ITRM950499A1

ITRM950499A1 - MATERIALS FOR STERILE LIQUID DISPENSERS.

Info

Publication number: ITRM950499A1
Application number: IT95RM000499A
Authority: IT
Inventors: Leandro Baiocchi
Original assignee: Leandro Baiocchi
Priority date: 1995-07-20
Filing date: 1995-07-20
Publication date: 1997-01-20
Also published as: ITRM950499A0; IT1278147B1

Abstract

Si descrivono dei metodi per erogare liquidi sterili da contenitori multidose che utilizzano materiali cellulosici trattati con Germicidi Ammonici Quaternari. Vengono anche descritti alcuni esempi di erogatori particolarmente adatti allo scopo.Methods for dispensing sterile liquids from multidose containers using cellulosic materials treated with Quaternary Ammonium Germicides are described. Some examples of dispensers particularly suitable for the purpose are also described.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: Description of the industrial invention entitled:

Materiali per erogatori di liquidi sterili. Materials for sterile liquid dispensers.

Riassunto: Si descrivono dei metodi per erogare liquidi sterili dà contenitori multidose che utilizzano materiali cellulosici trattati con Germicidi Ammonici Quaternari. Vengono anche descritti alcuni esempi di erogatori particolarmente adatti allo scopo. Abstract: Methods for dispensing sterile liquids from multidose containers using cellulosic materials treated with Quaternary Ammonic Germicides are described. Some examples of dispensers particularly suitable for the purpose are also described.

La presente invenzione rappresenta una seduzione al problema, che si pone spesso specialmente in campo farmaceutico, del prelievo di una soluzione sterile in più dosi separate nel tempo, da un unico contenitore. Essa fornisce l'insegnamento per utilizzare a tale scopo, con modalità diverse a secondo della specifica esigenza, materiali cellulosici impregnati con Germicidi Ammonici Quaternari (GAQ) . The present invention represents a seduction to the problem, which often arises especially in the pharmaceutical field, of withdrawing a sterile solution in several doses separated over time, from a single container. It provides the teaching to use for this purpose, in different ways according to the specific need, cellulosic materials impregnated with Quaternary Ammonic Germicides (GAQ).

Arte precedente Previous art

In campo farmaceutico è abbastanza facile mantenere la sterilità di un preparato nel periodo che intercorre tra la sua preparazione e l'utilizzo, ad esempio mediante contenitori ermeticamente chiusi come le comuni fiale di vetro. Una volta aperta la confezione però la sterilità va persa a contatto dell'aria e dò crea problemi per le somministrazioni successive. Il fenomeno si verifica non solo con gli antichi contagocce mobili ma anche con i moderni dis pensatori di gocce in plastica, di cui uno dei tanti modelli disponibili commercialmente è illustrato in fig 1. Essi sono essenzialmente costituiti da una camera deformabile (CD) che funziona sia da serbatoio che da pompa, e da un collo (C), solidale col serbatoio, di diametro variabile ma con orifìzio capillare (O), tramite il quale viene gocciolata la soluzione . Dopo l'espulsione della dose richiesta infatti il rilascio elastico dèi serbatolo richiama dall'esterno il volume d'aria necessario a compensare il volume di liquido erogato, con perdita della sterilità. E' per questa ragione che alcuni preparati farmaceutici (in particolare i colliri che hanno un'alta esigenza di sterilità) vengono spesso commercializzati in monodosi che contengono poche gocce di soluzione da usare per un'unica applicazione. In the pharmaceutical field it is quite easy to maintain the sterility of a preparation in the period between its preparation and use, for example by using hermetically sealed containers such as common glass vials. Once the package is opened, however, sterility is lost in contact with the air and creates problems for subsequent administrations. The phenomenon occurs not only with the ancient mobile droppers but also with the modern plastic drop dispensers, of which one of the many commercially available models is illustrated in fig 1. They essentially consist of a deformable chamber (CD) that works both from tank and pump, and from a neck (C), integral with the tank, of variable diameter but with capillary orifice (O), through which the solution is dripped. After the expulsion of the required dose, in fact, the elastic release of the reservoir draws from the outside the volume of air necessary to compensate for the volume of liquid dispensed, with loss of sterility. It is for this reason that some pharmaceutical preparations (in particular eye drops that have a high need for sterility) are often marketed in single doses that contain a few drops of solution to be used for a single application.

Ragioni di economia e di praticità portano però in generale a preferire le confezioni multidose a quelle monodose. However, reasons of economy and practicality lead in general to prefer multi-dose packs to single-dose ones.

Del problema sono state proposte diverse soluzioni. Esse essenzialmente possono essere ricondotte a due categorie principali o a combinazioni delle stesse a secondo che alla soluzione venga, o meno aggiunto un conservante chimico. Various solutions have been proposed to the problem. They can essentially be traced back to two main categories or combinations of the same according to whether or not a chemical preservative is added to the solution.

Uso di Un conservante chimico: in questo caso si usa in genere un battericida, come i p-idrossibenzoatl o i GAQ stessi, capace di assicurare la sterilità dèlia soluzione sia durante la conservazione della confezione che tra una somministrazione e l'altra. E' la soluzione più economica α sicura, che richiede tecnologie e impianti assai semplici per la sua realizzazione . Unico inconveniente grave è il potenziale tossico del conservante che può esplicarsi in reazione allergiche nel caso degli idrossibenzoati, come una fastidiosa Irritazione a carico delle mucose sensibili (in particolare quelle dell'occhio) nel caso dei Germicidi Ammortici Quaternari (GAQ). Malgrado questi Inconvenienti la tecnica che prevede l'uso di conservanti è la più praticata. Molti colliri ad esempio contengono usualmente lo 0,01% (100 mg /litro) di cloruro di benzalconlo (Runti, Fondamenti di Chimica farmaceutica, voi I pg 479 -Trieste 1969). Use of a chemical preservative: in this case a bactericide is generally used, such as p-hydroxybenzoatl or the GAQ themselves, capable of ensuring the sterility of the solution both during the storage of the package and between one administration and another. It is the most economical α safe solution, which requires very simple technologies and systems for its realization. The only serious drawback is the toxic potential of the preservative which can manifest itself in allergic reactions in the case of hydroxybenzoates, such as an annoying irritation of sensitive mucous membranes (in particular those of the eye) in the case of Quaternary Ammortic Germicides (GAQ). Despite these drawbacks, the technique that involves the use of preservatives is the most practiced. Many eye drops, for example, usually contain 0.01% (100 mg / liter) of benzalkone chloride (Runti, Fundamentals of Pharmaceutical Chemistry, vol. I pg 479 - Trieste 1969).

Assenza di un conservante: in tal caso mentre la sterilità iniziale del preparato è assicurata dalla chiusura ermetica del contenitore, la sterilità nel periodo d'uso, dopo l'apertura, rappresenta un problema per il quale sono state proposte essenzialmente due soluzioni. La prima prevede l'uso di contenitori a volume variabile in cui non si abbia risucchio di aria. Tale tecnica che si applica molto bene alla somministrazione di creme e pomate, ha trovato, nel caso del liquidi solo sporadica applicazione non solo per ragioni evidenti di praticità, e per 1' alto rischio di fessurazioni accidentali, ma anche perché, dopo l'erogazione, una parte della soluzione che bagna la zona circostante il foro di uscita, resta in contatto con l'esterno ed è quindi soggetta all'inquinamento batterico. La quantità di questo liquido non può essere ritenuta trascurabile, in confronto con le quantità di uso di una singola somministrazione, almeno nel caso dei colliri, di cui si usano spesso da 1 a 2 gocce per somministrazione. Lo stesso inconveniente si verifica essenzialmente anche con la seconda soluzione proposta più recentemente che comportano l'uso di un filtro sterilizzante per l'aria che rientra nel contenitore. Anzi in questo caso si aggiungono delle notevoli complicazioni. Infatti i filtri sterilizzanti, quando bagnati, sono permeabili ai liquidi e non all'aria per cui, per permettere il rientro dell'aria, occorre usare filtri in cui una zona sia stata resa idrofuga (brevetto francese 2.422.569). Alternativamente è stato proposto di far funzionare il filtro stesso come una valvola di ritegno che permetta l'uscita della soluzione e impedisca il rientro dell'aria. In tal caso si ricade nella seconda soluzione (uso dì contenitori a contenuto variabile) con l'aggravante di dover costruire contenitori speciali di forma tale da mantenere il filtro sterilizzante sempre in contatto con la soluzione (EP 0 526 512) . Absence of a preservative: in this case, while the initial sterility of the preparation is ensured by the hermetic closure of the container, sterility during the period of use, after opening, represents a problem for which essentially two solutions have been proposed. The first involves the use of variable volume containers in which there is no suction of air. This technique, which is very well applied to the administration of creams and ointments, has found, in the case of liquids only sporadic application, not only for obvious reasons of practicality, and for the high risk of accidental cracking, but also because, after dispensing , a part of the solution that wets the area surrounding the exit hole, remains in contact with the outside and is therefore subject to bacterial pollution. The quantity of this liquid cannot be considered negligible, in comparison with the quantities of use of a single administration, at least in the case of eye drops, of which 1 to 2 drops are often used per administration. The same drawback essentially occurs also with the second solution proposed more recently, which involves the use of a sterilizing filter for the air that returns to the container. Indeed in this case there are considerable complications. In fact, the sterilizing filters, when wet, are permeable to liquids and not to air, therefore, to allow the air to return, it is necessary to use filters in which an area has been made water-repellent (French patent 2,422,569). Alternatively, it has been proposed to operate the filter itself as a check valve that allows the solution to escape and prevents the air from returning. In this case one falls back into the second solution (use of containers with variable content) with the aggravating circumstance of having to construct special containers of such shape as to keep the sterilizing filter always in contact with the solution (EP 0 526 512).

Apparentemente nell' EP 0 366 534 è stata ipotizzata un'ulteriore soluzione. Detta ipotesi di lavóro, molto vaga, consiste nell' interporre tra il serbatoio e il tubo erogatore un elemento depurante capace di allontanare un generico componente indesiderato da una soluzione per uso farmaceutico. In effetti però non viene fornito alcun esempio in proposito. Non viene neppure accennato che tale metodo si possa applicare per l'eliminazione di GAQ nei liquidi che lo contengono, nè tanto meno viene indicato con quali materiali eventualmente operare. In ogni caso, se assomigliamo il processo di "depurazione'' ad un processo cromatografico su colonna, il conservante verrà trattenuto all'inizio della microcolonna, mentre una certa aliquota del liquido, noto in cromatografia come volume di ritenzione della colonna, in genere dalle due alle tre volte in peso la fase assorbente, di quantità quindi tutt 'altro che trascurabile rispetto al dosaggio di una singola somministrazione, resterà compresa tra tale zona e l'uscita del tubo erogatore, non più protetta dal conservante . Si ricadrà cioè nei problemi delle soluzioni precedenti. Apparently in EP 0 366 534 a further solution has been suggested. Said working hypothesis, very vague, consists in interposing between the tank and the dispensing tube a purifying element capable of removing a generic unwanted component from a solution for pharmaceutical use. In fact, however, no example is given in this regard. It is not even mentioned that this method can be applied for the elimination of GAQ in the liquids that contain it, nor is it indicated with which materials to operate. In any case, if we resemble the "purification" process to a column chromatographic process, the preservative will be retained at the beginning of the microcolumn, while a certain aliquot of the liquid, known in chromatography as the retention volume of the column, generally from the two to three times by weight the absorbent phase, of a quantity that is therefore far from negligible compared to the dosage of a single administration, will remain between this area and the outlet of the dispensing tube, no longer protected by the preservative. of the previous solutions.

Descrizione dettagliata dell'Invenzione Detailed description of the invention

Si è ora trovato che materiali a base di cellulosa (qui di seguito indicati MC) impregnati di GAQ (qui di seguito indicati con MCI) possono agevolmente risolvere i problemi legati al prelievo , da un contenitore unico e in dosi separate, di liquidi da mantenere sterili tra prelievi successivi. Infatti gli MC sono in grado di trattenere concentrazioni relativamente alte di GAQ, in equilibrio con concentrazioni della soluzione acquosa al di sotto di quelle che provocano effetti tossici come irritazione sulle mucose . Inoltre si è trovato che soluzioni anche relativamente concentrate dei sali delle basi organiche comunemente impiegate in colliri medicati (ad esempio limolalo o antistaminici) non interferiscono con questa proprietà. A differenza di altri assorbenti più energici (resine scamblatrici e simili) gli MC assorbono i GAQ formando dei complessi (gli MCI) che mantengono proprietà germicide. Essi sono quindi particolarmente adatti per preparare filtri, liberamente permeàbili in entrambi i sensi dall'aria e dai liquidi, che proteggano il contenuto di un recipiente dall'inquinamento batterico provocato dall'aria che rientra nel contenitore dopo il prelievo di una singola dose. Inoltre possono essere utilizzati per preparare tamponi assorbenti capaci di eliminare i residui di liquido che spesso bagnano la zona circostante l'uscita di un erogatóre. La loro formazione "in loco" infine è utile per depurare un liquido farmaceutico dall'eccesso di GAQ in esso contenuto. It has now been found that cellulose-based materials (hereinafter referred to as MC) impregnated with GAQ (hereinafter referred to as MCI) can easily solve the problems related to the withdrawal, from a single container and in separate doses, of liquids to be kept. sterile between successive withdrawals. In fact, MCs are able to retain relatively high concentrations of GAQ, in equilibrium with concentrations of the aqueous solution below those that cause toxic effects such as irritation on the mucous membranes. Furthermore, it has been found that even relatively concentrated solutions of the salts of the organic bases commonly used in medicated eye drops (for example limolal or antihistamines) do not interfere with this property. Unlike other more energetic absorbents (exchange resins and the like), MCs absorb GAQs forming complexes (MCIs) which maintain germicidal properties. They are therefore particularly suitable for preparing filters, freely permeable in both directions by air and liquids, which protect the contents of a container from bacterial pollution caused by the air that re-enters the container after the withdrawal of a single dose. They can also be used to prepare absorbent pads capable of eliminating liquid residues that often wet the area surrounding the outlet of a dispenser. Finally, their "on-site" training is useful for purifying a pharmaceutical liquid from the excess of GAQ contained in it.

L'invenzione potrà essere agevolmente realizzata tanto per soluzioni farmaceutiche sterili senza conservante Che per soluzioni che contengano un conservante all'atto della preparazione e che si voglia allontanare prima dell'uso. The invention can be easily realized both for sterile pharmaceutical solutions without preservative and for solutions which contain a preservative at the time of preparation and which are to be removed before use.

Caso di un preparato farmaceutico non contenente un conservante Tale caso è illustrato nella fig 2, con un ingrandimento della zona di uscita dello stesso erogatore di colliri della fig 1. Sarà sufficiente adattare nei collo erogatore (C) del contenitore un piccolo filtro di MCI (F), in modo tale che non rimangano spazi vuoti tra il filtro stesso e l'uscita. E' possibile a tale scopo utilizzare qualunque erogatore già in commercio con l'unica avvertenza dell'aggiunta di un battente di ritegno (R) per assicurare la stabilità del filtro. Non sarà invece in genere necessario l'uso di setti spedali atti ad evitare il rilascio di fastidiosi corpuscoli, data la struttura fibrosa degli MC. Case of a pharmaceutical preparation not containing a preservative This case is illustrated in fig 2, with an enlargement of the outlet area of the same eye drops dispenser of fig 1. It will be sufficient to fit a small MCI filter into the dispenser neck (C) of the container ( F), so that there are no empty spaces between the filter itself and the outlet. For this purpose it is possible to use any dispenser already on the market with the only warning of the addition of a retaining head (R) to ensure the stability of the filter. On the other hand, the use of hospital septa to avoid the release of annoying corpuscles will generally not be necessary, given the fibrous structure of the MC.

caso di un preparato farmaceutico contenente un conservante Anche quando l'utilizzazione di un conservante GAQ, durante la fabbricazione del prodotto farmaceutico sia consigliata dalla semplificazione dei processi di produzione o dalla particolare sensibilità di alcuni principi attivi ai processi di sterilizzazione, spesso non è necessaria la presenza del GAQ in seduzione per tutto il periodo dì immagazzinamento . In un'ulteriore variante dell'invenzione (fig 3), quando si prevede che intercorrano almeno 24 ore tra la preparazione e l'utilizzazione del preparato, oltre al filtro F si potrà introdurre nel serbatoio, prima o dopo il riempimento dello stesso con la soluzione S, ma comunque prima della chiusura del contenitore, un pezzo di qualsivoglia forma di un MC, o anche di un'altra sostanza comunque capace di adsorbire il GAQ e non .1 principi attivi (M) . Il liquido farmaceutico conterrà infatti il conservante all'atto della preparazione che però verrà adsorbito dopo la chiusura. Si ricadrà nel caso di un lìquido sterile senza conservante discusso in precedenza, la cui protezione è assicurata dal filtro di MCI (F). E' ovvio che M potrà avere le forme e le disposizioni più svariate come ad esempio quella di una "fodera" interna del serbatoio o del collo dell'erogatore. case of a pharmaceutical preparation containing a preservative Even when the use of a GAQ preservative during the manufacture of the pharmaceutical product is recommended by the simplification of the production processes or by the particular sensitivity of some active ingredients to sterilization processes, it is often not necessary to presence of the GAQ in seduction for the entire storage period. In a further variant of the invention (fig 3), when it is expected that at least 24 hours elapse between the preparation and use of the preparation, in addition to the filter F it can be introduced into the tank, before or after filling it with the solution S, but in any case before closing the container, a piece of any shape of a MC, or even of another substance, however capable of adsorbing the GAQ and not the active ingredients (M). The pharmaceutical liquid will in fact contain the preservative at the time of preparation which, however, will be adsorbed after closure. We will fall back in the case of a sterile liquid without preservative discussed above, whose protection is ensured by the MCI filter (F). It is obvious that M may have the most varied shapes and arrangements such as that of an internal "lining" of the tank or of the neck of the dispenser.

Se infine esistono ragioni particolari per evitare il contatto tra il grosso della soluzione farmaceutica e l'adsorbente del GAQ, se in altre parole si desidera che il GAQ iresti in soluzione sia durante il periodò di immagazzinamento che quello di uso, e venga eliminato solo immediatamente prima della somministrazione, l'adsorbente del GAQ, che sarà, anche in questo caso preferibilmente costituito da un MC, prenderà la forma di un prefiltro (fig 4 (PF)) e basterà evitare il contatto continuo tra liquido e prefiltro o con uno dei sistemi noti, come quello del citato EPO 366 534, o più semplicemente interponendo un condotto capillare tra liquido e filtro. Un arrangiamento possibile è quello appunto indicato nella fig. 4, in cui è indicata una delle tante possibili forme in cui può essere modellato un capillare (TC) in vetro o resina sintetica in modo da permettere facilmente il recupero totale della soluzione. Purché il tappo mobile (TP) assicuri una buona tenuta all'uscita dell'aria, in tale configurazione non d sarà contatto tra liquido e prefiltro (PF) durante l'immagazzinamento e il trasporto, mentre gli scambi tra la zona del prefiltro e quella del serbatoio durante il periodo di uso saranno del tutto trascurabili, anche per flaconi non conservati in posizione eretta, a causa della presenza di micro bolle d’aria nel capillare. Finally, if there are particular reasons to avoid contact between the bulk of the pharmaceutical solution and the adsorbent of the GAQ, in other words, if you want the GAQ to remain in solution both during the period of storage and that of use, and be eliminated only immediately before administration, the adsorbent of the GAQ, which will be, also in this case preferably constituted by an MC, will take the form of a prefilter (fig 4 (PF)) and it will be sufficient to avoid continuous contact between liquid and prefilter or with one of the known systems, such as that of the aforementioned EPO 366 534, or more simply by interposing a capillary duct between the liquid and the filter. A possible arrangement is the one indicated in fig. 4, which indicates one of the many possible forms in which a capillary (TC) made of glass or synthetic resin can be modeled in order to easily allow the total recovery of the solution. Provided that the movable cap (TP) ensures a good seal at the air outlet, in this configuration there will be no contact between the liquid and the prefilter (PF) during storage and transport, while the exchanges between the prefilter area and the of the tank during the period of use will be completely negligible, even for bottles not stored in an upright position, due to the presence of micro air bubbles in the capillary.

Un'ulteriore applicazione dell'invenzione, in una qualunque delle varianti descritte e di quelle che ovviamente ne derivano, o anche in varianti diverse che permettano comunque l'erogazione di porzioni di liquido sterile da un contenitore multidose, è illustrata nella fig 5. Un piccolo tampone di MC (A) sarà introdotto a guarnizione del tappo di chiusura (TP) dell'apparato. Tale guarnizione, dal potere assorbente, assicurerà tra una somministrazione e l’altra l'eliminazione delle tracce di liquido che bagnano l'intorno del foro d'uscita. Inoltre A agirà contemporaneamente da ulteriore filtro germicida. A further application of the invention, in any of the variants described and those which obviously derive from it, or even in different variants which in any case allow the dispensing of portions of sterile liquid from a multidose container, is illustrated in fig 5. A a small buffer of MC (A) will be introduced to seal the sealing cap (TP) of the apparatus. This gasket, with its absorbent power, will ensure between one administration and another the elimination of the traces of liquid that bathe around the outlet hole. Furthermore, A will act as an additional germicidal filter at the same time.

La preparazione degli MCI può essere realizzata in diverse maniere note agli esperti dell'arte sottoponendo il materiale fibroso cellulosico all'azione di un'adatta soluzione di GAQ che può essere acquosa o in solvente organico. Procedure diverse di preparazione deÌl'MCI porteranno a prodotti diversi. In casi particolati, che vengono illustrati in seguito negli esempi, la preparazione dell' MFCI potrà anche avvenire "in loco". In una variante interessante dell'invenzione prefiltro e filtro potranno infatti essere anche un tutt'uno. Basterà dopo aver alloggiato il prefiltro in manièra tale che Occupi anche lo spazio riservato al filtro, lasciar aspirare dalla punta del tubo erogatore (cioè "in controcorrente " ) per capillarità una piccola quantità di una soluzione di concentrazione adatta di GAQ, per avere la formazione del filtro di MCI "in loco". The preparation of MCI can be carried out in various ways known to those skilled in the art by subjecting the fibrous cellulosic material to the action of a suitable solution of GAQ which can be aqueous or in organic solvent. Different MCI preparation procedures will lead to different products. In particular cases, which are illustrated later in the examples, the preparation of the MFCI can also take place "on site". In an interesting variant of the invention, the prefilter and the filter may in fact also be a whole. After having placed the prefilter in such a way that it also occupies the space reserved for the filter, it will be enough to let a small quantity of a solution of suitable concentration of GAQ be sucked from the tip of the dispensing tube (ie "countercurrent") by capillarity, to obtain the of the "in loco" MCI filter.

Esempi di materiali cellulosici adatti sono praticamente tutte le fibre vegetali costituite appunto essenzialmente di cellulosa, in particolare il cotone, e preferibilmente il cotone idrofilo, la carta da filtro e la comune carta di cellulosa, di qualità farmaceuticamente accettabili. Dato che le varie qualità commercialmente disponibili di questi materiali differiscono tra di loro se non altro per la lunghezza delle fibre, sarà opportuno ottimizzare il sistema per ogni singola applicazione. Il tecnico del ramo sarà in grado di scegliere, tra gli esempi riportati, o tra le procedure che ovviamente ne deri vaino , quella che più si adatta al suo caso. La concentrazione di GAQ sull'MC sarà comunque in pratica compresa tra lo 0,05 e l'l%. Si sceglieranno materiali cellulosici capaci di trattenere le suddette concentrazioni in equilibrio con una concentrazione nella soluzione acquosa non superiore allo 0,005% (massima concentrazione non irritante) , preferibilmente non superiore allo 0,002%. Examples of suitable cellulosic materials are practically all vegetable fibers essentially constituted of cellulose, in particular cotton, and preferably hydrophilic cotton, filter paper and common cellulose paper, of pharmaceutically acceptable quality. Given that the various commercially available qualities of these materials differ from each other if only for the length of the fibers, it will be appropriate to optimize the system for each individual application. The person skilled in the art will be able to choose, among the examples given, or among the procedures that obviously derive from them, the one that best suits his case. The concentration of GAQ on the MC will however in practice be between 0.05 and 1%. Cellulosic materials capable of retaining the above concentrations in equilibrium with a concentration in the aqueous solution not exceeding 0.005% (maximum non-irritating concentration), preferably not exceeding 0.002%, will be chosen.

I seguenti esempi, illustrano l'invenzione. Essi sono tratti per la maggior parte dal settore dei colliri ma non intendono limitare l'invenzione a tali farmaci, data la sua possibilità di estensione ovvia a campi correlati come le gocce per somministrazione orale, otologica , nasale e simili, permettendo di evitare del tutto (per soluzioni sterili all'origine} l’uso di qualsiasi conservante. The following examples illustrate the invention. They are mostly taken from the eye drops sector but do not intend to limit the invention to these drugs, given its possibility of obvious extension to related fields such as drops for oral, otological, nasal administration and the like, allowing to completely avoid (for sterile solutions at the origin} the use of any preservative.

Esempi Examples

Metodo per rivelare la presenza di un GAQ in soluzione acquosa. In una provetta da 20 mi con tappo a smeriglio si pongono 1 ìi di soluzione da analizzare, a pH neutro., 1 mi di trielina e 1 goccia di una soluzione 5. La soluzione S viene ottenuta mescolando una soluzione di blu di bromo timolo preparata secondo Handbook of Chemistry and Physic (0,1 g in 16 mi di NaOH Ο,ΟΙΝ 234 mi di acqua) con tre parti di soluzione di NaOH IN. Si agita vigorosamente per trenta secondi. Una colorazione verde-azzurra della fase inferiore (organica) indica la presenza di un GAQ. Con il benzalconio cloruro la sensibilità della reazióne è intorno a 10 gamma. Method for detecting the presence of a GAQ in aqueous solution. Place 1 ìi of the solution to be analyzed, at neutral pH, in a 20 ml test tube with a ground-glass cap., 1 ml of trichlorethylene and 1 drop of a solution 5. The solution S is obtained by mixing a prepared bromine thymol blue solution according to Handbook of Chemistry and Physic (0.1 g in 16 ml of NaOH Ο, ΟΙΝ 234 ml of water) with three parts of IN NaOH solution. It shakes vigorously for thirty seconds. A blue-green color of the lower (organic) phase indicates the presence of a GAQ. With benzalkonium chloride the sensitivity of the reaction is around 10 gamma.

Metodo per determinare la quantità di GAQ in una soluzione acquosa. A 2 mi della soluzione da analizzare, a pH neutro o alcalino, si aggiungono 2 mi di trielina e si titola, sotto vigorosa agitazione, con la soluzione SI . La soluzione SI viene ottenuta diluendo la soluzione S con pari volume di NaOH IN. Al punto di equivalenza risulta colorata in azzurro non solo la fase organica ma anche quella acquosa. La soluzione SI è stata prima standardizzata con ima soluzione a Contenuto noto del GAQ da analizzare. In un esperimento 100 gamma di benzalconio cloruro commerciale hanno richiesto, per il viraggio, 1,2 mi di SI. Precisione del metodo 15 gamma. Method for determining the amount of GAQ in an aqueous solution. To 2 ml of the solution to be analyzed, at neutral or alkaline pH, 2 ml of trichlorethylene are added and titrated, under vigorous stirring, with the SI solution. Solution SI is obtained by diluting solution S with an equal volume of 1N NaOH. At the equivalence point, not only the organic phase but also the aqueous one is colored in blue. The SI solution was first standardized with a GAQ Known Content solution to be analyzed. In one experiment, 100 gamma commercial benzalkonium chloride required 1.2 ml of SI for the color change. Accuracy of the 15 range method.

Metodo per individuare e /o determinare la presenza di GAQ in un MCI. Da 20 a 50 mg di MCI vengono posti in una pipetta Pasteur con leggera compressione. Si fanno fluire in tre porzioni separate da 0,3 mi ciascuna un totale di 0,9 mi di HC1 0,1 ,N. Si aggiungono 0,1 mi di NaOH IN e, occorrendo , una o più gócce fino a pH alcalino. Si analizza come descrito ai punti precedenti. Method for detecting and / or determining the presence of GAQ in an MCI. 20 to 50 mg of MCI is placed in a Pasteur pipette with light compression. A total of 0.9 ml of 0.1, N HCl is flowed into three separate portions of 0.3 ml each. 0.1 ml of 1N NaOH are added and, if necessary, one or more drops up to an alkaline pH. It is analyzed as described in the previous points.

Modifica dei metodi precedenti per soluzioni contenenti concentrazioni elevate di sali di basi organiche. Tutti e tre i metodi precedenti possono essere impiegati con successo anche in presenza di sali di basi organiche in concentrazione relativamente elevata (0,5-1%) se alla soluzione di NaOH In si sostituisce una soluzione acquosa di ammoniaca diluita (1-2%). Modification of the previous methods for solutions containing high concentrations of salts of organic bases. All three previous methods can be used successfully even in the presence of salts of organic bases in a relatively high concentration (0.5-1%) if the NaOH In solution is replaced by an aqueous solution of dilute ammonia (1-2% ).

Esempio 1 Example 1

a-Preparazione di un MCI a-Preparation of an MCI

200 mg di cotone idrofilo commerciale vengono posti all'interno di una pipetta Pasteur attraverso la quale si fanno percolare 50 mi di una soluzione di 2 mg/ml benzalconio cloruro. Terminato il percolamento si libera il cotone dall'eccesso di soluzione acquosa imbibente mediante moderata pressione con una bacchetta di vetro. Si lava, fino a saggio del GAQ negativo, facendo percolare otto porzioni distinte di 1 mi ciascuna di acqua distillata. Si preme leggermente il cotone, si estrae e si asciuga all'aria tra due fogli dì carta da filtro fino a recupero del peso originale. Si determina la concentrazione di benzalconio cloruro nel cotone che risulta essere pari allo 0,3%. 200 mg of commercial cotton wool are placed inside a Pasteur pipette through which 50 ml of a 2 mg / ml benzalkonium chloride solution is percolated. At the end of the percolation, the cotton is freed from the excess of aqueous wetting solution by means of moderate pressure with a glass rod. It is washed, until the GAQ test is negative, by percolating eight distinct portions of 1 ml each of distilled water. The cotton is lightly pressed, extracted and air dried between two sheets of filter paper until the original weight is recovered. The concentration of benzalkonium chloride in the cotton is determined and is equal to 0.3%.

b-utllizzazione dell'MCI b-use of the MCI

All'interno del tubo erogatore di in un comune dispensatore in plastica per collìri immediatamente prima dell'uscita, si è posto, pressandolo moderatamente, un batuffolo di 20 mg di cotone idrofilo impregnato, preparato secondo quanto descritto al punto a-, in modo da formare un filtro. Inside the dispenser tube of a common plastic dispenser for collìri immediately before the exit, a wad of 20 mg of impregnated cotton wool was placed, pressing it moderately, prepared as described in point a-, so as to form a filter.

Nel serbatolo dell'apparato sono stati posti 8 mi di acqua distillata, si è chiuso il recipiente e si è posto, nel mese di giugno, nel portaoggetti di un auto che è stata usata quotidianamente per due settimane. Alla fine dell'esperimento si è analizzata l'acqua distillata del contenitore il cui contenuto in benzalconio cloruro è risultato al di sotto della sensibilità del metodo analitico , mentre la quantità di conservante presente nel filtro di cotone è risultata (nei limiti del metodo sperimentale impiegato} non distinguibile dalla quantità di partenza. 8 ml of distilled water were placed in the tank of the apparatus, the container was closed and placed, in June, in the glove box of a car that was used daily for two weeks. At the end of the experiment, the distilled water of the container was analyzed whose content in benzalkonium chloride was below the sensitivity of the analytical method, while the quantity of preservative present in the cotton filter was found (within the limits of the experimental method used } not distinguishable from the starting quantity.

Esempio 2 Example 2

Lo stesso risultato dell'esperimento 1 si è ottenuto sostituendo all'acqua distillata una soluzione fisiologica di cloruro di sodio. The same result of experiment 1 was obtained by replacing distilled water with a physiological sodium chloride solution.

Esempio 3 in un esperimento condotto esattamente come descritto nell'esempio 1, parte a, sostituendo al cloruro di benzalconio il cloruro di benzetonio si è ottenuto un MCI di cotone idrofilo contenente lo 0,2% dì benzetonio cloruro. Example 3 in an experiment carried out exactly as described in example 1, part a, substituting benzethonium chloride for benzalkonium chloride, an MCI of cotton wool was obtained containing 0.2% benzethonium chloride.

Esempio 4 Example 4

Preparazione del filtro di MCI in loco Preparation of the MCI filter on site

Un batuffolo di cotone idrofilo non trattato (20 mg) si pone all'uscita di un tubo erogatore da collirio· Si immerge la punta della pipetta in una provetta contenente circa 0,3 ml di soluzione di benzalconio cloruro allo 0,2% e si lascia riposare due ore. Si lava con 2 porzioni di 1 ml ciascuna di acqua distillata che si analizzano separatamente. IL primo mi è positivo alla prova del benzalconlo cloruro, il secondo è negativo. Il giorno dopo si fanno fluire attraverso il filtro cosi preparato, e ormai asciutto, 8 mi di acqua distillata. Si analizzano poi il filtrato e il batuffolo. Reazione negativa del filtrato. Reazione positiva per 1 GAQ nel batuffolo. An untreated cotton wool swab (20 mg) is placed at the outlet of an eye drops dispenser tube The tip of the pipette is immersed in a test tube containing approximately 0.3 ml of 0.2% benzalkonium chloride solution and let it rest for two hours. It is washed with 2 portions of 1 ml each of distilled water which are analyzed separately. The first is positive for me in the benzalklochloride test, the second is negative. The next day 8 ml of distilled water are made to flow through the filter thus prepared, and now dry. The filtrate and the wad are then analyzed. Negative reaction of the filtrate. Positive reaction for 1 GAQ in the wad.

Esempio 5 Example 5

In una beuta con tappo a smeriglio si pone un tovagliolo commerciale di carta costituita, come dichiarato dal fabbricante, da una miscela di fibre di cellulosa corte da latifoglie e di fibre di cellulosa lunghe da conifere. Il peso del tovagliolo è di 2,5 g. Si sommerge il tovagliolo con 125 mi di una soluzione allo 0,01% di benzalconlo cloruro. Il giorno dopo si è prelevato 1 ml del liquido è si è analizzato. Assenza di GAQ. Il tovagliolo si recupera, si strizza cautamente e si lascia asciugare all'aria. Il materiale cosi ottenuto, contenente 5 gamma/mg (0,5%) di benzalconio cloruro, può essere usato in una qualunque delle applicazioni descritte negli altri esempi. A commercial paper napkin made up, as declared by the manufacturer, of a mixture of short cellulose fibers from deciduous trees and long cellulose fibers from conifers is placed in a flask with an emery stopper. The weight of the napkin is 2.5 g. The napkin is submerged with 125 ml of a 0.01% benzalklochloride solution. The next day 1 ml of the liquid was withdrawn and analyzed. Absence of GAQ. The napkin is recovered, squeezed carefully and allowed to air dry. The material thus obtained, containing 5 gamma / mg (0.5%) of benzalkonium chloride, can be used in any of the applications described in the other examples.

Esempio 6 Example 6

Preparazione del filtro di MCI in loco e suo utilizzo con soluzioni contenenti conservante. Un batuffolo di cotone idrofilo non trattato (20 mg) si pone all'uscita di un tubo erogatore da collirio. Sì immerge la punta della pipetta in una provetta contenente circa 0,3 mi di soluzione di benzalconio cloruro allo 0,2% e si lascia riposare due ore. Si lava con 2 porzioni di 1 mi ciascuna di acqua distillata che si analizzano separatamente. Il primo mi è positivo alla prova del GAQ, il secondo è negativo. Il giorno dopo si Introduce nel collo dell'erogatore, a monte del filtro preparato il giorno prima, un batuffolo di 250 mg di cotone idrofilo. Il serbatolo viene caricato con 8 mi di una soluzione contenente 6,8 mg/ml di timololo maleato e 0,1 mg /mi di cloruro di benzalconìo. Sì fa fluire il contenuto del flacone goccia a goccia, attraverso il sistema filtrante raccogliendo porzioni separate di 2 mi ciascuna. 1 mi di ciascuna frazione si saggia per la presenza di GAQ. Nessuna frazione presenta reazione positiva per 1 GAQ. Nell'alto mi di ciascuna frazione si determina spettrofotometricamente la quantità di timololo maleato che risulta indistinguibile da quella iniziale. Si recupera il filtro da 20 mg e si analizza. Reazione positiva per GAQ. Preparation of the MCI filter on site and its use with solutions containing preservative. An untreated cotton wool pad (20 mg) is placed at the outlet of an eye drop tube. The pipette tip is immersed in a test tube containing approximately 0.3 ml of 0.2% benzalkonium chloride solution and left to stand for two hours. It is washed with 2 portions of 1 ml each of distilled water which are analyzed separately. The first is positive to me in the GAQ test, the second is negative. The day after, a 250 mg wad of cotton wool is introduced into the neck of the dispenser, upstream of the filter prepared the day before. The reservoir is loaded with 8 ml of a solution containing 6.8 mg / ml of timolol maleate and 0.1 mg / ml of benzalkonium chloride. Yes it makes the contents of the bottle flow drop by drop, through the filter system collecting separate portions of 2 ml each. 1 ml of each fraction is tested for the presence of GAQ. No fraction shows a positive reaction for 1 GAQ. In the high ml of each fraction the amount of timolol maleate is determined spectrophotometrically, which is indistinguishable from the initial one. The 20 mg filter is recovered and analyzed. Positive reaction for GAQ.

Esempio 7 Example 7

Uso di due MC diversi Use of two different MCs

a- preparazione di un MCI. a- preparation of an MCI.

200 mg di cotone idrofilo si pongono in una provetta contenente 10 mi di soluzione di benzalconìo cloruro allo 0,01%. Dopo 2 giorni si prelevano 2 mi della soluzione e si analizzano per la presenza di GAQ. Reazione negativa. Si recupera il cotone idrofilo, si preme bene e si lascia asciugare all'aria (Contenuto 5 gamma/mg (0,5%) ) di cloruro di benzalconìo) . 200 mg of cotton wool are placed in a test tube containing 10 ml of 0.01% benzalkonium chloride solution. After 2 days, 2 ml of the solution are taken and analyzed for the presence of GAQ. Negative reaction. The cotton wool is recovered, pressed well and left to dry in the air (Content 5 gamma / mg (0.5%)) of benzalkonium chloride).

Si procede a due preparazioni identiche che comprendono ciascuna: Two identical preparations are made which each include:

b-preparazione del filtro. b-preparation of the filter.

40 mg del materiale preparato al punto a- si pongono all'interno della punta di un tubo erogatore di colliri. 40 mg of the material prepared in step a is placed inside the tip of an eyewash dispenser tube.

c-in un serbatoio adatto per il tubo erogatore di cui al punto precedente si sono introdotti 150 mg di carta per tovaglioli costituita, a detta del fabbricante, da una miscela di fibre di cellulosa corte da latifoglie e da fibre di cellulosa lunghe da conifere. Si introducono nel serbatoio 8 mi di soluzione di benzalconio cloruro allo 0,01% e si innesta il tubo erogatore sul serbatoio. c-150 mg of paper for napkins consisting, according to the manufacturer, of a mixture of short cellulose fibers from broad-leaved trees and long cellulose fibers from conifers, were introduced into a tank suitable for the delivery tube referred to in the previous point. 8 ml of 0.01% benzalkonium chloride solution are introduced into the tank and the dispensing tube is inserted on the tank.

d-Dopo sei ore con moderata agitazione occasionale, una delle due preparazioni viene aperta e si analizza il liquido presente nel contenitore. Concentrazione di GAQ inferiore ai 20 gamma/ ml . L'altra preparazione viene usata per erogare con i metodi usuali, goccia a goccia il contenuto del serbatoio. Reazione negativa per il GAQ nel liquido erogato. In entrambi i casi reazione positiva per GAQ nel filtro recuperato. d-After six hours with moderate occasional shaking, one of the two preparations is opened and the liquid present in the container is analyzed. GAQ concentration below 20 gamma / ml. The other preparation is used to dispense the contents of the reservoir by the usual methods, drop by drop. Negative reaction for the GAQ in the dispensed liquid. In both cases, positive reaction for GAQ in the recovered filter.

Esempio 8 Example 8

a- Prepar azione di un MCI da carta da filtro e cloruro di cetilpiridinio a- Preparation of an MCI from filter paper and cetylpyridinium chloride

Ad 100 ml di una soluzione alcoolica (alcool etilico a 95° ) allo 0,1% di cetilpiridinio monaidrato, si aggiunge 1 g di carta da filtro per laboratorio (carta di puro cotone del peso di 90 g/mq) . Si lascia evaporare lentamente all'aria l'alcool e la carta residua si tratta due volte con 5 ml di acqua distillata. Dopo essiccazione all'aria un'analisi mostra la presenza di 0,5 gamma/milligrammo (0,05%) di cloruro di cetilpiridinio sulla carta. To 100 ml of an alcoholic solution (ethyl alcohol at 95 °) at 0.1% of cetylpyridinium monahydrate, 1 g of laboratory filter paper (pure cotton paper weighing 90 g / m2) is added. The alcohol is allowed to evaporate slowly in the air and the residual paper is treated twice with 5 ml of distilled water. After air drying an analysis shows the presence of 0.5 gamma / milligram (0.05%) of cetylpyridinium chloride on the paper.

b-Uso dell' MCI precedente come tampone. b-Use of the previous MCI as a buffer.

Da un comune contenitore per colliri si prelevano alcune gocce del contenuto. Si chiude con il tappo in dotazione (tappo a vite). Dopo 5 minuti si toglie il tappo e si pesa su bilancia di precisione. In un esperimento condotto a 21 °C di temperatura con umidità relativa del 53%, nel tempo di 30', si è avuto un abbassamento del peso totale di 23 mg dovuto all'evaporazione dei residui di liquido aderenti all'esterno del foro di uscita dell'erogatore. -Si è ripetuto l ' esperimento con l'unica avvertenza di porre sul fondo del tappo di chiusura un piccolo toro di MCI preparato come sopra descritto che aderisse alla punta del tubo erogatore. Non si è notato abbassamento di peso apprezzabile. A few drops of the contents are taken from a common container for eye drops. It closes with the supplied cap (screw cap). After 5 minutes the cap is removed and weighed on a precision scale. In an experiment conducted at a temperature of 21 ° C with a relative humidity of 53%, in the time of 30 ', there was a reduction in the total weight of 23 mg due to the evaporation of the residual liquid adhering to the outside of the outlet hole of the dispenser. - The experiment was repeated with the only warning to place a small bull of MCI prepared as described above on the bottom of the closure cap that adhered to the tip of the delivery tube. No appreciable weight loss was noted.

Si rivendica: It claims:

1-Un metodo per dispensare liquidi sterili che utilizzi materiali cellulosici impregnati con Germicidi Ammonici Quaternari. 1-A method for dispensing sterile liquids that uses cellulosic materials impregnated with Quaternary Ammonic Germicides.

2- Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il liquido sterile sia una composizione farmaceutica 2- A method according to claim 1 wherein the sterile liquid is a pharmaceutical composition

3- Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il liquido sterile sia un collirio 3- A method according to claim 1 wherein the sterile liquid is an eye drop

4-Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il materiale cellulosico sia dèi cotone idrofilo 4-A method according to claim 1 wherein the cellulosic material is cotton wool

5-Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il materiale cellulosico sia della carta bibula 5-A method according to claim 1 wherein the cellulosic material is bibulous paper

6-Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il materiale cellulosico sia della carta da filtro 6-A method according to claim 1 wherein the cellulosic material is filter paper

Claims

A few drops of the contents are taken from a common container for eye drops. It closes with the supplied cap (screw cap). After 5 minutes the cap is removed and weighed on a precision scale. In an experiment conducted at a temperature of 21 ° C with a relative humidity of 53%, in the time of 30 ', there was a reduction in the total weight of 23 mg due to the evaporation of the residual liquid adhering to the outside of the outlet hole of the dispenser. - The experiment was repeated with the only warning to place a small bull of MCI prepared as described above on the bottom of the closure cap that adhered to the tip of the dispensing tube. No appreciable weight loss was noted. ; It claims: 1-A method for dispensing sterile liquids that uses cellulosic materials impregnated with Quaternary Ammonid Germicides. 2- A method according to claim 1 wherein the sterile liquid is a pharmaceutical composition 3- A method according to claim 1 wherein the sterile liquid is an eye drop 4-A method according to claim 1 wherein the cellulosic material is cotton wool 5-A method according to claim 1 wherein the cellulosic material is bibulous paper 6-A method according to claim 1 wherein the cellulosic material is filter paper 7-A method according to claim 1 in which the Quaternary Ammonium Germicide acts as a preservative. 8-A method according to claim 1 wherein the Quaternary Ammonium Germicide is benzalkonium chloride 9-A method according to claim 1 wherein the impregnated cellulosic material (s) are used to construct a germicidal filter 10- A method according to claim 1 wherein the impregnated cellulosic material (s) are used to construct a germicidal buffer 11-A method for preparing the materials according to claim 1 wherein they are obtained in situ 12 A method according to claim 11 wherein the obtainment of the cellulosic material has the purpose of freeing the pharmaceutical liquid from the Quaternary Ammollic Germicides 13-A sterile liquid dispenser that uses cellulosic materials impregnated with Quaternary Ammortic Germicides.