とネリバス（１００ｇ）とから成る組成物が開示されている。ネリバスは、ス テアリン酸マクロゴール２０００；ステアリルアルコール；液体パラフィン；白 色軟パラフィン；ポリアクリル酸；水酸化ナトリウム；ＥＤＴＡ二ナトリウム塩 （即ち、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩）；メチルおよびプロピルパラ ベン（即ち、４−ヒドロオキシ安息香酸メチルおよびプロピルエステル）；およ び水とを含有する、よく知られているクリームの担体である。このＥＤＴＡは、 酸素感受性である基剤の自動酸化を接触する可能性がある微量元素を除去しかつ また防腐剤（例えばパラベン類）の抗菌活性を増大させるという従来公知の目的 のために、このクリーム基剤に含ませるのである。これまでの特許出願の何れに おいても、ＥＤＴＡが重炭酸マンガン（ＩＩ）の触媒活性を改善することは一切 示唆されていることはなく、またその時点でかかる効果が存在し得るという認識 ・理解も一切なかったのである。 本特許出願人のこれまでの特許出願において開示された好ましいプソイドカタラ ーゼは、遷移金属の重炭酸塩の錯塩である。ところが今や、遷移金属の重炭酸塩 錯塩を一種含んで成る局所適用組成物の安定性が、当該組成物を二酸化炭素雰囲 気下において、好ましくはエーロゾルの形状で加圧化において保存することによ って改善され得ることが、発見されたのである。重炭酸マンガン（ＩＩ）は、二 酸化炭素、炭酸マンガン（ＩＩ）および水と平衡関係にあると思われる。二酸化 炭素の存在は、この平衡を重炭酸イオンに有利なように変移させ、かくしてこの イオンを安定化させるものと考えられる。 本発明の第一の局面に従えば、遷移金属イオン、重炭酸イオンおよびかかる遷移 金属をキレート化するキレート化剤との錯塩を含んで成る−但し、かかる組成物 がＥＤＴＡを含んで成るクリーム担体を包含する場合は、ＥＤＴＡの量は当該担 体の０．１％ ｗ／ｗ以上であるとする−局所塗布組成物が提供される。 本発明の第二の局面においては、噴射剤および遷移金属のイオン、重炭酸塩イオ ンと当該遷移金属をキレート化するためのキレート化剤との錯体とから成る局所 塗布組成物が提供される。 一つの好ましい実施態様においては、当該組成物は更に、例えばワセリンなどの 脂質、ステアリルアルコール、パロール、流動パラフィン、白色軟パラフィン、 ココナツ油、アーモンド油、スクワレン、またはこれらの如何なる組合せ物をも 含んで成る。 この錯塩は、一部が脂質相に溶解して、炭酸マンガン（ＩＩ）と重炭酸マンガン （ＩＩ）との間の平衡を後者の方向に変移させる可能性があるものと考えられる 。このことが、組成物の活性が理論最大値に到達するように、生成可能である錯 塩の量を増加させるよう機能する可能性がある。一種の脂質を含ませることも、 局所に塗布適用された組成物が皮膚内部に浸透するのを助ける可能性がある。 遷移金属は、好ましくは第一列の遷移金属であり、特にマンガン、鉄または銅で あり、最も好ましくはマンガンである。 理論的に制約を課せられることは望まないところであるが、空の’ｄ’軌道を有 する金属は、重炭酸塩イオンとキレート化剤との混合錯塩が配位子から空の金属 ’ｄ’軌道に電子が供与されることによって形成されるために必要であるものと 考えられる。 このキレート化剤は、好ましくは二つまたはそれ以上のカルボン酸基またはその 塩を含有する。 一つの好ましい実施態様においては、このキレート化剤アミノまたはポリアミノ アルキレンポリカルボン酸であり、また更に好ましくはポリアミノ（Ｃ2−Ｃ3） アルキレン）ポリ酢酸、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、エデト酸と しても知られている）、１、３−ジアミノプロパン四酢酸（１、３ＤＴＰＡ）、 ２−ヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）、エチレンビス（ オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ ＤＴＰＡ）またはトリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）などである。更 に好ましい実施態様においては、かかるキレート化剤は、ヒドロキシポリカルボ ン酸、好ましくはクエン酸である、 また別の実施態様においては、かかるキレート化剤は、環の窒素原子に隣接した 各環の炭素原子上に一つのカルボキシ基を有する窒素含有複素環式化合物であり 、好ましくは２、６−ピリジンカルボン酸（エピピコリン酸としても知られてい る）である。 また別の実施態様においては、かかるキレート化剤は、４−（２−ピリジルアゾ ）レゾルシン（ＰＡＲ）またはその類似体である。 通常は、キレート化剤の量は、当該組成物の重量の１．４％までである。しかし ながら、当該組成物の触媒活性を増加させる量であれば、いかなる量でも使用す ることができる。 当該組成物は更には、カルシウムイオンを含んで成っていてもよい。その理由は 、色素脱失疾患の罹患者はしばしばカルシウム欠乏症にも罹っている場合が多い からである。 第三の局面においては、本発明は、前述した組成物を製造する方法において、当 該キレート化剤を、重炭酸塩イオンを添加する前に遷移金属イオンに添加する前 記方法を提供するものである。 第四の局面において、本発明によれば、プソイドカタラーゼの触媒活性を増大さ せるためキレート化剤を使用する用途が提供される。好ましくは、かかるプソイ ドカタラーゼは、遷移金属の重炭酸塩イオンである。かかる遷移金属およびキレ ート化剤は、好ましくは上記において記述したものである。 遷移金属イオンと重炭酸塩イオンとの錯塩を含んで成る組成物の触媒活性を増大 させる方法であって、キレート化剤を当該組成物に混入する工程を包含する前記 方法もまた提供される。 上述した組成物は、チロシナーゼ陽性色素脱失疾患によって色素脱失した皮膚に 色素を沈着させる方法において、該皮膚の少なくと色素脱失部に前述した組成物 の有効量を適用し、次いで該処置皮膚をＵＶＢ光に暴露させて、該色素脱失部に メラニン生成を誘導せしめることから成る前記方法に有効であることが見出され ている。更には、上記した組成物は、皮膚に該組成物の有効量を適用することか ら成る、皮膚の日焼けを増進させる方法にも有効である。 本発明は、下記する図から成る添付図面に言及して以下の実施例によって詳しく 説明する： 図１は、重炭酸マンガン（ＩＩ）の触媒活性に及ぼすＥＤＴＡの濃度の影響を示 すグラフである；および 図２は、重炭酸マンガン（ＩＩ）の製剤が異なる以外は図１に類似するものであ る。実施例１ 重炭酸ナトリウム（２．３ｇ）に塩化マンガン（ＩＩ）（１０．８％ｗ／ｗ）と 塩化カルシウム（４．０％ｗ／ｗ）の水溶液を混合し、得られた混合物を以下の 賦形剤から成るクリーム基剤を添加した：即ち、ステアリン酸マクロゴール２０ ００；ステアリルアルコール；ポリアクリル酸；ＥＤＴＡ；（クリーム基剤の０ ．１重量％）；パラベン類および水酸化ナトリウムである。この試料（１ｇ）を 溶媒（重炭酸ナトリウムで飽和させた７０：３０メタノール／水の１００ｍｌ） に加えた。得られた溶液を振盪し、次いで濾過し（０．２μｍ）、２．５ｍｌの 濾液を２．５ｍｌの溶媒で希釈した。この溶液の１．０ｍｌをピペットで標準型 の１ｃｍのセルの中に秤取し、アリザリンＢ溶液の１．０ｍｌ（５０：５０メタ ノール／溶媒中に０．２ｍｇ／ｍｌ含有）を添加し、次いで過酸化水素溶液（メ タノール中に０．５容量％含有）の１．０ｍｌを添加した。この試料の触媒活性 をアリザリン（１、２−ジヒドロキシ−アントラキノン）が過酸化水素で酸化さ れるに応じて進行する色相変化を測定することによって決定した。吸光度の変化 を５３４ｎｍにおいて測定監視し、反応速度を得られた曲線上での最急激点から 求めた。 それぞれ一種ずつ別々の賦形剤を省いて、いくつかの異なる意クリーム基剤を調 製した。塩化マンガン（ＩＩ）、塩化カルシウムと重炭酸ナトリウムのプリミッ クスをこれら試料のそれぞれと混合し、次いで上述した方法でそれぞれの触媒活 性を測定した。得られた結果を活性単位（クリーム１グラム当りの速度）で表１ に示してある。 これらの結果から、ＥＤＴＡの存在によって組成物の活性が有意に増大せしめる ことが判る。また、活性は脂質成分、例えばワセリン、ステアリルアルコールや パロール等を除去することによって低減せしめられるように見えるであろう。実施例２ ＥＤＴＡの量と触媒活性との間の関係を調べるためにさらに種々の検討を行った 。ＥＤＴＡの濃度を最大１．６重量％までに変えて、いくつかのクリーム基剤を 実施例１と同様にして調製した。塩化マンガン（３８０ｍｇ）を常温において純 水（３．０ｍｌ）中に溶かした重炭酸ナトリウム（２．３ｇ）と塩化カルシウム の溶液（４．０％）に加えた。この混合物をガス発生が止むまで放置した。得ら れた淡紅褐色の液体に種々のクリーム基剤を混合した。これら調剤物の触媒活性 を実施例１におけると同様に測定し、得られた結果を図１において”■”として 示す。これらのクリーム基剤から候補となるエーロゾル処方物を調製した。これ らの処方物の触媒活性を図１において”●”として示す。＊ ：塩化マンエガン／塩化カルシウム溶液および重炭酸ナトリウム ＋ １００ｍｌの水−クリーム試料について分析したもの。 ＊＊ ：塩化マンガン／塩化カルシウム溶液および重炭酸ナトリウム＋１００ｍ ｌの０．１％ＥＤＴＡ（水溶液）−クリーム試料について分析したもの 。 エーロゾル処方物および非エーロゾル処方物に何れにおいても、ＥＤＴＡ含量と してほぼ０．５重量％において最大活性が得られることが認められ得る。０．５ 重量％以上のＥＤＴＡは、調剤物の触媒活性を低下させるように見える。このエ アロゾル処方物は、プソイドカタラーゼクリーム基剤が少ないため非エーロゾル 処方物よりも活性が低い。実施例３ ＥＤＴＡ（固体）を先ず最初に塩化マンガン（ＩＩ）（１０．８％ｗ／ｗ）と塩 化カルシウム（４．０％ｗ／ｗ）の水溶液に添加し、次いで重炭酸ナトリウム（ 固体、２．３ｇ）を添加する以外は、実施例１と同様にして処方物を調製した。 重炭酸塩を添加した場合、炭酸マンガンの沈殿物は一切生じなかった。この処方 物（０．７％ ＥＤＴＡ）から調製した試料の活性を実施例１と同様にして試験 したが、得られた結果を図１において”＊”として示す。 活性は他の処方物よりも有意に高く、このことは、ＥＤＴＡ／Ｍｎ2＋錯塩の濃 度を高くした結果であると仮定される。 重炭酸塩を水中の塩化マンガンに添加すると、大半が炭酸マグネシウムから成る 白色固体が沈殿することが、観察されている。クリーム基剤を添加した場合炭酸 マンガンが一部固体として残留し、その結果マンガンイオンのうちいくらかがＥ ＤＴＡとのキレート化に用いられなくなるものと考えられる。このことによって 、マンガンイオンが全てキレート化に利用されるため、実施例３の組成物の活性 が高くなることが説明される。実施例４ ＥＤＴＡの含有量は、理論的には最適の触媒活性を付与するはずのものであり、 ＥＤＴＡ対マンガンイオンの化学量論的比率が１：１（これは、ＥＤＴＡ０．７ 重量％に相当する）に対応する含有量であると考えられる。事実、実施例２の結 果から、最適活性が生じるＥＤＴＡの実験的量は組成物の０．５重量％であるこ とが明らかである。 ＥＤＴＡの濃度を変えて（０．１ないし１．１重量％）、種々のＥＤＴＡ／Ｍｎ 重炭酸塩処方物を実施例３と同様に調製し、これらの処方物の活性を試験した。 得られた結果を図２において”＋”として示す。この作業を繰り返した（図２に おいて”ｘ”として示す）。これらの処方物の活性は、実施例２において先に調 製した処方物よりも有意に高くなることが認められる。更には最適の活性は、理 論的に予測されるように０．７％のＥＤＴＡを含有する処方物が示すのである。実施例５ ＥＤＴＡの代わりにキレート化剤を種々に変え、キレート化剤対塩化マンガンの モル比を１：１として種々の処方物を実施例１と同様にして調製した。これらの 処方物の活性をキレート化剤を全く含まない対照試料の活性と比較した。得られ た結果を下記の表２に示す。 有意に増大した活性は、ＥＤＴＡ類縁体、クエン酸または２、６−ピリジンジカ ルボン酸を含有する組成物が示すことが判る。更には、高い活性は、４−（２− ピリジルアゾ）レゾルシン（ＰＡＲ）をキレート化剤として使用した場合に得ら れるのである。 上述した活性が増大した処方物は、ＷＯ−Ａ−９２／２０３５４において記載さ れたように白斑などの色素脱失疾患を治療するために使用することができる。こ れらの処方物はまた、ＷＯ−Ａ−９２／２０２３１において記載されたように日 焼け増進組成物としても使用することができる。しかしながら、本明細書におい て記載したこれらの新規の組成物が持つ用途はいかなる態様においても制限され るものと意図されることはない。 Detailed Description of the Invention Improved Pseudocatalase Composition The present invention relates to a topical composition which is suitable for treating tyrosinase positive depigmentation disease, especially for treating vitiligo. The composition is also suitable for tanning sunburns, especially for tanning white skin (ie type I and type II). The present composition has improved catalase activity compared to previously known compositions. Also provided is a method for improving the catalase activity of a pseudocatalase composition. WO-A-92 / 20354 discloses that vitiligo and other tyrosinase-positive depigmenting diseases can be treated by exposing the patient to UVB light after topical application of pseudocatalase. . A preferred pseudocatalase is manganese bicarbonate (II) obtained by adding manganese chloride to an aqueous solution of sodium bicarbonate and then mixing the resulting solution with a hydrophilic cream (100 g of Neribas). ) Complex salts are mentioned. WO-A-92 / 20321 discloses that sunburn can be enhanced by topical application of poid catalase. The same pseudocatalase is also exemplified in WO-A-92 / 20354. All of these treatments rely on the catalytic disproportionation of hydrogen peroxide in vivo by pseudocatalase. By the way, it has now been discovered that the catalytic activity of pseudocatalase can be increased by adding a chelating agent. Particularly suitable chelating agents are EDTA or EDTA analogs and salts thereof. WO-A-92 / 20354 and WO-A-92 / 20321 contain a composition comprising a solution of sodium bicarbonate dissolved in manganous chloride (380 mg), pure water (3.0 ml) and nerivas (100 g). Is disclosed. Neribas is Macrogol stearate 2000; stearyl alcohol; liquid paraffin; white soft paraffin; polyacrylic acid; sodium hydroxide; disodium EDTA (ie, disodium ethylenediaminetetraacetate); methyl and propyl parabens (ie, 4 -Hydroxybenzoic acid methyl and propyl esters); and water. This EDTA removes trace elements that may come into contact with the autoxidation of the oxygen-sensitive substrate and also enhances the antibacterial activity of preservatives (eg, parabens) for the previously known purpose. It is included in the cream base. None of the patent applications so far suggests that EDTA improves the catalytic activity of manganese (II) bicarbonate at all, nor does it recognize and understand that such an effect may exist at that time. There was nothing at all. The preferred pseudocatalase disclosed in the applicant's earlier patent applications is a transition metal bicarbonate complex. However, the stability of topical compositions comprising one of the transition metal bicarbonate complexes is now improved by storing the composition under carbon dioxide atmosphere, preferably in the form of an aerosol, under pressure. The gain is discovered. Manganese (II) bicarbonate appears to be in equilibrium with carbon dioxide, manganese (II) carbonate and water. It is believed that the presence of carbon dioxide shifts this equilibrium in favor of the bicarbonate ion, thus stabilizing it. According to a first aspect of the present invention, a cream carrier wherein the composition comprises a complex salt of a transition metal ion, a bicarbonate ion and a chelating agent that chelates such a transition metal, wherein such composition comprises EDTA. , The amount of EDTA should be at least 0.1% w / w of the carrier-a topical composition is provided. In a second aspect of the present invention, there is provided a topical composition comprising a propellant, a transition metal ion, a bicarbonate ion and a complex of a chelating agent for chelating the transition metal. In one preferred embodiment, the composition further comprises a lipid such as, for example, petrolatum, stearyl alcohol, parol, liquid paraffin, white soft paraffin, coconut oil, almond oil, squalene, or any combination thereof. Become. It is believed that this complex salt may partially dissolve in the lipid phase and shift the equilibrium between manganese (II) carbonate and manganese (II) bicarbonate in the latter direction. This may serve to increase the amount of complex salt that can be formed, such that the activity of the composition reaches a theoretical maximum. The inclusion of a lipid may also help the topically applied composition penetrate inside the skin. The transition metal is preferably a first row transition metal, especially manganese, iron or copper, most preferably manganese. While not wishing to be bound by theory, metals with empty 'd' orbitals are known to have a complex complex of bicarbonate ion and chelating agent which is free of ligands from empty metal 'd' orbitals. It is considered necessary to be formed by donating electrons. The chelating agent preferably contains two or more carboxylic acid groups or salts thereof. In one preferred embodiment, a chelate agent amino or polyamino alkylene polycarboxylic acids, also more preferably polyamino (C 2 -C 3) alkylene) poly acetic acid, such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA, as edetate (Known) 1,3-diaminopropanetetraacetic acid (1,3DTPA), 2-hydroxyethylethylenediaminetetraacetic acid (HEDTA), ethylenebis (oxyethylene nitrilo) tetraacetic acid (EGTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) Or triethylenetetraamine hexaacetic acid (TTHA). In a further preferred embodiment, the chelator is a hydroxypolycarboxylic acid, preferably citric acid. In another embodiment, the chelator comprises a carbon atom on each ring adjacent to a ring nitrogen atom. Nitrogen-containing heterocyclic compounds having one carboxy group on the atom, preferably 2,6-pyridinecarboxylic acid (also known as epipicolinic acid). In yet another embodiment, the chelating agent is 4- (2-pyridylazo) resorcin (PAR) or an analog thereof. Usually, the amount of chelating agent will be up to 1.4% by weight of the composition. However, any amount that increases the catalytic activity of the composition can be used. The composition may further comprise calcium ions. The reason is that those suffering from depigmentation disorders often also suffer from calcium deficiency. In a third aspect, the present invention provides the method for producing the composition described above, wherein the chelating agent is added to the transition metal ion before adding the bicarbonate ion. . In a fourth aspect, the present invention provides a use of a chelating agent for increasing the catalytic activity of pseudocatalase. Preferably, such a pseudocatalase is a transition metal bicarbonate ion. Such transition metals and chelating agents are preferably those described above. Also provided is a method of increasing the catalytic activity of a composition comprising a complex of a transition metal ion and a bicarbonate ion, the method comprising incorporating a chelating agent into the composition. The above-described composition is a method of depositing pigment on skin that has been depigmented by a tyrosinase-positive depigmentation disease, comprising applying an effective amount of the above-described composition to at least the depigmented portion of the skin, and then treating the treatment. Exposure of the skin to UVB light has been found to be effective in said method comprising inducing melanogenesis in the depigmented area. Furthermore, the compositions described above are also effective in a method of increasing skin tanning, which comprises applying an effective amount of the composition to the skin. The present invention is elucidated by the following examples with reference to the accompanying drawings, comprising the following figures: Figure 1 is a graph showing the effect of the concentration of EDTA on the catalytic activity of manganese (II) bicarbonate; And FIG. 2 is similar to FIG. 1 except that the preparation of manganese (II) bicarbonate is different. Example 1 An aqueous solution of manganese (II) chloride (10.8% w / w) and calcium chloride (4.0% w / w) was mixed with sodium bicarbonate (2.3 g), and the resulting mixture was A cream base consisting of the following excipients was added: macrogol stearate 2000; stearyl alcohol; polyacrylic acid; EDTA; (0.1% by weight of the cream base); parabens and sodium hydroxide. is there. This sample (1 g) was added to the solvent (100 ml of 70:30 methanol / water saturated with sodium bicarbonate). The resulting solution was shaken and then filtered (0.2 μm), and 2.5 ml of the filtrate was diluted with 2.5 ml of solvent. 1.0 ml of this solution is pipetted into a standard 1 cm cell, 1.0 ml of alizarin B solution (containing 0.2 mg / ml in 50:50 methanol / solvent) is added, and then 1.0 ml of a hydrogen peroxide solution (containing 0.5% by volume in methanol) was added. The catalytic activity of this sample was determined by measuring the color change that evolved as alizarin (1,2-dihydroxy-anthraquinone) was oxidized with hydrogen peroxide. The change in absorbance was measured and monitored at 534 nm, and the reaction rate was determined from the sharpest point on the obtained curve. Several different cream bases were prepared, each omitting a separate excipient. A premix of manganese (II) chloride, calcium chloride and sodium bicarbonate was mixed with each of these samples, and then the respective catalytic activities were measured as described above. The results obtained are given in Table 1 in units of activity (rate per gram of cream). These results indicate that the presence of EDTA significantly increases the activity of the composition. Activity may also appear to be reduced by removing lipid components such as petrolatum, stearyl alcohol, parol, and the like. Example 2 Further studies were performed to investigate the relationship between the amount of EDTA and the catalytic activity. Several cream bases were prepared as in Example 1, except that the concentration of EDTA was varied up to 1.6% by weight. Manganese chloride (380 mg) was added to a solution of sodium bicarbonate (2.3 g) and calcium chloride (4.0%) dissolved in pure water (3.0 ml) at room temperature. The mixture was left until gas evolution ceased. Various cream bases were mixed with the obtained light reddish brown liquid. The catalytic activities of these preparations were measured in the same manner as in Example 1, and the obtained results are shown as "■" in FIG. Candidate aerosol formulations were prepared from these cream bases. The catalytic activity of these formulations is shown as "●" in FIG. *: Analyzed on water-cream sample of manegan chloride / calcium chloride solution and sodium bicarbonate + 100 ml. **: Analysis of manganese chloride / calcium chloride solution and sodium bicarbonate +100 ml of 0.1% EDTA (aqueous solution) -cream sample. It can be seen that for both aerosol and non-aerosol formulations, the maximum activity is obtained at an EDTA content of approximately 0.5% by weight. EDTA above 0.5% by weight appears to reduce the catalytic activity of the preparation. This aerosol formulation is less active than the non-aerosol formulation due to the lower pseudocatalase cream base. Example 3 EDTA (solid) is first added to an aqueous solution of manganese (II) chloride (10.8% w / w) and calcium chloride (4.0% w / w) and then sodium bicarbonate (solid, A formulation was prepared in the same manner as in Example 1 except that 2.3 g) was added. When bicarbonate was added, no manganese carbonate precipitate formed. The activity of a sample prepared from this formulation (0.7% EDTA) was tested as in Example 1, but the results obtained are indicated as "*" in FIG. The activity is significantly higher than the other formulations, which is postulated to be the result of higher concentrations of EDTA / Mn 2 + complex salt. It has been observed that the addition of bicarbonate to manganese chloride in water precipitates a white solid, consisting mostly of magnesium carbonate. It is believed that when the cream base is added, some manganese carbonate remains as a solid, so that some of the manganese ions are no longer used for chelation with EDTA. This explains that the activity of the composition of Example 3 is increased because all of the manganese ions are utilized for chelation. Example 4 The content of EDTA should theoretically give optimal catalytic activity, with a stoichiometric ratio of EDTA to manganese ions of 1: 1 (this corresponds to 0.7% by weight of EDTA). (Equivalent). In fact, it is clear from the results of Example 2 that the experimental amount of EDTA at which optimal activity occurs is 0.5% by weight of the composition. Various EDTA / Mn bicarbonate formulations were prepared as in Example 3 with varying concentrations of EDTA (0.1-1.1% by weight) and the activity of these formulations was tested. The obtained result is shown as "+" in FIG. This operation was repeated (indicated as “x” in FIG. 2). It is observed that the activity of these formulations is significantly higher than the formulation prepared earlier in Example 2. Furthermore, optimal activity is shown for formulations containing 0.7% EDTA, as theoretically expected. Example 5 Various formulations were prepared in the same manner as in Example 1 except that the chelating agent was changed in place of EDTA and the molar ratio of the chelating agent to manganese chloride was 1: 1. The activity of these formulations was compared to that of a control sample containing no chelating agent. The results obtained are shown in Table 2 below. It can be seen that a significantly increased activity is exhibited by compositions containing EDTA analogs, citric acid or 2,6-pyridinedicarboxylic acid. Furthermore, high activity is obtained when 4- (2-pyridylazo) resorcinol (PAR) is used as a chelating agent. Formulations with increased activity as described above can be used to treat depigmentation disorders such as vitiligo as described in WO-A-92 / 20354. These formulations can also be used as tan enhancement compositions as described in WO-A-92 / 20231. However, the uses of these novel compositions described herein are not intended to be limited in any manner.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月１４日（１９９７．１０．１４） 【補正内容】補正した特許請求の範囲 １．遷移金属イオン、重炭酸イオンおよびかかる遷移金属をキレート化し且つプ ソイドカタラーゼの活性を増大せしめるるキレート化剤との錯塩を含んで成る− 但し、かかる組成物がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含んで成るクリー ム担体を包含する場合は、ＥＤＴＡの量は当該担体の０．１％ ｗ／ｗ以上であ る−局所塗布組成物。 ２．二酸化炭素下に保存される、請求項１において記載された組成物。 ３．噴射剤を含んで成るエーロゾル形状の、請求項１において記載された局所塗 布組成物。 ４．該噴射剤が二酸化炭素である、 請求項３において記載された組成物。 ５．更には脂質を付加して含んで成る、前記請求項のうちの何れか一項において 記載された組成物。 ６．該遷移金属が、マンガン、鉄または銅である、前記請求項のうちの何れか一 項において記載された組成物。 ７．該遷移金属がマンガンである、請求項６項において記載された組成物。 ８．該キレート化剤の量が該組成物の１．４重量％までである、前記請求項のう ちの何れか一項において記載された組成物。 ９．該キレート化剤と該遷移金属イオンとの化学量論的比率がほぼ１：１である 、前記請求項のうちの何れか一項において記載された組成物。[Procedure for Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] October 14, 1997 (1997.10.14) [Content of Amendment ] Claims amended Comprising a complex salt with a transition metal ion, bicarbonate ion and a chelating agent that chelates such transition metal and increases pseudocatalase activity, provided that the composition comprises ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA). If a cream carrier is included, the amount of EDTA is at least 0.1% w / w of the carrier-a topical composition. 2. 2. The composition according to claim 1, wherein the composition is stored under carbon dioxide. 3. A topical composition according to claim 1 in aerosol form comprising a propellant. 4. The composition according to claim 3, wherein the propellant is carbon dioxide. 5. The composition according to any one of the preceding claims, further comprising an additional lipid. 6. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the transition metal is manganese, iron or copper. 7. 7. The composition according to claim 6, wherein said transition metal is manganese. 8. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the amount of the chelating agent is up to 1.4% by weight of the composition. 9. The composition according to any of the preceding claims, wherein the stoichiometric ratio of the chelating agent to the transition metal ion is approximately 1: 1.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 マトキン、デイビッド・アラン イギリス国、バークシャー・エスエル６・ ３エイチダブリュー、メイドンヘッド、コ ックス・グリーン、ラックストン・グリー ン、４番 (72)発明者 ウェアハム、ニール・コリン イギリス国、バッキンガムシャー・エイチ ピー19・３ジェイユー、アイレスベリー、 ハーコート・グリーン、８番────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G E, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK , TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventors Matkin, David Alan Berkshire, S.L.6, United Kingdom 3H, Maidenhead, Ko Gux Green, Luxton Glee No. 4 (72) Inventors Wareham, Neil Colin Buckinghamshire H, United Kingdom P19.3 JU, Airesbury, Harcourt Green, No. 8
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9523249.2 | 1995-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000500153A true JP2000500153A (en) | 2000-01-11 |
Family
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