ITTV20090026A1

ITTV20090026A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF A HYDRO-DISPERSIBLE SOLID COMPOSITION OF INSULUBLE SUBSTRATES AND COMPOSITION OBTAINED THROUGH THIS METHOD.

Info

Publication number: ITTV20090026A1
Application number: IT000026A
Authority: IT
Inventors: Fratter Andrea Dr
Original assignee: Labomar S R L
Priority date: 2009-02-24
Filing date: 2009-02-24
Publication date: 2010-08-25

Description

TITOLO: METODO PER PRODUZIONE DI UNA COMPOSIZIONE SOLIDA IDRO-DISPERSIBILE DI SUBSTRATI INSOLUBILI E COMPOSIZIONE OTTENIBILE TRAMITE TALE METODO. TITLE: METHOD FOR THE PRODUCTION OF A SOLID WATER-DISPERSIBLE COMPOSITION OF INSOLUBLE SUBSTRATES AND COMPOSITION OBTAINED THROUGH THIS METHOD.

DESCRIZIONE DESCRIPTION

Il presente trovato ha come oggetto un metodo per produzione di una composizione solida idro- o oro-dispersibile comprendente ingredienti attivi scarsamente solubili o dispersibili o completamente insolubili in acqua e una formulazione ottenibile tramite tale metodo. The present invention relates to a method for producing a solid hydro- or gold-dispersible composition comprising active ingredients which are scarcely soluble or dispersible or completely insoluble in water and a formulation obtainable by means of this method.

Compito precipuo del presente trovato è quello di fornire formulazioni solide dotate di idrodispersibili tà e di buon potere correttivo di sapori e odori sgradevoli a partire da sostanze a bassa solubilità o dispersibilità o completamente insolubili in mezzi acquosi. The aim of the present invention is to provide solid formulations endowed with water dispersibility and with a good corrective power of unpleasant tastes and odors starting from substances with low solubility or dispersibility or completely insoluble in aqueous media.

Nell'<'>ambito di questo compito, uno scopo del trovato è quello di realizzare una formulazione solida per la somministrazione di ingredienti attivi scarsamente solubili o dispersibili o completamente insolubili in acqua, che sia stabile nel tempo e che permetta la dispersione dell'ingrediente attivo in acqua o una volta avvenuta l'assunzione, mascherandone inoltre eventuali sapori o odori sgradevoli. Within the scope of this aim, an object of the invention is to provide a solid formulation for the administration of active ingredients which are poorly soluble or dispersible or completely insoluble in water, which is stable over time and which allows the dispersion of the ingredient. active in water or once taken, also masking any unpleasant tastes or odors.

La produzione dì formulazioni solide di tali sostanze è particolarmente difficoltosa poiché tramite tecniche tradizionali di formulazione, come la granulazione a secco o ad umido, l'ingrediente attivo, a causa della sua idrofobicità, viene incorporato solo parzialmente e comunque non in maniera uniforme nei granuli. The production of solid formulations of these substances is particularly difficult because through traditional formulation techniques, such as dry or wet granulation, the active ingredient, due to its hydrophobicity, is only partially incorporated and in any case not uniformly in the granules. .

La porzione non granulata, o granulata solo in parte, è di difficile idro-dispersione e può conferire alla forma solida per uso orale un gusto ed una consistenza sgradevoli al palato. The non-granulated portion, or only partially granulated, is difficult to hydro-dispersion and can give the solid form for oral use an unpleasant taste and consistency on the palate.

Un altro scopo del trovato è quello di realizzare un metodo di produzione di tale formulazione per uso orale che sia di facile realizzazione, applicabile su larga scala con la minima ottimizzazione di routine, riproducibile e con costi competitivi. Another object of the invention is to provide a method for producing this formulation for oral use which is easy to produce, applicable on a large scale with minimum routine optimization, reproducible and with competitive costs.

Questi compiti, nonché questi ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, sono raggiunti da un metodo per produzione di una composizione solida secondo la presente invenzione comprendente i passaggi di: These tasks, as well as these and other objects which will become clearer hereinafter, are achieved by a method for producing a solid composition according to the present invention comprising the steps of:

a) granulazione di una miscela comprendente almeno un ingrediente attivo poco solubile o insolubile in acqua in forma di polvere utilizzando una soluzione acquosa comprendente almeno un polimero idrofilo ottenendo un materiale "nucleo di granulazione" comprendente tali uno o più ingredienti attivi e tali uno o più polimeri idrofili ; a) granulation of a mixture comprising at least one active ingredient slightly soluble or insoluble in water in the form of a powder using an aqueous solution comprising at least one hydrophilic polymer obtaining a "granulation core" material comprising such one or more active ingredients and such one or more hydrophilic polymers;

b) essiccamento e setacciatura del materiale ottenuto nel passaggio a); b) drying and sieving the material obtained in step a);

c) miscelazione del materiale ottenuto nel passaggio b) con un agente micellante, una base ed eccipienti . c) mixing of the material obtained in step b) with a micellating agent, a base and excipients.

Con il termine "nucleo di granulazione" si intende una composizione comprendente l'ingrediente attivo, o una miscela di ingredienti attivi, ottenuta dopo il trattamento con la soluzione comprendente almeno un polimero idrofilo e prima dell'essiccamento al punto b) del processo . The term "granulation core" means a composition comprising the active ingredient, or a mixture of active ingredients, obtained after treatment with the solution comprising at least one hydrophilic polymer and before drying in step b) of the process.

In un altro aspetto, il presente trovato si riferisce a una composizione ottenibile secondo il metodo dell'invenzione. In another aspect, the present invention refers to a composition obtainable according to the method of the invention.

La tecnologia oggetto del presente trovato consiste nella granulazione di un ingrediente attivo, che può essere scarsamente solubile o dispersibile o completamente insolubile in acqua, in forma di polvere con una soluzione acquosa contenente polimeri idrofili. The technology of the present invention consists in the granulation of an active ingredient, which can be scarcely soluble or dispersible or completely insoluble in water, in the form of a powder with an aqueous solution containing hydrophilic polymers.

Detti polimeri idrofili possono essere polimeri polisaccaridici e proteici, questi ultimi possibilmente parzialmente idrolizzati, e in grado di formare una superficie idrofila disposta sull'esterno del granulo al fine di renderlo idrodispersibile . Said hydrophilic polymers can be polysaccharide and protein polymers, the latter possibly partially hydrolyzed, and capable of forming a hydrophilic surface arranged on the outside of the granule in order to make it hydrodispersible.

Il metodo dell'invenzione, in una forma di realizzazione, prevede la preparazione di una soluzione di polìmero polisaccaridico (ad esempio condroitin solfato, acido ialuronico a diverso peso molecolare, chitosano a diverso grado di deacet ilazione ) o idrolizzato proteico (ad esempio collagene idrolizzato, albumina, lattoglobuline) o miscele di polisaccaridi e idrolizzati proteici a varie concentrazioni e la successiva bagnatura del substrato da granulare, opzionalmente miscelato con altra polvere inerte o bagnante (ad esempio zuccheri, polioli, silice, maltodestrine ) per favorirne l'uniforme bagnatura, con la soluzione acquosa di granulazione sopra descritta. The method of the invention, in one embodiment, provides for the preparation of a solution of polysaccharide polymer (for example chondroitin sulfate, hyaluronic acid with different molecular weight, chitosan with different degree of deacetilation) or protein hydrolyzate (for example hydrolyzed collagen , albumin, lactoglobulins) or mixtures of polysaccharides and protein hydrolysates at various concentrations and the subsequent wetting of the substrate to be granulated, optionally mixed with other inert or wetting powder (for example sugars, polyols, silica, maltodextrins) to favor its uniform wetting, with the aqueous granulation solution described above.

Una volta realizzato il granulato e portato alle dimensioni granulometriche adatte alla mescolazione con le altre polveri costituenti il preparato finale, viene aggiunto alle polveri un agente micellante, come ad esempio ascorbile palmitato, e una base che, ad esempio, può essere selezionata tra L-arginina, L-lisina, L-istidina, aminometilpropanolo (AMP) , L-carnitina. Once the granulate has been made and brought to the particle size suitable for mixing with the other powders making up the final preparation, a micellating agent is added to the powders, such as for example ascorbyl palmitate, and a base which, for example, can be selected between L- arginine, L-lysine, L-histidine, aminomethylpropanol (AMP), L-carnitine.

Si ottiene in questo modo l'aumento dell'idrodispersibìlità dell'ingrediente attivo tramite un processo sinergico di granulazione ad umido della polvere di principio attivo e di inglobamento da parte di micelle delle polvere di principio attivo non granulate. In this way, an increase in the hydrodispersibility of the active ingredient is obtained by means of a synergic process of wet granulation of the powder of active ingredient and incorporation by micelles of the powder of non-granulated active ingredient.

Come agente micellante è usato preferìbilmente l'ascorbile palmitato (ASP), che è l'estere dell'acido L-ascorbico con l'acido paimitico (C 16) ed è una molecola diffusamente impiegata in ambito cosmetico e alimentare come antiossidante e agente stabilizzante dei sistemi emulsionati e segnatamente come antiossidante anti-irrancidente dei grassi (denominazione internazionale: E304). Ascorbyl palmitate (ASP) is preferably used as the micellating agent, which is the ester of L-ascorbic acid with paimitic acid (C 16) and is a molecule widely used in cosmetics and food as an antioxidant and stabilizing agent. of emulsified systems and in particular as an anti-rancid antioxidant of fats (international denomination: E304).

Viene altresì diffusamente impiegato in tecnica cosmetica con la stessa funzione tecnologica di antiossidante e stabilizzante e come forma dermo-assorbibile di Acido 1-Ascorbico. It is also widely used in the cosmetic technique with the same technological function of antioxidant and stabilizer and as a dermo-absorbable form of 1-Ascorbic Acid.

Grazie alla sua struttura anfifilica conferita dalla porzione idrofila dell'Acido L-Ascorbico e a quella lipofila dell'acido paimitico, l'ASP è in grado, quando disperso nelle opportune condizioni chimico-fisiche, di dare luogo a dispersioni liquido-cristalline con ottime proprietà surfattanti nei sistemi organico/acquosi. Thanks to its amphiphilic structure conferred by the hydrophilic portion of L-Ascorbic acid and to the lipophilic portion of paimitic acid, ASP is able, when dispersed in the appropriate chemical-physical conditions, to give rise to liquid-crystalline dispersions with excellent properties surfactants in organic / aqueous systems.

L'ASP è in grado di indurre dispersioni acquose limpide a concentrazioni variabili tra 0,1 e 2,0% in peso sul peso totale della dispersione a diverso grado di reologia in funzione della concentrazione, specie se viene enfatizzato il grado di ionizzazione della porzione idrofila con una base (ad esempio sodio o potassio idrato, arginina e peptidi) e se viene accelerato il processo di idratazione per riscaldamento, ASP is able to induce clear aqueous dispersions at concentrations varying between 0.1 and 2.0% by weight on the total weight of the dispersion with different degree of rheology depending on the concentration, especially if the degree of ionization of the portion is emphasized. hydrophilic with a base (e.g. sodium or potassium hydrate, arginine and peptides) and if the hydration process by heating is accelerated,

I/ASP in generale dà luogo a dispersioni liquido-cristalline dal comportamento reologico caratteristico . I / ASP in general gives rise to liquid-crystalline dispersions with a characteristic rheological behavior.

Alcune pubblicazioni descrivono le interessanti proprietà chimico-f isiche dell'ASP come tenside. Some publications describe the interesting chemical-physical properties of ASP as a tenside.

L'ASP, infatti, si comporta come una molecola tensioattiva grazie alla porzione polare dell'acido ascorbico e a quella liofila della catena alchilica rappresentata dall'acido paimitico (C16). ASP, in fact, behaves like a surfactant molecule thanks to the polar portion of ascorbic acid and the lyophilic portion of the alkyl chain represented by paimitic acid (C16).

Esattamente come i principali tensioattivi sodio lauril solfato, lipoaminoacidi , fosfolipidi, aìchilglucosidi ;, AEF è capace di dare luogo in dispersione acquosa ad aggregazioni micellari con diversa geometria (in funzione della concentrazione ) in grado di inglobare svariate classi di molecole insolubili o scarsamente solubili in acqua [1]. Just like the main surfactants sodium lauryl sulfate, lipoaminoacids, phospholipids, aìchylglucosides;, AEF is capable of giving rise in aqueous dispersion to micellar aggregations with different geometry (depending on the concentration) capable of incorporating various classes of insoluble or poorly soluble molecules in water [1].

In dispersione acquosa l'ASP è scarsamente solubile, tuttavia a concentrazioni di (2-3)% in peso sul peso totale della composizione e a temperature elevate si assiste alla dissoluzione e alla formazione di un coagel compatto bianco per raffreddamento . In aqueous dispersion, ASP is scarcely soluble, however at concentrations of (2-3)% by weight of the total weight of the composition and at high temperatures there is dissolution and the formation of a white compact coagel by cooling.

Dal momento però che l'ASP possiede due idrossilì acidi (enediolo) è possibile ottenere soluzioni limpide anche a freddo per formazione di ASP salificato per aggiunta di una base relativamente forte (NaOH diluito, arginina ecc.) ad una dispersione acquosa di ASP. Tale caratteristica inoltre enfatizza la predisposizione a formare mìcelle idrosolubili e ne aumenta l'efficacia di veicolazione (CMC). However, since the ASP has two hydroxyl acids (enediol), it is possible to obtain clear solutions even when cold by the formation of salified ASP by adding a relatively strong base (diluted NaOH, arginine, etc.) to an aqueous dispersion of ASP. This characteristic also emphasizes the predisposition to form water-soluble mixtures and increases their effectiveness of delivery (CMC).

L'ASP introdotto in forma di polvere nel preparato finito da assumere per os assicura l'incorporazione nelle micelle idrofile di ASP delle polveri di ingrediente attivo non incorporate nel granulato nel primo passaggio del metodo della presente invenzione, rendendole quindi idro-dispersibili , ad esempio, nell'organismo o al momento della dispersione del preparato nell'acqua prima dell'assunzione. The ASP introduced in the form of a powder in the finished preparation to be taken orally ensures the incorporation in the hydrophilic micelles of ASP of the powders of active ingredient not incorporated in the granulate in the first step of the method of the present invention, thus making them hydro-dispersible, for example , in the body or at the time of dispersion of the preparation in the water before intake.

L'ASP, infatti, come sopra descritto, una volta in contatto con l'acqua e con una base organica in grado di ionizzarlo, dà luogo a micelle idrosolubili in grado di inglobare il substrato scarsamente idrosolubile o dispersibile o totalmente insolubile in acqua. In fact, as described above, once in contact with water and with an organic base capable of ionizing it, it gives rise to water-soluble micelles capable of incorporating the substrate which is poorly water-soluble or dispersible or totally insoluble in water.

La ionizzazione dell'ASP e il simultaneo inglobamento del substrato all'interno delle micelle avviene nel momento stesso in cui la composizione dell'invenzione viene assunto nell'organismo o disperso in acqua prima dell 'assunzione . The ionization of the ASP and the simultaneous incorporation of the substrate inside the micelles occurs at the same moment in which the composition of the invention is taken up in the organism or dispersed in water before intake.

Il metodo di produzione dell'invenzione è facilmente applicabile su scala industriale e permette di preparare la composizione dell'invenzione in modo economico affidabile ed efficiente senza richiedere apparecchiature particolari o da costruire appositamente per il processo . The production method of the invention is easily applicable on an industrial scale and allows the composition of the invention to be prepared in an economical, reliable and efficient way without requiring special equipment or equipment to be built specifically for the process.

In pratica, le apparecchiature necessarie sono disponibili secondo il normale stato della tecnica . In practice, the necessary equipment is available according to the normal state of the art.

La granulazione è un processo fisico con cui si consegue l'obiettivo di trasformare polveri cristalline, amorfe, insolubili in acqua e a granulometria incostante in aggregati solidi che presentano caratteristiche più favorevoli per le lavorazioni industriali e per la realizzazione di forme farmaceutiche idro-dispersibili . Granulation is a physical process with which the objective is achieved of transforming crystalline, amorphous, water-insoluble powders with an inconstant particle size into solid aggregates that have more favorable characteristics for industrial processing and for the production of hydro-dispersible pharmaceutical forms.

I principali parametri fisici che si possono conseguire con i processi di granulazione sono: scorrimento: i granulati hanno forma più regolare ed omogenea rispetto alle polveri di partenza; dosabilità: poiché i sistemi di misura meccanizzati sono sempre volumetrici, ad una maggiore omogeneità di dimensioni corrisponderà una maggior uniformità di volume ed una conseguente maggior uniformità nel riempimento e nel peso delle singole dosi forma; The main physical parameters that can be achieved with the granulation processes are: flow: the granulates have a more regular and homogeneous shape than the starting powders; dosability: since the mechanized measuring systems are always volumetric, a greater uniformity of dimensions will correspond to a greater uniformity of volume and a consequent greater uniformity in the filling and weight of the single doses;

comprimibilità: per la produzione di compresse, i granulati sono più adatti delle polveri; compressibility - for the production of tablets, granulates are more suitable than powders;

ripartizione: le polveri di partenza possono avere densità diverse e dato che le macchine impiegate nei processi di lavorazione producono spesso vibrazioni, si può avere la segregazione (le particelle più piccole scivolano attraverso i vuoti tra le particelle più grandi) di un componente della miscela: si potrebbe determinare, per es. nella fase di ripartizione volumetrica delle compresse, l'arricchimento di un componente sul loro fondo, con conseguente composizione non uniforme . distribution: the starting powders can have different densities and since the machines used in the manufacturing processes often produce vibrations, there can be segregation (the smallest particles slide through the voids between the larger particles) of a component of the mixture: one could determine, e.g. in the phase of volumetric distribution of the tablets, the enrichment of a component on their bottom, with consequent non-uniform composition.

I granuli, data la loro maggiore omogeneità, non presentano questo inconveniente. Given their greater homogeneity, the granules do not have this drawback.

La granulazione può essere, ad esempio, effettuata in letto fluido. Granulation can, for example, be carried out in a fluidized bed.

II processo di granulazione a letto fluido (noto anche come agglomerazione) coinvolge particelle sospese in un flusso d'aria ed un liquido spruzzato dall'alto verso il basso all'interno del letto fluido. The fluid bed granulation process (also known as agglomeration) involves particles suspended in an air stream and a liquid sprayed from top to bottom within the fluid bed.

Le particelle transitanti nella traiettoria dello spray divengono leggermente bagnate, e perciò adesive, quindi urtando con altre particelle aderiscono a queste formando un granulo . The particles passing through the trajectory of the spray become slightly wet, and therefore adhesive, therefore, colliding with other particles, they adhere to these forming a granule.

Vi sono due differenti modalità di granulazione a letto fluido: in fase secca o bagnata . There are two different modes of fluid bed granulation: in the dry or wet phase.

Nella granulazione in fase secca, le particelle richiedono solo una leggera bagnatura per diventare adesive e riunirsi 1 'una con 1 'altra. In dry phase granulation, the particles require only light wetting to become adhesive and reunite with each other.

La soluzione granulante è applicata ad una velocità minore o uguale alla velocità di evaporazione, in modo che le particelle rimangano fondamentalmente secche durante l'intero processo. The granulating solution is applied at a rate less than or equal to the evaporation rate, so that the particles remain basically dry throughout the entire process.

Nella granulazione in fase umida, le particelle richiedono l'applicazione di una maggiore quantità della soluzione prima che diventino abbastanza adesive da potersi riunire 1 'una con l'altra. In wet phase granulation, the particles require the application of a larger amount of the solution before they become adhesive enough to bond with each other.

La soluzione granulante è applicata ad una velocità maggiore di quella di evaporazione finché le particelle raggiungono l'umidità sufficiente per la granulazione. Le caratteristiche delle particelle bagnate ed il tipo di soluzione granulante usato determinano quale debba essere il procedimento più appropriato. The granulating solution is applied at a faster rate than evaporation until the particles reach sufficient moisture for granulation. The characteristics of the wet particles and the type of granulating solution used determine which should be the most appropriate procedure.

Mentre il procedimento a secco è più comune, quello a fase umida permette di ottenere prodotti più densi [2]. While the dry process is more common, the wet phase process allows for denser products [2].

Tale composizione, una volta a contatto con un mezzo acquoso, è in grado di rilasciare i suoi componenti sotto forma di granuli idrosolubili e di micelle idrosolubili o idrodìspersìbili in cui l'ingrediente attivo idrofobo è completamente rivestito da uno strato di polimero idrofilo o incapsulato all'interno di micelle che ne permettono la completa dispersione nel mezzo acquoso e ne favoriscono la "schermatura" organolettica dopo la somministrazione. This composition, once in contact with an aqueous medium, is able to release its components in the form of water-soluble granules and water-soluble or water-dispersible micelles in which the hydrophobic active ingredient is completely coated with a layer of hydrophilic or encapsulated polymer. internal micelles which allow their complete dispersion in the aqueous medium and favor their organoleptic "shielding" after administration.

Le composizioni ottenute tramite il presente trovato hanno applicazione nei campi alimentare, farmaceutico e cosmetico. The compositions obtained by means of the present invention have application in the food, pharmaceutical and cosmetic fields.

Preferibilmente, il prodotto finito è una polvere oro-o idro-dispersibile comprendente la composizione dell'invenzione e comprendente inoltre altre sostanze di grado alimentare, cosmetico e farmaceutico appartenenti alla categoria delle sostanze funzionali, eccipienti e coadiuvanti tecnologici. Preferably, the finished product is a gold-or water-dispersible powder comprising the composition of the invention and further comprising other food, cosmetic and pharmaceutical grade substances belonging to the category of functional substances, excipients and technological adjuvants.

Preferibilmente, il polimero idrofilo nel metodo e nella composizione del trovato è selezionato dal gruppo consistente di glucosaminoglicani a diverso peso molecolare, polipeptidi, proteine, idrolisati proteici, glicoproteine, chitosano a diverso grado di deacet ilazione e peso molecolare e loro miscele. Preferably, the hydrophilic polymer in the method and composition of the invention is selected from the group consisting of glucosaminoglycans of different molecular weight, polypeptides, proteins, protein hydrolysates, glycoproteins, chitosan with different degree of deacetilation and molecular weight and their mixtures.

Più preferibilmente, il polimero idrofilo è selezionato dal gruppo consistente di condroitin solfato diverso peso molecolare, acido ialuronico a diverso peso molecolare, chitosano a diverso grado di deacetilazione e peso molecolare, collagene idrolizzato marino e animale, albumine da uovo e da latte e loro miscele More preferably, the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of chondroitin sulfate of different molecular weight, hyaluronic acid of different molecular weight, chitosan of different degree of deacetylation and molecular weight, marine and animal hydrolyzed collagen, egg and dairy albumins and mixtures thereof

Ancora più preferibilmente, polimero idrofilo è condroitin solfato a basso peso molecolare . Even more preferably, the hydrophilic polymer is low molecular weight chondroitin sulfate.

Preferibilmente, i polimeri idrofili metodo e nella composizione dell'invenzione sono usati in soluzione, da soli o in associazione, in concentrazione variabile tra (5 e 30)% in peso sul peso totale della soluzione; più preferibilmente la concentrazione del polimero idrofilo nel metodo e nel prodotto dell'invenzione è tra (10 e 20)% in peso sul peso totale della soluzione. Preferably, the hydrophilic polymers method and in the composition of the invention are used in solution, alone or in combination, in a concentration varying between (5 and 30)% by weight on the total weight of the solution; more preferably the concentration of the hydrophilic polymer in the method and in the product of the invention is between (10 and 20)% by weight on the total weight of the solution.

Preferibilmente, nel metodo nella composizione del trovato l'agente micellante è un estere dell'acido ascorbico Preferably, in the method in the composition of the invention, the micellating agent is an ester of ascorbic acid

Più preferibilmente, l'estere dell'acido ascorbico è selezionato dal gruppo consistente di ascorbile palmitato, ascorbìle pectinato e ascorbile stearato. Ancora più preferibilmente, l'estere dell'acido ascorbico è ascorbile palmitato . More preferably, the ascorbic acid ester is selected from the group consisting of ascorbyl palmitate, ascorbyl pectinate and ascorbyl stearate. Even more preferably, the ascorbic acid ester is ascorbyl palmitate.

Preferibilmente l'agente micellante è aggiunto in concentrazione variabile tra (1 e 30)% in peso sul peso totale del prodotto finale e ancora più preferibilmente tra (2,5 e 20)% in peso sul peso del prodotto finale. Preferably the micellating agent is added in a concentration varying between (1 and 30)% by weight on the total weight of the final product and even more preferably between (2.5 and 20)% by weight on the weight of the final product.

Preferibilmente, l'ascorbil palmitato è aggiunto in una concentrazione tra 5% e 20% in peso sul peso totale del prodotto finale, e ancora più preferibilmente da 10% a 15% in peso del prodotto finale. Preferably, the ascorbyl palmitate is added in a concentration between 5% and 20% by weight on the total weight of the final product, and even more preferably from 10% to 15% by weight of the final product.

Preferibilmente, nel metodo e nella composizione del trovato la base è una base organica; preferibilmente tale base è selezionata dal gruppo consistente di L-arginina, L-lisina, L-istidina, L-carnitina, aminometilpropanolo e loro miscele . Preferably, in the method and composition of the invention the base is an organic base; preferably this base is selected from the group consisting of L-arginine, L-lysine, L-histidine, L-carnitine, aminomethylpropanol and their mixtures.

Preferibilmente, tale base è presente in concentrazione variabile tra 1 e 20% in peso sul peso totale della composizione finale, più preferibilmente in concentrazione variabile tra (2,5 e 20)% oppure tra (2,5 e 10)% oppure tra (2,5 e 5)% in peso del granulato finito. Preferably, this base is present in a concentration varying between 1 and 20% by weight on the total weight of the final composition, more preferably in a concentration varying between (2.5 and 20)% or between (2.5 and 10)% or between ( 2.5 and 5)% by weight of the finished granulate.

Preferibilmente l'ingrediente attivo utilizzato nel metodo e nella composizione del trovato è selezionato dal gruppo consistente di flavonoidi, flavoni, flavonoli, isoflavoni, terpeni, terpeni steroidici, molecole insolubili in acqua di natura vitaminica e aminoacidica e loro miscele. Preferably, the active ingredient used in the method and composition of the invention is selected from the group consisting of flavonoids, flavones, flavonols, isoflavones, terpenes, steroid terpenes, water-insoluble vitamin and amino acid molecules and their mixtures.

Preferibilmente, tale ingrediente attivo è presente nella composizione dell'invenzione in quantità variabile tra l'l% e il 99% in peso sul peso del preparato finito. Preferably, this active ingredient is present in the composition of the invention in a variable quantity between 1% and 99% by weight on the weight of the finished preparation.

In una forma di realizzazione preferita della composizione del trovato, l'ingrediente attivo è un estratto di Boswellia serrata titolato in acidi boswellici. In a preferred embodiment of the composition of the invention, the active ingredient is a Boswellia serrata extract titrated in boswellic acids.

Gli acidi boswellici sono molecole a struttura ciclopentano-peridrof enantrenica , estratte da una fonte vegetale (Boswellia serrata), di cui sono note le proprietà terapeutiche e protettive per patologie osteo-degenerat ive e intestinali su base infiammatoria . Boswellic acids are molecules with a cyclopentane-perhydroph enanthrenic structure, extracted from a vegetable source (Boswellia serrata), of which the therapeutic and protective properties for osteo-degenerative and intestinal pathologies on an inflammatory basis are known.

Ad esempio, tali molecole vengono utilizzate in fitoterapia come modulatori della risposta infiammatoria grazie alla capacità di inibire gli enzimi lipossigenasi e trombossano sintetasi, responsabili della sintesi dei mediatori infiammatori che determinano il danno articolare [3],[4]. For example, these molecules are used in phytotherapy as modulators of the inflammatory response thanks to the ability to inhibit the enzymes lipoxygenase and thromboxane synthetase, responsible for the synthesis of inflammatory mediators that cause joint damage [3], [4].

A causa del loro elevato profilo lipofilo e della loro scarsissima solubilità in acqua, tuttavia, la loro formulazione in forme galeniche tradizionali è estremamente difficoltosa. However, due to their high lipophilic profile and their very poor solubility in water, their formulation in traditional galenic forms is extremely difficult.

Un vantaggio del trovato è la formulazione di un estratto di Boswellia serrata titolato in acidi boswellici in una forma galenica che permette la idro-disperdibilità dell'ingrediente attivo, altrimenti fortemente idrofobo. An advantage of the invention is the formulation of a Boswellia serrata extract titrated in boswellic acids in a galenic form which allows the hydro-dispersibility of the otherwise highly hydrophobic active ingredient.

Preferibilmente, nella composizione del trovato l'ingrediente attivo è un estratto di Boswellia serrata con titolo in acidi boswellici tra (20 e 100)%. Preferably, in the composition of the invention the active ingredient is a Boswellia serrata extract with a title in boswellic acids between (20 and 100)%.

Più preferibilmente, nella composizione del trovato l'ingrediente attivo è un estratto di Boswellia serrata titolato al 100% in acidi boswellici More preferably, in the composition of the invention the active ingredient is a Boswellia serrata extract titrated at 100% in boswellic acids

In un altro aspetto, il presente trovato comprende gli usi della composizione dell'invenzione come composizione farmaceutica, alimentare e cosmetica In another aspect, the present invention encompasses the uses of the composition of the invention as a pharmaceutical, food and cosmetic composition

Ulteriori caratteristiche e vantaggi del trovato risulteranno maggiormente dalla descrizione di una forma di esecuzione preferita, ma non esclusiva, della composizione secondo il trovato, illustrata, a titolo indicativo e non limitativo, negli esempi 1 e 2. Further characteristics and advantages of the invention will become clearer from the description of a preferred but not exclusive embodiment of the composition according to the invention, illustrated, by way of non-limiting example, in Examples 1 and 2.

Esempio 1: Example 1:

10 g di estratto di Boswellia serrata titolata al 100% in acidi boswellici viene sottoposto a granulazione ad umido con una soluzione acquosa di condroitin solfato porcino al 20% peso/peso totale della soluzione (titolata al 90% di condroitin solfato porcino) e successivamente il materiale ottenuto viene essiccato in stufa ventilata a 50°C fine a costanza di peso. 10 g of Boswellia serrata extract titrated to 100% in boswellic acids is subjected to wet granulation with an aqueous solution of porcine chondroitin sulphate at 20% weight / total weight of the solution (titrated to 90% porcine chondroitin sulphate) and subsequently the the material obtained is dried in a ventilated oven at 50 ° C at a constant weight.

Il granulato viene quindi setacciato con setaccio 14,63 mesh e chiuso in contenitore dì vetro scuro sigillato. The granulate is then sieved with a 14.63 mesh sieve and closed in a sealed dark glass container.

500 mg del granulato così ottenuto vengono aggiunti a una miscela di polveri costituita da metilsulfonilmetano 300 mg, ascorbile palmitato 400 mg, L-arginina 60 mg, condroitin solfato 500 mg, glucosamina cloridrato 600 mg, aroma arance rosse 250 mg, aroma limone 100 mg, silice 50 mg, sucralosio 10 mg e maltodestrine per quantità bastante a un peso totale di 3,0 g. 500 mg of the granules thus obtained are added to a powder mixture consisting of 300 mg methylsulfonylmethane, 400 mg ascorbyl palmitate, 60 mg L-arginine, 500 mg chondroitin sulphate, 600 mg glucosamine hydrochloride, 250 mg blood orange flavor, 100 mg lemon flavoring. , silica 50 mg, sucralose 10 mg and maltodextrin for sufficient quantities to a total weight of 3.0 g.

La miscela così ottenuta viene mescolata per 10 minuti e successivamente setacciata con setaccio 10,05 mesh. The mixture thus obtained is mixed for 10 minutes and subsequently sieved with a 10.05 mesh sieve.

Il materiale così ottenuto può essere utilizzato come formulazione dispersibile in acqua o trasformata in compressa secondo tecniche note nello stato dell'arte. Ad esempio, 3,0 g del granulato sono dispersi in 150 mi di acqua ad ottenere una dispersione omogenea. The material thus obtained can be used as a water-dispersible formulation or transformed into a tablet according to techniques known in the state of the art. For example, 3.0 g of the granulate are dispersed in 150 ml of water to obtain a homogeneous dispersion.

Esempio 2: Example 2:

Una miscela composta da 10 g di estratto di Boswellia serrata titolata al 100% in acidi boswellici e 10 g di estratto di Curcuma longa titolata al 95% in curcumina viene sottoposta a granulazione ad umido con una soluzione acquosa contenente condroitin solfato porcino al 10% peso/ peso totale della soluzione e collagene idrolizzato al 10% peso/peso totale della soluzione e successivamente il materiale ottenuto viene essiccato in stufa ventilata a 50°C fino a costanza di peso. A mixture composed of 10 g of Boswellia serrata extract titrated at 100% in boswellic acids and 10 g of Curcuma longa extract titrated at 95% in curcumin is subjected to wet granulation with an aqueous solution containing porcine chondroitin sulphate at 10% weight / total weight of the solution and hydrolyzed collagen at 10% weight / total weight of the solution and subsequently the material obtained is dried in a ventilated oven at 50 ° C until the weight is constant.

Il granulato viene quindi setacciato con setaccio 14,63 mesh e chiuso in contenitore di vetro scuro sigillato. The granulate is then sieved with a 14.63 mesh sieve and closed in a sealed dark glass container.

500 mg del granulato così ottenuto vengono aggiunti a una miscela dì polveri costituita da ascorbile palmitato 400 mg, L-arginina 60 mg, condroitin solfato 800 mg, glucosamina cloridrato 600 mg, aroma arance rosse 250 mg, aroma limone 100 mg, silice 50 mg, sucralosio 10 mg e maltodestrine per quantità bastante a un peso totale di 3,0 g. 500 mg of the granules thus obtained are added to a powder mixture consisting of 400 mg ascorbyl palmitate, 60 mg L-arginine, 800 mg chondroitin sulphate, 600 mg glucosamine hydrochloride, 250 mg blood orange flavor, 100 mg lemon flavor, 50 mg silica. , sucralose 10 mg and maltodextrin for sufficient quantity to a total weight of 3.0 g.

La miscela cosi ottenuta viene mescolata per 10 minuti e successivamente setacciata con setaccio 10,05 mesh. The mixture thus obtained is mixed for 10 minutes and subsequently sieved with a 10.05 mesh sieve.

Il materiale così ottenuto può essere utilizzato come formulazione dispersibile in acqua o trasformata in compressa secondo tecniche note nello stato dell'arte. The material thus obtained can be used as a water-dispersible formulation or transformed into a tablet according to techniques known in the state of the art.

Ad esempio, 3,0 g del granulato sono dispersi in 150 mi di acqua ad ottenere una dispersione omogenea . For example, 3.0 g of the granulate are dispersed in 150 ml of water to obtain a homogeneous dispersion.

Bibliografia : Bibliography :

[1] "The thermotropic phase behavior of ascorbyl palmitate: an infrared spectroscopic study", H. Sapper, D. G. Cameron, H. H. Mantsch, Can . J. Chem./Rev. Can. Chim. 59 (16), 2543-2549. [1] "The thermotropic phase behavior of ascorbyl palmitate: an infrared spectroscopic study", H. Sapper, D. G. Cameron, H. H. Mantsch, Can. J. Chem./Rev. Can. Chim. 59 (16), 2543-2549.

[2] Sito internet: www.galenotech.org. [2] Website: www.galenotech.org.

[3] "Mechanism of 5-lipoxygenase inhìbitìon by acetyl-1 1-keto-beta-boswellic acid", H. Saafayhi, E. R. Sailer, H. P. Ammon, Molecular Pharmacology 1995, 47 (6), 1212-1216 [3] "Mechanism of 5-lipoxygenase inhìbitìon by acetyl-1 1-keto-beta-boswellic acid", H. Saafayhi, E. R. Sailer, H. P. Ammon, Molecular Pharmacology 1995, 47 (6), 1212-1216

[4] "A doublé blind, randomized, placebo controlled study of thè efficacy and safety of 5-Loxin® for treatment of osteoarthritis of thè knee", K.Sengupta, K. V. Alluri, A. R. Satish, S. Mishra, T. Golakoti, K. V. S. Sarma, D. Dey, S. P. [4] "A double blind, randomized, placebo controlled study of the efficacy and safety of 5-Loxin® for treatment of osteoarthritis of the knee", K.Sengupta, K. V. Alluri, A. R. Satish, S. Mishra, T. Golakoti, K. V. S. Sarma, D. Dey, S. P.

Raychaudhuri Arthritis Research & Therapy 2008, 10 :R85. Raychaudhuri Arthritis Research & Therapy 2008, 10: R85.

Claims

CLAIMS 1. Method for producing a solid composition comprising the steps of: a) granulation of a mixture comprising at least one active ingredient slightly soluble or insoluble in water in the form of a powder using an aqueous solution comprising at least one hydrophilic polymer obtaining a "granulation core" material comprising such one or more active ingredients and such one or more hydrophilic polymers; b) drying and sieving the material obtained in step a); c) mixing of the material obtained in step b) with a micellating agent, a base and excipients. 2.11 method according to claim 1 wherein said solution comprises between 5 and 30% by weight of the total weight of the solution of said at least or a hydrophilic polymer. 3.11 method according to claim 1 or 2 wherein said solution comprises between 10 and 20% by weight of the total weight of the solution of said at least one hydrophilic polymer. 4. A composition obtainable by the process of claim 1 comprising granules comprising at least one active ingredient and at least one hydrophilic polymer, micellating agents and a base in the form of a powder. 5. The composition of claim 4 wherein the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of glucosaminoglycans of different molecular weight, polypeptides, proteins, protein hydrolysates, glycoproteins, chitosan of different degrees of deacetylation and molecular weight and their mixtures. The composition of one of claims 4 or 5 wherein the hydrophilic polymer is low molecular weight chondroitin sulfate. 7. The composition of one of claims 4 to 6 wherein the micellating agent is an ester of ascorbic acid " The composition of claim 7 wherein the ester is palmitate ascorbyl. 9. The composition of one of claims 4 to 8 wherein said micellating agents are comprised in the percentage between 1 and 30% by weight of the total weight of the composition. 10. The composition of one of claims 4 to 9 wherein said micellating agents are comprised in the percentage between 2.5 and 20% by weight on the total weight of the composition. The composition of one of claims 4 to 10 wherein the base is organic or selected from the group consisting of L-arginine, L-lysine, L-histidine, L-carnitine, aminomethylpropanol and mixtures thereof. The composition of one of claims 4 to 11 wherein said base is contained in a percentage comprised between 1 and 20% by weight of the total weight of the composition. 13. The composition of one of claims 4 to 12 wherein said base is contained in a percentage comprised between 2.5 and 10% by weight of the total weight of the composition. The composition of one of claims 4 to 13 wherein the active ingredient is selected from the group consisting of flavonoids, flavones, flavonols, isoflavones, terpenes, steroid terpenes, water-insoluble vitamin and amino acid molecules and mixtures thereof. 15. The composition of claim 14 wherein the active ingredient is a Boswellia serrata extract with a title in boswellic acids between 20 and 100%. 16. The composition of claim 15 wherein the active ingredient is a Boswellia serrata extract with 100% boswellic acid title. 17. Use of the composition of one of claims 4 to 16 as a pharmaceutical, food or cosmetic composition.