ITUB20155412A1

ITUB20155412A1 - SURFACE OF MODIFIED TITANIUM, MEDICAL PLANT EQUIPPED WITH ONE OR MORE OF THESE SURFACES AND PROCEDURE FOR REALIZING SUCH A SURFACE.

Info

Publication number: ITUB20155412A1
Application number: ITUB2015A005412A
Authority: IT
Inventors: Sara Ferraris; Silvia Spriano; Alessio Varesano; Claudia Vineis; Vincenzo Guarino; Luigi Ambrosio; Lia Rimondini; Andrea Cochis
Original assignee: Torino Politecnico; Cnr ? Consiglio Naz Delle Ricerche
Priority date: 2015-11-10
Filing date: 2015-11-10
Publication date: 2017-05-10

Description

"SUPERFICIE DI TITANIO MODIFICATA, IMPIANTO MEDICALE DOTATO DI UNA 0 PIÙ DI TALI SUPERFICI E PROCEDIMENTO DI REALIZZAZIONE DI UNA TALE SUPERFICIE" "MODIFIED TITANIUM SURFACE, MEDICAL IMPLANT EQUIPPED WITH ONE OR MORE THAN SUCH SURFACES AND PROCEDURE FOR CREATING SUCH A SURFACE"

DESCRIZIONE DESCRIPTION

La presente invenzione si riferisce ad una superficie di titanio modificata mediante topografia alla nano-scala ed, eventualmente, con rivestimento nano strutturato a base di cheratina eventualmente prodotto mediante elettrofilatura, ad un impianto medicale, preferibilmente un impianto dentale, dotato di una o più di tali superfici, e ad un procedimento di realizzazione di una tale superficie. The present invention refers to a titanium surface modified by means of nano-scale topography and, optionally, with a nano structured coating based on keratin possibly produced by electrospinning, to a medical implant, preferably a dental implant, equipped with one or more of such surfaces, and to a process for making such a surface.

Sono noti alla tecnica studi su superfici in grado di garantire una buona integrazione degli impianti dentali con il tessuto osseo circostante comportando uno sviluppo in termini di letteratura scientifica, brevettuale, e di applicazioni cliniche come vedremo nel seguito. Al contrario, sono ancora limitate sia le ricerche relative all'integrazione degli impianti dentali, costituiti prevalentemente da titanio, con i tessuti molli sia quelle relative alle modifiche superficiali destinate al colletto degli impianti dentali tradizionali e transmucosi. Studies on surfaces capable of guaranteeing a good integration of dental implants with the surrounding bone tissue are known to the art, leading to a development in terms of scientific literature, patents, and clinical applications as we will see below. On the contrary, both the research relating to the integration of dental implants, mainly consisting of titanium, with the soft tissues and those relating to the superficial modifications intended for the neck of traditional and transmucosal dental implants are still limited.

In particolare, l'implantologia eseguita con tecnica transmucosa permette al paziente sottoposto all'inserimento di impianti dentali di evitare una serie di complicanze o disturbi potenzialmente presenti nell'ambito dell'implantologia tradizionale. La tecnica tradizionale agisce tramite un taglio chirurgico, permettendo l'inserimento dell'impianto dentale nell'osso del paziente e concludendo con la chiusura del lembo gengivale precedentemente aperto. Al termine del periodo necessario alla guarigione della ferita, si procede con il montaggio del nuovo dente sull'impianto dentale precedentemente inserito. Invece, l'implantologia transmucosa evita il ricorso al taglio chirurgico del lembo gengivale: in tal caso, l'impianto dentale è "avvitato" direttamente sull'osso del paziente e, verificate le condizioni cliniche idonee, si procede direttamente al montaggio del nuovo dente sull'impianto appena inserito. In particular, implantology performed with the transmucosal technique allows the patient undergoing the insertion of dental implants to avoid a series of complications or disorders potentially present in the context of traditional implantology. The traditional technique acts through a surgical cut, allowing the insertion of the dental implant into the patient's bone and concluding with the closure of the previously opened gingival flap. At the end of the period necessary for the wound to heal, the new tooth is mounted on the previously inserted dental implant. Instead, transmucosal implantology avoids the use of surgical cutting of the gingival flap: in this case, the dental implant is "screwed" directly onto the patient's bone and, once the suitable clinical conditions have been verified, the new tooth is mounted directly. on the implant just inserted.

I vantaggi per il paziente di questa innovativa e comprovata metodica sono chiaramente molteplici; innanzitutto c'è il grande vantaggio che l'osso non viene sottoposto ad alcuna esposizione verso l'esterno limitando il rischio di riassorbimento; inoltre, l'eliminazione del taglio chirurgico riduce drasticamente i problemi postoperatori presenti nell'implantologia tradizionale, favorendo una tempistica di guarigione più rapida dei tessuti coinvolti. The advantages for the patient of this innovative and proven method are clearly multiple; first of all there is the great advantage that the bone is not subjected to any external exposure limiting the risk of resorption; moreover, the elimination of the surgical cut drastically reduces the postoperative problems present in traditional implantology, favoring a faster healing time for the tissues involved.

È evidente come risulterebbe vantaggioso garantire la massima compatibilità ed integrazione degli impianti dentali con il tessuto osseo e gengivale circostante durante la tecnica tradizionale, ma soprattutto durante quella transmucosa al fine di garantire una guarigione rapida e fisiologica. It is evident how it would be advantageous to ensure maximum compatibility and integration of dental implants with the surrounding bone and gingival tissue during the traditional technique, but especially during the transmucosal one in order to guarantee rapid and physiological healing.

È altresì noto ed ampiamente documentato nella letteratura scientifica che gli osteoblasti sono cellule rugofiliche in grado di aderire in modo preferenziale a superfici rugose, e che i fibroblasti sono invece cellule rugofobiche in grado di aderire in modo preferenziale a superfici lisce, in particolare i fibroblasti sono altresì in grado di allinearsi lungo scanalature superficiali secondo un fenomeno di modulazione del movimento e della crescita in base alla forma topologica del substrato di crescita. It is also known and widely documented in the scientific literature that osteoblasts are rugophilic cells able to preferentially adhere to rough surfaces, and that fibroblasts are instead rugophobic cells able to adhere preferentially to smooth surfaces, in particular fibroblasts are also capable of aligning itself along surface grooves according to a phenomenon of modulation of movement and growth based on the topological shape of the growth substrate.

Come noto, i fibroblasti sono cellule fusiformi, orientate lungo le fibre di collagene e sono responsabili della secrezione e del mantenimento dei componenti macromolecolare della matrice extracellulare (ECM), fornendo un notevole contributo all'organizzazione di tale matrice (ECM) . In particolare, è noto come i fibroblasti possano allinearsi e depositare matrice extracellulare (ECM) assialmente a delle guide dette "grooves", "channel", "micro-grooves" o "micro-channel" formate preventivamente sulla superficie di una matrice di origine biologica o sintetica, detta "scaffold" . Questo fenomeno denominato "guida di contatto" o "contact guidance", fornisce un mezzo per facilitare la crescita del tessuto all'interno della matrice extracellulare (ECM) altamente organizzata. As known, fibroblasts are fusiform cells, oriented along the collagen fibers and are responsible for the secretion and maintenance of the macromolecular components of the extracellular matrix (ECM), providing a significant contribution to the organization of this matrix (ECM). In particular, it is known how fibroblasts can align and deposit extracellular matrix (ECM) axially to guides called "grooves", "channels", "micro-grooves" or "micro-channels" previously formed on the surface of a matrix of origin biological or synthetic, called "scaffold". This phenomenon called "contact guidance" or "contact guidance" provides a means to facilitate tissue growth within the highly organized extracellular matrix (ECM).

Questo fenomeno noto può essere sfruttato con risultati soddisfacenti, come dimostrato da alcuni studi che hanno portato allo sviluppo di uno scaffold con un canale di fibra che contiene al proprio interno delle scanalature di 5-15pm di profondità e di 10pm di larghezza. Dopo aver impiantato la matrice con fibroblasti, le cellule proliferano all'interno delle scanalature e depositano collagene all'interno e parallelamente alla direzione della scanalatura. This known phenomenon can be exploited with satisfactory results, as demonstrated by some studies that have led to the development of a scaffold with a fiber channel that contains grooves of 5-15pm deep and 10pm wide. After implanting the matrix with fibroblasts, the cells proliferate within the grooves and deposit collagen within and parallel to the direction of the groove.

Un'attenta analisi delle pubblicazioni scientifiche esistenti relative all'adesione e all'orientamento dei fibroblasti permette di individuare un range dimensionale ottimale delle grooves che dovrebbero avere una larghezza maggiore o uguale a lOOnm, ma inferiore a 70pm, ed una profondità maggiore di 35nm ed una distanza minore di 2pm, inoltre per evitare un incremento dell'adesione batterica è stata individuata una rugosità con limite superiore 0.2pm. A careful analysis of the existing scientific publications relating to the adhesion and orientation of fibroblasts allows to identify an optimal dimensional range of the grooves which should have a width greater than or equal to 100nm, but less than 70pm, and a depth greater than 35nm and a distance of less than 2pm, moreover, to avoid an increase in bacterial adhesion, a roughness with an upper limit of 0.2pm was identified.

Inoltre, sono note pubblicazioni scientifiche volte al miglioramento dell'integrazione degli impianti dentali con i tessuti molli circostanti, che descrivono: In addition, scientific publications aimed at improving the integration of dental implants with the surrounding soft tissues are known, which describe:

— leghe TiZr macchinate o macchinate e modificate mediante polarizzazione catodica; - machined or machined TiZr alloys and modified by cathodic polarization;

— procedure di lucidatura a specchio per ridurre l'adesione batterica; - mirror polishing procedures to reduce bacterial adhesion;

— procedure di ancoraggio di collagene a titanio attivato al plasma o mordenzato con acido; - anchoring procedures of collagen to plasma activated or acid-etched titanium;

— procedure di deposizione di microsfere di titanio (120-160 pm) e loro rivestimento con PLL/PGA e successiva funzionalizzazione con un peptide derivato dalla laminina; - procedures for deposition of titanium microspheres (120-160 µm) and their coating with PLL / PGA and subsequent functionalization with a peptide derived from laminin;

— tecnica di "ultraprecision micromachining" idonea ad ottenere micro-grooves di 2pm atte a favorire l'ancoraggio dei tessuti molli e ridurre la penetrazione batterica nel colletto degli impianti dentali. - "ultraprecision micromachining" technique suitable for obtaining micro-grooves of 2pm aimed at favoring the anchoring of soft tissues and reducing bacterial penetration into the neck of dental implants.

Non sono però al momento note tecniche di sviluppo di superfici atte al miglioramento dell'integrazione degli impianti dentali con i tessuti molli negli impianti transmucosi atte a garantire la contemporanea riduzione della loro contaminazione batterica. Sono altresì note superfici modificate finalizzate al miglioramento dell ’integrazione degli impianti dentali con i tessuti molli negli impianti tradizionali. Tali superfici presentano: However, techniques for developing surfaces suitable for improving the integration of dental implants with soft tissues in transmucosal implants suitable for guaranteeing the simultaneous reduction of their bacterial contamination are not known at the moment. Modified surfaces are also known to improve the integration of dental implants with soft tissues in traditional implants. These surfaces have:

— micro-grooves con ampiezza e profondità variabili in un range pari a 2-25pm, come quelle descritte, ad esempio, nei brevetti US6454569, US6419491, US2014/0093842 Al, o in un range pari a 25-600pm, come quelle descritte, ad esempio, nei brevetti US7097453, US8651863; - micro-grooves with variable width and depth in a range equal to 2-25pm, such as those described, for example, in patents US6454569, US6419491, US2014 / 0093842 A1, or in a range equal to 25-600pm, such as those described, for example, in patents US7097453, US8651863;

— microfilettature come quelle descritte, ad esempio, nei brevetti US8277218, US8480395; - micro-threads such as those described, for example, in patents US8277218, US8480395;

— rugosità 2-10 volte superiore a quella degli impianti tradizionali, come quelle descritte, ad esempio, nel brevetto US6527554; - roughness 2-10 times higher than that of traditional implants, such as those described, for example, in US patent 6527554;

— microcavità profonde lpm e larghe 3pm come quelle descritte, ad esempio, nel brevetto US6364663. - microcavities 1pm deep and 3pm wide such as those described, for example, in US patent 6364663.

Inoltre, sono noti alla tecnica rivestimenti polimerici multistrato finalizzati al miglioramento del comportamento del titanio nei tessuti molli, come quelli descritti, ad esempio, nei brevetti US4812120 e US7238363. Furthermore, multilayer polymeric coatings aimed at improving the behavior of titanium in soft tissues are known in the art, such as those described, for example, in patents US4812120 and US7238363.

Sono altresì note tecniche di elettrofilatura per la produzione di film sottili e/o di superfici micro/nanostrutturate per il rivestimento di impianti medicali e, in particolare, finalizzati all'applicazione in impianti dentali, come quelli descritti, ad esempio, in WO2008075824 , WO2008 109886 , US20140205971 , WO2008115883 , US20140205971 . In particolare: Electrospinning techniques are also known for the production of thin films and / or micro / nanostructured surfaces for the coating of medical implants and, in particular, aimed at application in dental implants, such as those described, for example, in WO2008075824, WO2008 109886, US20140205971, WO2008115883, US20140205971. In particular:

— WO2008075824 descrive l'utilizzo di tecniche di elettrofilatura per la produzione di nanofibre bioattive in vetro usando precursori del processo sol-gel per la produzione di biomateriali nel campo dentale e ortopedico; - WO2008075824 describes the use of electrospinning techniques for the production of bioactive glass nanofibers using precursors of the sol-gel process for the production of biomaterials in the dental and orthopedic field;

— WO2008109886 descrive l'utilizzo di nanofibre per la produzione di film o superfici di impianti medicali in genere e di impianti dentali nello specifico; - WO2008109886 describes the use of nanofibers for the production of films or surfaces of medical implants in general and of dental implants specifically;

— WO2008115883 descrive l'utilizzo di nanofibre, nanotubi o microcontenitori polimerici per il rivestimento di superfici di impianti medicali in particolari di impianti dentali; - WO2008115883 describes the use of nanofibers, nanotubes or polymeric microcontainers for the coating of surfaces of medical implants in particular of dental implants;

— US20140205971 descrive l'impiego di un rivestimento biomimetico di impianti dentali in zona cervicale per il supporto di processi di rigenerazione gengivale, attraverso l'impiego di nanofibre a base di polimeri sintetici in combinazione con altre componenti (per esempio chitosano, collagene, antibiotici, fattori di crescita e piccole molecole). - US20140205971 describes the use of a biomimetic coating of dental implants in the cervical area to support gingival regeneration processes, through the use of nanofibers based on synthetic polymers in combination with other components (for example chitosan, collagen, antibiotics, growth factors and small molecules).

Inoltre, sono noti alla tecnica i seguenti impianti dentali dotati di specifiche caratteristiche volte al miglioramento dell'integrazione degli impianti dentali con i tessuti molli circostanti: Furthermore, the following dental implants with specific characteristics aimed at improving the integration of dental implants with the surrounding soft tissues are known in the art:

— il "Laserlock-Biohorizons" che presenta microscanalature prodotte con tecnica laser; - the "Laserlock-Biohorizons" which has micro-grooves produced with the laser technique;

— il ''Nobel replace Tapered-Nobel Biocare", che presenta micro-scanalature e superficie anodizzata arricchita con fosforo; - the '' Nobel replace Tapered-Nobel Biocare ", which features micro-grooves and an anodized surface enriched with phosphorus;

— il "T3 Implant-Biomet 3" che presenta un colletto mordenzato con acido con micro strutture di l-3pm; - the "T3 Implant-Biomet 3" which has an acid-etched collar with micro structures of l-3pm;

— un impianto dotato di un colletto dotato di un'unica scanalatura concava atta a proteggere il tessuto gengivale, come quello descritto, ad esempio, nel brevetto W02009140188. - an implant equipped with a collar provided with a single concave groove suitable for protecting the gingival tissue, such as that described, for example, in the patent W02009140188.

I principali limiti riscontrati negli impianti dentali (tradizionali e transmucosi) sono la proliferazione di infezioni batteriche nei tessuti circostanti nota come periimplantite, causata dalla penetrazione di microorganismi, provenienti principalmente dal cavo orale, e la crescita di tessuto epiteliale/fibroso, nota come "epithelial downgrowth", nell'intorno dell'impianto fino al livello dell'osso con conseguente riassorbimento osseo e mobilizzazione dell'impianto stesso. The main limitations found in dental implants (traditional and transmucosal) are the proliferation of bacterial infections in the surrounding tissues known as peri-implantitis, caused by the penetration of microorganisms, mainly coming from the oral cavity, and the growth of epithelial / fibrous tissue, known as "epithelial downgrowth ", around the implant up to the bone level with consequent bone resorption and loosening of the implant itself.

È evidente come non sia nota alla tecnica alcuna superficie o alcun impianto dentale in grado di favorire l'integrazione dell'impianto dentale nei tessuti molli e, contemporaneamente: It is evident that no surface or dental implant capable of promoting the integration of the dental implant into the soft tissues and, at the same time:

— garantire la riduzione della loro contaminazione batterica; - guarantee the reduction of their bacterial contamination;

— impedire lo sviluppo di per implantiti con relativa proliferazione di infezioni batteriche nei tessuti circostanti; e - prevent the development of per implantitis with relative proliferation of bacterial infections in the surrounding tissues; And

— impedire il fenomeno dell' "epithelial downgrowth" con la relativa crescita di tessuto epiteliale/fibroso nell'intorno dell'impianto fino al livello dell'osso con conseguente riassorbimento osseo e mobilizzazione dell'impianto stesso. - to prevent the phenomenon of "epithelial downgrowth" with the relative growth of epithelial / fibrous tissue around the implant up to the level of the bone with consequent bone resorption and mobilization of the implant itself.

Scopo quindi della presente invenzione è quello di risolvere i suddetti problemi della tecnica anteriore fornendo una superficie di titanio modificata atta a favorire l'integrazione degli impianti ossei con i tessuti circostanti, riducendone contemporaneamente la contaminazione batterica e lo sviluppo del fenomeno "epithelial downgrowth" . Therefore, the aim of the present invention is to solve the aforesaid problems of the prior art by providing a modified titanium surface able to favor the integration of the bone implants with the surrounding tissues, reducing at the same time the bacterial contamination and the development of the "epithelial downgrowth" phenomenon.

Un altro scopo è quello di fornire un impianto medicale, preferibilmente un impianto dentale, dotato di una o piu di tali superfici di titanio modificate, in grado di impedire la contaminazione batterica, lo sviluppo di periimplantiti e lo sviluppo del fenomeno "epithelial downgrowth". Another object is to provide a medical implant, preferably a dental implant, equipped with one or more of such modified titanium surfaces, capable of preventing bacterial contamination, the development of peri-implantitis and the development of the "epithelial downgrowth" phenomenon.

Un ulteriore scopo è quello di fornire una prima realizzazione della superficie di titanio modificata mediante topografia alla nano-scala dotata di una pluralità di scanalature in grado di favorire l'adesione, la proliferazione e la differenziazione di fibroblasti sulla superficie dell'impianto dentale, senza favorire l'adesione di batteri . A further object is to provide a first embodiment of the titanium surface modified by nano-scale topography equipped with a plurality of grooves capable of favoring the adhesion, proliferation and differentiation of fibroblasts on the surface of the dental implant, without favor the adhesion of bacteria.

Un altro scopo è quello di fornire una seconda realizzazione della superficie di titanio dotata di un rivestimento nano strutturato a base di cheratina mediante la tecnica di eleftrofilatura, in grado di favorire l'adesione, la proliferazione e la differenziazione di fibroblasti sulla superficie dell'impianto dentale. Another object is to provide a second embodiment of the titanium surface equipped with a nano-structured keratin-based coating by means of the eleftrofilatura technique, capable of favoring the adhesion, proliferation and differentiation of fibroblasts on the implant surface. dental.

Un ultimo scopo è quello di fornire un procedimento di realizzazione di tale superficie di titanio modificata. A final object is to provide a process for making such a modified titanium surface.

I suddetti ed altri scopi e vantaggi dell'invenzione, quali risulteranno dal seguito della descrizione, vengono raggiunti con una superficie di titanio modificata come quella descritta nella rivendicazione 1. The above and other objects and advantages of the invention, as will emerge from the following description, are achieved with a modified titanium surface such as that described in claim 1.

Inoltre, i suddetti ed altri scopi e vantaggi dell'invenzione vengono raggiunti con un impianto medicale come quella descritto nella rivendicazione 11. Furthermore, the above and other objects and advantages of the invention are achieved with a medical implant such as the one described in claim 11.

Inoltre, i suddetti ed altri scopi e vantaggi dell'invenzione vengono raggiunti con un procedimento come quella descritto nella rivendicazione 13. Furthermore, the above and other objects and advantages of the invention are achieved with a process such as that described in claim 13.

Forme di realizzazione preferite e varianti non banali della presente invenzione formano l'oggetto delle rivendicazioni dipendenti. Preferred embodiments and non-trivial variants of the present invention form the subject of the dependent claims.

Resta inteso che tutte le rivendicazioni allegate formano parte integrante della presente descrizione . It is understood that all the attached claims form an integral part of the present description.

Risulterà immediatamente ovvio che si potranno apportare a quanto descritto innumerevoli varianti e modifiche (per esempio relative a forma, dimensioni, disposizioni e parti con funzionalità equivalenti) senza discostarsi dal campo di protezione dell'invenzione come appare dalle rivendicazioni allegate. It will be immediately obvious that innumerable variations and modifications (for example relating to shape, dimensions, arrangements and parts with equivalent functionality) can be made to what has been described without departing from the scope of the invention as appears from the attached claims.

La presente invenzione verrà meglio descritta da alcune forme preferite di realizzazione, fornite a titolo esemplificativo e non limitativo, con riferimento ai disegni allegati, nei quali: The present invention will be better described by some preferred embodiments, provided by way of non-limiting example, with reference to the attached drawings, in which:

la FIG. 1 mostra una vista in sezione di una realizzazione preferita di un impianto medicale secondo la presente invenzione; FIG. 1 shows a sectional view of a preferred embodiment of a medical implant according to the present invention;

la FIG. 2 mostra una vista ingrandita del contenuto del riquadro À della FIG. 1 nella quale è illustrata una prima realizzazione preferita della superficie di titanio modificata secondo la presente invenzione; FIG. 2 shows an enlarged view of the contents of frame A 'of FIG. 1 in which a first preferred embodiment of the modified titanium surface according to the present invention is illustrated;

la FIG. 3 mostra una vista ingrandita del contenuto del riquadro A della FIG. 1 nella quale è illustrata una seconda realizzazione preferita della superficie di titanio modificata secondo la presente invenzione; e FIG. 3 shows an enlarged view of the contents of frame A of FIG. 1 in which a second preferred embodiment of the modified titanium surface according to the present invention is illustrated; And

- le FIGG. da 4a a 7b mostrano delle microfotografie di campioni di superfici secondo la presente invenzione ottenuti mediante diverse implementazioni esemplificative del procedimento secondo la presente invenzione. - FIGS. 4a to 7b show photomicrographs of surface samples according to the present invention obtained by various exemplary implementations of the process according to the present invention.

Come noto, il titanio e le leghe di titanio hanno sostituito nel corso degli anni gli altri metalli comunemente impiegati in diversi dispositivi impiantabili e rappresentano la scelta d'elezione nelle applicazioni che coinvolgono i tessuti duri e i tessuti molli, in special modo per l'implantologia odontoiatrica e per le sostituzioni articolari ortopediche. Grazie alla presenza di uno strato passivante di ossido di titanio, il titanio e le sue leghe mostrano un'ottima biocompatibilità. As known, over the years titanium and titanium alloys have replaced the other metals commonly used in various implantable devices and represent the choice of choice in applications involving hard and soft tissues, especially for implantology. dentistry and for orthopedic joint replacements. Thanks to the presence of a passivating layer of titanium oxide, titanium and its alloys show excellent biocompatibility.

Vantaggiosamente, facendo riferimento alla FIG. 2, è possibile notare che una prima realizzazione preferita della superficie di titanio modificata secondo la presente invenzione è modificata superficialmente mediante una topografia alla nano-scala comprendente una pluralità di scanalature (10), quali nano-gr ooves . Vantaggiosamente, tale pluralità di scanalature (10) ha un indice di rugosità Ra, dove preferibilmente Ra ≤ 0, 2pm, atto a favorire l'adesione e l'allineamento dei fibroblasti di uno o più tessuti circostanti, idonei alla secrezione e al deposito, lungo una direzione assiale alla pluralità delle scanalature (10), di componenti macromolecolari della matrice extracellulare (ECM), essendo noto che i fibroblasti sono cellule rugofobiche in grado di aderire in modo preferenziale a superiici lisce con un indice di rugosità Ra opportunamente basso senza, altresì, favorire l'adesione di batteri. Advantageously, referring to FIG. 2, it is possible to note that a first preferred embodiment of the modified titanium surface according to the present invention is superficially modified by means of a nano-scale topography comprising a plurality of grooves (10), such as nano-gr ooves. Advantageously, this plurality of grooves (10) has a roughness index Ra, where preferably Ra ≤ 0, 2pm, suitable for favoring the adhesion and alignment of the fibroblasts of one or more surrounding tissues, suitable for secretion and deposit, along an axial direction to the plurality of grooves (10), of macromolecular components of the extracellular matrix (ECM), it being known that fibroblasts are rugophobic cells capable of preferentially adhering to smooth surfaces with a suitably low roughness index Ra without, likewise, favor the adhesion of bacteria.

Vantaggiosamente, la superficie di titanio modificata secondo la presente invenzione è atta a costituire almeno parte di una superficie esterna di almeno un impianto medicale per favorire l'integrazione di un tale impianto, quale ad esempio un impianto ortopedico (quale un dispositivo di fissazione ossea) , un impianto dentale o altro analogo, con uno o più tessuti circostanti 4, in particolare con tessuti molli, quali ad esempio, gengivali, o muscolari, o epiteliali, o altri analoghi, riducendone contemporaneamente la contaminazione batterica. In particolare, la superficie di titanio modificata secondo la presente invenzione in un impianto dentale (1) è atta ad impedire lo sviluppo di periimplantiti con relativa proliferazione di infezioni batteriche nei tessuti circostanti (4) e ad impedire il fenomeno dell ' "epithelial downgrowth", limitando la movimentazione dei tessuti circostanti (4) alla superficie superiore dell'osso nel quale è inserito l'impianto dentale (1) stesso. Advantageously, the modified titanium surface according to the present invention is able to constitute at least part of an external surface of at least one medical implant to facilitate the integration of such an implant, such as for example an orthopedic implant (such as a bone fixation device) , a dental implant or other analogue, with one or more surrounding tissues 4, in particular with soft tissues, such as, for example, gingival, muscle, or epithelial, or other analogues, simultaneously reducing bacterial contamination. In particular, the modified titanium surface according to the present invention in a dental implant (1) is suitable to prevent the development of peri-implantitis with relative proliferation of bacterial infections in the surrounding tissues (4) and to prevent the phenomenon of "epithelial downgrowth" , limiting the movement of the surrounding tissues (4) to the upper surface of the bone in which the dental implant (1) itself is inserted.

Welle FIGG. 1 e 2 è mostrato, a titolo esemplificativo, ma non limitativo, un impianto medicale secondo la presente invenzione, costituito in particolare da un impianto dentale (1), nel quale almeno parte di una propria superficie esterna è costituito da una o più superfici di titanio modificate secondo la presente invenzione: preferibilmente, la superficie di titanio modificata, è adesa alla superficie esterna di una pluralità di componenti dell'impianto medicale, quel l'impianto dentale (1), quali, ad esempio, un elemento colletto (5) e/o una porzione di un elemento pilastro (3) e/o un mezzo di avvitamento (6) e/o un elemento protesico (2) a contatto diretto con i tessuti circostanti (4). Welle FIGS. 1 and 2 show, by way of non-limiting example, a medical implant according to the present invention, consisting in particular of a dental implant (1), in which at least part of its external surface consists of one or more surfaces of modified titanium according to the present invention: preferably, the modified titanium surface is adhered to the external surface of a plurality of components of the medical implant, that of the dental implant (1), such as, for example, a collar element (5) and / or a portion of an abutment element (3) and / or a screwing means (6) and / or a prosthetic element (2) in direct contact with the surrounding tissues (4).

La pluralità di scanalature (10) della superficie di titanio modificata è vantaggiosamente circonferenziale, favorendo l'adesione dei tessuti circostanti alla superficie esterna dell'impianto medicale, ed in particolare alla superficie esterna dei componenti dell'impianto dentale (1). Tale pluralità di scanalature (10) è ottenuta preferibilmente mediante una tecnica di lucidatura meccanica o altra tecnica analoga, atta ad ottenere una rugosità peculiare, non ottenibile con un processo di lucidatura convenzionale. The plurality of grooves (10) of the modified titanium surface is advantageously circumferential, favoring the adhesion of the surrounding tissues to the external surface of the medical implant, and in particular to the external surface of the components of the dental implant (1). Said plurality of grooves (10) is preferably obtained by means of a mechanical polishing technique or other similar technique, suitable for obtaining a peculiar roughness, not obtainable with a conventional polishing process.

Vantaggiosamente, l'impianto dentale (1) dotato della superficie di titanio modificata, è inseribile nel cavo orale sia mediante una tecnica tradizionale sia mediante una tecnica transmucosa, che permette di evitare, rispetto alla tecnica tradizionale, il ricorso al taglio chirurgico del lembo gengivale: in tal caso, l'impianto dentale (1) è avvitato direttamente sull'osso del paziente e, una volta verificate le condizioni cliniche idonee, si procede direttamente al montaggio del nuovo dente sull'impianto dentale (1) appena inserito . Advantageously, the dental implant (1) equipped with the modified titanium surface, can be inserted into the oral cavity either by means of a traditional technique or by means of a transmucosal technique, which allows to avoid, compared to the traditional technique, the recourse to surgical cutting of the gingival flap. : in this case, the dental implant (1) is screwed directly onto the patient's bone and, once the suitable clinical conditions have been verified, the new tooth is mounted directly on the dental implant (1) just inserted.

La FIG. 3 mostra una seconda realizzazione della superficie di titanio secondo la presente invenzione nella quale essa comprende almeno un rivestimento (100) nano strutturato a base di cheratina. Tale rivestimento (100) nano strutturato a base di cheratina è composto da una pluralità di nano-fibre di cheratina aventi diametro dell'ordine dei lOOnm, o eventualmente da un film continuo di cheratina, ed una pluralità di nano-globuli di cheratina . FIG. 3 shows a second embodiment of the titanium surface according to the present invention in which it comprises at least one nano structured coating (100) based on keratin. This nano-structured keratin-based coating (100) is composed of a plurality of keratin nano-fibers having a diameter of the order of 100nm, or possibly of a continuous keratin film, and a plurality of keratin nano-globules.

Il rivestimento (100) nano strutturato è composto, preferibilmente, da almeno una deposizione della pluralità di nano-fibre di cheratina ed almeno una deposizione circolare della pluralità di nano-globuli di cheratina formante un anello (8) in corrispondenza dell'elemento colletto (5) dell'impianto dentale (1). The nano-structured coating (100) is preferably composed of at least one deposition of the plurality of keratin nano-fibers and at least one circular deposition of the plurality of keratin nano-globules forming a ring (8) at the collar element ( 5) of the dental implant (1).

La seconda realizzazione della superficie di titanio modificata prevede che il rivestimento (100) nano strutturato sia adeso alla superficie esterna di uno o più componenti dell'impianto dentale (1) quali, ad esempio, l'elemento colletto (5) e/o la porzione dell'elemento pilastro (3) e/o il mezzo di avvitamento (6) e/o l'elemento protesico (2) a contatto diretto con i tessuti circostanti (4). The second embodiment of the modified titanium surface provides that the nano-structured coating (100) is adhered to the external surface of one or more components of the dental implant (1) such as, for example, the collar element (5) and / or the portion of the abutment element (3) and / or the screwing means (6) and / or the prosthetic element (2) in direct contact with the surrounding tissues (4).

La deposizione della pluralità di nano-fibre di cheratina e la deposizione circolare della pluralità di nano-globuli di cheratina è ottenuta mediante una tecnica di elettrofilatura, atta a preservare le proprietà chimiche e fisiche della cheratina in seguito alla deposizione della pluralità di nano-fibre di cheratina e della pluralità di nano-globuli di cheratina. In particolare, la tecnica dell'elettrofilatura è semplice, versatile e conveniente essendo semplici i principi su cui si basa e la strumentazione necessaria per realizzarla; inoltre, modificando opportunamente i parametri di processo, i parametri della soluzione polimerica e le condizioni ambientali è possibile modulare forma e dimensioni delle nano-fibre di cheratina e dei nano-globuli di cheratina . The deposition of the plurality of keratin nano-fibers and the circular deposition of the plurality of keratin nano-globules is obtained by means of an electrospinning technique, designed to preserve the chemical and physical properties of the keratin following the deposition of the plurality of nano-fibers of keratin and the plurality of keratin nano-globules. In particular, the electrospinning technique is simple, versatile and convenient since the principles on which it is based and the instrumentation necessary to carry it out are simple; furthermore, by suitably modifying the process parameters, the parameters of the polymeric solution and the environmental conditions, it is possible to modulate the shape and size of the keratin nano-fibers and keratin nano-globules.

Come noto, la cheratina è una proteina filamentosa in grado di assorbire ioni metallici quali, ad esempio, Ag, Zn, Ga o Cu, ottimizzando l'azione antibatterica della seconda configurazione della superficie di titanio modificata, inducendo un'azione antibatterica localizzata senza l'impiego di antibiotici e limitando lo sviluppo di fenomeni di resistenza; inoltre, la cheratina è sensibile a trattamenti termici che permettono di rallentarne la degradazione. Infine, la cheratina è ottenibile da processi di recupero degli scarti di lana utilizzata in attività relative all'industria tessile . As known, keratin is a filamentous protein capable of absorbing metal ions such as, for example, Ag, Zn, Ga or Cu, optimizing the antibacterial action of the second configuration of the modified titanium surface, inducing a localized antibacterial action without the '' use of antibiotics and limiting the development of resistance phenomena; moreover, keratin is sensitive to heat treatments that allow its degradation to be slowed down. Finally, keratin can be obtained from recovery processes of wool waste used in activities relating to the textile industry.

Il rivestimento (100) nano strutturato è atto ad ottimizzare la seconda realizzazione della superficie di titanio modificata, favorendo l'integrazione dell'impianto dentale (1) con i tessuti circostanti (4), in particolare con la porzione di tessuti molli, e l'adesione, la proliferazione e la differenziazione dei fibroblasti mediante la deposizione delle nanofibre ottenuta con la tecnica dell'elettrofilatura. Inoltre, il rivestimento (100) nano strutturato è atto ad inibire l'adesione, la proliferazione e la differenziazione dei fibroblasti mediante la deposizione circolare dei nano-globuli di cheratina, eventualmente arricchiti con ioni metallici, formante l'anello (8), per esempio in prossimità dell'elemento colletto (5) dell'impianto dentale (1), ed è atto ad impedire lo sviluppo del fenomeno dell' "epithelial downgrowth" limitando la movimentazione dei tessuti circostanti (4) alla superficie superiore dell'osso (7) nel quale è inserito l'impianto medicale secondo la presente invenzione, ed in particolare l'impianto dentale The nano-structured coating (100) is suitable for optimizing the second realization of the modified titanium surface, favoring the integration of the dental implant (1) with the surrounding tissues (4), in particular with the soft tissue portion, and the adhesion, proliferation and differentiation of fibroblasts through the deposition of nanofibers obtained with the electrospinning technique. Furthermore, the nano-structured coating (100) is able to inhibit the adhesion, proliferation and differentiation of fibroblasts through the circular deposition of keratin nano-globules, possibly enriched with metal ions, forming the ring (8), for example in the vicinity of the collar element (5) of the dental implant (1), and is designed to prevent the development of the phenomenon of "epithelial downgrowth" by limiting the movement of the surrounding tissues (4) to the upper surface of the bone (7 ) in which the medical implant according to the present invention is inserted, and in particular the dental implant

(1)· (1)

Infine, la superficie di titanio modificata presenta una terza realizzazione caratterizzata dalla concatenazione della prima e della seconda realizzazione della superficie di titanio modificata; in particolare, tale realizzazione comprende contemporaneamente la topografia alla nano-scala dotata della pluralità di scanalature (10), il rivestimento (100) nano strutturato a base di cheratina dotato della pluralità di nano-fibre di cheratina eventualmente depositate parallelamente alla pluralità di scanalature (10), ed eventualmente la pluralità di nano-globuli di cheratina depositati circolarmente a formare l'anello 8. Finally, the modified titanium surface has a third embodiment characterized by the concatenation of the first and second embodiments of the modified titanium surface; in particular, this embodiment simultaneously comprises the nano-scale topography equipped with the plurality of grooves (10), the nano-structured keratin-based coating (100) equipped with the plurality of keratin nano-fibers possibly deposited parallel to the plurality of grooves ( 10), and possibly the plurality of keratin nano-globules deposited circularly to form the ring 8.

La presente invenzione riguarda inoltre un procedimento di realizzazione della superficie di titanio modificata come sopra descritta. In particolare, per ottenere la prima realizzazione della superficie di titanio modificata, il procedimento secondo la presente invenzione comprende le fasi seguenti: The present invention also relates to a process for manufacturing the modified titanium surface as described above. In particular, to obtain the first realization of the modified titanium surface, the process according to the present invention comprises the following steps:

predisposizione di almeno una superficie di titanio; preparation of at least one titanium surface;

realizzazione della pluralità di scanalature (10) sulla superficie di titanio mediante lucidatura, per esempio di tipo meccanica con carte abrasive . making the plurality of grooves (10) on the titanium surface by polishing, for example of the mechanical type with abrasive papers.

Il procedimento secondo la presente invenzione può inoltre comprendere, per ottenere per esempio la seconda o la terza realizzazione della superficie di titanio modificata, una o più delle fasi seguenti: The process according to the present invention may further comprise, for example to obtain the second or third embodiment of the modified titanium surface, one or more of the following steps:

deposizione della pluralità di nano-fibre di cheratina mediante tecnica di elettrofilatura sulla prima realizzazione della superficie di titanio modificata, eventualmente allineate nella direzione della pluralità di scanalature 10; deposition of the plurality of keratin nano-fibers by means of electrospinning on the first embodiment of the modified titanium surface, possibly aligned in the direction of the plurality of grooves 10;

arricchimento delle nano-fibre di cheratina con ioni metallici; enrichment of keratin nano-fibers with metal ions;

deposizione circolare mediante la tecnica di elettrofilatura della pluralità di nano-globuli di cheratina, formante l'anello 8; circular deposition by the electrospinning technique of the plurality of keratin nano-globules, forming the ring 8;

arricchimento della pluralità di nano-globuli di cheratina con ioni metallici; enrichment of the plurality of keratin nano-globules with metal ions;

ottenimento della terza realizzazione della superficie di titanio modificata, obtaining the third embodiment of the modified titanium surface,

È evidente, come mostrato per esempio nelle FIGG. da 4a a 7b, che la superficie di titanio modificata secondo la presente invenzione è in grado di favorire l'adesione, la proliferazione e la differenziazione di fibroblasti; in particolare: It is evident, as shown for example in FIGS. 4a to 7b, that the modified titanium surface according to the present invention is capable of promoting adhesion, proliferation and differentiation of fibroblasts; in particular:

la FIG. 4a mostra un campione lucido con una rugosità pari a 20nm ottenuto mediante lucidatura a specchio con carte abrasive e sospensione di silice colloidale; FIG. 4a shows a polished sample with a roughness equal to 20nm obtained by mirror polishing with abrasive papers and a suspension of colloidal silica;

la FIG, 4b mostra un campione rugoso ottenuto dalla formazione sul campione lucido di una pluralità di scanalature allineate con una profondità di circa 150 nm e con una rugosità pari a 140nm ottenute mediante lucidatura a specchio con sospensione di silice colloidale e successivo irrugosimento unidirezionale con carte abrasive; le FIGG. 5a e 5b mostrano il comportamento dei fibroblasti rispettivamente sul campione liscio e su quello rugoso dopo 48 ore. Si evince dal confronto tra le FIGG. 4a e 4b, e tra le FIGG. 5a e 5b che i fibroblasti mostrano un allineamento preferenziale sul campione rugoso dotato della pluralità di scanalature (10) rispetto al campione liscio che ne è privo; FIG, 4b shows a rough sample obtained from the formation on the polished sample of a plurality of grooves aligned with a depth of about 150 nm and with a roughness equal to 140nm obtained by mirror polishing with a suspension of colloidal silica and subsequent unidirectional hardening with papers abrasive; FIGS. 5a and 5b show the behavior of the fibroblasts on the smooth and rough specimens, respectively, after 48 hours. It is clear from the comparison between FIGS. 4a and 4b, and between FIGS. 5a and 5b that the fibroblasts show a preferential alignment on the rough specimen provided with the plurality of grooves (10) with respect to the smooth specimen which is devoid of it;

le FIGG. 6a e 6b mostrano rispettivamente il campione lucido e il campione rugoso dotato della pluralità di scanalature (10), caratterizzati dal deposito su entrambi i campioni della pluralità di nano-fibre di cheratina, ottenuti mediante elettrofilatura; e FIGS. 6a and 6b show respectively the polished sample and the rough sample provided with the plurality of grooves (10), characterized by the deposition on both samples of the plurality of keratin nano-fibers, obtained by electrospinning; And

le FIGG. 7a e 7b mostrano il comportamento dei fibroblasti rispettivamente sul campione liscio e su quello rugoso dopo 24 ore. Si evince dal confronto tra le FIGG. 6a e 6b e tra le FIGG. 7a e 7b un incremento dell'adesione dei fibroblasti sul campione rugoso dotato di una pluralità di scanalature (10) e di nano-fibre di cheratina. FIGS. 7a and 7b show the behavior of fibroblasts on the smooth and rough specimens, respectively, after 24 hours. It is clear from the comparison between FIGS. 6a and 6b and between FIGS. 7a and 7b an increase in the adhesion of the fibroblasts on the rough specimen equipped with a plurality of grooves (10) and keratin nano-fibers.

La presente invenzione presenta come applicazioni future la possibilità di incapsulare farmaci quali antibiotici, antinfiammatori all'interno della superficie di titanio modificata limitando i fenomeni di risposta infiammatoria locale, e guidando i processi di rigenerazione mediante meccanismi di rilascio controllato. The present invention presents as future applications the possibility of encapsulating drugs such as antibiotics, anti-inflammatories within the modified titanium surface, limiting the phenomena of local inflammatory response, and guiding the regeneration processes by means of controlled release mechanisms.

Si sono descritte alcune forme preferite di attuazione dell'invenzione, ma naturalmente esse sono suscettibili di ulteriori modifiche e varianti nell'ambito della medesima idea inventiva. In particolare, agli esperti nel ramo risulteranno immediatamente evidenti numerose varianti e modifiche, funzionalmente equivalenti alle precedenti, che ricadono nel campo di protezione dell'invenzione come evidenziato nelle rivendicazioni allegate. Some preferred embodiments of the invention have been described, but of course they are susceptible of further modifications and variations within the scope of the same inventive idea. In particular, numerous variants and modifications, functionally equivalent to the preceding ones, which fall within the scope of the invention will be immediately apparent to those skilled in the art, as highlighted in the attached claims.

Claims

CLAIMS 1. Titanium surface suitable for promoting integration of at least one medical implant with one or more surrounding tissues (4), characterized in that it is superficially modified by means of at least a nano-scale topography comprising a plurality of grooves (10), said plurality of grooves (10) having a roughness index Ra suitable for promoting adhesion and alignment of a plurality of fibroblasts of said one or more surrounding tissues (4) on said modified titanium surface and without favoring the adhesion of bacteria, said titanium surface being able to constitute at least part of an external surface of at least one said medical implant.

2. Titanium surface according to the preceding claim, characterized in that Ra ≤ 0.2 μπι.

A titanium surface according to claim 1, characterized in that it comprises at least one nano structured coating (100) based on keratin.

4. Titanium surface according to the preceding claim, characterized in that said coating (100) is composed of a plurality of keratin nano-fibers and a plurality of keratin nano-globules.

5. Titanium surface according to the preceding claim, characterized in that said coating (100) is composed of at least one deposition of said plurality of keratin nano-fibers and at least one circular deposition of said plurality of keratin nano-globules suitable for form at least one ring (8).

6. Titanium surface according to claim 3, characterized in that it is adhered to said external surface of one or more components of said medical implant.

7. Titanium surface according to claims 1 and 5, characterized in that said deposition of said plurality of keratin nano-fibers and said circular deposition of said plurality of keratin nano-globules are obtained by means of an electrospinning technique, and said plurality of grooves (10) is obtained by means of a polishing technique suitable to confer said roughness index.

8. Titanium surface according to any one of the preceding claims, characterized in that said plurality of grooves (10) is circumferential, favoring said adhesion of said modified titanium surface to said external surface of said medical implant.

9. Titanium surface according to any one of the preceding claims, characterized in that said coating (100) is able to favor said integration of said medical implant with said surrounding tissues (4) by proliferating and differentiating said plurality of fibroblasts by means of said deposition of said nano-fibers, and by means of an inhibition of said proliferation and differentiation of said fibroblasts by means of said circular deposition of said plurality of keratin nano-globules forming said ring (8).

10. Modified titanium surface according to the preceding claim, characterized in that said ring (8) located in proximity to a collar element (5) of said medical implant is able to limit a movement of said surrounding tissues (4) to a surface superior of at least one bone (7) in which said medical implant is inserted.

11. Medical implant characterized in that it comprises at least part of an external surface consisting of one or more said surfaces of modified titanium according to any one of the preceding claims.

12. Medical implant according to the preceding claim, characterized in that it consists of a dental implant (1), said dental implant (1) being equipped with said modified titanium surface and insertable in at least one oral cavity both by means of a traditional technique and by means of a transmucosal technique.

13. Process for manufacturing said modified titanium surface according to claims 1 to 10, characterized in that it comprises the steps of: - preparation of at least one titanium surface; - making said plurality of grooves (10) on said titanium surface by means of said polishing technique.

14. Process according to the preceding claim, characterized in that it comprises one or more of the following steps: - deposition of said plurality of keratin nano-fibers by means of said electrospinning technique on said modified titanium surface, possibly aligned along the direction of said plurality of grooves (10); - enrichment of said keratin nano-fibers with a plurality of metal ions; - circular deposition by means of said electrospinning technique of said plurality of keratin nanoglobules forming said ring (8); - enrichment of said plurality of keratin nanoglobules with said plurality of metal ions.