JP2000178209A - Molecular designing machine, method and information- memorizing medium - Google Patents
Molecular designing machine, method and information- memorizing mediumInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する分野】本発明は、生体内の標的分子と相
互作用を行う化合物（薬物）の分子設計を仮想原子を使
用して行うための方法および装置、並びに、前記方法を
実行するプログラムを記憶する情報記憶媒体に関する。[0001] The present invention relates to a method and apparatus for designing a compound (drug) that interacts with a target molecule in a living body using virtual atoms, and a program for executing the method. The present invention relates to an information storage medium for storing.
【０００２】[0002]
【従来の技術】薬物の作用は、薬物が生体内の特定部位
と相互作用を行うことにより発現し、この薬物の標的と
なる生体内分子を標的分子と呼ぶ。標的分子の多くは活
性部位に窪みを持っており、薬物はこの窪みに結合す
る。従来の薬物開発は、天然の生理活性物質、あるいは
民間伝承の薬物といった偶然の産物をリード化合物とし
て、化合物展開と阻害活性実験を繰り返すものであっ
た。2. Description of the Related Art The action of a drug is manifested by the interaction of the drug with a specific site in a living body, and the target biomolecule of the drug is called a target molecule. Many of the target molecules have a depression in the active site, and the drug binds to this depression. In the conventional drug development, a compound development and an inhibitory activity experiment were repeated using a natural bioactive substance or an accidental product such as a folklore drug as a lead compound.
【０００３】最近では、コンピューターを用いて標的分
子との相互作用を計算しながら、より合理的にかつより
迅速に薬物開発を行おうと、様々なグループで薬物設計
ソフトウェアが作られつつある。その方法は標的分子の
立体構造が未知の場合と既知の場合とによって異なる。
前者としてはリセプターマッピング法が知られており、
この方法は活性のあるいくつかの薬物の官能基を立体的
に重ね合わせることによって標的分子の立体的イメージ
を得て、新たに設計した化合物の活性を予測しようとす
るものである。他方、後者の方法では、標的分子活性部
位窪みに、分子のフラグメントやデータベースの分子を
標的分子との相互作用を計算しながら、ドッキングさせ
るものである。この他に標的分子の活性部位の窪みにあ
らかじめ１個の原子あるいはフラグメントを配置してお
いて、そこから１個１個、原子を付加して分子を完成さ
せるという方法も開発されている。Recently, various groups have been creating drug design software in order to more rationally and more quickly develop drugs while calculating interactions with target molecules using a computer. The method differs depending on whether the three-dimensional structure of the target molecule is unknown or known.
As the former, the receptor mapping method is known,
This method attempts to predict the activity of a newly designed compound by obtaining a three-dimensional image of a target molecule by sterically overlapping functional groups of several active drugs. On the other hand, in the latter method, a fragment of a molecule or a molecule in a database is docked in the target molecule active site recess while calculating the interaction with the target molecule. In addition, a method has been developed in which one atom or fragment is placed in advance in a dent of an active site of a target molecule, and an atom is added one by one from there to complete the molecule.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】標的分子と薬物の複合
体のＸ線結晶解析によると、薬物は標的分子の活性部分
の窪みの形状にびったりと合うこと、すなわち標的分子
の活性部分の窪みと相補的な形状を有することが判って
きた。ところが従来の方法では、形の相補性よりむしろ
水素結合を重視しているので、水素結合が実際以上に強
調された薬物が提案されることが多い。またもうひとつ
の問題点として、分子フラグメントやデータベースの分
子を使用することは、そこに登録されていない分子で阻
害活性のあるものを見落とす危険性がある点が挙げられ
る。本発明の目的は、Ｘ線結晶解析の結果である形の相
補性を実現した薬物の分子設計を非経験的かつ自動的に
行う方法および装置を提案することである。According to the X-ray crystallographic analysis of the complex of the target molecule and the drug, it is found that the drug conforms to the shape of the depression in the active portion of the target molecule, that is, the depression in the active portion of the target molecule. It has been found to have a shape complementary to However, since the conventional method emphasizes hydrogen bonding rather than form complementarity, a drug in which hydrogen bonding is emphasized more than actually is often proposed. Another problem is that the use of molecular fragments or database molecules may overlook molecules that are not registered there and have inhibitory activity. An object of the present invention is to propose a method and an apparatus for intuitively and automatically performing a molecular design of a drug realizing form complementarity as a result of X-ray crystallography.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明の分子設計装置は、生体内分子の特定部位と
相補的な形状を有する化合物の分子構造を決定する分子
設計装置であって、生体内分子の構造を読み込む機構
と、該生体内分子の構造の特定部位に特定の原子を仮想
的に作用させ最密充填された原子の配置を決定する機構
と、最密充填された原子の配置から化合物の化学構造式
を抽出する機構と、抽出された分子構造をアウトプット
する機構とを含んで成ることを特徴とする。また、本発
明の分子設計方法は、生体内分子の特定部位と相補的な
形状を有する化合物を設計する分子設計方法であって、
生体内分子の構造を読み込むステップと、該生体内分子
の構造の特定部位に特定の原子を仮想的に充填するステ
ップと、最密充填された原子の配置を決定するステップ
と、該最密充填された原子の配置から化合物の構造式を
抽出するステップと、抽出した分子構造をアウトプット
するステップとを有することを特徴とする。本発明の分
子設計装置及び方法によると、生体内に特定部位として
例えば窪みを有する標的分子に対して、その窪みに最密
充填される原子の配置から標的分子と結合する化合物の
構造を抽出する。抽出された化合物は、仮想原子と標的
分子の窪み内の表面との接触面積が大きいので、有効な
薬物である可能性が高くなる。つまり、本発明によると
有効な薬物を見出す可能性が高くなる。特に、本発明方
法を実行するプログラムを記録した情報記憶媒体を採用
することにより、コンピュータを利用して上記分子設計
方法が特に容易に実現できる。Means for Solving the Problems To achieve the above object, a molecular designing apparatus of the present invention is a molecular designing apparatus for determining a molecular structure of a compound having a shape complementary to a specific site of a molecule in a living body. A mechanism for reading the structure of a biomolecule, a mechanism for virtually acting a specific atom on a specific site of the structure of the biomolecule to determine the arrangement of the closest-packed atom, and a mechanism for reading the closest-packed atom. And a mechanism for outputting the extracted molecular structure from the chemical structure formula of the compound. Further, the molecular design method of the present invention is a molecular design method for designing a compound having a shape complementary to a specific site of a biological molecule,
Reading the structure of the biomolecule; virtually filling a specific portion of the structure of the biomolecule with a specific atom; determining the arrangement of the closest-packed atom; Extracting a structural formula of the compound from the obtained arrangement of atoms, and outputting the extracted molecular structure. According to the molecular designing apparatus and method of the present invention, for a target molecule having, for example, a dent as a specific site in a living body, the structure of a compound that binds to the target molecule is extracted from the arrangement of atoms that are closest packed in the dent. . The extracted compound has a large contact area between the virtual atom and the surface in the depression of the target molecule, and thus is likely to be an effective drug. That is, according to the present invention, the possibility of finding an effective drug is increased. In particular, by employing an information storage medium in which a program for executing the method of the present invention is recorded, the above-described molecular designing method can be particularly easily realized using a computer.
【０００６】[0006]
【発明の実施の形態】以下本発明を更に詳細に説明す
る。前述の通り、特定の薬効を有する薬物は生体内の標
的分子と相補的な形状を有することが知られている。こ
の薬物は複数の炭素原子を骨格とする有機化合物であ
り、その主構成原子は炭素と水素で、その他には窒素、
酸素及び硫黄が比較的多く含有され、僅少量のリン、硼
素及びハロゲン原子（フッ素や塩素等）が含有されるこ
とがある。薬物の作用は、薬物が生体内分子と相互作用
することにより発現する。この薬物の標的となる生体内
の標的分子と前記薬物の相互作用とは相互に接触した複
合体形成であると考えられ、従って薬物は標的分子表面
に接触できる構造を有することが必要であり、特に薬物
である有機化合物の複数の構成原子のなるべく多数が前
記標的分子表面の原子と接触していることが望ましい。
この場合の接触とは標的原子と仮想原子が互いに相互作
用を行うことで、両原子がファンデルワールス接触でき
る程度の距離にあることが最適であると考えられてい
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail. As described above, it is known that a drug having a specific drug effect has a shape complementary to a target molecule in a living body. This drug is an organic compound with multiple carbon atoms as its skeleton, whose main constituent atoms are carbon and hydrogen, and nitrogen,
It contains relatively high amounts of oxygen and sulfur, and may contain small amounts of phosphorus, boron and halogen atoms (such as fluorine and chlorine). The action of a drug is expressed when the drug interacts with a molecule in a living body. It is considered that the interaction between the target molecule in the living body, which is the target of the drug, and the drug is a complex formation in contact with each other, and therefore the drug needs to have a structure capable of contacting the target molecule surface, In particular, it is desirable that as many as possible of a plurality of constituent atoms of the organic compound as a drug are in contact with atoms on the surface of the target molecule.
It is considered that the contact in this case means that the target atom and the virtual atom interact with each other, and it is optimal that the target atom and the virtual atom are at a distance that allows the two atoms to make a van der Waals contact.
【０００７】これをもとに標的分子と相互作用を行い得
る薬物をモデル化合物として探索すると次のようにな
る。炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、硼素、フッ素及び
塩素の各原子の平均的な性質を有する仮想原子である複
数の原子の球を標的分子の活性部位ポケットに分子動力
学法を利用して隙間無く、最密充填で詰める。すなわ
ち、より安定な充填構造、つまりより接触効率の高い薬
物を見出すために、充填された仮想原子を加熱し次いで
冷却する操作を加える。充填された仮想原子に熱を加え
ると各仮想原子はランダムな方向および速度で移動し、
これを冷却すると安定な充填構造に達する。Based on this, a search for a drug capable of interacting with a target molecule as a model compound is as follows. Using molecular dynamics method, a sphere of multiple atoms, which are virtual atoms having average properties of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, boron, fluorine and chlorine atoms, in the active site pocket of the target molecule Pack with close packing without gaps. That is, in order to find a more stable packing structure, that is, a drug with higher contact efficiency, an operation of heating and then cooling the filled virtual atoms is added. When heat is applied to the filled virtual atoms, each virtual atom moves in random directions and speeds,
Upon cooling, a stable filling structure is reached.
【０００８】その際に、仮想原子と標的分子表面の原子
間、及び仮想原子相互間の相互作用はファンデルワール
ス力のみになるようにし、かつ前記仮想原子のファンデ
ルワールス半径は隣接仮想原子と共有結合が形成できる
ように設定する。これにより、標的分子の表面構造を複
数の仮想原子により正確に写し取ることが可能になる。
このようにして各原子球が位置決定された原子球の集団
から前記標的分子を構成する原子とより多くのファンデ
ルワールス接触をし、かつ、化学構造として意味を持つ
ように仮想原子を選び出す。これにより前記標的分子の
表面構造と相補的な構造を有する、複数の原子球が特定
の原子配置を有するモデル化合物が決定される。このよ
うに特定された薬物は、標的分子表面と接触する原子球
を多く使って分子を形成しているため、薬物としての効
能（例えば阻害能）が良好な有機化合物であると考えら
れる。[0008] At this time, the interaction between the virtual atom and the atom on the surface of the target molecule and between the virtual atom are limited to van der Waals forces, and the van der Waals radius of the virtual atom is set to be equal to that of the adjacent virtual atom. Set so that a covalent bond can be formed. This makes it possible to accurately copy the surface structure of the target molecule using a plurality of virtual atoms.
In this way, virtual atoms are selected from the group of atomic spheres in which each atomic sphere has more van der Waals contact with the atoms constituting the target molecule and has a meaning as a chemical structure. As a result, a model compound having a structure complementary to the surface structure of the target molecule and a plurality of atomic spheres having a specific atomic arrangement is determined. Since the drug specified in this manner forms a molecule by using many atomic spheres in contact with the surface of the target molecule, it is considered that the drug is an organic compound having good drug efficacy (eg, inhibitory ability).
【０００９】有機化合物の骨格は殆どが炭素原子から成
り、この炭素原子はしばしば窒素原子や酸素原子で置換
されることがあり、稀には硫黄原子、リン原子、硼素原
子又はハロゲン原子で置換される。前記モデル化合物を
構成する原子球は平均化された球（例えば炭素原子に近
似させた球）であり、実際の薬物は前述の通り複数の原
子種から構成されている。[0009] The skeleton of organic compounds consists mostly of carbon atoms, which are often substituted by nitrogen or oxygen atoms, and rarely by sulfur, phosphorus, boron or halogen atoms. You. The atomic sphere constituting the model compound is an averaged sphere (for example, a sphere approximated to a carbon atom), and an actual drug is composed of a plurality of atomic species as described above.
【００１０】なお骨格を構成する原子には殆ど水素原子
が結合しているが、水素原子は他の原子と比較して立体
的に非常に小さく、モデル化合物の標的分子表面への接
触効率に殆ど影響がないため無視して良く、最終的に特
定構造式が決定した際に付加できる。この原子種の相違
による前記モデル化合物への影響を考慮するため、本発
明ではモデル化合物を構成する原子球と標的分子の原子
との距離を計算して、前述の同一形状の複数の原子球
（骨格の大部分を構成する炭素原子に近似させてある）
のうちの特定の球を窒素、酸素、硫黄又はハロゲン原子
（他の硼素やリンでも良い）と置換させ、目的とする構
造の薬物を得る。或いは、前記原子種の決定以外に、電
荷や相互作用エネルギーにより原子種を決定することも
ある。[0010] Although hydrogen atoms are almost bonded to the atoms constituting the skeleton, the hydrogen atoms are sterically very small as compared with other atoms, and the contact efficiency of the model compound with the target molecule surface is hardly increased. Since it has no effect, it can be ignored and can be added when the specific structural formula is finally determined. In order to consider the effect on the model compound due to the difference in the atomic species, in the present invention, the distance between the atom of the model compound and the atom of the target molecule is calculated, and the above-described plurality of atomic spheres having the same shape ( Approximates the carbon atoms that make up most of the skeleton)
Of these, a specific sphere is replaced with a nitrogen, oxygen, sulfur or halogen atom (other boron or phosphorus may be used) to obtain a drug having a desired structure. Alternatively, in addition to the determination of the atomic species, the atomic species may be determined based on charge or interaction energy.
【００１１】これまで、本発明を生体内の標的分子の窪
みに薬物を充填するものとして説明したが、本発明はこ
れに限定されず、標的分子のステップ状（段差を有する
部分）となった部位や、円錐状に突出した部位にも薬物
を作用させることにより、該部位に適した構造を有する
薬物を得ることができる。Although the present invention has been described so far as a method in which a drug is filled in a cavity of a target molecule in a living body, the present invention is not limited to this, and the target molecule has a step shape (portion having a step). A drug having a structure suitable for the site can be obtained by causing the drug to act also on the site or on a site protruding in a conical shape.
【００１２】本発明方法は、前述の特定の仮想原子の配
置を有するモデル化合物の決定と化学構造式の抽出の２
段階に大別され、それぞれに関し以下に詳述する。The method of the present invention comprises the steps of determining a model compound having the specific arrangement of virtual atoms and extracting a chemical structural formula.
These are roughly divided into stages, each of which will be described in detail below.
【００１３】〔Ｉ〕仮想原子位置の決定 このステップは、標的分子の活性部位（特に窪み部分）
に仮想原子を隙間なく充填して複数の仮想原子の最適な
相互の位置を決定するものである。 （1) 標的分子の立体構造は、Ｘ線解析により決定さ
れ、またはリセプター・マッピング法やモデリング法に
より推定されたものを用いる。 （2) 標的分子表面のうち、薬物分子を設計する領域を
設定する。 （3) 炭素、窒素、酸素、硫黄、硼素、リン、フッ素及
び塩素の各原子の平均像である仮想原子を次のように定
義する。[I] Determining the position of a virtual atom This step involves the determination of the active site of the target molecule (particularly the recessed portion)
Are filled with virtual atoms without any gaps, and the optimal mutual positions of a plurality of virtual atoms are determined. (1) The three-dimensional structure of the target molecule is determined by X-ray analysis or used by a receptor mapping method or a modeling method. (2) On the surface of the target molecule, a region for designing a drug molecule is set. (3) A virtual atom, which is an average image of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, fluorine and chlorine atoms, is defined as follows.
【００１４】仮想原子間のポテンシャルφp-p および仮
想原子と標的原子間のポテンシャルφp-r はともにLenn
ard-Jones ポテンシャルを用いる。φp-p は、εp-p を
仮想原子間の力の強さ、ｒbondを原子の大きさとする
と、φp-p （ｒ）＝ ４εp-p 〔（ｒbond／ｒ）12−
（ｒbond／ｒ）6 〕 ・・（１）となる。このときεp-
p およびｒbondは仮想原子間距離が共有結合を形成でき
るように調整し、次に示す値を取る。 εp-ｒ＝ 7.20±5.0 kcal/mol ｒbond＝ 1.40±0.7 ÅThe potential φp-p between the virtual atom and the potential φp-r between the virtual atom and the target atom are both Lenn
Use ard-Jones potential. φp-p is defined as φp-p (r) = 4εp-p [(rbond / r) 12−, where εp-p is the strength of the force between virtual atoms and rbond is the size of the atoms.
(Rbond / r) 6] (1) Then εp-
p and rbond are adjusted so that the virtual interatomic distance can form a covalent bond, and take the following values. εp-r = 7.20 ± 5.0 kcal / mol rbond = 1.40 ± 0.7 Å
【００１５】またφp-r は、εp-r を仮想原子と標的原
子間の力の強さ、ｒvdw を仮想原子と標的原子のファン
デルワールス半径の和とすると、φp-r （ｒ）＝ ４ε
p-r 〔（ｒvdw ／ｒ）12−（ｒvdw ／ｒ）6 〕 ・・
（２）と表すことができ、各パラメーターは、 εp-r ＝7.20±5.0 kcal/mol ｒbond＝3.90±1.0 Å （仮想原子−炭素原子） 2.80±1.0 Å （仮想原子−窒素原子） 2.80±1.0 Å （仮想原子−酸素原子） 3.83±1.0 Å （仮想原子−硫黄原子） という値をとる。仮想原子の原子量は12〜35.5とする。Further, assuming that φp-r is εp-r, the strength of the force between the virtual atom and the target atom, and rvdw is the sum of van der Waals radii of the virtual atom and the target atom, φp-r (r) = 4ε
pr [(rvdw / r) 12- (rvdw / r) 6]
Each parameter can be expressed as: εp-r = 7.20 ± 5.0 kcal / mol rbond = 3.90 ± 1.0 Å (virtual atom-carbon atom) 2.80 ± 1.0 Å (virtual atom-nitrogen atom) 2.80 ± 1.0 Å (virtual atom-oxygen atom) 3.83 ± 1.0 Å (virtual atom-sulfur atom). The atomic weight of the virtual atom is 12 to 35.5.
【００１６】（4) （2)で指定した領域に仮想原子を立
方最密充填または六方最密充填またはダイヤモンド構造
の対称で、密度が13.0±5.0 ｇ／cm3 となるように配置
する。なおこの位置は時刻ｔ＝０−ｄｔ／２におけるも
のとする。 （5) 系を温度ＴheatでΔｔheat秒間加熱する。Ｔhea
t、Δｔheat、ｄｔは、 Ｔheat＝100 〜10000Ｋ Δｔheat＝0.05〜10.0 ｐｓｅｃ ｄｔ ＝0.1 〜1.0
ｆｓｅｃの範囲内の値を指定する。(4) The virtual atoms are arranged in the area designated in (2) so as to have a cubic close-packing or hexagonal close-packing or a symmetrical diamond structure and a density of 13.0 ± 5.0 g / cm 3 . Note that this position is at time t = 0−dt / 2. (5) Heat the system at the temperature Theat for Δheat seconds. Thea
t, Δheat, and dt are as follows: Theat = 100-10000K Δheat = 0.05-10.0 psec dt = 0.1-1.0
Specify a value within the range of fsec.
【００１７】まず、各仮想原子に時刻ｔ＝０−ｄｔ／２
における速度を割り当てる。その際、平均速度が温度Ｔ
heatに相当するようにし、かつボルツマン分布するよう
に与える。平均速度の絶対値Ｖmeanと体系の温度Ｔの関
係は、 Ｖmean＝√（２×ｋＴ／ｍ） ・・・（３） Ｖmean 仮想原子の平均速度 ｋ ボルツマン定数 Ｔ 体系の温度 ｍ 仮想原子質量 であり、またボルツマン分布するＮ個の原子において、
速度の絶対値がＶとＶ＋ｄＶの間に存在する原子の個数
Ｐ（Ｖ）ｄＶは、 Ｐ（Ｖ）ｄＶ＝Ｎ（ｍ／２πｋＴ）3/2 ｅｘｐ（ｍＶ2 ／２ｋＴ） ×４πＶ2 ｄＶ ・・・（４） である。First, a time t = 0-dt / 2 is applied to each virtual atom.
Assign speed in At that time, the average speed is the temperature T
Heat is given, and Boltzmann distribution is given. The relation between the absolute value Vmean of the average velocity and the temperature T of the system is as follows: Vmean = √ (2 × kT / m) (3) Vmean Average velocity of virtual atom k Boltzmann constant T Temperature of system m Virtual atom mass , And N atoms with Boltzmann distribution,
The number P (V) dV of atoms having an absolute value of the velocity between V and V + dV is P (V) dV = N (m / 2πkT) 3/2 exp (mV2 / 2kT) × 4πV2 dV (4)
【００１８】ここでｄＶを、 ｄＶ＝（８／Ｎ）×Ｖmean ・・・（５） にとり、（４）式に（３）式と（５）式を代入する。こ
のようにしてＮ個の仮想原子の速度の絶対値のボルツマ
ン分布を得ることができる。次にこれらの方向を与え
る。速度ｖのｘ成分ｖｘ、ｙ成分ｖｙおよびｚ成分ｖｚ
は、ベクトルｖがｚ軸となす角θとｖのｘｙ平面への射
影のｘ軸となす角φを使用して、 ｖｘ＝Ｖｓｉｎθｃｏｓφ ｖｙ＝Ｖｓｉｎθｓｉｎφ ｖｚ＝Ｖｃｏｓθ ・・・（６） と表すことができ、角度θおよびφを乱数で与える。こ
れで、時刻ｔ＝０−ｄｔ／２における各仮想原子の速度
が与えられる。Here, dV is taken as dV = (8 / N) × Vmean (5), and the equations (3) and (5) are substituted into the equation (4). In this way, a Boltzmann distribution of the absolute values of the velocities of the N virtual atoms can be obtained. Next, these directions are given. X component vx, y component vy and z component vz of velocity v
Can be expressed as follows: vx = Vsinθcosφ vy = Vsinθsinφ vz = Vcosθ using an angle θ formed by the vector v with the z-axis and an angle φ formed by projecting v onto the xy plane. And the angles θ and φ are given by random numbers. This gives the velocity of each virtual atom at time t = 0-dt / 2.
【００１９】（6) Newton運動方程式を蛙跳び法により
解く。この方法ではＦ（ｔ）を仮想原子に働く力とする
と、速度を、 ｖ（ｔ＋ｄｔ／２）＝ｖ（ｔ−ｄｔ／２）＋ｄｔＦ（ｔ）／ｍ ・・・（７ ） から求め、位置を、 ｒ（ｔ＋ｄｔ）＝ｒ（ｔ）＋ｄｔ×ｖ（ｔ＋ｄｔ／２） ・・・（８ ） から求める。仮想原子に働く力Ｆ（ｔ）は（１）、
（２）式をｒで微分する。 Ｆ（ｔ）＝−〔Σ（ｄφp-ｒ／ｄｒ）＋Σ（ｄφp-p ／ｄｒ）〕 ・・・（９ ） まずｒ（０）を計算する。（4)でｒ（０−ｄｔ／２）ｄ
ｔ／２が、（5)でｖ（０−ｄｔ／２）が与えられている
ので、ｒ（０）は、 ｒ（０）＝ｒ（０−ｄｔ／２）＋ｖ（０−ｄｔ／２）ｄｔ／２・・・（１０） となる。このｒ（０）と（９）式よりＦ（０）が求めら
れる。そのＦ（０）を（７）式に代入してｖ（０＋ｄｔ
／２）を得る。これを（８）式に代入すればｒ（０＋ｄ
ｔ）が計算できる。（７）式〜（９）式をある一定の時
間刻みｄｔ秒で、ある一定の時間Δｔheat秒間繰り返
す。(6) The Newton equation of motion is solved by the frog jump method. In this method, assuming that F (t) is a force acting on a virtual atom, the velocity is obtained from v (t + dt / 2) = v (t−dt / 2) + dtF (t) / m (7) Is obtained from r (t + dt) = r (t) + dt × v (t + dt / 2) (8) The force F (t) acting on the virtual atom is (1),
(2) Differentiate the equation with r. F (t) = − [Σ (dφp-r / dr) + Σ (dφp-p / dr)] (9) First, r (0) is calculated. R (0−dt / 2) d in (4)
Since t / 2 is given by v (0−dt / 2) in (5), r (0) is: r (0) = r (0−dt / 2) + v (0−dt / 2) ) Dt / 2 (10) F (0) is obtained from r (0) and equation (9). Substituting the F (0) into the equation (7), v (0 + dt
/ 2). Substituting this into equation (8) gives r (0 + d
t) can be calculated. Equations (7) to (9) are repeated at a certain time interval dt seconds and a certain time Δtheat seconds.
【００２０】（7) 体系を冷却する。（6)の操作を温度
ＴcoolでΔｔcool秒間行う。 Ｔcool＝１〜2000Ｋ Δｔcool＝0.05〜10.0 ｐｓｅｃ （8) 定常状態で到達すべき体系の温度調節や、加熱と
冷却の操作には熱浴接触法を用いる。これは体系を指定
した温度Ｔにする場合、実際の体系の温度ＴsystemとＴ
の差がＴcritより大きい場合に速度のスケーリングを行
うというものである。Ｔsystemはｖi を仮想原子ｉの速
度の絶対値とすると、 Ｔsystem＝（ｍΣｖi 2 ）／３Ｎｋ ・・・（１１） と表され、 ｜Ｔsystem−Ｔ｜＞Ｔcrit Ｔcrit＝10.0 の場合、次に示すスケーリングを行って、新たに仮想原
子速度の絶対値ｖnew,iを得る。 Ｓｃａｌｅ＝１＋α（√Ｔheat／Ｔsystem−１）、α＝0.5 ・・・（１２） ｖnew,i ＝Ｓｃａｌ×ｖi ・・・（１３） 体系の温度を（8)の方法でチェックしながら、加熱冷却
して仮想原子配置を求める。なおこれら一連の操作の
間、標的原子の位置は固定したままとする。(7) Cool the system. The operation (6) is performed at the temperature Tcool for Δtcool seconds. Tcool = 1-2000K Δtcool = 0.05-10.0 psec (8) The heat bath contact method is used for temperature control of the system to be reached in a steady state and for heating and cooling operations. This is the temperature of the actual system Tsystem and T
If the difference is larger than Tcrit, the speed is scaled. Tsystem is represented by Tsystem = (mΣvi2) / 3Nk (11) where vi is the absolute value of the velocity of virtual atom i. In the case of | Tsystem-T |> Tcrit Tcrit = 10.0, the following scaling is performed. To obtain a new absolute value vnew, i of the virtual atomic velocity. Scale = 1 + α (√Theat / Tsystem−1), α = 0.5 (12) vnew, i = Scal × vi (13) Heating and cooling while checking the temperature of the system by the method of (8) To determine the virtual atom configuration. During these series of operations, the position of the target atom is kept fixed.
【００２１】〔II〕仮想原子配置からの化学構造式の抽
出 〔Ｉ〕の工程を経て得た仮想原子配置から化学構造式を
抽出する。通常、薬物は環構造を含むので、まず、環構
造を抽出し、抽出された環構造を結合して化学構造式を
作成する。完成した環構造を部分的に鎖状に置き換える
ことで鎖状構造が得られる。次に具体的手順を説明す
る。[II] Extraction of Chemical Structural Formula from Virtual Atomic Configuration The chemical structural formula is extracted from the virtual atomic configuration obtained through the step [I]. Usually, since a drug contains a ring structure, a ring structure is first extracted, and the extracted ring structures are combined to form a chemical structural formula. A chain structure is obtained by partially replacing the completed ring structure with a chain. Next, a specific procedure will be described.
【００２２】（1) 仮想原子配置から３、４、５、６、
７および８員環を全て抽出する。 （2) （1)で抽出した環構造に結合する側鎖を選び、部
分構造を作成する。 （3) 標的原子の静電ポテンシャルに基づき、部分構造
の中で正電荷、負電荷を有する原子を特定する。正電荷
を有する原子は、ＮＨ、ＯＨ、ＳＨに置換し得る。負電
荷を有する原子は、Ｆ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌに置換し得る。そ
の他の原子はＣである場合が多く、稀にＢ、Ｎ、Ｏ、
Ｐ、Ｓになり得る。 （4) 部分構造と標的分子の相互作用エネルギーを計算
し、大きい順に選択する。 （5) 部分構造を結合する仮想原子位置を決定する。(1) From the virtual atom arrangement, 3, 4, 5, 6,
Extract all 7- and 8-membered rings. (2) Select a side chain that binds to the ring structure extracted in (1), and create a partial structure. (3) Based on the electrostatic potential of the target atom, specify an atom having a positive charge or a negative charge in the partial structure. Positively charged atoms can be replaced by NH, OH, SH. Negatively charged atoms can be replaced by F, O, S, Cl. Other atoms are often C, and rarely B, N, O,
It can be P, S. (4) Calculate the interaction energy between the partial structure and the target molecule, and select them in descending order. (5) Determine the positions of the virtual atoms connecting the partial structures.
【００２３】[0023]
【実施例】次に、本発明による標的分子と相補性を有す
る薬物の化学構造の決定方法の一実施例を説明するが、
本実施例は本発明を限定するものではない。Next, one embodiment of the method for determining the chemical structure of a drug having complementarity with a target molecule according to the present invention will be described.
The present embodiment does not limit the present invention.
【００２４】（実施例１）ウシ・トリプシンに本発明の
薬物の化学構造の決定方法の一例を適用して、本方法の
有効性を確認した。確認にあたっては、本発明の分子設
計方法をコンピュータに実行させるプログラムを利用し
た。標的分子の三次元構造として、ウシ・トリプシン構
造（Protein Data Bank の識別コード３ＰＴＮ）を使用
した。この分子を設計する領域は特異性ポケットを囲む
ように、ｘ：16.0Å、ｙ：17.0Åおよびｚ：15.0Åと
し、仮想原子のパラメーターは次のように定義した。 （１） 仮想原子間ポテンシャル εp-p ＝ 7.2 kcal/mol ｒbond＝ 1.40Å （２） 仮想原子−標的原子間ポテンシャル εp-r ＝ 7.2 kcal/mol ｒvdw ＝ 3.90Å （ｐ−Ｃ） 2.80Å （ｐ−Ｎ） 2.80Å （ｐ−Ｏ） 3.83Å （ｐ−Ｓ） このように定義した仮想原子を立方最密充填の対称で密
度11.51 ｇ／cm3 で配置する。仮想原子集団を1000Ｋで
１ピコ秒間加熱後、100Ｋで0.5 ピコ秒間冷却し、仮想
原子の位置を決定する。この操作を繰り返し、安定な充
填構造を得た。この充填構造から、既知の牛膵トリプシ
ン阻害材（ＢＰＴＩ）の骨格の他、フサンおよびノバス
タンのそれぞれの骨格が抽出された。Example 1 An example of the method for determining the chemical structure of the drug of the present invention was applied to bovine trypsin to confirm the effectiveness of the method. For confirmation, a program for causing a computer to execute the molecular design method of the present invention was used. Bovine trypsin structure (Protein Data Bank identification code 3PTN) was used as the three-dimensional structure of the target molecule. The region where this molecule is designed is x: 16.0 °, y: 17.0 ° and z: 15.0 ° so as to surround the specificity pocket, and the parameters of the virtual atom are defined as follows. (1) Virtual atom-atomic potential εp-p = 7.2 kcal / mol rbond = 1.40Å (2) Virtual atom-target atom potential εp-r = 7.2 kcal / mol rvdw = 3.90Å (p-C) 2.80Å (p −N) 2.80 ° (p−O) 3.83 ° (p−S) The imaginary atoms defined in this way are arranged at a density of 11.51 g / cm 3 symmetrically with cubic close-packing. After heating the virtual atom group at 1000 K for 1 picosecond, it is cooled at 100 K for 0.5 picosecond to determine the position of the virtual atom. This operation was repeated to obtain a stable filling structure. From this packing structure, the respective skeletons of Fusan and Novastan were extracted in addition to the known skeleton of bovine pancreatic trypsin inhibitor (BPTI).
【００２５】[0025]
【発明の効果】本発明に係わる分子設計装置及び方法で
は、複数の仮想原子を生体内分子の標的分子の特定部位
に最密充填し、標的分子と相補的な形状を持ち、化学構
造として意味をなすように仮想原子を抽出することで、
標的分子の窪みと相補的な形状の薬物を設計することが
可能となる。In the molecular designing apparatus and method according to the present invention, a plurality of virtual atoms are closely packed in a specific portion of a target molecule in a living body molecule, have a shape complementary to the target molecule, and have a meaning as a chemical structure. By extracting virtual atoms so that
It becomes possible to design a drug having a shape complementary to the depression of the target molecule.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 豊 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA04 5B046 JA07 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Yutaka Sasaki 1000 Kamoshita-cho, Aoba-ku, Yokohama-shi, Kanagawa F-term in Yokohama Research Laboratory, Mitsubishi Chemical Corporation 4H006 AA04 5B046 JA07
Claims (3)
有する化合物の分子構造を決定する分子設計装置であっ
て、生体内分子の構造を読み込む機構と、該生体内分子
の構造の特定部位に特定の原子を仮想的に作用させ最密
充填された原子の配置を決定する機構と、最密充填され
た原子の配置から化合物の化学構造式を抽出する機構
と、抽出された分子構造をアウトプットする機構とを有
することを特徴とする分子設計装置。1. A molecular design apparatus for determining a molecular structure of a compound having a shape complementary to a specific site of a biomolecule, comprising: a mechanism for reading a structure of the biomolecule; A mechanism that determines the arrangement of the closest-packed atoms by virtually acting a specific atom on the site, a mechanism that extracts the chemical structural formula of the compound from the arrangement of the closest-packed atoms, and an extracted molecular structure And a mechanism for outputting a molecule.
有する化合物を設計する分子設計方法であって、生体内
分子の構造を読み込むステップと、該生体内分子の構造
の特定部位に特定の原子を仮想的に充填するステップ
と、最密充填された原子の配置を決定するステップと、
該最密充填された原子の配置から化合物の構造式を抽出
するステップと、抽出した分子構造をアウトプットする
ステップとを有することを特徴とする分子設計方法。2. A method for designing a compound having a shape complementary to a specific site of a biomolecule, comprising the steps of: reading a structure of the biomolecule; and identifying the specific site of the structure of the biomolecule. Virtually filling atoms, and determining the arrangement of the closest-packed atoms,
A molecular design method, comprising: extracting a structural formula of a compound from the arrangement of the closest packed atoms; and outputting the extracted molecular structure.
ュータに実行させるプログラムを記録したことを特徴と
する情報記憶媒体。3. An information storage medium on which a program for causing a computer to execute the molecular design method according to claim 2 is recorded.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35603698A JP2000178209A (en) | 1998-12-15 | 1998-12-15 | Molecular designing machine, method and information- memorizing medium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35603698A JP2000178209A (en) | 1998-12-15 | 1998-12-15 | Molecular designing machine, method and information- memorizing medium |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000178209A true JP2000178209A (en) | 2000-06-27 |
Family
ID=18447008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35603698A Pending JP2000178209A (en) | 1998-12-15 | 1998-12-15 | Molecular designing machine, method and information- memorizing medium |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000178209A (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993020525A1 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Akiko Itai | Method of searching the structure of stable biopolymer-ligand molecule composite |
| JPH06309385A (en) * | 1993-01-07 | 1994-11-04 | Akiko Itai | Constructing method for molecular structure for ligand having bioactivity |
| WO1997018180A1 (en) * | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Akiko Itai | Design method of physiologically active compound |
| JP2000501210A (en) * | 1995-10-30 | 2000-02-02 | ノキア テレコミュニカシオンス オサケ ユキチュア | Defect data collection as part of computer unit restart |
-
1998
- 1998-12-15 JP JP35603698A patent/JP2000178209A/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1993020525A1 (en) * | 1992-03-27 | 1993-10-14 | Akiko Itai | Method of searching the structure of stable biopolymer-ligand molecule composite |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| IRWIN D. KUNTZ, ET AL.: "A geometric approach to macromolecule-ligand interactions", JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY, vol. 161, no. 2, JPN6009007426, 2 October 1982 (1982-10-02), pages 269 - 288, ISSN: 0001252861 * |
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