ITTO960960A1

ITTO960960A1 - PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF ACYCLOVIR

Info

Publication number: ITTO960960A1
Application number: IT96TO000960A
Authority: IT
Inventors: Mario Zaniboni
Original assignee: Abc Ist Biolog Chem Spa
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 1998-05-27
Also published as: IT1289690B1

Description

"Procedimento per la produzione di acyclovir" "Process for the production of acyclovir"

La presente invenzione si riferisce ad un procedimento perfezionato per la preparazione di 9-[(2-idrossietossi)metil]guanina (nel seguito acyclovir). The present invention relates to an improved process for the preparation of 9 - [(2-hydroxyethoxy) methyl] guanine (hereinafter acyclovir).

L'acyclovir (cfr. Merck Index 103 ed., n.140) è un noto agente antivirale, la cui preparazione è descritta nei brevetti belga n.833.006 ed italiano n.1.102. 820. Acyclovir (see Merck Index 103 ed., N.140) is a known antiviral agent, the preparation of which is described in the Belgian patents n.833.006 and in the Italian patents n.1.102. 820.

Secondo il procedimento descritto nel brevetto italiano n.1.102.820, l'acyclovir è ottenuto mediante idrolisi basica dell'intermedio diacilato di acyclovir di formula generale: According to the process described in the Italian patent n.1.102.820, acyclovir is obtained by basic hydrolysis of the diacylate intermediate of acyclovir of general formula:

in cui i gruppi B sono gruppi bloccanti acilici, eguali o differenti, particolarmente 0,-C,, alcanoile o benzoile. wherein the B groups are acyl blocking groups, equal or different, particularly 0, -C, alkanoyl or benzoyl.

L'intermedio diacilato suddetto è ottenuto a partire da guanina mediante reazione con agente acilante per formare là 2,9-diacilguanina, che a sua volta è fatta reagire con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo in presenza di una quantità catalitica di un acido forte. The aforementioned diacylate intermediate is obtained from guanine by reaction with acylating agent to form 2,9-diacylguanine, which in turn is reacted with a 2-oxo-1,4-butanediol diester in the presence of a quantity catalytic of a strong acid.

Lo scopo della presente invenzione è quello di fornire un procedimento perfezionato per la preparazione di acyclovir che riduca o elimini la formazione dell'isomero di acyclovir sostituito in posizione 7 (neoacyclovir ). The object of the present invention is to provide an improved process for the preparation of acyclovir which reduces or eliminates the formation of the substituted acyclovir isomer in position 7 (neoacyclovir).

A questo scopo, costituisce oggetto dell'invenzione un procedimento per.la preparazione di acyclovir comprendente l'idrolisi basica dell'intermedio diacilato di acyclovir, caratterizzato dal fatto che detto intermedio diacilato è preparato mediante le operazioni di: For this purpose, the subject of the invention is a process for the preparation of acyclovir comprising the basic hydrolysis of the diacylate intermediate of acyclovir, characterized in that said diacylate intermediate is prepared by the operations of:

a) far reagire la guanina con un'anidride acida avente da 2 a 8 atomi di carbonio ed alogenuri acilici alifatici aventi da 2 a 8 atomi di carbonio in un solvente scelto dal gruppo che consiste di N-metalpirrolidinone e dimetilacetammide.per ottenere il derivato della guanina mònoacilato all'azoto esociclico; e a) reacting the guanine with an acid anhydride having from 2 to 8 carbon atoms and aliphatic acyl halides having from 2 to 8 carbon atoms in a solvent selected from the group consisting of N-metalpyrrolidinone and dimethylacetamide. to obtain the derivative guanine monoacylate with exocyclic nitrogen; And

b) far reagire detto derivato monoacilato della guanina con un diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo, in presenza di un catalizzatore acido in un mezzo alifatico apolare per ottenere detto intermedio diacciato di acyclovir. b) reacting said monoacylated guanine derivative with a diester of 2-oxo-1,4-butanediol, in the presence of an acid catalyst in an apolar aliphatic medium to obtain said acidic intermediate of acyclovir.

Nello stadio di reazione a), l'agente acilante è preferibilmente scelto tra le anidridi acide aventi da 2 a 8 atomi di carbonio, preferibilmente ani-dride acetica, o tra i cloruri acilici alifatici aventi da 2 a 8 atomi di carbonio, particolarmente ottanoilcloruro . In the reaction step a), the acylating agent is preferably selected from acid anhydrides having from 2 to 8 carbon atoms, preferably acetic anhydride, or from aliphatic acyl chlorides having from 2 to 8 carbon atoms, particularly octanoyl chloride .

Si impiegano preferibilmente quantità equimolari di agente acilante rispetto alla guanina, più preferibilmente un eccesso molare fino al 30%. La reazione di monoacilazione è condotta a temperatura generalmente comprese tra 130 e 160°C. Equimolar amounts of acylating agent are preferably used with respect to guanine, more preferably a molar excess of up to 30%. The monoacylation reaction is carried out at temperatures generally comprised between 130 and 160 ° C.

Si intende che la reazione di acilazione dello stadio di reazione a) può portare alla formazione di ridotte quantità del derivato diacilato della guanina unitamente al derivato monoacilato desiderato. Rientrano comunque nell'ambito dell'invenzione reazioni in cui il prodotto ottenuto contiene una quantità di derivato diacilato non superiore al 15% molare riferito al derivato monoacilato. Tale prodotto di reazione può essere utilizzato tal quale, ovvero senza separazione dei due derivati nel successivo stadio di reazione b). It is understood that the acylation reaction of the reaction step a) can lead to the formation of reduced quantities of the diacylated derivative of guanine together with the desired monoacylated derivative. However, reactions in which the obtained product contains a quantity of diacylated derivative not exceeding 15% by mol referred to the monoacylated derivative fall within the scope of the invention. This reaction product can be used as it is, or without separation of the two derivatives in the subsequent reaction step b).

Lo stadio di reazione b) è preferibilmente effettuato in presenza.di una quantità cataliticamente attiva di un sale di ammonio quaternario, preferibilmente tetra(Cj-C4)alchilammonio bromuro. La reazione è condotta in sospensione in un mezzo alifatico apolare, che preferibilmente è scelto tra n-ottano, isoottano e n-decano. Reaction step b) is preferably carried out in the presence of a catalytically active quantity of a quaternary ammonium salt, preferably tetra (C 1 -C 4) alkylammonium bromide. The reaction is carried out in suspension in an apolar aliphatic medium, which is preferably selected from n-octane, isooctane and n-decane.

Il catalizzatore acido è scelto tra acido solforico, acidi solfonici, quali ad esempio acido para-toluensolfonico, acido metansolfonico, acido trifluorometansolfonico ed acido solfammico. The acid catalyst is selected from sulfuric acid, sulphonic acids, such as para-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and sulfamic acid.

Il diestere di 2-ossa-l,4-butandiolo è preferibilmente il diestere di acido carbossilico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, più preferibilmente il diestere di acido acetico, ovvero il composto acetossietilacetossi-metiletere (nel seguito AEAME). Preferibilmente si impiega un eccesso fino al 50% molare del diestere suddetto. The 2-oxo-1,4-butanediol diester is preferably the carboxylic acid diester having from 1 to 8 carbon atoms, more preferably the acetic acid diester, or the acetoxyethylacetoxy-methyl ether compound (hereinafter AEAME). Preferably, an excess of up to 50 mol% of the aforesaid diester is used.

La reazione è preferibilmente condotta in condizioni di depressione, in distillatore azeotropico, alla temperatura di ebollizione del mezzo alifatico apolare impiegato. Tipicamente, si opera a pressioni che corrispondono ad una temperatura di ebollizione tra 90 e 130°C. The reaction is preferably carried out under vacuum conditions, in an azeotropic still, at the boiling temperature of the apolar aliphatic medium used. Typically, one operates at pressures which correspond to a boiling temperature between 90 and 130 ° C.

L'intermedio diacilato di acyclovir ottenuto a seguito della reazione, separato per filtrazione, può essere preferibilmente ulteriormente purificato prima di essere sottoposto allo stadio di idrolisi. Nella forma preferita di attuazione, l'idrolisi basica è effettuata in mezzo protico, particolarmente in un mezzo alcolico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, preferibilmente etanolo, isopropanolo ed alcol isoamilico, con addizione di idrossido di sodio, per ottenere il sale sodico di acyclovir che cristallizza con solvente. Il sale sodico isolato, è poi sciolto in acqua, alimentato ad uno stadio di purificazione su resina a scambio ionico e successivamente acidificato per l'ottenimento di acyclovir che è poi cristallizzato. The acyclovir diacylate intermediate obtained as a result of the reaction, separated by filtration, can preferably be further purified before undergoing the hydrolysis step. In the preferred embodiment, the basic hydrolysis is carried out in a protic medium, particularly in an alcoholic medium having from 1 to 5 carbon atoms, preferably ethanol, isopropanol and isoamyl alcohol, with the addition of sodium hydroxide, to obtain the sodium salt of acyclovir which crystallizes with solvent. The isolated sodium salt is then dissolved in water, fed to a purification step on an ion exchange resin and subsequently acidified to obtain acyclovir which is then crystallized.

Il procedimento secondo l'invenzione consente di ottenere rese di acylovir fino al 75% rispetto alla guanina di partenza. The process according to the invention allows to obtain acylovir yields up to 75% with respect to the starting guanine.

Esempio 1 — Preparazione del derivato monoacilato all'azoto esociclico della guanina Example 1 - Preparation of the exocyclic nitrogen monoacylated derivative of guanine

Esempio 1A: reazione tra guanina ed ottanoilcloruro guanina: 3,52 g (mmol 23,28) Example 1A: reaction between guanine and guanine octanoyl chloride: 3.52 g (mmol 23.28)

ottanoilcloruro: 3,79 g (mmol 23,28) octanoyl chloride: 3.79 g (23.28 mmol)

N-metilpirrolidinone : 20 mi. N-methylpyrrolidinone: 20 ml.

La miscela di reazione viene scaldata a 165170°C per una notte. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, si filtra; il solido separato per filtrazione viene lavato con AcOEt , seccato e pestellato. Si ottengono 5,42 g. All'analisi NMR, tale solido risulta essere costituito dal cloridrato della guanina, acilata all'azoto esociclico. 2,71 g vengono sospesi in 50 mi di soluzione acquosa di bicarbonato di sodio 1 M e lasciati sotto vigorosa agitazione per una notte. Per filtrazione, si recupera con resa quantitativa 1'ottanoiìguanina tecnica desiderata. The reaction mixture is heated to 165 170 ° C overnight. After cooling to room temperature, it is filtered; the solid separated by filtration is washed with AcOEt, dried and pounded. 5.42 g are obtained. Upon NMR analysis, this solid results to be constituted by guanine hydrochloride, acylated to exocyclic nitrogen. 2.71 g are suspended in 50 ml of 1 M sodium bicarbonate aqueous solution and left under vigorous stirring overnight. By filtration, the desired technical octanoylguanine is recovered with a quantitative yield.

Esempio 1B: reazione tra guanina ed anidride ottanoica Example 1B: reaction between guanine and octanoic anhydride

i) In dimetilacetammide i) In dimethylacetamide

La reazione è condotta con quantità stechiometriche di guanina e di anidride ottanoica in dimetilacetammide a 150°C per una notte. Il prodotto che si isola per filtrazione risulta essere costituito, all'analisi NMR, da una miscela di acetammide e di ottano ilammide all'azoto esociclico della guanina. ii) In N-metilpirrolidinone The reaction is carried out with stoichiometric quantities of guanine and octanoic anhydride in dimethylacetamide at 150 ° C for one night. Upon NMR analysis, the product which is isolated by filtration consists of a mixture of acetamide and octane ylamide with the exocyclic nitrogen of guanine. ii) In N-methylpyrrolidinone

guanina: r5 g (mmol 33,08) guanine: r5 g (mmol 33.08)

anidride ottanoica: 8,95 g (mmol 33,08) octanoic anhydride: 8.95 g (33.08 mmol)

N-metilpirrolidinone: 30 mi. N-methylpyrrolidinone: 30ml.

La reazione è condotta a 160°C per tre ore. Si raffredda la miscela di reazione a temperatura ambiente e si aggiunge metanolo (40 mi). Si filtra e si lava il-solido isolato con metanolo e, successivamente, con acetone. Si ottengono 7,22 g di prodotto desiderato, punto di fusione 220°C (con decomposizione). The reaction is carried out at 160 ° C for three hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and methanol (40 ml) is added. The isolated solid is filtered and washed with methanol and, subsequently, with acetone. 7.22 g of desired product are obtained, melting point 220 ° C (with decomposition).

Esempio 1C: reazione tra cruanina ed anidride acetica guanina: 5 g (mmol 33,08) Example 1C: reaction between cruanine and guanine acetic anhydride: 5 g (33.08 mmol)

anidride acetica: 3,38 g (mmol 33,08) acetic anhydride: 3.38 g (33.08 mmol)

dimetilacetammide: 20 mi. dimethylacetamide: 20 ml.

La reazione è condotta per una notte a 150°C. Si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge metanolo (40 mi). Si isola per filtrazione il prodotto solido che viene lavato su filtro con metanolo. Si ottengono 5,43 g di N(2)-acetilguanina tecnica . The reaction is carried out overnight at 150 ° C. It is cooled to room temperature and methanol (40 ml) is added. The solid product is isolated by filtration and washed on a filter with methanol. 5.43 g of technical N (2) -acetylguanine are obtained.

Esempio 1D - Reazione tra ouanina ed anidride acetica Example 1D - Reaction between ouanine and acetic anhydride

guanina: 100 g (0.6618 moli) guanine: 100 g (0.6618 moles)

anidride acetica: 75,8 g (0.7326 moli) - 10% eccesso molare acetic anhydride: 75.8 g (0.7326 moles) - 10% molar excess

dimetilacetammide: 400 g dimethylacetamide: 400 g

La miscela di reazione viene scaldata a 130°-140°C per 16 ore. La fine reazione viene controllata per TLC e si osserva la guanina residua <1%. Si raffredda a 60°C e si aggiungono: 295 mi di metanolo. The reaction mixture is heated at 130 ° -140 ° C for 16 hours. The end of the reaction is controlled by TLC and the residual guanine <1% is observed. It is cooled to 60 ° C and: 295 ml of methanol are added.

Si raffredda a 20°C per 1 ora, quindi si filtra e si lava il solido ottenuto con 120 mi di metanolo. Il prodotto è essiccato sotto vuoto a 60°C per una notte: si ottengono 119.1 g di monoacetilguanina tecnica . It is cooled to 20 ° C for 1 hour, then the solid obtained is filtered and washed with 120 ml of methanol. The product is dried under vacuum at 60 ° C for one night: 119.1 g of technical monoacetylguanine are obtained.

Esempio 1E - Reazione tra cuanina ed anidride acetica Example 1E - Reaction between cuanine and acetic anhydride

guanina: 100 g (0.6618 moli) guanine: 100 g (0.6618 moles)

anidride acetica: 81,3 g (0.7963 moli) ~ 20% eccesso molare acetic anhydride: 81.3 g (0.7963 mol) ~ 20% molar excess

dimetilacetammide : 400 g dimethylacetamide: 400 g

La miscela di reazione viene scaldata a 130°-140°C per 16 ore. La fine reazione viene controllata per TLC e si osserva la guanina residua <1%. Si raffredda a 60°C e si aggiungono: 295 mi di metanolo . The reaction mixture is heated at 130 ° -140 ° C for 16 hours. The end of the reaction is controlled by TLC and the residual guanine <1% is observed. It is cooled to 60 ° C and: 295 ml of methanol are added.

Si raffredda a 20°C per 1 ora, quindi si filtra e si lava il solido ottenuto con 120 mi di metanolo. Il prodotto è essiccato sotto vuoto a 60°C per una notte: si ottengono 120,4 g di monoacetilguanina tecnica. It is cooled to 20 ° C for 1 hour, then the solid obtained is filtered and washed with 120 ml of methanol. The product is dried under vacuum at 60 ° C for one night: 120.4 g of technical monoacetylguanine are obtained.

Esempio 2 - Reazioni della guanina protetta all'azoto esociclico con acetossietil-acetossimetiletere (AEAME) Example 2 - Reactions of exocyclic nitrogen protected guanine with acetoxyethylacetoxymethyl ether (AEAME)

Esempio 2A: reazioni tra N(2)-ottanoilcmanina e AEAME in n-ottano Example 2A: reactions between N (2) -octanoylcmanine and AEAME in n-octane

ottanoilguanina : 3 g octanoylguanine: 3 g

AEAME: 2,09 g AEAME: 2.09 g

acido para-toluensolfonico : 100 mg tetrabutilammonio bromuro: 200 mg para-toluenesulfonic acid: 100 mg tetrabutylammonium bromide: 200 mg

n-ottano : 5 g n-octane: 5 g

La reazione è condotta per una notte in condizioni di ebollizione dell'ottano e con apparecchiatura per 'distillazione azeotropica. Si raffredda a temperatura ambiente e si filtra. Dal filtrato si recuperano, dopo concentrazione a pressione ridotta, 2,176 g di prodotto. Il solido rimasto sul filtro viene lavato con etanolo bollente: sul filtro rimangono 0,976 g di residuo solido bianco, mentre in etanolo si sciolgono 1,4 g di prodotto, che vengono recuperati per evaporazione dall'etanolo sotto forma di olio denso marrone. The reaction is carried out overnight under boiling octane conditions and with azeotropic distillation equipment. It is cooled to room temperature and filtered. From the filtrate, after concentration under reduced pressure, 2.176 g of product are recovered. The solid remaining on the filter is washed with boiling ethanol: 0.976 g of white solid residue remain on the filter, while 1.4 g of product are dissolved in ethanol, which are recovered by evaporation from the ethanol in the form of thick brown oil.

I due quantitativi (2,176 g e 1,4 g) vengono riuniti e sospesi in acqua (20 mi). Dopo due ore di vigorosa filtrazione, si ottiene un prodotto solido sospeso in acqua, che viene isolato per filtrazione. Esempio 2B: reazione tra monoacetil-guanina e AEAME in n-decano The two quantities (2.176 g and 1.4 g) are combined and suspended in water (20 ml). After two hours of vigorous filtration, a solid product suspended in water is obtained, which is isolated by filtration. Example 2B: reaction between monoacetyl-guanine and AEAME in n-decane

monoacetilguanina tecnica: 233 g technical monoacetylguanine: 233 g

AEAME: 317 g (1.7991 moli) AEAME: 317 g (1,7991 moles)

acido metansolfonico: 2.33 mi methanesulfonic acid: 2.33 ml

n-decano: 233 mi n-decane: 233 mi

La miscela di reazione viene scaldata sotto agitazione alla temperatura di 120°C, mantenendo l'apparecchio a pressione ridotta, a riflusso per 8 ore . The reaction mixture is heated under stirring to the temperature of 120 ° C, keeping the apparatus under reduced pressure, under reflux for 8 hours.

Al termine si distilla sotto vuoto il solvente e si riprende il residuo con: 750 mi di acetone. At the end the solvent is distilled under vacuum and the residue is taken up with: 750 ml of acetone.

Dopo riflusso per 30' si raffredda e si filtra il cristallo ottenuto che viene risospeso a riflusso per altri 30' in 500 mi di acetone. After refluxing for 30 'the obtained crystal is cooled and filtered and resuspended under reflux for another 30' in 500 ml of acetone.

Dopo raffreddamento e filtrazione si lava con 250 mi di acetone il pannello del prodotto ottenuto che viene essiccato sotto vuoto a 60°C. Si ottengono 313 g di diacetil-acyclovir tecnica. After cooling and filtration, the panel of the obtained product is washed with 250 ml of acetone and dried under vacuum at 60 ° C. 313 g of technical diacetyl-acyclovir are obtained.

Esempio 2C: reazione tra monoacetil-cruanina e AEAME in n-ottano Example 2C: reaction between monoacetyl-cruanine and AEAME in n-octane

monoacetilguanina tecnica: 133 g technical monoacetylguanine: 133 g

AEAME: 150 g (0.8513 moli) AEAME: 150 g (0.8513 moles)

acido paratoluen-solfonico: 2.5 g paratoluene-sulfonic acid: 2.5 g

tetrabutil ammonio bromuro: 2.5 g tetrabutyl ammonium bromide: 2.5 g

n-ottano: 320 mi n-octane: 320 ml

La miscela di reazione anidrificata viene scaldata sotto agitazione alla temperatura di 120°-130°C, mantenendo l'apparecchio a riflusso per 22 ore . The anhydrified reaction mixture is heated under stirring at a temperature of 120 ° -130 ° C, keeping the apparatus under reflux for 22 hours.

Al termine si distilla sotto vuoto il solvente e si riprende il residuo con 350 mi di acetone. At the end the solvent is distilled under vacuum and the residue is taken up with 350 ml of acetone.

Dopo riflusso per 30' si raffredda e si filtra il cristallo ottenuto che viene risospeso a riflusso per altri 30' in 200 mi di acetone. After refluxing for 30 ', the obtained crystal is cooled and filtered and resuspended under reflux for another 30' in 200 ml of acetone.

Dopo raffreddamento e filtrazione si lava con 50 mi di acetone il pannello del prodotto ottenuto che viene essiccato sotto vuoto a 6Ó°C. Si ottengono 168.2 g di diacetil-acyclovir tecnica. After cooling and filtration, the panel of the obtained product is washed with 50 ml of acetone and dried under vacuum at 6Ó ° C. 168.2 g of technical diacetyl-acyclovir are obtained.

Esempio 2D: reazione tra monoacetil-ouanina e AEAME in n-ottano Example 2D: reaction between monoacetyl-ouanine and AEAME in n-octane

monoacetilguanina tecnica: 126.5 g technical monoacetylguanine: 126.5 g

AEAME: 150 g (0.8513 moli) AEAME: 150 g (0.8513 moles)

acido metansolfonico : 1.1 g methanesulfonic acid: 1.1 g

n-ottano: 320 mi n-octane: 320 ml

La miscela di reazione viene scaldata sotto agitazione alla temperatura di 120°-130°C, mantenendo l'apparecchio a riflusso per 22 ore. The reaction mixture is heated under stirring at a temperature of 120 ° -130 ° C, keeping the apparatus under reflux for 22 hours.

Dopo raffreddamento e filtrazione si lava con 50 mi di acetone il pannello del prodotto ottenuto che viene essiccato sotto vuoto a 60°C. Si ottengono 166 g di diacetil-acyclovir tecnica. After cooling and filtration, the panel of the obtained product is washed with 50 ml of acetone and dried under vacuum at 60 ° C. 166 g of technical diacetyl-acyclovir are obtained.

Esempio 3 - Preparazione di acyclovir sale sodico Esempio 3A: idrolisi di diacetil-acvclovir in metanolo Example 3 - Preparation of acyclovir sodium salt Example 3A: hydrolysis of diacetyl-acvclovir in methanol

diacetil-acyclovir tecnico: 324 g technical diacetyl-acyclovir: 324 g

acqua: 265.5 mi water: 265.5 ml

metanolo: 324 mi methanol: 324 ml

Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano: 285 mi di Soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua e metanolo. The mixture is heated to 40 ° C under stirring and in 2 hours the following are dropped: 285 ml of 40% caustic soda, then it is heated to 50 ° C and maintained for 3 hours. The end of the reaction is checked by HPLC. 5 g of activated carbon are added to the solution obtained, then filtered by washing the cake with a mixture of water and methanol.

Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1590 mi di acetone, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per una notte sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 300 mi di acetone. Si ottengono 390 g di acyclovir sale sodico misto a sali. 1590 ml of acetone are added to the solution under vigorous stirring, after 30 'at 50 ° C it is cooled to 20 ° C and kept overnight under cooling, then filtered and washed with 300 ml of acetone. 390 g of acyclovir sodium salt mixed with salts are obtained.

Esempio 3B: idrolisi di diacetil-acvclovir in metanolo Example 3B: hydrolysis of diacetyl-acvclovir in methanol

diacetil-acyclovir tecnico: 330 g technical diacetyl-acyclovir: 330 g

acqua: 220 mi water: 220 ml

metanolo: 330 mi methanol: 330 ml

Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 320 mi di soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo e 5 g di dicalite, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua e metanolo. The mixture is heated to 40 ° C under stirring and in 2 hours 320 ml of 40% caustic soda are dropped, then it is heated to 50 ° C and maintained for 3 hours. The end of the reaction is checked by HPLC. To the solution obtained, 5 g of activated carbon and 5 g of dicalite are added, then filtered by washing the cake with a mixture of water and methanol.

Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1715 mi di etanolo, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per un'ora sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 200 mi di metanolo. Si ottengono 174.5 g di acyclovir sale sodico misto a sali. To the solution 1715 ml of ethanol are added under vigorous stirring, after 30 'at 50 ° C it is cooled to 20 ° C and kept for one hour under cooling, then filtered and washed with 200 ml of methanol. 174.5 g of acyclovir sodium salt mixed with salts are obtained.

Esempio 3C: idrolisi di diacetil-acvclovir in etanolo Example 3C: hydrolysis of diacetyl-acvclovir in ethanol

diacetil-acyclovir tecnico: 321,4 g technical diacetyl-acyclovir: 321.4 g

acqua: 215 mi water: 215 ml

etanolo: 320 mi ethanol: 320 ml

Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 320 mi di soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo e 5 g di dicalite, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua ed etanolo. The mixture is heated to 40 ° C under stirring and in 2 hours 320 ml of 40% caustic soda are dropped, then it is heated to 50 ° C and maintained for 3 hours. The end of the reaction is checked by HPLC. To the solution obtained, 5 g of activated carbon and 5 g of dicalite are added, then filtered by washing the cake with a mixture of water and ethanol.

Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1670 mi di etanolo, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20<Q>C e <' >si mantiene per un'ora sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 200 mi di etanolo. Si ottengono 200 g di acyclovir sale sodico misto a sali. To the solution are added under vigorous stirring 1670 ml of ethanol, after 30 'at 50 ° C it is cooled to 20 <Q> C and <'> it is kept for an hour under cooling, then filtered and washed with 200 ml of ethanol . 200 g of acyclovir sodium salt mixed with salts are obtained.

Esempio 3D: idrolisi di diacetil-acyclovir in isopropano lo 3D example: hydrolysis of diacetyl-acyclovir into isopropane

diacetil-acyclovir tecnico: 330 g technical diacetyl-acyclovir: 330 g

acqua: 220 mi water: 220 ml

isopropanolo : 330 mi isopropanol: 330 ml

Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 330 mi dì soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5 g di carbone attivo e 5 g di dicalite, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua ed isopropanolo. The mixture is heated to 40 ° C under stirring and in 2 hours 330 ml of 40% caustic soda are dropped, then it is heated to 50 ° C and maintained for 3 hours. The end of the reaction is checked by HPLC. To the solution obtained, 5 g of activated carbon and 5 g of dicalite are added, then filtered by washing the cake with a mixture of water and isopropanol.

Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1715 mi di isopropanolo, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per un'ora sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 200 mi di ìsopropanolo . Si ottengono 375 g di acyclovir sale sodico misto a sali. To the solution 1715 ml of isopropanol are added under vigorous stirring, after 30 'at 50 ° C it is cooled to 20 ° C and is kept for one hour under cooling, then filtered and washed with 200 ml of isopropanol. 375 g of acyclovir sodium salt mixed with salts are obtained.

Esempio 3E: idrolisi di diacetil-acyclovir in acqua diacetil-acyclovir tecnico: 220 g Example 3E: hydrolysis of diacetyl-acyclovir in water diacetyl-acyclovir technical: 220 g

acqua: 180 mi water: 180 ml

Si scalda la miscela a 40°C sotto agitazione ed in 2 ore si gocciolano 195 mi di soda caustica 40%, quindi si scalda a 50°C e si mantiene per 3 ore. La fine reazione si controlla per HPLC. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 4 g di carbone attivo, quindi si filtra lavando la torta con una miscela di acqua ed acetone . The mixture is heated to 40 ° C under stirring and 195 ml of 40% caustic soda are dropped in 2 hours, then heated to 50 ° C and maintained for 3 hours. The end of the reaction is checked by HPLC. 4 g of activated carbon are added to the solution obtained, then filtered by washing the cake with a mixture of water and acetone.

Alla soluzione si aggiungono sotto energica agitazione 1300 mi di acetone, dopo 30' a 50°C si raffredda a 20°C e si mantiene per una notte sotto raffreddamento quindi si filtra e si lava con 250 mi di acetone. Si ottengono 251 g di acyclovir sale sodico misto a sali. 1300 ml of acetone are added to the solution under vigorous stirring, after 30 'at 50 ° C it is cooled to 20 ° C and kept overnight under cooling, then filtered and washed with 250 ml of acetone. 251 g of acyclovir sodium salt mixed with salts are obtained.

Esempio 4 - Preparazione di acyclovir Example 4 - Preparation of acyclovir

Esempio 4A: Purificazione di acyclovir sale sodico e precipitazione di acyclovir Example 4A: Purification of acyclovir sodium salt and precipitation of acyclovir

La purificazione è condotta su acyclovir sale sodio tecnico quale ottenibile mediante uno qualsiasi dei procedimenti descritti negli esempi 3A-E. The purification is carried out on acyclovir technical sodium salt which can be obtained by any of the procedures described in Examples 3A-E.

Acyclovir sale sodico tecnico: 390 g Acyclovir technical sodium salt: 390 g

acqua sino a volume di: 4200 mi water up to a volume of: 4200 ml

Si controlla che il pH sia 11.3 ed eventualmente si corregge usando soda caustica od acido acetico. La soluzione limpida a temperatura ambiente viene passata attraverso 100 mi di resina a scambio ionico. La resina viene lavata con 300 mi di acqua. The pH is checked to be 11.3 and possibly corrected using caustic soda or acetic acid. The clear solution at room temperature is passed through 100ml of ion exchange resin. The resin is washed with 300 ml of water.

La soluzione ottenuta viene riscaldata a 75°C ed acidificata con acido acetico 33% sino a pH = 6.5. Si raffredda lentamente sino a 15°C, si filtra e si lava con acqua refrigerata. Si essicca sotto pressione ridotta a 65°C. The solution obtained is heated to 75 ° C and acidified with 33% acetic acid up to pH = 6.5. It is slowly cooled to 15 ° C, filtered and washed with chilled water. It is dried under reduced pressure at 65 ° C.

Si ottengono 195 g di acyclovir al 99.95% di purezza, esenti da Neo-acyclovir e da guanina. 195 g of acyclovir at 99.95% purity are obtained, free from Neo-acyclovir and guanine.

Esempio 4B: Purificazione di acyclovir sale sodico e precipitazione di acyclovir Example 4B: Purification of acyclovir sodium salt and precipitation of acyclovir

Acyclovir sale sodico tecnico: 200 g Acyclovir technical sodium salt: 200 g

acqua sino a volume di: 3000 mi water up to a volume of: 3000 ml

La soluzione ottenuta viene riscaldata a 75°C ed acidificata con acido acetico 33% sino a-pH = 6.5. Si raffredda lentamente sino a 15°C, si filtra e si lava con acqua refrigerata. Si essicca sotto pressione ridotta a 65°C. The solution obtained is heated to 75 ° C and acidified with 33% acetic acid up to-pH = 6.5. It is slowly cooled to 15 ° C, filtered and washed with chilled water. It is dried under reduced pressure at 65 ° C.

Si ottengono 125 g di acyclovir al 99.96% di purezza, esenti, da Neo-acyclovir e da guanina. 125 g of acyclovir at 99.96% purity are obtained, free from Neo-acyclovir and guanine.

Esempio 4C: Purificazione di acvclovir sale sodico e precipitazione di acyclovir Example 4C: Purification of acvclovir sodium salt and precipitation of acyclovir

Acyclovir sale sodico tecnico: 175 g Acyclovir technical sodium salt: 175 g

acqua sino a volume di: 2500 mi water up to a volume of: 2500 ml

La soluzione ottenuta viene riscaldata a 75°C ed acidificata con acido acetico 33% sino a pH = 6.5. Si raffredda lentamente sino a 15°C/ si filtra e si lava con acqua refrigerata. Si essicca sotto pressione ridotta a 65°C. The solution obtained is heated to 75 ° C and acidified with 33% acetic acid up to pH = 6.5. It is slowly cooled to 15 ° C / filtered and washed with chilled water. It is dried under reduced pressure at 65 ° C.

Si ottengono 131 g di acyclovir al 99.84% di purezza, esenti da Neo-acyclovir e da guanina. 131 g of acyclovir at 99.84% purity are obtained, free from Neo-acyclovir and guanine.

Claims

CLAIMS 1. Process for the preparation of acyclovir, comprising the basic hydrolysis of the diacylate intermediate of acyclovir, characterized in that said diacylate intermediate is prepared by the operations of: a) reacting guanine with an acylating agent selected from acid anhydrides having 2 to 8 carbon atoms and aliphatic acyl halides having 2 to 8 carbon atoms in a solvent selected from the group consisting of N-methylpyrrolidinone and dimethylacetamide, to obtain the exocyclic nitrogen monoacylated guanine derivative; And b) reacting said monoacylated guanine derivative with a 2-oxo-1,4-butanediol diester in the presence of an acid catalyst in an apolar aliphatic medium to obtain said acyclovir diacylate intermediate.

2. Process according to claim 1, characterized in that reaction b) is carried out in the presence of a catalytic quantity of a quaternary ammonium salt.

3. Process according to claim 2, wherein said catalyst is tetra (C, -C6) alkylammonium halide.

4. Process according to claims 1 to 3, wherein the apolar aliphatic medium selected from isoctane, n-octane and n-decane.

Process according to any one of claims 1 to 4, wherein said acid catalyst is selected from the group consisting of sulfuric acid, sulfonic acids, preferably methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and sulfamic acid.

6. Process according to any one of claims 1 to 5, wherein said 2-oxo-1,4-butanediol diester is a carboxylic acid diester having from 1 to 8 carbon atoms.

7. Process according to claim 6, wherein said diester is used in a ratio of equimol to an excess of 50% by mol with respect to the monoacylated derivative of guanine.

8. Process according to any one of claims 1 to 7, wherein the acylating agent in step a) is used in an amount to be equimulated up to an excess of 30% by mol with respect to guanine.

9. Process according to any one of claims 1 to 8, wherein the acylating agent is selected from acetic anhydride and octanoic anhydride.

Process according to any one of claims 1 to 9, wherein the basic hydrolysis reaction of the diacylate intermediate of acyclovir is carried out in a protic solvent, preferably water and / or alcohols with the use of an alkaline hydroxide, to obtain the alkaline salt of acyclovir precipitated and isolated with solvent.

11. A process according to claim 10, wherein the precipitation solvent is methanol, ethanol, isopropane or acetone.

12. Process according to claims 10 or 11, in which the alkaline salt of acyclovir is subjected to purification on an ion exchange resin and subsequent acidification to obtain acyclovir with a high degree of purity.