ITUB20159549A1 - Composition for the administration of low solubility substances. - Google Patents
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Description
Composizione per la somministrazione di sostanze a bassa solubilità Composition for the administration of low solubility substances
DESCRIZIONE DESCRIPTION
Il presente trovato riguarda una composizione per la somministrazione di sostanze biologicamente attive a bassa solubilità. The present invention relates to a composition for administering biologically active substances with low solubility.
La via orale è quasi sempre il metodo di elezione per la somministrazione di sostanze biologicamente attive . The oral route is almost always the method of choice for administering biologically active substances.
Tuttavia, i principi attivi con bassa solubilità in mezzi acquosi sono generalmente difficili da somministrare . Infatti , la bassa solubilità di sostanze come flavonoidi , poli fenoli , enzimi , terpeni , saponine, alcaloidi e altri principi attivi naturali può rendere necessaria la loro somministrazione in alti dosaggi o tramite formulazioni speciali , come nanoemulsioni o coniugazione con altre sostanze come malt odestrine , ciclodestrine o gomma arabica . Tuttavia, queste sostanze possono dare origine ad intolleranze ed avere effetti collaterali nei soggetti predisposti Inoltre , la loro distribuzione nei fluidi biologici e nei tessuti bersaglio è molto scarsa poiché tali complessi sono poco assorbibili . However, active ingredients with low solubility in aqueous media are generally difficult to administer. In fact, the low solubility of substances such as flavonoids, polyphenols, enzymes, terpenes, saponins, alkaloids and other natural active ingredients may make it necessary to administer them in high dosages or through special formulations, such as nanoemulsions or conjugation with other substances such as malt odestrins, cyclodextrin or gum arabic. However, these substances can give rise to intolerances and have side effects in predisposed subjects. Furthermore, their distribution in biological fluids and target tissues is very poor since these complexes are not very absorbable.
L'uso di sostanze come le ciclodestrine è anche limitato dal loro costo e dalla necessità di estesi studi di preformulazione , mirati ad individuare il tipo di carrier più efficace e la tecnica di preparazione più adeguata per ogni sostanza attiva . Inoltre, nel caso di ciclodestrine, 1'efficienza di complessazione è spesso modesta, quindi quantità relativamente grandi di ciclodestrine devono essere usati per ottenere 1'effetto desiderato, cercando un compromesso tra 1'ottimizzazione della complessazione farmaco/ polimero e 1'aumento di velocità di dissoluzione in acqua della sostanza attiva. The use of substances such as cyclodextrins is also limited by their cost and the need for extensive preformulation studies, aimed at identifying the most effective type of carrier and the most appropriate preparation technique for each active substance. Furthermore, in the case of cyclodextrins, the complexation efficiency is often modest, therefore relatively large amounts of cyclodextrins must be used to obtain the desired effect, seeking a compromise between the optimization of the drug / polymer complexation and the increase in speed. of dissolution of the active substance in water.
Uno scopo del presente trovato è quello di fornire una formulazione adatta per la somministrazione di sostanze biologicamente attive a bassa solubilità in acqua che sia economica, semplice da sviluppare e facilmente tollerata dagli utilizzatori . An object of the present invention is to provide a formulation suitable for administering biologically active substances with low solubility in water which is economical, simple to develop and easily tolerated by users.
In accordo con il presente trovato, questi scopi, ed altri che saranno meglio evidenti di seguito, vengono conseguiti tramite una composizione comprendente un solvente a basso punto eutettico naturale (NADES ), una sostanza biologicamente attiva con bassa solubilità ed almeno un eccipiente adatto per uso nelle formulazioni farmaceutiche , cosmetiche o alimentari . In accordance with the present invention, these objects, and others which will become more evident below, are achieved by means of a composition comprising a solvent with a low natural eutectic point (NADES), a biologically active substance with low solubility and at least one excipient suitable for use. in pharmaceutical, cosmetic or food formulations.
In accordo con il presente trovato, questi scopi sono stati inoltre conseguiti tramite detta composizione per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di un disturbo e o di una patologia un soggetto, in cui detto trattamento e/o prevenzione comprende la somministrazione della composizione al soggetto. In accordance with the present invention, these objects have also been achieved by means of said composition for use in the treatment and / or prevention of a disorder and a pathology of a subject, in which said treatment and / or prevention comprises administering the composition to the subject .
Nell'ambito della presente invenzione, con solvente a basso punto eutettico naturale (NADES) si intende un sistema liquido, ottenuto per riscaldamento di una miscela di composti come zuccheri, poiioli, aminoacidi, acidi carbossilici (come carnitina) o anidri o in presenza di guantità minime di acqua, che danno origine a miscele eutettiche che sono liquide a temperatura ambiente. Il punto di fusione di queste miscele è più basso di quelli delle sostanze che le compongono (EP2597099 e riferimenti ivi citati). I NADES utilizzati nella composizione della presente invenzione possono essere preparati per riscaldamento di detta miscela di composti a temperatura uguale o superiore a 35°C, ad esempio 37, 50 o 70°C. In the context of the present invention, with natural low eutectic point solvent (NADES) is meant a liquid system, obtained by heating a mixture of compounds such as sugars, polyols, amino acids, carboxylic acids (such as carnitine) or anhydrous or in the presence of minimal amounts of water, which give rise to eutectic mixtures which are liquid at room temperature. The melting point of these mixtures is lower than those of the substances that compose them (EP2597099 and references cited therein). The NADES used in the composition of the present invention can be prepared by heating said mixture of compounds at a temperature equal to or higher than 35 ° C, for example 37, 50 or 70 ° C.
Nell'ambito della presente invenzione, con "sostanza biologicamente attiva con bassa solubilità" si intende un composto, o miscela di composti, che a temperatura ambiente o fisiologica (37°C) è poco solubile (meno di 1 g/100 mi), molto poco solubile (meno di 1 g/1000 mi) o insolubile (meno di 1 g/10000 mL) in acqua o in una soluzione a base acquosa priva di aqenti solubilizzanti, ad esempio una soluzione fisiologica (definizione della Farmacopea Europea, ottava edizione). In the context of the present invention, the term "biologically active substance with low solubility" means a compound, or mixture of compounds, which at room or physiological temperature (37 ° C) is not very soluble (less than 1 g / 100 ml), very slightly soluble (less than 1 g / 1000 ml) or insoluble (less than 1 g / 10,000 mL) in water or in an aqueous-based solution without solubilizing agents, for example a physiological solution (definition of the European Pharmacopoeia, 8th edition ).
Nell'ambito della presente invenzione, con "sali" si intendono composti ionici formati almeno da una sostanza in forma di anione e da una in forma di catione; con "complessi o coniugati si intendono composti formati da almeno due sostanze che interagiscono tramite legami non ionici e non covalenti come interazioni di tipo idrogeno, forze di van der Waals ecc.. In the context of the present invention, by "salts" it is meant ionic compounds formed by at least one substance in the form of anion and one in the form of a cation; with "complexes or conjugates we mean compounds formed by at least two substances that interact through non-ionic and non-covalent bonds such as hydrogen-type interactions, van der Waals forces, etc. ..
Se non altrimenti specificato, nell'ambito della presente invenzione le percentuali si intendono riferite al peso di un componente su peso totale della composizione e i rapporti si intendono molari. Nell'ambito della presente invenzione, si intende che un elemento o composizione "comprendente" una determinata sostanza può essere costituito da detta sostanza o includere quella sostanza in aggiunta ad altre. Ad esempio, una composizione comprendente una sostanza A può essere costituita al 100% da A o contenere A in aggiunta ad altre sostanze. Unless otherwise specified, in the context of the present invention the percentages are intended to refer to the weight of a component on the total weight of the composition and the ratios are intended as molars. In the context of the present invention, it is intended that an element or composition "comprising" a certain substance may consist of said substance or include that substance in addition to others. For example, a composition comprising a substance A may consist of 100% A or contain A in addition to other substances.
In un aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione comprendente un solvente naturale a basso punto eutettico naturale (NADES), una sostanza biologicamente attiva con bassa solubilità ed almeno un eccipiente adatto per uso in composizioni farmaceutiche, cosmetiche o alimentari, che si caratterizza per il fatto che il NADES comprende una miscela di sostanze appartenenti ad almeno 2 delle seguenti classi: zuccheri, poiioli, aminoacidi, acidi carbossilici o loro sali, complessi o coniugati di dette sostanze. In one aspect, the present invention relates to a composition comprising a natural low eutectic point natural solvent (NADES), a biologically active substance with low solubility and at least one excipient suitable for use in pharmaceutical, cosmetic or food compositions, which is characterized by the fact that NADES comprises a mixture of substances belonging to at least 2 of the following classes: sugars, polyols, amino acids, carboxylic acids or their salts, complexes or conjugates of said substances.
I NADES sono sistemi fisici o composti, ottenuti dalla miscela di differenti sostanze in determinate proporzioni, il cui punto di fusione è molto più basso di quello dei singoli costituenti (eutettici). Tali solventi sono caratterizzati da bassi punti di fusione, pressione di vapore trascurabile ed un'elevata capacità solvente verso sostanze di nota insolubilità in acqua e persino verso ossidi metallici. I NADES trovano applicazione in alcuni processi chimici come 1'estrazione e la sintesi. Tuttavia vi sono ancora delle restrizioni ad un loro utilizzo nell'industria chimica commerciale, dovute alla loro tossicità per l'uomo e 1'ambiente e gli elevati costi per la produzione su scala industriale di alcuni liquidi ionici. NADES are physical systems or compounds, obtained from the mixture of different substances in certain proportions, whose melting point is much lower than that of the individual constituents (eutectics). These solvents are characterized by low melting points, negligible vapor pressure and a high solvent capacity towards substances of known insolubility in water and even towards metal oxides. The NADES find application in some chemical processes such as extraction and synthesis. However, there are still restrictions on their use in the commercial chemical industry, due to their toxicity to humans and the environment and the high costs for the industrial-scale production of some ionic liquids.
Si è trovato che variazioni nei rapporti molari dei costituenti si riflettono in termini di stabilità dei NADES. Rapporti equimolari (1:1) tra le molecole sono adatti nel caso di molecole che si comportino come ottimi donatori o accettori di legami idrogeno (Urea, Glicerolo ecc.). It has been found that variations in the molar ratios of the constituents are reflected in terms of the stability of the NADES. Equimolar ratios (1: 1) between molecules are suitable in the case of molecules that behave as excellent donors or acceptors of hydrogen bonds (Urea, Glycerol, etc.).
Si è osservato che le proprietà solventi e la stabilità dei NADES possono essere modificate aggiungendo piccole quantità di acqua. Ad esempio, 1'aggiunta di acqua (da 5 a 15% in peso/peso del NADES) si possono ottenere sistemi che sono stabili e liquidi a temperatura ambiente, a partire da sistemi inizialmente solidi alla stessa temperatura. Diluendo eccessivamente, si osserva però il collasso della speciale struttura dei NADES, probabilmente a seguito di perdita dei legami idrogeno tra i componenti. It has been observed that the solvent properties and stability of NADES can be changed by adding small amounts of water. For example, by adding water (from 5 to 15% by weight / weight of NADES) it is possible to obtain systems which are stable and liquid at room temperature, starting from systems initially solid at the same temperature. However, by diluting excessively, the collapse of the special structure of the NADES is observed, probably as a result of the loss of hydrogen bonds between the components.
L'aggiunta di piccole quantità di acqua influisce inoltre sulla riduzione del tempo e temperatura di preparazione, così come sulla viscosità. The addition of small amounts of water also affects the reduction of preparation time and temperature, as well as viscosity.
L'attività dell'acqua della maggior parte dei DES è intorno a 0,2, molto al di sotto del valore che ci si potrebbe aspettare in funzione delle moli percentuali di acqua in essi presente, a dimostrazione che quella presente è strettamente legata e quindi difficile da evaporare. The water activity of most DES is around 0.2, much below the value that might be expected depending on the percentage moles of water present in them, demonstrating that the water present is closely linked and therefore difficult to evaporate.
Molto importante è la possibilità di modificare la capacità solubilizzante variando la quantità di acqua, riuscendo così ad aumentare di molto la solubilizzazione in fase estrattiva di met aboliti secondari di origine vegetale come rutina, quercitina, acido cinnamico, taxolo, etc. The possibility of modifying the solubilizing capacity by varying the amount of water is very important, thus managing to greatly increase the solubilization in the extraction phase of secondary plant-derived metabolites such as rutin, quercetin, cinnamic acid, taxol, etc.
Il comportamento termico di questi peculiari sistemi chimico- fisici è stato studiato usando analisi termogravimetriche e la scansione calorimetrica differenziale . I NADES vengono riscaldati a 100°C per Ih, senza evidenti prove di decomposizione . NADES costituiti da zuccheri hanno una temperatura di decomposizione intorno a 135°C, a differenza di altri che superano anche i 200°C. Tramite DSC (Differential Scanning Calorimetry ) si è visto che i NADES hanno una fase di transizione vetrosa intorno a -50°C senza un vero punto di fusione, confermando che si tratta di complessi supermolecolari con una fase liquida stabile in un vasto intervallo di temperature. The thermal behavior of these peculiar physico-chemical systems was studied using thermogravimetric analyzes and differential calorimetric scanning. The NADES are heated to 100 ° C for 1h, without evident evidence of decomposition. NADES made up of sugars have a decomposition temperature around 135 ° C, unlike others that even exceed 200 ° C. Through DSC (Differential Scanning Calorimetry) it has been seen that NADES have a glass transition phase around -50 ° C without a true melting point, confirming that they are supermolecular complexes with a stable liquid phase over a wide range of temperatures. .
Per quanto riguarda la densità, essa è decisamente più alta di quella dell'acqua ed è direttamente correlata alla percentuale in volume di quest'ultima e alla temperatura. As for the density, it is decidedly higher than that of water and is directly related to the percentage by volume of the latter and to the temperature.
Importante è inoltre la polarità, proprietà che influisce sulla loro capacità solvente . NADES costituiti da acidi organici sono tra i più polari, seguiti da quelli costituiti da aminoacidi e zuccheri puri, con polarità simile all'acqua. NADES costituiti sia da zuccheri sia da polialcol sono tra i meno polari. Si è visto che 1'aggiunta di acqua influisce sulla polarità e in particolare 1'aggiunta di una quantità pari al 50% (v/v) mostra un significativo cambiamento della polarità, probabilmente dovuto alla rottura dei legami idrogeno tra i componenti. Polarity is also important, a property that affects their solvent capacity. NADES made up of organic acids are among the most polar, followed by those made up of pure amino acids and sugars, with polarity similar to water. NADES consisting of both sugars and polyalcohols are among the least polar. It has been seen that the addition of water affects the polarity and in particular the addition of an amount equal to 50% (v / v) shows a significant change in polarity, probably due to the breaking of the hydrogen bonds between the components.
Si è sorprendentemente trovato che i NADES, che sono noti solo per utilizzo come solventi ecologicamente compatibili per processi industriali e per uso esterno (EP2597099, W02011/155829, EP12805Q7), sono eccellenti promotori di assorbimento in vivo di sostanze biologicamente attive a bassa solubilità. In particolare, i NADES possono fungere da veicoli di assorbimento sublinguale di principi attivi che normalmente non vengono somministrati per tale via a causa di bassa solubilità e biodisponibilità. It has surprisingly been found that NADES, which are known only for use as environmentally compatible solvents for industrial processes and for external use (EP2597099, W02011 / 155829, EP12805Q7), are excellent promoters of in vivo absorption of biologically active substances with low solubility. In particular, NADES can act as vehicles for sublingual absorption of active ingredients that are not normally administered by this route due to low solubility and bioavailability.
Grazie all'utilizzo di NADES, si possono creare delle sinergie nutraceutiche che in poche gocce sono in grado di somministrare elevati dosaggi delle sostanze attive veicolate, in particolare quando il NADES comprende almeno la Carnitina cloruro o la Carnitina base in elevato dosaggio. Thanks to the use of NADES, nutraceutical synergies can be created which in a few drops are able to administer high dosages of the active substances conveyed, in particular when NADES includes at least Carnitine chloride or Carnitine base in high dosage.
Questo vantaggio è particolarmente inaspettato poiché una potenziale tossicità dei NADES è stata segnalata, ad esempio, in Hayyan et al Chemosphere 2013, 93, 2193 e 455. Nel caso delle composizioni secondo la presente invenzione, non sono state osservate reazioni tossiche o avverse in vivo. This advantage is particularly unexpected since a potential toxicity of NADES has been reported, for example, in Hayyan et al Chemosphere 2013, 93, 2193 and 455. In the case of the compositions according to the present invention, no toxic or adverse reactions were observed in vivo. .
Preferibilmente, nel NADES contenuto nella composizione oggetto dell' invenzione 1'acido carbossilico è scelto tra carnitina base o un suo sale, N,N,N-trimetilglicina (betaina) o un suo sale, il poliolo è scelto tra sorbitolo, xilitolo, lo zucchero è fruttosio o glucosio. Preferably, in the NADES contained in the composition object of the invention the carboxylic acid is selected from carnitine base or one of its salt, N, N, N-trimethylglycine (betaine) or one of its salt, the polyol is selected from sorbitol, xylitol, the sugar is fructose or glucose.
Più preferibilmente nella composizione secondo 1'invenzione il NADES comprende carnitina base e sorbitolo, carnitina cloridrato e sorbitolo, carnitina cloridrato e xilitolo, carnitina cloridrato fruttosio. More preferably, in the composition according to the invention, NADES comprises carnitine base and sorbitol, carnitine hydrochloride and sorbitol, carnitine hydrochloride and xylitol, carnitine hydrochloride and fructose.
Preferibilmente nella composizione dell'invenzione carnitina (o i suoi sali) è L-carnitina base (o i suoi sali). Preferably in the composition of the invention carnitine (or its salts) is L-carnitine base (or its salts).
I rapporti molari dei costituenti sono tali da conferire stabilità nel tempo ai NADES, come noto al tecnico del ramo e determinabile tramite esperimenti di routine. Ad esempio, si osserva la formazione di un fluido stabile, con un rapporto molare 2,5:1:3 di L-carnitina base, sorbitolo e acqua, con L-carnitina HC1 :sorbitolo :acqua in rapporto molare 5:2:6, Idearni tina HC1:xilitolo :acqua in rapporto molare 5:2 ,5:6 e con L-carnitina HCL:fruttosio :acqua 3:2:13,7. Questi rapporti non sono limitativi e possono essere modificati in base alle esigenze ed alla presenza dei particolari soluti. The molar ratios of the constituents are such as to confer stability over time to the NADES, as is known to the skilled in the art and can be determined by routine experiments. For example, the formation of a stable fluid is observed, with a molar ratio of 2.5: 1: 3 of L-carnitine base, sorbitol and water, with L-carnitine HC1: sorbitol: water in a molar ratio of 5: 2: 6 , Idearni tine HC1: xylitol: water in molar ratio 5: 2, 5: 6 and with L-carnitine HCL: fructose: water 3: 2: 13.7. These ratios are not limiting and can be modified according to the needs and the presence of the particular solutes.
La composizione secondo la presente invenzione può comprendere sostanze biologicamente attive di diversa natura chimica e di origine naturale o sintetica. The composition according to the present invention can comprise biologically active substances of different chemical nature and of natural or synthetic origin.
Preferibilmente , nella composizione secondo 1'invenzione la sostanza biologicamente attiva con bassa solubilità è uno tra un principio naturale di origine vegetale come un polifenolo, un flavonoide , un glicoside flavonoide , un enzima, un glucoside, un terpene steroidico, una saponina steroidica, derivati aminoacidi ci , come la melatonina, un ossido metallico, come zinco ossido o magnesio ossido, un probiotico o loro miscele , un alcaloide come la Berberina cloridrato e altri. Preferably, in the composition according to the invention, the biologically active substance with low solubility is one of a natural principle of vegetable origin such as a polyphenol, a flavonoid, a flavonoid glycoside, an enzyme, a glucoside, a steroid terpene, a steroid saponin, derivatives there amino acids, such as melatonin, a metal oxide, such as zinc oxide or magnesium oxide, a probiotic or their mixtures, an alkaloid such as Berberine hydrochloride and others.
Preferibilmente , nella composizione secondo 1'invenzione la sostanza biologicamente attiva con bassa solubilità è uno tra t-resveratrolo, quercitina, rutina, a o β-galattosidasi, bromelina, superossidodismutasi, lisozima, melatonina, un probiotico o loro miscele. Preferably, in the composition according to the invention, the biologically active substance with low solubility is one of t-resveratrol, quercetin, rutin, a or β-galactosidase, bromelain, superoxide dismutase, lysozyme, melatonin, a probiotic or their mixtures.
Esempi non limitativi di probiotici (cioè organismi vivi che, somministrati in quantità adeguata, apportano un beneficio alla salute dell'ospite secondo la definizione di OMS/FAO nel report congiunto "Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactlc Acid Bacteria", Ottobre 2001) che possono essere compresi nella composizione secondo 1'invenzione sono Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus case! , Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus paracasei, Blfidobacterium bifidum, Blfldobacterium lactis, Lactococcus lactis, Bactobacillus salivarius, Blfidobacterium lactis, Bacillus clausii, Lactobacillus paracasei, Saccharomyces boulardii e loro miscele o associazioni. Non-limiting examples of probiotics (i.e. live organisms that, when administered in adequate quantities, provide a health benefit to the host as defined by the WHO / FAO in the joint report "Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactlc Acid Bacteria ", October 2001) which can be included in the composition according to the invention are Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus case! , Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus paracasei, Blfidobacterium bifidum, Blfldobacterium lactis, Lactococcus lactis, Bactobacillus salivarius, Blfidobacterium lactis, Bacillus clausii, Lactobacillus paracycasei and their mixtures, Saccharardii or associations.
Preferibilmente, la composizione secondo 1'invenzione comprende una quantità di sostanza biologicamente attiva compresa tra 0,1 e 15% in peso/peso del NADES della composizione, più preferibilmente tra 0,5 e 10%, o tra 1 e 8% o tra 2 e 5%. Preferably, the composition according to the invention comprises an amount of biologically active substance comprised between 0.1 and 15% by weight / weight of the NADES of the composition, more preferably between 0.5 and 10%, or between 1 and 8% or between 2 and 5%.
Il Resveratrolo è un polifenolo stilbenico, estratto dalla buccia e semi della Vitis vinifera e dalla radice del Poligonum cuspidatum. E presente in natura come diasteroisomero e 1'isomerizzazione da trans a cis può avvenire per esposizione a raggi UV o per processi biologici (es. lieviti) . Resveratrol is a stilbenic polyphenol, extracted from the skin and seeds of Vitis vinifera and from the root of Poligonum cuspidatum. It is present in nature as a diasteroisomer and the trans to cis isomerization can occur by exposure to UV rays or by biological processes (eg yeasts).
Il t-resveratrolo è una molecola che riscuote grande successo per le sue proprietà antiossidanti , endotelio-trofiche e protettive cardiovascolari , che ne fanno una molecola ampiamente impiegata in nutraceutica ed in dermo-cosmesi. Resveratrolo viene anche considerato un efficace fito-estrogeno, vista la sua elevata analogia strutturale con 1'estradiolo . Diversi lavori in letteratura sembrano confermare , almeno in via preliminare , guesta attività farmacologica sui recettori ER alfa e beta umani. T-resveratrol is a molecule that is very successful for its antioxidant, endothelium-trophic and cardiovascular protective properties, which make it a molecule widely used in nutraceuticals and dermo-cosmetics. Resveratrol is also considered an effective phyto-estrogen, given its high structural analogy with estradiol. Several works in the literature seem to confirm, at least in a preliminary way, this pharmacological activity on human ER alpha and beta receptors.
Inoltre è stato dimostrato che il resveratrolo, già a basse concentrazioni (C piasmatica <1 μΜ in animali), ha un'azione chemopreventiva nei confronti di diversi tipi di cancro, interferendo con le fasi di inizio, progressione e promozione del tumore , e sopprimendo gli eventi finali della carcinogenesi , come 1'angiogenesi e la formazione di metastasi . Furthermore, it has been shown that resveratrol, already at low concentrations (piasmatic C <1 μΜ in animals), has a chemopreventive action against different types of cancer, interfering with the phases of initiation, progression and promotion of the tumor, and suppressing the final events of carcinogenesis, such as angiogenesis and the formation of metastases.
Maggiormente noti sono ultimamente i meccanismi molecolari d'azione del resveratrolo . E facile ipotizzare che la sua semplicità strutturale gli consenta di interagire con una grande quantità di recettori ed enzimi , tra cui sicuramente i recettori per gli estrogeni , così da modulare 1' espressione genica. Per quanto riguarda la capacità antiossidante, sembra che essa possa essere attribuita all'esistenza di un radicale stabile che, grazie alla sua struttura di risonanza, intrappola i radicali liberi. Inoltre il resveratrolo mette in atto meccanismi specifici: ad esempio è in grado di chelare il rame (catalizzatore di ossidazioni biologiche) riducendo 1'ossidazione delle LDL. The molecular mechanisms of action of resveratrol are more well known lately. It is easy to hypothesize that its structural simplicity allows it to interact with a large amount of receptors and enzymes, certainly including estrogen receptors, so as to modulate gene expression. As for the antioxidant capacity, it seems that it can be attributed to the existence of a stable radical which, thanks to its resonance structure, traps free radicals. Furthermore, resveratrol implements specific mechanisms: for example it is able to chelate copper (catalyst of biological oxidations) reducing the oxidation of LDL.
Il trans-resveratrolo, tuttavia, manifesta una ridotta biodisponibilità per via orale, a causa di un esteso metabolismo di primo passaggio entero-epatico che ne determina la conversione in prodotti di coniugazione che sostanzialmente ne riducono drasticamente 1'efficacia. However, trans-resveratrol shows a reduced bioavailability for the oral route, due to an extensive first-pass entero-hepatic metabolism which determines its conversion into conjugation products which substantially reduce its efficacy drastically.
La grande diffusione mediatica sulle proprietà salutistiche del resveratrolo ha inevitabilmente portato allo sviluppo e al lancio sul mercato di numerosissimi integratori a base di questo polifenolo. The great media coverage on the health properties of resveratrol has inevitably led to the development and launch on the market of numerous supplements based on this polyphenol.
Nonostante la comprovata efficacia di questa sostanza come agente antiossidante, cardio e vasculoprotettivo, fitoestrogeno e agente dermo-trofico, la sua biodisponibilità per via orale è alquanto scarsa. Più esattamente, il trans-resveratrolo, isolato come molecola pura dalla Ilitis vinifera o dal Poligonum cuspidatum (principale fonte vegetale di tresveratrolo negli integratori alimentari), una volta giunto nell'intestino tenue dopo assunzione orale, entra nel circolo portale e una volta nel fegato viene estesamente biotrasformato nei mierosorni epatici dando luogo a metaboliti non più attivi o molto meno attivi . La sua biodisponibilità è inferiore all'1% (Wenzel E, Somoza V. "Metabolism and bioavailability of trans-resveratrol" Mol Nutr Food Res . 2005, 49(5), 472-81, Walle T. "Bioavailability of resveratrol Άηη N Y Acad Sci. 2011, 1215, 9-15;. Walle, T. et al "High absorption but very low bioavailability of orai resveratrol in humans" Drug Metab Dispos 2004, 32(12) 1377-82. Epub 2004 Aug 27). Despite the proven efficacy of this substance as an antioxidant, cardio and vasculoprotective agent, phytoestrogen and dermo-trophic agent, its oral bioavailability is somewhat poor. More precisely, trans-resveratrol, isolated as a pure molecule from Ilitis vinifera or from Poligonum cuspidatum (main plant source of tresveratrol in food supplements), once it reaches the small intestine after oral intake, enters the portal circulation and once in the liver. it is extensively biotransformed in hepatic myerosorns giving rise to metabolites that are no longer active or much less active. Its bioavailability is less than 1% (Wenzel E, Somoza V. "Metabolism and bioavailability of trans-resveratrol" Mol Nutr Food Res. 2005, 49 (5), 472-81, Walle T. "Bioavailability of resveratrol Άηη N Y Acad Sci. 2011, 1215, 9-15 ;. Walle, T. et al "High absorption but very low bioavailability of now resveratrol in humans" Drug Metab Dispos 2004, 32 (12) 1377-82. Epub 2004 Aug 27).
Preferibilmente , nella composizione secondo la presente invenzione la sostanza biologicamente attiva è resveratrolo, più preferibilmente transresveratrolo (t-resveratrolo). Più preferibilmente, la sostanza biologicamente attiva è resveratrolo e il NADES è formato da carnitina base, sorbitolo e/o xilitolo, con un contenuto di acqua tra 2 e 5%. Preferably, in the composition according to the present invention the biologically active substance is resveratrol, more preferably transresveratrol (t-resveratrol). More preferably, the biologically active substance is resveratrol and NADES is formed from carnitine base, sorbitol and / or xylitol, with a water content between 2 and 5%.
Il NADES contenuto nella composizione secondo 1'invenzione ha maggiori proprietà solventi in presenza di bassa guantità di acqua. Preferibilmente, nella composizione secondo 1'invenzione, il contenuto di acqua è 0 o inferiore a 25% in peso/peso del NADES , più preferibilmente compreso tra 0,5 e 20%. The NADES contained in the composition according to the invention has greater solvent properties in the presence of low water content. Preferably, in the composition according to the invention, the water content is 0 or less than 25% by weight / weight of the NADES, more preferably between 0.5 and 20%.
La composizione secondo la presente invenzione può essere in una qualsiasi forma solida, semisolida o liquida adatta alla somministrazione per via orale e nota al tecnico del campo farmaceutico/nutraceutico/ cosmetico/ alimentare . The composition according to the present invention can be in any solid, semi-solid or liquid form suitable for oral administration and known to those skilled in the pharmaceutical / nutraceutical / cosmetic / food field.
La composizione secondo 1'invenzione può essere sotto forma di capsula ripida o morbida, polvere , granulato, sospensione, liquido, spray, gel buccale o altre forme adatte per la somministrazione orale per via sublinguale , orale per assorbimento qastrointestinale o topica. The composition according to the invention can be in the form of a steep or soft capsule, powder, granulate, suspension, liquid, spray, buccal gel or other forms suitable for oral administration by sublingual, oral administration for gastrointestinal or topical absorption.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione secondo 1'invenzione è in forma di una polvere che comprende i singoli componenti del NADES, la sostanza biologicamente attiva a bassa solubilità e un eccipiente adatto per formulazioni farmaceutiche/ cosmetiche/nutraceutiche o alimentari , in modo che, una volta somministrata ad un soggetto per via orale, tale polvere a contatto con la saliva dia luogo al NADES solubilizzando la sostanza biologicamente attiva . Detta polvere può essere contenuta in un contenitore impermeabile come un sacchetto rivestito a prova di umidità, ad esempio con film termosaldato tipo "stick pack" comunemente utilizzato per polvere in ambito alimentare, cosmetico e farmaceutico. Opzionalmente, detta polvere è contenuta in una capsula rigida o in un altro involucro adatto alla somministrazione, come una micro particella. In a preferred embodiment, the composition according to the invention is in the form of a powder comprising the individual components of NADES, the biologically active substance with low solubility and an excipient suitable for pharmaceutical / cosmetic / nutraceutical or food formulations, in a manner that, once administered to a subject orally, this powder in contact with saliva gives rise to NADES by solubilizing the biologically active substance. Said powder can be contained in a waterproof container such as a moisture-proof coated bag, for example with a "stick pack" type heat-sealed film commonly used for powder in the food, cosmetic and pharmaceutical fields. Optionally, said powder is contained in a hard capsule or in another envelope suitable for administration, such as a micro-particle.
La composizione secondo la presente invenzione comprende almeno un eccipiente tra quelli comunemente usato per la formulazione di sostanze biologicamente attive e note al tecnico del campo farmaceutico/nutraceutico/alimentare e/o cosmetico. Esempi non limitativi di tali eccipienti sono edulcoranti (sucralosio, aspartame , acesulfame, saccarina sodica, Stevia rebaudiana), aminoacidi, chelanti, conservanti, agenti di carica, tensioattivi come promotori di assorbimento come polisorbati (20,60, 80 ecc), aromatizzanti e, in caso di capsule o polveri sublinguali, agenti di scorrimento o glidanti come la silice colloidale. The composition according to the present invention comprises at least one excipient among those commonly used for the formulation of biologically active substances and known to those skilled in the pharmaceutical / nutraceutical / food and / or cosmetic field. Non-limiting examples of such excipients are sweeteners (sucralose, aspartame, acesulfame, sodium saccharin, Stevia rebaudiana), amino acids, chelators, preservatives, bulking agents, surfactants as absorption promoters such as polysorbates (20, 60, 80 etc.), flavoring and , in the case of sublingual capsules or powders, gliding agents or glidants such as colloidal silica.
Detti eccipienti possono essere presenti in quantità compresa tra 0,001 e 50% in peso sul peso totale della composizione. Said excipients can be present in quantities ranging from 0.001 to 50% by weight of the total weight of the composition.
In un altro aspetto, la presente invenzione comprende una composizione come sopra descritta per uso nel trattamento e/o nella prevenzione di un disturbo e o di una patologia un soggetto, in cui detto trattamento e/o prevenzione comprende la somministrazione della composizione al soggetto. Esempi non limitativi di trattamento e prevenzione di specifiche patologie o disturbi con le composizioni in oggetto sono i disturbi cardiovascolari , in menopausa o nei disturbi collegati (con terapia coadiuvante fito-estrogenica) , 1'insufficienza vascolare venosa (terapia coadiuvante ), infiammazione , edema dei tessuti molli , terapia probiotica, trattamento ipno- inducente e sedativo, trattamento spermo-trof ico (attività di sostegno alla spermatogenesi e alla vitalità degli spermatozoi). Preferibilmente , cui detta somministrazione è per via sublinguale o topica o gastroenterica . La composizione secondo 1' invenzione è particolarmente preferita per 1'applicazione topica-mucosale di sostanze biologicamente attive. In another aspect, the present invention comprises a composition as described above for use in the treatment and / or prevention of a disorder and or disease of a subject, wherein said treatment and / or prevention comprises administering the composition to the subject. Non-limiting examples of treatment and prevention of specific pathologies or disorders with the compositions in question are cardiovascular disorders, in menopause or in related disorders (with phyto-estrogenic adjuvant therapy), venous vascular insufficiency (adjuvant therapy), inflammation, edema of soft tissues, probiotic therapy, hypno-inducing and sedative treatment, sperm-trophic treatment (support activity for spermatogenesis and sperm vitality). Preferably, to which said administration is by sublingual or topical or gastrointestinal route. The composition according to the invention is particularly preferred for the topical-mucosal application of biologically active substances.
Due metodi sono generalmente usati per la preparazione del NADES: evaporazione sottovuoto e mediante riscaldamento . Il metodo dell' evaporazione consiste nel dissolvere i componenti in acqua per poi allontanarla mediante evaporazione scaldando a 50°C per mezzo di un evaporatore rotante . Il liquido ottenuto è poi fatto asciugare con un agente essiccante (gel di silice) sino a raggiungimento di un peso costante. Il metodo del riscaldamento, invece prevede 1'introduzione delle polveri e dell'eventuale aliguota di acqua demineralizzata all' interno di un contenitore tarato, che viene chiuso . Il sistema viene posto a scaldare in bagno d'acgua calda fino a raggiungere una temperatura della miscela variabile tra 35 e 75°C. Il sistema verrà mantenuto in gueste condizioni finché non si sarà ottenuto un liguido trasparente o traslucido, senza alcun aggregato indisciolto. Two methods are generally used for the preparation of NADES: evaporation under vacuum and by heating. The evaporation method consists in dissolving the components in water and then removing it by evaporation by heating to 50 ° C by means of a rotary evaporator. The liquid obtained is then dried with a drying agent (silica gel) until reaching a constant weight. The heating method, on the other hand, provides for the introduction of the powders and the possible aliguota of demineralized water inside a calibrated container, which is closed. The system is placed to heat in a hot water bath until reaching a temperature of the mixture varying between 35 and 75 ° C. The system will be maintained in these conditions until a transparent or translucent liguid is obtained, without any undissolved aggregates.
Ad esempio, è possibile utilizzare L-carnitina come catione ammonico quaternario e xilitolo e/o sorbitolo in gualità di donatori di protoni. Le sostanze sono state poste in un matraccio tarato, chiuso e posto in un bagno di acgua calda a 75°C. In assenza di acgua la miscela si umetta ma non liguefa. Con 1'aggiunta di una guantità di acqua pari, ad esempio, al 5% p/p, la miscela assume le caratteristiche di un fluido viscoso . Le prove sono state ripetute variando la percentuale in volume di acqua, in modo da ottenere un vantaggioso compromesso tra viscosità e capacità solvente . For example, it is possible to use L-carnitine as a quaternary ammonium cation and xylitol and / or sorbitol in the same way as proton donors. The substances were placed in a volumetric flask, closed and placed in a hot water bath at 75 ° C. In the absence of water, the mixture moistens but does not ligate. With the addition of a glove of water equal, for example, to 5% w / w, the mixture assumes the characteristics of a viscous fluid. The tests were repeated by varying the percentage by volume of water, in order to obtain an advantageous compromise between viscosity and solvent capacity.
I NADES preparati variando i rapporti percentuali di acqua sono stati caratterizzati per la loro viscosità (Viscosimetro Brokfield, HAAKE VISCOTESTER 6 PLUS) e densità (Densitometro Mettler Toledo, Densito 30PX). La seguente tabella riporta la densità e viscosità dei NADES ottenuti con carnitina/xilitolo/acqua in funzione della quantità di acqua. The NADES prepared by varying the percentage ratios of water were characterized by their viscosity (Brokfield Viscometer, HAAKE VISCOTESTER 6 PLUS) and density (Mettler Toledo Densitometer, Densit 30PX). The following table shows the density and viscosity of NADES obtained with carnitine / xylitol / water as a function of the amount of water.
NADES NADES
carnitina/xilitolo/H20 carnitine / xylitol / H20
% H2O Viscosità densità % H2O Viscosity density
(mPa) (mPa)
5 670770 n.r. 5 670770 n.r.
10 43840 n.r. 10 43840 n.r.
15 20202 1,389 15 20202 1.389
20 1301 1.218 20 1301 1.218
25 376 1,198 25 376 1.198
La sostanza di interesse sondata per verificare 1'efficacia solvente dei NADES preparati è il tresveratrolo. The substance of interest probed to verify the solvent efficacy of the prepared NADES is tresveratrol.
Il significato delle prove è semplicemente quello di verificare la possibilità di dissolvere una percentuale di resveratrolo rilevante dal punto di vista nutraceutico. Per tale motivo, si è deciso di testare la solubilità di una prefissata quantità di resveratrolo (pari al 5 %) in aliquote di NADES differenti tra loro per contenuto percentuale di acqua rispettivamente contenenti Nades alle seguenti concentrazioni :10-15-20-30 e 35%). The meaning of the tests is simply to verify the possibility of dissolving a percentage of resveratrol relevant from a nutraceutical point of view. For this reason, it was decided to test the solubility of a predetermined quantity of resveratrol (equal to 5%) in aliquots of NADES different from each other for the percentage of water content respectively containing Nades at the following concentrations: 10-15-20-30 and 35%).
Il test è stato condotto aggiungendo a 28,5 g di NADES e 1,5 g di resveratrolo 99% di purezza da Polygonum cuspidatum in vasetti chiusi con tappo, a 50°C per 2 ore. The test was carried out by adding to 28.5 g of NADES and 1.5 g of 99% purity resveratrol from Polygonum cuspidatum in closed jars, at 50 ° C for 2 hours.
Nella prova di solubilizzazione del resveratrolo, il NADES risulta estremamente trasparente, segno della totale dissoluzione del metabolita nel solvente. La leggera opacità dei vasetti al 10 e 15% è dovuta solo alla maggiore presenza di aria intrappolata a causa della maggiore viscosità. In the resveratrol solubilization test, NADES is extremely transparent, a sign of the total dissolution of the metabolite in the solvent. The slight opacity of the jars at 10 and 15% is due only to the greater presence of trapped air due to the higher viscosity.
Tra le altre sostanze utilizzate per testare 1'efficacia solvente vi sono la rutina e la quercitina. Per il test sono stati utilizzati NADES carnitina/xilitolo/acgua, differenti per il contenuto di acgua (15% e 20%). Sia la quercitina sia la rutina sono state aggiunte all'1% in peso/peso di NADES. Rutina ha dimostrato un'ottima solubilità nel NADES al 15% al 20% di acgua. Quercitina (aglicone della rutina), invece, ha mostrato un'ottima solubilità in soluzione di NADES con 15% di acqua, mentre con 1'aumentare della guantità di acgua la sua solubilità diminuisce sensibilmente). Other substances used to test solvent efficacy include rutin and quercetin. NADES carnitine / xylitol / acgua were used for the test, differing in the water content (15% and 20%). Both quercetin and rutin were added at 1% w / w of NADES. Rutin demonstrated excellent solubility in NADES at 15% to 20% water. Quercetin (aglycone of rutin), on the other hand, showed excellent solubility in a solution of NADES with 15% of water, while with the increase of the water glove its solubility significantly decreases).
Dopo 4 giorni dalla solubilizzazione, si è notata la precipitazione di quercitina da NADES contenente il 20% di acqua. After 4 days from the solubilization, the precipitation of quercetin from NADES containing 20% of water was noted.
Le seguenti forme di realizzazione della presente invenzione sono riportate a titolo illustrativo e non limitativo . The following embodiments of the present invention are given for illustrative and non-limiting purposes.
PROVA 1 NADES CARN-SORB-ACQUA TEST 1 NADES CARN-SORB-WATER
MATERIA PRIMA r/MOLI Grammi RAW MATERIAL r / MOLES Grams
L-CARNITINA BASE 0,25 40,0 L-CARNITINE BASE 0.25 40.0
SORBITOLO 0,10 18,2 SORBITOL 0.10 18.2
ACQUA 0,30 5,40 WATER 0.30 5.40
METODO METHOD
Scaldare in matraccio chiuso da 250 mi posto in bagnomaria d'acqua calda, il SORBITOLO e la CARNI TINA, senza agitazione . Pesare il sistema matraccio-sorbitolo-carnitina prima e prendere nota del peso prima di iniziare il riscaldamento della miscela . Verificare la temperatura della miscela di tanto in tanto estraendo il matraccio dal bagno e verificare la graduale fusione della miscela fino ad ottenere una pasta viscosa e traslucida (T=65-70°C) . Lasciare la miscela in tali condizioni per almeno 2 ore . Verificare il peso del sistema. Heat the SORBITOL and CARNI TINA in a 250 ml closed flask placed in a hot water bain-marie, without shaking. Weigh the flask-sorbitol-carnitine system first and note the weight before starting to heat the mixture. Check the temperature of the mixture from time to time by removing the flask from the bath and check the gradual melting of the mixture until a viscous and translucent paste is obtained (T = 65-70 ° C). Leave the mixture in such conditions for at least 2 hours. Check the weight of the system.
Unire alla miscela 1'acqua, prendere nota del nuovo peso e lasciare in bagnomaria a 65-70°C per altri 30 minuti con matraccio tappato. Alla fine verificare la tenuta di peso del sistema. Add the water to the mixture, take note of the new weight and leave in a water bath at 65-70 ° C for another 30 minutes with a stoppered flask. At the end check the weight resistance of the system.
PROVA 2 NADES CARN-SORB-ACQUA TRY 2 NADES CARN-SORB-WATER
MATERIA PRIMA r/MOLI Grammi L-CARNITINA BASE 2,50 40,0 RAW MATERIAL r / MOLES Grams L-CARNITINE BASE 2.50 40.0
SORBITOLO 1,00 18,2 SORBITOL 1.00 18.2
ACQUA 3,00 7,00 WATER 3.00 7.00
METODO METHOD
Scaldare in matraccio chiuso da 250 mi posto in bagnomaria d' acqua calda, il sorbitolo, la carnitina e 1'acqua senza agitazione . Pesare il sistema matraccio- sorbitolo- carnitina prima e prendere nota del peso prima di iniziare il riscaldamento della miscela . Verificare la temperatura della miscela di tanto in tanto estraendo il matraccio dal bagno e verificare la graduale fusione della miscela fino ad ottenere una pasta viscosa e traslucida (T=65-70°C) . Lasciare la miscela in tali condizioni per almeno 2 ore . Verificare il peso del sistema. Heat the sorbitol, carnitine and water without shaking in a 250 ml closed flask placed in a hot water bath. Weigh the flask-sorbitol-carnitine system first and note the weight before starting to heat the mixture. Check the temperature of the mixture from time to time by removing the flask from the bath and check the gradual melting of the mixture until a viscous and translucent paste is obtained (T = 65-70 ° C). Leave the mixture in such conditions for at least 2 hours. Check the weight of the system.
Alla fine verificare la tenuta di peso del sistema. PROVA 3 NABES CARN*HC1-SORB-ACQUA At the end check the weight resistance of the system. TRY 3 NABES CARN * HC1-SORB-WATER
MATERIA PRIMA MOLI Grammi RAW MATERIAL MOLI Grams
L-CARNITINA HC1 0,507 100,0 L-CARNITINE HC1 0.507 100.0
(MW=197) (MW = 197)
SORBITOLO 0,203 37,00 SORBITOL 0.203 37.00
(MW=182) (MW = 182)
ACQUA 0,609 11,00 WATER 0.609 11.00
(MW=18) (MW = 18)
METODO METHOD
Scaldare in matraccio chiuso da 250 mi posto in bagnomaria d' acqua calda, il sorbitolo, la carnitina HC1 e 1'acqua senza agitazione . Pesare il sistema matraccio- sorbitolo- carnitina prima e prendere nota del peso prima di iniziare il riscaldamento della miscela . Verificare la temperatura della miscela di tanto in tanto estraendo il matraccio dal bagno e verificare la graduale fusione della miscela fino ad ottenere una pasta viscosa e traslucida (T=65-70°C). Lasciare la miscela in tali condizioni per almeno 2 ore . Verificare il peso del sistema. Heat the sorbitol, carnitine HC1 and water without shaking in a 250 ml closed flask placed in a hot water bath. Weigh the flask-sorbitol-carnitine system first and note the weight before starting to heat the mixture. Check the temperature of the mixture from time to time by removing the flask from the bath and check the gradual melting of the mixture until a viscous and translucent paste is obtained (T = 65-70 ° C). Leave the mixture in such conditions for at least 2 hours. Check the weight of the system.
Alla fine verificare la tenuta di peso del sistema. Disperdere nel NADES appena ottenuto, ancora caldo, una quantità di ZnO pari al 3% p/p. At the end check the weight resistance of the system. Disperse in the just obtained NADES, still hot, a quantity of ZnO equal to 3% w / w.
Agitare fino a completa dissoluzione. Raffreddare PROVA 4 NADES CARN*HC1-XILIT-ACQUA Shake until completely dissolved. Cool TEST 4 NADES CARN * HC1-XILIT-WATER
MATERIA PRIMA MOLI Grammi RAW MATERIAL MOLI Grams
L-CARNITINA HC1 0,507 100,0 L-CARNITINE HC1 0.507 100.0
(MW=197) (MW = 197)
XILITOLO 0,253 38,53 XYLITOL 0.253 38.53
(MW=182) (MW = 182)
ACQUA 0,609 13,69 WATER 0.609 13.69
(MW=18) (MW = 18)
METODO METHOD
Scaldare in matraccio chiuso da 250 mi posto in bagnomaria d' acqua calda, xilitolo, la carnitina HC1 e 1'acqua senza agitazione . Pesare il sistema matraccio- sorbitolo- carnitina prima e prendere nota del peso prima di iniziare il riscaldamento della miscela . Verificare la temperatura della miscela di tanto in tanto estraendo il matraccio dal bagno e verificare la graduale fusione della miscela fino ad ottenere una pasta viscosa e traslucida (T=65-70°C) . Lasciare la miscela in tali condizioni per almeno 2 ore . Verificare il peso del sistema. Heat xylitol, carnitine HC1 and water without shaking in a 250 ml closed flask placed in a hot water bath. Weigh the flask-sorbitol-carnitine system first and note the weight before starting to heat the mixture. Check the temperature of the mixture from time to time by removing the flask from the bath and check the gradual melting of the mixture until a viscous and translucent paste is obtained (T = 65-70 ° C). Leave the mixture in such conditions for at least 2 hours. Check the weight of the system.
Alla fine verificare la tenuta di peso del sistema. Disperdere nel NADES appena ottenuto, ancora caldo, una quantità di ZnO pari al 3% p/p. At the end check the weight resistance of the system. Disperse in the just obtained NADES, still hot, a quantity of ZnO equal to 3% w / w.
Agitare fino a completa dissoluzione. Raffreddare Shake until completely dissolved. Cool down
PROVA 5 NADES CARN*HC1-FRUTTOSIO-ACQUA TEST 5 NADES CARN * HC1-FRUCTOSE-WATER
BASE NADES MATERIA PRIMA MOLI Grammi BASE NADES RAW MATERIAL MOLI Grams
L-CARNITINA HC1 0,300 39,4 L-CARNITINE HC1 0.300 39.4
(MW=196,65) (MW = 196.65)
FRUTTOS IO 0,200 36,0 FRUTTOS IO 0.200 36.0
(MW=180) (MW = 180)
ACQUA 1,37 24,6 WATER 1.37 24.6
(MW=18) (MW = 18)
METODO METHOD
Scaldare in matraccio chiuso da 250 mi posto in bagnomaria d' acqua calda, il fruttosio, la carnitina HC1 e 1'acqua senza agitazione . Pesare il sistema matraccio- sortitolo- carnitina prima e prendere nota del peso prima di iniziare il riscaldamento della miscela . Verificare la temperatura della miscela di tanto in tanto estraendo il matraccio dal bagno e verificare la graduale fusione della miscela fino ad ottenere una pasta viscosa e traslucida (T=65-70°C). Lasciare la miscela in tali condizioni per almeno 2 ore . Verificare il peso del sistema. Heat fructose, carnitine HC1 and water without shaking in a 250 ml closed flask placed in a hot water bath. Weigh the flask-sortitol-carnitine system first and note the weight before starting to heat the mixture. Check the temperature of the mixture from time to time by removing the flask from the bath and check the gradual melting of the mixture until a viscous and translucent paste is obtained (T = 65-70 ° C). Leave the mixture in such conditions for at least 2 hours. Check the weight of the system.
SOLUBILIZZAZ IONE ZnO SOLUBILIZATION ZnO
Si pesano 97,0 gr di NADES in becher e si aggiungono 600 mg di ZnO (pari a 12,5 mg ogni 2,5 gr di NADES). Si scioglie lo ZnO sotto agitazione, se necessario scaldando a 50°C. 97.0 g of NADES are weighed in beakers and 600 mg of ZnO are added (equal to 12.5 mg for every 2.5 g of NADES). The ZnO is dissolved under stirring, if necessary by heating to 50 ° C.
Una volta ottenuto un sistema limpido (completa dissoluzione di ZnO), si aggiungono, opzionalmente, almeno un aromatizzante ed un dolcificante . Once a clear system has been obtained (complete dissolution of ZnO), at least one flavoring and one sweetener are optionally added.
SOLUBILIZZAZ IONE t-RESVERATROLO SOLUBILIZATION t-RESVERATROL
Si pesano 97,0 g di NADES ottenuto dalle prove da 1 a 5 in becher e si aggiungono 3 g di t-Resveratrolo (pari a 30 mg ogni 1,0 gr di NADES). 97.0 g of NADES obtained from tests from 1 to 5 are weighed in beakers and 3 g of t-Resveratrol are added (equal to 30 mg every 1.0 g of NADES).
Si scioglie il t-Resveratrolo sotto agitazione, se necessario scaldando a 50°C. The t-Resveratrol is dissolved under stirring, if necessary by heating to 50 ° C.
Una volta ottenuto un sistema limpido (completa dissoluzione di resveratrolo) , si aggiungono, opzionalmente, almeno un aromatizzante ed un dolcificante. Once a clear system has been obtained (complete dissolution of resveratrol), at least one flavoring and one sweetener are added, optionally.
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| ITUB2015A009549A ITUB20159549A1 (en) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | Composition for the administration of low solubility substances. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4048312A4 (en) * | 2019-10-22 | 2023-11-29 | Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Water soluble o-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US3341415A (en) * | 1964-02-12 | 1967-09-12 | Warner Lambert Pharmaceutical | Pharmaceutical tablet excipients of solid particles of a binary solid solution of mannitol with a sugar |
| WO2011155829A1 (en) * | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Universiteit Leiden | Process for extracting materials from biological material |
-
2015
- 2015-12-17 IT ITUB2015A009549A patent/ITUB20159549A1/en unknown
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| MORRISON H G ET AL: "Characterization of thermal behavior of deep eutectic solvents and their potential as drug solubilization vehicles", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 378, no. 1-2, 13 August 2009 (2009-08-13), pages 136 - 139, XP026348607, ISSN: 0378-5173, [retrieved on 20090527] * |
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