ITRM20130337A1 - Estratto oleoso di piante della specie rubus e suoi usi in campo medico e cosmetico. - Google Patents
Estratto oleoso di piante della specie rubus e suoi usi in campo medico e cosmetico.Info
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Description
Estratto oleoso di piante della specie Rubus e suoi usi in campo medico e cosmetico
La presente invenzione riguarda un estratto oleoso di piante della specie Rubus e suoi usi in campo medico e cosmetico. Più dettagliatamente l’invenzione riguarda l’uso di un estratto oleoso di piante della specie Rubus nel trattamento topico di patologie cutaneomucose e lesioni a livello della pelle. L’invenzione concerne ulteriormente un metodo per ottenere tale estratto mediante estrazione in olio a temperatura ambiente.
Com’à ̈ ben noto, attualmente molte formulazioni a base di estratti vegetali vengono impiegate per il trattamento di lesioni della pelle di diversa estensione e natura, grazie alla loro azione dermoprotettiva e alle proprietà cicatrizzanti, antinfiammatorie, antibatteriche, antidisidratative e lenitive. Ad esempio, creme a base di propoli sono attualmente commercializzate in quanto in grado di stimolare la rigenerazione dei tessuti in caso di ferite o piaghe e favorisce l’assorbimento della vitamina C, importante per la sintesi del collagene. Nel 2005, Maha F. El Goweni et AL, 2005, hanno dimostrato che il bioflavonoide quercetina presenta effetti sia preventivi sia curativi nel trattamento di cicatrici ipertrofiche. Successivamente, grazie allo studio effettuato da Ipek SÃ1⁄4ntar et AL., 2009, “Wound Healing Activity of Rubus Sanctus Schreber (Rosacee): Preclinical study in Animal models†, à ̈ stato suggerito come estratti ottenuti da parti aeree di piante appartenenti alla specie Rubus Sanctus possono portare alla guarigione di ferite. Tuttavia tali estratti venivano ottenuti mediante estrazione con solvente (nesano, metanolo, cloroformio, acetato di etile, ecc.) che, come ben noto, presentano una serie di problematiche sia in termini di tossicità sia in termini di costi.
Nel brevetto IT 0001265649 veniva descritto un processo di estrazione di Rubus in olio, detto processo essendo caratterizzato dall'impiego di alta temperatura e dall’uso di germoglio fresco. Tuttavia, nelle condizioni di processo noto, solamente una minima percentuale di componenti di natura polifenolica veniva ceduta al solvente.
Alla luce di quanto sopra esposto, appare evidente l'esigenza di poter disporre di un nuovo metodo che superi gli svantaggi dei metodi noti.
In questo contesto viene ad inserirsi la soluzione secondo la presente invenzione, che si propone di fornire un estratto oleoso di Rubus caratterizzato da un alto contenuto in polifenoli e adatto per il trattamento di lesioni della pelle.
Inoltre, à ̈ stato trovato un metodo per l’ottenimento di detto estratto caratterizzato dal fatto che l’estrazione avviene a freddo in olio, a partire da un campione secco di pianta.
L’estratto oggetto della presente invenzione permette di ottenere effetti terapeutici benefici notevolmente più marcati, efficaci e rapidi rispetto alle terapie dermatologiche antibiotiche e/o cortisoniche e cicatrizzanti esistenti. Infatti detto estratto presenta una spiccata attività astringente, antiflogistica, antisettica, emostatica e lenitiva, difficilmente riassumibile in un’unica soluzione rintracciabile nei prodotti già esistenti in commercio. La sua azione si esplica sulle superfici cutanee e mucose mediante la formazione di una cuticola protettiva, dovuta alla precipitazione e trasformazione delle proteine tissutali, verso gli agenti chimici, batterici, meccanici e irritativi in genere. Ne consegue una diminuzione dei processi secretivi con disimbibizione dei tessuti tanto più intensa quanto più questi sono imbibiti, come appunto avviene nei processi infiammatori. Nelle ustioni in particolare allevia il dolore, evita le perdite di siero e protegge la ferita dalla invasione batterica. Favorisce inoltre un'ottima cicatrizzazione tissutale con restitutio ad integrum dei tessuti lesionati ed assenza di retrazione cicatriziale, conferendo al tessuto neo-formato un'ottima elasticità . Per tali peculiari caratteristiche, l’oggetto della presente invenzione si pone come innovativo rispetto ai prodotti tradizionalmente usati in tali patologie.
Inoltre, a differenza del processo di estrazione riportato nel brevetto italiano IT 0001265649 citato sopra, caratterizzato da alta temperatura e dall’uso di germoglio fresco, il metodo di preparazione dell'estratto secondo l'invenzione, che utilizza droga secca e bassa temperatura, permette di ottenere una concentrazione molto elevata della frazione polifenolica, ricca in particolare di Flavoni, Flavonoli e Flavonoidi tra cui sono certamente annoverate una serie di sostanze aventi attività e potenzialità in campo dermatologico.
Infine, studi comparativi con creme disponibili in commercio e impiegate per lo stesso uso dell’estratto oggetto della presente invenzione mostrano un’efficacia di gran lunga superiore dell'estratto secondo l'invenzione.
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione un estratto in olio di piante della specie Rubus, detto estratto comprendendo il fitocomplesso polifenolico di dette piante. In particolare, l’estratto della presente invenzione contiene flavonoidi come ramnetina, flavonoli comprendenti quercetina, campherolo, flavanonoli, come 3-idrossiflavanoni o 2,3-diidrofavonoli. Il procedimento di preparazione dell’estratto secondo la presente invenzione consente di estrarre il fitocomplesso della pianta in cui sono presenti i principi attivi senza necessità di processi intermedi che ridurrebbero le sinergie presenti nel fitocomplesso stesso e conseguentemente nella forma farmaceutica finita.
Preferibilmente, le piante della specie Rubus sono scelte nel gruppo consistente in Rubus Ulmifolius, Rubus Idaeus, Rubus caesius, Rubus saxatillis, nel gruppo Rubus Ulmifolius preferibilmente Rubus ulmifolius frutticosus schott.
Altresì, secondo l’invenzione, l’olio à ̈ scelto nel gruppo consistente in oli vegetali con una spiccata componente in acidi grassi poli-insaturi scelti nel gruppo consistente in olio di mandorle, di jojoba, di girasole, olio vergine di oliva, olio extravergine di oliva, preferibilmente olio vergine di oliva e olio extravergine di oliva. Detti oli vegetali essendo caratterizzati da una spiccata componente in acidi grassi poli-insaturi come ad esempio linolenico, gamma linolenico.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente o consistente in un estratto in olio di piante della specie Rubus, come sopra definito, come principio attivo, assieme ad uno o più eccipienti e/o coadiuvanti farmaceuticamente accettabili.
Rappresenta un ulteriore aspetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di un estratto in olio di piante della specie Rubus, detto procedimento essendo caratterizzato dal fatto che l’estrazione avviene mediante incubazione in olio di parti essiccate di piante della specie Rubus ad una temperatura che varia da 18 a 32 °C, preferibilmente da 22 a 28 °C, più preferibilmente 25 °C.
In particolare, in detto procedimento le specie di Rubus sono scelte nel gruppo che consiste in Rubus Ulmifolius, Rubus Idaeus, Rubus caesius, Rubus saxatillis, nel gruppo Rubus Ulmifolius preferibilmente Rubus ulmifolius frutticosus schott.
Preferibilmente, in detto procedimento l'olio à ̈ scelto nel gruppo che consiste in oli vegetali con una spiccata componente in acidi grassi poli-insaturi scelti nel gruppo consistente in olio di mandorle, di jojoba, di girasole, olio vergine di oliva, olio extravergine di oliva, preferibilmente olio vergine di oliva e olio extravergine di oliva. Detti oli vegetali essendo caratterizzati da una spiccata componente in acidi grassi poli-insaturi quali ad esempio linolenico, gamma linolenico.
Ulteriormente, secondo la presente invenzione, nel suddetto procedimento, le piante di specie di Rubus sono raccolte nelle stagioni primavera-estate.
Costituisce altresì un ulteriore aspetto della presente invenzione un estratto come precedentemente definito per l'uso nel trattamento dei disturbi della pelle scelti nel gruppo consistente in ustioni, escoriazioni, abrasioni, ragadi, ulcere varicose, radiodermiti, piaghe da decubito, piaghe torpide, emorragie lievi, epistassi, ferite traumatiche, stati eritrodermici, eczemi, eritema pernio (geloni), disidrosi, prurito, prurito del diabetico, punture d'insetto, lesioni erpetiche ed eritematose, dermatiti, dermatosi, acne rosacea e volgare, follicoliti e foruncolosi, eritema da laserterapia e da pannolini e solare, preferibilmente ustioni e come coadiuvante nella volgarizzazione delle ferite -operatorie.
Detto estratto e/o detta composizione essendo applicabili sia direttamente sulla parte del corpo lesa da trattare, per alcune ore, una volta al giorno, sia attraverso occlusione con bende, garze e materiali simili per 30-60 minuti, 2-3 volte al giorno.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica della presente invenzione comprende i seguenti ingredienti nelle quantità di seguito riportate: sodio benzoato (come agente antimicrobico conservante) 1 g, butil idrossi toluene (BHT) (come agente conservante antiossidante) 0.1 g, lanolina da 120 a 350 g, preferibilmente da 200 a 300g, ancora più preferibilmente 250 g, cera da 50 a 150g, preferibilmente da 65 a 120, ancora più preferibilmente 80 g, acqua da 75 a 350, preferibilmente da 120 a 250 ancora più preferibilmente di 219 g, in cui la quantità di estratto in olio RUB à ̈ da 100 a 800, preferibilmente da 200 a 500, più preferibilmente 450 g.
La presente invenzione verrà ora descritta, a titolo illustrativo, ma non limitativo, secondo sue forme preferite di realizzazione, con particolare riferimento alle figure dei disegni allegati, in cui:
la figura 1 mostra la variazione di peso dei germogli in relazione al tempo di permanenza in stufa a 40°C;
la figura 2 mostra il cromatogramma ottenuto con un campione OLEO-RUB essiccato(ottenuto con estratto preparato a partire dalla droga secca);
la figura 3 mostra il cromatogramma ottenuto con un campione preparato avente una maggiore concentrazione di estratto, mantenendo inalterate le condizioni analitiche.
la figura 4 mostra un cromatogramma ottenuto da un campione fresco (droga fresca);
la figura 5 mostra un cromatogramma ottenuto da un campione secco (droga secca);
la figura 6 mostra un cromatogramma HPLC di un primo frazionamento di un campione sottoposto a cinque frazionamenti; uno spettro di massa relativo allo stesso primo frazionamento; un cromatogramma ottenuto con uno standard di acido caffeico ad concentrazione di 1mg/ml (metanolo);
la figura 7 mostra un cromatogramma HPLC di un secondo frazionamento di un campione sottoposto a cinque frazionamenti; uno spettro di massa relativo allo stesso secondo frazionamento; un cromatogramma ottenuto con uno standard di kaemferolo ad concentrazione di 1mg/ml (metanolo);
la figura 8 mostra un cromatogramma HPLC di un terzo frazionamento di un campione sottoposto a cinque frazionamenti; uno spettro di massa relativo allo stesso terzo frazionamento; un cromatogramma ottenuto con uno standard di ramnetina ad concentrazione di 1mg/ml (metanolo);
la figura 9 mostra un cromatogramma HPLC di un quarto frazionamento di un campione sottoposto a cinque frazionamenti; uno spettro di massa relativo allo stesso quarto frazionamento; un cromatogramma ottenuto con uno standard di quercetina ad concentrazione di 1mg/ml (metanolo);
la figura 10 mostra un cromatogramma HPLC di un quinto frazionamento di un campione sottoposto a cinque frazionamenti; uno spettro di massa relativo allo stesso quinto frazionamento;
la figura 11 mostra l’andamento del processo di guarigione della ferita a diversi tempi dall’ustione in un ratto trattato cronicamente con la sola soluzione fisiologico (salina), con il prodotto commerciale connettivina e con la crema MVT Skin Care;
la figura 12 mostra le modificazioni dell’area della ferita in funzione del tempo trascorso dall’ustione;
la figura 13 mostra le modificazioni dei valori di WCR% in funzione del tempo trascorso dall’ustione;
la figura 14 mostra: figura 14 a) mostra micrografie del tessuto epatico colorato con ematossilina-eosina, proveniente da un ratto trattato cronicamente con la sola soluzione fisiologica (salina) e da un ratto trattato cronicamente con la crema MVT Skin Care; le immagine sono state acquisite con un obiettivo 10X (immagini a sinistra) e un obiettivo 20X (immagini a destra); la figura 14 b) mostra micrografie del tessuto renale colorato con ematossilina-eosina, proveniente da un ratto trattato cronicamente con la sola soluzione fisiologica (salina) e da un ratto trattato cronicamente con la crema MVT Skin Care; le immagine sono state acquisite con un obiettivo 5X (immagini a sinistra) e un obiettivo 10X (immagini a destra);
la figura 15 mostra: figura 15a) mostra micrografie del tessuto epatico colorato con ematossilina-eosina, proveniente da un ratto trattato acutamente con la sola soluzione fisiologica (salina) e da un ratto trattato acutamente con la crema MVT Skin Care; le immagine sono state acquisite con un obiettivo 10X (immagini a sinistra) e un obiettivo 20X (immagini a destra); la figura 15 b) mostra micrografie del tessuto renale colorato con ematossilina-eosina, proveniente da un ratto trattato acutamente con la sola soluzione fisiologica (salina) e da un ratto trattato cronicamente con la crema MVT Skin Care; le immagine sono state acquisite con un obiettivo 1X (immagini a sinistra) e un obiettivo 10X (immagini a destra).
La presente invenzione verrà ora descritta, a titolo illustrativo, ma non limitativo, con particolare riferimento ad alcuni esempi specifici di realizzazione.
ESEMPI PARTE 1 Formulazione e Caratterizzazione
Essiccamento
Germogli di Rubus Ulmifolius vengono inseriti in stufa ventilata a 40 ± 5 °C per un minimo di 24 ore e per una massimo di 48 ore, preferibilmente 35 ore.
Estrazione
(Campione OLEO-RUB.ESS)(ossia estratto preparato utilizzando la droga secca)
7,5 g (minimo 4 - massimo 10 giorni) di germogli di Rubus Ulmifolius precedentemente essiccati in stufa, sono posti in 92.5 g (minimo 75 g - massimo 110 g) di olio d’oliva raffinato (FU). La droga rimane a contatto con l’olio per 10 giorni (minimo 5 - massimo 15 giorni) a temperatura ambiente, indicativamente 25°C (minimo 18°C - massimo 32°C). In seguito al tempo prestabilito, il campione viene filtrato e opportunamente conservato.
Indagine qualitativa OLEO-RUB.ESS
In figura 2 (cromatogramma A) viene riportato il cromatogramma (OleoRub A), ottenuto per il campione OLEO-RUB ESS. Il picco RT 53.23 à ̈ verosimilmente rappresentativo della frazione polifenolica ceduta dal Rubus Ulmifolius all’olio di oliva FU durante la fase di estrazione. Al fine di visualizzare meglio il picco di interesse, il campione da sottoporre ad analisi à ̈ stato preparato con una maggiore concentrazione di estratto (10 g anzichà ̈ 2g) mantenendo inalterate le condizioni analitiche (figura 3, cromatogramma B). Come si nota dal cromatogramma B, l’analisi effettuata con una maggiore concentrazione di estratto ha permesso di identificare 5 distinti picchi relativamente ben risolti. E’ da notare inoltre che la maggiore concentrazione di estratto unitamente all’utilizzo per l’analisi di una colonna Waters simmetry RP18 da 25 cm x 4.6 millimetri diametro 5 micron nuova ha determinato un generale shift dei tempi di ritenzione di circa 5 punti. Riportiamo di seguito la metodica utilizzata per l’analisi relativa al cromatogramma B (estratto 10 g) che come detto precedentemente à ̈ la stessa già applicata alla prima fase dello studio atto alla visualizzazione del cromatogramma A sempre in relazione al campione OLEO-RUB.ESS:
• Strumento utilizzato: HPLC Shimadzu LC 2010, pompa LC-10ADvp;
• Colonna: Waters simmetry RP18 da 25 cm x 4.6 millimetri diametro 5 micron;
• Fase Mobile: Acqua:Acido Acetico 97:3 (solvent A) - Acetonitrile:Metanolo 50:50 (solvent B); • Durata corsa cromatografica: 67 minuti Room T; • Flusso 1 ml/minuto.
Trattamento del campione:
Sono stati pesati inizialmente 10 grammi di OLEO-RUB.ESS a cui vengono aggiunti successivamente 50 ml di Esano. Il campione viene posto poi su agitatore magnetico per 10 minuti e in seguito sottoposto a estrazione liquido-liquido in imbuto separatore eseguita per tre volte con aggiunta di 20 ml di una soluzione Metanolo:Acqua, 80:20. L’estratto viene quindi portato a secco in rotavapor e ripreso prima dell’iniezione in HPLC con 1 ml di metanolo.
Confronto droga fresca – droga secca
Per confermare come il processo di essiccamento non determini una riduzione della presenza polifenolica nella droga e di conseguenza nell’estratto, vengono confrontati qui di seguito i cromatogrammi ottenuti da uno screening della droga fresca e di quella essiccata. Il campione di droga secca da sottoporre ad analisi à ̈ stato preparato seguendo lo stesso protocollo utilizzato per la droga fresca che riassumiamo qui di seguito.
Il campione à ̈ stato preparato inserendo 1 grammo di droga (germogli) secca in una colonna di vetro contenente 10 ml di Metanolo e successivamente sottoposta a triturazione, operando a temperatura ambiente con Ultraturrax per 2-3-minuti. Il contenuto della colonna viene quindi versato in beuta da vuoto dotata di buckner in ceramica e filtro per una filtrazione sotto-vuoto, successivamente il filtrato viene inserito in un pallone di vetro e sottoposto a rotavapor per la completa eliminazione del solvente operando a temperature non superiori a 30-35 °C. Il campione di droga rimasta nel filtro viene sottoposto per altre due volte allo stesso processo e il risultante filtrato aggiunto al pallone contenente le frazioni precedenti. Una volta allontanato completamente il solvente si riprende con 1 ml di Metanolo e si sottopone ad analisi HPLC. Strumento utilizzato: HPLC Shimadzu LC 2010, pompa LC-10ADvp; Colonna: Waters simmetry RP18 da 25 cm x 4.6 millimetri diametro 5 micron. Durata corsa cromatografica 35 minuti Room T, Fase mobile (A): Metanolo:Acqua - 90:10; (B) Acqua:Metanolo - 90:10.
Come si può notare dai cromatogrammi riportati nelle figure, il processo di essiccamento non interferisce sulla presenza della componente polifenolica ritrovata nella droga fresca. Al contrario, molti picchi risultano sicuramente più concentrati nel cromatogramma F (figura 5) (droga secca) anche se questo determina un leggero shift dei tempi di ritenzione.
Caratterizzazione quali/quantitativa OLEO-RUB.ESS Per la determinazione quali/quantitativa dei picchi identificati nel campione OLEO-RUB.ESS, come riportati nel cromatogramma B, il campione à ̈ stato sottoposto a 5 frazionamenti. Ogni frazione à ̈ stata poi sottoposta ad indagine HPLC-MS al fine di identificare qualitativamente il componente responsabile del picco, che una volta identificato, previa preparazione della rispettiva soluzione standard e apposita retta di calibrazione à ̈ stato anche quantificato. Le condizioni analitiche di analisi utilizzate per i picchi frazionati sono riportate qui di seguito:
• Strumento utilizzato: HPLC Shimadzu LC 2010, pompa LC-10ADvp;
• Colonna: Waters simmetry RP18 da 25 cm x 4.6 millimetri diametro 5 micron;
• Fase Mobile Acqua:Metanolo, 90:10 (Solvente A) -Metanolo:Acqua 90:10 (Solvente B);
• Durata corsa cromatografica: 35 minuti Room T; Per la massa:
• Strumento utilizzato: HPLC-MS Thermo LTX XL Linear Ion Trap Mass Spectrometer;
• Colonna: Waters simmetry RP18 da 25 cm x 4.6 millimetri diametro 5 micron;
• Fase Mobile Acqua:Acido Acetico 97:3 (solvente A) Acetonitrile:Metanolo 50:50 (solvente B);
• Durata corsa cromatografica: 67 minuti Room T.
Il componente identificato qualitativamente nel picco 5 (Isoquercetina) (figura 10) non à ̈ stato identificato in quanto non à ̈ stato possibile reperire lo standard. L’area totale comunque di soli 400.000 unitamente alla contemporanea presenza di isoquercetina diidrato, ci fa pensare ad una presenza di circa il 40% del totale ossia a concentrazioni che non dovrebbero superare i 0.054 mg di Isoquercetina in 10 grammi di OLEO-RUB.ESS Sommario componenti per 10 grammi di OLEO-RUB.ESS:
Componenti Concentrazione per 10 g di
OLEO-RUB.ESS
1Acido mg 5,60 Concentrazione esatta caffeico
2Ramnetina mg 8,94 Concentrazione esatta 3Kamferolo mg 0,57 Concentrazione esatta 4Quercetina mg 0,68 Concentrazione esatta 5bIsoquercetina mg 0,054 Concentrazione
stimata
Metodo di preparazione
PROTOTIPO OLEO-RUB 1
Rispetto al prodotto descritto nel brevetto italiano IT0011265649, sono stati sostituiti i seguenti componenti:
Grasso di agnello/pecora sostituito con lanolina anidra F.U;
Olio di oliva extravergine sostituito con olio di oliva vergine F.U;
Cera d’api sostituita con cera Alba/bianca scaglie F.U. E’ stata inoltre addizionata un’aliquota di insaponificabili di olio di oliva (che rappresentano la frazione di olio di oliva più ricca in componenti polifenoliche) al fine di arricchire l’olio di oliva raffinato FU e avvicinarlo alle caratteristiche dell’olio di oliva nel brevetto sopra indicato (olio extravergine d’oliva).
Quantità Componenti per 100 grammi :
OLEO-RUB.ESS g 40
Lanolina Anidra (F.U) g 25
Cera Bianca /Alba Scaglie g 8
(F.U)
Insaponificabili olio di g 4.89
oliva (F.U)
Acqua sterile g 21
BHT (antiossidante) g 0.01
Sodio Benzoato g 0.1
(conservante)
30-50 g preferibilmente 40 g Estratto in Olio di Oliva da F. U di germogli di Rubus essiccati [OLEO-RUB.ESS]; 15-35 g preferibilmente 25 g Lanolina Anidra (F.U); 6-10 g preferibilmente 8 g Cera Bianca /Alba Scaglie (F.U);
3-5 g preferibilmente 4.89 g Insaponificabili olio di oliva (F.U);
16-26 g preferibilmente 21 g Acqua sterile;
0.005-0,015 g preferibilmente 0.01 g antiossidante (esempio BHT);
0.05-0,015 g preferibilmente 0.1 g conservante (esempio Sodio Benzoato).
Preparazione:
Prototipo OLEO-RUB1
Le opportune quantità di lanolina e cera bianca vengono portate a fusione a circa 70 °C e successivamente viene aggiunto l’estratto (OLEO-RUB.ESS) e gli insaponificabili di olio d’oliva. Alla massa grassa vengono addizionati il conservante (Sodio Benzoato) e l’antiossidante (BHT). Il semilavorato viene poi sottoposto a turboemulsione inizialmente operando a 2000 rpm mediante settaccio emulsionante (maglia larga) durante questa fase che dura circa 10 minuti viene aggiunta anche la quantità prevista di acqua preventivamente portata a circa 70 ° C onde evitare l’istantanea solidificazione della massa fusa. Un processo più lento garantisce una più efficiente e stabile incorporazione dell’acqua nella fase interna dell’emulsione. Dopo circa 15 minuti l’omogenizzazione mediante turboemulsione continua a 3000/3500 rpm mediante settaccio emulsionante a maglia stretta e viene portata avanti per circa 30 minuti. A questo stadio la massa inizialmente fluida inizia ad acquistare viscosità e il processo continua per altri 30 minuti abbassando la velocità del turboemulsore (1500 rpm) e attivando l’agitazione planetaria. Infine dopo questo stadio si lascia il formulato solo sotto agitazione planetaria e quando la massa raggiunge una temperatura di circa 37 °C, quindi prima che abbia raggiunto la viscosità finale, si versa nel contenitore che verrà tappato solo a solidificazione completata, cioà ̈ quando la temperatura si assesta intorno ai 27 °C. Prototipo OLEO-RUB 2
Il procedimento à ̈ uguale al precedente, OLEO-RUB 1, eccetto per il fatto che la frazione di insaponificabili à ̈ sostituita con olio di oliva F.U
Composizione per 100 grammi :
OLEO-RUB.ESS g 40
Lanolina Anidra (F.U) g 25
Cera Bianca /Alba Scaglie g 8
(F.U)
Olio di oliva vergine (F.U) g 4.89
Acqua sterile g 21
BHT (antiossidante) g 0.01
Sodio Benzoato g 0.1
(conservante)
Prototipo OLEO-RUB 3
A differenza delle formulazioni precedenti, in questo prototipo à ̈ stato utilizzato un sistema emulsionante costituito da Alcool Cetostearilico e Cetomacrogol 1000 con la funzione di conferire al formulato una consistenza più cremosa tipica di una emulsione A/O.
Composizione per 100 grammi:
OLEO-RUB.ESS g 40
Lanolina Anidra (F.U) g 17
Insaponificabili olio di g 4.89
oliva (F.U)
Alcool cetostearilico g 5.5
Cetomacrogol 1000 g 2.5
Acqua sterile g 29
BHT (antiossidante) g 0.01
Sodio Benzoato g 0.1
(conservante)
La seguente tabella riporta la quantità di Acido caffeico, Ramnetina, Kamferolo, Quercetina, Quercetina diidrato e Isoquercetina espresse in mg per 100g di prodotto finale.
Componenti mg per 100 g di prodotto
OLEO-RUB OLEO-RUB OLEO-RUB
1 2 3
1 Acido 22,4 22,4 22,4
caffeico
2 Ramnetina 35,76 35,76 35,76
3 Kamferolo 2,28 2,28 2,28
4 Quercetina 2,72 2,72 2,72
5a Quercetina 0,324* 0,324* 0,324*
diidrato
5b Isoquercetina 0,216* 0,216* 0,216*
*quantità stimata
Valutazione della stabilità del prodotto finito
a. Stabilità chimico-fisica e organolettica
La valutazione della stabilità chimico-fisica e organolettica à ̈ stata valutata utilizzando metodi comunemente accettati dalla comunità scientifica per questa categoria di prodotti. I prototipi (OLEO-RUB 1; OLEO-RUB 2; e OLEO-RUB 3) sono stati sottoposti a cicli di riscaldamento, congelamento e centrifuga operando nel modo seguente:
• riscaldamento in stufa ventilata a 50 °C per 1 ora,
• stabilizzazione a temperatura ambiente per 1 ora • congelamento a -21°C per 2 ore
• stabilizzazione a temperatura ambiente per 2 ore • centrifugazione a 3000 rpm per 15 minuti
• controllo dopo 18 ore
Tale protocollo à ̈ stato applicato su tutti e tre i prototipi partendo da 24 ore dalla preparazione e ripetendo il test ogni 15 giorni per un periodo di 2 mesi data/preparazione con il seguente esito:
Conformità rispetto alle caratteristiche iniziali pre-test dopo 2 mesi
OLEO-RUB 1 OLEO-RUB 2 OLEO-RUB 3 Odore conforme conforme conforme Colore conforme conforme conforme Consistenza/ conforme conforme lievemente più viscosità fluido Omogeneità ceratura ceratura conforme superficiale superficiale
Affioramento/ nessuna nessuna nessuna coalescenza
Stabilità microbiologica
Le indagini atte a verificare la stabilità microbiologica sono state fatte su campioni a 24h dalla preparazione fino a campioni a 2 mesi. Il protocollo prevede l’utilizzo di terreni Saubouraud Dextrose Agar/Tryptic Soy Agar su cui i campioni vengono piastrati a diverse diluizioni e successivamente incubati alla temperatura richiesta per un periodo compreso tra le 48 ore e le 3 settimane nel caso di muffe e lieviti.
Controllo microbiologico a 2 mesi dalla preparazione
OLEO-RUB 1 OLEO-RUB 2 OLEO-RUB 3 Microrganismi assenti assenti assenti Lieviti/muffe assenti assenti assenti
Come era facile presupporre oltre alla presenza di un adeguato conservante, la quasi totale assenza di acqua libera crea probabilmente condizioni assolutamente sfavorevoli alla proliferazione microbica, cosa che potrebbe risultare interessante nel considerare unitamente a particolari tipi di confezionamento (Airless) la possibilità di non aggiungere alcun conservante.
b. Analisi multiresiduo pesticidi
Le analisi effettuate su una campionatura di droga secca sono state fatte allo scopo di verificare la presenza di residui derivanti da pesticidi, in particolare l’indagine effettuata mediante GC-ITMS; HPLC-DAD era rivolta alla ricerca di: Alalcor, Aldrin Eldrin, Azinfos-metile, Carbonio solfuro, Clorpirifos, Clorpirifos metile, DDT, Diclorvos, Dimetoato, Disulfoton, Ditiocarbammati, Endosulfan (a e ß), Endrin, Eptacloro epossido, Esaclorobenzene, Fenclorfos, Fenofos, Fosalone, a-, ß-, HCH, y, 5, ed E-HCH, Lindano, Malation, Metossicloro, Paration, Paration-metile, Pertane, Primifos-metile.
Esito Analisi multiresiduo pesticidi < 0.01 ppm
c. Analisi metalli pesanti
La determinazione della concentrazione di metalli pesanti su una campionatura di droga secca à ̈ stata fatta mediante ICP-AES ottico (Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry) previa mineralizzazione con acqua regia in forno a microonde. Mediante tale analisi à ̈ stata valutata la presenza di: Antimonio, Arsenico, Boro, Cadmio, Cobalto, Cromo totale, Mercurio, Nichel, Piombo, Selenio, Stagno, Stronzio, Tallio, Tellurio, Titanio, Vanadio, Zinco. Esito analisi contenuto metalli pesanti < 0.5 ppm
Per quanto riguarda le analisi di caratterizzazione invece possiamo affermare che l’estratto presenta una discreta concentrazione di sostanze di natura polifenolica come l’acido caffeico, il Kamferolo e la Quercetina con i suoi derivati, le quali sono ampiamente descritte in letteratura per le loro ottime proprietà antiossidanti ampiamente sfruttate sia nel settore degli integratori alimentari sia nel settore dermatologico.
PARTE 2: Valutazione dell’efficacia e tossicità L’attività di ricerca aveva l’obiettivo di fornire una valutazione preliminare sull’efficacia e la tollerabilità della Crema secondo l'invenzione, MVT Skin Care, dopo somministrazione topica. In particolare, si intendeva testare la capacità del preparato in esame nel favorire la rigenerazione tissutale della cute dopo ustione di secondo grado. Inoltre, lo studio si proponeva di fornire una valutazione generale sullo stato di salute degli animali da laboratorio sottoposti a trattamento acuto e cronico con la Crema MVT Skin Care e di verificare la presenza di possibili alterazioni della funzionalità o della struttura epatica e renale.
1) PROTOCOLLO SPERIMENTALE
2.1. Studio di efficacia – Valutazione macroscopica del processo di guarigione
2.1.1. Animali
Per lo studio sono stati utilizzati ratti maschi Sprague-Dawley (Charles River, Calco, Como, Italia), che sono stati mantenuti ad una temperatura di 22 ± 2 C°, umidità relativa 55 ± 10 %, con un ciclo di luce/buio di 12 ore, cibo e acqua ad libitum. L’attività sperimentale à ̈ stata iniziata dopo almeno 7 giorni dall’arrivo degli animali da laboratorio presso la struttura di stabulazione, in modo da permettere un loro adeguato adattamento alle nuove condizioni ambientali.
2.1.2. Modello sperimentale
Il giorno dell’intervento i ratti sono stati anestetizzati mediante somministrazione intraperitoneale di Equithesin. Dopo che l’animale da laboratorio aveva raggiunto uno stato di anestesia profonda, si à ̈ proceduto alla rasatura del dorso dell’animale (tratto anteriore del dorso), che à ̈ stato successivamente disinfettato ed esposto ad una fonte di calore in un punto. La fonte di calore era costituita da una piccola piastra metallica di forma circolare (diametro 1.5 cm) riscaldata alla temperatura di 80 °C. La piastra à ̈ stata posizionata sulla cute dell’animale per 15 sec. Allo scopo di standardizzare il metodo, la piastra à ̈ stata poggiata sulla cute dell’animale senza apporvi alcuna pressione, se non quella legata al peso della piastra stessa (100 g). Immediatamente dopo il contatto con la piastra calda, la cute à ̈ stata raffreddata con soluzione fisiologica a 4°C per 10 secondi.
2.1.3. Trattamento topico e valutazione macroscopica del processo di guarigione
La somministrazione topica à ̈ stata effettuata due volte al giorno per un periodo di 15 giorni. La somministrazione consisteva nell’apporre una quantità del composto in esame che fosse sufficiente a ricoprire l’intera area cutanea precedentemente esposta alla fonte di calore. Le ferite sono state lavate con soluzione fisiologica sterile prima di ogni medicazione.
All’interno del protocollo sperimentale sono stati compresi i seguenti gruppi sperimentali:
1) Ratti esposti alla fonte di calore non trattati (la cui ferita à ̈ stata solo lavata con soluzione fisiologica sterile)
2) Ratti esposti alla fonte di calore trattati con il prodotto commerciale Connettivina
3) Ratti esposti alla fonte di calore trattati con la Crema MVT Skin Care (formulazione OLEO-RUB 2) Ogni gruppo sperimentale era costituito da 15 ratti. La valutazione macroscopica del processo di guarigione della ferita à ̈ stata effettuata il 1°, 3°, 5°, 7°, 10°, 13° e 15° giorno. Le ferite sono state fotografate con una macchina fotografica digitale (Coolpix, Nikon, USA) e analizzate tramite un software di analisi di immagine (Digimizer 4.2, MedCalc Software, Belgio) per valutarne lo stato di guarigione. In particolare à ̈ stata calcolata l’area della ferita che, per la presenza di croste o evidente arrossamento, appariva alterata nella sua struttura macroscopica.
La velocità di guarigione dell’ustione à ̈ stata espressa come ratio della contrazione della ferita (WCR%):
WCR% = A0– At X 100%
A0
Dove A0e At si riferiscono rispettivamente all’area iniziale della ferita e l’area al tempo t.
L’analisi statistica dei dati sperimentali à ̈ stata effettuata mediante l’utilizzo del test Two-way ANOVA per prove ripetute, seguito dal Bonferroni test per la comparazione interna dei gruppi.
Il fegato e i reni degli animali da laboratorio sono stati prelevati e posti in paraformaldeide al 4% per eventuali analisi istologiche.
2.2. Studi di tossicità sistemica
2.2.1 Disegno e gruppi sperimentali
Al fine di valutare se nel corso dell’intero trattamento si potessero evidenziare fenomeni indesiderati nei vari gruppi sperimentali sottoposti a trattamento con il preparato in esame, sono stati valutati alcuni parametri atti a testare sperimentalmente la tossicità del prodotto. Come primo dato à ̈ stato valutato se durante il trattamento si osservava il decesso di alcuni individui o la presenza di evidenti modificazioni comportamentali riconducibili ad un alterato stato di salute.
Allo scopo di evidenziare un possibile effetto tossico o dannoso del preparato in esame dopo somministrazione topica acuta e cronica (15 giorni, due volte al giorno), à ̈ stata inoltre valutata la presenza di eventuali modificazioni morfologiche tissutali del fegato e del rene mediante esami autoptici e istologici. Infine sono state eseguite alcune analisi delle urine e del sangue che potessero indicare una compromissione della funzionalità epatica o renale.
In particolare il possibile danno a carico della funzionalità del fegato à ̈ stato valutato attraverso l’analisi dei livelli plasmatici dei seguenti markers: ✓ Alanil-ammino-transferasi (ALT)
✓ Aspartato-amminotransferasi (AST)
✓ Fosfatasi alcalina (ALP)
Per valutare sia l’efficacia nei fenomeni cicatriziali, ma anche il possibile peggioramento degli stessi successivamente al trattamento con il preparato, sono stati misurati alcuni parametri ematici quali:
✓ Albumina (ALB)
✓ Tempo di protrombina (PT)
✓ Fibrinogeno
Per valutare un possibile danno della funzionalità renale sono stati misurati i seguenti markers:
✓ Creatinina
✓ Azotemia
✓ Analisi chimico-fisiche delle urine: peso specifico, pH, presenza/assenza (su scala ordinale) di: proteine, sangue, leucociti, bilirubina, glucosio, chetoni.
I gruppi sperimentali previsti sono stati:
1) Ratti esposti alla fonte di calore non trattati (la cui ferita à ̈ stata solo lavata con soluzione fisiologica sterile)
2) Ratti esposti alla fonte di calore e trattati con la crema MVT Skin Care
Le sperimentazioni sono state effettuate su 6 animali per gruppo sperimentale
2.2.2. Procedura sperimentale
2.2.2.1. Trattamento cronico
Dopo l’ustione, i ratti sono stati sottoposti a trattamento topico cronico (15 giorni, somministrazione due volte al giorno) come precedentemente indicato. Due ore dopo l’ultima somministrazione topica con Crema MVT Skin Care o con la sola soluzione fisiologica, à ̈ stata prelevata l’urina e si à ̈ proceduto all’anestesia dell’animale da laboratorio. Una volta che gli animali da laboratorio avevano raggiunto uno stato di anestesia profonda indotta dalla somministrazione intraperitoneale di equithesin, à ̈ stato prelevato il sangue per via intracardiaca e si à ̈ proceduto ad una analisi macroscopica degli organi presenti nella cavità addominale.
Infine sono stati prelevati il fegato e i reni che sono stati osservati nella loro struttura macroscopica, per essere poi rapidamente fissati in paraformaldeide al 4%.
2.2.2.2. Trattamento acuto
Gli animali da laboratorio sono stati anestetizzati per potere eseguire il protocollo dell’ustione precedentemente descritto. Trascorse due ore dalla applicazione della piastra calda, si à ̈ proceduto alla somministrazione topica della Crema MVT Skin Care o della sola soluzione fisiologica. Dopo due ore dalla somministrazione si à ̈ proceduto alla raccolta delle urine e all’anestesia dell’animale da laboratorio. Una volta che gli animali da laboratorio avevano raggiunto uno stato di anestesia profonda, à ̈ stato prelevato il sangue per via intracardiaca e si à ̈ proceduto ad un’analisi macroscopica degli organi presenti nella cavità addominale. Infine sono stati prelevati il fegato e i reni che sono stati osservati nella loro struttura macroscopica, per essere poi rapidamente fissati in paraformaldeide al 4%.
In riferimento ai parametri renali, à ̈ stato utilizzato come anestetico l’equithesin, mentre i parametri epatici sono stati valutati in animali sottoposti ad anestesia/analgesia con morfina (5 mg/kg, s.c) e medetomidina (0.1 mg/kg, i.m.).
L’utilizzo di diverse tipologie di anestesia/analgesia à ̈ stato reso necessario dalla constatazione che la ripetuta somministrazione di equithesin determinava una eccessiva alterazione dei parametri della funzionalità epatica. Conseguentemente si à ̈ preferito ripetere la sperimentazione utilizzando una procedura di analgesia/anestesia che avesse un minore impatto sul funzionamento epatico.
2.2.3. Procedure d’analisi
2.2.3.1. Analisi del sangue e delle urine
Le analisi biochimico-cliniche (ALB, AST, ALT, ALP, Urea e Creatinina) sono effettuate mediante un analizzatore biochimico automatico (BS-120 Chemistry analyzer, Mindray Medical International Limited, Milano, Italy) e reagenti specifici acquistati dalla Mindray. L'esame chimico fisico delle urine à ̈ stato condotto mediante utilizzo di un fotometro a riflettenza (UA Vetlab analyzer, Idexx Laboratories Inc., Novara, Italia) e reagenti Idexx UA stripes, mentre la misurazione del tempo di Protrombina e il Fibrinogeno à ̈ stata effettuata utilizzando un coagulometro (ACL 7000, IL Instrumentation Laboratory, Milano, Italia) e reagenti IL Instrumentation Laboratory. La determinazione del fibrinogeno à ̈ stata effettuata seguendo la metodica di Clauss.
2.2.3.1. Analisi istologiche
Il tessuto renale e epatico fissato con paraformaledeide al 4 % à ̈ stato sezionato in fettine spesse 15 µm utilizzando un criostato (CM-3050, Leica, Germania). Le fettine di tessuto sono state montate su vetrino e colorate mediante il metodo di colorazione della ematossilina-eosina. La struttura microscopica à ̈ stata visualizzata utilizzando un microscopio in campo chiaro (BX-60, Olympus, Italia).
3) RISULTATI
L’invenzione viene descritta come prodotto dermatologico terapeutico per uso topico molto efficace come coadiuvante nella terapia delle ustioni e patologie cutanee in genere, specie di tipo infiammatorio, controllo ed attenuazione delle ferite e, vista la sua origine, à ̈ da considerarsi un medicamento vegetale tradizionale. La dimostrazione dei requisiti essenziali (efficacia e sicurezza) à ̈ stata ottenuta con un’attenta valutazione clinica basata su dati clinici pre-esistenti e su indagini cliniche effettuate “ad hoc†. Si può affermare che nella valutazione clinica del prodotto si à ̈ tenuto conto dei requisiti essenziali rivolti alla sicurezza ed alle prestazioni intrinseche dello stesso. Il prodotto, composto esclusivamente di estratti vegetali ricavati da piante officinali, gode di una tradizione sufficientemente lunga e costante e di un lunghissimo periodo di utilizzo da più di 200 anni ad oggi in cui à ̈ stata dimostrata la sua valida efficacia sulla base dell’esperienza e dell’impiego nel lungo periodo. L’invenzione, che si à ̈ dimostrata innocua nelle normali condizioni d’impiego, presenta attività astringente, antiflogistica, antisettica (intesa come barriera protettiva all’ingresso dall’esterno ed alla crescita di germi patogeni), emostatica e lenitiva in un’unica soluzione. Il composto à ̈ molto efficace nel trattamento delle ustioni e, in generale, di tutte le patologie cutaneo-mucose che richiedono riattivazione dei processi di neo-formazione epiteliale:-ustioni, contusioni, escoriazioni, abrasioni, ragadi, ulcere, radiodermiti, piaghe da decubito, piaghe torpide, ferite traumatiche e chirurgiche, eczemi, eritema pernio(geloni), disidrosi, prurito, prurito allergico, punture d’insetto, lesioni herpetiche ed eritematose, dermatiti, dermatosi, follicoliti, foruncolosi, eritema solare, eritema da laserterapia e da pannolino, psoriasi, vulviti e vaginiti, acne rosacea e volgare, coadiuvante nella cicatrizzazione delle ferite postoperatorie, etc. L’azione coadiuvante-terapeutica benefica così marcata, efficace e rapida del prodotto si esplica sulle superfici cutanee e mucose attraverso la formazione di una cuticola protettiva verso agenti chimici,batterici,meccanici ed irritativi in genere, dovuta verosimilmente alla precipitazione e trasformazione delle proteine tissutali. Ne consegue una diminuita secrezione tissutale e disimbibizione dei tessuti infiammati. Nelle ustioni un particolare allevia il dolore, riduce le perdite sierose, protegge la ferita da invasione batterica, favorisce un’ottima cicatrizzazione tissutale, riducendo quasi completamente la retrazione cicatriziale con “restituito ad integrum†dei tessuti neoformati,conferendo un’ottima elasticità cutaneomucosa. La ripetuta applicazione del prodotto nelle patologie sopra indicate non ha mai messo in evidenza, sia prima come pure nel corso degli ultimi 20 anni di utilizzo, alcuna reazione collaterale immediata e/o tardiva locale o sistemica, né si sono verificati casi di ipersensibilità individuale o reazione avversa al prodotto.
3.1. Studio di efficacia – Valutazione macroscopica del processo di guarigione
L’applicazione della piastra calda ha prodotto una chiara emergenza della flittene che caratterizza l’ustione di secondo grado (Figura 11). La normale evoluzione della ferita ha portato alla formazione di una crosta che perdurava per diversi giorni (Figura 11). Dopo la caduta della crosta, generalmente si à ̈ notato un residuo di lesione del tessuto cutaneo di modeste dimensioni (Figura 11).L’effetto dei diversi trattamenti topici(Soluzione fisiologica,Connettivina, MVT oleo rub 2)sull’area della cute interessata dall’ustione ha messo in evidenza che in tutti i gruppi sperimentali si nota una significativa diminuzione dell’area della ferita con il trascorrere del tempo ma che sussistono delle differenze significative tra i valori delle aree delle ferite trattate con i prodotti sopracitati che ci consentono di trarre le seguenti conclusioni: l’analisi macroscopica della ferita indica che la Crema MVT Skin Care accelera il tempo di guarigione di una lesione ustionante di II grado.
La presente invenzione à ̈ stata descritta a titolo illustrativo, ma non limitativo, secondo sue forme preferite di realizzazione, ma à ̈ da intendersi che variazioni e/o modifiche potranno essere apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione, come definito dalle rivendicazioni allegate.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1)Estratto in olio di piante della specie Rubus, detto estratto comprendendo il fitocomplesso polifenolico di dette piante.
- 2) Estratto secondo la rivendicazione 1, in cui le specie Rubus sono scelte nel gruppo consistente in Rubus Ulmifolius, Rubus Idaeus, Rubus caesius, Rubus saxatillis, nel gruppo Rubus Ulmifolius preferibilmente Rubus ulmifolius frutticosus schott.
- 3) Estratto secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti in cui detto olio à ̈ scelto nel gruppo di oli vegetali consistente in olio di mandorle, di jojoba, di girasole, olio vergine di oliva, olio extravergine di oliva, preferibilmente olio vergine di oliva e olio extravergine di oliva.
- 4) Composizione farmaceutica comprendente o consistente in un estratto in olio di piante della specie Rubus come definito in ognuna delle rivendicazioni da 1 a 3, come principio attivo, assieme ad uno o più eccipienti e/o coadiuvanti farmaceuticamente accettabili.
- 5) Procedimento per la preparazione di un estratto in olio di piante della specie Rubus, detto metodo essendo caratterizzato dal fatto che l’estrazione avviene mediante incubazione in olio di parti essiccate di piante della specie Rubus e ad una temperatura che varia da 18 a 32 °C, preferibilmente da 22 a 28 °C, più preferibilmente 25 °C.
- 6) Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui le specie di Rubus sono scelte nel gruppo che consiste in Rubus Ulmifolius, Rubus Idaeus, Rubus caesius, Rubus saxatillis, nel gruppo Rubus Ulmifolius preferibilmente Rubus ulmifolius frutticosus schott.
- 7) Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni da 5 a 6, in cui l'olio à ̈ scelto nel gruppo che consiste in olio di mandorle, di jojoba, di girasole, olio vergine di oliva, olio extravergine di oliva, preferibilmente olio vergine di oliva e olio extravergine di oliva.
- 8) Procedimento secondo ognuna delle rivendicazioni da 5 a 7, in cui le piante di specie di Rubus sono raccolte nelle stagioni primavera- estate.
- 9) Estratto secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 3 o composizione secondo la rivendicazione 4 per l'uso nel trattamento dei disturbi della pelle scelti nel gruppo consistente in ustioni, escoriazioni, abrasioni, ragadi, ulcere varicose, radiodermiti, piaghe da decubito, piaghe torpide, emorragie lievi, epistassi, ferite traumatiche, stati eritrodermici, eczemi, eritema pernio (geloni), disidrosi, prurito, prurito del diabetico, punture d'insetto, lesioni erpetiche ed eritematose, dermatiti, dermatosi, acne rosacea e volgare, follicoliti e foruncolosi, eritema da laserterapia e da pannolini e solare, preferibilmente ustioni e come coadiuvante nella volgarizzazione delle ferite -operatorie.
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