ITTO20130839A1 - COMPOSITION BASED ON PHOSPHOMYCIN TROMETAMOL - Google Patents
COMPOSITION BASED ON PHOSPHOMYCIN TROMETAMOLInfo
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Description
DESCRIZIONE DESCRIPTION
“COMPOSIZIONE A BASE DI FOSFOMICINA TROMETAMOLO” "COMPOSITION BASED ON TROMETAMOL PHOSPHOMYCIN"
La presente invenzione è relativa ad una composizione orale a base di fosfomicina trometamolo. The present invention relates to an oral composition based on fosfomycin trometamol.
La fosfomicina trometamolo, il cui nome chimico è mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiol)(2R,cis)-(3-metilossiranil)fosfonato, è un derivato dell’acido fosfonico ed è un antibatterico ad ampio spettro attivo nelle infezioni delle vie urinarie. Phosphomycin trometamol, whose chemical name is mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R, cis) - (3-methyloxyranyl) phosphonate, is a derivative of phosphonic acid and is an antibacterial to broad spectrum active in urinary tract infections.
La fosfomicina trometamolo esplica il suo effetto inibendo la sintesi della parete batterica. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione specifica dell’enzima enolpiruviltransferasi che determina l’assenza di resistenze crociate con altri antibatterici. Il farmaco è attivo nei confronti di microrganismi gram-positivi e gramnegativi compresi i ceppi produttori di penicillinasi e i comuni agenti patogeni delle infezioni alle vie urinarie: Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus e altri ceppi resistenti [Patel 1997, Roussos 2009]. Fosfomycin trometamol exerts its effect by inhibiting the synthesis of the bacterial wall. The mechanism of action consists in the specific inhibition of the enolpiruvyltransferase enzyme which determines the absence of cross-resistance with other antibacterials. The drug is active against gram-positive and gram-negative microorganisms including penicillinase producing strains and common pathogens of urinary tract infections: Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus and other resistant strains [Patel 1997, Roussos 2009].
La fosfomicina trometamolo è completamente assorbita nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni urinarie efficaci che persistono fino a 36 ore dopo la somministrazione di una singola dose [Patel 1997, Roussos 2009]. In commercio sono disponibili varie formulazioni di fosfomicina trometamolo per somministrazione orale. Si annoverano tra i suoi eccipienti la saccarina sodica ed il saccarosio. Fosfomycin trometamol is completely absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration, reaching effective urinary concentrations that persist for up to 36 hours after single dose administration [Patel 1997, Roussos 2009]. Various formulations of fosfomycin trometamol are commercially available for oral administration. Its excipients include sodium saccharin and sucrose.
E’ noto che la presenza di alcuni zuccheri come saccarosio, fruttosio o glucosio in una composizione farmaceutica a base di fosfomicina trometamolo può portare ad una colorazione indesiderabile della formulazione a causa della reazione tra i gruppi aldeidici di questi zuccheri con il gruppo amminico del trometamolo o qualsiasi altro gruppo amminico primario presente nella composizione. It is known that the presence of some sugars such as sucrose, fructose or glucose in a pharmaceutical composition based on fosfomycin trometamol can lead to an undesirable coloring of the formulation due to the reaction between the aldehyde groups of these sugars with the amino group of trometamol or any other primary amino group present in the composition.
Inoltre, la presenza di questi zuccheri rende la composizione non adatta alla somministrazione in pazienti diabetici o con gravi intolleranze, come per esempio l’intolleranza congenita al fruttosio. Furthermore, the presence of these sugars makes the composition unsuitable for administration in diabetic patients or patients with severe intolerances, such as congenital intolerance to fructose.
Per ovviare a questi inconvenienti è noto sostituire il saccarosio con zuccheri polialcoli o polioli, cioè carboidrati idrogenati, in particolare xilitolo, mannitolo, sorbitolo o loro miscele. Tuttavia tali composti possono causare problemi intestinali, in particolare possono avere un effetto lassativo o causare la produzione di gas intestinali [Livesey 2003]. To obviate these drawbacks, it is known to replace sucrose with sugar, polyalcohols or polyols, i.e. hydrogenated carbohydrates, in particular xylitol, mannitol, sorbitol or their mixtures. However, these compounds can cause intestinal problems, in particular they can have a laxative effect or cause the production of intestinal gas [Livesey 2003].
Lo scopo della presente invenzione è pertanto quello di fornire una composizione priva degli svantaggi sopra indicati, pur mantenendo inalterate le proprietà terapeutiche della fosfomicina, e il suo assorbimento dopo somministrazione. The object of the present invention is therefore to provide a composition free of the aforementioned disadvantages, while maintaining the therapeutic properties of fosfomycin and its absorption after administration unaltered.
Tale scopo è raggiunto dalla presente invenzione, in quanto relativa ad una composizione secondo la rivendicazione 1. This object is achieved by the present invention, as it relates to a composition according to claim 1.
In particolare viene fornita una composizione farmaceutica stabile per somministrazione orale comprendente fosfomicina trometamolo ed eritritolo. L’eritritolo (2R,3S)-butan-1,2,3,4-tetraolo, o E968) è un polialcol naturalmente presente nella frutta e nei cibi fermentati. È utilizzato come dolcificante naturale privo di calorie ma con un ottimo sapore, privo di retrogusti. In particular, a stable pharmaceutical composition for oral administration is provided comprising fosfomycin trometamol and erythritol. Erythritol (2R, 3S) -butan-1,2,3,4-tetraol, or E968) is a polyalcohol naturally present in fruit and fermented foods. It is used as a natural sweetener with no calories but with a great flavor, without aftertaste.
Poiché l'eritritolo non possiede solo proprietà edulcoranti, il suo impiego è stato autorizzato per le stesse applicazioni alimentari di altri polialcoli e alle stesse condizioni d'impiego. Since erythritol not only has sweetening properties, its use has been authorized for the same food applications as other sugar alcohols and under the same conditions of use.
Grazie alle ridotte dimensioni (scheletro a quattro atomi di carbonio) e al basso peso molecolare (122,12 g/mol), il profilo metabolico dell'eritritolo è unico. Oltre il 90% dell'eritritolo ingerito è assorbito prontamente nell’intestino tenue attraverso diffusione passiva. Questa frazione non viene metabolizzata e viene escreta non modificata attraverso le urine. La frazione rimanente (< 10%) raggiunge l’intestino crasso dove è solo parzialmente metabolizzata. Di conseguenza, il valore calorico complessivo dell'eritritolo è bassissimo e varia da 0 ad un massimo di 0,2 kcal/g. Thanks to its small size (skeleton with four carbon atoms) and low molecular weight (122.12 g / mol), the metabolic profile of erythritol is unique. Over 90% of ingested erythritol is readily absorbed in the small intestine through passive diffusion. This fraction is not metabolized and is excreted unchanged in the urine. The remaining fraction (<10%) reaches the large intestine where it is only partially metabolized. Consequently, the overall caloric value of erythritol is very low and varies from 0 to a maximum of 0.2 kcal / g.
I dati pre-clinici di assorbimento dimostrano che l’eritritolo è rapidamente assorbito nell’intestino tenue dopo somministrazione orale e viene escreto non modificato nelle urine. Sulla base dei dati di escrezione urinaria si può affermare che l'assorbimento negli animali varia dal 60 ad oltre il 90%. E’ riportato che nei ratti e nei cani, ma non nei topi, è presente una riduzione dose-dipendente nell’assorbimento ad alte dosi orali. Negli esseri umani, come negli animali, l’assorbimento varia fino ad oltre il 90% della dose somministrata [Munro 1998]. The pre-clinical absorption data show that erythritol is rapidly absorbed in the small intestine after oral administration and is excreted unchanged in the urine. On the basis of urinary excretion data it can be stated that absorption in animals varies from 60 to over 90%. It is reported that in rats and dogs, but not in mice, there is a dose-dependent reduction in absorption at high oral doses. In humans, as in animals, absorption varies up to over 90% of the administered dose [Munro 1998].
L’eritritolo è stato ben studiato in una serie di studi tossicologici. Gli studi coprono l'intero spettro di indagine tossicologica, compresa quella acuta, sub-cronica e cronica. Sono stati condotti anche studi di cancerogenicità, tossicità riproduttiva, teratogenicità e mutagenesi. I risultati di questi studi dimostrano che tale sostanza è ben tollerata, non presenta caratteristiche mutagene, cancerogene o teratogene. Erythritol has been well studied in a number of toxicological studies. The studies cover the entire spectrum of toxicological investigation, including acute, sub-chronic and chronic. Carcinogenicity, reproductive toxicity, teratogenicity and mutagenicity studies were also conducted. The results of these studies show that this substance is well tolerated, does not have mutagenic, carcinogenic or teratogenic characteristics.
Gli studi clinici sul profilo di sicurezza dell’eritritolo hanno coinvolto una serie di studi a dose singola e a dose ripetuta. Questi studi sono stati condotti per studiare la correlazione tra gli effetti osservati negli animali e quelli registrati nell’uomo. In totale, sono stati effettuati 11 studi clinici. In tutti i casi, gli studi dimostrano che l'eritritolo è ben tollerato e non causa alcun effetto tossico anche dopo somministrazioni di alte dosi giornaliere (fino a 60 g al giorno) [Munro 1998]. Clinical studies on the safety profile of erythritol involved a series of single-dose and repeated-dose studies. These studies were conducted to study the correlation between the effects observed in animals and those recorded in humans. In total, 11 clinical studies were performed. In all cases, studies show that erythritol is well tolerated and does not cause any toxic effects even after administration of high daily doses (up to 60 g per day) [Munro 1998].
Studi clinici hanno evidenziato che l’eritritolo ha una tolleranza digestiva molto più elevata rispetto agli altri polialcoli i quali, consumati in quantità elevate, possono provocare effetti collaterali indesiderati a livello intestinale (rilassamento, crampi addominali, flatulenza, diarrea). Clinical studies have shown that erythritol has a much higher digestive tolerance than other sugar alcohols which, consumed in large quantities, can cause unwanted side effects in the intestine (relaxation, abdominal cramps, flatulence, diarrhea).
Nel caso dell’utilizzo dell’eritritolo come eccipiente, le sue proprietà di assorbimento nel tratto gastrointestinale, anche in confronto al diverso comportamento di questo poliolo rispetto a quello del sorbitolo, ne assimila il comportamento al saccarosio, senza però presentarne gli svantaggi. In particolare rispetto al sorbitolo e ad altri polialcoli come il mannitolo o lo xilitolo, l’eritritolo con il suo rapido assorbimento non diminuisce il transito intestinale del principio attivo e quindi non modifica la biodisponibilità della fosfomicina. In the case of the use of erythritol as an excipient, its absorption properties in the gastrointestinal tract, even in comparison with the different behavior of this polyol compared to that of sorbitol, assimilates its behavior to sucrose, without however presenting its disadvantages. In particular, compared to sorbitol and other sugar alcohols such as mannitol or xylitol, erythritol with its rapid absorption does not decrease the intestinal transit of the active ingredient and therefore does not change the bioavailability of phosphomycin.
Quindi, l'eritritolo caratterizzato da valori pressoché nulli di indice glicemico (IG) e indice insulinico (II) si è rivelato quindi un valido ingrediente sostitutivo del saccarosio per ridurre l'impatto glicemico della dieta, adatto ai soggetti a rischio o affetti da diabete. Therefore, erythritol characterized by almost zero values of glycemic index (GI) and insulin index (II) has therefore proved to be a valid substitute ingredient for sucrose to reduce the glycemic impact of the diet, suitable for subjects at risk or suffering from diabetes. .
Studi recenti hanno inoltre evidenziato l'attività antiradicalica dell'eritritolo, che ha dimostrato essere un ottimo scavenger di radicali ossidrilici, con proprietà protettive per le membrane cellulari. L’eritritolo agisce quindi come antiossidante in vivo e può aiutare a ridurre l’impatto glicemico degli alimenti e delle bevande, contrastando gli effetti dei radicali liberi indotti dall’iperglicemia. Inoltre l’uso dell’eritritolo nella preparazione di una composizione di fosfomicina trometamolo consente eliminare o comunque di ridurre fortemente gli effetti collaterali a carico del sistema gastrointestinale noti per gli eccipienti finora utilizzati per la preparazione delle composizioni note nell’arte. Recent studies have also highlighted the antiradical activity of erythritol, which has been shown to be an excellent scavenger of hydroxyl radicals, with protective properties for cell membranes. Erythritol therefore acts as an antioxidant in vivo and can help reduce the glycemic impact of foods and beverages, counteracting the effects of free radicals induced by hyperglycemia. Furthermore, the use of erythritol in the preparation of a composition of fosfomycin trometamol allows to eliminate or in any case strongly reduce the side effects affecting the gastrointestinal system known for the excipients used so far for the preparation of the compositions known in the art.
Vantaggiosamente inoltre l’utilizzo dell’eritritolo permette di evitare la comparsa di colorazioni indesiderate nella formulazione. Advantageously, the use of erythritol also allows to avoid the appearance of unwanted colors in the formulation.
Preferibilmente la composizione dell’invenzione comprende dal 40,0% al 90,0% in peso di fosfomicina trometamolo sul peso totale della composizione, più preferibilmente dal 55,0% al 75,0%, e dal 1,25% al 75,0% in peso sul peso totale della composizione di eritritolo, più preferibilmente dal 12,5% al 37,5%. Preferably the composition of the invention comprises from 40.0% to 90.0% by weight of phosphomycin trometamol on the total weight of the composition, more preferably from 55.0% to 75.0%, and from 1.25% to 75, 0% by weight of the total weight of the erythritol composition, more preferably from 12.5% to 37.5%.
Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, la composizione farmaceutica può inoltre comprendere magnesio citrato anidro, saccarina sodica e aroma. According to a further aspect of the present invention, the pharmaceutical composition may further comprise anhydrous magnesium citrate, sodium saccharin and flavor.
La composizione dell’invenzione trova utilizzo nel trattamento o nella profilassi di infezioni del tratto urinario. The composition of the invention is used in the treatment or prophylaxis of urinary tract infections.
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi. Further characteristics of the present invention will emerge from the following description of some merely illustrative and non-limiting examples.
Esempio 1 Example 1
Preparazione della composizione secondo l’invenzione Per la preparazione della composizione sono state utilizzate le seguenti materie prime: Preparation of the composition according to the invention For the preparation of the composition the following raw materials were used:
nome Funzione Quantità name Function Quantity
Fosfomicina Principio 5631,0 mg trometamolo attivo (corrispondente a 3,0g di fosfomicina) Aroma arancia aromatizzante 140,0 mg Saccarina sodica dolcificante 16,0 mg eritritolo dolcificante 2083,0 mg Magnesio Citrato regulatore pH 130,0 mg Ciascuna materia viene setacciare prima attraverso un setaccio 81 aperture/cm<2>. Fosfomycin Principle 5631.0 mg active trometamol (corresponding to 3.0g of fosfomycin) Orange flavoring 140.0 mg Saccharin sodium sweetener 16.0 mg erythritol sweetener 2083.0 mg Magnesium Citrate pH regulator 130.0 mg Each material is sieved first through a sieve 81 openings / cm <2>.
Ad eccezione dell’eritritolo, la Fosfomicina Trometamolo e gli altri eccipienti sono trasferiti in un mescolatore e miscelati per circa 10 minuti. With the exception of erythritol, Phosphomycin Trometamol and the other excipients are transferred to a mixer and mixed for about 10 minutes.
La miscela è trasferita nel compattatore e sono impostati i seguenti parametri: The mixture is transferred to the compactor and the following parameters are set:
- Velocità: 1 - Speed: 1
- Pressione: 40 bar - Pressure: 40 bar
- Setaccio: 81 openings/cm<2>- Sieve: 81 openings / cm <2>
Successivamente, il granulato ottenuto è trasferito nel mescolatore, aggiungendo la quantità pesata di Eritritolo. Le polveri sono miscelate per 15 minuti. Subsequently, the obtained granulate is transferred to the mixer, adding the weighed quantity of Erythritol. The powders are mixed for 15 minutes.
La miscela finale è dunque trasferita nella tramoggia di carico della macchina di riempimento e sigillatura bustina. The final mixture is then transferred to the loading hopper of the sachet filling and sealing machine.
Nel reparto di confezionamento secondario, tutte le bustine vengono confezionate in astucci litografati insieme ai fogli illustrativi in 1 o 2 bustine per astuccio. In the secondary packaging department, all sachets are packaged in lithographed cases together with the package leaflets in 1 or 2 sachets per box.
Esempio 2 Example 2
Test di stabilità della composizione secondo l’invenzione Stability test of the composition according to the invention
Le formulazioni a base di Fosfomicina Trometamolo con i diversi zuccheri in esame sono state prodotte con lo stesso metodo di fabbricazione illustrato nell’Esempio 1. Tali formulazioni sono state sottoposte a studi di stabilità per dimostrare la conservazione chimico-fisica e microbiologica del prodotto finito in tempi e condizioni ambientali differenti. The formulations based on Phosphomycin Trometamol with the different sugars under examination were produced with the same manufacturing method illustrated in Example 1. These formulations were subjected to stability studies to demonstrate the chemical-physical and microbiological conservation of the finished product in different times and environmental conditions.
Le formulazioni in esame prevedono il confronto della composizione ottenuta nell’esempio 1con le seguenti formulazioni dell’arte nota: The formulations in question provide for the comparison of the composition obtained in example 1 with the following formulations of the known art:
- Fosfomicina Trometamolo Sorbitolo - Phosphomycin Trometamol Sorbitol
- Fosfomicina Trometamolo Mannitolo - Phosphomycin Trometamol Mannitol
- Fosfomicina Trometamolo Fruttosio - Phosphomycin Trometamol Fructose
- Fosfomicina Trometamolo Saccarosio - Phosphomycin Trometamol Sucrose
Come indicato nella linea guida (Q1A (R2) “Stability testing of new drug substances and products”) le diverse formulazioni di prodotto finito sono state sottoposte ai seguenti studi di stabilità: As indicated in the guideline (Q1A (R2) "Stability testing of new drug substances and products") the different finished product formulations were subjected to the following stability studies:
- Stabilità Accelerata (T=40°C±2°C – Umidità relativa 75% ±5%); Tempo 0, 2, 4 e 6 mesi; - Accelerated Stability (T = 40 ° C ± 2 ° C - Relative humidity 75% ± 5%); Time 0, 2, 4 and 6 months;
- Stabilità a lungo termine (T=25°C±2°C – Umidità relativa 60% ±5%); Tempo 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 mesi. - Long-term stability (T = 25 ° C ± 2 ° C - Relative humidity 60% ± 5%); Time 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 and 36 months.
I risultati ottenuti per ciascuna composizione sono i seguenti: The results obtained for each composition are the following:
- Fosfomicina Trometamolo Sorbitolo: - Phosphomycin Trometamol Sorbitol:
Studi di stabilità accelerati Accelerated stability studies
Aspetto del granulato: rimane invariato fino al tempo 4 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento; Appearance of the granulate: remains unchanged up to 4 months, afterwards the powder shows a slight browning;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo; Impurity A: compliant with specifications even if it shows a progressive increase;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ); Impurity B: below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 2 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile; Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Unknown impurities: they appear after 2 months, but remain below the minimum quantifiable dose; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 24 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento; Long-term stability studies after 36 months Appearance of the granulate: unchanged up to 24 months, subsequently the powder shows a slight browning;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche anche se a fine del periodo di validità mostra un leggero decremento; Title: compliant with specifications even if at the end of the validity period it shows a slight decrease;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo; Impurity A: compliant with specifications even if it shows a progressive increase;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile; Impurity B: does not exceed the value of the minimum quantifiable dose;
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 18 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile; Unknown impurities: they appear after 18 months, but remain below the minimum quantifiable dose;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
- Fosfomicina Trometamolo Mannitolo: - Phosphomycin Trometamol Mannitol:
Studi di stabilità accelerati Accelerated stability studies
Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 4 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento; Aspect of the granulate: unchanged up to 4 months, subsequently the powder shows a slight browning;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo; Impurity A: compliant with specifications even if it shows a progressive increase;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ); Impurity B: below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 4 mesi, ma restano a livello di minima dose quantificabile (LOQ); Unknown impurities: they show up after 4 months, but remain at the minimum quantifiable dose level (LOQ);
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 18 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento; Long-term stability studies after 36 months Appearance of the granulate: unchanged up to 18 months, subsequently the powder shows a slight browning;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche anche se a fine del periodo di validità mostra un leggero decremento; Title: compliant with specifications even if at the end of the validity period it shows a slight decrease;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo; Impurity A: compliant with specifications even if it shows a progressive increase;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile; Impurity B: does not exceed the value of the minimum quantifiable dose;
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 18 mesi, ma restano al valore della minima dose quantificabile; Unknown impurities: they show up after 18 months, but remain at the value of the minimum quantifiable dose;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
- Fosfomicina Trometamolo Fruttosio: - Phosphomycin Trometamol Fructose:
Studi di stabilità accelerati Accelerated stability studies
Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 4 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento; Aspect of the granulate: unchanged up to 4 months, subsequently the powder shows a slight browning;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo; Impurity A: compliant with specifications even if it shows a progressive increase;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ); Impurity B: below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 2 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile (LOQ); Unknown impurities: they show up after 2 months, but remain below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato fino al tempo 18 mesi, successivamente la polvere manifesta un leggero imbrunimento; Long-term stability studies after 36 months Appearance of the granulate: unchanged up to 18 months, subsequently the powder shows a slight browning;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche anche se a fine del periodo di validità mostra un leggero decremento; Title: compliant with specifications even if at the end of the validity period it shows a slight decrease;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche anche se evidenzia un incremento progressivo; Impurity A: compliant with specifications even if it shows a progressive increase;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile; Impurity B: does not exceed the value of the minimum quantifiable dose;
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 12 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile; Unknown impurities: they show up after 12 months, but remain below the minimum quantifiable dose;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
- Fosfomicina Trometamolo Eritritolo: - Phosphomycin Trometamol Erythritol:
Studi di stabilità accelerati Accelerated stability studies
Aspetto del granulato: invariato; Appearance of the granulate: unchanged;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche; Impurity A: compliant with specifications;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ); Impurity B: below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 2 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile (LOQ); Unknown impurities: they show up after 2 months, but remain below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato; Long-term stability studies after 36 months Appearance of the granules: unchanged;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche; Impurity A: compliant with specifications;
Impurezza B: non supera il valore della minima dose quantificabile; Impurity B: does not exceed the value of the minimum quantifiable dose;
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 6 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile; Unknown impurities: they show up after 6 months, but remain below the minimum quantifiable dose;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
- Fosfomicina Trometamolo Saccarosio: - Phosphomycin Trometamol Sucrose:
Studi di stabilità accelerati Accelerated stability studies
Aspetto del granulato: invariato; Appearance of the granulate: unchanged;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche; Impurity A: compliant with specifications;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile (LOQ); Impurity B: below the minimum quantifiable dose (LOQ);
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo il tempo 4 mesi, ma restano < LOQ; Unknown impurities: they show themselves after 4 months, but remain <LOQ;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Total impurities: they do not exceed the established limit; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Aspetto del granulato: invariato; Long-term stability studies after 36 months Appearance of the granules: unchanged;
Contenuto di acqua e pH: nessuna variazione significativa; Water content and pH: no significant variation;
Peso medio: conforme alle specifiche; Average weight: conforms to specifications;
Titolo: conforme alle specifiche; Title: compliant with specifications;
Impurezze: Impurities:
Impurezza A: conforme alle specifiche; Impurity A: compliant with specifications;
Impurezza B: inferiore alla minima dose quantificabile; Impurity B: lower than the minimum quantifiable dose;
Impurezza C e D: non rilevabili; Impurities C and D: not detectable;
Impurezze sconosciute: si evidenziano dopo lo step time 18 mesi, ma restano inferiori alla minima dose quantificabile; Unknown impurities: they are evident after the step time 18 months, but remain below the minimum quantifiable dose;
Impurezze totali: non eccedono il limite stabilito; Total impurities: they do not exceed the established limit;
Qualità Microbiologica: il prodotto mantiene la qualità microbiologica; Microbiological Quality: the product maintains the microbiological quality;
Integrità delle bustine: prodotto integro. Integrity of the sachets: intact product.
Di seguito si riassumono ulteriormente in forma tabellare i risultati ottenuti dagli studi di stabilità, evidenziando per ciascuna condizione ambientale le variazioni maggiormente significative: The results obtained from the stability studies are further summarized in table form below, highlighting the most significant variations for each environmental condition:
Studi di stabilità accelerati Accelerated stability studies
T=40°C±2°C – HR 75% ±5% T = 40 ° C ± 2 ° C - HR 75% ± 5%
Fosfomicina Specifiche Phosphomycin Specifications
Trometamolo Aspetto Contenuto Peso Titolo Impurezze Qualità Integrità di acqua medio microbiologica delle e pH bustine Sorbitolo - - - -Mannitolo - - - -Fruttosio - - - -Eritritolo - - - - - - -Saccarosio - - - - - - -(-) : invariato Trometamol Appearance Content Weight Title Impurities Quality Microbiological average water integrity of and pH sachets Sorbitol - - - -Mannitol - - - -Fructose - - - -Erythritol - - - - - - -Sucrose - - - - - - - (-) : unchanged
(+): variazioni significative (+): significant changes
Studi di stabilità a lungo termine dopo 36 mesi Long-term stability studies after 36 months
T=25°C±2°C – HR 60% ±5% T = 25 ° C ± 2 ° C - HR 60% ± 5%
Fosfomicina Specifiche Phosphomycin Specifications
Trometamolo Aspetto Contenuto Peso Titolo Impurezze Qualità Integrità di acqua medio microbiologica delle e pH bustine Sorbitolo - - - -Mannitolo - - - -Fruttosio - - - -Eritritolo - - - - - - -Saccarosio - - - - - - -(-) : invariato Trometamol Appearance Content Weight Title Impurities Quality Microbiological average water integrity of and pH sachets Sorbitol - - - -Mannitol - - - -Fructose - - - -Erythritol - - - - - - -Sucrose - - - - - - - (-) : unchanged
(+): variazioni significative (+): significant changes
Come si può osservare, le formulazioni contenenti Sorbitolo, Mannitolo e Fruttosio, pur mantenendo valori all’interno dei limiti di specifica prefissati, risultano essere inficiate dall’imbrunimento della polvere con conseguente aumento progressivo dell’impurezza A, probabilmente imputabile alla reazione tra i gruppi aldeidici di questi zuccheri con il gruppo amminico del trometamolo o qualsiasi altro gruppo amminico primario presente nella composizione. As can be seen, the formulations containing Sorbitol, Mannitol and Fructose, while maintaining values within the predetermined specification limits, are affected by the browning of the powder with a consequent progressive increase in impurity A, probably attributable to the reaction between the groups aldehydes of these sugars with the amino group of trometamol or any other primary amino group present in the composition.
La formulazione a base di Eritritolo risulta invece essere conforme alle specifiche prefissate. Tale stabilità è probabilmente da attribuire alle ridotte dimensioni (scheletro a quattro atomi di carbonio) e all’assenza di gruppi aldeidici. The Erythritol-based formulation, on the other hand, complies with the pre-established specifications. This stability is probably due to the small size (skeleton with four carbon atoms) and the absence of aldehyde groups.
A confronto della composizione contenente saccarosio, la composizione secondo l’invenzione presente stabilità paragonabile ma con il vantaggio di poter essere utilizzata anche in pazienti diabetici e con intolleranze agli zuccheri. Compared to the composition containing sucrose, the composition according to the invention has comparable stability but with the advantage of being able to be used also in diabetic patients and those with sugar intolerances.
Esempio 3 Example 3
Test di dissoluzione Dissolution test
Gli studi di dissoluzione sono stati effettuati per simulare in vitro il comportamento della Fosfomicina Trometamolo in associazione ad i seguenti zuccheri: Sorbitolo, Mannitolo, Fruttosio e Eritritolo. Queste composizioni sono poi state messe a confronto con i risultati di dissoluzione ottenuti per la corrispondente composizione commerciale contenente Saccarosio. I test sono stati eseguiti utilizzando tre differenti pH con diversi mezzi di dissoluzione: Dissolution studies were performed to simulate in vitro the behavior of Phosphomycin Trometamol in association with the following sugars: Sorbitol, Mannitol, Fructose and Erythritol. These compositions were then compared with the dissolution results obtained for the corresponding commercial composition containing Sucrose. The tests were performed using three different pHs with different dissolution media:
• pH 1,0 (HCl 0,1N); • pH 1.0 (HCl 0.1N);
• pH 4,6 (6,81 g/l KH2PO4); • pH 4.6 (6.81 g / l KH2PO4);
• pH 6,8 (6,81g/L of KH2PO4aggiustato con NaOH 2M). • pH 6.8 (6.81g / L of KH2PO4 adjusted with 2M NaOH).
La seguente formulazione con saccarosio: The following formulation with sucrose:
Ingrediente Quantità Funzione unitaria Ingredient Quantity Unit function
(mg) (mg)
Fosfomicina 5631,0 Sostanza trometamolo attiva Magnesio Citrato 130,0 regolatore pH Aroma arancia 140,0 Aromatizzante Saccarosio 2083,0 Dolcificante Saccarina sodica 16,0 Dolcificante Phosphomycin 5631.0 Active trometamol substance Magnesium Citrate 130.0 pH regulator Orange flavor 140.0 Flavoring Sucrose 2083.0 Sweetener Saccharin sodium 16.0 Sweetener
È stata confrontata con composizioni identiche in cui il saccarosio è stato sostituito con Sorbitolo, Mannitolo, Fruttosio ed Eritritolo. It was compared with identical compositions in which sucrose was replaced with Sorbitol, Mannitol, Fructose and Erythritol.
I risultati ottenuti sono illustrati nelle Figure 1, 2 e 3. The results obtained are illustrated in Figures 1, 2 and 3.
I risultati mostrano che il mannitolo è tra gli zuccheri quello che presenta il peggiore profilo di dissoluzione a qualunque pH. L’impatto del sorbito e del mannitolo sembrerebbe essere inferiore sulla dissoluzione del principio attivo sebbene i risultati della composizione comprendente sorbitolo ad un pH 1,0 siano insoddisfacenti. Infatti in questo caso il sorbitolo influenza negativamente il rilascio del principio attivo che è del 60% dopo 15 minuti di dissoluzione. The results show that mannitol is among the sugars the one with the worst dissolution profile at any pH. The impact of sorbite and mannitol would seem to be lower on the dissolution of the active ingredient although the results of the composition comprising sorbitol at a pH of 1.0 are unsatisfactory. In fact, in this case the sorbitol negatively influences the release of the active principle which is 60% after 15 minutes of dissolution.
Per quanto riguarda l’eritritolo si osserva invece come il suo profilo di dissoluzione a qualunque pH sia sovrapponibile a quello della formulazione contente saccarosio. Pertanto le formulazioni contenenti eritritolo si presentano come valida alternativa a composizioni contenenti saccarosio o altri polioli senza presentarne gli svantaggi in termini di effetti collaterali e utilizzabilità in pazienti con intolleranza agli zuccheri pur mentenendone la stessa efficacia. As far as erythritol is concerned, however, it can be observed that its dissolution profile at any pH is comparable to that of the formulation containing sucrose. Therefore, the formulations containing erythritol present themselves as a valid alternative to compositions containing sucrose or other polyols without presenting the disadvantages in terms of side effects and usability in patients with intolerance to sugars while maintaining the same efficacy.
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| IT000839A ITTO20130839A1 (en) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | COMPOSITION BASED ON PHOSPHOMYCIN TROMETAMOL |
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2013
- 2013-10-16 IT IT000839A patent/ITTO20130839A1/en unknown
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