JP2000355550A - Ketosis improver - Google Patents

Ketosis improver

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JP2000355550A
JP2000355550A JP2000117204A JP2000117204A JP2000355550A JP 2000355550 A JP2000355550 A JP 2000355550A JP 2000117204 A JP2000117204 A JP 2000117204A JP 2000117204 A JP2000117204 A JP 2000117204A JP 2000355550 A JP2000355550 A JP 2000355550A
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insulin
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裕之 小高
正美 鈴木
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Takeda Chem Ind Ltd
武田薬品工業株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a ketosis improver having excellent actions and a low toxicity and useful for prophylaxis and treatment of hepatic type glycogenosis, endocrine diseases, congenital glucide or organic acid dysbolism, etc., by including an insulin resistance improving agent of specific hormones. SOLUTION: This improver is obtained by including an insulin resistance improving agent. The improving agent is preferably a compound represented by the formula R is a (substituted) hydrocarbon or a (substituted) heterocyclic ring; Y is CO, CH(OH) or NR3 [R3 is a (substituted) alkyl]; m is 0 or 1; n is 0-2; X is CH or N; A is a direct bond or a 1-7C bivalent aliphatic hydrocarbon; Q is O or S; R1 is H or an alkyl; ring E may further have 1-4 substituent groups which may be bound to R1 to form a ring; L and M are each H or together may be bound to form a direct bond} (e.g. pioglitazone hydrochloride) or its salt. The content of the improving agent in the improver is 0.1-100 wt.%.

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、インスリン抵抗性改善薬を含有してなるケトーシス改善(または治療)剤に関する。 The present invention relates to relates ketosistreating (or therapeutic) agent comprising an insulin sensitizer. また、本発明は、インスリン抵抗性改善薬を含有してなるアシドーシス改善(または治療)剤に関する。 The present invention also relates to acidosis improved (or therapeutic) agent comprising an insulin sensitizer. さらに、本発明は、インスリン抵抗性改善薬を含有してなる非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳血管障害または末梢血行障害の予防・治療剤に関する。 Furthermore, the present invention is, nonketotic comprising an insulin sensitizer hyperosmolar coma, infectious diseases, diabetic osteopenia, diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, angina pectoris, cerebrovascular disorder or to an agent for the prophylaxis or treatment of peripheral arterial disease.

【0002】 [0002]

【従来の技術】ケトーシスとは、主としてケトン体の産生が亢進し、その利用能を上回ることにより、大量のケトン体が組織、体液中に蓄積している状態である。 The BACKGROUND ART Ketosis, mainly the production of ketone bodies increased, by exceeding its availability, it is a state where a large amount of ketone bodies tissues are accumulated in the body fluid. このケトン体から遊離される水素イオン濃度が増加し、アシドーシスを引き起こすことが知られている。 Hydrogen ion concentration released from the ketone bodies increases, it is known to cause acidosis. また、アシドーシスとは、体液、特に血液の酸塩基平衡が酸側へ傾いた状態であり、重篤なアシドーシスにおいては、意識障害または昏睡が起こることが知られている。 Further, acidosis and is a body fluid, in particular state acid-base balance of the blood is inclined to the acid side, in severe acidosis, it is known that disturbance of consciousness or coma occurs.

【0003】インスリン抵抗性改善薬は、インスリン感受性増強剤とも呼ばれ、必要により、他の糖尿病治療薬と併用して、糖尿病の治療剤として用いられる。 [0003] insulin sensitizer is also called an insulin sensitivity enhancer, if necessary, in combination with other antidiabetic agents, are used as diabetes therapeutics. 例えば特開平9−67271(EP-A749751)には、「インスリン感受性増強剤と、α―グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬」が記載されている。 For example, JP-A-9-67271 (EP-A749751), and "insulin sensitivity enhancers, alpha-glucosidase inhibitors, aldose reductase inhibitors, biguanide agents, statin type compounds, squalene synthesis inhibitors, fibrate compounds, LDL medicament in combination with at least one of the catabolism enhancer and an angiotensin converting enzyme inhibitor "is described. また、WO 98/57634には、「有効かつ非毒性の薬学的に許容し得る量のインスリンセンシタイザー(insu Further, the WO 98/57634, "effective and non-toxic pharmaceutically acceptable amount of insulin sensitizers of (INSU
lin sensitizer)とビグアナイド血糖低下剤とを哺乳動物に投与し、哺乳動物における糖尿病および糖尿病関連疾患(conditionsassociated with diabetes mell lin sensitizer) and a biguanide hypoglycemic agent is administered to a mammal, diabetes and diabetes-related disease in a mammal (conditionsassociated with diabetes mell
itus)を治療する方法」が記載されている。 itus) a method of treating "is described. 一方、インスリン抵抗性改善薬は、悪液質の予防・治療剤としても有用であることが知られている(WO 97/37656)。 On the other hand, the insulin sensitizer is also known to be useful as an agent for preventing or treating cachexia (WO 97/37656). しかしながら、インスリン抵抗性改善薬がケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤として有用であることは知られていない。 However, the insulin sensitizer is useful as ketosis improving agent or acidosis improving agent is not known.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】優れた作用を有し、かつ毒性も低いケトーシス改善剤の開発が求められている。 Have an effect INVENTION Problems to be Solved excellent, and the development of low toxicity ketosis improving agents are sought. また、優れた作用を有し、かつ毒性も低いアシドーシス改善剤の開発が求められている。 Moreover, it has excellent effects, and the development of low toxicity acidosis improving agents are sought.

【0005】 [0005]

【課題を解決するための手段】本発明は、 (1)インスリン抵抗性改善薬を含有してなるケトーシス改善剤; (2)インスリン抵抗性改善薬が一般式 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is, (1) ketosis improving agent comprising an insulin sensitizer; (2) the insulin sensitizer formula

【化3】 [Formula 3] 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは−CO−、−CH(OH)−または−NR 3 −(R 3は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0、1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1〜 Wherein, R represents respectively optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group; Y is -CO -, - CH (OH) - and (R 3 is optionally substituted alkyl group -, or -NR 3 . shown) a group represented by; m is 0 or 1; n is 0, 1 or 2; X is CH or n; A is a bond or a carbon number 1 to
7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R 1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。 Divalent aliphatic hydrocarbon group having 7; Q represents an oxygen atom or a sulfur atom; R 1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group. 環Eはさらに1〜4個の置換基を有していてもよく、該置換基はR 1と結合して環を形成していてもよい。 Ring E may have further 1 to 4 substituents, the substituents may form a ring with R 1. LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 L and M may each be connected to form a hand or bonded to each other a hydrogen atom. 〕で表される化合物またはその塩である上記(1)記載の改善剤; (3)インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、 Improving agent of above (1), wherein the a compound or a salt thereof represented by]; (3) insulin sensitizer is pioglitazone hydrochloride,
トログリタゾン、ロシグリタゾン、4−[4−[2− Troglitazone, rosiglitazone, 4- [4- [2-
(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル) (5-methyl-2-phenyl-yl)
エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3,5−ジオンまたは5−[[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである上記(1)記載の改善剤; (4)ケトーシスが糖尿病性ケトーシスである上記(1)記載の改善剤; (5)ケトーシスがビグアナイド剤により引き起こされたケトーシスである上記(1)記載の改善剤; (6)肝型糖原病、内分泌疾患、先天性糖質または有機酸代謝異常、アセトン血性嘔吐症または消化器疾患の予防・治療剤である上記(1)記載の改善剤; (7)インスリン抵抗性改善薬を含有してなるアシドーシス改善剤; (8)インスリン抵抗性改善薬が一般式 Ethoxy] benzyl] isoxazolidine-3,5-dione or 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione in the above (1), wherein the modifier ; (4) the ketosis is diabetic ketosis (1) improving agent according; (5) ketosis improving agent of above (1), wherein the ketosis caused by a biguanide; (6) liver type glycogenosis containing (7) insulin sensitizers; disease, endocrine disease, congenital carbohydrate or organic acid metabolic disorders, the which is an agent for preventing or treating acetone blood emesis or gastrointestinal diseases (1) improving agent according comprising Te acidosis improving agent; (8) insulin sensitizer formula

【化4】 [Of 4] 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは−CO−、−CH(OH)−または−NR 3 −(R 3は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0、1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1〜 Wherein, R represents respectively optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group; Y is -CO -, - CH (OH) - and (R 3 is optionally substituted alkyl group -, or -NR 3 . shown) a group represented by; m is 0 or 1; n is 0, 1 or 2; X is CH or n; A is a bond or a carbon number 1 to
7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R 1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。 Divalent aliphatic hydrocarbon group having 7; Q represents an oxygen atom or a sulfur atom; R 1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group. 環Eはさらに1〜4個の置換基を有していてもよく、該置換基はR 1と結合して環を形成していてもよい。 Ring E may have further 1 to 4 substituents, the substituents may form a ring with R 1. LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 L and M may each be connected to form a hand or bonded to each other a hydrogen atom. 〕で表される化合物またはその塩である上記(7)記載の改善剤; (9)インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、 (9) the insulin sensitizer pioglitazone hydrochloride;] is a compound represented by the above (7) improving agent according
トログリタゾン、ロシグリタゾン、4−[4−[2− Troglitazone, rosiglitazone, 4- [4- [2-
(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル) (5-methyl-2-phenyl-yl)
エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3,5−ジオンまたは5−[[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである上記(7)記載の改善剤; (10)アシドーシスが糖尿病性アシドーシスである上記(7)記載の改善剤; (11)アシドーシスがビグアナイド剤により引き起こされたアシドーシスである上記(7)記載の改善剤; (12)意識障害、昏睡または呼吸器疾患の予防・治療剤である上記(7)記載の改善剤; (13)インスリン抵抗性改善薬を含有してなる非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳血管障害または末梢血行障害の予防・治療剤; (14)インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグ Ethoxy] benzyl] isoxazolidine-3,5-dione or 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione in the above (7), wherein the modifier ; (10) acidosis improving agent of above (7), wherein the diabetic acidosis; (11) improving agent of above (7), wherein the acidosis acidosis caused by a biguanide; (12) impaired consciousness, coma or improving agent of above (7), wherein the agent for preventing or treating respiratory diseases; (13) comprising an insulin sensitizer nonketotic hyperosmolar coma, infectious diseases, diabetic osteopenia, diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, angina pectoris, agent for preventing or treating cerebrovascular disorders or peripheral arterial disease; (14) insulin sensitizer hydrochloride Piogu タゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、4−[4−[2 Tazon, troglitazone, rosiglitazone, 4- [4- [2
−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3,5 - (5-methyl-2-phenyl-4-yl) ethoxy] benzyl] isoxazolidine-3,5
−ジオンまたは5−[[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである上記(13)記載の改善剤; (15)インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせてなるケトーシス改善剤;および (16)インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせてなるアシドーシス改善剤に関する。 - dione or 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-improving agent of above (13), wherein the thiazolidinedione; (15) insulin sensitizer and ketosis improving agent comprising a combination of a insulin; and (16) about acidosis improving agent comprising a combination of the insulin insulin sensitizer.

【0006】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善薬は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤であって、その具体例としては、例えば前記した一般式(I)で表される化合物またはその塩が挙げられる。 [0006] insulin sensitizer used in the present invention, undo the insulin receptor function have failed, a drug that improves the resistance of insulin, and specific examples thereof include, for example, and the compounds represented by the general formula (I) or a salt thereof.

【0007】一般式(I)中、Rで示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。 [0007] In the formula (I), the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R, an aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, alicyclic - aliphatic hydrocarbons hydrogen radical, an araliphatic hydrocarbon radical, an aromatic hydrocarbon group. これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは1〜14である。 Number of carbon atoms constituting such hydrocarbon groups is preferably 1 to 14. 脂肪族炭化水素基としては、 Examples of the aliphatic hydrocarbon group,
炭素数1〜8の脂肪族炭化水素基が好ましい。 Preferably aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. 該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素基(例、アルキル基等);例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3 As the aliphatic hydrocarbon group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl saturated aliphatic hydrocarbon group (e.g., alkyl groups) having 1 to 8 carbon atoms such as; for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3
−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、3− - butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-
ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、エチニル、1− Hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-
プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサジイニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなど炭素数2〜8の不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、 Propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5 hexynyl, 1-heptynyl, 1-unsaturated aliphatic hydrocarbon group (eg 2 to 8 carbon atoms such as octynyl, alkenyl group,
アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基等)が挙げられる。 Alkadienyl group, alkynyl group, Arukajii sulfonyl group, etc.). 脂環族炭化水素基としては、炭素数3〜7の脂環族炭化水素基が好ましい。 The alicyclic hydrocarbon group is preferably an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms. 該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、 The alicyclic hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl,
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数3〜7の飽和脂環族炭化水素基(例、シクロアルキル基等)および1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1 Cyclopentyl, cyclohexyl, saturated alicyclic hydrocarbon group (e.g., cycloalkyl group) of cycloheptyl carbon atoms such as 3 to 7 and 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2 - cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1
−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタジエニルなど炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素基(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等)が挙げられる。 - cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 2,4 cycloheptadienyl carbon atoms, such as 5-7 (e.g., cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group and the like) can be mentioned It is.

【0008】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの(例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等)が挙げられ、なかでも炭素数4〜9の脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。 [0008] alicyclic - aliphatic hydrocarbon group, of the above-described alicyclic hydrocarbon group and aliphatic hydrocarbon group is bonded (e.g., cycloalkyl - alkyl group, a cycloalkenyl - alkyl group) Among them alicyclic carbon number 4-9 - aliphatic hydrocarbon group is preferred. 該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、 Alicyclic - aliphatic hydrocarbon group, for example cyclopropylmethyl,
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、3−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。 Cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenyl, 3- cyclohexenyl methyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptyl ethyl and the like. 芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数7〜13の芳香脂肪族炭化水素基(例、アラルキル基等)が好ましい。 The aromatic aliphatic hydrocarbon group, aromatic aliphatic hydrocarbon group (e.g., aralkyl groups) of 7 to 13 carbon atoms are preferred. 該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、1−フェニルプロピルなど炭素数7〜9のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β− Examples of the aromatic-aliphatic hydrocarbon group, such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, phenyl alkyl having a carbon number of 7 to 9, alpha-naphthylmethyl, alpha - naphthylethyl, β- naphthylmethyl, β-
ナフチルエチルなど炭素数11〜13のナフチルアルキルなどが挙げられる。 Naphthylethyl, and the like naphthyl alkyl having a carbon number of 11 to 13 and the like. 芳香族炭化水素基としては、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基(例、アリール基等)が好ましい。 The aromatic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group (eg aryl groups) having 6 to 14 carbon atoms are preferred. 該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル(α−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げられる。 The aromatic hydrocarbon group, such as phenyl, naphthyl (alpha-naphthyl, beta-naphthyl).

【0009】一般式(I)中、Rで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5〜7員の複素環基または縮合環基が挙げられる。 [0009] heteroaryl in formula (I), the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R, an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring constituting atoms, selected from oxygen, sulfur atom and nitrogen atom , 1 to atom and a heterocyclic group, or fused ring group of 5 to 7-membered containing four. 縮合環としては、例えばこのような5〜7員の複素環と、1 As the condensed, for example a heterocycle such 5- to 7-membered, 1
ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環との縮合環が挙げられる。 To 6-membered ring containing two nitrogen atoms include condensed ring a 5-membered ring containing a benzene ring or one sulfur atom.
複素環基の具体例としては、例えば2−ピリジル、3− Specific examples of the heterocyclic group include 2-pyridyl, 3-
ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、3− Pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-
ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、2 Pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2
−ピロリル、3−ピロリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4− - pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-
ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、2− Pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 2-
チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、 Thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl,
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾ−ル−3−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−4− 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-triazol --3-yl, 1,2,3-triazole --4-
イル、テトラゾ−ル−5−イル、ベンズイミダゾ−ル− Yl, tetrazole --5-yl, benzimidazolyl - le -
2−イル、インド−ル−3−イル、1H−インダゾ−ル−3−イル、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−2 2-yl, India --3-yl, 1H-indazole --3-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2
−イル、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−6−イル、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピラジン−2−イル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。 - yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl , 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, and the like. 該複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である。 Heterocyclic group is preferably pyridyl, oxazolyl or thiazolyl group.

【0010】一般式(I)中、Rで示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な任意の位置に1 [0010] In the general formula (I), the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R is optionally possible positions each substituted 1
〜5個、好ましくは1〜3個の置換基を有していてもよい。 5, preferably it may have 1 to 3 substituents. 該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、 Examples of the substituent include aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, a halogen atom, a nitro group, an amino group which may be substituted , optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, esterified carboxyl group which may be, amidino group, carbamoyl group, a sulfamoyl group,
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられる。 Sulfo group, a cyano group, azido group, and a nitroso group. 脂肪族炭化水素基としては、炭素数1〜15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms, such as alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and the like. アルキル基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 Preferable examples of the alkyl group, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、1 Butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-pentyl, 1
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1− - ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1
ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、 Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl, pentyl,
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。 Octyl, nonyl, decyl and the like. アルケニル基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、 Preferable examples of the alkenyl group, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl,
2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2− 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-
ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニルなどが挙げられる。 Pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, and 5-hexenyl. アルキニル基の好適な例としては、 Preferable examples of the alkynyl group,
炭素数2〜10のアルキニル基、例えばエチニル、1− An alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-
プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルなどが挙げられる。 Propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, such as 5-hexynyl, and the like.

【0011】脂環式炭化水素基としては、炭素数3〜1 [0011] The alicyclic hydrocarbon group include C 3-1
2の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。 2 saturated or alicyclic unsaturated hydrocarbon group, for example, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, and the like cycloalkadienyl group. シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2. Preferable examples of the cycloalkyl group, cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2. 2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.
2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。 2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like. シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えば2− Preferable examples of cycloalkenyl group, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example 2-
シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1− Cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1
イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。 Yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, and the like. シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数4〜10のシクロアルカジエニル基、例えば2,4−シクロペンタジエン−1 Preferable examples of the cycloalkadienyl group, cycloalkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cyclopentadiene -1
−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5 - yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, 2,5
−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。 - such as cyclohexadiene-1-yl. アリール基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル、ナフチル(1−ナフチル、2− Preferable examples of the aryl group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl (1-naphthyl, 2-
ナフチル)、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられる。 Naphthyl), anthryl, phenanthryl, and the like acenaphthylenyl.

【0012】芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2, [0012] Preferable examples of the aromatic heterocyclic group such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1, 2,
4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、 4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,
フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3− Furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3
トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1, Triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, aromatic monocyclic heterocyclic group such as triazinyl; e.g. benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H- indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,
2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1, 2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,
2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5− 2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, alpha-carbolinyl, beta-carbolinyl, .gamma.-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, Fenatorijiniru, Fenatororiniru, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1, a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4− 2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4
トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。 Triazolo [4,3-b] aromatic fused heterocyclic group such as pyridazinyl, and the like.

【0013】非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。 [0013] Suitable examples of non-aromatic heterocyclic group includes oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino and the like. ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 Examples of the halogen atom fluorine, chlorine, bromine and iodine. 置換されていてもよいアミノ基において、置換されたアミノ基としては、N−モノ置換アミノ基およびN,N−ジ置換アミノ基が挙げられる。 In an amino group which may be substituted, the substituted amino group, N- mono-substituted amino group and N, N- disubstituted amino group.
該置換アミノ基としては、例えばC 1-10アルキル基、C Examples of the substituted amino group, for example, C 1-10 alkyl groups, C
2-10アルケニル基、C 2-10アルキニル基、芳香族基、複素環基またはC 1-10アシル基を、1個または2個置換基として有するアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl group, an aromatic group, a heterocyclic group or C 1-10 acyl group, an amino group (e.g. having a one or two substituents, methylamino, dimethylamino, ethyl amino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, phenylamino, N- methyl -N- phenylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, nicotinoylamino amino, etc.).

【0014】置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、例えば炭素数1〜13のアシル基、例えば炭素数1〜10のアルカノイル基、炭素数3〜10 [0014] As the acyl group in the optionally substituted acyl group, for example, an acyl group having a carbon number of 1 to 13, for example an alkanoyl group having 1 to 10 carbon atoms, 3 to 10 carbon atoms
のアルケノイル基、炭素数4〜10のシクロアルカノイル基、炭素数4〜10のシクロアルケノイル基、炭素数6〜12の芳香族カルボニル基等が挙げられる。 Alkenoyl groups, cycloalkanoyl group having 4 to 10 carbon atoms, cycloalkenoyl group having 4 to 10 carbon atoms and an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms. 炭素数1〜10のアルカノイル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられる。 Preferable examples of the alkanoyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, and the like octanoyl. 炭素数3〜10のアルケノイル基の好適な例としては、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル等が挙げられる。 Preferable examples of the alkenoyl group having from 3 to 10 carbon atoms include acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl. 炭素数4〜10 Carbon atoms from 4 to 10
のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等が挙げられる。 As preferred examples of cycloalkanoyl groups include, for example, cyclobutane carbonyl, cyclopentane carbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, and the like. 炭素数4〜10のシクロアルケノイル基の好適な例としては、例えば2−シクロヘキセンカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of cycloalkenoyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclohexenecarbonyl. 炭素数6〜12の芳香族カルボニル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル等が挙げられる。 Preferable examples of the aromatic group having 6 to 12 carbon atoms, such as benzoyl, naphthoyl, nicotinoyl, and the like. 置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数1〜3のアルキル基、例えば炭素数1〜3のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。 Examples of the substituent in the substituted acyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a halogen atom (e.g., chlorine, fluorine, bromine), a nitro group, a hydroxyl group, amino group and the like.

【0015】置換されていてもよいヒドロキシル基において、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、 [0015] In a hydroxyl group which may be substituted, the substituted hydroxyl group, an alkoxy group, cycloalkyloxy group, alkenyloxy group, a cycloalkenyl group, an aralkyloxy group,
アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。 An acyloxy group, an aryloxy group or the like. アルコキシ基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of the alkoxy group, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neo pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy. シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkyloxy group, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニルオキシ基、例えばアリル(allyl)オキシ、 Preferable examples of the alkenyloxy group, an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl (allyl) oxy,
クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。 Crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, and the like. シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケニルオキシ基、例えば2−シクロペンテニルオキシ、2−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of cycloalkenyl group, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyloxy, 2- cyclohexenyloxy and the like. アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数7〜10のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−C 1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)等が挙げられる。 Preferable examples of the aralkyloxy group, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, such as phenyl -C 1-4 alkyloxy (e.g., benzyloxy, phenethyloxy, etc.) and the like. アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜13のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数2 The preferred acyloxy group, an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, more preferably 2 carbon atoms
〜4のアルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど)等が挙げられる。 Alkanoyloxy groups to 4 (e.g., acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, etc. isobutyryloxy) and the like. アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。 Preferable examples of the aryloxy group, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy, and naphthyloxy. 該アリールオキシ基は、1ないし2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)等が挙げられる。 The aryloxy groups may be substituted by 1 to may have two substituents, examples of such substituents include a halogen atom (e.g., chlorine, fluorine, bromine, etc.) and the like can be mentioned. 置換されたアリールオキシ基としては、例えば4−クロロフェノキシ等が挙げられる。 The substituted aryloxy group include 4-chlorophenoxy and the like.

【0016】置換されていてもよいチオール基において、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基などが挙げられる。 Referring to the thiol group that may be substituted, the substituted thiol group, like for example an alkylthio group, cycloalkylthio group, alkenylthio group, cycloalkenylthio group, aralkylthio group, acylthio group and arylthio group It is. アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.− The preferred alkylthio group, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec.
ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。 Butylthio, t.-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio. シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkylthio group, cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, e.g. cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like. アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニルチオ基、例えばアリル(allyl)チオ、クロチルチオ、 Preferable examples of the alkenylthio group, alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms, such as allyl (allyl) thio, Kurochiruchio,
2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ等が挙げられる。 2-pentenylthio, 3-hexenyl thio, and the like. シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケニルチオ基、例えば2−シクロペンテニルチオ、2−シクロヘキセニルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the cycloalkenylthio group, cycloalkenylthio group having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyl-thio, 2-cyclohexenyl-thio and the like. アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数7〜10のアラルキルチオ基、例えばフェニル−C 1-4 Preferable examples of the aralkylthio group, aralkylthio group having 7 to 10 carbon atoms, such as phenyl -C 1-4
アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)等が挙げられる。 Alkylthio (e.g., benzylthio, phenethylthio, etc.) and the like. アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜13のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数2〜4のアルカノイルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど)等が挙げられる。 Preferable examples of the acylthio group, acylthio group of 2 to 13 carbon atoms, more preferably alkanoylthio groups having 2 to 4 carbon atoms (e.g., acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.). アリールチオ基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the arylthio group, an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio, naphthylthio and the like. 該アリールチオ基は、1ないし2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)等が挙げられる。 The arylthio group has 1 to may have two substituents, examples of such substituents include a halogen atom (e.g., chlorine, fluorine, bromine, etc.) and the like can be mentioned. 置換されたアリールチオ基としては、例えば4−クロロフェニルチオ等が挙げられる。 The substituted arylthio group includes 4-chlorophenylthio.

【0017】エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。 [0017] As carboxyl group which may be esterified includes alkoxycarbonyl groups, aralkyloxycarbonyl groups, such as an aryloxycarbonyl group. アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブトキシカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of the alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like. アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数8〜10のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of the aralkyloxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 10 carbon atoms, such as benzyloxycarbonyl. アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数7〜15のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル,p−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。 Preferable examples of the aryloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group having 7 to 15 carbon atoms, e.g. phenoxycarbonyl, p- tolyloxycarbonyl, and the like. Rで示される炭化水素基および複素環基における置換基は、 Substituent in the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R,
好ましくは炭素数1〜10のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数6〜14のアリール基であり、さらに好ましくはC 1-3アルキル,フリル,チエニル,フェニル,ナフチルである。 Preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aromatic heterocyclic group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, more preferably a C 1-3 alkyl, furyl, thienyl, phenyl, naphthyl.

【0018】一般式(I)中、Rで示される炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基,アリール基,芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を1個以上、好ましくは1〜3個有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアルキニル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、炭素数6〜14 [0018] In the formula (I), substituents on the hydrocarbon group and heterocyclic group for R is an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or non-aromatic heterocyclic ring Furthermore each suitable substituents one or more when a group, preferably may have 1 to 3, of such substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 2 carbon atoms 6 alkenyl group, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, 6 to 14 carbon atoms
のアリール基、芳香族複素環基(例、チエニル,フリル,ピリジル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル,モルホリノ, Aryl group, aromatic Hajime Tamaki (e.g., thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic Hajime Tamaki (e.g., tetrahydrofuryl, morpholino,
チオモルホリノ,ピペリジノ,ピロリジノ,ピペラジノなど)、炭素数7〜9のアラルキル基、アミノ基、N− Thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, piperazino, etc.), an aralkyl group having 7 to 9 carbon atoms, an amino group, N-
モノ−C 1-4アルキルアミノ基、N,N−ジ−C 1-4アルキルアミノ基、炭素数2〜8のアシルアミノ基(例、アセチルアミノ,プロピオニルアミノ,ベンゾイルアミノなど)、アミジノ基、炭素数2〜8のアシル基(例、炭素数2〜8のアルカノイル基など)、カルバモイル基、 Mono -C 1-4 alkylamino group, N, N-di -C 1-4 alkylamino group, an acylamino group having 2 to 8 carbon atoms (e.g., acetylamino, propionylamino, benzoylamino, etc.), amidino group, carbon number 2-8 acyl group (e.g., such as an alkanoyl group having 2 to 8 carbon atoms), a carbamoyl group,
N−モノ−C 1-4アルキルカルバモイル基、N,N−ジ−C 1-4アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、 N- mono- -C 1-4 alkylcarbamoyl, N, N- di -C 1-4 alkylcarbamoyl group, a sulfamoyl group,
N−モノ−C 1-4アルキルスルファモイル基、N,N− N- mono- -C 1-4 alkylsulfamoyl group, N, N-
ジ−C 1-4アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数2〜5のアルケニルオキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキルオキシ基、炭素数7〜9のアラルキルオキシ基、炭素数6 Di -C 1-4 alkylsulfamoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, 3 carbon atoms 7-cycloalkyl group, an aralkyloxy group having a carbon number of 7 to 9, carbon atoms 6
〜14のアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数1〜 -14 aryloxy group, a mercapto group, 1 carbon atoms
4のアルキルチオ基、炭素数7〜9のアラルキルチオ基、炭素数6〜14のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられる。 4 alkylthio group, aralkylthio group having a carbon number of 7 to 9, an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, a sulfo group, a cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, and halogen atoms. 一般式(I)中、Rは、好ましくは置換されていてもよい複素環基である。 In the general formula (I), R is preferably an optionally substituted heterocyclic group. Rは、さらに好ましくはC 1-3アルキル,フリル,チエニル,フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいピリジル,オキサゾリルまたはチアゾリル基である。 R is more preferably C 1-3 alkyl, furyl, thienyl, optionally to 1 selected from phenyl and naphthyl optionally having three substituents pyridyl, oxazolyl or thiazolyl group.

【0019】一般式(I)中、Yは、−CO−,−CH [0019] In the general formula (I), Y, -CO -, - CH
(OH)−または−NR 3 −(R 3は置換されていてもよいアルキル基を示す。)を示すが、−CH(OH)−または−NR 3 −が好ましい。 (OH) - or -NR 3 - (. R 3 is showing an alkyl group which may be substituted) shows a but, -CH (OH) - or -NR 3 - is preferable. ここにおいて、R 3で示される置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数1〜4のアルキル基、例えばメチル, Here, as the alkyl group in the optionally substituted alkyl group represented by R 3, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example methyl,
エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,sec.−ブチル,t.−ブチルなどが挙げられる。 Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl and the like. また、置換基としては、例えばハロゲン原子(例、フッ素,塩素,臭素,ヨウ素),炭素数1〜4のアルコキシ基(例、メトキシ,エトキシ,プロポキシ,ブトキシ, Further, examples of the substituent include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy,
イソブトキシ,sec.−ブトキシ,t.−ブトキシなど), Isobutoxy, sec.- butoxy, t.- butoxy, etc.),
ヒドロキシル基,ニトロ基,炭素数1〜4のアシル基(例、ホルミル,アセチル,プロピオニルなど)などが挙げられる。 Hydroxyl group, a nitro group, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms (e.g., formyl, acetyl, propionyl etc.) and the like. mは、0または1を示すが、好ましくは0 m represents 0 or 1, preferably 0
である。 It is. nは、0,1または2を示すが、好ましくは0 n is 0, 1 or 2, preferably 0
または1である。 Or 1. Xは、CHまたはNを示すが、好ましくはCHである。 X represents CH or N, and is preferably CH.

【0020】一般式(I)中、Aは、結合手または炭素数1〜7の2価の脂肪族炭化水素基を示す。 [0020] In the general formula (I), A represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having a bond or a C 1-7. 該脂肪族炭化水素基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また飽和または不飽和のいずれでもよい。 The aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched and may be saturated or unsaturated. その具体例としては、例えば−CH 2 −,−CH(CH 3 )−,−(CH Specific examples thereof include -CH 2 -, - CH (CH 3) -, - (CH
22 −,−CH(C 25 )−,−(CH 23 −,−(C 2) 2 -, - CH ( C 2 H 5) -, - (CH 2) 3 -, - (C
24 −,−(CH 25 −,−(CH 26 −,−(CH H 2) 4 -, - ( CH 2) 5 -, - (CH 2) 6 -, - (CH
27 −などの飽和のもの、例えば−CH=CH−,−C 2) 7 - saturated ones, such as, for example, -CH = CH -, - C
(CH 3 )=CH−,−CH=CH−CH 2 −,−C(C (CH 3) = CH -, - CH = CH-CH 2 -, - C (C
25 )=CH−,−CH 2 −CH=CH−CH 2 −,−C 2 H 5) = CH -, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -, - C
2 −CH 2 −CH=CH−CH 2 −,−CH=CH−C H 2 -CH 2 -CH = CH- CH 2 -, - CH = CH-C
H=CH−CH 2 −,−CH=CH−CH=CH−CH H = CH-CH 2 -, - CH = CH-CH = CH-CH
=CH−CH 2 −などの不飽和のものが挙げられる。 = CH-CH 2 -, etc. can be mentioned for the unsaturated such. A
は、好ましくは結合手または炭素数1〜4の2価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽和であることが好ましい。 Is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having a bond or 1 to 4 carbon atoms, the aliphatic hydrocarbon group is preferably a saturated group. Aは、さらに好ましくは結合手または−(CH 22 −である。 A is more preferably a bond or - (CH 2) 2 - is. 1で示されるアルキル基としては、前記したR 3におけるアルキル基と同様のものが用いられる。 The alkyl group represented by R 1, the same alkyl group for R 3 described above is used. 1は、好ましくは水素原子である。 R 1 is preferably a hydrogen atom.

【0021】一般式(I)中、部分構造式 [0021] In the general formula (I), the partial structural formula

【化5】 [Of 5] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。 Wherein each symbol is as defined above. 〕を示す。 It shows a]. また、環Eは、置換可能な任意の位置に、さらに1ないし4個の置換基を有していてもよい。 Furthermore, ring E may be applied to any possible position substitution may be to no further 1 has four substituents. このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基, Examples of such substituents include an alkyl group, an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group,
ニトロ基,および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 Nitro groups, and amino group which may be substituted. これらは、いずれも前述のRで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。 These are all the same ones as mentioned as the substituent of the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by the aforementioned R can be used.

【0022】環E、すなわち部分構造式 [0022] The ring E, namely the partial structural formula

【化6】 [Omitted] 〔式中、R 2は、水素原子,アルキル基,置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。 Wherein, R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group. 〕を示す。 It shows a]. 2で示されるアルキル基,置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも前述のRで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。 Alkyl group represented by R 2 carbonization, optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group and optionally substituted amino group, both represented by the foregoing R It includes the same as those described as substituents of the hydrocarbon group and heterocyclic group. 2は、好ましくは水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲン原子である。 R 2 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom which may be substituted. 2は、さらに好ましくは水素原子または置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくは水素原子または炭素数1〜4のアルコキシ基である。 R 2 is more preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydroxyl group, especially preferably a hydrogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.

【0023】一般式(I)中、LおよびMは、水素原子あるいは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。 [0023] In formula (I), L and M respectively represent hydrogen or bonds bond to each other, preferably a hydrogen atom. ここで、LとMが互いに結合して結合手を形成する化合物には、アゾリジンジオン環の5位の二重結合に関し、(E)体および(Z)体が存在する。 Here, the compounds L and M form a bond bonded to each other, it relates double bonds 5-position of the azolidinedione ring, there is (E) thereof and (Z) the body. また、LおよびMがそれぞれ水素原子を示す化合物には、 Further, the compound in which L and M indicate respectively a hydrogen atom,
アゾリジンジオン環の5位の不斉炭素による(R)−体および(S)−体の光学異性体が存在し、該化合物は、 By the 5-position of the asymmetric carbon of the azolidinedione ring (R) - form and (S) - Body optical isomers exist, the compound,
これら(R)−体および(S)−体の光学活性体およびラセミ体を含む。 These (R) - containing body optically active and racemic forms of the - body and (S).

【0024】一般式(I)で表される化合物の好ましい例としては、例えば、RがC 1-3アルキル,フリル,チエニル,フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいピリジル,オキサゾリルまたはチアゾリル基;mが0;nが0または1;XがCH;Aが結合手または−(CH 22 −;R 1が水素原子;環Eすなわち部分構造式 [0024] Preferred examples of the compound represented by the general formula (I), eg, R is C 1-3 alkyl, furyl, thienyl, to 1 selected from phenyl and naphthyl have three substituents pyridyl which may be, oxazolyl or thiazolyl group; m is 0; n is 0 or 1; X is CH; A is a bond or - (CH 2) 2 -; R 1 is a hydrogen atom; ring E i.e. partial structural formula

【化7】 [Omitted] かつR 2が水素原子またはC 1-4アルコキシ基;LおよびMが水素原子である化合物が挙げられる。 And R 2 is a hydrogen atom or a C 1-4 alkoxy group; Compound L and M are hydrogen atom.

【0025】一般式(I)で表される化合物の好適な例としては、例えば5−〔4−〔2−(5−エチル−2− [0025] Preferable examples of the compound represented by formula (I), for example 5- [4- [2- (5-ethyl-2-
ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:ピオグリタゾン/AD-4833);5 Pyridyl) ethoxy] benzyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: pioglitazone / AD-4833); 5
−〔〔4−〔(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2, - [[4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,
5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2 5,7,8- tetramethyl-2H-1-benzopyran -2
−イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:トログリタゾン/CS-04 - yl) methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: troglitazone / CS-04
5);5−〔〔4−〔2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ〕フェニル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:ロシグリタゾン/BRL-4965 5); 5 - [[4- [2- (methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: rosiglitazone / BRL-4965
3);5−〔3−〔4−(5−メチル−2−フェニル− 3); 5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl -
4−チアゾリルメトキシ)フェニル〕プロピル〕−2, 4-thiazolyl) phenyl] propyl] -2,
4−オキサゾリジンジオンなどが挙げられる。 And 4-oxazolidinedione, and the like. 一般式(I)で表される化合物は、特に好ましくはピオグリタゾンである。 The compound represented by the general formula (I), particularly preferably pioglitazone.

【0026】一般式(I)で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、 [0026] The salt of the general formula (I) compounds represented by, pharmacologically acceptable salts such as salts with inorganic bases,
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 Salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids. 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with inorganic bases such as sodium, alkali metals such as potassium, calcium, alkaline earth metals such as magnesium, and aluminum, salts with such ammonium and the like. 有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, salts with such N- dibenzylethylenediamine. 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. 有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of salts with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p - salts with toluenesulfonic acid. 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salts with basic amino acids such as arginine, lysine, and salts with ornithine, etc. Preferable examples of salts with acidic amino acids, like for example aspartic acid, salts and glutamic acid It is.

【0027】一般式(I)で表される化合物またはその塩は、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)であり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。 The compound represented by the general formula (I) is preferably pioglitazone hydrochloride, troglitazone or rosiglitazone (or its maleate), especially preferably pioglitazone hydrochloride.

【0028】一般式(I)で表される化合物またはその塩は、例えば特開昭55−22636(EP−A 82 The compound represented by formula (I), for example JP-55-22636 (EP-A 82
03)、特開昭60−208980(EP−A 155 03), JP-A-60-208980 (EP-A 155
845)、特開昭61−286376(EP−A 20 845), JP-A-61-286376 (EP-A 20
8420)、特開昭61−85372(EP−A 17 8420), JP-A-61-85372 (EP-A 17
7353)、特開昭61−267580(EP−A19 7353), JP-A-61-267580 (EP-A19
3256)、特開平5−86057(WO 92/18 3256), JP-A-5-86057 (WO 92/18
501)、特開平7−82269(EP−A 6052 501), JP-A 7-82269 (EP-A 6052
28)、特開平7−101945(EP−A61274 28), JP-A 7-101945 (EP-A61274
3)、EP−A−643050、EP−A−71065 3), EP-A-643050, EP-A-71065
9等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。 It can be prepared by methods or method analogous thereto according to 9 or the like.

【0029】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善薬としては、上記した以外に、さらに例えば4−[4− [0029] As insulin sensitizer used in the present invention, in addition to the above, further for example, 4- [4-
[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4− [2- (5-methyl-2-phenyl-1-4-
イル)エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3, Yl) ethoxy] benzyl] isoxazolidine -3,
5−ジオン (JTT−501);5−〔〔3,4−ジヒドロ−2−(フェニルメチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:エングリタゾン);5−〔〔4−〔3− 5- dione (JTT-501); 5 - [[3,4-dihydro-2- (phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-6-yl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: En glitazones); 5 - [[4- [3-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -1
−オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:ダルグリタゾン/CP−8 - oxopropyl] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: darglitazone / CP-8
6325);5−〔2−(5−メチル−2−フェニル− 6325); 5- [2- (5-methyl-2-phenyl -
4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン (CP−927 4 oxazolylmethyl) benzofuran-5-ylmethyl] -2,4-oxazolidinedione (CP-927
68);5−(2−ナフタレニルスルフォニル)−2, 68); 5- (2-naphthalenyl Niels Gandolfo sulfonyl) -2,
4−チアゾリジンジオン (AY−31637);4− 4- thiazolidinedione (AY-31637); 4-
〔(2−ナフタレニル)メチル〕−3H−1,2,3,5 [(2-naphthalenyl) methyl]-3H-1, 2, 3, 5
−オキサチアジアゾール−2−オキシド (AY−30 - oxathiadiazole-2-oxide (AY-30
711);5−〔〔6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (MCC−555);[5−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]−2−メトキシ−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド (AHG−255);4−[1− 711); 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione (MCC-555); [5 - [(2,4- dioxothiazolidin -5 - yl) methyl] -2-methoxy -N - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] benzamide (AHG-255); 4- [1-
(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8 (3,5,5,8,8-pentamethyl -5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エテニル]安息香酸 (LGD1069);6−[1−(3,5,5, - tetrahydronaphthalen-2-yl) ethenyl] benzoic acid (LGD1069); 6- [1- (3,5,5,
8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)シクロプロピル]ニコチン酸 8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) cyclopropyl] nicotinic acid
(LG100268);1,4−ビス[4−[(3,5 (LG100268); 1,4-bis [4 - [(3,5
−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジン−2−イル)メチル]フェノキシ]−2−ブテン (YM−44 - dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl) methyl] phenoxy] -2-butene (YM-44
0);ベキサロテン(bexarotene);GI−26257 0); bexarotene (bexarotene); GI-26257
0;DRF−2593;HQL−975;DN−10 0; DRF-2593; HQL-975; DN-10
8;CS−011;デキクスリポタム(dexlipotam); 8; CS-011; Dekikusuripotamu (dexlipotam);
INS−1;AR−H−0329242;CLX−09 INS-1; AR-H-0329242; CLX-09
01;FK−614;KRP−297;CRE−163 01; FK-614; KRP-297; CRE-163
36;NN−2344;BM−13−1258;S−1 36; NN-2344; BM-13-1258; S-1
5261;KB−R−7785;DRF−2725;G 5261; KB-R-7785; DRF-2725; G
W−2570;GW−2433;MXC−3255;L W-2570; GW-2433; MXC-3255; L
−746449;L−767827;L−78328 -746449; L-767827; L-78328
1;GW−409544なども挙げられる。 1; and GW-409544 are also included. 上記した化合物は、塩として用いても良い。 Compounds described above may be used as a salt. このような塩としては、前記した一般式(I)で表される化合物の塩と同様のものが用いられる。 As such salt, those similar to the salt of the compound represented by the general formula (I) is used.

【0030】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善薬としては、さらに例えばWO99/58510に記載された一般式 Examples of the insulin sensitizer used in the present invention, further for example, the general formulas described in WO99 / ​​58510

【化8】 [Of 8] [式中、R 4はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を;Xaは結合手、−CO−、−CH Wherein, R 4 is each optionally substituted hydrocarbon group or heterocyclic group; Xa is a bond, -CO -, - CH
(OH)−または−NR 9 −(R 9は水素原子または置換されていてもよいアルキル基である)で示される基を; (OH) - or -NR 9 - (R 9 is a hydrogen atom or optionally which may be substituted alkyl group) a group represented by;
kは1ないし3の整数を;Yaは酸素原子、硫黄原子、 k a is an integer of 1 to 3; Ya represents an oxygen atom, a sulfur atom,
−SO−、−SO 2 −または−NR 10 −(R 10は水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す)で示される基を;環Eaはさらに1ないし3個の置換基を有していてもよいベンゼン環を;pは1ないし8の整数を;R 5は水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を;qは0ないし6の整数を; Have a ring Ea further 1 to 3 substituents; -SO -, - SO 2 - - or -NR 10 (R 10 is a hydrogen atom or an unsubstituted or represents an alkyl group optionally) a represented by the group and a benzene ring optionally; p is 1 to an integer of 8; R 5 is a hydrogen atom, each optionally substituted hydrocarbon group or heterocyclic group; q is 0 to 6 of an integer;
rは0または1を;R 8はヒドロキシ基、−OR 11 (R r is 0 or 1; R 8 is hydroxy group, -OR 11 (R
11は置換されていてもよい炭化水素基を示す)または− 11 shows an optionally substituted hydrocarbon group) or -
NR 1213 (R 12およびR 13は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、またR 12およびR 13は結合して環を形成していてもよい)を;R 6およびR 7は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示し、 NR 12 R 13 (R 12 and R 13 are the same or different and represent a hydrogen atom, optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 12 and R 13 are bound to may form a ring); R 6 and R 7, the same or different and represent a hydrogen atom, optionally substituted hydrocarbon radical,
またR 6はR 5と結合して環を形成していてもよい。 The R 6 may form a ring with R 5. ]で表される化合物またはその塩も挙げられる。 A compound represented by or a salt thereof may be mentioned.

【0031】一般式(II)中、R 4で示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」としては、例えば一般式(I)中のRとして例示したものが用いられる。 [0031] In the general formula (II), the "each optionally substituted hydrocarbon group or heterocyclic group" represented by R 4, for example those exemplified for R in the general formula (I) is used . 4は、好ましくは置換されていてもよい複素環基であり、さらに好ましくは、それぞれ置換されていてもよいピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである。 R 4 is preferably a heterocyclic group which may be substituted, more preferably each pyridyl may be substituted, oxazolyl, thiazolyl or triazolyl. 4は、特に好ましくは炭素数1〜3のアルキル、炭素数3〜7のシクロアルキル、 R 4 is particularly preferably alkyl having 1-3 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms,
フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし2個の置換基をそれぞれ有していてもよいピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルである。 Furyl, thienyl, phenyl and 1 selected from naphthyl It may have two substituents each pyridyl, oxazolyl, thiazolyl or triazolyl. ここで、フリル、チエニル、フェニルおよびナフチルは、炭素数1〜3のアルキル、炭素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)および炭素数1〜3のハロアルキルから選ばれる1ないし2個の置換基を有していてもよい。 Here, furyl, thienyl, phenyl and naphthyl, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms 1 selected may have two substituents.

【0032】一般式(II)中、XaにおけるR 9で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、一般式(I)中のYにおけるR 3として例示したものが用いられる。 [0032] In the general formula (II), the "optionally substituted alkyl group" represented by R 9 in Xa, those exemplified as R 3 in the Y in the general formula (I). 一般式(II)中、kは1ないし3の整数を示すが、好ましくは1または2である。 In the general formula (II), k is an integer of from 1 to 3, preferably 1 or 2. 一般式(II)中、 In the general formula (II),
Yaは−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −または− Ya is -O -, - S -, - SO -, - SO 2 - or -
NR 10 −(R 10は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す)を示すが、−O−、−S−または−NR 10 −が好ましい。 NR 10 - (R 10 is a hydrogen atom or a substituted showing also alkyl group) show, -O -, - S- or -NR 10 - are preferred. ここにおいて、R 10で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、一般式(I)中のYにおけるR 3として例示したものが用いられる。 Here, as the "optionally substituted alkyl group" represented by R 10, those exemplified as R 3 in the Y in the general formula (I).

【0033】一般式(II)中、環Eaで示される「さらに1ないし3個の置換基を有していてもよいベンゼン環」における置換基としては、一般式(I)中の環Eにおける置換基として例示したものが用いられる。 [0033] In the general formula (II), the substituent in "optionally further one to three benzene ring which may have a substituent" for ring Ea, in ring E in the general formula (I) those exemplified as substituent group is used. 該置換基は、好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1 The substituent is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, atoms 1
〜4のアルコキシ基またはハロゲン原子である。 A to 4 alkoxy group or a halogen atom. 一般式(II)中、pは、好ましくは1ないし3の整数である。 In the general formula (II), p is preferably an integer of 1 to 3.
一般式(II)中、R 5で示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」としては、例えば一般式(I)中のRとして例示したものが用いられる。 In the general formula (II), the "each optionally substituted hydrocarbon group or heterocyclic group" represented by R 5, those exemplified is used as R in the example formula (I). 5は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。 R 5 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group. 5は、さらに好ましくは、それぞれ置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基、炭素数8〜 R 5 is more preferably, each optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 8 carbon atoms
10のフェニルアルケニル基、炭素数6〜14のアリール基である。 10 phenylalkenyl group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. これら炭化水素基が有していてもよい置換基は、好ましくはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数6〜14のアリールオキシ基および芳香族複素環基(例、フリル、チエニル)である。 These hydrocarbon groups substituent which may be possessed by is preferably a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aryloxy group and an aromatic Hajime Tamaki (e.g. having 6 to 14 carbon atoms, furyl, thienyl ) it is.

【0034】一般式(II)中、qは、好ましくは0ないし4の整数である。 [0034] In the general formula (II), q is preferably 0 to 4 integer. 一般式(II)中、R 8に関し、R 11 In the general formula (II), relates R 8, R 11
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば一般式(I)中のRとして例示したものが用いられる。 In The "optionally substituted hydrocarbon group" represented, those illustrated is used as R in the example formula (I). 11は、好ましくは「炭素数1〜4のアルキル基」および「炭素数1〜4のアルキル基(好ましくはメチル、エチル)あるいはハロゲン原子(好ましくは塩素)で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基(好ましくはフェニル)」である。 R 11 is, preferably carbon atoms, which is substituted by and "alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably methyl, ethyl)," alkyl group of 1 to 4 carbon atoms "or a halogen atom (preferably chlorine) 6-10 aryl group (preferably phenyl). " 一般式(II)中、 In the general formula (II),
8に関し、R 12およびR 13で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば式[I]中のRとして例示したものが用いられる。 Relates R 8, as the "optionally substituted hydrocarbon group" and "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 12 and R 13 are, for example, those exemplified as R in the formula [I] It is used. 12およびR 13で示される「置換されていてもよいアシル基」としては、例えば一般式(I)中のRにおける置換基として例示したものが用いられる。 As "acyl group which may be substituted" represented by R 12 and R 13, those exemplified are used as substituents in R in example formula (I). 12およびR 13が結合して形成する環としては、例えば5〜7員の環状アミノ基が挙げられる。 The ring R 12 and R 13 is formed by bonding, and cyclic amino groups, for example 5- to 7-membered. なかでも1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサメチレンイミニル、4−モルホリノ、4−チオモルホリノなどが好ましい。 Of these 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexamethyleneiminyl sulfonyl, 4-morpholino, 4-thiomorpholino.

【0035】一般式(II)中、R 6およびR 7で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば一般式(I)中のRとして例示したものが用いられる。 [0035] In the general formula (II), the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R 6 and R 7, those exemplified is used as R in the example formula (I).
とりわけ、一般式(I)中のYにおけるR 3として例示した「置換されていてもよいアルキル基」と同様のものが好ましい。 Especially, preferred it is the same as in the Y in the general formula (I) exemplified as R 3 "optionally substituted alkyl group". 6とR 5とが結合して形成する環としては、炭素数5〜11のシクロアルカンおよび炭素数5〜 Examples of the ring and R 6 and R 5 is formed by combining 5 to cycloalkanes and the carbon number of 5 to 11 carbon atoms
11のシクロアルケンなどが挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカン、シクロデケン、シクロウンデカンおよびシクロウンデケンなどが挙げられる。 Such as 11 cycloalkene and the like, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, cycloheptene, cyclooctane, cyclooctene, cyclononane, cyclononene, cyclodecane, Shikurodeken, etc. cycloundecane and Shikuroundeken is mentioned specifically It is.

【0036】一般式(II)で表される化合物には、イミノ結合に関し、(E)体および(Z)体が存在する。 [0036] The compound represented by formula (II), relates to imino bond, there is (E) thereof and (Z) the body. 該化合物は、これら(E)体および(Z)体の単独およびこれらの混合物を含む。 The compounds include these (E) thereof and (Z) the body alone and mixtures thereof.

【0037】一般式(II)で表される化合物の好適な例としては、例えば以下に示す化合物(1)〜(10)などが挙げられる。 [0037] Suitable examples of the general formula (II) compounds represented by, for example include compounds of the following (1) to (10). (1)Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4 (1) Z-2- [4- (5- methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2 - oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -2
−フェニル酢酸; (2)Z−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4 - phenylacetic acid; (2) Z-4- [4- (5- methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4 - oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4
−フェニル酪酸; (3)Z−2−(4−ブロモフェニル)−2−[4− - phenylbutyric acid; (3) Z-2- (4- bromophenyl) -2- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]酢酸; (4)Z−2−[4−(5−メチル−2−フェニル−4 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] acetic acid; (4) Z-2- [4- (5- methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−2 - oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -2
−(4−フェノキシフェニル)酢酸; (5)Z−4−(4−フルオロフェニル)−4−[4− - (4-phenoxyphenyl) acetic acid; (5) Z-4- (4-fluorophenyl) -4- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]酪酸; (6)Z−3−メチル−2−[4−(5−メチル−2− (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] butyric acid; (6) Z-3- methyl-2- [4- (5-methyl-2-
フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]酪酸; (7)E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4 Phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] butyric acid; (7) E-4- [4- (5- methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4 - oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4
−フェニル酪酸; (8)E−4−(4−フルオロフェニル)−4−[4− - phenylbutyric acid; (8) E-4- (4- fluorophenyl) -4- [4-
(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]酪酸; (9)E−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4 (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] butyric acid; (9) E-4- [4- (5- methyl-2-phenyl-4
−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4 - oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4
−フェニルブチルアミド; (10)E−8−[4−(5−メチル−2−フェニル− - phenylbutyl amide; (10) E-8- [4- (5- methyl-2-phenyl -
4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]− 4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -
8−フェニルオクタン酸; これら化合物を、以下、単に化合物(1)、化合物(2)などと略記することがある。 8-phenyl-octanoic acid; these compounds, hereinafter simply Compound (1), may be abbreviated to as Compound (2). 一般式(II)で表される化合物の塩としては、前記一般式(I)で表される化合物の塩と同様のものが用いられる。 The salt of the compound represented by the formula (II), those similar to the salt of the compound represented by the general formula (I). とりわけ、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。 Especially, sodium salt, potassium salt, hydrochloride and the like salts.

【0038】インスリン抵抗性改善薬は、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン(好ましくはそのマレイン酸塩)、4−[4−[2− The insulin sensitizer is preferably pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone (preferably its maleate), 4- [4- [2-
(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル) (5-methyl-2-phenyl-yl)
エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3,5−ジオンまたは5−〔〔6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオンであり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。 Ethoxy] benzyl] isoxazolidine-3,5-dione or 5 - and [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione, particularly preferably with hydrochloric acid pioglitazone .

【0039】本発明のケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤に含有されるインスリン抵抗性改善薬は、2 The ketosis improving agent or insulin sensitizers contained in acidosis improving agent of the present invention, 2
種以上であってもよい。 It may be species or more. 例えば2種のインスリン抵抗性改善薬を用いる場合の具体的な組み合わせとしては、塩酸ピオグリタゾンと、トログリタゾン、ロシグリタゾン(好ましくはそのマレイン酸塩)、4−[4−[2− For example, as a specific combination of the case of using two kinds of insulin sensitizers, and pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone (preferably its maleate), 4- [4- [2-
(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル) (5-methyl-2-phenyl-yl)
エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3,5−ジオン、5−〔〔6−(2−フルオロベンジルオキシ)− Ethoxy] benzyl] isoxazolidine-3,5-dione, 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -
2−ナフチル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン、1,4−ビス[4−[(3,5−ジオキソ−1, 2-naphthyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione, 1,4-bis [4 - [(3,5-dioxo-1,
2,4−オキサジアゾリジン−2−イル)メチル]フェノキシ]−2−ブテン、ベキサロテン(bexarotene)、 2,4 oxadiazolidinediones 2-yl) methyl] phenoxy] -2-butene, bexarotene (Bexarotene),
GI−262570、DRF−2593、HQL−97 GI-262570, DRF-2593, HQL-97
5およびDN−108から選ばれる1種との組み合わせが挙げられる。 Combination with one selected from 5 and DN-108 and the like.

【0040】ケトーシス改善作用は、例えば「ケトーシスを引き起こす系」に試験化合物を加え、この系におけるケトン体濃度の変化を測定することによって評価される。 The ketosis improving action, for example a test compound to "a system causing ketosis" added, are evaluated by measuring changes in ketone bodies concentrations in the system. 例えば、インスリン非依存型(2型)糖尿病のモデル動物であるウィスターファティラット(Wistar fatt For example, an animal model of non-insulin dependent (type 2) diabetes mellitus Wistar Fatih rats (Wistar fatt
y rat)においては、糖尿病性ケトーシスが観察されるため、試験化合物を投与したウィスターファティラット群(実験群)と試験化合物を投与しないウィスターファティラット群(対象群)とで、血漿総ケトン体濃度を比較すれば、試験化合物のケトーシス改善作用を評価することができる。 In y rat), for diabetic ketosis is observed, out with Wistar Fatih group of rats was administered test compound (experimental group) and the test compound Wistar Fatih group of rats not administered (control group), plasma total ketone bodies concentration the comparison can be evaluated ketosis improving action of the test compound. ここで、血漿総ケトン体濃度とは、血漿中のケトン体(例、アセト酢酸、3−ヒドロキシ酪酸など)の濃度であり、例えば以下のようにして測定される。 Here, the plasma total ketone bodies concentration is the concentration of ketone bodies in plasma (e.g., acetoacetic acid, 3-hydroxybutyric acid), for example, is measured as follows. [血漿総ケトン体濃度の測定方法]試料中の3−ヒドロキシ酪酸(3−HB)は、β―チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型(チオNAD)の存在下、3 The presence of 3-hydroxybutyric acid in the sample [plasma method of measuring the total ketone body concentration] (3-HB) is, beta-thio-nicotinamide adenine dinucleotide oxidation form (thio NAD), 3
−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素(3−HBDH)により特異的に酸化され、アセト酢酸(AcAc)とβ―チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型(チオNA - it is specifically oxidized by hydroxybutyrate dehydrogenase (3-HBDH), acetoacetate and (AcAc) beta-thio-nicotinamide adenine dinucleotide reduced form (thio NA
DH)を生成する。 DH) to generate. 一方、AcAcは、β―ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型(NADH)の存在下、3−HBDHにより特異的に還元され、3−HBとβ―ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型(N Meanwhile, AcAc is, beta-nicotinamide adenine dinucleotide reduced form the presence of (NADH), is specifically reduced by 3-HBDH, 3-HB and beta-nicotinamide adenine dinucleotide oxidation type (N
AD)を生成する。 To generate the AD). このようにして生成するチオNAD Thio-NAD to be generated in this manner
Hの生成速度を測定することにより、試料中の3−HB By measuring the rate of production of H, 3-HB in the sample
とAcAcの和である総ケトン体濃度が求められる。 The total ketone body concentration, which is the sum of AcAc is required. 上記したように、本発明におけるケトーシスとしては、糖尿病性ケトーシスが挙げられる。 As described above, as the ketosis of the present invention, diabetic ketosis. ここで、糖尿病性ケトーシスとは、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病など)患者において観察されるケトーシスを意味する。 Here, the diabetic ketosis, diabetic (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.) means ketosis which is observed in patients. また、後述の実験例に示すように、ビグアナイド剤によってケトーシスが引き起こされる場合があるが、本発明におけるケトーシスは、ビグアナイド剤により引き起こされたケトーシスを含む。 Further, as shown in the experimental examples described later, there are cases where ketosis caused by a biguanide, ketosis in the present invention include ketosis caused by a biguanide.

【0041】アシドーシス改善作用は、例えば「アシドーシスを引き起こす系」に試験化合物を加え、この系における血漿pHの変化を測定することによって評価されるが、この変化は血漿総ケトン体濃度あるいは乳酸濃度の変化によるので、これらの濃度の変化を測定することによっても評価される。 The acidosis improving action of the test compound is added, for example, to "cause acidosis system", but is evaluated by measuring the changes in plasma pH in this system, this change plasma total ketone body concentration or lactate concentration since due to changes, also it is assessed by measuring changes in these concentrations. 例えば、上述のように、試験化合物を投与したウィスターファティラット群(実験群) For example, as discussed above, Wistar Fatih group of rats was administered test compound (experimental group)
と試験化合物を投与しないウィスターファティラット群(対象群)とで、血漿総ケトン体濃度を比較し、試験化合物のアシドーシス改善作用を推定評価することができる。 Out with a test compound is not administered to Wistar Fatih rats (control group), compares the plasma total ketone body concentration, acidosis improving action of a test compound can be estimated evaluation. 上記したように、本発明におけるアシドーシスとしては、糖尿病性アシドーシスが挙げられる。 As described above, as the acidosis of the present invention, diabetic acidosis. ここで、糖尿病性アシドーシスとは、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病など)患者において観察されるアシドーシスを意味する。 Here, the diabetic acidosis, diabetes mellitus (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.) means acidosis which is observed in patients. また、ビグアナイド剤によってアシドーシスが引き起こされる場合があるが、本発明におけるアシドーシスは、ビグアナイド剤により引き起こされたアシドーシスを含む。 Also, there are cases where acidosis caused by a biguanide, acidosis in the present invention include acidosis caused by a biguanide.

【0042】本発明のケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤は、活性成分であるインスリン抵抗性改善薬そのものであってもよいが、通常、該活性成分と薬理学的に許容される担体とを自体公知の方法[製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方(例えば第13 The ketosis improving agent or acidosis improving agent of the present invention may be a insulin sensitizer itself as an active ingredient, but usually known and active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier methods [conventional methods in the pharmaceutical art, for example, the Japanese Pharmacopoeia (e.g., 13th
改正)に記載の方法等]にしたがって混合することによって製造される。 It is prepared by mixing according to the method or the like] according to the revision). 本発明のケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤,静脈内注射剤,筋肉内注射剤,腹腔内注射剤等)、外用剤(例、経鼻投与製剤,経皮製剤, The dosage form of ketosis improving agent or acidosis improving agent of the present invention, such as tablets, (including soft capsules and microcapsules) capsules, powders, granules, oral agents such as syrups; and injections (e.g., subcutaneous injection , intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (e.g., nasal formulation, percutaneous formulation,
軟膏剤等)、坐剤(例、直腸坐剤,膣坐剤等)、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられる。 Ointments etc.), suppositories (e.g., rectal suppository, vaginal suppository, etc.), pellets, and parenteral agents such as drops.

【0043】以下に、経口剤および非経口剤の製造法について具体的に説明する。 [0043] will be specifically described below oral agents and parenteral agents preparation. 経口剤は、活性成分に、例えば賦形剤(例、乳糖,白糖,デンプン,D−マンニトール,キシリトール,ソルビトール,エリスリトール,結晶セルロース,軽質無水ケイ酸など)、崩壊剤(例、炭酸カルシウム,デンプン,カルボキシメチルセルロース,カルボキシメチルセルロースカルシウム,低置換度ヒドロキシプロピルセルロース,クロスカルメロースナトリウム,カルボキシメチルスターチナトリウム,軽質無水ケイ酸など)、結合剤(例、α化デンプン,アラビアゴム,カルボキシメチルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,ポリビニルピロリドン,結晶セルロース,メチルセルロース,白糖,D−マンニトール,トレハロース,デキストリンなど)または滑沢剤(例、タルク,ス Oral agents, the active ingredient, such as excipients (e.g., lactose, sucrose, starch, D- mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid), disintegrants (e.g., calcium carbonate, starch , carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid), binders (e.g., alpha-starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose , hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, methylcellulose, sucrose, D- mannitol, trehalose, dextrin, etc.), a lubricant (e.g., talc, scan アリン酸マグネシウム,ステアリン酸カルシウム,コロイドシリカ,ポリエチレングリコール6000など)などを添加して圧縮成形することにより製造される。 Magnesium stearic acid, calcium stearate, colloidal silica, is produced by compression molding by adding polyethylene glycol 6000, etc.). また、経口剤には、活性成分の溶解促進を目的として、塩酸,リン酸,マロン酸,コハク酸,DL−リンゴ酸,酒石酸, Furthermore, the oral dosage for the purpose of dissolution promoting active ingredient, hydrochloric, phosphoric acid, malonic acid, succinic acid, DL-malic acid, tartaric acid,
マレイン酸,フマル酸,クエン酸等の酸類または炭酸ナトリウム,炭酸水素ナトリウム,クエン酸ナトリウム, Maleic acid, fumaric acid, acids or sodium carbonate and citric acid, sodium bicarbonate, sodium citrate,
酒石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよい。 It may be added a base such as sodium tartrate.

【0044】さらに、味のマスキング,腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤にコーティングを行ってもよい。 [0044] Further, for the purpose of taste masking, enteric dissolution or sustained release by a method known per se, the coating may be carried out in the oral preparation. コーティング剤としては、例えば腸溶性ポリマー(例、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等)、胃溶性ポリマー(例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE The coating agent, such as enteric polymers (eg, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose etc.), gastric soluble polymer (e.g., polyvinyl acetal diethylamino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E
等)、水溶性ポリマー(例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、水不溶性ポリマー(例、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・ Etc.), water-soluble polymers (e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), water-insoluble polymer (e.g., ethylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate ·
メタアクリル酸メチル共重合体等)、ワックスなどが用いられる。 Methyl methacrylate copolymer, etc.), waxes are used. コーティングを行う場合、上記コーティング剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化チタン,三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。 When performing coating, with the coating agents, plasticizers such as polyethylene glycol, titanium oxide, may be used a light-shielding agent such as iron sesquioxide.

【0045】注射剤は、活性成分を分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国),HC [0045] Injectables, the active ingredient dispersing agent (e.g., Tween (Tween) 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HC
O 60(日光ケミカルズ製),ポリエチレングリコール,カルボキシメチルセルロース,アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例、メチルパラベン,プロピルパラベン,ベンジルアルコール,クロロブタノール,フェノール等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム,グリセリン,D−ソルビトール,D−マンニトール,キシリトール,ブドウ糖,果糖等)などと共に、水性溶剤(例、蒸留水,生理的食塩水,リンゲル液等)あるいは油性溶剤(例、オリーブ油,ゴマ油,綿実油,コーン油などの植物油;プロピレングリコール,マクロゴール,トリカプリリン等)などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。 O 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate), a preservative (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), isotonizing agents (e.g., sodium chloride, glycerin , D- sorbitol, D- mannitol, xylitol, dextrose, fructose, etc.) with such an aqueous solvent (e.g., distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or an oily solvent (e.g., olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, etc. vegetable oils; propylene glycol, macrogol, tricaprylin, etc.) such as dissolution are prepared by suspending or emulsifying. この際、所望により、溶解補助剤(例、 At this time, if desired, solubilizing agents (eg,
サリチル酸ナトリウム,酢酸ナトリウム,ポリエチレングリコール,プロピレングリコール,D−マンニトール,トレハロース,安息香酸ベンジル,エタノール,トリスアミノメタン,コレステロール,トリエタノールアミン,炭酸ナトリウム,クエン酸ナトリウム等)、懸濁化剤(例、ステアリルトリエタノールアミン,ラウリル硫酸ナトリウム,ラウリルアミノプロピオン酸,レシチン,塩化ベンザルコニウム,塩化ベンゼトニウム,モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;ポリビニルアルコール,ポリビニルピロリドン,カルボキシメチルセルロースナトリウム,メチルセルロース,ヒドロキシメチルセルロース,ヒドロキシエチルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子等)、緩衝化剤(例、リン酸 Sodium salicylate, sodium acetate, polyethylene glycol, propylene glycol, D- mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, tris-aminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, etc.), suspending agents (eg, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerol monostearate and the like; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl ethylcellulose, hydrophilic polymers such as hydroxypropylcellulose, etc.), buffering agents (e.g., phosphoric acid ,酢酸塩,炭酸塩,クエン酸塩などの緩衝液等)、安定剤(例、ヒト血清アルブミン等)、無痛化剤(例、プロピレングリコール,塩酸リドカイン,ベンジルアルコール等)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類,クロロブタノール,塩化ベンザルコニウム,ベンジルアルコール,フェネチルアルコール,デヒドロ酢酸,ソルビン酸等)等の添加物を用いてもよい。 , Acetate, carbonate, buffers such as citrate, etc.), stabilizers (e.g., human serum albumin), a soothing agent (e.g., propylene glycol, lidocaine hydrochloride, benzyl alcohol, etc.), a preservative (e.g., p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, may be used additives sorbic acid, and the like) and the like.

【0046】外用剤は、活性成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。 The external preparation, the active ingredient solid, is prepared by a semi-solid or liquid composition. 例えば、上記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形剤(例、乳糖,D−マンニトール,デンプン,結晶セルロース,白糖など)、増粘剤(例、天然ガム類,セルロース誘導体,アクリル酸重合体など)などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。 For example, the solid composition is as an active ingredient or an excipient, (e.g., lactose, D- mannitol, starch, crystalline cellulose, sucrose, etc.), a thickener (eg natural gums, cellulose derivatives, added and acrylic acid polymers, etc.), are prepared by mixed to powdery. 上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。 The above-mentioned liquid composition is produced in substantially the same manner as in the case of injections.
半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。 The semi-solid composition is preferably an aqueous or oily gel form or an ointment form. また、これらの組成物は、いずれもpH調節剤(例、リン酸,クエン酸,塩酸,水酸化ナトリウムなど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類,クロロブタノール,塩化ベンザルコニウム,ベンジルアルコール,フェネチルアルコール,デヒドロ酢酸,ソルビン酸など)などを含んでいてもよい。 These compositions may optionally contain a pH control agent (e.g., phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide), preservatives (e.g., p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid) may contain such.

【0047】坐剤は、活性成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。 [0047] Suppositories contain the active ingredient in an oily or aqueous solid, is prepared by a semi-solid, or liquid composition. 該組成物の製造の際に用いられる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂, Oily bases used in producing the composition include higher fatty acid glycerides [eg, cacao butter,
ウイテプゾル類(ヒュルス アクチエンゲゼルシャフト社製、ドイツ)など〕、中級脂肪酸トリグリセライド〔例、ミグリオール類(ヒュルス アクチエンゲゼルシャフト社製、ドイツ)など〕、植物油(例、ゴマ油,大豆油,綿実油など)などが挙げられる。 Witepsol (Huls Aktiengesellschaft, Germany), etc.], medium fatty acid triglycerides [e.g., miglyols (Huls Aktiengesellschaft, Germany), etc.], vegetable oils (e.g., sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.) and the like and the like. 水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類,プロピレングリコールなどが挙げられる。 Examples of the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol. また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類,セルロース誘導体,ビニール重合体,アクリル酸重合体などが挙げられる。 As the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers and acrylic acid polymers.

【0048】本発明のケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤中、インスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば0.1ないし100重量%、好ましくは5ないし80 [0048] During ketosis improving agent or acidosis improving agent of the present invention, content of an insulin sensitizer, for example 0.1 to 100 wt%, and preferably contains 5 80
重量%である。 In weight percent.

【0049】本発明のケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤は、毒性も低く、哺乳動物(例、ヒト,マウス,ラット,ウサギ,イヌ,ネコ,ウシ,ウマ,ブタ, The ketosis improving agent or acidosis improving agent of the present invention, low toxicity, mammals (e.g., human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig,
サル等)に対し、経口的または非経口的に安全に用いられる。 Monkey, etc.), either orally or parenterally. 本発明のケトーシス改善剤およびアシドーシス改善剤の投与量は、活性成分であるインスリン抵抗性改善薬の投与量に準ずればよく、投与対象,投与対象の年齢および体重,症状,投与時間,剤形,投与方法等により、適宜選択することができる。 The dosage of ketosis improving agent and acidosis improving agent of the present invention may be determined according to the dose of the insulin sensitizer which is an active ingredient, an administration subject, age and body weight of the administration subject, symptom, administration time, dosage form , administration method and the like, can be appropriately selected. ここで、インスリン抵抗性改善薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。 Here, the dose of the insulin sensitizer, can be appropriately selected clinical doses used as a reference. 例えば、ケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤を、成人(体重50k For example, ketosis improving agent or acidosis improving agent, an adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、活性成分であるインスリン抵抗性改善薬として、通常0.01〜 When administered to g), the dose per day is as insulin sensitizer which is an active ingredient, typically 0.01
1000mg、好ましくは0.1〜600mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 1000 mg, preferably may be administered separately 0.1~600mg. This dose once or several times a day.
とりわけインスリン抵抗性改善薬として塩酸ピオグリタゾンを含有するケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤を、成人(体重50kg)に経口投与する場合、該改善剤の1日あたりの投与量は、塩酸ピオグリタゾンとして、通常7.5〜60mg、好ましくは15〜45m Especially ketosis improving agent or acidosis improving agent containing pioglitazone hydrochloride as an insulin sensitizer, for oral administration to an adult (body weight 50 kg), the dose per day of the improving agent, as pioglitazone hydrochloride is usually 7 .5~60mg, preferably 15~45m
gであリ、この量を1日1ないし2回に分けて投与することができる。 g der Li can be administered separately this amount 1 to 2 times a day. また、インスリン抵抗性改善薬としてトログリタゾンを含有するケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤を、成人(体重50kg)に経口投与する場合、該改善剤の1日あたりの投与量は、トログリタゾンとして、通常100〜1000mg、好ましくは20 Moreover, ketosis improving agent or acidosis improving agent containing troglitazone as insulin sensitizer, for oral administration to an adult (body weight 50 kg), the dose per day of the improving agent as troglitazone, usually 100 1000mg, preferably 20
0〜600mgであリ、この量を1日1ないし2回に分けて投与することができる。 0~600mg der Li can be administered separately this amount 1 to 2 times a day. インスリン抵抗性改善薬としてロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)を含有するケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤を、成人(体重50kg)に経口投与する場合、該改善剤の1 If ketosis improving agent or acidosis improving agent containing rosiglitazone (or its maleate) is employed as the insulin sensitizer is orally administered to an adult (body weight 50 kg), 1 of the improving agent
日あたりの投与量は、ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)として、通常1〜12mg、好ましくは2〜 The dosage per day, as rosiglitazone (or its maleate), usually 1~12Mg, preferably 2 to
12mgであリ、この量を1日1ないし2回に分けて投与することができる。 12mg der Li can be administered separately this amount 1 to 2 times a day.

【0050】本発明のケトーシス改善剤は、ケトーシスを呈する疾患、例えば肝型糖原病、内分泌疾患(例、甲状腺機能亢進症、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマなど)、先天性糖質または有機酸代謝異常(例、フルクトースビスホスファターゼ欠損症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、イソ吉草酸血症、β―ケトチオラーゼ欠損症、高乳酸血症など)、アセトン血性嘔吐症、消化器疾患(例、下痢など)などにおいて観察されるケトーシスを改善(治療)することができ、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。 The ketosis improving agent of the present invention, diseases that exhibit ketosis, eg liver-type glycogenosis, endocrine diseases (e.g., hyperthyroidism, acromegaly, pheochromocytoma, etc. glucagonoma), congenital saccharide or organic acid metabolism (e.g., fructose-bisphosphatase deficiency, methylmalonic acidemia, propionic acidemia, isovaleric acidemia, beta-ketothiolase deficiency, such as hyperlactatemia), acetone blood emesis, gastrointestinal diseases (eg, diarrhea) improves ketosis observed in such (treatment) it is possible to be used as an agent for preventing or treating these diseases.

【0051】本発明のアシドーシス改善剤は、アシドーシスを呈する疾患、例えば意識障害、昏睡、呼吸器疾患(例、肺結核など)などにおいて観察されるアシドーシスを改善(治療)することができ、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。 The acidosis improving agent of the present invention, diseases that exhibit acidosis, e.g. consciousness disorder, coma, respiratory diseases (e.g., such as tuberculosis) can improve the acidosis observed (treatment) in such, these diseases used as a prophylactic or therapeutic agent.

【0052】本発明のケトーシス改善剤およびアシドーシス改善剤において、「インスリン抵抗性改善薬の使用量の低減」、「インスリン抵抗性改善薬の副作用の軽減」などを目的として、インスリン抵抗性改善薬のケトーシス改善作用またはアシドーシス改善作用に悪影響を及ぼさない併用用薬剤を用いることができる。 [0052] In ketosis improving agent and acidosis improving agent of the present invention, "reducing the amount of insulin sensitizer", the purpose of such "reduction of side effect of an insulin sensitizer", the insulin sensitizer it can be used concomitant drug which does not adversely influence the ketosis improving action or acidosis improving action. このような併用用薬剤としては、例えば「インスリン抵抗性改善薬以外の糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、 Such concomitant drug, for example, "an antidiabetic agent other than an insulin sensitizer", "diabetic complications therapeutic",
「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」などが挙げられる。 "Anti-obesity agent", "high blood pressure therapeutic agent", "hyperlipidemia therapeutic agent", and the like "diuretics". また、本発明のケトーシス改善剤およびアシドーシス改善剤を用いる際に、食事療法(栄養あるいはカロリー制限による治療法)あるいは運動療法を行ってもよい。 Further, when using ketosis improving agent and acidosis improving agent of the present invention, diet (therapy with nutritional or caloric restriction) or exercise therapy may be performed.

【0053】上記「インスリン抵抗性改善薬以外の糖尿病治療薬」としては、例えばインスリン分泌促進薬、ビグアナイド剤、インスリン、α―グルコシダーゼ阻害薬、β3アゴニストなどが挙げられる。 [0053] As the "antidiabetic agent other than insulin sensitizer" is, for example insulin secretagogue, biguanide agent, insulin, alpha-glucosidase inhibitors, and the like β3 agonists. インスリン分泌促進薬としては、例えばスルフォニル尿素剤が挙げられる。 As insulin secretion enhancers include sulfonylureas. 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、 グリクロピラミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、1−ブチル−3 Specific examples of the sulfonylureas include tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, 1-butyl-3
−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、 - Metaniriruurea, carbutamide, glibornuride,
グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、 Glipizide, gliquidone, glisoxepid, glyceryl butyrate azole, glybuzole, glyhexamide, glymidine,
グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドなどが挙げられる。 Guripinamido, phenbutamide, tolcyclamide, and the like glimepiride. 上記以外にも、インスリン分泌促進剤としては、例えばN−〔〔4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル〕カルボニル〕−D−フェニルアラニン [ナテグリニド(Nateglinide)、AY-416 Besides the above, examples of the insulin secretion enhancers include N - [[4- (1-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl] -D- phenylalanine [nateglinide (Nateglinide), AY-416
6]、(2S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸カルシウム 2水和物 [ミチグリニド(Mitiglinid 6], (2S) -2-Benzyl-3- (cis - hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) calcium propionate dihydrate [mitiglinide (Mitiglinid
e)、KAD-1229]、レパグリニド(Repaglinide)、GL e), KAD-1229], repaglinide (Repaglinide), GL
P(Glucagon-like peptide)−1、 GLP−1(7 P (Glucagon-like peptide) -1, GLP-1 (7
−36)−アミド、V8−GLP−1 (LY-30716 -36) - amide, V8-GLP-1 (LY-30716
1)、エクセンジン(Exendin)−4 (AC-2993)、D 1), exendin (Exendin) -4 (AC-2993), D
PP−728−A、V−411、JT−608などが挙げられる。 PP-728-A, and the like V-411, JT-608.

【0054】ビグアナイド剤としては、例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。 [0054] As the biguanides include phenformin, metformin, buformin, etc..
インスリンとしては、例えばウシ,ブタの膵臓から抽出された動物インスリン;ブタの膵臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン; Insulin, for example bovine, animal insulin extracted from porcine pancreas; semisynthetic human insulin which is enzymatically synthesized from insulin extracted from porcine pancreas;
大腸菌,イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなどが挙げられる。 E. coli, such as genetic engineering human insulin synthesized by using a yeast and the like. インスリンとしては、0. As insulin, 0.
45から0.9(w/w)%の亜鉛を含むインスリン亜鉛;塩化亜鉛,硫酸プロタミンおよびインスリンから製造されるプロタミンインスリン亜鉛なども用いられる。 Insulin Zinc containing 45 from 0.9 (w / w)% of zinc; zinc chloride, protamine insulin zinc produced from protamine sulfate and insulin.
さらに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体(例、INS-1など)であってもよい。 Moreover, insulin can be a fragment or derivative thereof (e.g., such as INS-1). なお、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択できる。 Incidentally, the insulin, rapid-acting, fast-acting, two-phase type, intermediate type, but include the various such sustained, they can be appropriately selected according to the patient's condition. α―グルコシダーゼ阻害薬としては、 The α- glucosidase inhibitor,
例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート(Emiglitate)などが挙げられる。 For example acarbose, voglibose, miglitol, and the like emiglitate (Emiglitate). β3アゴニスト(β3アドレナリン受容体作動薬)としては、 The β3 agonists (β3 adrenergic receptor agonist),
例えばSR−58611−A、SB−226552、AZ40140などが挙げられる。 For example SR-58611-A, and the like SB-226552, AZ40140. 上記以外にも、「インスリン抵抗性改善薬以外の糖尿病治療薬」としては、例えばエルゴセット(ergo In addition to the above, as "an antidiabetic agent other than insulin sensitizer" is, for example ergoset (ergo
set)、プラムリンタイド(pramlintide)、レプチン、 set), pramlintide (pramlintide), leptin,
BAY-27-9955、T-1095などが挙げられる。 BAY-27-9955, and the like T-1095.

【0055】上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えばアルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼC阻害薬などが挙げられる。 [0055] As the "diabetic complications therapeutic", for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, and the like Protein Kinase C inhibitors. アルドース還元酵素阻害剤としては、例えばトルレスタット;エパルレスタット;3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−酢酸; イミレスタット; ゼナレスタット;6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2',5'−ジオキソ−スピロ〔4H−1−ベンゾピラン−4,4'−イミダゾリジン〕−2−カルボキサミド (SNK-860); The aldose reductase inhibitors, for example tolrestat; epalrestat; 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazine-4-acetic acid; Imiresutatto; zenarestat; 6-fluoro - 2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo - spiro [4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide (SNK-860);
ゾポルレスタット;ソルビニル;1−〔(3−ブロモ− Zopolrestat; sorbinil; 1 - [(3-bromo -
2−ベンゾフラニル)スルフォニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン (M-16209);CT-112;NZ-314;ARI-5 2-benzofuranyl) sulfonyl] -2,4-imidazolidinedione (M-16209); CT-112; NZ-314; ARI-5
09などが挙げられる。 09 and the like. グリケーション阻害薬としては、 The glycation inhibitors,
例えばピマゲジン(pimagedine)などが挙げられる。 For example like pimagedine (pimagedine). プロテインキナーゼC阻害薬としては、例えばNGF、LY-33 As protein kinase C inhibitors, for example NGF, LY-33
3531などが挙げられる。 3531 and the like. 上記以外にも、「糖尿病合併症治療薬」としては、例えばアルプロスタジル、塩酸チアプリド、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、イコサペント酸エチル、メマンチン(memantine)、ピマゲドリン(pimagedline;ALT-711)などが挙げられる。 In addition to the above also, the "diabetic complications therapeutic", for example, alprostadil, hydrochloric tiapride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl icosapentate, memantine (memantine), Pimagedorin; like (pimagedline ALT-711).

【0056】上記「抗肥満薬」としては、例えばリパーゼ阻害薬、食欲抑制薬などが挙げられる。 [0056] As the "anti-obesity agent", such as a lipase inhibitor, and the like anorectics. リパーゼ阻害薬としては、例えばオルリスタットなどが挙げられる。 The lipase inhibitor, for example, orlistat and the like.
食欲抑制薬としては、例えばデクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミンなどが挙げられる。 The anorectic agent, for example dexfenfluramine Min, fluoxetine, sibutramine, and the like Baiamin.

【0057】上記「高血圧治療薬」としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジオテンシンII拮抗薬などが挙げられる。 [0057] As the "hypertension therapeutic agent", for example, angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists, and the like. アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばカプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピンなどが挙げられる。 As angiotensin-converting enzyme inhibitors, for example captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, manidipine and and the like.
カルシウム拮抗薬としては、例えばニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピンなどが挙げられる。 Calcium antagonists, such as nifedipine, amlodipine, efonidipine, and the like nicardipine. カリウムチャンネル開口薬としては、例えばレブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121などが挙げられる。 The potassium channel openers, for example levcromakalim, L-27152, AL0671, etc. NIP-121 and the like. アンジオテンシンII拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタンシレキシチル、バルサルタン、イルベサルタン、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン- The angiotensin II antagonists, for example losartan, candesartan lexical chill, valsartan, irbesartan, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen -
4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2- 4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-
プロピル-1-[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル- Propyl -1- [2 '- (1H- tetrazol-5-yl) biphenyl -
4-イルメチル]イミダゾール-5-カルボキシレート(CS-8 4-ylmethyl] imidazole-5-carboxylate (CS-8
66)、E4177などが挙げられる。 66), and the like E4177.

【0058】上記「高脂血症治療薬」としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物などが挙げられる。 [0058] As the "hyperlipidemia therapeutic agent", for example, HMG-CoA reductase inhibitors, and the like fibrate compounds. HMG−CoA還元酵素阻害薬としては、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522 The HMG-CoA reductase inhibitor, for example pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, Ripanchiru, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522
またはそれらの塩(例、ナトリウム塩等)などが挙げられる。 Or their salts (e.g., sodium salt etc.) and the like. フィブラート系化合物としては、例えばベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、 As the fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate,
テオフィブラートなどが挙げられる。 Such as Theo fibrates, and the like.

【0059】上記「利尿剤」としては、例えばキサンチン誘導体製剤、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤などが挙げられる。 [0059] As the "diuretic" include, for example xanthine derivative preparations, thiazide preparations, anti-aldosterone preparations, carbonic anhydrase inhibitors, and the like chlorbenzenesulfonamide formulation. キサンチン誘導体製剤としては、例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなどが挙げられる。 The xanthine derivatives formulation, for example sodium salicylate and theobromine, etc., theobromine calcium salicylate and the like. チアジド系製剤としては、例えばエチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなどが挙げられる。 The thiazide preparations, for example Echiajido, cyclopenthiazide thiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, penflutizide, polythiazide and methyclothiazide and the like. 抗アルドステロン製剤としては、 Examples of the anti-aldosterone formulation,
例えばスピロノラクトン、トリアムテレンなどが挙げられる。 For example spironolactone, and the like triamterene. 炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えばアセタゾラミドなどが挙げられる。 The carbonic anhydrase inhibitors, such as acetazolamide and the like. クロルベンゼンスルホンアミド系製剤としては、例えばクロルタリドン、メフルシド、 The chlorbenzenesulfonamide preparations, for example chlorthalidone, mefruside,
インダパミドなどが挙げられる。 Such as indapamide, and the like. 上記以外にも、「利尿剤」としては、例えばアゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。 In addition to the above also, the "diuretic", for example azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.

【0060】上記した併用用薬剤は、任意の2種以上を組み合わせて用いてもよい。 [0060] concomitant drugs mentioned above may be used in combination any two or more. 2種の併用用薬剤を組み合わせて用いる場合の具体的な組み合わせとしては、例えば「インスリン分泌促進薬とビグアナイド剤との組み合わせ」、「インスリン分泌促進薬とα―グルコシダーゼ阻害薬との組み合わせ」、「インスリンとビグアナイド剤との組み合わせ」、「インスリンとα―グルコシダーゼ阻害薬との組み合わせなどが挙げられる。 Specific combinations when used in combination of two concomitant drug, for example, "combination of an insulin secretion enhancer and a biguanide", "combination of an insulin secretagogue and α- glucosidase inhibitor", " combination of insulin and a biguanide ", a combination of the" insulin and α- glucosidase inhibitors.

【0061】本発明のケトーシス改善剤を、糖尿病性ケトーシス、とりわけ1型糖尿病患者において観察されるケトーシスの改善(治療)のために用いる場合、インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせて用いることが好ましい。 [0061] ketosis improving agent of the present invention, diabetic ketosis, especially when used to improve ketosis observed (treatment) in patients with type 1 diabetes, it is used in combination with insulin insulin sensitizer preferable. また、本発明のアシドーシス改善剤を、糖尿病性アシドーシス、とりわけ1型糖尿病患者において観察されるアシドーシスの改善(治療)のために用いる場合、インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせて用いることが好ましい。 Further, acidosis improving agent of the present invention, when used for the diabetic acidosis, especially improved acidosis observed in patients with type 1 diabetes (treatment), it is preferable to use in combination with insulin insulin sensitizer .

【0062】インスリン抵抗性改善薬および併用用薬剤の投与時期は限定されず、これらを、投与対象に対し、 [0062] Administration timing of insulin sensitizer and a concomitant drug is not limited, these, to an administration subject,
同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 It may be administered simultaneously, or may be administered in a staggered manner. 併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。 The dose of a concomitant drug may be determined according to the dose clinically used on an administration subject, age and body weight of the administration subject, symptom, administration time, dosage form, method of administration, be suitably selected by combining such can. 併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時にインスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。 Dosage forms concomitant drug is not particularly limited, and concomitant drugs and insulin sensitizers only need to be combined on administration. このような投与形態としては、例えば、1)インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2)インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3)インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4)インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2 Such dosage forms, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the concomitant drug and insulin sensitizers, 2) separately and concomitant drug and an insulin sensitizer simultaneous administration, 3) time lag by the same administration route of two kinds of preparations obtained by the concomitant drug with insulin resistance improving drug separately formulated by the same administration route of two kinds of preparations obtained by formulating the administration of spaced, 4) 2 obtained the concomitant drug with insulin resistance improving drug separately formulated
種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5)インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、インスリン抵抗性改善薬、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。 Simultaneous administration by the route of administration of seed preparations differ, 5) separate administration at an interval different administration routes of two preparations obtained and concomitant drug with insulin resistance improving drug separately formulated (e.g. , insulin sensitizer, administration in the order of a concomitant drug, or administration in the reverse order) and the like.

【0063】例えば「インスリン抵抗性改善薬以外の糖尿病治療薬」を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜2500mg、 [0063] For example, the "diabetes treatment drugs other than insulin resistance improving agent", when administered to an adult (body weight 50kg), the dose per day is usually 0.1~2500mg,
好ましくは0.5〜1000mgであリ、この量を1日1 Preferably 0.5~1000mg der Li, this amount per day
ないし数回に分けて投与することができる。 Or it may be administered in several portions. インスリン分泌促進薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、 If the administration of insulin secretion enhancers to an adult (body weight 50kg),
1日あたりの投与量は、通常0.1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 The dose per day is usually 0.1 to 1000 mg, preferably may be administered separately 1~100mg. This dose once or several times a day. ビグアナイド剤を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常10〜2500mg、好ましくは100〜10 When administering the biguanides to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 10 to 2500 mg, preferably 100 to 10
00mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 00mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day. インスリンを、成人(体重50k Insulin, adult (body weight 50k
g)に投与(通常は注射剤として投与)する場合、1日あたりの投与量は、通常10から100U(単位)、好ましくは10から80U(単位)であリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 If administered to g) (usually administered) as an injection, the dose per day is usually 10 100 U (Units), preferably 80U 10 (units) der Li, to 1 day this amount it can be administered several times. α―グルコシダーゼ阻害薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜400mg、 For administration of α- glucosidase inhibitors to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.1 to 400 mg,
好ましくは0.6〜300mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 Preferably may be administered separately 0.6~300mg. This dose once or several times a day. β3アゴニストを成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常10〜2000mg、好ましくは100 If the β3 agonist is administered to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 10~2000Mg, preferably 100
〜1000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 ~1000mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day.

【0064】例えば「糖尿病合併症治療薬」を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜2000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 [0064] For example the "diabetic complications therapeutic", when administered to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.1~2000mg. This dose per day or several times it can be administered in. アルドース還元酵素阻害薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常1〜1000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 The aldose reductase inhibitor, when administered to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 1~1000mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day . グリケーション阻害薬を、成人(体重50k Glycation inhibitors, adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常1〜 When administered to g), the dose per day is usually 1 to
2000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 2000mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day. プロテインキナーゼC阻害薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜100mgであリ、この量を1 Protein kinase C inhibitors, when administered to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.1~100mg. This dose 1
日1ないし数回に分けて投与することができる。 It can be administered in daily once or several times.

【0065】例えば「抗肥満薬」を、成人(体重50k [0065] For example, the "anti-obesity agent", an adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0. When administered to g), the dose per day is usually 0.
01〜1000mg、好ましくは0.1〜1000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 01~1000Mg, preferably may be administered separately 0.1~1000mg. This dose once or several times a day. リパーゼ阻害薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜10 When administering a lipase inhibitor, to an adult (body weight 50kg), the dose per day is usually 0.1 to 10
00mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 00mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day. 食欲抑制薬を、成人(体重50k The appetite suppressant drugs, adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0. When administered to g), the dose per day is usually 0.
01〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 01~1000Mg, preferably may be administered separately 0.1~500mg. This dose once or several times a day.

【0066】例えば「高血圧治療薬」を、成人(体重5 [0066] For example, a "hypertension therapeutic agent", an adult (body weight 5
0kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.01〜1000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 When administered to 0 kg), the dose per day is usually 0.01~1000mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day. アンジオテンシン変換酵素阻害薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.01〜500mg、 For administration of angiotensin converting enzyme inhibitors to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.01 to 500,
好ましくは0.1〜100mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 Preferably may be administered separately 0.1~100mg. This dose once or several times a day. カルシウム拮抗薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜500mg、好ましくは1 When administering a calcium antagonist, to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.1 to 500 mg, preferably 1
〜200mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 ~200mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day. カリウムチャンネル開口薬を、 A potassium channel opener,
成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.01〜1000mgであリ、この量を1 When administered to an adult (body weight 50kg), the dose per day is usually 0.01~1000mg. This dose 1
日1ないし数回に分けて投与することができる。 It can be administered in daily once or several times. アンジオテンシンII拮抗薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.1〜500m When administering angiotensin II antagonists to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.1~500m
g、好ましくは1〜100mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 g, preferably may be administered separately 1~100mg. This dose once or several times a day.

【0067】例えば「高脂血症治療薬」を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.01〜3000mg、好ましくは1〜2000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 [0067] For example, the "hyperlipidemia therapeutic agent", when administered to an adult (body weight 50kg), the dose per day is usually 0.01~3000mg, preferably 1~2000mg der Li, this amount it can be administered once to several times a day. HMG−CoA還元酵素阻害薬を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、 If the administration of the HMG-CoA reductase inhibitor, to an adult (body weight 50kg), the dose per day,
通常0.01〜100mg、好ましくは0.5〜50mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 Usually 0.01 - 100, preferably may be administered separately 0.5~50mg. This dose once or several times a day. フィブラート系化合物を、成人(体重50k A fibrate compound, an adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常1〜 When administered to g), the dose per day is usually 1 to
2000mg、好ましくは10〜1500mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 2000 mg, preferably may be administered separately 10~1500mg. This dose once or several times a day.

【0068】例えば「利尿剤」を、成人(体重50k [0068] For example, the "diuretic", adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0. When administered to g), the dose per day is usually 0.
01mg〜100g、好ましくは0.05mg〜10gであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 01Mg~100g, preferably may be administered separately 0.05mg~10g. This dose once or several times a day. キサンチン誘導体製剤を、成人(体重50k Xanthine derivatives preparation, adult (body weight 50k
g)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0. When administered to g), the dose per day is usually 0.
1〜100g、好ましくは0.5〜10gであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 1 to 100 g, preferably may be administered separately 0.5~10g. This dose once or several times a day. チアジド系製剤を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常0.01〜2000m For administration of thiazide preparations to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 0.01~2000m
g、好ましくは0.05〜500mgであリ、この量を1 g, preferably 0.05~500mg. This dose 1
日1ないし数回に分けて投与することができる。 It can be administered in daily once or several times. 抗アルドステロン製剤を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは10〜1000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 The antialdosterone preparations, when administered to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 1 to 2000 mg, and preferably divided 10~1000mg. This dose once or several times a day dosing can do. 炭酸脱水酵素阻害剤を、成人(体重50kg)に投与する場合、1日あたりの投与量は、通常10〜5000mg、好ましくは50 For administration of carbonic anhydrase inhibitors to an adult (body weight 50 kg), the dose per day is usually 10-5000, preferably 50
〜2000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 ~2000mg der Li can be administered separately this amount once or several times a day. クロルベンゼンスルホンアミド系製剤を、成人(体重50kg)に投与する場合、1 When administering chlorbenzenesulfonamide preparations to an adult (body weight 50 kg), 1
日あたりの投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは10〜1000mgであリ、この量を1日1ないし数回に分けて投与することができる。 The dose per day is usually 1 to 2000 mg, preferably may be administered separately 10~1000mg. This dose once or several times a day.

【0069】インスリン抵抗性改善薬と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法等により適宜選択することができる。 [0069] mixing ratio of the concomitant drugs and insulin sensitizers, administration subject, age and body weight of the administration subject, symptom, administration time, dosage form and may be appropriately selected administration method and the like. 例えば、インスリン抵抗性改善薬1重量部に対し、併用用薬剤を0.0001〜10000重量部用いればよい。 For example, for insulin sensitizer 1 part by weight, it may be used from 0.0001 to 10,000 parts by weight of a concomitant drug.

【0070】本発明の「インスリン抵抗性改善薬を含有してなる非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性骨減少症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳血管障害または末梢血行障害の予防・治療剤」は、毒性も低く、哺乳動物(例、ヒト,マウス,ラット,ウサギ,イヌ,ネコ, [0070] nonketotic hyperosmolar coma comprising the "insulin sensitizer of the present invention, infectious diseases (e.g., respiratory infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, dermal soft tissue infections , lower limb infection), diabetic osteopenia, diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, angina pectoris, agent for preventing or treating cerebrovascular disorders or peripheral arterial disease "is low toxicity, mammals (e.g. , human, mouse, rat, rabbit, dog, cat,
ウシ,ウマ,ブタ,サル等)に対し、経口的または非経口的に安全に用いられる。 Cattle, horses, swine, monkey, etc.), either orally or parenterally. 該予防・治療剤の製造法、剤形、投与量、併用方法などは、前記したケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤の場合と同様である。 Preparation of the prophylactic or therapeutic agent, dosage form, dose, etc. combination method is the same as in the aforementioned ketosis improving agent or acidosis improving agent. また、該予防・治療剤において、「インスリン抵抗性改善薬の使用量の低減」、「インスリン抵抗性改善薬の副作用の軽減」などを目的として、前記したケトーシス改善剤またはアシドーシス改善剤の場合と同様の併用用薬剤を用いることができる。 Further, in the prophylactic or therapeutic agent, "reduction of the amount of insulin sensitizer", the purpose of such "reduction of side effect of an insulin sensitizer", and the case of the above-described ketosis improving agent or acidosis improving agent it is possible to use the same concomitant drug.

【0071】 [0071]

【発明の実施の形態】以下に、実施例および実験例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described by way of examples and experimental examples in more detail, it is not intended to limit the present invention.

【実施例】実施例1 塩酸ピオグリタゾン 2479.5g(ピオグリタゾンとして 2 EXAMPLE 1 pioglitazone hydrochloride 2479.5g (2 as pioglitazone
250g)、乳糖 13930.5gおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム(カルメロースカルシウム)540gを流動造粒乾燥機(パウレック社製)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース 450gを溶解した水溶液 75 250 g), placed lactose 13930.5g and carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium) 540 g to a fluidized bed granulating dryer (Powrex Corp.), preheated mixed aqueous solution to dissolve the hydroxypropyl cellulose 450 g 75
00gをスプレーして、造粒末を得た。 Spray the 00g, to obtain a granule. 得られる造粒末 16 Granulated powder 16 obtained
820gをカッターミル(昭和化学機械工作所製)を通し、 820g passed through a cutter mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Plant),
整粒末とした。 It was a sized powder. 得られる整粒末 16530gとカルメロースカルシウム 513gおよびステアリン酸マグネシウム 57g Resulting sized powder 16530g and carmellose calcium 513g and magnesium stearate 57g
をタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製)を用いて混合末とし、この混合末 16800gを打錠機(菊水製作所製)により打錠し、1錠あたりピオグリタゾンを 15mg Was used as a mixed powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Plant), this mixed powder 16800g was tableted by a tableting machine (Kikusui Seisakusho), 1 tablet per pioglitazone 15mg
含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。 Yield 140000 tablets having the following composition containing.

【0072】実施例2 実施例1と同様にして、1錠あたりピオグリタゾンを 3 [0072] In the same manner as in Example 1, 3 per tablet pioglitazone
0mg含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。 Yield 140000 tablets having the following composition and each containing 0 mg.

【0073】実施例3 実施例2と同様にして、1錠あたりピオグリタゾンを 4 [0073] In the same manner as in Example 3 Example 2, 4 per tablet pioglitazone
5mg含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。 Yield 140000 tablets having the following composition and each containing 5 mg.

【0074】実験例1 インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)モデルであるウィスターファティラット(Wistar fatty rat)において、インスリン抵抗性改善薬(塩酸ピオグリタゾン)が糖尿病性ケトーシスに及ぼす影響を検討した。 [0074] In Experiment 1 non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) Wistar Fatih rat is a model (Wistar fatty rat), insulin sensitizer (pioglitazone hydrochloride) was studied the effect on diabetic ketosis. まず、ウィスターファティラット(31週齢、雄性)を2群(各6匹)に分け、1群には0.5(w/v)%メチルセルロース水溶液に懸濁した塩酸ピオグリタゾン(1mg/kg体重/日) First, Wistar Fatih rats (31 weeks old, male) were divided into two groups (each 6 animals), one group 0.5 (w / v)% aqueous methylcellulose solution pioglitazone hydrochloride suspended in (1 mg / kg body weight / day)
を、他群には0.5(w/v)%メチルセルロース水溶液を、それぞれ14日間経口投与した。 And the other group of 0.5 (w / v)% aqueous methylcellulose solution, and orally administered respectively 14 days. 投与後にウィスターファティラットの尾静脈から採血し、血漿中の総ケトン体濃度を、オートワコー総ケトン体(商品名)(和光純薬) Blood was collected from the tail vein of Wistar Fatih rats after administration, the total ketone body concentrations in the plasma, the auto Wako total ketone bodies (trade name) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
および日立7070自動分析装置を用いて酵素法により測定した。 And it was measured by an enzymatic method using a Hitachi 7070 automatic analyzer. また、非糖尿病(正常)モデルであるウィスターリーンラット(Wistar leanrat) (6匹)に、0.5(w/v) In addition, the non-diabetic (normal) Wistar lean rat is a model (Wistar leanrat) (6 mice), 0.5 (w / v)
%メチルセルロース水溶液を14日間経口投与し、上記と同様にして、血漿中の総ケトン体濃度を測定した。 % Methylcellulose aqueous solution was orally administered for 14 days, in the same manner as described above, it was measured the total ketone body concentration in the plasma.

【0075】結果を[表1]に示す。 [0075] The results are shown in [Table 1]. 表中、W. In the table, W. lean、 lean,
W. W. fattyおよびPioは、それぞれ、ウィスターリーンラット、ウィスターファティラットおよび塩酸ピオグリタゾンを示す。 fatty and Pio, respectively, show Wistar lean rats, Wistar Fatih rats and pioglitazone hydrochloride. また、表中の数値は、平均値±標準偏差(被検体数=6)を示す。 The numerical values ​​in the table indicates mean ± standard deviation (subject number = 6). *:p<0.01(Wistar fatty ratに対するダンネット検定) [表1]に示されるように、正常モデルであるウィスターリーンラットにおける総ケトン体濃度は、97.67±23. *: P <0.01 (Wistar fatty rat Dunnet test for) as shown in [Table 1], the total ketone body concentrations in Wistar lean rats is normal model, 97.67 ± 23.
18μMであった。 Was 18μM. 一方、NIDDMモデルであるウィスターファティラット(塩酸ピオグリタゾン非投与群)における総ケトン体濃度は、170.23±22.33μMであり、 On the other hand, the total ketone body concentration in Wistar Fatih rats are NIDDM model (pioglitazone hydrochloride non-administration group) is 170.23 ± 22.33μM,
正常モデルであるウィスターリーンラットの総ケトン体濃度と比較して、72.56μM上昇していた。 In comparison with the total ketone body concentration of Wistar lean rats is normal model, was elevated 72.56μM. また、NI In addition, NI
DDMモデルであるウィスターファティラット(塩酸ピオグリタゾン投与群)における総ケトン体濃度は、125. The total ketone bodies concentration in a DDM model Wistar Fatih rats (pioglitazone hydrochloride administered group), 125.
72±12.49μMであり、塩酸ピオグリタゾン非投与群の総ケトン体濃度と比較して、44.51μM低下した。 A 72 ± 12.49μM, as compared to the total ketone body concentration of pioglitazone hydrochloride non-administration group, was reduced 44.51MyuM. 上記結果から、インスリン抵抗性改善薬(塩酸ピオグリタゾン)が糖尿病性ケトーシスを改善することが明らかになった。 From the above results, insulin sensitizer (pioglitazone hydrochloride) was found to improve the diabetic ketosis.

【0076】実験例2 NIDDMモデルであるウィスターファティラットにおいて、インスリン抵抗性改善薬(塩酸ピオグリタゾン) [0076] In the Wistar Fatih rats is an experimental example 2 NIDDM model, insulin sensitizer (pioglitazone hydrochloride)
がビグアナイド剤(メトフォルミン)により引き起こされたケトーシスに及ぼす影響を検討した。 There was studied the effect on ketosis caused by a biguanide (metformin). まず、ウィスターファティラット(31週齢、雄性)をA、BおよびC群の3群(各6匹)に分け、A群には0.5(w/v)%メチルセルロース水溶液を、B群には0.5(w/v)%メチルセルロース水溶液に懸濁したメトフォルミン(300mg/kg体重 First, Wistar file divided tee rats (31 weeks old, male) to A, the three groups of B and C groups (each 6 rats), and 0.5 (w / v)% aqueous methylcellulose solution for Group A, Group B 0.5 (w / v)% metformin suspended in methylcellulose solution (300 mg / kg body weight
/日)を、C群には0.5(w/v)%メチルセルロース水溶液に懸濁したメトフォルミン(300mg/kg体重/日)および / Day), metformin group C, suspended in 0.5 (w / v)% aqueous methylcellulose solution (300 mg / kg body weight / day) and
0.5(w/v)%メチルセルロース水溶液に懸濁した塩酸ピオグリタゾン(1mg/kg体重/日)を、それぞれ14日間経口投与した。 0.5 (w / v)% aqueous methylcellulose solution pioglitazone hydrochloride suspended in (1 mg / kg body weight / day) was administered orally each 14 days. 投与後にウィスターファティラットの尾静脈から採血し、血漿中の総ケトン体濃度を、実験例1と同様にして測定した。 Blood was collected from the tail vein of Wistar Fatih rats after administration, the total ketone body concentration in the plasma was measured in the same manner as in Experimental Example 1.

【0077】結果を[表2]に示す。 [0077] The results are shown in [Table 2]. 表中、W. In the table, W. fatty、 fatty,
MetおよびPioは、それぞれ、ウィスターファティラット、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾンを示す。 Met and Pio, respectively, show Wistar Fatih rat, metformin and pioglitazone hydrochloride.
また、表中の数値は、平均値±標準偏差(被検体数= The numerical values ​​in the table are the mean ± standard deviation (subject number =
6)を示す。 It shows the 6). [表2]に示されるように、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン非投与群(A群)における総ケトン体濃度は、170.23±22.33μMであった。 As shown in Table 2, total ketone bodies concentrations in metformin and pioglitazone hydrochloride the non-administration group (A group) was 170.23 ± 22.33μM. 一方、メトフォルミン投与群(B群)における総ケトン体濃度は、182.00 On the other hand, total ketone bodies concentrations in metformin treated group (B group), 182.00
±22.50μMであり、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン非投与群(A群)の総ケトン体濃度と比較して、11.77μM上昇していた。 ± a 22.50MyuM, as compared to the total ketone bodies concentrations of metformin and pioglitazone hydrochloride the non-administration group (A group) were elevated 11.77MyuM. また、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン投与群(C群)における総ケトン体濃度は、155.25±42.12μMであり、メトフォルミン投与群(B群)の総ケトン体濃度と比較して、26.75 The total ketone bodies concentrations in metformin and pioglitazone hydrochloride administration group (C group) is 155.25 ± 42.12μM, as compared to the total ketone bodies concentrations of metformin treated group (B group), 26.75
μM低下した。 μM was reduced.

【0078】実験例3 投与期間を14日から7日に変更する以外は実験例2と同様にして、ウィスターファティラット血漿中の総ケトン体濃度を測定した。 [0078] except for changing to 7 days from 14 days in Experimental Example 3 administration period in the same manner as in Experimental Example 2, it was measured the total ketone body concentration of Wistar Fatih rat plasma. 結果を[表3]に示す。 The results are shown in [Table 3]. 表中、 In the table,
W. W. fatty、MetおよびPioは、それぞれ、ウィスターファティラット、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾンを示す。 fatty, Met and Pio, respectively, show Wistar Fatih rat, metformin and pioglitazone hydrochloride. また、表中の数値は、平均値±標準偏差(被検体数=6)を示す。 The numerical values ​​in the table indicates mean ± standard deviation (subject number = 6). [表3]に示されるように、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン非投与群(A群)における総ケトン体濃度は、160.37±14.00μMであった。 As shown in Table 3, total ketone bodies concentrations in metformin and pioglitazone hydrochloride the non-administration group (A group) was 160.37 ± 14.00μM. 一方、メトフォルミン投与群(B群)における総ケトン体濃度は、199.23 On the other hand, total ketone bodies concentrations in metformin treated group (B group), 199.23
±55.69μMであり、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン非投与群(A群)の総ケトン体濃度と比較して、38.86μM上昇していた。 ± a 55.69MyuM, as compared to the total ketone bodies concentrations of metformin and pioglitazone hydrochloride the non-administration group (A group) were elevated 38.86MyuM. また、メトフォルミンおよび塩酸ピオグリタゾン投与群(C群)における総ケトン体濃度は、153.50±26.14μMであり、メトフォルミン投与群(B群)の総ケトン体濃度と比較して、45.73 The total ketone bodies concentrations in metformin and pioglitazone hydrochloride administration group (C group) is 153.50 ± 26.14μM, as compared to the total ketone bodies concentrations of metformin treated group (B group), 45.73
μM低下した。 μM was reduced. 上記実験例2および3の結果から、インスリン抵抗性改善薬(塩酸ピオグリタゾン)が、ビグアナイド剤(メトフォルミン)により引き起こされたケトーシスを改善することが明らかになった。 From the results of Experimental Example 2 and 3, the insulin sensitizer (pioglitazone hydrochloride) was found to improve the ketosis caused by a biguanide (metformin). さらに、上記実験例2および3の結果から、インスリン抵抗性改善薬(塩酸ピオグリタゾン)が、ビグアナイド剤(メトフォルミン)により引き起こされたケトーシスばかりでなく、糖尿病により引き起こされたケトーシスをも改善することが明らかになった。 Furthermore, the results of Experimental Example 2 and 3, the insulin sensitizer (pioglitazone hydrochloride) is not only ketosis caused by a biguanide (metformin), obviously also improve ketosis caused by diabetes mellitus Became.

【0079】 [0079]

【発明の効果】本発明のケトーシス改善剤は、毒性も低く、ケトーシスを呈する疾患、例えば肝型糖原病、内分泌疾患(例、甲状腺機能亢進症、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマなど)、先天性糖質または有機酸代謝異常(例、フルクトースビスホスファターゼ欠損症、 Ketosis improving agent of the present invention exhibits, low toxicity, disease which presents with ketosis, eg liver-type glycogenosis, endocrine diseases (e.g., hyperthyroidism, acromegaly, pheochromocytoma, etc. glucagonoma) , congenital carbohydrate or organic acid metabolic disorders (e.g., fructose-bisphosphatase deficiency,
メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、イソ吉草酸血症、β―ケトチオラーゼ欠損症、高乳酸血症など)、アセトン血性嘔吐症、消化器疾患(例、下痢など)の予防・治療剤として有用である。 Methylmalonic acidemia, propionic acidemia, isovaleric acidemia, beta-ketothiolase deficiency, hyperlactatemia, etc.), acetone blood emesis, gastrointestinal disorders (e.g., as an agent for preventing or treating diarrhea) it is useful. また、本発明のアシドーシス改善剤は、毒性も低く、アシドーシスを呈する疾患、 Further, it acidosis improving agent of the present invention, low toxicity, disease which presents with acidosis,
例えば意識障害、昏睡、呼吸器疾患(例、肺結核など) For example disturbances of consciousness, coma, respiratory diseases (e.g., pulmonary tuberculosis etc.)
の予防・治療剤として有用である。 It is useful as a prophylactic or therapeutic agent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/426 A61K 31/426 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/455 31/455 38/28 45/06 45/06 A61P 3/00 A61P 3/00 3/10 3/10 9/14 9/14 11/00 11/00 25/00 25/00 27/16 27/16 33/00 33/00 C07D 213/80 // C07D 213/80 263/44 263/44 277/34 277/34 291/04 291/04 413/12 413/12 417/12 417/12 A61K 37/26 ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61K 31/426 A61K 31/426 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/455 31/455 38 / 28 45/06 45/06 A61P 3/00 A61P 3/00 3/10 3/10 9/14 9/14 11/00 11/00 25/00 25/00 27/16 27/16 33/00 33 / 00 C07D 213/80 // C07D 213/80 263/44 263/44 277/34 277/34 291/04 291/04 413/12 413/12 417/12 417/12 A61K 37/26

Claims (16)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】インスリン抵抗性改善薬を含有してなるケトーシス改善剤。 1. A ketosis improving agent comprising an insulin sensitizer.
  2. 【請求項2】インスリン抵抗性改善薬が一般式 【化1】 Wherein the insulin sensitizer general formula ## STR1 ## 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは−CO−、−CH(OH)−または−NR 3 −(R 3は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0、1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1〜 Wherein, R represents respectively optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group; Y is -CO -, - CH (OH) - and (R 3 is optionally substituted alkyl group -, or -NR 3 . shown) a group represented by; m is 0 or 1; n is 0, 1 or 2; X is CH or n; A is a bond or a carbon number 1 to
    7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R 1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。 Divalent aliphatic hydrocarbon group having 7; Q represents an oxygen atom or a sulfur atom; R 1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group. 環Eはさらに1〜4個の置換基を有していてもよく、該置換基はR 1と結合して環を形成していてもよい。 Ring E may have further 1 to 4 substituents, the substituents may form a ring with R 1. LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 L and M may each be connected to form a hand or bonded to each other a hydrogen atom. 〕で表される化合物またはその塩である請求項1記載の改善剤。 Compounds or improving agent of claim 1, wherein a salt thereof represented by].
  3. 【請求項3】インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、4−[4− Wherein the insulin sensitizer pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone, 4- [4-
    [2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4− [2- (5-methyl-2-phenyl-1-4-
    イル)エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3, Yl) ethoxy] benzyl] isoxazolidine -3,
    5−ジオンまたは5−[[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである請求項1記載の改善剤。 5-dione or 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-improving agent according to claim 1 is a thiazolidinedione.
  4. 【請求項4】ケトーシスが糖尿病性ケトーシスである請求項1記載の改善剤。 4. improving agent according to claim 1 ketosis is diabetic ketosis.
  5. 【請求項5】ケトーシスがビグアナイド剤により引き起こされたケトーシスである請求項1記載の改善剤。 5. The improving agent of claim 1, wherein the ketosis which ketosis caused by a biguanide.
  6. 【請求項6】肝型糖原病、内分泌疾患、先天性糖質または有機酸代謝異常、アセトン血性嘔吐症または消化器疾患の予防・治療剤である請求項1記載の改善剤。 6. Liver type glycogenosis, endocrine diseases, congenital carbohydrate or organic acid metabolic disorders, improving agent according to claim 1 which is an agent for preventing or treating acetone blood emesis or gastrointestinal disorders.
  7. 【請求項7】インスリン抵抗性改善薬を含有してなるアシドーシス改善剤。 7. acidosis improving agent comprising an insulin sensitizer.
  8. 【請求項8】インスリン抵抗性改善薬が一般式 【化2】 8. insulin sensitizer general formula 2] 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基;Yは−CO−、−CH(OH)−または−NR 3 −(R 3は置換されていてもよいアルキル基を示す。)で示される基;mは0または1;nは0、1または2;XはCHまたはN;Aは結合手または炭素数1〜 Wherein, R represents respectively optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic group; Y is -CO -, - CH (OH) - and (R 3 is optionally substituted alkyl group -, or -NR 3 . shown) a group represented by; m is 0 or 1; n is 0, 1 or 2; X is CH or n; A is a bond or a carbon number 1 to
    7の2価の脂肪族炭化水素基;Qは酸素原子または硫黄原子;R 1は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。 Divalent aliphatic hydrocarbon group having 7; Q represents an oxygen atom or a sulfur atom; R 1 denotes a hydrogen atom or an alkyl group. 環Eはさらに1〜4個の置換基を有していてもよく、該置換基はR 1と結合して環を形成していてもよい。 Ring E may have further 1 to 4 substituents, the substituents may form a ring with R 1. LおよびMはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 L and M may each be connected to form a hand or bonded to each other a hydrogen atom. 〕で表される化合物またはその塩である請求項7記載の改善剤。 Compound or improving agent according to claim 7, wherein a salt thereof represented by].
  9. 【請求項9】インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、4−[4− 9. The insulin sensitizer pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone, 4- [4-
    [2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4− [2- (5-methyl-2-phenyl-1-4-
    イル)エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3, Yl) ethoxy] benzyl] isoxazolidine -3,
    5−ジオンまたは5−[[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである請求項7記載の改善剤。 5-dione or 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-improving agent according to claim 7, wherein the thiazolidinedione.
  10. 【請求項10】アシドーシスが糖尿病性アシドーシスである請求項7記載の改善剤。 10. improving agent according to claim 7, wherein acidosis is diabetic acidosis.
  11. 【請求項11】アシドーシスがビグアナイド剤により引き起こされたアシドーシスである請求項7記載の改善剤。 11. improving agent according to claim 7, wherein the acidosis acidosis caused by a biguanide.
  12. 【請求項12】意識障害、昏睡または呼吸器疾患の予防・治療剤である請求項7記載の改善剤。 12. consciousness disorder, improving agent according to claim 7, wherein an agent for the prophylaxis or treatment of coma or respiratory diseases.
  13. 【請求項13】インスリン抵抗性改善薬を含有してなる非ケトン性高浸透圧性昏睡、感染症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、狭心症、脳血管障害または末梢血行障害の予防・治療剤。 13. insulin sensitizer and comprising nonketotic hyperosmolar coma, infectious diseases, diabetic osteopenia, diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, angina pectoris, cerebrovascular disorders or an agent for the prophylaxis or treatment of peripheral arterial disease.
  14. 【請求項14】インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、4−[4− 14. the insulin sensitizer pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone, 4- [4-
    [2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4− [2- (5-methyl-2-phenyl-1-4-
    イル)エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン−3, Yl) ethoxy] benzyl] isoxazolidine -3,
    5−ジオンまたは5−[[6−(2−フルオロベンジルオキシ)−2−ナフチル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンである請求項13記載の改善剤。 5-dione or 5 - [[6- (2-fluorobenzyloxy) -2-naphthyl] methyl] -2,4-improving agent according to claim 13, wherein the thiazolidinedione.
  15. 【請求項15】インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせてなるケトーシス改善剤。 15. ketosis improving agent comprising a combination of the insulin insulin sensitizer.
  16. 【請求項16】インスリン抵抗性改善薬とインスリンとを組み合わせてなるアシドーシス改善剤。 16. acidosis improving agent comprising a combination of the insulin insulin sensitizer.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160058408A (en) * 2014-11-17 2016-05-25 건국대학교 글로컬산학협력단 Angptl3 expression inhibitor comprising methylsulphonylmethane and pharmaceutical composition for preventing or treating ketosis comprising the same as an active ingredient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325264A (en) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd New 2-aromatic ring-substituted-3-phenylpropionic acid or acrylic acid derivative
EP0749751A2 (en) * 1995-06-20 1996-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in tteatment of diabetes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325264A (en) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd New 2-aromatic ring-substituted-3-phenylpropionic acid or acrylic acid derivative
EP0749751A2 (en) * 1995-06-20 1996-12-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for use in tteatment of diabetes
JPH10167986A (en) * 1995-06-20 1998-06-23 Takeda Chem Ind Ltd Pharmaceuticals

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160058408A (en) * 2014-11-17 2016-05-25 건국대학교 글로컬산학협력단 Angptl3 expression inhibitor comprising methylsulphonylmethane and pharmaceutical composition for preventing or treating ketosis comprising the same as an active ingredient
KR101666130B1 (en) 2014-11-17 2016-10-17 건국대학교 글로컬산학협력단 Angptl3 expression inhibitor comprising methylsulphonylmethane and pharmaceutical composition for preventing or treating ketosis comprising the same as an active ingredient

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