ITTO20070411A1 - Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide - Google Patents
Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide Download PDFInfo
- Publication number
- ITTO20070411A1 ITTO20070411A1 ITTO20070411A ITTO20070411A1 IT TO20070411 A1 ITTO20070411 A1 IT TO20070411A1 IT TO20070411 A ITTO20070411 A IT TO20070411A IT TO20070411 A1 ITTO20070411 A1 IT TO20070411A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- acid
- nanoparticles
- group
- salt
- concentration
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 49
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 33
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 22
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 22
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 19
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 18
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 12
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 claims description 3
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045845 sodium myristate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 claims description 2
- CVYDEWKUJFCYJO-UHFFFAOYSA-M sodium;docosanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CVYDEWKUJFCYJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JUQGWKYSEXPRGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Description
DESCRIZIONE
del brevetto per Invenzione Industriale
La presente invenzione è relativa ad un nuovo metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide.
Le micro e le nanoparticelle lipidiche solide sono ampiamente utilizzate nel campo farmaceutico per la veicolazione di principi attivi, grazie alla loro bassa tossicità e semplicità di preparazione.
Nel campo della tecnica farmaceutica sono noti numerosi metodi per la loro preparazione, quali ad esempio il metodo dell'omogeneizzazione a freddo, il metodo dell'omogeneizzazione a caldo (Muller et al., EP0605497), il metodo della diluizione della microemulsione (Gasco, EP0526666), il metodo di raffreddamento della microemulsione (Mumper et al., US2006/0292183), il metodo dell'evaporazione del solvente dall'emulsione (Siekmann et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceuticals 1996; 43: 104-109), il metodo della diluizione del solvente dall'emulsione (Trotta et al., International Journal of Pharmaceutics 2003; 257(1-2): 153-60) ed il metodo dell'iniezione di solvente (S.chubert et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2003; 5 5(1): 125-31).
Tutti questi metodi, fatta eccezione per il metodo dell'omogeneizzazione a freddo che è solo un metodo di macinazione e porta a microparticelle di grosse dimensioni, permettono la produzione di piccole nanoparticelle con una ridotta distribuzione dimensionale .
Tuttavia, tutti questi metodi presentano degli svantaggi. Ad esempio, il metodo dell'omogeneizzazione a caldo richiede l'utilizzo di strumenti complessi e costosi e di elevate temperature; il metodo della diluizione e quello di raffreddamento di microemulsioni richiedono l'uso di grandi quantità di tensioattivi e cotensioattivi e di temperature elevate che non consentono pertanto l'incorporazione di farmaci termosensibili; e ancora i metodi che comportano l'uso di solventi non sono in grado di garantire la completa eliminazione dalle particelle del solvente utilizzato, che talvolta può essere tossico.
La precipitazione di lipidi tramite l'acidificazione dei sali degli acidi grassi, è generalmente utilizzata per la loro purificazione.
La purificazione consiste nella separazione dell'acido grasso da una soluzione mediante l'aggiunta di un acido forte ad alte temperature, generalmente acido solforico concentrato.
Il precipitato è costituito da cristalli lipidici di forma irregolare, in particolare di aghi.
Svantaggiosamente tale tecnica di purificazione non consente quindi il controllo della forma e delle dimensioni del precipitato.
Attualmente si è pertanto alla ricerca di un nuovo metodo privo degli svantaggi dei metodi noti per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide sferiche.
Scopo della presente invenzione è quindi quello di trovare un metodo che permetta la produzione di micro- e nanoparticelle di acidi grassi solide di forma controllata, con una ridotta distribuzione dimensionale, che dia risultati facilmente riproducibili e che consenta l'incorporazione di principi attivi, compresi quelli termosensibili.
Inoltre è auspicabile trovare un metodo che non richieda l'uso di strumenti complessi e di solventi tossici e che quindi sia economico per l'applicazione non solo in laboratorio ma anche nell'industria.
Secondo la presente invenzione tale scopo viene raggiunto mediante un metodo secondo la rivendicazione 1.
Tale metodo è basato su un procedimento di acidificazione di sali di acidi grassi in presenza di specifici agenti stabilizzanti, che consente di superare i problemi dei metodi noti nell'arte.
Nel seguito con il termine "soluzione acquosa micellare" si intende una soluzione comprendente aggregati lipidici in fase colloidale; con il temine "nanoparticelle" si intendono particelle di dimensioni da 10 a 1000 nm, con il termine "microparticelle" si intendono particelle con dimensioni da 1 a 100 μπι, con il termine "biocompatibile" si intende una sostanza biologicamente compatibile con tessuti, organi e funzioni dell'organismo e che non provoca risposte tossiche o immunologiche nello stesso; con il termine "soluzione acida" si intende una soluzione di un acido biocompatibile con pH compreso tra l e i .
Vantaggiosamente il metodo secondo la presente invenzione consente la preparazione di micro e nanoparticelle di acidi grassi solidi delle quali è possibile controllare la forma e le dimensioni mediante il controllo delle condizioni di reazione.
In particolare, la precipitazione delle micro e nanoparticelle viene effettuata mediante la miscelazione di una soluzione acida con una soluzione acquosa mìcellare comprendente almeno un sale solubile in acqua di un acido grasso in presenza di un agente stabilizzante polimerico anfifilico non ionico e biocompatibile.
Preferibilmente il sale dell'acido grasso è selezionato tra sale alcalino, sale di ammonio e sale di ammina.
Vantaggiosamente, l'acido grasso è un acido grasso solido a temperatura ambiente, più preferibilmente selezionato nel gruppo costituito da acido stearico, acido paimitico, acido miristico, acido laurico, acido arachidonico, acido behenico.
Il sale dell'acido grasso è preferibilmente presente in una concentrazione compresa tra 0,1 e 30% w/w, più preferibilmente tra 1 e 5% w/w, ed è selezionato nel gruppo costituito da sodio stearato, sodio palmitato, sodio mirìstato, sodio laurato, sodio arachidonato, sodio behenato.
L'agente stabilizzante, presente in una concentrazione compresa tra 0,1 e 30% w/w, preferibilmente tra 1 e 5% w/w, è un polimero anfifilico non ionico, preferibilmente selezionato nel gruppo costituito da polivinil acetato parzialmente idrolizzato, copolimeri poiiossietilene/poiiossi-propilene, poliacrilamidi, polivinipirrolidone e suoi derivati, agenti stabilizzanti derivati da polisaccaridi, come ad esempio derivati di destrano ed agarosio di vari pesi molecolari, derivati della cellulosa, gomme non ioniche, ciclodestrine e loro derivati.
La soluzione acida utilizzata nel presente metodo comprende preferibilmente almeno un acido selezionato tra acido cloridrico e un acido con pKa compresa tra 2 e 6.
Ancora più preferibilmente, l'acido è selezionato nel gruppo costituito da acido acetico, acido carbonico, acido lattico, acido glicolico, acido tartarico, acido maleico, acido piruvico, acido malico, acido succinico, acido citrico, acido cloridrico, acido fosforico, polifosfati acidi, sali acidi di ammonio e loro derivati, aminoacidi, poliaminoacidi, polimeri contenenti gruppi acidi, come ad esempio acido alginico e chitosano.
Preferibilmente, la soluzione acida comprende un acido in una concentrazione da 0,01M a 5M.
La miscelazione della soluzione macellare con la soluzione acida viene eseguita ad una temperatura inferiore a quella di fusione dell'acido grasso.
Preferibilmente, la temperatura di miscelazione varia da 25°C a 80°C, più preferibilmente tra 40°C e 50°C.
Inoltre per ridurre ulteriormente la temperatura della miscelazione è possibile aggiungere alla miscela di reazione un co-solvente biocompatibile selezionato nel gruppo costituito da etanolo, glicole propilenico, glicerina e butil lattato fino ad una concentrazione del 30% w/w della fase acquosa.
Vantaggiosamente il metodo della presente invenzione consente l'incorporazione o l'adsorbimento superficiale da parte delle micro o nanoparticelle di un principio attivo ad uso terapeutico, diagnostico, cosmetico ed alimentare. Preferibilmente il principio attivo è selezionato nel gruppo costituito da molecole antitumorali, molecole antiossidanti, antibiotici, metalli, immunosoppressori. Ancora più preferibilmente il principio attivo è selezionato tra azulene, amfotericina B, cisplatino, tocoferolo, ciclosporina, retinolo.
A tale scopo alla soluzione acquosa micellare può essere addizionato un principio attivo.
Il principio attivo può essere disciolto direttamente nella soluzione micellare, o alternativamente, può essere disciolto in un piccolo volume di solvente biodegradabile miscibile con acqua. La soluzione così ottenuta viene poi miscelata alla soluzione acquosa micellare dell'acido grasso.
L'incorporazione del principio attivo nelle particelle solide avviene al momento della miscelazione della soluzione acida.
Nel caso in cui invece il principio attivo sia solubile in acqua a pH basico, esso può essere disciolto in un piccolo volume di soluzione acquosa basica e poi aggiunto alla soluzione acquosa micellare dell'acido grasso. In tal modo, il principio attivo co-precipita con le particelle di acido grasso all'abbassarsi del pH.
Alternativamente, nel caso in cui il principio attivo formi sali o complessi insolubili con i componenti delle micelle, esso non può essere aggiunto direttamente alla soluzione micellare. Esso può essere però disciolto nella soluzione acida da unire alla soluzione acquosa micellare. In tal modo i sali o complessi insolubili del principio attivo con gli acidi grassi precipiteranno con i lipidi.
Ulteriori ccaarraatttteerriissttiicchhee ddeellllaa presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi.
Esempio 1
Preparazione di nanoparticelle di acido stearico 1%
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione dell'1%. Alla soluzione ottenuta viene aggiunto 1% di PVA 9000 idrolizzato all'80% sotto agitazione a 47°C.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle di dimensioni pari a 290 nm con uno stretto intervallo dimensionale (polidispersione = 0,05).
La microfotografia al TEM delle nanoparticelle di acido stearico all'1% ottenute secondo il metodo illustrato nel presente esempio è riportata in Figura 1 ed mostra la formazione di particelle sferiche. L'analisi DSC (Figura 2) mostra una transizione endotermica a 53°C (TPiCC0) e l'analisi ai raggi X (Figura 3) rivela una struttura cristallina, caratteristica della forma B dell'acido stearico.
Esempio 2
Preparazione di nanoparticelle di acido paimitico 1%
Il sodio palmitato viene dissolto in acqua ad una concentrazione dell'1%. Alla soluzione ottenuta viene aggiunto 1% di PVA 120000 idrolizzato all'89% sotto agitazione a 47°C.
Le nanoparticelle di acido paimitico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle di dimensioni 700 nm (polidispersione = 0,25).
La microfotografia al TEM delle nanoparticelle di acido stearico all'1% ottenute secondo il metodo illustrato nel presente esempio è riportata in Figura 4 ed mostra la formazione di particelle sferiche. L'analisi DSC (Figura 5) mostra una transizione endotermica a 58°C (Tpicco) e l'analisi ai raggi X (Figura 6) rivela una struttura cristallina raggi X paragonabile a quella ottenuta per le nanoparticelle di acido stearico all'1%.
Esempio 3
Preparazione di nanoparticelle di acido stearico 1%-cetomacroqol 1000
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione dell'1% con 0,1% di cetomacrogol 1000. Alla soluzione ottenuta viene aggiunto 1% di PVA 9000 idrolizzato all'80% sotto agitazione a 47°C.
Le nanoparticelle lipidiche vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle di dimensioni 450 nm con uno stretto intervallo dimensionale (polidispersione = 0,1).
Esempio 4
Produzione di nanoparticelle di acido stearico 1% con acido lattico o acido citrico
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione dell'1%. Alla soluzione ottenuta viene aggiunto 1% di PVA 14000 idrolizzato all'89% sotto agitazione a 47°C.
Il campione viene quindi diviso in due soluzioni. In una, le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione, mentre nell'altra la stessa operazione è effettuata mediante l'aggiunta di acido citrico 1M.
Le sospensioni sono poi raffreddate lentamente a temperatura ambiente.
Dalla soluzione addizionata con acido lattico si ottengono particelle di dimensioni di 600 nm con uno stretto intervallo dimensionale (polidispersione = 0,15), mentre dalla soluzione addizionata con acido citrico si ottengono microparticelle aggregate e di dimensioni maggiori, con una più ampia distribuzione dimensionale (dimensioni di 1 micron, polidispersione = 0,25).
Le microfotografie al microscopio ottico delle particelle di acido stearico, ottenute con acido lattico e acido citrico sono mostrate rispettivamente nelle Figure 7(A) e 7(B).
Il DSC (Figura 8) mostra soltanto una lieve variazione sulla temperatura di fusione, senza variazioni nell'entalpia.
Esempio 5
Produzione di particelle di acido stearico 1%, 2% e 5%
Sono preparate tre diverse soluzioni micellari contenenti sodio stearato ad una concentrazione rispettivamente dell'1%, 2% e 5%.
Viene poi aggiunto, a ciascuna soluzione micellare ottenuta, PVA 9000 idrolizzato all'80% rispettivamente in una concentrazione dell'1%, 2% e 5% sotto agitazione a 47°C.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo rispettivamente acido lattico 1M, 2M e 5M goccia a goccia sotto agitazione e le sospensioni sono poi raffreddate lentamente a temperatura ambiente.
I diametri medi e le distribuzioni dimensionali aumentano con l'aumentare della concentrazione dei lipidi, spostandosi da nanoparticelle e microparticelle come indicato in tabella I (pagina seguente).
Tabella I
Le microfotografie al microscopio ottico delle particelle di acido stearico 1%, 2% e 5% sono mostrate rispettivamente nelle Figure 9(A), 9(B) e 9(C).
L'analisi DSC (Figura 10) mostra influenza della concentrazione del lipide sulla temperatura e l'entalpia di fusione.
Esempio 6
Produzione di nanoparticelle di acido stearico 2% con 2% e 4% di PVA 9000 idrolizzato all'80%
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 2%. La soluzione ottenuta viene divisa in due parti e viene aggiunto PVA 9000 idrolizzato all'80% sotto agitazione ad una concentrazione rispettivamente del 2% e del 4% a 47°C.
Le nanoparticelle dì acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 2M goccia a goccia sotto agitazione e le sospensioni sono poi raffreddate lentamente a temperatura ambiente.
I diametri medi e le distribuzioni dimensionali aumentano con l'aumentare della concentrazione dell'agente stabilizzante (da 380 nm con polidispersione = 0,1 a 425 nm con polidispersione = 0,2.
II DSC (Figura 11) mostra un lieve cambiamento nella temperatura di fusione, ma non nella entalpia relativa.
Esempio 7
Produzione di nanoparticelle di acido stearico 1% con diversi tipi di stabilizzanti: 1% PVA 9000 idrolizzato all'80%, 1% PVA 14000 idrolizzato all'89%, 1% PVA 120000 idrolizzato all'89%, Pluronic<®>F-68 e Pluronic<®>F-127
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 1%. La soluzione ottenuta viene divisa in cinque parti e ad ognuna viene aggiunto un diverso agente stabilizzante, rispettivamente 1% PVA 9000 idrolizzato all'80%, 1% PVA 14000 idrolizzato all'89%, 1% PVA 120000 idrolizzato all'89%, 1% Pluronic<®>F-68 e 1% Pluronic<®>F-127 a 47°C.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e le sospensioni sono poi raffreddate lentamente a temperatura ambiente.
I diametri medi e le distribuzioni dimensionali sono illustrati Tabella II.
TABELLA II
L'analisi DSC (Figura 12) mostra l'influenza del tipo di stabilizzante utilizzato sulla temperatura di fusione e sulla forma del picco e sulla relativa entalpia, poiché cambia l'interazione tra lo stabilizzante e la matrice lipidica.
Esempio 8
Liofilizzazione di nanoparticelle di acido stearico 1%
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 1% e viene aggiunto 1% PVA 9000 idrolizzato all'80%.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e le sospensioni sono poi raffreddate lentamente a temperatura ambiente.
Tali nanoparticelle vengono poi liofilizzate per una notte in presenza e in assenza di trealosio al 5% come crioprotettore. Di seguito in Tabella III sono mostrati i dati relativi ai campioni liofilizzati ridisporsi in acqua per semplice agitazione meccanica (pagina seguente).
TABELLA III
Come si può vedere, i campioni sono facilmente ridispersibili, specie in presenza del crioprotettore.
Esempio 9
Stabilità nel tempo di nanoparticelle di acido stearico 1% stabilizzate con PVA 900080% idrolizzato Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 1%. Alla soluzione ottenuta viene aggiunto 1% PVA 900080% idrolizzato sotto agitazione a 47°C.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione viene poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
I diametri medi e le distribuzioni dimensionali sì mantengono pressoché inalterate per oltre 1 mese (295 nm e polidispersione = 0,05 appena preparate contro 305 nm e polidispersione 0,05 dopo 1 mese).
Esempio 10
Produzione di nanoparticelle di acido stearico caricate con tocoferolo
II sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 1% .
Successivamente viene addizionato 0,05% di tocoferolo sotto agitazione a 47°C, consentendo la solubilizzazione del principio attivo.
Infine, viene aggiunto 1% PVA 9000 idrolizzato all'80% sotto agitazione.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle con diametro di 350 nm con una stretta distribuzione dimensionale (polidispersione = 0,1).
La preparazione effettuata a basse temperature preserva il tocoferolo dalla degradazione termica e la sua incorporazione in nanoparticelle è utile per incrementare la sua stabilità sìa in prodotti cosmetici che farmaceutici.
Esempio 11
Produzione di nanoparticelle di acido stearico caricate con azulene
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 2%.
Successivamente alla soluzione viene aggiunto 0,1% di azulene sotto agitazione a 47°C, consentendo la sua solubilizzazione.
Infine, viene aggiunto 2% PVA 9000 idrolizzato all'80% sotto agitazione.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 2M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle con diametro di 480 nm con una buona distribuzione dimensionale (polidispersione = 0,15).
L'incorporazione di azulene in nanoparticelle è utile per incrementare la sua fotostabilità nel tempo in prodotti cosmetici.
Esempio 12
Produzione di nanoparticelle di acido stearico caricate con amfotericina B
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 2%.
Successivamente alla soluzione viene aggiunto 0,05% di amfotericina B sotto agitazione a 47°C, consentendone la solubilizzazione.
Infine, viene aggiunto 2% PVA 9000 idrolizzato all'80% sotto agitazione.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 2M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle con diametro di 350 nm con una buona distribuzione dimensionale (polidispersione = 0,17).
L'analisi DSC (Figura 13) rivela un cambiamento di piccola entità nella temperatura e nell'entalpia di fusione rispetto alle nanoparticelle bianche.
La preparazione a basse temperature preserva 1'amfotericina B dalla degradazione termica.
L'elevata incorporazione di amfotericina B (>85% della dose) in nanoparticelle è utile per la veicolazione del farmaco.
Esempio 13
Produzione di nanoparticelle di acido stearico caricate con AOT-Cisplatino come coppia di ioni
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 1%.
Successivamente alla soluzione viene aggiunto sotto agitazione 0,05% di AOT-cisplatino, disciolto in una piccola quantità di etanolo, a 47°C e quindi 1% Pluronic<®>F-68.
E quindi 1% Pluronic<®>F-68 sotto agitazione.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle con diametro di 400 nm con una distribuzione dimensionale (polidispersione = 0,18).
L'analisi DSC (Figura 14) mostra un cambiamento di piccola entità nell'entalpia e nella temperatura di transizione con il caricamento del farmaco.
L'incorporazione di cisplatino (>60%) in nanoparticelle è utile per la veicolazione del farmaco e per la produzione di forme farmaceutiche a rilascio modificato.
Esempio 14
Produzione di nanoparticelle di acido stearico caricate con ciclosporina
Il sodio stearato viene dissolto in acqua ad una concentrazione del 1%.
Successivamente alla soluzione viene aggiunto, sotto agitazione a 47°C, 0,05% ciclosporina, disciolta in una piccola quantità di etanolo e quindi 1% PVA 9000 idrolizzato all'80%.
Le nanoparticelle di acido stearico vengono fatte precipitare aggiungendo acido lattico 1M goccia a goccia sotto agitazione e la sospensione è poi raffreddata lentamente a temperatura ambiente.
Si ottengono particelle con diametro di 480 nm con una distribuzione dimensionale (polidispersione = 0,14).
L'analisi DSC (Figura 15) mostra un cambiamento di piccola entità nell'entalpia e nella temperatura di transizione con il caricamento del farmaco.
L'incorporazione della ciclosporina in nanoparticelle è utile per la veicolazione del farmaco.
Claims (21)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide comprendente la fase di miscelare una soluzione acida ad una soluzione acquosa micellare comprendente almeno un sale solubile in acqua di un acido grasso in presenza di un agente stabilizzante anfifilico non ionico e biocompatibile.
- 2. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto sale è selezionato tra sale alcalino, sale di ammonio e sale di ammina.
- 3. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto acido grasso è un'acido grasso solido a temperatura ambiente.
- 4. Metodo secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto acido grasso è selezionato nel gruppo costituito da acido stearico, acido paimitico, acido miristico, acido laurico, acido arachidonico, acido behenico.
- 5. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che detto sale di acido grasso è selezionato nel gruppo costituito da sodio stearato e sodio palmitato, sodio miristato, sodio laurato, sodio arachidonato, sodio behenato.
- 6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto sale di acido grasso è presente in una concentrazione compresa tra 0,1 e 30% w/w.
- 7. Metodo secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto sale di acido grasso è presente in una concentrazione compresa tra 1 e 5% w/w.
- 8. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente stabilizzante è selezionato nel gruppo costituito da polivinil acetato parzialmente idrolizzato, copolimeri poiiossietilene/polios si-propilene, poliacrilamidi, polivinipirrolidone e suoi derivati, agenti stabilizzanti derivati da polisaccaridi derivati della cellulosa, gomme non ioniche, ciclodestrine e loro derivati.
- 9. Metodo secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detto agente stabilizzante è presente in una concentrazione compresa tra 0,1 e 30% w/w.
- 10. Metodo secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detto agente stabilizzante è presente in una concentrazione compresa 1 e 5%.
- 11. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acida comprende almeno un acido selezionato nel gruppo costituito da acido cloridrico o un acido con pKa compresa tra 2 e 6.
- 12. Metodo secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acida comprende almeno un acido selezionato nel gruppo costituito da acido acetico, acido carbonico, acido acrilico, acido lattico, acido glicolico, acido tartarico, acido maleico, acido piruvico, acido malico, acido succinico, acido citrico, acido cloridrico, acido fosforico, polifosfati acidi, sali acidi di ammonio e loro derivati, aminoacidi, poliaminoacidi, polimeri contenenti gruppi acidi.
- 13. Metodo secondo la rivendicazione 11 o 12, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acida comprende un acido in una concentrazione da 0,01M a 5M.
- 14. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che la temperatura varia tra 25°C a 80°C.
- 15. Metodo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che la temperatura varia tra 40°C e 50°C.
- 16. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa micellare comprende un co-solvente biocompatibile selezionato nel gruppo costituito da etanolo, glicole propilenico, glicerina e butil lattato.
- 17. Metodo secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che detto co-solvente è presente in una concentrazione fino al 30% w/w della fase acquosa.
- 18. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acquosa micellare comprende un principio attivo.
- 19. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta soluzione acida comprende un principio attivo.
- 20. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 17 a 19, caratterizzato da fatto che detto principio attivo è selezionato nel gruppo costituito da molecole antitumorali, molecole antiossidanti, antibiotici, metalli, immunosoppressori .
- 21. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 20, caratterizzato da fatto che detto principio attivo è selezionato nel gruppo costituito da azulene, amfotericina B, cisplatino, tocoferolo, ciclosporina, retinolo.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITTO20070411 ITTO20070411A1 (it) | 2007-06-08 | 2007-06-08 | Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide |
| PCT/IB2008/001463 WO2008149215A2 (en) | 2007-06-08 | 2008-06-06 | Method for the preparation of solid lipid micro and nanoparticles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITTO20070411 ITTO20070411A1 (it) | 2007-06-08 | 2007-06-08 | Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITTO20070411A1 true ITTO20070411A1 (it) | 2008-12-09 |
Family
ID=39938328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITTO20070411 ITTO20070411A1 (it) | 2007-06-08 | 2007-06-08 | Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITTO20070411A1 (it) |
| WO (1) | WO2008149215A2 (it) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITBO20120094A1 (it) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Vincenza Dolo | Composizione biocida |
| ITBO20130376A1 (it) | 2013-07-18 | 2015-01-19 | Ferbi Srl | Metodo per la preparazione di nanoparticelle lipidiche solide contenenti anticorpi in forma di coppia ionica, mediante la tecnica della coacervazione degli acidi grassi |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1292142B1 (it) * | 1997-06-12 | 1999-01-25 | Maria Rosa Gasco | Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale |
-
2007
- 2007-06-08 IT ITTO20070411 patent/ITTO20070411A1/it unknown
-
2008
- 2008-06-06 WO PCT/IB2008/001463 patent/WO2008149215A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008149215A3 (en) | 2009-01-29 |
| WO2008149215A2 (en) | 2008-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fan et al. | Formation mechanism of monodisperse, low molecular weight chitosan nanoparticles by ionic gelation technique | |
| Wang et al. | Stability of nanosuspensions in drug delivery | |
| Wei et al. | Chitosan nanoparticles as particular emulsifier for preparation of novel pH-responsive Pickering emulsions and PLGA microcapsules | |
| Mulet et al. | Advances in drug delivery and medical imaging using colloidal lyotropic liquid crystalline dispersions | |
| Nesamony et al. | Calcium alginate nanoparticles synthesized through a novel interfacial cross-linking method as a potential protein drug delivery system | |
| He et al. | Green-step assembly of low density lipoprotein/sodium carboxymethyl cellulose nanogels for facile loading and pH-dependent release of doxorubicin | |
| Gardouh et al. | Design and characterization of glyceryl monostearate solid lipid nanoparticles prepared by high shear homogenization | |
| US20020160040A1 (en) | Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation | |
| Bakshi | Colloidal micelles of block copolymers as nanoreactors, templates for gold nanoparticles, and vehicles for biomedical applications | |
| WO2014108076A1 (zh) | 难溶性药物凝胶组合物及其制备方法 | |
| EP2018154B1 (en) | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof | |
| M Lakshmi et al. | Cubosomes as targeted drug delivery systems-a biopharmaceutical approach | |
| Wang et al. | Peptide decorated calcium phosphate/carboxymethyl chitosan hybrid nanoparticles with improved drug delivery efficiency | |
| Hu et al. | A combined bottom–up/top–down approach to prepare a sterile injectable nanosuspension | |
| JPH09501101A (ja) | 液滴またはナノメータ粒子の被覆方法 | |
| Akhlaghi et al. | Interactions and release of two palmitoyl peptides from phytantriol cubosomes | |
| Safdar et al. | Preparation, characterization and stability evaluation of ionic liquid blended chitosan tripolyphosphate microparticles | |
| US20120201862A1 (en) | Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds | |
| CN104189914A (zh) | 一种自组装淀粉纳米颗粒及其制备方法 | |
| Sui et al. | Self-assembly of an amphiphilic derivative of chitosan and micellar solubilization of puerarin | |
| Mukesh et al. | Methotrexate loaded self stabilized calcium phosphate nanoparticles: a novel inorganic carrier for intracellular drug delivery | |
| Dong et al. | Carboxymethyl cellulose is a superior polyanion to dextran sulfate in stabilizing and enhancing the solubility of amorphous drug-polyelectrolyte nanoparticle complex | |
| Fan et al. | The structural and surface properties of Al-doped hydroxyapatite (Ca5 (PO4) 3OH) nanorods and their applications for pH-induced drug delivery | |
| Malheiros et al. | Design and manufacturing of monodisperse and malleable phytantriol-based cubosomes for drug delivery applications | |
| ITTO20070411A1 (it) | Metodo per la preparazione di micro e nanoparticelle lipidiche solide |