JP2000007631A - Skin lotion - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚の角化異常に
起因するトラブルの改善作用(角化改善作用、色素沈着
予防・改善作用、にきび予防・改善作用等)に優れる新
規なアミド誘導体、この製造中間体及びこれを含有する
皮膚外用剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel amide derivative which is excellent in improving troubles caused by abnormal keratinization of the skin (such as a keratinizing effect, a pigmentation preventing / improving effect, and an acne preventing / improving effect). The present invention relates to this production intermediate and an external preparation for skin containing the same.
【0002】[0002]
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】表皮
は、紫外線、加齢に伴う皮膚老化や疾患などの体内外の
因子により、細胞増殖と角化のバランスが崩れ、その健
全な形成が妨げられる場合がある。そのため、表皮肥厚
や不全角化が誘起され、乾性又は脂性肌、フケ症等の様
々な尋常性の皮膚トラブルを生じることになる。更に角
栓形成によりニキビの発症、メラニン代謝の遅延により
色素沈着等の様々な皮膚トラブルが生じると考えられ
る。2. Description of the Related Art The epidermis is impaired in the balance between cell proliferation and keratinization due to factors inside and outside the body, such as ultraviolet rays, age-related skin aging and diseases. May be Therefore, epidermal thickening and parakeratosis are induced, and various vulnerable skin troubles such as dry or greasy skin and dandruff are caused. Further, it is considered that various skin troubles such as pigmentation and the like occur due to onset of acne due to keratin plug formation and delay in melanin metabolism.
【0003】従来、皮膚のトラブルを予防、改善する主
たる方法として、保湿剤や血行促進剤の塗布等が行われ
てきた。また色素沈着を回復させるために、例えばビタ
ミンC(L−アスコルビン酸)誘導体やイソフラボン誘
導体(特開昭58−225004号公報)、p−ヒドロ
キシ桂皮酸誘導体(特開昭59−196813号公報)
等により改善する試みがなされてきた。Hitherto, as a main method for preventing and improving skin troubles, application of a moisturizing agent or a blood circulation promoting agent has been performed. In order to recover pigmentation, for example, a vitamin C (L-ascorbic acid) derivative, an isoflavone derivative (JP-A-58-225004), a p-hydroxycinnamic acid derivative (JP-A-59-196813)
Attempts have been made to improve the situation.
【0004】しかし、保湿剤や血行促進剤は一般的に表
皮、特に角質表面の水分を補給するもの、又は保湿成分
の一部を補うものであることから、永続的かつ根本的な
皮膚の改善は期待できないものであった。また、色素沈
着に対しても実質的な色素沈着予防・改善効果に優れた
物質はいまだ知られていないのが現状である。更ににき
びに対しても、実質的な予防・改善効果に優れた物質
は、レチノイン酸のみであるが、これは安全性面の問題
(催奇形性など)があり、一般的に使用することができ
ないのが現状である。However, since moisturizers and blood circulation enhancers generally replenish water on the epidermis, particularly on the surface of the keratin, or supplement a part of moisturizing components, they are used for permanent and fundamental improvement of skin. Could not be expected. At present, there is no known substance which has a substantial effect of preventing or improving pigmentation. In addition, retinoic acid is the only substance that has a substantial preventive and ameliorating effect on acne, but it has safety issues (such as teratogenicity) and is generally not used. It is not possible at present.
【0005】従って、本発明の目的は、角化改善作用、
色素沈着の予防・改善作用、にきび予防・改善作用に優
れた化合物及びこれを含む皮膚外用剤を提供することに
ある。Accordingly, an object of the present invention is to improve keratinization,
An object of the present invention is to provide a compound excellent in the action of preventing and improving pigmentation and the action of preventing and improving acne, and an external preparation for skin containing the same.
【0006】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者は、下記一般式
で表されるアミド誘導体が上記のような角化異常に起因
する皮膚トラブルの改善効果に優れることを見出し本発
明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have found that the amide derivative represented by the following general formula is excellent in the effect of improving skin troubles caused by abnormal keratinization as described above, and completed the present invention.
【0007】すなわち本発明は次の一般式(1):That is, the present invention provides the following general formula (1):
【0008】[0008]
【化3】 Embedded image
【0009】(式中、R1 は炭素数1〜12のアルコキ
シ基が置換している炭素数4〜20の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基を示し、R2 は炭素数1〜7のアルキル基を
示し、R3 は水素原子又は2,3−ジヒドロキシプロピ
ル基を示し、R4 は炭素数2〜4のアルキレン基を示
す。)で表されるアミド誘導体及びこれを含有する皮膚
外用剤を提供するものである。本発明はまた、次の一般
式(2):(Wherein, R 1 represents a linear or branched alkyl group having 4 to 20 carbon atoms substituted by an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms.) R 3 represents a hydrogen atom or a 2,3-dihydroxypropyl group, and R 4 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms.) And an external preparation for skin containing the same. To provide. The present invention also provides the following general formula (2):
【0010】[0010]
【化4】 Embedded image
【0011】(式中、R1 及びR4 は前記と同じものを
示す。)で表される製造中間体を提供するものである。(Wherein R 1 and R 4 are the same as described above).
【0012】[0012]
【発明の実施の形態】一般式(1)及び(2)中、R1
の置換基である炭素数1〜12のアルコキシ基としては
炭素数1〜8のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、
2−メチルヘキシルオキシ基が特に好ましい。炭素数4
〜20の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、炭素数
6〜20のものが好ましく、ノニル基、オクタデシル基
が特に好ましい。置換されるアルコキシ基の数は、2個
以上でもよいが1個が好ましい。アルキコシ基の置換位
置はアルキル基上のいずれの位置であってもよく、ノニ
ル基の9位、オクタデシル基の12位等のように末端で
も中間位置でも良い。R2 としては炭素数1〜4のアル
キル基が好ましく、メチル基、エチル基が特に好まし
い。更にR4 としては、炭素数2〜4の直鎖アルキレン
基、特にトリメチレン基が好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the general formulas (1) and (2), R 1
As the alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms which is a substituent of the above, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and a methoxy group,
A 2-methylhexyloxy group is particularly preferred. Carbon number 4
As the linear or branched alkyl group having 20 to 20 carbon atoms, those having 6 to 20 carbon atoms are preferable, and a nonyl group and an octadecyl group are particularly preferable. The number of substituted alkoxy groups may be two or more, but is preferably one. The substitution position of the alkyl group may be any position on the alkyl group, and may be at the terminal or intermediate position such as the 9-position of the nonyl group and the 12-position of the octadecyl group. R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group and an ethyl group. Further, R 4 is preferably a linear alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, particularly a trimethylene group.
【0013】一般式(1)で表されるアミド誘導体は、
例えば特開平8−319263号公報に開示された以下
の製造法により製造できる。The amide derivative represented by the general formula (1) is
For example, it can be manufactured by the following manufacturing method disclosed in JP-A-8-319263.
【0014】[0014]
【化5】 Embedded image
【0015】(式中、R1 、R2 及びR3 は前記と同じ
ものを示す。R5 は炭素数1〜5の直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基を示すが、好ましくはメチル基である。)(Wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same as described above. R 5 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably a methyl group.) .)
【0016】(工程1)アルコール(3)1モルに対し
てエピクロロヒドリン(4)1〜3モル、テトラブチル
アンモニウムブロマイド等の4級アンモニウム塩等の相
間移動触媒0.01〜0.05モル、及び水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の塩基1〜4モルを用いて反応
させる。反応温度は20〜80℃、反応時間は1〜12
時間が好ましい。また、反応は無溶媒又はトルエン、テ
トラヒドロフラン、n−ヘキサン等の反応に不活性な溶
媒を用いることが好ましい。(Step 1) Phase transfer catalyst 0.01 to 0.05 such as 1 to 3 moles of epichlorohydrin (4) and quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide per mole of alcohol (3) The reaction is carried out using 1 mol of a base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction temperature is 20-80 ° C, and the reaction time is 1-12.
Time is preferred. In addition, it is preferable to use no solvent or a solvent inert to the reaction, such as toluene, tetrahydrofuran, or n-hexane.
【0017】(工程2)グリシジルエーテル(5)1モ
ルに対してアミン誘導体(6)1〜20モルを用いて反
応させる。反応温度は20〜150℃、反応時間は2〜
8時間が好ましい。また、反応は無溶媒又はメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン等の反応に不活性
な溶媒を用いることが好ましい。(Step 2) 1 mol of glycidyl ether (5) is reacted with 1 to 20 mol of amine derivative (6). The reaction temperature is 20 to 150 ° C, and the reaction time is 2 to
8 hours is preferred. In addition, it is preferable to use no solvent or a solvent inert to the reaction, such as methanol, ethanol, or tetrahydrofuran.
【0018】(工程3)アミン誘導体(2)1モルに対
して工程1と同様の塩基0.01〜0.1モル、酢酸メ
チル、プロピオン酸メチル等のエステル(7)1〜2モ
ルを用いて反応させる。反応温度は15〜100℃、反
応時間は2〜8時間が好ましい。また、反応は無溶媒又
はトルエン、テトラヒドロフラン、n−ヘキサン等の反
応に不活性な溶媒を用いることが好ましい。(Step 3) The same base as in Step 1 (0.01 to 0.1 mol) and the ester (7) such as methyl acetate and methyl propionate (1 to 2 mol) are used per 1 mol of the amine derivative (2). To react. The reaction temperature is preferably 15 to 100 ° C, and the reaction time is preferably 2 to 8 hours. In addition, it is preferable to use no solvent or a solvent inert to the reaction, such as toluene, tetrahydrofuran, or n-hexane.
【0019】(工程4)アミン誘導体(2)1モルに対
して酸無水物(8)1〜3モルを用い反応させる。反応
温度は15〜100℃、反応時間は2〜8時間が好まし
い。また、反応は無溶媒又はトルエンやテトラヒドロフ
ラン等の反応に不活性な溶媒を用いることが好ましい。(Step 4) 1 mol of the amine derivative (2) is reacted with 1 to 3 mol of the acid anhydride (8). The reaction temperature is preferably 15 to 100 ° C, and the reaction time is preferably 2 to 8 hours. In addition, it is preferable to use no solvent or a solvent inert to the reaction, such as toluene or tetrahydrofuran.
【0020】(工程5)工程1のアルコール(3)の代
わりにアミド誘導体(1−1)を用い、同様の条件によ
り反応を行うことが好ましい。(Step 5) It is preferable to carry out the reaction under the same conditions using the amide derivative (1-1) in place of the alcohol (3) in step 1.
【0021】(工程6)アミド誘導体(9)1モルに対
して、工程1と同様の塩基0.01〜0.1モル、硫酸
等の鉱酸又はデカン酸・ラウリン酸等の有機酸0.01
〜0.1モルを用いて反応させる。反応温度は20〜2
00℃が好ましい。また、反応は無溶媒又はトルエンや
テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒を用いるこ
とが好ましい。(Step 6) Based on 1 mol of the amide derivative (9), 0.01 to 0.1 mol of the same base as in Step 1, a mineral acid such as sulfuric acid or an organic acid such as decanoic acid / lauric acid. 01
The reaction is carried out using 0.1 mol. Reaction temperature is 20-2
00 ° C is preferred. In addition, it is preferable to use no solvent or a solvent inert to the reaction, such as toluene or tetrahydrofuran.
【0022】このようにして得られた本発明のアミド誘
導体(1−1)又は(1−2)は、公知の方法により精
製することが出来る。これらを皮膚外用剤に配合する場
合、純度100%に精製したものであっても、特に精製
を行わずに中間体や反応副生物を含んだ純度70〜10
0%の混合物であっても良い。The amide derivative (1-1) or (1-2) of the present invention thus obtained can be purified by a known method. When these are blended in an external preparation for skin, even if they are purified to a purity of 100%, the purity including intermediates and reaction by-products is 70 to 10 without particular purification.
It may be a 0% mixture.
【0023】本発明の皮膚外用剤中の一般式(1)で表
されるアミド誘導体の含有量は、例えば0.01〜10
重量%、特に0.1〜5重量%であることが好ましい。The content of the amide derivative represented by the general formula (1) in the external preparation for skin of the present invention is, for example, 0.01 to 10%.
% By weight, especially 0.1 to 5% by weight.
【0024】本発明の皮膚外用剤は、その使用形態にお
いて、薬用皮膚外用剤又は化粧料とすることができる。
薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各
種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性
基剤をベースとするもの、油/水、水/油型の乳化系基
剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基
剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物油、
合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙
げられる。また他の薬効成分として例えば鎮痛消炎剤、
鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤
等を必要に応じて適宜配合することができる。また界面
活性剤を配合することが好ましい。The skin external preparation of the present invention can be used as a medicated skin external preparation or a cosmetic in the form of use.
Examples of the medicated skin external preparation include various ointments containing a pharmaceutically active ingredient. The ointment may be any of those based on an oily base and those based on an oil / water or water / oil type emulsified base. The oily base is not particularly limited and includes, for example, vegetable oil, animal oil,
Examples include synthetic oils, fatty acids and natural or synthetic glycerides. Also as other medicinal ingredients, for example, analgesic anti-inflammatory,
Antipruritic agents, disinfectants, astringents, emollients, hormonal agents, and the like can be appropriately added as necessary. It is preferable to add a surfactant.
【0025】また、化粧料として使用する場合は、必須
成分の他に化粧料成分として一般に使用されている油
分、界面活性剤、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール
類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香
料等を任意に組合わせて配合することができる。化粧料
としては、種々の形態、例えば水/油、油/水型乳化化
粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、ファ
ンデーション、皮膚洗浄剤等の皮膚化粧料とすることが
できる。本発明の皮膚外用剤は、角化異常に起因する皮
膚トラブルの改善作用(角化改善作用、色素沈着予防・
改善作用、にきび予防・改善作用など)に優れており、
更に、しわ改善等の皮膚老化防止にも有効であり、特に
にきび予防剤・改善剤として有用である。When used as a cosmetic, in addition to the essential components, oils, surfactants, humectants, ultraviolet absorbers, alcohols, chelating agents, pH adjusters generally used as cosmetic components, Preservatives, thickeners, pigments, fragrances and the like can be arbitrarily combined and blended. The cosmetic can be in various forms, for example, skin cosmetics such as water / oil, oil / water emulsified cosmetics, creams, emulsions, lotions, oily cosmetics, foundations, and skin cleansers. The external preparation for skin of the present invention has an effect of improving skin trouble caused by abnormal keratinization (an effect of improving keratinization, preventing pigmentation,
Improvement, acne prevention / improvement, etc.)
Further, it is also effective in preventing skin aging such as wrinkle improvement, and is particularly useful as an acne preventive / ameliorating agent.
【0026】[0026]
【0027】実施例1 N−〔3−(9−(2−メチルヘキシルオキシ)ノニル
オキシ)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキ
シ)プロピル〕−N−(3−メトキシプロピル)アセト
アミド(1−b)の製法 (1)9−(2−メチルヘキシルオキシ)−1−ノナノ
ール(3−1)の製造Example 1 N- [3- (9- (2-methylhexyloxy) nonyloxy) -2- (2,3-dihydroxypropyloxy) propyl] -N- (3-methoxypropyl) acetamide (1- Production method of b) (1) Production of 9- (2-methylhexyloxy) -1-nonanol (3-1)
【0028】[0028]
【化6】 Embedded image
【0029】攪拌装置、滴下ロート、窒素導入管及び蒸
留装置を備えた500ml5口フラスコに、1,9−ノナ
ンジオール71.4g(0.44mol)及び水酸化カリ
ウム12.5g(0.21mol)を入れ、窒素雰囲気下
140℃に加熱・攪拌し、2時間、20Torrに減圧して
脱水を行った。常圧に戻した後、2−メチルヘキシルク
ロライド20.2g(0.15mol)を1時間かけて滴
下したのち、同条件下更に5時間攪拌した。放冷後、水
を加え、n−ヘキサンにて抽出を行い、得られた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムにて精製して表記化合
物(3−1)16.3g(収率54%)を得た。得られ
た化合物の物性は以下の通りである。In a 500 ml five-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen inlet tube and a distillation apparatus, 71.4 g (0.44 mol) of 1,9-nonanediol and 12.5 g (0.21 mol) of potassium hydroxide were placed. The mixture was heated and stirred at 140 ° C. in a nitrogen atmosphere, and depressurized to 20 Torr for 2 hours to perform dehydration. After returning to normal pressure, 20.2 g (0.15 mol) of 2-methylhexyl chloride was added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred for 5 hours under the same conditions. After cooling, water was added, extraction was performed with n-hexane, the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 16.3 g (yield 54%) of compound (3-1) was obtained. The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0030】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.80-0.96(m,6H), 0.96-1.80(m,22H), 3.05-3.55(m,4
H),3.64(t,2H,J=6.7Hz).13 C-NMR(CDCl3,δ) 14.1, 17.3, 23.2, 25.9, 26.3, 29.3-29.9, 33.0, 33.
6, 63.2, 71.1,76.4. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.80-0.96 (m, 6H), 0.96-1.80 (m, 22H), 3.05-3.55 (m, 4
H), 3.64 (t, 2H , J = 6.7Hz). 13 C-NMR (CDCl 3, δ) 14.1, 17.3, 23.2, 25.9, 26.3, 29.3-29.9, 33.0, 33.
6, 63.2, 71.1, 76.4.
【0031】(2)9−(2−メチルヘキシルオキシ)
ノニルグリシジルエーテル(5−1)の製造(2) 9- (2-methylhexyloxy)
Production of nonyl glycidyl ether (5-1)
【0032】[0032]
【化7】 Embedded image
【0033】攪拌装置及び窒素導入管を備えた200ml
2口フラスコに、9−(2−メチルヘキシルオキシ)−
1−ノナノール15.7g(0.06mol)、エピクロ
ロヒドリン11.5g(0.12mol)、テトラブチル
アンモニウムブロマイド0.97g(0.003mol)
及びn−ヘキサン15gを入れ、窒素雰囲気下44℃に
加熱・攪拌し、水酸化ナトリウム4.84g(0.12
mol)を30分かけて加えた。更に同条件下、2.5時
間攪拌した後、水を加え、n−ヘキサンにて抽出を行っ
た。飽和食塩水にて洗浄後、得られた有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して得られた粗生成
物をシリカゲルカラムにて精製して表記化合物(5−
1)14.8g(収率78%)を得た。得られた化合物
の物性は以下の通りである。200 ml equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube
In a two-necked flask, 9- (2-methylhexyloxy)-
15.7 g (0.06 mol) of 1-nonanol, 11.5 g (0.12 mol) of epichlorohydrin, 0.97 g (0.003 mol) of tetrabutylammonium bromide
And 15 g of n-hexane, and heated and stirred at 44 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 4.84 g of sodium hydroxide (0.12 g) was added.
mol) was added over 30 minutes. Further, after stirring for 2.5 hours under the same conditions, water was added and extraction was performed with n-hexane. After washing with a saturated saline solution, the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified on a silica gel column to give the title compound (5-
1) 14.8 g (78% yield) was obtained. The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0034】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.80-0.98(m,6H), 1.00-1.80(m,21H), 2.60(dd,1H,J=2.
7,5.0Hz),2.79(dd,1H,J=4.5,5.0Hz), 3.06-3.58(m,8H),
3.70(dd,1H,J=3.1,11.4Hz). IR(NaCl,cm-1) 2932, 2860, 1464, 1112. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.80-0.98 (m, 6H), 1.00-1.80 (m, 21H), 2.60 (dd, 1H, J = 2.
7,5.0Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 4.5,5.0Hz), 3.06-3.58 (m, 8H),
3.70 (dd, 1H, J = 3.1,11.4Hz). IR (NaCl, cm -1 ) 2932, 2860, 1464, 1112.
【0035】(3)1−(3−メトキシプロピルアミ
ノ)−3−(9−(2−メチルヘキシルオキシ)ノニル
オキシ)−2−プロパノール(2−1)の製造(3) Production of 1- (3-methoxypropylamino) -3- (9- (2-methylhexyloxy) nonyloxy) -2-propanol (2-1)
【0036】[0036]
【化8】 Embedded image
【0037】攪拌装置及び窒素導入管を備えた200ml
2口フラスコに、メトキシプロピルアミン26.0g
(0.29mol)及びエタノール5.2gを入れ、窒素
雰囲気下80℃に加熱・攪拌し、9−(2−メチルヘキ
シルオキシ)ノニルグリシジルエーテル6.0g(19
mmol)を1時間かけて滴下した。更に同条件下、2時間
攪拌した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をガラスチ
ューブオーブンを用いて蒸留精製(195℃/5.0×
10-3torr)し、表記化合物(2−1)6.5g(収率
85%)を得た。得られた化合物の物性は以下の通りで
ある。200 ml equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube
In a two-neck flask, 26.0 g of methoxypropylamine was added.
(0.29 mol) and 5.2 g of ethanol, and heated and stirred at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 6.0 g of 9- (2-methylhexyloxy) nonyl glycidyl ether (19)
mmol) was added dropwise over 1 hour. After further stirring for 2 hours under the same conditions, the crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by distillation using a glass tube oven (195 ° C./5.0×).
10 -3 torr) to obtain 6.5 g (yield: 85%) of the title compound (2-1). The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0038】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.80-0.98(m,6H), 1.00-1.94(m,25H), 2.55-2.81(m,4
H),3.08-3.55(m,13H), 3.75-3.94(m,1H). IR(NaCl,cm-1) 3323, 2932, 2860, 1466, 1114. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.80-0.98 (m, 6H), 1.00-1.94 (m, 25H), 2.55-2.81 (m, 4
H), 3.08-3.55 (m, 13H), 3.75-3.94 (m, 1H) .IR (NaCl, cm -1 ) 3323, 2932, 2860, 1466, 1114.
【0039】(4)N−〔3−(9−(2−メチルヘキ
シルオキシ)ノニルオキシ)−2−ヒドロキシプロピ
ル〕−N−(3−メトキシプロピル)アセトアミド(1
−a)の製造(4) N- [3- (9- (2-methylhexyloxy) nonyloxy) -2-hydroxypropyl] -N- (3-methoxypropyl) acetamide (1
Production of -a)
【0040】[0040]
【化9】 Embedded image
【0041】攪拌装置及び窒素導入管を備えた20ml2
口フラスコに、1−(3−メトキシプロピルアミノ)−
3−(9−(2−メチルヘキシルオキシ)ノニルオキ
シ)−2−プロパノール6.50g(16.1mmol)及
びテトラヒドロフラン13mlを入れ、窒素雰囲気下、室
温にて無水酢酸1.82ml(19.4mmol、1.2eq)
を10分間かけて滴下した。同条件下、3時間攪拌した
後、水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、n−ヘキサンにて
抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムにて精製して表記化合物
(1−b)5.59g(収率78%)を得た。得られた
化合物の物性は以下の通りである。20 ml 2 equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube
1- (3-methoxypropylamino)-
6.50 g (16.1 mmol) of 3- (9- (2-methylhexyloxy) nonyloxy) -2-propanol and 13 ml of tetrahydrofuran were added, and 1.82 ml (19.4 mmol, 19.4 mmol) of acetic anhydride was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. .2eq)
Was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 3 hours under the same conditions, the mixture was poured into an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with n-hexane. The obtained organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified with a silica gel column to give 5.59 g of the title compound (1-b). (78% yield). The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0042】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.82-0.98(m,6H), 1.00-1.95(m,24H), 2.14(s,3H), 3.0
6-3.62(m,17H),3.84-4.02(m,1H). IR(NaCl,cm-1) 3416, 2936, 2860, 1630, 1464, 1116. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.82-0.98 (m, 6H), 1.00-1.95 (m, 24H), 2.14 (s, 3H), 3.0
6-3.62 (m, 17H), 3.84-4.02 (m, 1H). IR (NaCl, cm -1 ) 3416, 2936, 2860, 1630, 1464, 1116.
【0043】(5)N−〔3−(9−(2−メチルヘキ
シルオキシ)ノニルオキシ) −2−(2,3−ジヒドロ
キシプロピルオキシ)プロピル〕−N−(3−メトキシ
プロピル)アセトアミド(1−b)の製造(5) N- [3- (9- (2-methylhexyloxy) nonyloxy) -2- (2,3-dihydroxypropyloxy) propyl] -N- (3-methoxypropyl) acetamide (1- b) Manufacturing
【0044】[0044]
【化10】 Embedded image
【0045】攪拌装置及び窒素導入管を備えた50ml2
口フラスコに、上記で得た化合物5.0g(11.2mm
ol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド0.18g
(0.5mmol)、エピクロロヒドリン2.12g(2
2.9mmol)、水酸化ナトリウム0.92g(23mmo
l)及びトルエン5mlを仕込み、窒素雰囲気下42〜4
8℃にて10時間攪拌した。水を加え、トルエンにて抽
出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過、減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラム
にて副生した低極性物質を除いた後、攪拌装置を備えた
耐圧フラスコに移し、水1.2g、水酸化ナトリウム9
mg(0.2mmol)、ラウリル酸90mg(0.4mmol)を
入れ、密閉系にて160℃で6時間攪拌した。冷却後、
食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムにて
生成して表記化合物(1−a)3.1g(収率53%)
を得た。得られた化合物の物性は以下の通りである。50 ml 2 equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube
5.0 g of the compound obtained above (11.2 mm
ol), 0.18 g of tetrabutylammonium bromide
(0.5 mmol), 2.12 g of epichlorohydrin (2
2.9 mmol), 0.92 g (23 mmol) of sodium hydroxide
l) and 5 ml of toluene, and put them in a nitrogen atmosphere at 42 to 4
The mixture was stirred at 8 ° C for 10 hours. Water was added and extracted with toluene. The obtained organic layer is dried with magnesium sulfate,
Filtration and concentration under reduced pressure gave a crude product. After removing a low-polar substance produced as a by-product in a silica gel column, the mixture was transferred to a pressure-resistant flask equipped with a stirrer.
mg (0.2 mmol) and 90 mg (0.4 mmol) of lauric acid were added and stirred at 160 ° C. for 6 hours in a closed system. After cooling,
After washing with brine, drying over magnesium sulfate, filtration,
The crude product obtained by concentration under reduced pressure was formed on a silica gel column to give 3.1 g of the title compound (1-a) (yield 53%).
I got The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0046】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.80-0.98(m,6H), 1.00-1.95(m,25H), 2.16(s,3H), 2.9
5-4.10(m,23H). IR(NaCl,cm-1) 3440, 2930, 2860, 1630, 1465, 1120. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.80-0.98 (m, 6H), 1.00-1.95 (m, 25H), 2.16 (s, 3H), 2.9
5-4.10 (m, 23H). IR (NaCl, cm -1 ) 3440, 2930, 2860, 1630, 1465, 1120.
【0047】実施例2 N−〔3−(12−メトキシオクタデシルオキシ)−2
−ヒドロキシプロピル〕−N−(3−メトキシプロピ
ル)アセトアミド(1−c)の製造 (1)1−(3−メトキシプロピルアミノ)−3−(1
2−メトキシオクタデシルオキシ)−2−プロパノール
(2−2)の製造Example 2 N- [3- (12-methoxyoctadecyloxy) -2
Production of -hydroxypropyl] -N- (3-methoxypropyl) acetamide (1-c) (1) 1- (3-methoxypropylamino) -3- (1
Production of 2-methoxyoctadecyloxy) -2-propanol (2-2)
【0048】[0048]
【化11】 Embedded image
【0049】攪拌装置及び窒素導入管を備えた200ml
2口フラスコに、メトキシプロピルアミン23.5g
(0.26mol)及びエタノール4.7gを入れ、窒素
雰囲気下80℃に加熱・攪拌し、12−メトキシオクタ
デシルグリシジルエーテル6.0g(18mmol)を1時
間かけて滴下した。更に同条件下、2時間攪拌後、減圧
濃縮して得られた粗生成物をガラスチューブオーブンを
用いて蒸留精製(210℃/5.0×10-3torr)し、
表記化合物(2−2)6.1g(収率81%)を得た。
得られた化合物の物性は以下の通りである。200 ml equipped with a stirrer and a nitrogen inlet tube
In a two-necked flask, 23.5 g of methoxypropylamine
(0.26 mol) and 4.7 g of ethanol were added, heated and stirred at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 6.0 g (18 mmol) of 12-methoxyoctadecylglycidyl ether was added dropwise over 1 hour. Further, after stirring for 2 hours under the same conditions, the crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by distillation (210 ° C./5.0×10 −3 torr) using a glass tube oven.
6.1 g (yield 81%) of the title compound (2-2) was obtained.
The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0050】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.88(t,3H,J=6.5Hz), 1.14-2.04(m,34H), 2.57-2.72(m,
4H),3.02-3.21(m,1H), 3.32(s,3H), 3.35(s,3H), 3.38-
3.54(m,6H),3.75-3.95(m,1H). 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.14-2.04 (m, 34H), 2.57-2.72 (m,
4H), 3.02-3.21 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.38-
3.54 (m, 6H), 3.75-3.95 (m, 1H).
【0051】(2)N−〔3−(12−メトキシオクタ
デシルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕−N−(3
−メトキシプロピル)アセトアミド(1−c)の製造(2) N- [3- (12-methoxyoctadecyloxy) -2-hydroxypropyl] -N- (3
Production of (-methoxypropyl) acetamide (1-c)
【0052】[0052]
【化12】 Embedded image
【0053】実施例1の(4)において、1−(3−メ
トキシプロピルアミノ)−3−(9−(2−メチルヘキ
シルオキシ)ノニルオキシ)−2−プロパノールの代わ
りに1−(3−メトキシプロピルアミノ)−3−(12
−メトキシオクタデシルオキシ)−2−プロパノールを
用いた以外は実施例1の(4)と同様にして反応を行
い、表記化合物(1−c)を得た。得られた化合物の物
性は以下の通りである。In (4) of Example 1, 1- (3-methoxypropylamino) -3- (9- (2-methylhexyloxy) nonyloxy) -2-propanol is used instead of 1- (3-methoxypropyl). Amino) -3- (12
The reaction was carried out in the same manner as (4) of Example 1 except that -methoxyoctadecyloxy) -2-propanol was used to obtain the title compound (1-c). The physical properties of the obtained compound are as follows.
【0054】1H-NMR(CDCl3,δ) 0.88(t,3H,J=6.8Hz), 1.08-1.93(m,34H), 2.14(s,3H),
3.03-3.17(m,2H),3.20-3.61(m,14H), 3.82-4.02(m,1H). IR(NaCl,cm-1) 3384, 2932, 2860, 1630, 1464, 1120. 1 H-NMR (CDCl 3 , δ) 0.88 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08-1.93 (m, 34H), 2.14 (s, 3H),
3.03-3.17 (m, 2H), 3.20-3.61 (m, 14H), 3.82-4.02 (m, 1H) .IR (NaCl, cm -1 ) 3384, 2932, 2860, 1630, 1464, 1120.
【0055】試験例1:表皮角化細胞のトランスグルタ
ミナーゼ活性に対するアミド誘導体(1−a)〜(1−
c)の効果 特開平5−194185号公報記載の方法と同様に下記
のように活性を測定した。10cmシャーレ中で増殖状態
に培養された角化細胞を使用した。各ウエルの培地を吸
引除去し、脳下垂体抽出液を添加していないK−GMを
2ml加え培地交換を行った。その後、前記で得られたア
ミド誘導体(1−a)〜(1−c)を添加した。24時
間後各ウエルをPBS(−)で3回洗浄した後、ラバー
ポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸
濁液を2,500rpm 、10分間遠心分離し沈渣を回収
した。沈渣に緩衝液(a)〔10mM Tris−HCl緩衝
液、10mM、DTT、0.5mM EDTA;pH7.4〕
200μlを加え、1分間、2回超音波によりソニケー
ションした。得られた懸濁液を25,000rpm 、30
分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量ずつ
分配した後、それぞれに反応液〔300mM Tris−HC
l緩衝液、pH8.1、60mM CaCl2 100μl、
30mM DTT 100μl、ジメチルカゼイン540
μgを含む蒸留水100μl、12mMプトレシン50μ
l、2.5μCi〔14C〕プトレシン50μl、蒸留水
100μlを混合した溶液〕を加え、37℃で1時間イ
ンキュベートした。次に10%トリクロロ酢酸を加え、
30分間静置した後、0.45μmニトロセルロースメ
ンブランを用いて200μl沈渣を回収した。このメン
ブランを5%濃度の氷冷トリクロロ酢酸15ml(1%プ
トレシン含有)で洗浄後、メンブラン上の放射活性を液
体シンチレーションカウンターにより算定した。Test Example 1: Amide derivatives (1-a) to (1-a) for transglutaminase activity of keratinocytes
Effect of c) The activity was measured as follows in the same manner as in the method described in JP-A-5-194185. Keratinocytes cultured in a proliferating state in a 10 cm Petri dish were used. The medium in each well was removed by suction, and 2 ml of K-GM to which no pituitary extract was added was added to replace the medium. Thereafter, the amide derivatives (1-a) to (1-c) obtained above were added. Twenty-four hours later, each well was washed three times with PBS (-), and the cells were peeled and collected using a rubber policeman. The obtained cell suspension was centrifuged at 2,500 rpm for 10 minutes to collect a sediment. Buffer (a) was added to the sediment [10 mM Tris-HCl buffer, 10 mM, DTT, 0.5 mM EDTA; pH 7.4]
200 μl was added and sonicated twice for 1 minute twice. The resulting suspension was subjected to 25,000 rpm, 30
After ultracentrifugation for minutes, the supernatant was obtained. After dispensing a certain amount of this supernatant, each reaction solution [300 mM Tris-HC
buffer, pH 8.1, 100 mM 60 mM CaCl 2 ,
100 μl of 30 mM DTT, 540 dimethyl casein
100 μl of distilled water containing μg, 50 μm of 12 mM putrescine
2.5 μCi [ 14 C] Putrescine mixed with 50 μl of distilled water and 100 μl of distilled water], and incubated at 37 ° C. for 1 hour. Then add 10% trichloroacetic acid,
After allowing to stand for 30 minutes, a 200 μl sediment was collected using a 0.45 μm nitrocellulose membrane. After washing the membrane with 15 ml of 5% ice-cold trichloroacetic acid (containing 1% putrescine), the radioactivity on the membrane was calculated by a liquid scintillation counter.
【0056】図1にアミド誘導体(1−a)〜(1−
c)を10μl添加したときのトランスグルタミナーゼ
活性を、コントロールを100%とする比で示した。こ
の結果より明らかなように、本発明のアミド誘導体(1
−a)〜(1−c)は、トランスグルタミナーゼ活性化
作用を有することが確認された。FIG. 1 shows amide derivatives (1-a) to (1-a).
The transglutaminase activity when 10 μl of c) was added was shown as a ratio with the control being 100%. As is clear from these results, the amide derivative (1) of the present invention
-A) to (1-c) were confirmed to have transglutaminase activating action.
【0057】試験例2:テトラデカンによる実験的面皰
形成に対するアミド誘導体(1−a)〜(1−c)の効
果 ニュージーランドホワイトウサギ(雄、体重2.0〜
2.5kg)の耳介内側皮膚を使用した。50%テトラデ
カン(スクワラン溶液)、0.01%のアミド誘導体
(1−a)〜(1−c)を含有する50%テトラデカン
0.3mlを1日1回2週間連続塗布した。2週間後、毛
孔一致性の皮疹部(実験的面皰)の面積を表面顕微鏡を
用いて測定することにより実験的面皰形成に対するアミ
ド誘導体の効果を検討した。Test Example 2: Effect of amide derivatives (1-a) to (1-c) on experimental comedone formation by tetradecane New Zealand white rabbit (male, body weight 2.0-)
2.5 kg) of the inner pinna skin was used. 0.3 ml of 50% tetradecane containing 50% tetradecane (squalane solution) and 0.01% amide derivatives (1-a) to (1-c) was applied once a day for two weeks. Two weeks later, the effect of the amide derivative on experimental comedone formation was examined by measuring the area of the pore-matched rash (experimental comedone) using a surface microscope.
【0058】テトラデカン(コントロール)、テトラデ
カン/アミド誘導体(1−a)、テトラデカン/アミド
誘導体(1−b)、テトラデカン/アミド誘導体(1−
c)及び非塗布群の毛孔性皮疹部(実験的面皰)の面積
測定結果を図2に示す。なお、各アミド誘導体の濃度
は、0.01%とした。以上の結果より、上記アミド誘
導体(1−a)〜(1−c)は、実験的面皰の形成を抑
制することが確認された。Tetradecane (control), tetradecane / amide derivative (1-a), tetradecane / amide derivative (1-b), tetradecane / amide derivative (1-a)
FIG. 2 shows the results of measuring the areas of the crust and the eruptions (experimental comedones) in the uncoated group and c). The concentration of each amide derivative was 0.01%. From the above results, it was confirmed that the amide derivatives (1-a) to (1-c) suppressed the formation of experimental comedones.
【0059】配合例1 本発明のアミド誘導体(1−a)〜(1−c)を用いて
表1に示す配合で皮膚外用剤(乳化化粧料)を製造し
た。Formulation Example 1 Using the amide derivatives (1-a) to (1-c) of the present invention, a skin external preparation (emulsion cosmetic) was prepared according to the formulation shown in Table 1.
【0060】[0060]
【表1】 [Table 1]
【0061】本発明のアミド誘導体(1−a)〜(1−
c)を含有する皮膚外用剤は、いずれもにきびの治療、
予防に優れた効果を発揮した。更に、本発明のアミド誘
導体は、色素沈着改善、しわ改善などにも有効であっ
た。The amide derivatives (1-a) to (1-a) of the present invention
The external preparation for skin containing c) is a treatment for acne,
Excellent effect on prevention. Furthermore, the amide derivative of the present invention was also effective for improving pigmentation and wrinkles.
【0062】[0062]
【発明の効果】本発明のアミド誘導体を含む皮膚外用剤
は、角化異常に起因する皮膚トラブルの改善作用(角化
改善作用、色素沈着予防・改善、にきび予防・改善作用
など)及びしわ改善など皮膚老化防止に優れた効果を発
揮する。EFFECTS OF THE INVENTION The external preparation for skin containing the amide derivative of the present invention has an effect of improving skin trouble caused by abnormal keratinization (an effect of improving keratinization, preventing / improving pigmentation, an effect of preventing / improving acne) and improving wrinkles. It is effective in preventing skin aging.
【図1】アミド誘導体の、表皮角化細胞のトランスグル
タミナーゼ活性を示すものである。FIG. 1 shows the transglutaminase activity of an amide derivative on keratinocytes of the epidermis.
【図2】テトラデカンによる実験的面皰形成に対するア
ミド誘導体の効果を示すものである。FIG. 2 shows the effect of amide derivatives on experimental comedone formation by tetradecane.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07C 217/28 C07C 217/28 (72)発明者 藤倉 芳明 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 堀 公彦 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07C 217/28 C07C 217/28 (72) Inventor Yoshiaki Fujikura 2606 Kabane-cho, Akaba, Kaga, Haga-gun, Tochigi Kao Corporation Within the research institute (72) Kazuhiko Higuchi 2606 Akabane, Kaigamachi, Haga-gun, Tochigi Prefecture Inside the Kao Corporation Research Laboratory (72) Inventor Kimihiko Hori 2606 Akabane, Akabane-cho, Haga-gun, Tochigi Prefecture Kao Corporation Research Institute (72) Inventor Imokawa Genji 2606 Akabane, Kaiga-cho, Haga-gun, Tochigi Pref.
Claims (3)
ている炭素数4〜20の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を
示し、R2 は炭素数1〜7のアルキル基を示し、R3 は
水素原子又は2,3−ジヒドロキシプロピル基を示し、
R4 は炭素数2〜4のアルキレン基を示す。)で表され
るアミド誘導体。1. The following general formula (1): (Wherein, R 1 represents a C 4-20 linear or branched alkyl group substituted by a C 1-12 alkoxy group, and R 2 represents a C 1-7 alkyl group. , R 3 represents a hydrogen atom or a 2,3-dihydroxypropyl group,
R 4 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. An amide derivative represented by the formula:
している炭素数4〜20の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
を示し、R4 は炭素数2〜4のアルキレン基を示す。)
で表されるアミン誘導体。2. The following general formula (2): (In the formula, R 1 represents a linear or branched alkyl group having 4 to 20 carbon atoms substituted by an alkoxyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 4 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. .)
An amine derivative represented by the formula:
皮膚外用剤。3. An external preparation for skin containing the amide derivative according to claim 1.
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---|---|---|---|
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JP11298198 | 1998-04-23 | ||
JP8168599A JP2000007631A (en) | 1998-04-23 | 1999-03-25 | Skin lotion |
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Publication Number | Publication Date |
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