ITTO20081011A1

ITTO20081011A1 - Dispositivo generatore di campo elettromagnetico e metodo di induzione di ipertermia

Info

Publication number: ITTO20081011A1
Application number: IT001011A
Authority: IT
Inventors: Gennaro Bellizzi; Enrico Bucci; Maria Lucia Calabrese; Rita Massa
Original assignee: Bioindustry Park Del Canavese S P A
Priority date: 2008-12-30
Filing date: 2008-12-30
Publication date: 2010-06-30

Description

DESCRIZIONE

del brevetto per invenzione industriale dal titolo:

“DISPOSITIVO GENERATORE DI CAMPO ELETTROMAGNETICO E METODO

La presente invenzione è relativa ad un dispositivo generatore di campo elettromagnetico e ad un metodo di induzione di ipertermia.

Nella trattazione che segue, la presente invenzione è descritta facendo particolare riferimento ad applicazioni nel campo delle biotecnologie. Tuttavia, tali applicazioni non devono intendersi in senso limitativo, la presente invenzione trovando vantaggioso impiego in numerosi altri campi di applicazione, come descritto in seguito. Analogamente, la fraseologia e la terminologia impiegate servono al solo scopo di dare una descrizione dettagliata, e non vanno intese in senso limitativo.

Come è noto, nel campo dell’oncologia clinica, oltre a terapie di tipo farmacologico, sono oggigiorno disponibili applicazioni terapeutiche adiuvanti di tipo diverso, basate sull’innalzamento indotto artificialmente della temperatura corporea del paziente (ipertermia).

L’ipertermia è un trattamento antitumorale non tossico, non invasivo, non teratogeno, che può essere associato utilmente ad altre terapie oncologiche, di cui potenzia l’effetto. Il calore, a temperature superiori a 40°C, agisce sinergicamente con le radiazioni e con i farmaci antiblastici. In particolare, quando la cellula tumorale si trova in fase S (o di duplicazione del DNA), oppure quando versa in stato di ipossia, condizioni entrambe comuni nei tumori, la radioterapia ha efficacia bassa, per cui è possibile il manifestarsi di una forma di radioresistenza non legata all’effetto di mutazioni protettive (radioresistenza fisiologica). In tali condizioni, la cellula neoplastica si è invece dimostrata particolarmente sensibile all’azione del calore.

La combinazione radioterapia-ipertermia permette perciò di usare un numero minore di rad (Radiation Absorbed Dose) per ottenere lo stesso effetto citoriduttivo. Sinergismo analogo esiste anche con alcuni farmaci citotossici (adriamicina, bleomicina, ciclofosfamide, cisplatino, mitomicina C, nitrosuree). Il meccanismo d’azione di tale potenziamento consisterebbe in un sinergismo degli effetti lesivi di farmaco e calore a livello delle membrane cellulari (per il cisplatino) o in una coazione lesiva del complesso farmaco-ipertermia sui processi enzimatici di riparazione del DNA. Non è tuttavia ancora perfettamente dimostrato il meccanismo d’azione dell’associazione, né è facile interpretare i risultati sperimentali, poiché per esempio gli agenti antiblastici somministrati insieme al calore possono dimostrarsi più efficaci semplicemente perché l’ipertermia elimina una popolazione neoplastica normalmente chemioresistente e non proliferante.

Per associazione con i chemioterapici si intende anche l’uso contemporaneo al calore di fattori antiblastici che si dimostrano sinergici con esso in vitro e nell’animale sperimentale. L’energia necessaria alla distruzione cellulare per azione diretta del calore è di circa 140 Kcal/mole. In associazione con farmaci antiblastici questa energia di riduce a 20-37 Kcal/mole. Tra i tumori di più ampia diffusione, sembra siano particolarmente sensibili al trattamento ipertermico gli epiteliali del polmone, dell’ovaio, del colon-retto, i tumori del collo e della faccia, le recidive e le metastasi da melanoma, i sarcomi dell’osso e della parti molli.

Sebbene la localizzazione, il tipo e l’estensione del tumore siano tutti fattori limitanti per la definizione del particolare protocollo da applicare, possono essere distinte alcune caratteristiche generali dell’ipertermia clinica. In generale, la termoterapia mediante ipertermia trova già oggi una sua indicazione precisa in quei tumori nei quali non è possibile l’intervento chirurgico con ragionevoli prospettive di radicalità e nei quali i trattamenti chemio e/o radioterapici si sono rivelati insoddisfacenti. In queste condizioni, può proporsi una terapia ipertermica di tipo a corpo totale (“Total body”), regionale o locale.

Nell’uomo, il limite per l’ipertermia total body è rappresentato dai 42°C. Alternativamente, l’ipertermia regionale prevede di elevare la temperatura di una regione del corpo fino a 44-45°C, per tempi abbastanza brevi. Infine, l’ipertermia locale prevede di riscaldare, fino a temperature prossime ai 50°C, solamente il tumore ed i tessuti ad esso circostanti.

A seconda del tipo di terapia ipertermica, il riscaldamento è ottenuto mediante perfusione, immersione in acqua calda, impiego di calore radiante, oppure esposizione a campi elettromagnetici a radiofrequenze o microonde. Ad esempio, sono ad oggi disponibili sonde endocavitarie, applicatori di superficie ed applicatori a distanza in grado di emettere radiazione elettromagnetica o ultrasuoni.

In particolare, le tecniche di riscaldamento mediante radiazione elettromagnetica possono essere di tipo dielettrico o induttivo. Nel caso di riscaldamento di tipo dielettrico, l’ipertermia è conseguita mediante interazione della radiazione elettromagnetica con un campione da riscaldare, ad esempio una massa tumorale. Tale massa tumorale presenta una certa conducibilità elettrica, pertanto nell’interazione con il campo elettrico associato alla radiazione elettromagnetica si verifica una dissipazione di potenza elettrica (perdite dielettriche), con conseguente generazione di calore. Viceversa, nel caso di riscaldamento di tipo induttivo, la generazione di calore è dovuta all’interazione, da parte della massa tumorale, con il campo magnetico associato alla radiazione elettromagnetica, e alla conseguente dissipazione di potenza magnetica (perdite magnetiche). Come descritto in seguito in maggior dettaglio, perché tale dissipazione si verifichi, è necessario che il campione da riscaldare presenti una suscettività magnetica con parte immaginaria non nulla.

Dal punto di vista delle applicazioni terapeutiche, teoricamente il sistema di riscaldamento di tipo induttivo è preferibile. Tuttavia, tali sistemi risultano di difficile realizzazione pratica, per cui il sistema di riscaldamento mediante radiazione elettromagnetica ad oggi più utilizzato, noto come sistema Le Veen, è di tipo dielettrico.

Il sistema Le Veen si avvale di un generatore di radiofrequenze (a 13.56 MHz) che produce il riscaldamento selettivo delle masse tumorali tra i 46 e i 50°C, mentre la temperatura dei tessuti normali rimane intorno ai 40°C. La radiazione elettromagnetica viene applicata mediante piastre parallele (elettrodi) collegate ad un’antenna a sua volta collegata ad un generatore, tipicamente applicate sulla superficie cutanea. Il fascio di onde radio è all’incirca perpendicolare alla superficie dell’elettrodo e la sua capacità di penetrazione è condizionata dalla natura dei tessuti attraversati. Grasso sottocutaneo, muscolo, osso e tumore si riscaldano in maniera diversa a seconda del contenuto di acqua e di sali minerali, oltre che delle intrinseche proprietà elettriche e vascolari del tessuto. La profondità di penetrazione varia inoltre con il variare della superficie cutanea riscaldata: più questa è ampia, più profondamente penetra il fascio di radiofrequenze. Il generatore, di solito della potenza di circa 1 kilowatt, può funzionare con un singolo canale, oppure può attivare in sequenza due o tre coppie di elettrodi, in modo da formare il massimo calore nel tumore attraverso differenti porte di ingresso cutaneo. Per evitare ustioni alla cute, gli elettrodi originali del sistema Le Veen possono essere sostituiti da altri a cui è applicata una serpentina di rame raffreddata mediante circolazione di acqua. Questo accorgimento permette di alzare anche del 25% l’emissione del generatore, con conseguente innalzamento della temperatura nei tessuti sottostanti allo strato adiposo sottocutaneo, senza che quest’ultimo venga riscaldato per contatto.

Sebbene il sistema Le Veen venga ad oggi utilizzato con risultati soddisfacenti, esso presenta alcuni svantaggi, tra i quali la difficoltà di riscaldare in modo adeguato masse tumorali site in profondità, sia perché è difficile indurre il riscaldamento di tali masse, sia perché è difficile impedire la dissipazione del calore dalle masse tumorali ai tessuti circostanti, con conseguente perdita di selettività dell’effetto ipertermico. Inoltre, il sistema Le Veen presenta gli svantaggi tipici dei sistemi basati su tecniche di riscaldamento mediante radiofrequenze di tipo dielettrico. In particolare, risulta difficoltoso localizzare il riscaldamento, in quanto anche i tessuti circostanti al campione da riscaldare (massa tumorale) hanno una propria conducibilità elettrica e sono, pertanto, riscaldati dal campo elettrico. Inoltre, è praticamente impossibile ottenere una generazione di calore uniforme nella sezione trasversale, a causa della difficoltà nel focalizzare il campo elettrico e della presenza dell’effetto pelle.

Per ovviare a tali problemi, sono state recentemente proposte tecniche ipertermiche che si avvalgono di una permeabilizzazione selettiva al campo (tipicamente, magnetico) del tessuto tumorale. In particolare, la fabbricazione di particelle metalliche di dimensioni nanometriche e di natura cristallina (nanocristalli metallici), chimicamente coniugabili con molecole biologiche, consente di creare nanosistemi in grado di interagire con il tumore, accumularsi su di esso, e rendere quindi il tessuto tumorale particolarmente permeabile al campo applicato rispetto ai tessuti circostanti. Ad esempio, sono note tecniche ipertermiche che prevedono l’inserimento, all’interno del campione da riscaldare, di nanoparticelle magnetiche a singolo dominio, e la successiva esposizione del campione stesso a radiazione elettromagnetica, in modo da consentire l’interazione delle nanoparticelle magnetiche con il campo magnetico associato a tale radiazione elettromagnetica, con conseguente dissipazione di potenza magnetica. Tipicamente, l’inserimento delle nanoparticelle magnetiche avviene mediante iniezione intra-tumorale.

I sistemi basati sulla permeabilizzazione selettiva del campione, intesa come aumento localizzato della permeabilità magnetica del campione (o di porzioni di campione) mediante introduzione di nanoparticelle magnetiche, si prestano ad innumerevoli applicazioni, tuttavia presentano alcune difficoltà realizzative. Infatti, il campione da riscaldare, ad esempio formato da una massa tumorale, è tipicamente circondato da tessuti sani, che presentano una propria conducibilità elettrica, pertanto è necessario minimizzare il campo elettrico cui è sottoposto il campione stesso, onde limitare le perdite elettriche nei tessuti sani e ottenere un maggior controllo del profilo di temperatura generato mediante ipertermia. In particolare, è necessario disporre di dispositivi generatori di campo elettromagnetico che generino un elevato campo magnetico e un ridotto campo elettrico.

Inoltre, nel caso di applicazioni terapeutiche, è opportuno limitare quanto più possibile la quantità di nanoparticelle magnetiche da introdurre nel campione, cioè la quantità di nanoparticelle magnetiche da somministrare al paziente (dose terapeutica), in modo da ridurre la quantità di nanoparticelle magnetiche da smaltire finito il trattamento. Una ridotta quantità di nanoparticelle magnetiche si presta, inoltre, ad essere somministrata mediante tecniche più efficaci rispetto all’iniezione intra-tumorale (intra-campione), ma capaci di portare a bersaglio limitate quantità di nanoparticelle magnetiche.

Scopo della presente invenzione è fornire un dispositivo generatore di campo elettromagnetico che consenta di risolvere almeno in parte gli inconvenienti dell’arte nota.

Secondo la presente invenzione, vengono realizzati un dispositivo generatore di campo elettromagnetico, un sistema di induzione di ipertermia e un metodo di induzione di ipertermia come descritti rispettivamente nelle rivendicazioni 1, 6 e 9.

Per una migliore comprensione dell’invenzione, ne vengono ora descritte forme di realizzazione, a puro titolo di esempio non limitativo e con riferimento ai disegni allegati, nei quali:

- la figura 1 mostra l’andamento dei tempi di rilassamento browniano, di Néel ed efficace in funzione di una grandezza σ indicativa di un’energia necessaria per superare la barriera di anisotropia all’interno di una nanoparticella magnetica;

- le figure 2a, 2b mostrano l’andamento di stime teoriche della densità di potenza magnetica assorbita da una singola nanoparticella magnetica in funzione della frequenza di un campo magnetico, rispettivamente in caso di diametro della nanoparticella pari a 10 nm e 11 nm, e parametrizzata in funzione della costante di anisotropia della nanoparticella;

- le figure 3 e 4 mostrano l’andamento in funzione di una grandezza σ rispettivamente del numero di nanoparticelle magnetiche per unità di volume e di campo magnetico necessarie per ottenere un dato valore di potenza magnetica assorbita, e della corrispondente potenza magnetica assorbita;

- la figura 5 mostra schematicamente un modello geometrico di una sezione di tessuto;

- la figura 6 mostra una vista laterale schematica di un generatore di campo elettromagnetico;

- la figura 7 mostra una sezione trasversale di un elemento formato da due contenitori cilindrici concentrici;

- la figura 8 mostra una vista prospettica di un generatore di campo elettromagnetico e di un elemento ivi contenuto;

- la figura 9 mostra l’andamento di una potenza elettrica e di una potenza magnetica in funzione di un tempo di esposizione;

- la figura 10 mostra l’andamento di un rapporto tra potenza magnetica e potenza elettrica in funzione di un tempo di esposizione;

- la figure 11 mostra l’andamento di un prodotto intensità di campo magnetico – frequenza in funzione di un tempo di esposizione;

- la figura 12 mostra un profilo radiale di temperatura all’interno dell’elemento mostrato nella figura 7;

- la figura 13 mostra l’andamento di una frequenza di un campo magnetico in funzione di un tempo di esposizione;

- la figura 14 mostra l’andamento di un diametro di nanoparticelle in funzione di un tempo di esposizione, parametrizzato rispetto all’intensità di un campo magnetico; e

- la figura 15 mostra l’andamento di una concentrazione volumetrica di nanoparticelle in funzione di un tempo di esposizione, parametrizzato rispetto all’intensità di un campo magnetico.

Il comportamento macroscopico di materiali ferromagnetici e ferrimagnetici (per brevità, nel seguito, detti materiali ferro-ferrimagnetici), è dovuto alla formazione in essi di domini magnetici (DM), ossia di regioni interne al materiale comprendenti atomi i cui spin atomici presentano una medesima orientazione. La transizione tra due domini magnetici adiacenti e diversamente orientati avviene mediante strette regioni, detti muri di Bloch (“Bloch Walls”), attraverso le quali gli spin cambiano orientazione. Sebbene ciascun dominio magnetico sia in uno stato di uniforme magnetizzazione, con un’intensità di magnetizzazione prossima a quella di saturazione Ms, in assenza di campo magnetico applicato, la diversa orientazione dei domini magnetici rende la magnetizzazione complessiva (macroscopica) del materiale ferro-ferrimagnetico trascurabile. Tuttavia, data la facilità con cui i domini magnetici possono cambiare dimensione all’interno del materiale ferro-ferrimagnetico, è sufficiente l’applicazione di un piccolo campo magnetico H per produrre un’intensa magnetizzazione M del materiale. Ne segue che i materiali ferro-ferrimagnetici sono caratterizzati da una forte risposta M-H. Inoltre, la relazione che lega M ed H è fortemente non lineare e con memoria (curva o ciclo di isteresi). Il ciclo di isteresi può essere giustificato come segue. Incrementando l’intensità di H, i domini magnetici con magnetizzazione parallela ad H si allargano, mentre i domini magnetici magnetizzati in direzioni differenti si restringono. Ciò produce un aumento di M del materiale ferro-ferrimagnetico nel verso di H, secondo una legge detta curva di prima magnetizzazione. Riducendo, successivamente, l’intensità di H, M non ripercorre la curva di prima magnetizzazione, ma decresce più lentamente, e per H=0 si verifica che M=Mr≠0. Il fenomeno della magnetizzazione residua (Mr) è causato da imperfezioni del reticolo cristallino del materiale ferro-ferrimagnetico, che impediscono ai domini magnetici di riassumere le dimensioni iniziali in corrispondenza di H=0 (fenomeno noto come “pinning” dei domini magnetici). Per annullare M è necessario applicare un campo H orientato in verso opposto a M. L’intensità di H necessaria per annullare M rappresenta il campo di coercizione (Hc). L’irreversibilità del fenomeno della magnetizzazione nei materiali ferro-ferrimagnetici produce nel materiale una dissipazione di potenza di H proporzionale, per un ciclo di isteresi completo, all’area racchiusa dal ciclo.

Le proprietà fisiche dei materiali ferroferrimagnetici, precedentemente discusse, cambiano radicalmente quando le dimensioni diventano dell’ordine dei nanometri (nanomagnetismo).

Sebbene non ci sia una transizione netta tra comportamento ferro-ferrimagnetico e nanomagnetismo, è possibile identificare nel raggio di singolo dominio (RSD) magnetico il confine tra i due diversi comportamenti. Il raggio di singolo dominio magnetico è la dimensione al di sotto della quale il guadagno in energia magnetostatica associato alla formazione di più domini magnetici, diversamente orientati, è inferiore all’energia associata ai Bloch Walls. Pertanto, i materiali ferro-ferrimagnetici di estensione inferiore al raggio di singolo dominio magnetico esibiscono uno stato di singolo dominio magnetico e una magnetizzazione uniforme nel verso dettato dall’anisotropia del cristallo ferro-ferrimagnetico. Il valore del raggio di singolo dominio magnetico cambia in base al materiale ferro-ferrimagnetico e varia dalle decine di nanometri alle centinaia di nanometri.

I materiali ferro-ferrimagnetici di dimensioni inferiori al raggio di singolo dominio magnetico vengono comunemente chiamati nanoparticelle magnetiche a singolo dominio, o anche semplicemente nanoparticelle magnetiche. Essendo a singolo dominio magnetico, tali nanoparticelle magnetiche sono in uno stato di uniforme magnetizzazione con M=Ms, pertanto ognuna di esse è dotata di un dipolo magnetico di intensità (momento) m=VMs, essendo V il volume magnetico della nanoparticella magnetico.

Il comportamento di una nanoparticella magnetica in un campo magnetico esterno è determinato non solo dal suo momento magnetico m, ma anche dalla sua anisotropia, che tende ad orientare m lungo una direzione privilegiata detta asse di facile magnetizzazione. L’anisotropia di una nanoparticella magnetica produce su m lo stesso effetto di un campo magnetico Hadiretto lungo l’asse di facile magnetizzazione. L’energia potenziale U del dipolo magnetico nel campo di anisotropia Ha, nel caso di anisotropia uniassiale, ha l’espressione:

dove e ˆ, n ˆ rappresentano rispettivamente il versore di m e dell’asse di facile magnetizzazione e Kaè la costante di anisotropia. In generale, Kasi compone di tre contributi: anisotropia magneto-cristallina, legata al cristallo del materiale ferromagnetico costituente la nanoparticella magnetica, anisotropia di forma, legata alla forma geometrica della nanoparticella magnetica, anisotropia di superficie, legata al non allineamento degli spin degli atomi di superficie rispetto all’asse di facile magnetizzazione.

In presenza di un campo magnetostatico esterno H, applicato alla nanoparticella magnetica, l’equazione (1.1) si generalizza nel seguente modo:

dove μ0è la permeabilità magnetica del vuoto

Per le nanoparticelle magnetiche, la variazione della magnetizzazione può avvenire solo in virtù della rotazione del vettore m all’interno della nanoparticella magnetica, e non per effetto del movimento dei Bloch Wall, come avviene in presenza di uno stato multi-dominio. In assenza di campo magnetico applicato, la rotazione di m è la risultante dell’azione di due fenomeni contrastanti:

a) l’anisotropia della nanoparticella magnetica, che tende a bloccare m lungo l’asse di facile magnetizzazione;

b) l’agitazione termica, che tende a creare il massimo disordine.

Nel caso di anisotropia uniassiale, il tempo medio τNche m impiega per invertire la sua orientazione all’interno della nanoparticella magnetica, per effetto dell’agitazione termica, ha l’espressione:

dove τ0è una costante il cui valore dipende dal materiale costituente la nanoparticella magnetica, (τ0ha l’espressione (1.18) e vale circa 10<-9>s per nanoparticella magnetica di magnetite), σ =KaV / kBT, KaV è l’energia necessaria per superare la barriera di anisotropia, kBè la costante di Boltzmann (kB=1.38×10<-23>J/K) e T è la temperatura in gradi Kelvin.

Dall’equazione (1.4) si ricava che per un insieme di nanoparticelle magnetiche con V tale che σ>>1, cioè con un elevato valore di KaV, m risulta magneticamente bloccato lungo l’asse di anisotropia. Pertanto, l’unico modo per invertire l’orientazione di m è applicare un campo magnetico H orientato come m e di intensità pari a -Ha. Dunque, tali nanoparticelle magnetiche presentano un diagramma M-H avente un andamento isteretico con Mr≈Mse un campo di coercizione Hc≈-Ha.

Per un insieme di nanoparticelle magnetiche con V tale che σ<<1, cioè con un basso valore di KaV, m è libero di fluttuare all’interno della nanoparticella magnetica per effetto dell’agitazione termica. Pertanto, un insieme di siffatte nanoparticelle magnetiche si comporta, rispetto ad un campo magnetico esterno, come un materiale paramagnetico i cui dipoli magnetici elementari sono quelli delle nanoparticelle magnetiche, con ampiezze circa quattro ordini di grandezza superiori di quelli atomici (superparamagnetismo). Di conseguenza, tali nanoparticelle magnetiche presentano un diagramma M-H che non presenta fenomeni di rimanenza (Mr≈0) e coercizione (Hc≈0).

Si noti che l’osservazione del fenomeno del superparamagnetismo dipende, oltre che dalle dimensioni della nanoparticella magnetica, anche dalla durata del tempo di osservazione τoss del fenomeno. In particolare, se τoss<<τN, il momento appare magneticamente bloccato; se τoss>>τN, si osserva il fenomeno del superparamagnetismo.

I ferrofluidi (FF) sono sospensioni stabili di nanoparticelle magnetiche in liquidi (solventi). La natura del liquido dipende dal tipo di applicazione del ferrofluido. Perché si tratti effettivamente di un ferrofluido, occorre che le dimensioni delle nanoparticelle magnetiche in sospensione siano tali da rispettare non solo la condizione di singolo dominio, ma anche che non siano possibili agglomerazioni. Se si assume che l’interazione magnetostatica tra i dipoli magnetici sia la principale causa di agglomerazione, la condizione di non agglomerazione è la seguente:

dove d è il diametro della singola nanoparticella magnetica, ε è lo spessore dell’agente stabilizzante che ricopre la nanoparticella magnetica e dove d+2ε è la minima distanza possibile tra due nanoparticelle magnetiche. L’equazione (1.5) impone che l’energia termica sia superiore all’energia potenziale del sistema composto dalle due nanoparticelle magnetiche aggregate. In tal modo l’agitazione termica, da sola, è sufficiente ad impedire aggregazione.

Un ferrofluido caratterizzato da una bassa concentrazione di nanoparticelle magnetiche, tale da poter trascurare la mutua interazione, si comporta in un campo magnetostatico allo stesso modo di un fluido polare, dove l’orientazione dei dipoli molecolari lungo la direzione del campo magnetostatico è contrastata dall’effetto dell’agitazione termica. Ciò è vero sia per nanoparticelle magnetiche magneticamente bloccate che per nanoparticelle magnetiche superparamagnetiche, con la differenza che nel primo caso l’orientazione di m avviene mediante una rotazione meccanica della nanoparticella magnetica all’interno del solvente che la contiene, mentre nel secondo caso l’orientazione di m avviene mediante una rotazione interna alla nanoparticella magnetica. Dunque, per un ferrofluido è possibile descrivere il processo di magnetizzazione attraverso la relazione:

dove n è il numero di particelle per unità di volume, Mooè la magnetizzazione di saturazione del ferrofluido e L(·) è la funzione di Langevin.

L’equazione (1.6), valida per nanoparticelle magnetiche aventi tutte lo stesso raggio, si generalizza al caso di nanoparticelle magnetiche aventi raggi differenti nel seguente modo:

dove r è il raggio delle nanoparticelle magnetiche e g(r) è una funzione che descrive la dispersione statistica dei valori di r. Si noti che dall’equazione (1.6) risulta:

essendo c la concentrazione volumetrica di materiale magneti co disperso. Per μ0mH/kBT<<1 la (1.6) diventa:

dove χ0rappresenta la suscettività statica del ferrofluido. Secondo l’equazione (1.9), per piccoli valori di H, la magnetizzazione M di un ferrofluido è proporzionale all’intensità del campo applicato. Si noti che, fissata la concentrazione c, χ0cresce linearmente con V.

La magnetizzazione di un ferrofluido, in conseguenza della rimozione di un campo magnetostatico polarizzante, può rilassare mediante tre distinti meccanismi: il rilassamento browniano, il rilassamento di Néel e la risonanza ferromagnetica.

Il rilassamento browniano è il meccanismo di decadimento della magnetizzazione di un ferrofluido dovuto al liquido che contiene le nanoparticelle magnetiche. Per effetto dell’agitazione termica, le molecole del liquido esercitano sulle nanoparticelle magnetiche in sospensione un momento meccanico stocastico (rumore bianco), che tende ad orientare gli assi di facile magnetizzazione delle nanoparticelle magnetiche in maniera casuale, determinando così il decadimento, col tempo, della magnetizzazione. Il tempo di rilassamento (tempo impiegato da M per ridursi di un fattore e<-1>) associato al meccanismo browniano ha l’espressione:

dove η è la viscosità del solvente, Vh, il volume idrodinamico delle nanoparticelle magnetiche e dhil raggio idrodinamico. Dunque, τBdipende dalla natura del solvente e dal raggio idrodinamico delle nanoparticelle magnetiche e non dalle proprietà magnetiche delle nanoparticelle magnetiche disperse (anisotropia, magnetizzazione di saturazione, ecc.).

Il rilassamento di Néel è il meccanismo di decadimento della magnetizzazione di un ferrofluido dovuto alla fluttuazione interna del momento magnetico delle nanoparticelle magnetiche rispetto alla direzione di facile magnetizzazione. Circa il tempo di rilassamento di Néel τN, un’espressione semplificata di τNè data dall’equazione (1.4). Tuttavia, tale espressione è inadeguata per σ<<1, in quanto τNnon tende a zero al tendere di σ a zero. L’espressione corretta di τNè quella ottenuta analiticamente da Brown:

dove τ0è una costante la cui espressione è data dall’equazione (1.18), descritta in seguito.

Sebbene la prima delle equazioni (1.11) sia praticamente valida fino a σ=1, essa non consente di rappresentare i casi in cui σ≈1. Espressioni di τNin grado di coprire un intervallo continuo di valori di σ sono quelle sviluppate empiricamente da Bessais:

Aharoni:

e Coffey:

In realtà, solo le equazioni (1.13) e (1.14) presentano il corretto andamento per σ<<1 e σ>>1 (si veda l’equazione (1.11)). Inoltre, dal confronto tra le equazioni (1.13) e (1.14) emerge che la (1.14) rappresenta una migliore approssimazione del reale andamento di τNcon σ rispetto all’equazione (1.13). Pertanto, nel seguito del presente documento si usa l’equazione (1.14).

Si noti che<τ>Ndipende dalle proprietà magnetiche delle nanoparticelle magnetiche (anisotropia, magnetizzazione di saturazione, volume magnetico) e non dalla natura del solvente.

I meccanismi di rilassamento browniano e di Néel agiscono simultaneamente e parallelamente nel processo di rilassamento della magnetizzazione. Infatti, risulta:

essendo τeffil tempo di rilassamento effettivo della magnetizzazione.

Quale dei due meccanismi prevalga dipende dal tipo di nanoparticelle magnetiche disperse. In particolare, per nanoparticelle magnetiche magneticamente bloccate (σ>>1) il meccanismo di rilassamento predominante è quello browniano, mentre per nanoparticelle magnetiche superparamagnetiche (σ<<1) il meccanismo di rilassamento predominante è quello di Néel. Ciò è facilmente deducibile dall’equazione (1.15). Infatti, per σ>>1 risulta τeff≅ τB, mentre per σ<<1 risulta τeff≅ τN.

La figura 1 mostra gli andamenti di τB, τNe τeff(rispettivamente in linea a tratto-punto, tratteggiata e continua), in funzione di σ, per nanoparticelle magnetiche di magnetite in acqua. Le curve sono state valutate attraverso le relazioni (1.10), (1.14) e (1.15), assumendo: η=10<-3>Pa s (acqua), Ms=318.3 kA/m, Ka=18kJ/m<3>, τ0=10<-9>s (magnetite). Come si può notare, è possibile individuare 2 valori di σ, σ1e σ2, rispettivamente, al di sotto del quale τeff≅ τN, e quindi la magnetizzazione rilassa mediante il meccanismo di Néel, e al di sopra del quale τeff≅ τB, e quindi la magnetizzazione rilassa mediante il meccanismo browniano. Date le caratteristiche del ferrofluido, i valori di d corrispondenti a σ1e σ2rappresentano le dimensioni entro le quali le nanoparticelle magnetiche esibiscono un comportamento rispettivamente superparamagnetico o bloccato. Per valori di d corrispondenti a σ compreso tra σ1e σ2,entrambi i meccanismi sono importanti nel processo di decadimento della magnetizzazione.

Oltre ai summenzionati meccanismi di rilassamento, la magnetizzazione di un ferrofluido può variare a causa del fenomeno della risonanza ferromagnetica. Il meccanismo fisico alla base della risonanza ferromagnetica è la precessione del dipolo magnetico m (precessione di Larmor) intorno alla direzione di facile magnetizzazione. Ovviamente, la precessione è smorzata a causa dell’attrito magnetico che m incontra nel ruotare all’interno della nanoparticella magnetica. Tipicamente, il coefficiente di smorzamento α della precessione ha un valore compreso tra 0.01 e 0.1 (α è adimensionale).

Nel caso di anisotropia uniassiale, e per piccoli valori dell’angolo θ, la frequenza angolare con cui m precessa ha l’espressione:

dove γ è il rapporto giromagnetico (γ=2.25×10<5>m/As). In presenza di un campo magnetostatico esterno, H, applicato alla nanoparticella magnetica, la pulsazione di risonanza varia in accordo alla relazione:

Come si può notare dalle equazioni (1.16) e (1.17), ωresè indipendente dalla dimensione delle nanoparticelle magnetiche in sospensione e dipende unicamente dal valore della costante di anisotropia Kae dalla magnetizzazione di saturazione, Ms. Il tempo di smorzamento della precessione del momento magnetico ha l’espressione:

Per nanoparticelle di magnetite, assumendo i valori tipici di Mse Kacitati in letteratura, risulta τ0≈10<-9>s.

È opportuno notare che, mentre i meccanismi di rilassamento sono in competizione tra loro (prevale il meccanismo con il tempo di rilassamento più piccolo), la risonanza ferromagnetica è sempre presente nella dinamica della magnetizzazione delle nanoparticelle (a meno di non considerare elevati valori di α). Essa ricorre tipicamente per frequenze al di sopra di 1 GHz.

La suscettività dinamica χ ( ω ) di un ferrofluido è la grandezza che descrive il comportamento in frequenza di un ferrofluido, ossia la dinamica della magnetizzazione di un ferrofluido in un campo magnetico alternato avente pulsazione ω.

A causa dei differenti meccanismi attraverso cui la magnetizzazione di un ferrofluido può rilassare, in generale un ferrofluido presenta un’ampia ed articolata risposta in frequenza. In particolare, è possibile distinguere una risposta alle basse frequenze (tipicamente fino a 100 MHz), essenzialmente legata ai meccanismi di rilassamento, ed una risposta alle alte frequenze (dai 100 MHz fino ai GHz), essenzialmente legata alla risonanza ferromagnetica. Di conseguenza, è possibile rappresentare χ ( ω ) attraverso due distinti contributi: la suscettività parallela, che tiene conto del comportamento in frequenza di un ferrofluido dovuto ai soli meccanismi di rilassamento browniano e di Néel, e la suscettività traversa, che tiene conto del comportamento in frequenza di un ferrofluido dovuto alla risonanza ferromagnetica.

Riguardo la suscettività parallela, essa ha la seguente forma:

e dove χ0e τeffhanno rispettivamente le espressioni (1.9) e (1.15). Si può agevolmente provare che χ|<′>| (ω)ha un andamento strettamente decrescente con ω e che χ|<′>|<′>(ω)presenta un massimo alla pulsazione: ωmax=1/ τeff. Tipicamente, quando il meccanismo di rilassamento dominante è quello browniano, χ|<′>|<′>(ω)ha il massimo ad una frequenza non superiore a 1MHz. Quando il meccanismo dominante è quello di Néel, χ|<′>|<′>(ω)ha il massimo ad una frequenza non inferiore ai MHz.

Circa la suscettività traversa, essa ha la forma:

dove

)

Come riportato in letteratura, l’equazione (1.21) fornisce una descrizione accurata del comportamento in frequenza di un ferrofluido, in particolare del comportamento alle alte frequenze (dell’ordine dei GHz), purché σ non appartenga all’intervallo di valori 1-5.

Si può provare che alla pulsazione di risonanza ferromagnetica,<ω≈ω>res, χ<′>⊥ (ω)cambia di segno e χ<′>⊥<′>(ω)presenta un picco massimo.

L’espressione della suscettività complessiva, che tiene conto sia dei fenomeni di rilassamento che della risonanza ferromagnetica, si ottiene sommando l’equazione (1.19) e l’equazione (1.21):

Si osservi che χ(ω =0)= χ0e ciò è in accordo con quanto detto precedentemente. Inoltre, si osservi che per ω<<ωres(fino a un centinaio di MHz) si ha:

pertanto, per ω<<ωresrisulta:

L’equazione (1.25) è identica all’espressione sviluppata da Debye per descrivere il comportamento dispersivo in frequenza dei fluidi polari in un campo elettrico alternato. Dunque, fino a 100 MHz un ferrofluido si comporta come un fluido polare. In conclusione, è opportuno osservare che la dipendenza di τBe τNda r e Kaconduce, nel caso di una dispersione dei valori di r e Ka, ad una dispersione dei valori di τBe τNe quindi ad una dispersione in frequenza di χ(ω), secondo la seguente formula:

dove g(r,Ka) è la funzione che descrive la dispersione congiunta dei valori di r e Ka.

L’espressione della densità di potenza magnetica p, assorbita da un ferrofluido immerso in un campo magnetico alternato, di intensità 1A/m e operante alla pulsazione ω, è:

dove χ′′ ( ω ) ha l’espressione 1.24a.

Attribuendo le perdite magnetiche di un ferrofluido alle sole nanoparticelle magnetiche in sospensione (tale ipotesi è realistica data la natura non magnetica dei solventi impiegati nei ferrofluidi), la densità di potenza magnetica assorbita dal materiale magnetico disperso è:

La potenza magnetica P assorbita da una singola nanoparticella magnetica in sospensione si ottiene moltiplicando l’equazione (1.28) per il volume magnetico della nanoparticella magnetica:

L’equazione (1.29), valida nel caso di nanoparticelle magnetiche identiche, si generalizza al caso di nanoparticelle magnetiche con differenti dimensioni e costanti di anisotropia mediando attraverso le funzioni di distribuzione descriventi la dispersione statistica dei valori dei diametri e delle costanti di anisotropia.

Le equazioni (1.27), (1.28) e (1.29) legano direttamente la potenza magnetica assorbita dalle nanoparticelle magnetiche in sospensione ai parametri caratteristici del ferrofluido, pertanto rappresentano strumenti di determinazione delle caratteristiche delle nanoparticelle magnetiche (materiale, dimensioni, ecc.) e delle frequenze di lavoro ottimali ai fini dello scambio energetico tra campo magnetico applicato e nanoparticelle magnetiche.

Utilizzando i modelli teorici precedentemente introdotti, è possibile valutare la potenza magnetica assorbita da una singola nanoparticella magnetica di magnetite (Fe3O4) in sospensione, a patto di conoscere valori di Ms, Ka, e τ0relativi a nanoparticelle magnetiche di magnetite.

Ad esempio, sulla base di dati presenti in letteratura è possibile assumere Ms=318,3kA/m e τ0=10<-9>s. Fatta questa assunzione, le figure 2a, 2b mostrano le stime della potenza assorbita da una singola nanoparticella magnetica di magnetite in sospensione, immersa in un campo magnetico di 1A/m e operante nella banda 0-100MHz. Ciascuna figura fa riferimento ad un diverso valore di d. In particolare, si è considerato d=10, 11nm. Per ciascun valore di d, il profilo in frequenza della potenza assorbita è valutato per Ka=10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 kJ/m<3>. Inoltre, le varie curve sono state stimate utilizzando le equazioni (1.25) e (1.29), opportunamente mediate per tener conto della dispersione dei valori dei diametri e della costante di anisotropia intorno ai valori medi d e Ka. In particolare, per i valori dei diametri si è assunta una distribuzione lognormale con deviazione standard pari a 2nm, mentre per i valori della costante di anisotropia si è assunta una distribuzione gaussiana, con deviazione standard pari a 2kJ/m<3>.

Per i valori di d e Kaconsiderati, il meccanismo con cui rilassa la magnetizzazione è quello di Néel, in quanto risulta σ≈2-3<σ1≈6, e la frequenza di picco di χ<′′>(ω)appartiene alla banda, in quanto risulta: f max = 12 piτ eff ≈ 12 piτ N = 13MHz - 70MHz. Inoltre, nella banda di frequenze considerata è possibile trascurare il contributo della risonanza ferromagnetica, che per nanoparticelle magnetiche di magnetite si manifesta intorno alla frequenza di 1GHz, e ritenere il meccanismo di interazione camponanoparticelle magnetiche puramente di rilassamento.

Le stime riportate nelle figure 2a, 2b sono in buon accordo con i dati disponibili in letteratura.

I modelli teorici presentati possono essere utilizzati per selezionare le nanoparticelle magnetiche e le frequenze di lavoro più efficienti in termini di scambio energetico tra campo e nanoparticelle magnetiche, in particolare con riferimento ad applicazioni biologiche. Tali applicazioni sono particolarmente esigenti, a causa della bassa trasparenza dei tessuti biologici alle alte frequenze e della difficoltà nel realizzare apparati di esposizione di “solo campo magnetico”.

Poiché le stime appena discusse mostrano che nell’intervallo di frequenza dei MHz i valori di potenza assorbita per ciascuna nanoparticella magnetica sono consistenti con le applicazioni biologiche tipiche delle nanoparticelle, è preferibile lavorare in questo intervallo spettrale, sfruttando i soli meccanismi di rilassamento. Pertanto, nel seguito del presente documento, la determinazione delle nanoparticelle magnetiche e delle frequenze ottime si basa sui soli meccanismi di rilassamento. In dettaglio, le relazioni usate sono:

Le equazioni (1.30) e (1.31) sono, rispettivamente, le relazioni (1.27) e (1.29), in cui χ ha l’espressione (1.25), cioè l’espressione associata ai soli meccanismi di rilassamento.

Le equazioni (1.30) e (1.31) legano direttamente la potenza assorbita ai parametri caratteristici del sistema (frequenza del campo applicato, proprietà fisiche del materiale costituente la nanoparticella magnetica, dimensioni della nanoparticella magnetica, viscosità del solvente), pertanto i valori di tali parametri che massimizzano la potenza assorbita individuano le nanoparticelle magnetiche e le frequenze ottime in termini di scambio energetico. Dunque, le caratteristiche delle nanoparticelle magnetiche e le frequenze ottime in termini di scambio energetico possono essere determinate massimizzando le equazioni (1.30) e (1.31) rispetto ai parametri del sistema.

Tuttavia, a seconda del particolare campo di applicazione, non tutti i parametri coinvolti nelle relazioni (1.30) e (1.31) possono essere variati. Ad esempio, nel caso particolare di applicazioni nel campo della biologia, è necessario rispettare il vincolo di biocompatibilità del solvente e del materiale magnetico costituente le nanoparticelle magnetiche. Pertanto, parametri come Ms, Ka, τ0, η sono vincolati, quindi la determinazione delle nanoparticelle magnetiche ottime si riduce all’individuazione delle dimensioni ottime. Nel presente documento, il vincolo di biocompatibilità è rispettato assumendo nanoparticelle magnetiche di magnetite, tali per cui Ms=318.3A/m, Ka=10-18kJ/m3, τ0≈10-9 s (si veda l’equazione 1.18). Il solvente è, ovviamente, l’acqua (η=10-3 Pa s).

Circa la determinazione delle frequenze ottime, dalle espressioni di p e P si può agevolmente dedurre che p e P, come funzioni di (ωτ 2

eff ) , assumono il loro valore massimo per (ωτ 2

eff ) → ∞ e che per ω ≥ ω ott =3 τ eff il valore di p e P è pari al 90% del loro valore massimo. Dunque, per valori di ω maggiori o uguali a ω ott, la potenza dissipata è praticamente uguale a quella massima. Tuttavia, come già discusso in precedenza, in alcune applicazioni il valore di ω utilizzabile non può essere troppo elevato, ad esempio a causa della bassa trasparenza dei tessuti biologici alle alte frequenze, oltre che a causa della difficoltà nel realizzare apparati di esposizione di “solo campo magnetico” (ossia con un campo elettrico di intensità trascurabile rispetto al campo magnetico).

Per ω > ωottle equazioni (1.30) e (1.31) diventano:

Esprimendo le equazioni (1.32) e (1.33) in funzione di σ, si ha:

Le equazioni (1.34) e (1.35) sono state ottenute utilizzando l’equazione (1.10), con d=dh, e l’equazione (1.14). Inoltre, dall’equazione (1.35) si ricava che:

con A, B, C quantità costanti, in quanto dipendenti solo dal materiale costituente la nanoparticella magnetica e dal solvente (nel nostro caso magnetite e acqua).

Per un fissato valore di p, dalle equazioni (1.34) e (1.36) si ottengono:

Le equazioni (1.38) e (1.39) esprimono l’andamento con σ, rispettivamente, della concentrazione c e del numero n di nanoparticelle magnetiche per unità di volume necessarie per ottenere un valore di potenza assorbita dal ferrofluido, per unità di volume e di campo magnetico, pari a p.

Si noti che sostituendo l’espressione di τ0(si veda l’equazione 1.18) nell’espressione di B, risulta che B è indipendente da Ka. Pertanto, dalle equazioni (1.38-39) si desume che i profili di c e di n rispetto a σ sono indipendenti da Ka(in realtà c e n dipendono da Kaattraverso le quantità A e C. Tuttavia, A e C sono fattori di scala, dunque non influenzano gli andamenti di c e n rispetto a σ).

I profili di c e n (normalizzati) rispetto a σ, per nanoparticelle magnetiche di magnetite in acqua, sono mostrati in figura 3. Il profilo di n (linea tratteggiata) assume il valore minimo per σ=σo=2.8. Pertanto, assegnato il valore di p, esiste un valore ottimo σo, e quindi un diametro ottimo do, in corrispondenza del quale è minimo il numero di nanoparticelle magnetiche per unità di volume necessario per dissipare p W/A<2>m. Poiché, P=p/n e n(σo)=nmin, σorappresenta anche il valore in corrispondenza del quale è massima la potenza P assorbita da una singola nanoparticella magnetica in sospensione, come mostrato in figura 4.

Si noti che, per quanto detto in precedenza, σoè indipendente dal valore di Ka. Ovviamente, ciò non è vero per do, il quale dipende da Ka. Il profilo di c (figura 3, linea continua) è, invece, strettamente crescente, dunque σonon rappresenta anche il valore ottimo per c. D’altra parte, se, assegnato un valore di p, l’obiettivo è rendere minima la concentrazione di magnetite e non il numero di nanoparticelle magnetiche per unità di volume, allora bisogna scegliere σ quanto più piccolo possibile (tendente a zero). Tuttavia, il guadagno che si ottiene in termini di concentrazione (c(σo) è appena il doppio della minima concentrazione, che si ottiene per σ→0) è vanificato dallo svantaggio di dover operare ad una frequenza di lavoro maggiore. Infatti, diminuendo σ diminuisce τeff, quindi aumenta ωott, e ciò comporta una più di bassa trasparenza dei tessuti biologici (nel caso particolare di applicazioni biologiche) e una maggiore difficoltà nel realizzare apparati di esposizione di “solo” campo magnetico. Inoltre, nel caso particolare di applicazione biologica finalizzata al controllo selettivo e remoto di macro-molecole biologiche, allora bisogna scegliere il valore di σ in corrispondenza del quale è massima la potenza P assorbita per singola nanoparticella magnetica, ossia σo.

Per nanoparticelle di magnetite (Ka=18kj/m<3>):

Si noti che, essendo σo<σ1=6 (per la magnetite), le nanoparticelle magnetiche aventi tale valore di σ rilassano mediante il meccanismo di Néel e fmax=1/ 2 piτeff (σo )≅ 1/ 2 piτN (σo )≅ 32MHz. Inoltre, doè entro il valore massimo consentito per d tale da impedire aggregazione, il quale, in base all’equazione (1.5), è di circa 10nm per nanoparticelle magnetiche di magnetite.

Dunque, considerata l’attuale difficoltà nel sintetizzare nanoparticelle di magnetite con precisione (sul diametro) inferiore a 1 nm, per nanoparticelle magnetiche di magnetite la dimensione ottima è all’incirca do≈10nm, e le frequenze ottime corrispondenti sono<f ≥ f ott ≅ 3*32MHz>. In realtà, a causa della dispersione infrequenza di χ, è opportuno scegliere f > f<ott>≅ 3*32MHz (quanto maggiore dipende dalla larghezza del picco di assorbimento). Ovviamente, la scelta del valore di f deve tener conto dell’esigenza di poter realizzare apparati di esposizione di “solo campo magnetico”, cioè con ridotto campo elettrico, e della bassa trasparenza dei tessuti (campioni) su cui si induce l’ipertermia.

Si può dunque concludere che le equazioni (1.32-1.40) consentono di individuare valori di diametro d delle nanoparticelle magnetiche e di frequenza f del campo magnetico che massimizzano la potenza assorbita da una singola nanoparticella di magnetite in sospensione.

Nel seguito del presente documento, si procede alla determinazione delle caratteristiche ottimali delle nanoparticelle magnetiche da utilizzare nel caso particolare di applicazioni in cui è richiesto non di massimizzare la potenza assorbita da una singola nanoparticella magnetica, bensì di limitare la quantità di materiale magnetico da usare per raggiungere un desiderato incremento di temperatura all’interno e all’esterno di un campione sottoposto ad induzione di ipertermia, ed inoltre di assicurare una determinata selettività del riscaldamento.

I principali benefici che si ottengono minimizzando la quantità di magnetite sono:

a) minore quantità di magnetite da disperdere nel campione e conseguentemente da smaltire dopo il trattamento;

b) possibilità di usare tecniche di “targeting” delle nanoparticelle più efficienti dell’iniezione intracampione, ma capaci di portare a bersaglio una minore quantità di nanoparticelle.

Un modo per ridurre la quantità di nanoparticelle di magnetite è aumentarne il tasso di assorbimento specifico (“Specific Absorption Rate). Ciò può essere ottenuto aumentando l’intensità H, o la frequenza f, del campo magnetico a radiofrequenze applicato. Tuttavia, poiché la componente elettrica del campo prodotto dall’applicatore è proporzionale al prodotto Hf, aumentando Hf aumenta il riscaldamento per effetto Joule nel tessuto sano circostante, con conseguente diminuzione della selettività del riscaldamento prodotto. In letteratura i valori di H e f del campo magnetico applicato sono scelti in modo tale che il loro prodotto non ecceda il valore di sicurezza di 4.85×10<8>A/m/sec, ottenuto mediante test clinici. Tuttavia, il carattere empirico di tale condizione limita molto i valori di H e f utilizzabili nell’ipertermia e quindi la possibilità di ridurre la quantità di magnetite.

Per minimizzare la quantità di nanoparticelle magnetiche da somministrare nell’ipertermia e per garantire un’elevata selettività di riscaldamento, due aspetti devono essere affrontati:

- la definizione di criteri per l’individuazione dell’effettivo vincolo sul prodotto Hf e dei valori ottimali di H, f e del diametro d delle nanoparticelle magnetiche, cioè dei valori che minimizzano la quantità di magnetite;

- il progetto di generatori di campo elettromagnetico (anche noti come applicatori o espositori) che minimizzino il rapporto tra l’intensità del campo elettrico E ed il prodotto Hf;

Per quanto concerne i criteri per l’individuazione dell’effettivo vincolo sul prodotto Hf e dei valori ottimali di H, f e del diametro d delle nanoparticelle, si adotta un approccio termico-elettromagnetico, descritto in dettaglio in seguito, che consente di determinare l’effettivo vincolo sul prodotto Hf. Sfruttando tale vincolo e i modelli teorici sulle perdite magnetiche di nanoparticelle di magnetite in liquidi, si definisce successivamente un criterio che consente di determinare i valori ottimali per H, f e d.

Per quanto concerne l’approccio termicoelettromagnetico, nel caso particolare di terapia oncologica è desiderabile che il riscaldamento sia selettivo, cioè che interessi la sola regione malata da trattare e non il tessuto sano circostante, al fine di preservarne l’integrità. Pertanto, almeno in principio, la distribuzione di temperatura prodotta dovrebbe essere costante e pari a quella terapeutica, di circa 42 °C, in tutta la regione tumorale, e pari a quella corporea, di 37 °C, immediatamente all’esterno del tumore. Tuttavia, a causa della conducibilità termica non nulla dei tessuti biologici e del calore prodotto dall’inevitabile presenza della componente elettrica del campo nel tessuto sano circostante, il profilo di temperatura è caratterizzato da una regione di transizione esterna al tumore, nella quale la temperatura decresce dal valore di 42 °C al valore di 37 °C.

La dimensione della regione di transizione non è fissa, ma dipende dalla quantità di calore generato all’interno del tessuto malato e del tessuto sano circostante, oltre che dalle caratteristiche termiche di tali tessuti. In particolare, essa è tanto più piccola quanto più la generazione di calore è confinata all’interno della regione malata, ovvero quanto più il prodotto Hf è basso e/o la concentrazione c di nanoparticelle magnetiche nel tessuto tumorale è alta. Dunque, la larghezza della regione di transizione è strettamente legata ai valori di c e di Hf, oltre che alle caratteristiche termiche del tessuto canceroso e del tessuto sano circostante, e ai valori di temperatura che in essi si intendono raggiungere. Non potendo annullare la regione di transizione, un modo per determinare il prodotto Hf è imporre che tale regione di transizione abbia una certa estensione.

In figura 5 è mostrata, a titolo esemplificativo, una schematizzazione di una sezione di tessuto tumorale e di tessuto sano circostante. In particolare, la regione 1 (circolare e con raggio R1) rappresenta il tumore, la regione 2 (circolare e con raggio R2) rappresenta il tessuto sano circostante. La linea circolare tratteggiata, con raggio Rt, delimita invece la regione di transizione.

Fissata l’estensione della regione di transizione, cioè fissato un desiderato grado di selettività del riscaldamento (in generale, la larghezza della regione di transizione deve essere al più comparabile con quella del tumore), il criterio sviluppato consiste, mediante la risoluzione di un problema termico inverso, nel determinare i valori di densità di potenza magnetica ed elettrica, nel seguito indicate rispettivamente con pme pe, da dissipare nel tessuto malato e sano circostante, in modo da ottenere un profilo di temperatura desiderato, ed in particolare ottenere che la temperatura sia, ad esempio:

1. non superiore ad un valore di sicurezza, ad esempio di 39 °C, all’esterno della regione di transizione;

2. compresa tra i 39 °C e i 42 °C all’interno della regione di transizione;

3. superiore a quella terapeutica, di 42 °C, nel tumore.

Determinata pee note le caratteristiche elettromagnetiche dei tessuti coinvolti, vale a dire la conducibilità elettrica σe, e dell’apparato di esposizione utilizzato, vale a dire il rapporto A=E/Hf, l’effettivo valore del prodotto Hf da utilizzare per ottenere la distribuzione di temperatura di cui prima si ottiene imponendo la condizione:

Il vincolo così ottenuto risulta meno stringente e più flessibile di quello empirico di 4.85×10<8>A/m/sec utilizzato in letteratura (basti notare che il valore del prodotto Hf così calcolato varia a secondo della dimensione del tumore e delle regione sana circostante, così come dalle caratteristiche dell’apparato di esposizione) e quindi consente di ridurre il valore terapeutico di c.

Si noti che il valore di pedipende solo dalla geometria e dalle caratteristiche termiche del tessuto da trattare. Il valore del prodotto Hf dipende, invece, anche dall’apparato di esposizione utilizzato. In particolare, fissato pe, il valore massimo di prodotto Hf impiegabile aumenta al diminuire di A. Ciò evidenzia la necessità di progettare apparati di esposizione che minimizzino A, al fine di ridurre la dose terapeutica di magnetite da utilizzare nell’ipertermia.

L’equazione che segue (equazione 1.42a) fornisce l’espressione della densità di potenza magnetica dissipata dalle nanoparticelle di magnetite contenute nel tessuto tumorale quando sottoposte all’azione di un campo magnetico di intensità H e frequenza f:

Nella 1.42a c rappresenta la concentrazione volumetrica di nanoparticelle (la quantità da minimizzare), µ0è la permeabilità magnetica del vuoto (µ0=4pi×10<-7>Henry/m), Msè la magnetizzazione di saturazione delle nanoparticelle (Ms≈3.18.31 kA/m), Kaè la costante di anisotropia delle nanoparticelle (Ka≈13-14 kJ/m<3>), τeff (σ)è il tempo di rilassamento effettivo della magnetizzazione delle nanoparticelle, g ( σ ) è una funzione la cui espressione è F(1 )( σ )

data da g ( σ ) = 0) (si veda l’equazione 1.20), F( ( σ )

σ = pi K a d<3>/ 6 k B T , d è il diametro di una nanoparticella, kBè la costante di Boltzmann (kB=1.38×10<-23>J/°K) e T è la temperatura in gradi Kelvin. Si noti, inoltre, come l’equazione (1.42a), normalizzata rispetto all’intensità del campo magnetico (H<2>), coincida con l’equazione (1.30).

Dall’equazione 1.42a si ricava facilmente che:

Sfruttando l’equazione (1.40), l’equazione (1.42b) può essere ulteriormente riscritta come segue:

Assegnando a pme pei valori ottenuti dal criterio descritto in precedenza, cioè ottenuti risolvendo il problema termico inverso, l’equazione (1.43) fornisce la concentrazione di magnetite da somministrare al tessuto malato per garantire i valori desiderati di temperatura dentro e fuori il tessuto tumorale.

Come si può notare, per tali valori di pme pe, c non è costante, ma varia con f e σ, ovvero con f e d. Esiste, pertanto, una coppia di valori di f e d, indicati con foe do, in corrispondenza dei quali c è minima. I valori foe dorappresentano, pertanto, valori ottimali di f e d. Il valore ottimo di H, indicato con Ho, si ottiene imponendo il vincolo sul prodotto Hf precedentemente ottenuto e assumendo f=fo.

E’ possibile dimostrare che focoincide sempre con il minimo valore utilizzabile per f. Infatti:

dove:

Indicato con fminil minimo valore assumibile da f, poiché w(d)≥0 per ogni d, risulta:

Indicato, inoltre, con doil valore di d in corrispondenza del quale F(d) assume il minimo, si ha ulteriormente che:

In base all’equazione (1.49), in corrispondenza della coppia fmin, doc assume il suo valore minimo, pertanto fo=fmin.

Sulla base delle considerazioni precedenti, la procedura per determinare i valori ottimali di H, f e d risulta articolata nelle seguenti fasi:

1) determinare i valori di pme pe, quindi il valore del prodotto Hf, sulla base di un profilo di temperatura desiderato, e risolvendo un problema termico inverso; 2) scegliere fo=fmin=Hf/Hmax, essendo Hmax la massima intensità del campo magnetico che l’apparato di esposizione (dispositivo generatore di campo elettromagnetico) è in grado di fornire (in questo modo si ottiene il minimo valore di frequenza utilizzabile compatibilmente con il rispetto del vincolo sul prodotto Hf ottenuto al punto 1);

3) assumere Ho=Hmax;

4) determinare il valore di d che minimizza l’equazione (1.43), nella quale i valori pme pesono quelli ottenuti al punto 1) e f=fo.

Nel caso in cui il valore fodi frequenza determinato sia inferiore al limite inferiore di frequenze generabili dal dispositivo generatore di campo elettromagnetico a disposizione, tale limite inferiore viene utilizzato in luogo del valore fodi frequenza determinato.

Il profilo di temperatura ottenuto mediante tecniche di ipertermia mediata da nanoparticelle magnetiche può essere controllato con maggiore efficacia utilizzando, secondo il trovato, un generatore di campo elettromagnetico (anche detto applicatore, in quanto avente funzione di applicare radiazione elettromagnetica a un elemento in esso contenuto) in grado di minimizzare, al suo interno, l’intensità del campo elettrico rispetto all’intensità del campo magnetico.

In particolare, come illustrato schematicamente nella figura 6, l’applicatore 10 comprende un primo ed un secondo elemento aventi forma ad elica circolare, cui nel seguito ci si riferisce come primo e secondo avvolgimento 11, 12, entrambi di materiale conduttore e comprendenti, ciascuno, una rispettiva pluralità di spire. Gli avvolgimenti 11, 12 sono disposti coassialmente lungo un asse longitudinale h ed hanno corrispondenti raggi a1, a2 e passi (“pitch”) p1, p2; inoltre gli avvolgimenti 11, 12 originano da corrispondenti punti d’origine P1 e P2, hanno direzioni di avvolgimento opposte e sono connessi ad un estremo E, in modo da essere connessi elettricamente in serie. I punti di origine P1 e P2 sono disposti preferibilmente in un medesimo piano trasversale ed in posizioni simmetriche, in vista laterale, rispetto all’asse longitudinale h. I passi p1, p2 ed i raggi a1, a2 degli avvolgimenti 11, 12 sono preferibilmente uguali. Il primo ed il secondo avvolgimento 11, 12 sono elettricamente isolati, salvo che all’estremo E, pertanto, nel caso in cui i raggi a1 e a2 siano uguali, almeno uno tra il primo ed il secondo avvolgimento 11, 12 presenta un rivestimento isolante (non mostrato in alcuna figura), ad esempio formato da una vernice isolante.

Gli avvolgimenti 11, 12 sono dunque disposti in modo da creare un recesso 13, in cui può essere ospitato un elemento 35 (si veda la figura 7) su cui si vuole applicare il campo elettromagnetico generato dall’applicatore per indurre ipertermia, tale elemento 35 contenendo almeno in parte nanoparticelle magnetiche.

Da un punto di vista pratico, ciascun avvolgimento 11, 12 può essere realizzato mediante impiego di un opportuno elemento conduttore, ad esempio un elemento conduttore avente forma di nastro, tale nastro avendo larghezza δ e spessore th (non mostrato). Nella forma di realizzazione schematicamente illustrata in figura 6 entrambi gli avvolgimenti hanno medesima larghezza δ.

La forma e l’andamento nella sezione trasversa dell’applicatore 10 del campo elettromagnetico prodotto dall’applicatore 10 stesso possono essere desunti attraverso considerazioni legate alle simmetrie degli avvolgimenti 11, 12. Infatti, supponendo di alimentare l’applicatore 10, ed in particolare i due avvolgimenti 11, 12, con un’alimentazione bilanciata, in ogni sezione trasversa le correnti che circolano nei due avvolgimenti 11, 12 hanno la stessa componente azimutale e componente assiale opposta. Pertanto, i campi elettrici prodotti dai due avvolgimenti 11, 12 all’interno degli avvolgimenti 11, 12 stessi, cioè nel recesso 13, hanno praticamente le stesse componenti azimutali e componenti radiali, ed hanno componenti assiali opposte, mentre i campi magnetici hanno sostanzialmente le stesse componenti radiali e assiali, e componenti azimutali opposte. Di conseguenza, il campo elettromagnetico complessivo prodotto all’interno degli avvolgimenti 11, 12 ha sostanzialmente solo la componente azimutale del campo elettrico e le componenti radiale ed assiale del campo magnetico. Dunque, all’interno degli avvolgimenti 11, 12 si propaga un modo sostanzialmente TE. Inoltre, data la simmetria cilindrica degli avvolgimenti 11, 12, le varie componenti del campo elettromagnetico non dipendono dall’angolo di azimut (ciò a rigore è vero solo per il modo fondamentale della struttura ed è abbastanza vero quando la frequenza del segnale di alimentazione non è troppo elevata).

Ai fini pratici, rileva il fatto che l’applicatore 10 descritto è caratterizzato da un rapporto A=E/Hf sensibilmente più piccolo di quello di ottenibile, ad esempio, con un singolo avvolgimento. Inoltre, il presente applicatore 10 può essere vantaggiosamente impiegato per generare campi elettromagnetici aventi frequenze comprese tra 10 KHz e 100 GHz.

Una possibile forma di realizzazione pratica (non illustrata) dell’applicatore 10 secondo la presente invenzione è ottenibile seguendo la seguente procedura: 1) sui due lati di un substrato a basse perdite dielettriche (ad esempio, Mylar o FR FR4) di spessore 100 µm si stampano due avvolgimenti in rame, ottenendo un foglio stampato; 2) il foglio stampato ottenuto è poi ricoperto su entrambi lati di materiale isolante; 3) si avvolge il foglio attorno ad una struttura cilindrica di diametro 50 mm; 4) infine le due estremità del foglio sono poste in contatto elettrico mediante punti di saldatura localizzati. In tale forma di realizzazione, la differenza tra i raggi a1 e a2 è dunque pari a 100 micron.

L’applicatore 10 così realizzato può essere collegato ad un alimentatore (non mostrato), ad esempio mediante un cavo coassiale di impedenza caratteristica pari a 50 Ω. Per ottimizzare il trasferimento di potenza tra l’applicatore 10 e l’alimentatore, è possibile inserire tra di essi una rete elettrica di adattamento, progettata, in modo di per sé noto, in maniera tale da adattare l’impedenza dell’applicatore 10 all’impedenza dell’alimentatore. Eventualmente, l’applicatore 10 può essere collegato all’alimentatore mediante interposizione di un amplificatore (non mostrato). Ancora, tra l’applicatore 10 e l’eventuale amplificatore è possibile inserire un dispositivo che funga da accoppiatore direzionale e da misuratore di potenza, in modo che, in uso, la potenza in ingresso all’applicatore 10 e quella riflessa dall’applicatore 10 stesso possano essere continuamente monitorate.

L’applicatore 10 descritto può essere vantaggiosamente inserito in un apparato di termostatazione (non mostrato), avente la duplice funzione di raffreddare gli avvolgimenti 11, 12 e di termostatare l’elemento 35 alla temperatura desiderata. L’apparato di termostatazione può essere inoltre dotato di un’unità per il monitoraggio della distribuzione di temperatura nell’elemento 35 esposto, tale unità potendo a sua volta comprendere una termocamera ad infrarossi e/o un termometro in fibra ottica, nonché eventualmente un sistema per il monitoraggio delle proprietà ottiche dei campioni.

Ai fini pratici, combinando insieme le caratteristiche elettromagnetiche dell’applicatore 10 e le caratteristiche (dimensione, concentrazione e composizione) delle nanoparticelle magnetiche da utilizzare, è possibile ottimizzare l’effetto di induzione di ipertermia sull’elemento 35 posizionato all’interno degli avvolgimenti 11, 12 dell’applicatore 10.

A titolo esemplificativo, si risolve il problema termico inverso relativamente al caso mostrato schematicamente nelle figure 7 e 8, cioè nel caso in cui si voglia riscaldare selettivamente l’elemento 35, formato da un primo ed un secondo contenitore (cuvette) 31, 32, entrambi di forma cilindrica, di quarzo e con spessore w, concentrici e disposti in modo che la seconda cuvette 32 contenga la prima cuvette 31. Come mostrato in figura 7, la prima e la seconda cuvette 31, 32 hanno sezioni a forma di corona circolare ed hanno, rispettivamente, una prima ed una seconda parete laterale interna 31a, 32a, e una prima ed una seconda parete laterale esterna 31b, 32b, tutte di forma cilindrica. In dettaglio, la prima e la seconda parete laterale interna 31a, 32a hanno rispettivamente raggio R1e R2, mentre la prima e la seconda parete laterale esterna 31b, 32b hanno raggi rispettivamente pari a R1+w e R2+w. Inoltre, si assume una regione di transizione anch’essa cilindrica (sezione circolare) e con raggio Rt, con R1+w<Rt<R2. La regione compresa internamente alla prima cuvette (indicata con 1) modella una massa tumorale; essa contiene un materiale campione, ad esempio una coltura cellulare, al cui interno sono presenti nanoparticelle magnetiche. Viceversa, la regione, indicata con 2, compresa tra la prima parete laterale esterna 31b e la seconda parete laterale interna 32a, modella il tessuto circostante la massa tumorale, e pertanto contiene il solo materiale campione.

Come mostrato in figura 8, l’applicatore 10 è del tipo descritto, con raggi a1 e a2 differenti.

Circa la forma del campo elettromagnetico prodotto dall’applicatore 10 all’interno dell’elemento 35, il campo magnetico può essere ritenuto praticamente uniforme e diretto lungo l’asse degli avvolgimenti 11, 12. Il campo elettrico ha, invece, solo componente azimutale, di modulo pari a:

dove H è il modulo del campo magnetico assiale e r è l’ascissa radiale. Dall’equazione (2.1) segue che:

Inoltre, l’applicatore 10 è dotato di un sistema di termostatazione (non mostrato) avente una duplice funzione: - smaltire il calore prodotto per effetto Joule dalle correnti che circolano negli avvolgimenti 11, 12, in modo che esso non influisca sul riscaldamento dell’elemento 35 contenuto negli avvolgimenti e non danneggi l’applicatore stesso;

- mantenere la temperatura sulla parete esterna della seconda cuvette 32 costante e pari a T0=37°C, in modo da simulare l’azione termo-regolante dei tessuti presenti nelle applicazioni in vivo.

Riguardo la determinazione di pme pe, si noti che, assumendo che le dimensioni radiali della prima e della seconda cuvette 31, 32 siano molto più piccole rispetto alle dimensioni assiali, e considerato che il campo elettromagnetico applicato sull’elemento 35 è praticamente uniforme rispetto all’ascissa longitudinale z, il campo di temperatura T risulta essere praticamente uniforme con z. Pertanto, con riferimento alla figura 7, il problema termico da risolvere per poter determinare pme pe, al fine di ottenere un profilo radiale di temperatura desiderato, è il seguente:

dove:

Nell’equazione (2.6) R è una quantità arbitraria, avente le dimensioni di un raggio, il cui scopo è quello di rendere pedimensionalmente una densità di potenza (W/m<3>).

Risolvendo il problema termico inverso rappresentato dalle equazioni (2.3 – 2.6), si perviene alle seguente espressione per T:

dove gm( r , t ) e ge( r , t ) sono quantità che dipendono dalla geometria e dalle caratteristiche termiche delle cuvette 31, 32 e dell’elemento 35 in esse contenuto, oltre che dalla forma del campo elettromagnetico applicato, ma non dall’intensità del campo elettromagnetico applicato. L’espressione (2.7) è una diretta conseguenza della linearità del problema termico (2.3-2.6).

Dopo aver risolto il problema termico inverso, è possibile determinare i valori di pme pe, cioè i valori di pme petali per cui:

Poiché l’andamento radiale della temperatura è strettamente crescente qualunque sia t, l’equazione (2.8) equivale a imporre che:

Risolvendo il sistema lineare (2.9) si ottengono i valori di pme perichiesti per ottenere la distribuzione di temperatura espressa dalla (2.8). Inoltre, usando l’equazione 1.41 con A=µ0pi R, si ottiene il valore di Hf.

Si noti che pm, pee Hf così ottenuti dipendono dalla variabile temporale t, cioè dal tempo di esposizione dell’elemento 35 alla radiazione elettromagnetica. Fissato un valore per t, il corrispondente valore di pmfornisce il livello di potenza magnetica da dissipare nell’elemento 35 per ottenere la distribuzione di temperatura rappresentata dall’equazione (2.8), in un intervallo di tempo di t secondi dall’applicazione del campo elettromagnetico. Ovviamente, analoga interpretazione sussiste per pee per il prodotto Hf.

Nella figura 9 sono mostrati i profili rispetto al tempo di esposizione t ottenuti per pm(curva in linea tratteggiata) e pe(curva in linea continua). In figura 10 è mostrato il profilo rispetto a t del rapporto pm/pe. In figura 11 è mostrato l’andamento con t ottenuto per Hf. Infine, in figura 12 è mostrato il profilo radiale di temperatura all’interno dell’elemento 35, ottenuto scegliendo per pme pei valori a regime (per t→∞). Come si può vedere, la distribuzione di temperatura soddisfa le specifiche rappresentate dall’equazione (2.8).

Sulla base dei risultati ottenuti, si determinano, mediante la procedura descritta in precedenza, i valori ottimali di H, f e d, da impiegare per ottenere il profilo di temperatura desiderato (si veda l’equazione 2.8) all’interno dell’elemento 35 da esporre (si ricorda che i valori ottimali per H, f e d sono quelli che minimizzano la quantità di magnetite). L’analisi è condotta assumendo che l’applicatore 10 sia in grado di fornire le seguenti intensità massime di campo magnetico assiale Ho=1, 2, 3, 4, 5 kA/m.

Una volta determinato il profilo di Hf, dato il valore di Hosi determina il corrispondente valore ottimo fo, come riportato in figura 13. Pertanto, dato un tempo di esposizione t, il corrispondente valore di forappresenta il valore di frequenza ottima da utilizzare nell’applicazione per ottenere la desiderata distribuzione di temperatura, rappresentata dall’equazione (2.8), in un intervallo di tempo di t secondi dall’applicazione del campo.

Infine, per ottenere il diametro ottimo dodelle nanoparticelle di magnetite, si minimizza l’espressione di c data dall’equazione 1.43, nella quale Ms≈318.31kA/m, Ka≈14kJ/m<3>(valori validi per la magnetite), σe=0.155 Siemens/m (è la conducibilità elettrica del materiale campione contenente le nanoparticelle magnetiche), osservando che il rapporto pm/peha l’andamento mostrato in figura 10 e che i valori ottimi di f sono quelli mostrati in figura 13. I profili di docosì ottenuti, in funzione della durata t di esposizione e parametrizzati rispetto ai valori di Ho, sono mostrati in figura 14.

La figura 15 mostra gli andamenti della concentrazione volumetrica minima cminin funzione del tempo di esposizione t, ottenuti sostituendo nell’espressione 1.43 gli andamenti di doriportati in figura 14. Si nota come ciascuna delle curve riportate presenti un minimo in corrispondenza di un certo valore di t, qui definito come to. Pertanto, per ogni fissato valore della massima intensità Hodel campo magnetico applicabile, la quantità di magnetite da somministrare alla regione 1 presenta un minimo assoluto in corrispondenza di to. Dunque, torappresenta la durata dell’esposizione ottimale. I corrispondenti valori di foe dorappresentano, pertanto, i valori ottimi assoluti della frequenza e del diametro da utilizzare.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10), comprendente una prima ed una seconda struttura ad elica circolare (11,12) di materiale conduttore, simmetriche rispetto ad un proprio asse geometrico (h) e comprendenti, rispettivamente, una prima ed una seconda pluralità di spire, dette prima e seconda struttura ad elica circolare essendo tra loro coassiali, avendo direzioni di avvolgimento opposte ed essendo connesse elettricamente in serie in modo da occupare sostanzialmente un medesimo spazio misurato lungo l’asse, ed essendo inoltre atte ad essere percorse da una corrente elettrica, in modo da generare al loro interno un campo elettromagnetico avente campo elettrico con componente longitudinale sostanzialmente nulla.
2. Dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) secondo la rivendicazione 1, in cui dette prima e seconda struttura ad elica circolare (11,12) hanno medesimo passo (p1,p2).
3. Dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) secondo la rivendicazione 2, in cui dette prima e seconda pluralità di spire comprendono spire aventi medesimo raggio (a1,a2); dette spire della prima e della seconda struttura ad elica circolare (11,12) essendo tra loro elettricamente isolate.
4. Dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) secondo la rivendicazione 3, in cui dette prima e seconda struttura ad elica circolare (11,12) comprendono un medesimo numero di spire.
5. Dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui dette prima e seconda struttura ad elica circolare (11,12) comprendono rispettivi nastri di materiale conduttore.
6. Sistema di induzione di ipertermia comprendente un dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 ed un elemento (35) contenente nanoparticelle magnetiche, detto elemento essendo atto ad essere disposto all’interno di dette prima e seconda struttura ad elica circolare (11,12), in modo da essere esposto, in uso, al campo elettromagnetico generato da detto dispositivo generatore di campo elettromagnetico, con conseguente induzione di ipertermia in detto elemento.
7. Sistema di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 6, in cui dette nanoparticelle magnetiche sono nanoparticelle di magnetite aventi forma sostanzialmente sferica e diametri (d) statisticamente dispersi attorno ad un diametro (d0) pari a 10 nm.
8. Sistema di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 7, in cui detto campo elettromagnetico generato, in uso, da detto dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) ha frequenza (f) compresa tra 10 KHz e 100 GHz.
9. Metodo di induzione di ipertermia in un elemento (35) mediante esposizione di detto elemento ad un campo magnetico, comprendente le fasi di: - selezionare nanoparticelle magnetiche sulla base di almeno un parametro tra: un materiale di cui sono formate dette nanoparticelle magnetiche e le dimensioni geometriche di dette nanoparticelle magnetiche; - disperdere in almeno una porzione di detto elemento dette nanoparticelle magnetiche selezionate; - predisporre un dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) in modo da esporre detto elemento al campo elettromagnetico generato, in uso, da detto dispositivo generatore di campo elettromagnetico, con conseguente dissipazione di potenza magnetica all’interno di detto elemento ed induzione di ipertermia, ove il dispositivo generatore di campo elettromagnetico è scelto in modo da generare al suo interno un campo elettromagnetico avente campo elettrico con componente longitudinale sostanzialmente nulla.
10. Metodo di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 9, in cui detta fase di selezionare nanoparticelle magnetiche comprende: - determinare un materiale avente proprietà ferromagnetiche o ferrimagnetiche, di cui formare dette nanoparticelle magnetiche, dette nanoparticelle magnetiche formate di detto materiale avendo una costante di anisotropia (Ka) e una grandezza (σ) indicativa di una barriera di anisotropia.
11. Metodo di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 10, in cui detta fase di selezionare nanoparticelle magnetiche comprende inoltre: - determinare un diametro ottimo (d0), attorno al quale i diametri di dette nanoparticelle magnetiche risultano statisticamente dispersi, sulla base dell’equazione:

in cui kBè la costante di Boltzmann, Kaè detta costante di anisotropia, T è una temperatura espressa in gradi Kelvin e σ è detta grandezza indicativa di una barriera di anisotropia, data dall’equazione:

in cui V è il volume di dette nanoparticelle magnetiche.
12. Metodo di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 9, comprendente inoltre le fasi di: - determinare un profilo di temperatura obiettivo in una sezione di detto elemento (35); - determinare un tempo di esposizione (t) di detto elemento a detto campo elettromagnetico; - determinare una densità di potenza elettrica (pe) e una densità di potenza magnetica (pm) da dissipare all’interno di detto elemento durante un tempo pari a detto tempo di esposizione (t) per ottenere detto profilo di temperatura obiettivo; - determinare, sulla base di detta densità di potenza elettrica (pe) e dell’intensità (H) del campo magnetico generato da detto dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10), la frequenza (f) di detto campo elettromagnetico; ed in cui detta fase di selezionare nanoparticelle magnetiche comprende la fase di: - scegliere nanoparticelle magnetiche di forma sostanzialmente sferica ed aventi diametri (d) statisticamente dispersi attorno ad un diametro ottimo (d0) determinato sulla base di detta densità di potenza magnetica (pm).
13. Metodo di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 12, in cui detta fase di determinare la frequenza (f) di detto campo elettromagnetico comprende: - determinare detta frequenza (f) di detto campo elettromagnetico sulla base della seguente equazione:

in cui A è una costante di proporzionalità, H è l’intensità di detto campo magnetico, peè la densità di potenza elettrica e σeè la conducibilità elettrica di una porzione di detto elemento (35).
14. Metodo di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 13, in cui detta fase di scegliere nanoparticelle magnetiche comprende determinare detto diametro ottimo (d0) minimizzando la concentrazione volumetrica (c) di materiale magnetico disperso in detto elemento (35), detta concentrazione volumetrica (c) essendo data dall’equazione:

in cui

ed in cui A è detta costante di proporzionalità, pmè detta densità di potenza magnetica, Kaè una costante di anisotropia di dette nanoparticelle magnetiche, f e H sono, rispettivamente, detta frequenza e detta intensità di detto campo magnetico, μ0è la permeabilità magnetica del vuoto, Msè la magnetizzazione di saturazione di detto materiale, τeffè il tempo di rilassamento effettivo di magnetizzazione di dette nanoparticelle magnetiche, σ è una grandezza indicativa di una barriera di anisotropia di dette nanoparticelle magnetiche ed è data dall’equazione:

in cui kBè la costante di Boltzmann, Kaè detta costante di anisotropia, T è una temperatura espressa in gradi Kelvin e V è il volume di dette nanoparticelle magnetiche.
15. Metodo di induzione di ipertermia secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 14, in cui detto materiale è magnetite e dette nanoparticelle magnetiche hanno diametri (d) statisticamente dispersi attorno a un diametro ottimo (d0) pari a 10nm.
16. Metodo di induzione di ipertermia secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 9 a 15, in cui detta fase di predisporre un dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) comprende predisporre un dispositivo generatore di campo elettromagnetico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 ed inserire detto elemento (35) all’interno di dette prima e seconda struttura ad elica circolare (11,12) di detto dispositivo generatore di campo elettromagnetico.
17. Metodo di induzione di ipertermia secondo la rivendicazione 16, in cui detta fase di predisporre un dispositivo generatore di campo elettromagnetico (10) comprende alimentare detto dispositivo generatore di campo elettromagnetico in modo che generi un campo elettromagnetico avente frequenza (f) compresa tra 10 KHz e 100 GHz.